ES2998110T3

ES2998110T3 - New bicyclic pyrazole derivatives

Info

Publication number: ES2998110T3
Application number: ES18719842T
Authority: ES
Inventors: Nils Griebenow; Wei Zhuang; Daniel Kulke; Adeline Köhler; Thomas Ilg; Claudia Welz; Hans-Georg Schwarz; Ulrich Görgens; Walter Hübsch; Johannes Köbberling
Original assignee: Elanco Animal Health GmbH
Current assignee: Elanco Animal Health GmbH
Priority date: 2017-04-27
Filing date: 2018-04-23
Publication date: 2025-02-19
Anticipated expiration: 2038-04-23
Also published as: EP3585791B1; KR102596307B1; DK3585791T3; JP2020517683A; CA3061406A1; TWI780147B; PL3585791T3; CN110536892B; AU2018257582B2; WO2018197401A1; US11130768B2; TW201841925A; CO2019011877A2; RU2019138221A; UY37705A; SG11201909243TA; DOP2019000275A; PH12019502365A1; AU2018257582A1; JP7261747B2

Abstract

La presente invención cubre compuestos de pirazol bicíclico de fórmula general (I): en la que G, A, R1, R2, R3 y Q son como se definen en este documento, métodos para preparar dichos compuestos, compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para fabricar composiciones farmacéuticas para el tratamiento, control y/o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, como agente único o en combinación con otros ingredientes activos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevos derivados de pirazol bicíclicos

La presente invención cubre nuevos derivados de pirazol bicíclicos de fórmula general (I) como se describe y define en el presente documento, métodos para preparar dichos compuestos, compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos para fabricar composiciones farmacéuticas para el control, tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos, más particularmente de infecciones por nematodos gastrointestinales y extraintestinales, en animales y seres humanos, formulaciones que contienen dichos compuestos y métodos para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos, más particularmente de infecciones por nematodos gastrointestinales y extraintestinales, en animales y seres humanos como agente único o en combinación con otros principios activos.

Antecedentes

La aparición de resistencias contra todos los antihelmínticos comerciales parece ser un problema creciente en el área de la medicina veterinaria. La utilización extensiva de antihelmínticos para controlar los nematodos dio como resultado una selección significativa de poblaciones de gusanos altamente resistentes. Por consiguiente, la propagación de la resistencia contra todas las clases de fármacos antihelmínticos amenaza el control eficaz de las lombrices en el ganado, cabras, ovejas y caballos. Además, la prevención exitosa de la enfermedad del gusano del corazón en perros, que actualmente se basa únicamente en la utilización de lactonas macrocíclicas, está en peligro ya que se ha descrito la pérdida de eficacia de múltiples lactonas macrocíclicas en algunas regiones de los Estados Unidos de América, especialmente en aquellas áreas donde el desafío de infección por gusanos del corazón es alto. Para finalizar, estudios experimentales de infección con larvas deDirofilaria immitisde casos de campo sospechosos de pérdida de eficacia en el delta del Bajo Mississippi proporcionaron la confirmaciónin vivode la existencia de resistencia a las lactonas macrocíclicas.

Aunque actualmente la resistencia de los helmintos humanos a los antihelmínticos parece ser rara, la propagación de la resistencia a los antihelmínticos en el campo veterinario, como se ha mencionado anteriormente, también debe considerarse en el tratamiento de la helmintosis humana. Los tratamientos persistentes con dosis insuficientes contra la filariosis pueden dar lugar a genotipos muy resistentes y ya se han descrito resistencias para ciertos antihelmínticos (p. ej., prazicuantel, bencimidazol y niclosamida).

Por consiguiente, se necesitan con urgencia antihelmínticos que rompan la resistencia con nuevos modos de acción molecular.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que puedan usarse como antihelmínticos en el campo médico, especialmente veterinario, con una actividad antihelmíntica satisfactoria o mejorada contra un amplio espectro de helmintos, particularmente a dosis relativamente bajas, para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos en animales y seres humanos, preferentemente sin ningún efecto tóxico adverso para el organismo tratado.

Ciertas carboxamidas de pirazolopirimidina están relacionadas con su actividad aumentando la eficacia del ligando endógeno 3-hidroxibutiratos, tal como se describe en el Journal of Medicinal Chemistry, 55, (7), 3563-3567. Otras carboxamidas de pirazolopirimidina se describen como agonistas alostéricos para el receptor de ácido nicotínico de alta afinidad GPR109A como en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, (18), 4948-4951. Además, las carboxamidas de pirazolopirimidina son conocidas como moduladores de la proteína quinasa (documento EP1918291), como principios activos para el tratamiento o la prevención de enfermedades cutáneas (documento WO 2009041663) o como inhibidores de la NAD(P)H oxidasa (documento WO 2003091256). En Journal of Combinatorial Chemistry 9, (3), 507-512 se describe un determinado método para un proceso de síntesis de biblioteca de dichos compuestos. Los compuestos de sulfonilfenilpirazol también se conocen como inhibidores de la COX-2 (documento WO 2001/16138). Se conocen otros acopladores de imidazopirazol para su uso en métodos de formación de imágenes en materiales fotográficos en color de haluro de plata (documento JP05034880A).

Sin embargo, el estado de la técnica no describe nuevos derivados de pirazol bicíclicos de fórmula general (I) de la presente invención como se describe y define en el presente documento.

Ahora se ha descubierto, y esto constituye la base de la presente invención, que los compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.

En particular, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención interactúan eficazmente con Slo-1 de nematodos. Esta interacción se caracteriza por lograr la parálisis/inhibición en particular de nematodos gastrointestinales, de nematodos de vida libre y de filarias, para lo cual los datos se dan en la sección experimental biológica. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse como antihelmínticos para el control, tratamiento y/o prevención de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, en particular infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos, incluyendo filarías.

Descripción de la invención

La presente invención abarca compuestos de fórmula (I) y (II) definidos en las reivindicaciones, que están comprendidos en las siguientes fórmulas generales más amplias.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I):

en la que:

A es A1 o A2,

o es 0, 1, 2, 3 o 4.

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

X, Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR<6>R<7>, O, S y N-R<8>, en donde al menos uno de X e Y es CR<6>R<7>, o

X, Y forman juntos un miembro de anillo seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-O-, -C(O)-NR<8>-, -S(O)-NR<8>-, -SO2-NR<8>- y -SO2-O-,

G es S,

R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, -CHO, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C4, -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, NH2-alquilo C2-C4-, alquil C1-C4-NH-alquil C1-C4-, (alquil C1-C4)2N-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-C(O)-, halogenoalquilo C1-C4-C(O)- que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-C(O)-, benciloxi-C(O)-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; fenil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R<2>se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -C(O)-NH(cicloalquilo C3-C6), -C(O)-N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6);

-NR<9>R<10>;

-OR<11>;

-SR<12>, -S(O)R<12>, -SO2R12;

alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, alquil C1-C4-C(O)-, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)--, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C<6>, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquil-C3-C6), -N(alquil-Ci-C4)(cicloalquil-C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R<4>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R<5>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

o R4 y R5 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros,

R<6>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R<7>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

o R<6>y R<7>forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros,

R<8>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi C1-C4,

R<9>y R<10>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(-C(O)alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-C(O)-;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil C1-C4)(-C(O)alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-C1-C4-halogenoalquilo con de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 con de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R<11>se selecciona del grupo que consiste en

-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterocid il-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi

C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de

1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alq SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de

1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a

10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de

1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo

C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi

1 a 5 átomos de halógeno; y

10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C-i-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Q se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, oxo, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi-C1-C4, cicloalquil-C3-C6-alcoxi-C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-Ca), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquilo C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoximino C1-C4)-alquilo C1-C4, heterociclilo de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C1-C4)2, metilo sustituido con un heterociclilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -CH2-S-(alquilo C1-C4), -CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CONH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R<8>, ninguno de R<4>, R<5>, R<6>y R<7>es -OH, y en donde cuando X es O, S o N-R<8>, ninguno de R<6>y R<7>es -OH,

y estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sus sales y mezclas de los mismos.

Definiciones

El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan con una selección a partir del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables.

La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el número de sustituyentes puede ser igual o diferente de cero. A menos que se indique lo contrario, es posible que los grupos opcionalmente sustituidos estén sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como puedan acomodarse reemplazando un átomo de hidrógeno con un sustituyente que no sea hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, es posible que el número de sustituyentes opcionales, cuando estén presentes, sea 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 1, 2 o 3.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "uno o más", p. ej., en la definición de los sustituyentes de los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, significa "1, 2, 3, 4 o 5, particularmente 1, 2, 3 o 4, más particularmente 1, 2 o 3, incluso más particularmente 1 o 2".

Como se utiliza en el presente documento, un sustituyente oxo representa un átomo de oxígeno, que está unido a un átomo de carbono o a un átomo de azufre mediante un doble enlace.

La expresión "sustituyente del anillo" se refiere a un sustituyente unido a un anillo aromático o no aromático que reemplaza un átomo de hidrógeno disponible en el anillo.

En caso de que un sustituyente compuesto esté compuesto de más de una parte, p. ej. (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4)-, es posible que la posición de una parte determinada esté en cualquier posición adecuada de dicho sustituyente compuesto, es decir, la parte alcoxi C1-C4 se puede unir a cualquier átomo de carbono de la parte alquilo C1-C4 de dicho grupo (alcoxi C1-C4)-(alquilo C1-C4). Un guion al principio o al final de dicho sustituyente compuesto indica el punto de unión de dicho sustituyente compuesto al resto de la molécula. Si un anillo, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, está sustituido con un sustituyente, es posible que dicho sustituyente esté unido en cualquier posición adecuada de dicho anillo, ya sea unido a un átomo de carbono adecuado y/o a un heteroátomo adecuado.

Como se utiliza en el presente documento, la posición a través de la cual se conecta un sustituyente respectivo al resto de la molécula puede representarse en una estructura dibujada mediante un signo almohadilla (#) o una línea discontinua en dicho sustituyente.

La expresión "que comprende", cuando se utiliza en la memoria descriptiva, incluye "que consiste en".

Si en el presente texto se hace referencia a algún elemento como "como se menciona en el presente documento", significa que puede mencionarse en cualquier parte del presente texto.

Los términos mencionados en el presente texto tienen los siguientes significados:

El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo.

El término "alquilo C1-C6" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, saturado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquilo C1-C4" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, saturado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o un grupo ferc-butilo, o un isómero de los mismos. En particular, dicho grupo tiene 1,2 o 3 átomos de carbono ("alquilo C1-C3"), p. ej., un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

La expresión "hidroxialquilo-C1-C4-" significa un grupo hidrocarbono monovalente saturado lineal o ramificado, en donde la expresión "alquilo C1-C4" se ha definido anteriormente y en donde 1 o 2 átomos de hidrógeno se sustituyen por un grupo hidroxi, por ejemplo, un hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1 -hidroxi-2-metil-propilo.

La expresión "-NH(alquilo C1-C4)" o "-N(alquilo C1-C4)2" significa un grupo monovalente saturado lineal o ramificado en donde la expresión "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, N,N-dimetilamino, N-metil-N-etilamino o N,N-dietilamino.

La expresión "-S-alquilo C1-C4", "-S(O)-alquilo C1-C4" o "-SO2-alquilo C1-C4" se refiere a un grupo saturado, lineal o ramificado, en el que el término "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo o ferc-butilsulfanilo, un grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo o ferc-butilsulfinilo, o un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, secbutilsulfonilo, isobutilsulfonilo o ferc-butilsulfonilo.

La expresión "halogenoalquilo C1-C4" significa un grupo hidrocarbono monovalente saturado lineal o ramificado, en donde la expresión "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente y en donde uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados, de forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno. En particular, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. De manera más particular, todos dichos átomos de halógeno son átomos de flúor ("fluoroalquilo C1-C4"). Dicho grupo halogenoalquilo C1-C4 es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 -fluoroetilo, 2 ,2 -difluoroetilo, 2 ,2 ,2 -trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 1,3-difluoropropan-2-ilo.

El término "alcoxi C1-C4" se refiere a un grupo monovalente, lineal o ramificado, saturado, de fórmula (alquil C1-C4)-O-, en el que el término "alquilo C1-C4" es como se ha definido anteriormente, p. ej., un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi o ferc-butoxi o un isómero de los mismos.

El término "halogenoalcoxi C1-C4" se refiere a un grupo alcoxi C1-C4 monovalente, lineal o ramificado, saturado, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados, de forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno. En particular, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Dicho grupo halogenoalcoxi C1-C4 es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o pentafluoroetoxi.

El término "alquenilo C2-C4" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace y que tiene 2, 3 o 4 átomos de carbono. Dicho grupo alquenilo C2-C4 es, por ejemplo, un grupo etenilo (o "vinilo"), un prop-2-en-1-ilo (o "alilo"), prop-1-en-1-ilo, but-3-enilo, but-2-enilo, but-1-enilo, un prop-1-en-2-ilo (o "alilo"), 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo o un 1-metilprop-1-enilo. En particular, dicho grupo es alilo.

El término "alquinilo C2-C4" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal que contiene un triple enlace y que contiene 2, 3 o 4 átomos de carbono. Dicho grupo alquinilo C2-C4 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo (o "propargilo"), but-1-inilo, but-2-inilo, bu-3-quinilo o 1 -metilprop-2-inilo. En particular, dicho grupo alquinilo es prop-1 -inilo o prop-2 -inilo.

El término "cicloalquilo C3-C6" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente y monocíclico que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6"). Dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, p. ej., un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

La expresión "halogenocicloalquilo C3-C6" significa un anillo hidrocarbono monovalente saturado, en donde la expresión "cicloalquilo C3-C6" es como se ha definido anteriormente y en donde uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados, de forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno. En particular, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor o de cloro. Dicho grupo halogenocicloalquilo C3-C6 es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico sustituido con uno o dos átomos de flúor o cloro, por ejemplo, un grupo 1 -fluoro-ciclopropilo, 2 -fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, 1-clorociclopropilo, 2-clorociclopropilo, 2,2-diclorociclopropilo, 2,3-diclorociclopropilo, 2-fluoro-2-clorociclopropilo y 2-fluoro-3-clorociclopropilo.

La expresión "-NH(cicloalquilo C3-C6)" o "-N(alquilo C1-C4)(cicloalquilo C3-C6)" significa un grupo monovalente saturado lineal o ramificado en donde la expresión "alquilo C1-C4" y la expresión "cicloalquilo C3-C6" es cada una como se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino,N-metil-N-ciclopropilamino, N-etil-N-cyclopropilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-etil-N-ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-etil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-ciclohexilamino o N-etil-N-ciclohexilamino.

La expresión "benzo-cicloalquilo C5-C6" significa un anillo hidrocarbono bicíclico monovalente en donde un anillo hidrocarbono saturado, monovalente y monocíclico que contiene 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C5-C6") se aparea con un anillo de fenilo. Dicho grupo benzo-cicloalquilo C5-C6 es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo bicíclico, p. ej., un indano (es decir, 2,3-dihidro-1H-indeno) o grupo tetralina (es decir, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno).

El término "espirocicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo bicíclico monovalente, saturado, en el que los dos anillos comparten un átomo de carbono del anillo común, y en donde dicho grupo hidrocarburo bicíclico contiene 5, 6 , 7, 8 , 9, 10 u 11 átomos de carbono, siendo posible que dicho grupo espirocicloalquilo esté unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono excepto el átomo de carbono espiro. Dicho grupo espirocicloalquilo es, por ejemplo, espiro[2.2]pentilo, espiro[2.3]hexilo, espiro[2.4]heptilo, espiro[2.5]octilo, espiro[2.6]nonilo, espiro[3.3]heptilo, espiro[3.4]octilo, espiro[3.5]nonilo, espiro[3.6]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.6]undecilo o espiro[5.5]undecilo.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o bicíclico, con 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos en el anillo en total (un grupo "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros"), particularmente 4, 5 o 6 átomos en el anillo (un grupo "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros"), que contiene uno o dos heteroátomos de anillo iguales o diferentes de la serie N, O y S, siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo esté unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

Dicho grupo heterocicloalquilo, aunque no de forma limitativa, puede ser un anillo de 4 miembros, tal como azetidinilo, oxetanilo o tietanilo, por ejemplo; o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tiolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1,1 -dióxidotiolanilo, 1,2-oxazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo o 1,2,4-triazolidinilo, por ejemplo; o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo o 1,2-oxazinanilo, por ejemplo; o un anillo de 7 miembros, tal como azepanilo, 1,4-diazepanilo o 1,4-oxazepanilo, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 7 miembros, tal como 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 8 miembros, tales como 5,6-dihidro-4H-furo[2,3-c]pirrol u 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 9 miembros, tal como octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina, 1,3-dihidro-isoindol, 2,3-dihidroindol o 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, por ejemplo; o un anillo bicíclico de 10 miembros, tales como decahidroquinolina o 3,4-dihidroisoquinolina, por ejemplo.

El término "heteroespirocicloalquilo" se refiere a un heterociclo saturado bicíclico con 6 , 7, 8 , 9, 10 u 11 átomos en el anillo en total, en el que los dos anillos comparten un átomo de carbono común en el anillo, "heteroespirocicloalquilo" que contiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie: N, O, S.; siendo posible que dicho grupo heteroespirocicloalquilo esté unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono, excepto el átomo de carbono espiro, o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

Dicho grupo heteroespirocicloalquilo es, por ejemplo, azaespiro[2.3]hexilo, azaespiro[3.3]heptilo, oxaazaespiro[3.3]heptilo, tiaazaespiro[3.3]heptilo, oxaespiro[3.3]heptilo, oxazaespiro[5.3]nonilo, oxazaespiro[4.3]octilo, oxaazaespiro[2.5]octilo, azaespiro[4.5]decilo, oxazaespiro[5.5]undecilo, diazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro[4.3]octilo, azaespiro[5.5]undecilo, o uno de los andamios homólogos adicionales tales como espiro[3.4]-, espiro[4.4]-, espiro[2.4]-, espiro[2.5]-, espiro[2.6]-, espiro[3.5]-, espiro[3.6]-, espiro[4.5]- y espiro[4.6]-.

La expresión "arilo de 6 o 10 miembros" se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, que tiene 6 o 10 átomos de carbono en el anillo, p. ej. un grupo fenilo o naftilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, que tiene 5, 6 , 9 o 10 átomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 10 miembros"), particularmente 5 o 6 átomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 6 miembros"), que contiene al menos un heteroátomo en el anillo y opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos de anillo más de la serie: N, O y/o S, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo u opcionalmente a través de un átomo de nitrógeno del anillo (si lo permite la valencia).

Dicho grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros, tal como, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo de 6 miembros, tal como, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo y heteroarilo. En particular, la expresión "heterociclilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros.

En general, y salvo que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo o heteroarileno incluyen todas sus posibles formas isoméricas, p. ej.: tautómeros e isómeros posicionales con respecto al punto de unión al resto de la molécula.

Así, para algunos ejemplos ilustrativos no restrictivos, el término piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.

El término "C1-C4", como se usa en el presente texto, p. ej. en el contexto de la definición de "alquilo C1-C4", "halogenoalquilo C1-C4", "hidroxialquilo C1-C4", "alcoxi C1-C4" o "halogenoalcoxi C1-C4" se refiere a un grupo alquilo o alcoxi que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4, es decir 1,2, 3 o 4 átomos de carbono.

Por otra parte, como se utiliza en el presente documento, el término "C3-C6", como se usa en el presente texto, p. ej., en el contexto de la definición de "cicloalquilo C3-C6" o halogenocicloalquilo C3-C6, se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6 , es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

Cuando se da un intervalo de valores, dicho intervalo abarca cada valor y subintervalo dentro de dicho intervalo.

Por ejemplo:

"C1-C4" abarca C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 y C3-C4;

"C2-C6" abarca C2, C3, C4, C5, C<6>, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6;

"C3-C4" abarca C3, C4 y C3-C4;

"C3-C10" abarca C3, C4, C5, C<6>, C7, C<8>, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C<8>, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C<6>-C<8>, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C<8>-C10, C8-C9 y C9-C10;

"C3-C8" abarca C3, C4, C5, C<6>, C7, C<8>, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7,

C5-C6, C<6>-C<8>, C6-C7 y C7-C8;

"C3-C6" abarca C3, C4, C5, C<6>, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6;

"C4-C8" abarca 6, C<6>-C<8>, C6-C7 y "C4-C7" abarca C4, C5, C<6>, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 y C6-C7;

"C4-C6" abarca C4, C5, C<6>, C4-C6, C4-C5 y C5-C6;

"C5-C10" abarca C<6>-C<8>, C6-C7, C9, C7-C8, C8-C

"C6-C10" abarca C<6>, C7, C<8>, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C<6>-C<8>, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 y Como se utiliza en el presente documento, la expresión "grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se desplaza en una reacción química como especie estable llevándose consigo los electrones de enlace. En particular, dicho grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: haluro, en particular fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, (metilsulfonil)oxi, [(trifluorometil)sulfonil]oxi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oxi, (fenilsulfonil)oxi, [(4-metilfenil)sulfonil]oxi, [(4-bromofenil)sulfonil]oxi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oxi, [(4-isopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-triisopropilfenil)sulfonil]oxi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfoniljoxi, [(4-ferc-butilfenil)sulfoniljoxi y [(4-metoxifenil)sulfonil]oxi.

Un sustituyente oxo en el contexto de la invención se refiere a un átomo de oxígeno, que está unido a un átomo de carbono mediante un doble enlace.

Es posible que los compuestos de fórmula general (I) existan como variantes isotópicas. Por lo tanto, la invención incluye una o más variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I), particularmente compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I).

La expresión "variante isotópica" de un compuesto o reactivo se define como un compuesto que presenta una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen dicho compuesto.

La "variante isotópica del compuesto de fórmula general (I)" se define como un compuesto de fórmula general (I) que presenta una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen dicho compuesto.

La expresión "proporción no natural" se refiere a una proporción de dicho isótopo que es superior a su abundancia natural. Las abundancias naturales de isótopos que se aplicarán en este contexto se describen en "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

Ejemplos de tales isótopos incluyen isótopos estables y radiactivos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I y 131I, respectivamente.

Con respecto al tratamiento y/o prevención de los trastornos especificados en el presente documento, las variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) contienen preferentemente deuterio ("compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I)"). Variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) en las que uno o más isótopos radiactivos, tales como 3H o 14C, están incorporados son útiles p. ej. en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Estos isótopos son particularmente preferidos por la facilidad de su incorporación y detectabilidad. Isótopos emisores de positrones tales como 18F o 11C pueden incorporarse a un compuesto de fórmula general (I). Estas variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) son útiles para aplicaciones de formación de imágenesin vivo.Los compuestos que contienen deuterio y que contienen 13C de fórmula general (I) se pueden utilizar en análisis de espectrometría de masas en el contexto de estudios preclínicos o clínicos.

Las variantes isotópicas de los compuestos de fórmula general (I) generalmente se pueden preparar mediante métodos conocidos por un experto en la materia, tales como los descritos en los esquemas y/o ejemplos del presente documento, sustituyendo un reactivo por una variante isotópica de dicho reactivo, preferentemente para un reactivo que contiene deuterio. Dependiendo de los sitios deseados de deuteración, en algunos casos deuterio de D2O puede incorporarse directamente a los compuestos o a reactivos que sean útiles para sintetizar dichos compuestos. El gas deuterio también es un reactivo útil para incorporar deuterio a las moléculas. La deuteración catalítica de enlaces olefínicos y acetilénicos es una ruta rápida para la incorporación de deuterio. Se pueden utilizar catalizadores metálicos

(es decir, Pd, Pt y Rh) en presencia de gas deuterio para intercambiar directamente deuterio por hidrógeno en hidrocarburos que contienen grupos funcionales. Una variedad de reactivos deuterados y bloques de construcción sintéticos están disponibles comercialmente en compañías tales como, por ejemplo, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá;

Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EE.UU.; y CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, Nueva Jersey, EE.UU.

La expresión "compuesto que contiene deuterio de fórmula general (I)" se define como un compuesto de fórmula general (I), en el que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o más átomos de deuterio y en el que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de fórmula general (I) es mayor que la abundancia natural de deuterio, que es aproximadamente el 0,015%. En particular, en un compuesto de fórmula general (I) que contiene deuterio, la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de fórmula general (I) es superior al 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % u 80 %, preferentemente superior al 90 %, 95 %,

96 % u 97 %, incluso más preferentemente superior al 98 % o 99 % en dicha(s) posición(es). Se entiende que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada es independiente de la abundancia de deuterio en otras posiciones deuteradas.

La incorporación selectiva de uno o más átomos de deuterio en un compuesto de fórmula general (I) puede alterar las propiedades fisicoquímicas (tales como por ejemplo la acidez [C. L. Perrin,et al.,J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidad [C. L. Perrinet al.,J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidad [B. Testaet al.,Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) y/o el perfil metabólico de la molécula y puede dar lugar a cambios en la proporción del compuesto original con respecto a los metabolitos o en las cantidades de metabolitos formados. Tales cambios pueden dar lugar a ciertas ventajas terapéuticas y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Se han notificado tasas reducidas de metabolismo y conmutación metabólica, donde cambia la proporción de metabolitos (A. E. Mutlibet al.,Toxicol. Appl.

Pharmacol., 2000, 169, 102). Estos cambios en la exposición al fármaco original y a sus metabolitos pueden tener consecuencias importantes con respecto a la farmacodinámica, tolerabilidad y eficacia de un compuesto que contiene deuterio de fórmula general (I). En algunos casos, la sustitución por deuterio reduce o elimina la formación de un metabolito no deseado o tóxico y potencia la formación de un metabolito deseado (p. ej. Nevirapina: A. M. Sharmaet al.,Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlibet al.,Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). En otros casos, el efecto principal de la deuteración es reducir la tasa de eliminación sistémica. Como resultado, la vida media biológica del compuesto aumenta. Los posibles beneficios clínicos incluirían la capacidad de mantener una exposición sistémica similar con niveles máximos reducidos y niveles mínimos aumentados. Esto podría dar como resultado menores efectos secundarios y mayor eficacia, dependiendo de la relación farmacocinética/farmacodinámica del compuesto particular. ML-337 (C. J. Wenthuret al.,J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) y Odanacatib (K. Kassahunet al.,WO2012/112363) son ejemplos de este efecto deuterio. Se han notificado otros casos en los que las tasas reducidas de metabolismo dan como resultado un aumento en la exposición al fármaco sin cambiar la tasa de eliminación sistémica (p. ej., Rofecoxib: F. Schneideret al.,Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir:

F. Maltaiset al.,J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Los medicamentos deuterados que muestran este efecto pueden tener requisitos de dosificación reducidos (p. ej., menor número de dosis o dosis más bajas para lograr el efecto deseado) y/o pueden producir cargas de metabolitos más bajas.

Un compuesto de fórmula general (I) puede tener múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo. Para optimizar los efectos descritos anteriormente sobre las propiedades fisicoquímicas y el perfil metabólico, se pueden seleccionar compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I) que tienen un determinado patrón de uno o más intercambios de deuterio-hidrógeno. En particular, el átomo o los átomos de deuterio del compuesto o compuestos que contienen deuterio de fórmula general (I) están unidos a un átomo de carbono y/o están ubicados en aquellas posiciones del compuesto de fórmula general (I), que son sitios de ataque para enzimas metabolizadoras como, p. ej., el citocromo P450.

Cuando la forma plural de la palabra compuetos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se utiliza en el presente documento, se acepta que esta también indica un único compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similares.

Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.

Los compuestos de la presente invención contienen opcionalmente uno o más centros asimétricos, dependiendo de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Es posible que uno o más átomos de carbono asimétricos estén presentes en la configuración (R) o (S), lo que puede dar como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, es posible que también esté presente asimetría debido a la rotación restringida alrededor de un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.

Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención estereoisómeros e isómeros separados puros o parcialmente purificados, o mezclas racémicas o diastereoisómeras de los compuestos de la presente invención. La purificación y separación de tales materiales se puede lograr mediante técnicas estándar conocidas en la técnica.

Los isómeros preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Estos isómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racémicas de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y separación de tales materiales se puede lograr mediante técnicas estándar conocidas en la técnica.

Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisómeras usando un ácido o base ópticamente activo o formación de diastereómeros covalentes. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. A continuación se liberan las bases o ácidos ópticamente activos a partir de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (p. ej., columnas de HPLC que utilizan una fase quiral), con o sin derivatización convencional, elegido de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Se encuentran disponibles comercialmente columnas de HPLC adecuadas que utilizan una fase quiral, tales como los fabricados por Daicel, p. ej., Chiracel OD y Chiracel OJ, por ejemplo, entre muchos otros, todos ellos seleccionables de forma rutinaria. Separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención también pueden obtenerse mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos.

Para distinguir diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Reglas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo, isómeros (R)- o (S)-, en cualquier proporción. El aislamiento de un solo estereoisómero, p. ej. un solo enantiómero o un solo diastereómero, de un compuesto de la presente invención se logra mediante cualquier método adecuado del estado de la técnica, tales como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.

Por otra parte, es posible que los compuestos de la presente invención existan como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga un patrón de sustitución que dé como resultado un resto a-CH en el pirazol bicíclico que tiene una acidez C-H aumentada puede existir como un tautómero o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros.

La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.

Por otra parte, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen porque al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos estos N-óxidos posibles.

La presente invención también cubre formas útiles de los compuestos de la presente invención, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales y/o coprecipitados farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención pueden existir como hidrato o como solvato, en donde los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. Es posible que por la cantidad de disolventes polares, en particular agua, existan en una proporción estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, p. ej. un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-etc.solvatos o hidratos, respectivamente, son posibles. La presente invención incluye todos los mencionados hidratos o solvatos.

Por otra parte, es posible que los compuestos de la presente invención existan en forma libre, p. ej. como base libre, o como ácido libre, o como zwitterión, o existan en forma de sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, que se utiliza habitualmente en farmacia, o que se utiliza, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la presente invención.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge,et al."Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.

1977, 66 , 1-19.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es lo suficientemente básico, tal como una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, o "ácido mineral", tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, bisulfúrico, ácido fosfórico o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, 3-fenilpropiónico, piválico, 2-hidroxietanosulfónico, itacónico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2 -naftalenosulfónico, naftalinadisulfónico, ácido alcanforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico o tiociánico, por ejemplo.

Por otra parte, otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio, magnesio o estroncio, o una sal de aluminio o de zinc, o una sal de amonio derivada de amoniaco o de un primario orgánico, amina secundaria o terciaria que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tales como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaína, dibencilamina, W-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etilendiamina, W-metilpiperidina, W-metil-glucamina, W,W-dimetil-glucamina, W-etil-glucamina, 1,6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propanodiol, 3-amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol, o una sal con un ion amonio cuaternario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, tales como tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio, W-bencil-W,W,W-trimetilamonio, colina o benzalconio.

Los expertos en la materia reconocerán además que es posible preparar sales de adición de ácidos de los compuestos reivindicados mediante reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado mediante cualquiera de varios métodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de compuestos ácidos de la presente invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la presente invención con la base apropiada mediante una variedad de métodos conocidos.

La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales simples o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.

En el presente texto, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de intermedios y de ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la correspondiente base o ácido, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, tal como se obtiene mediante el respectivo proceso de preparación y/o purificación, en la mayoría de los casos, es desconocida.

A menos que se especifique de otro modo, sufijos a nombres químicos o fórmulas estructurales relacionadas con sales, tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio", o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, significa una forma de sal, cuya estequiometría no se especifica en forma de sal.

Esto se aplica de manera análoga a los casos en los que se hayan obtenido productos intermedios de síntesis o compuestos de ejemplo o sus sales, por los procesos de preparación y/o purificación descritos, como solvatos, tales como hidratos, con (si está definida) composición estequiométrica desconocida.

Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas o polimorfos posibles, de los compuestos de la presente invención, ya sea como polimorfo único o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.

Asimismo, la presente invención también incluye profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" designa en este caso compuestos que pueden ser ellos mismos biológicamente activos o inactivos, pero se convierten (por ejemplo metabólica o hidrolíticamente) en compuestos según la invención durante su tiempo de residencia en el cuerpo.

De acuerdo con una segunda realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),citados anteriormente,en la que:

A es A1 o A2,

o es 0, 1, 2, 3 o 4,

G es S,

R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, -CHO, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, halogenocicloalquilo C3-C6 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C4, -NH-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)2, NH2-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-NH-alquil C1-C4-, (alquil C1-C4)2N-alquil C1-C4-, alquil C1-C4-C(O)-, halogenoalquilo C1-C4-C(O)- que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-C(O)-, benciloxi-C(O)-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-C(O)-, -SO2-alquilo C1-C4 y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -C(O)-NH(cicloalquilo C3-C6), -C(O)-N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-Ca);

-NR<9>R<10>;

-OR<11>;

-SR<12>, -S(O)R<12>, -SO2R12;

alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenilalquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, alquil C1-C4-C(O)-, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 0 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C<6>), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquil-C<3>-C<6>), -N(alquil-C<1>-C<4>)(cicloalquil-C<3>-C<6>), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, flúor, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi C1-C4,

R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

hidrógeno, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil C1-C4)-(-C(O)-alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C<6>, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N-(alquilo C1-C4)z, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-C1-C4-halogenoalquilo con de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 con de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

fenilo, benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C<6>, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N-(alquilo C1-C4)z, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N-(alquilo C1-C4)z, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona del grupo que consiste en

-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2i

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)N(alquilo Ci-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Q es un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que:

Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>y Z<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, -CHO, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquilo C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoximino C1-C4)-alquilo C1-C4, heterociclilo de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C1-C4)2, metilo sustituido con un heterociclilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -CH2-S-(alquilo C1-C4), -CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CONH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o

Z<1>y Z<2>forman, junto con los átomos de carbono a los que están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y

Z<3>, Z<4>y Z<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, alcoxi C1C4-C(O)-, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquilo C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoximino C1-C4)-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C1-C4)2, metilo sustituido con un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-S-(alquilo C1-C4), -CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CONH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o

Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y

Z1, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, SF5, ciano, CHO, nitro, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C4, ciano-alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NH-SO2-(alquilo C1-C4), -N(SO2-[alquilo C1-C4])(alquilo C1-C4), (alcoximino C1-C4)-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-O-(alquilo C1-C4), -CH2-NH(alquilo C1-C4), -CH2-N(alquilo C2-C4)2, metilo sustituido con un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que a su vez está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo o ciano, -CH2-S-(alquilo C1-C4), -CH2-S(O)-(alquilo C1-C4), -CH2-SO2-(alquilo C1-C4), -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), -S-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -CONH(alquilo C1-C4), -CoNH(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(alquilo C1-C4), -NHCO(cicloalquilo C3-C6), -NHCO(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q2)

en la que:

Z6, Z7, Z8 y Z9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6) o

Q es un anillo de pirimidina de fórmula (Q3)

en la que:

Z<10>, Z<11>y Z<12>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6) o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la que:

Z13, Z14, Z15 y Z16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C<6>), -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados del grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo de heteroarilo está conectado al anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la que:

Z17 Z18 Z19 y Z20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6) o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6 )

en la que:

T1 - T4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C-Z21 y N-Z22, en donde no más de uno de T1-T4 es O, no más de uno de T1-T4 es S, no más de uno de T<1>-T<4>es N-Z<22>, y en donde

cada Z<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, y cada Z<22>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil Ci-C4-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la que:

U<1>-U<4>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y C-Z<23>, en donde no más de tres de U<1>-U<4>son N, y en donde

cada Z<23>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

De acuerdo con una tercera realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),citados anteriormente,en la que:

A es A1 o A2,

o es 0, 1, 2, 3 o 4,

G es S,

fenil-alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo

C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada

uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo

C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona del grupo que consiste en

-NR<9>R<10>;

-OR<11>;

-SR<12>, -S(O)R<12>, -SO2R12;

alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, alquil C1-C4-C(O)-, alcoxi

C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

-S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO2, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente

del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de

1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C4)(cicloalquilo C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi

C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo

C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo

C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de

1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C<6>, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquil-C3-C6), -N(alquil-Ci-C4)(cicloalquil-C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tien a 5 átomos de halógeno y alcoxi C1-C4,

R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil C1-C4)-(-C(O)-alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-C1-C4-halogenoalquilo con de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 con de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

fenilo, benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

R11 se selecciona del grupo que consiste en

-NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)2i

1 a 5 átomos de halógeno; y

1 a 5 átomos de halógeno,

se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente

del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N-(alquilo C1-C4)z, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Q es un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que:

Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>y Z<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1-C4), -SO2-(alquilo C1-C4), o

Z<1>y Z<2>forman, junto con los átomos de carbono a los que están conectados, un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y Z<3>, Z<4>y Z<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-C(O)-, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o

Z<2>y Z<3>forman, junto con los átomos de carbono a los que están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y

Z<1>, Z<4>y Z<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q2)

en la que:

Z6, Z7, Z8y Z9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6) o

Q es un anillo de pirimidina de fórmula (Q3)

en la que:

Z10, Z11 y Z12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6) o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la que:

Z<13>, Z<14>, Z<15>y Z<16>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N-(alquilo C1-C4)z, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados del grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo de heteroarilo está conectado al anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q5)

en la que:

Z<17>, Z<18>, Z<19>y Z<20>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6) o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6 )

en la que:

T<1>- T<4>se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C-Z<21>y N-Z<22>, en donde no más de uno de T<1>-T<4>es O, no más de uno de T<1>-T<4>es S, no más de uno de T<1>-T<4>es N-Z<22>, y en donde

cada Z<21>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, y

cada Z<22>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, o

Q es un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q7)

en la que:

cada Z<23>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, en donde cuando Y es O, S o N-R<8>, R<4>no es -OH,

De acuerdo con una cuarta realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),citados anteriormente,en la que:

A es A1 o A2,

o es 0 , 1 o 2 ,

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, ciano, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, X, Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR<6>R<7>, O, S y N-R<8>, en donde al menos uno de X e Y es CR<6>R<7>,

G es S,

R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquenilo C<3>-C<4>, alquinilo C<3>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>-alquilo C<1>-C<4>, cicloalquil C<3>-C<6>-alquilo C<1>-C<3>, ciano-alquilo C<1>-C<4>,

R<2>se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno, ciano, -COOH, alcoxi Ci -C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -C(O)-NH(cicloalquilo C3-C6), -C(O)-N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C<6>);

-NR<9>R<10>;

-OR<11>;

-SR<12>, -S(O)R<12>, -SO2R12;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenilalquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C<6>), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno y -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquilo C1-C4)(cicloalquilo C3-C6)y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquil-C3-C6), -N(alquil-C1-C4)(cicloalquil-C3-C6), -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R5 es hidrógeno,

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-C4), -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, -N(alquil C1-C4)-(-C(O)-alquilo C1-C4), alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C<6>, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-C1-C4-halogenoalquilo con de 1 a 5 átomos de halógeno, -S(O)-halogenoalquilo C1-C4 con de 1 a 5 átomos de halógeno, -SO2-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

fenilo, benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R<11>se selecciona del grupo que consiste en

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6; y

R<12>se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C1-C4, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno;

Q es un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que:

Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>y Z<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo y ciano, -S-(alquilo C1-C4), -S(O)-(alquilo C1C4), -SO2-(alquilo C1-C4), o

Z1 y Z2 forman, junto con los átomos de carbono a los que están conectados, un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y

Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-C(O)-, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, o Z2 y Z3 forman, junto con los átomos de carbono a los que están conectados, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, flúor y oxo, y

Z1, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

en donde cuando Y es O, S o N-R8, R4 no es -OH,

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.

De acuerdo con una quinta realización del primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I),citados anteriormente,en la que:

A es A1 o A2,

o es 0 o 1 ,

R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

X se selecciona del grupo que consiste en -CR6R7, O, S y N-R8,

Y es CR6R7,

G es S,

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4,

R2 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno,

-NR9R10;

-OR11;

-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 o cicloalquenilo C3-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alcoxi C1-C4-C(O)- y -C(O)-NH2; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroespirocicloalquilo, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, hidroxi-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-alquil C1-C4-, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquilo C1-C4)(cicloalquilo C3-C6)y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros,

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C<6>, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-C(O)-, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquil C3-C6)-S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4,

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH y alquilo C1-C4,

R5 es hidrógeno,

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4,

R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-alquilo C1-C4), alcoxi C1-C4;

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -COOH, alcoxi C1-C4-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(alquilo C1-C4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, y (alcoxi C1-C4)2P(=O)-;

heterociclil-alquilo C1-C4, en donde el sustituyente heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y alcoxi C1-C4;

fenilo y benzo-cicloalquilo C5-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R11 se selecciona del grupo que consiste en

alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; y

heterocicloalquilo 4 a 10 miembros,

R12 se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno;

alquilo C1-C4, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH y -COOH; y heteroarilo de 6 miembros,

Q es un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que:

Z<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, Z<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y

Z<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2,

Z<4>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, Z<5>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Otro aspecto de la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I),citados anteriormente,en donde G, A, R<1>, R<2>y R<3>tienen los significados que se han definido en cualquiera de las realizaciones anteriores y

Q es un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que:

Z<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Z<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y

Z<4>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Z<5>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Q es un anillo de piridina de fórmula (Q4)

en la que:

Z<13>, Z<14>, Z<15>y Z<16>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH-CO-alquilo C1-C4 y heterociclos monocíclicos seleccionados del grupo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o heteroarilos de 5 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo de heteroarilo está conectado al anillo de piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, oxo, tiono, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átom os de halógeno, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -S-alquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C4, -S-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átom os de halógeno, -S(O)-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átom os de halógeno, -SO2-(halogenoalquilo C1-C4) que tiene de 1 a 5 átom os de halógeno, o

Q e s un anillo de piridina de fórmula (Q 5 )

en la que:

Z 17, Z 18y Z 19 son hidrógeno y

Z 20 e s halógeno o

Q e s un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q6 )

en la que:

T 1 - T 4 s e seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O, S, C-Z 21 y N-Z22, en donde no m ás de uno de T 1-T4 e s O, no m ás de uno de T 1-T4 e s S, no m ás de uno de T 1-T4 e s N-Z22, y en donde ca d a Z 21 se se lecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, y

ca d a Z22 s e selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, o

Q e s un heterociclo aromático de 5 miembros de fórmula (Q 7 )

en la que:

U1-U4 s e seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y C -Z 23, en donde no m ás de tres de U1-U4 son N, y en donde

ca d a Z 23 s e selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi C1-C4,

y estereoisóm eros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y su s s a le s y m ezclas de los mismos.

De acuerdo con una sexta realización del primer aspecto, la presente invención cubre com puestos de fórmula general (I),c ita d o s a n te rio rm en te ,en la que:

A s e se lecciona del grupo que consiste en

G e s S,

R 1 e s hidrógeno o metilo,

R2 s e selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, flúor,

-NR9R 10;

- O R 11;

- S R 12, -S(O )R 12, -SO 2R12;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, propenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes se lecc io nado s independientemente del grupo que consiste en ciano, etoxi-C(O)- y -C(O)-NH2; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1 ,2 ,4 -triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidro-2 H-pirano, 1 ,2 -oxazolidina, 1 ,2 -oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3 ,4 -dihidroisoquinolina, 2 ,3 -dihidro-indol, 1 ,3 -dihidro-isoindol, 3 ,9 -dioxa-7 -azabiciclo[3 .3.1 ]nonano, 6 -oxa-3 -azabiciclo[3 .1.1 ]heptano, 8 -oxa-3 -azabiciclo[3 .2 .1 ]octano, imidazol, pirazol, 1 ,2 ,4 -triazol, 1 ,2 ,3 -triazol, 4 -oxa-7 -azaespiro[2 .5 ]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, -OH, oxo, -CO O H , metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, terc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metilo, metil-C(O)-, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina,

R3 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi y trifluorometilo, R8 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo,

R9 y R 10 s e seleccionan independientemente del grupo que consiste en

hidrógeno, -NH(-C(O)-metilo), metoxi;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, bencilo, 1 -feniletilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, terc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-metilo, metilo, metoxi, ciclopropilo, -NH2, NMe2, S-metilo, S(O)-metilo, SO2-metilo y (EtO)2P(=O)-;

heterociclil-metilo, heterociclil-etilo, en donde el sustituyente de heterociclilo s e se lecciona del grupo que consiste en pirrolidina, morfolina, pirazol, 1 ,2 ,4 -oxadiazol, piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, oxo y metilo; fenilo;

2 ,3 -dihidro-1 H-indeno y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo del oxetano, tietano, pirrolidina, morfolina, tetrahidropirano, piridina y pirazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes se lecc io nado s independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -OH, oxo, metilo;

R 11 s e selecciona del grupo que consiste en

metilo, etilo, isopropilo, butilo, ciclopentilo, bencilo, c a d a uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes se leccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, -OH, metilo, metoxi y ciclopentilo; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina y tetrahidropirano, R 12 s e selecciona del grupo que consiste en

metilo y etilo, ca d a uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH y -COOH; y

piridina,

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 1 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Z 2 s e se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 á tom os de halógeno, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 á tom os de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y

Z 3 se se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2,

Z 4 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

Z 5 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

De acuerdo con una séptima realización del primer aspecto, la presente invención cubre com p uestos de fórmula general (I),c ita d o s an te rio rm e n te ,en la que:

G, A, R 1, R2 a R3 tienen el significado definido para la sexta realización del primer a sp ecto anterior, y en donde Q e s un anillo de piridina de fórmula (Q4 )

en la que:

Z 13, Z 14, Z 15 y Z 16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroximetilo, NH2, -NHMe-NMe2, -NH-C(O)-Me, morfolinilo, o e s un anillo de piridina de fórmula (Q 5 )

en la que:

Z 17, Z 18y Z 19 son hidrógeno y

Z 20 e s flúor, cloro o

s e se lecciona del grupo que consiste en

en la que:

ca d a Z 21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y

Z 22 e s hidrógeno, metilo, o

Q s e se lecciona del grupo que consiste en

en la que:

ca d a Z 23 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi, o

Q s e se lecciona del grupo que consiste en

En una realización alternativa de la sexta y séptima realizaciones del primer asp ecto anterior de la presente invención anteriores, A s e selecciona del grupo que consiste en:

En una realización alternativa adicional de la sexta y séptima realizaciones del primer a sp ecto anterior de la presente invención anteriores, A s e selecciona del grupo que consiste en:

De acuerdo con una octava realización del primer aspecto, la presente invención cubre com puestos de fórmula general (I),c ita d o s a n te rio rm en te ,en la que:

A s e se lecciona del grupo que consiste en

G e s S,

R 1 e s hidrógeno o metilo,

R2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo y trifluorometoxi,

R3 s e se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi y trifluorometilo,

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 1 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi,

Z 2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -NH(CH3), -N(CH3)2, trifluorometilo, trifluorometoxi,

Z 3 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, -NH(CH3) y -N(CH3)2, Z 4 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi,

Z 5 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro metilo y metoxi,

De acuerdo con una novena realización del primer aspecto, la presente invención cubre com puestos de fórmula general (I),c ita d o s an te rio rm e n te ,en la que:

G e s S, formando com p uestos de la fórmula general (II)

en donde

A s e selecciona del grupo que consiste en

R 1 e s hidrógeno o metilo,

R2 s e selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, flúor,

metoxi,

metilo, etilo, propilo, isopropilo,

trifluorometilo y trifluorometoxi,

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 3 se se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo Ci-C4)2,

De acuerdo con una décima realización del primer aspecto, la presente invención abarca com puestos de fórmula general (II),c ita d o s a n te rio rm en te ,en la que:

A s e se lecciona del grupo que consiste en

R 1 e s hidrógeno o metilo,

R2 s e se lecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, flúor,

metoxi,

metilo, etilo, propilo, isopropilo,

trifluorometilo y trifluorometoxi,

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 1 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno,

Z 2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -N(alquilo C1-C4)2, -halogenoalquilo C1-C4 que tiene 1 a 5 átom os de halógeno y -halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

Z 3 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno,

Z 4 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno,

Z 5 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno,

En una realización alternativa de la novena y décima realizaciones del primer a specto anterior de la presente invención anteriores,

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 2 s e se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquil C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y

Z 3 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2,

Z 5 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.

De acuerdo con una undécima realización del primer aspecto, la presente invención abarca co m p uesto s de fórmula general (II),c ita d o s a n te rio rm en te ,en la que:

A s e se lecciona del grupo que consiste en

R 1 e s hidrógeno,

R2 e s isopropilo,

R3 e s metilo,

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 1, Z3, Z 4 y Z5 s e seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro, y

Z 2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -N(CH3)2, trifluorometilo y trifluorometoxi,

Otras realizaciones del primer aspecto de la presente invención:

En otra realización, la presente invención abarca com puestos de fórmula general (I) o (II),c ita d o s an te rio rm e n te ,en la que

A s e se lecciona del grupo que consiste en

R 1 e s hidrógeno o metilo,

R2 s e se lecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, flúor,

-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,

metoxi, etoxi,

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo,

trifluorometilo y trifluorometoxi,

Q s e selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2 ,3 ,4 -trifluorofenilo, 2 ,3 ,4 -triclorofenilo, 2 ,3 ,5 -triclorofenilo, 2 ,3 ,5 -trifluorofenilo, 2 ,3 ,6 -trifluorofenilo, 2 ,3 ,6 -triclorofenilo, 2 ,3 -difluorofenilo, 2 ,3 -diclorofenilo, 2 ,4 ,5 -trifluorofenilo, 2 .4 .5 - triclorofenilo, 2 ,4 ,6 -trifluorofenilo, 2 ,4 ,6 -triclorofenilo, 2 ,4 ,6 -trifluoro-3 -metoxifenilo, 2 ,4 ,6 -tricloro-3 -metoxifenilo, 2 ,4 -difluoro-3 -hidroxifenilo, 2 ,4 -dicloro-3 -hidroxifenilo, 2 ,4 -difluoro-3 -metoxifenilo, 2 ,4 -dicloro-3 -metoxifenilo, 2 ,4 -difluoro-3 -(dimetilamino)fenilo, 2 ,4 -dicloro-3 -(dimetilamino)fenilo, 2 ,5 -difluoro-4 -metoxifenilo, 2 .5 - dicloro-4 -metoxifenilo, 2 ,6 -difluorofenilo, 2 ,6 -diclorofenilo, 2 -fluoro-3 -clorofenilo, 2 -cloro-3 -fluorofenilo, 2 -fluoro-3 -(dimetilamino)fenilo, 2 -cloro-3 -(dimetilamino)fenilo, 2 -cloro-4 -fluorofenilo, 2 -fluoro-4 -clorofenilo, 2 -cloro-5 -fluorofenilo, 2 -fluoro-4 -(dimetilamino)fenilo, 2 -cloro-4 -(dimetilamino)fenilo, 2 -cloro-6 -fluorofenilo, 2 -fluorofenilo, 2 -clorofenilo, 2 -fluoro-3 -(trifluorometoxi)fenilo, 2 -cloro-3 -(trifluorometoxi)fenilo, 2 -fluoro-3 -(trifluorometil)fenilo, 2 -cloro-3 -(trifluorometil)fenilo, 3 -(dimetilamino)fenilo, 3 -(metilamino)fenilo, 3 -(trifluorometoxi)fenilo, 3 ,4 ,5 -trifluorofenilo, 3 ,4 ,5 -triclorofenilo, 3 ,4 -difluoro-5 -(dimetilamino)fenilo, 3 ,4 -dicloro-5 -(dimetilamino)fenilo, 3 ,4 -difluorofenilo, 3 ,4 -diclorofenilo, 3 ,4 -difluoro-2 -metoxifenilo, 3 ,4 -dicloro-2 -metoxifenilo, 3.5 - difluoro-4 -(dimetilamino)fenilo, 3 ,5 -dicloro-4 -(dimetilamino)fenilo, 3 ,5 -difluoro-4 -clorofenilo, 3 ,5 -dicloro-4 -fluorofenilo, 3 ,5 -difluorofenilo, 3 ,5 -diclorofenilo, 3 ,5 -dimetilfenilo, 3 -fluoro-2 -cloro-5 -metilfenilo, 3 -cloro-2 -fluoro-5 -metilfenilo, 3 -cloro-2 -metilfenilo, 3 -fluoro-4 -(dimetilamino)-5 -clorofenilo, 3 -fluoro-4 -(dimetilamino)fenilo, 3 -cloro-4 -(dimetilamino)fenilo, 3 -cloro-4 -fluorofenilo, 3 -fluoro-4 -metilfenilo, 3 -cloro-4 -metilfenilo, 3 -fluoro-5 -(dimetilamino)fenilo, 3 -cloro-5 -(dimetilamino)fenilo, 3 -fluoro-5 -(metilsulfanil)fenilo, 3 -cloro-5 -(metilsulfanil)fenilo, 3 -fluoro-5 -(morfolin-4 -il)fenilo, 3 -cloro-5 -(morfolin-4 -il)fenilo, 3 -fluoro-5 -(trifluorometil)fenilo, 3 -cloro-5 -(trifluorometil)fenilo, 3 -fluoro-5 -etilfenilo, 3 -cloro-5 -etilfenilo, 3 -cloro-5 -fluorofenilo, 3 -fluoro-5 -metoxifenilo, 3 -cloro-5 -metoxifenilo, 3 -fluoro-5 -metilfenilo, 3 -fluorofenilo, 3 -clorofenilo, 3 -fluoro-4 -metoxifenilo, 3 -cloro-4 -metoxifenilo, 3 -fluoro-5 -metilfenilo, 3 -cloro-5 -metilfenilo, 4 -fluoro-3 -(dimetilamino)fenilo, 4 -cloro-3 -(dimetilamino)fenilo, 4 -fluoro-3 -metoxifenilo, 4 -cloro-3 -metoxifenilo, 5 -cloro-2 ,4 -difluorofenilo, 5 -fluoro-2 ,4 -diclorofenilo, 5 -fluoro-2 -cloro-3 -metilfenilo, 5 -cloro-2 -fluoro-3 -metilfenilo, 5 -fluoro-2 -cloro-4 -metilfenilo, 5 -cloro-2 -fluoro-4 -metilfenilo, 5 -cloro-2 -fluorofenilo, 5 -cloro-2 -metoxifenilo y 5 -fluoro-2 -metoxifenilo,

A s e se lecciona del grupo que consiste en

R 1 e s hidrógeno o metilo,

R2 e s hidrógeno o isopropilo,

R3 e s hidrógeno o metilo,

Q s e selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2 ,3 ,4 -trifluorofenilo, 2 ,3 ,5 -triclorofenilo, 2 ,3 -diclorofenilo, 2 ,4 -difluoro-3 -(dimetilamino)fenilo, 2 ,6 -diclorofenilo, 2 -fluoro-3 -(dimetilamino)fenilo, 2 -fluoro-3 -(trifluorometoxi)fenilo, 2 -fluoro-3 -(trifluorometil)fenilo, 2 -cloro-3 -(trifluorometil)fenilo, 3 ,4 -difluorofenilo, 3 ,4 -diclorofenilo, 3 ,5 -dicloro-4 -fluorofenilo, 3 ,5 -diclorofenilo,

C om o se ha descrito anteriormente, la presente invención cubre com puestos de fórmula general (I),c itad os an te rio rm e n te ,en la que G e s S, y estereoisóm eros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y su s s a le s y m ezclas de los mismos.

A se selecciona del grupo que consiste en

En otra realización, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I) o (II),citados anteriormente,en la que

A se selecciona del grupo que consiste en

R<1>es hidrógeno o alquilo C1-C4, tal como preferentemente metilo,

R<2>se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno,

-NR<9>R<10>;

-OR<11>;

-SR<12>, -S(O)R<12>, -SO2R12;

R<2>se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, flúor,

-NR<9>R<10>;

-OR<11>;

-SR<12>, -S(O)R<12>, -SO<2>R<12>;

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclohexilo, propenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, etoxi-C(O)- y -C(O)-NH2; y

un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, 1,2,4-triazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidro-2H-pirano, 1,2-oxazolidina, 1,2-oxazina, morfolina, tiomorfolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 2,3-dihidro-indol, 1,3-dihidro-isoindol, 3,9-dioxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, -OH, oxo, -COOH, metoxi-C(O)-, etoxi-C(O)-, terc-butoxi-C(O)-, -C(O)-NH2, metilo, metil-C(O)-, trifluorometilo, hidroximetil-, metoximetil-, -NH2, -NMe2, pirrolidina,

En otra realización, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I) o (II),c ita d o s an te rio rm e n te ,en la que

R<2>se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, halógeno,

-NR<9>R<10>,

alcoxi C1-C4,

alquilo C1-C4,

-halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno y

halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno,

R<2>se selecciona del grupo que consiste en

hidrógeno, cloro, flúor,

-NH2, -NH(CHa), -N(CHa)2,

metoxi, etoxi,

metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo,

trifluorometilo y trifluorometoxi,

en donde R<2>se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno e isopropilo,

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi y trifluorometilo,

en donde R<3>se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo,

Q es un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que:

Z<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4E -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), halogenoalquilo C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halogenoalcoxi C1-C4 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, -S-(alquilo C1-C4) y un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y

Z<4>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>y alcoxi C<1>-C<4>, Z<5>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<4>y alcoxi C<1>-C<4>, y estereoisóm eros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y su s s a le s y m ezclas de los mismos.

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 1 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro,

Z 2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -N(CH3)2, trifluorometilo y trifluorometoxi, Z 3 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro,

Z 4 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro,

Z 5 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro,

Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q 1 )

en la que:

Z 1 , Z 3 , Z 4 y Z 5 s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n h id r ó g e n o , f lú o r y c lo r o , y

Z 2 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s is t e e n h id r ó g e n o , f lú o r, c lo r o , -N ( C H 3 ) 2 , t r if lu o r o m e t ilo y t r if lu o r o m e t o x i,

Q se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2.4.5- triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluoro-3-metoxifenilo, 2,4,6-tricloro-3-metoxifenilo, 2,4-difluoro-3-hidroxifenilo, 2,4-dicloro-3-hidroxifenilo, 2,4-difluoro-3-metoxifenilo, 2,4-dicloro-3-metoxifenilo, 2,4-difluoro-3-(dimetilamino)fenilo, 2,4-dicloro-3-(dimetilamino)fenilo, 2,5-difluoro-4-metoxifenilo, 2.5- dicloro-4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-fluoro-3-(dimetilamino)fenilo, 2-cloro-3-(dimetilamino)fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-fluoro-4-(dimetilamino)fenilo, 2-cloro-4-(dimetilamino)fenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo, 2-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, 3-(dimetilamino)fenilo, 3-(metilamino)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 3,4-difluoro-5-(dimetilamino)fenilo, 3,4-dicloro-5-(dimetilamino)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluoro-2-metoxifenilo, 3,4-dicloro-2-metoxifenilo, 3.5- difluoro-4-(dimetilamino)fenilo, 3,5-dicloro-4-(dimetilamino)fenilo, 3,5-difluoro-4-clorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-fluoro-2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-fluoro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-fluoro-4-(dimetilamino)-5-clorofenilo, 3-fluoro-4-(dimetilamino)fenilo, 3-cloro-4-(dimetilamino)fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-(dimetilamino)fenilo, 3-cloro-5-(dimetilamino)fenilo, 3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenilo, 3-cloro-5-(metilsulfanil)fenilo, 3-fluoro-5-(morfolin-4-il)fenilo, 3-cloro-5-(morfolin-4-il)fenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-etilfenilo, 3-cloro-5-etilfenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metilfenilo, 3-cloro-5-metilfenilo, 4-fluoro-3-(dimetilamino)fenilo, 4-cloro-3-(dimetilamino)fenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 5-cloro-2,4-difluorofenilo, 5-fluoro-2,4-diclorofenilo, 5-fluoro-2-cloro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-fluoro-3-metilfenilo, 5-fluoro-2-cloro-4-metilfenilo, 5-cloro-2-fluoro-4-metilfenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo y 5-fluoro-2-metoxifenilo,

Q se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluoro-3-(dimetilamino)fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluoro-3-(dimetilamino)fenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-dicloro-4-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo,

En una realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca compuestos de fórmula (I),citados anteriormente,en la que:

A es A1 o A2,

o es 0, 1 o 2,

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4,

G es S,

X, Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CR<6>R<7>y O, en donde al menos uno de X e Y es CR<6>R<7>,

R<4>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, y

R<5>es hidrógeno,

R<6>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>,

R<7>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>,

en donde cuando Y e s O, R4 no es -OH,

En una realización adicional del primer aspecto, la presente invención abarca com puestos de fórmula (I),citados anteriormente,en la que

A e s A 3 o A 4

En una realización particular adicional del primer aspecto, la presente invención abarca com binaciones de dos o más de las realizaciones m encionadas anteriormente bajo el epígrafe "realizaciones adicionales del primer aspecto de la presente invención".

La presente invención cubre cualquier subcombinación dentro de cualquier realización o aspecto de la presente invención de com p uestos de fórmula general (I) o (II),citados anteriormente.

La presente invención abarca los com p uestos de fórmula general (I) y (II) que s e divulgan en la S ección de Ejemplos de e ste texto,más adelante.

Los com puestos según la invención de fórmula general (I) y (II) se pueden preparar según el e sq u em a 1 como se muestra en la Sección Experimental de la presente invención (Procedimientos G enerales). Los e sq u e m a s y procedimientos descritos ilustran rutas sintéticas para los com puestos de fórmula general (I) y (II) de la invención y no pretenden ser limitantes. Está claro para el experto en la materia que el orden de las transformaciones, tal como se ilustra en el e sq u em a 1 , pueden modificarse de varias maneras. Por lo tanto, el orden de transformaciones ejemplificado en estos e sq u e m a s no pretende ser limitante. A dem ás, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, Q, A, R 1, R2 o R3 se puede lograr antes y/o d e sp u é s de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversión de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por el experto en la materia (véase, por ejemplo, T.W. G reen e y P.G.M. Wuts enProtective Groups in Organic Synthesis,<3>a edición, Wiley<1999>). En los párrafos siguientes s e describen ejemplos específicos.

En lo sucesivo, en el e sq u e m a 1 s e describen varias rutas para la preparación de com puestos de fórmula general (I)). De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención abarca m étodos para la preparación de com puestos de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos m étodos la etapa de permitir un com puesto intermedio de fórmula general1N:

en donde G, A, R 1, R3 y Q son como s e han definido para el compuesto de fórmula general (I) y (II) como s e ha definido anteriormente,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1F:

R2H 1 F,

en la que R2 s e se lecciona del grupo que consiste en -NR9R 10, -O R 11 y - S R 12, donde R9, R 10, R 11 y R 12 son como s e han definido para el com puesto de fórmula general (I) y (II) com o se ha definido anteriormente,

dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R 1, R2, R3 y Q son com o s e han definido anteriormente.

De acuerdo con una realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de com puestos de fórmula general (I) y (II) como s e ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un com puesto intermedio de fórmula general1T:

en donde G, A, R 1, R2 y R3 son com o s e han definido para el com p uesto de fórmula general (I) y (II) com o s e ha definido anteriormente y en las que Hal e s halógeno, particularmente cloro, bromo o yodo,

reaccione con un com puesto de fórmula general1H:

Q -B(O R)<2>1H,

en la que Q e s como se ha definido para el compuesto de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente y ca d a R puede ser individualmente H o Me o am bos R son pinacolato,

dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R 1, R2, R3 y Q son com o s e han definido anteriormente.

De acuerdo con una realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1W:

en donde G, Q, R2 y R3 son como se han definido para el com puesto de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente,

para reaccionar con un com puesto de fórmula general1M:

HN'A

<R>1

1M.

en la que R 1 y A son como se han definido para el com puesto de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente,

dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R 1, R2, R3 y Q son com o s e han definido anteriormente.

De acuerdo con una realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de com puestos de fórmula general (I) y (II) como s e ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un com puesto intermedio de fórmula general1X:

en donde G, Q, A, R 1 y R3 son como se han definido para el com puesto de fórmula general (I) y (II) com o s e ha definido anteriormente,

para reaccionar con un com puesto de fórmula general1Y:

R2H1Y,

en la que R2 e s alcoxi C 1-C 4 que está opcionalmente sustituido com o s e define para el com puesto de fórmula general (I) y (II) com o se ha definido anteriormente,

dando así un compuesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R 1, R3 y Q son com o s e han definido anteriormente y R2 e s alcoxi C 1-C 4 que e stá opcionalmente sustituido com o s e ha definido anteriormente.

De acuerdo con una realización alternativa del segundo aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de com puestos de fórmula general (I) y (II) como s e ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un com puesto intermedio de fórmula general1N:

reaccione con un com puesto de fórmula general2A:

R<2>Met-X2A,

en la que R2 e s alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido según s e define para el compuesto de fórmula general (I) y (II) com o se ha definido anteriormente, Met e s m agnesio o zinc y X e s cloro, bromo o yodo,

dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R 1, R3 y Q son com o s e han definido anteriormente y R2 e s alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido según se ha definido anteriormente.

De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1N:

para reaccionar con un com puesto de fórmula general1F:

R2H 1 F,

dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

convirtiendo d e sp ués , opcionalmente, dicho com p uesto en solvatos, s a le s y/o solvatos de tales s a le s usando los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) b a s e s o ácidos.

De acuerdo con una realización alternativa del tercer aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de com puestos de fórmula general (I) y (II) como s e ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un com puesto intermedio de fórmula general1T:

reaccione con un com puesto de fórmula general1H:

Q -B(O R)<2>1H,

en la que Q e s com o s e ha definido para el com puesto de fórmula general (I) com o s e ha definido anteriormente y ca d a R puede ser individualmente H o Me o am bos R son pinacolato,

dando así un compuesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

convirtiendo después, opcionalmente, dicho compuesto en solvatos, sales y/o solvatos de tales sales usando los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos.

De acuerdo con una realización alternativa del tercer aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1W:

en donde G, Q, R2 y R3 son como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general 1M:

h n -a

R1

1M,

en la que R1 y A son como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente, dando así un compuesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R1, R2, R3 y Q son como se han definido anteriormente,

De acuerdo con una realización alternativa del tercer aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general 1X:

para reaccionar con un com puesto de fórmula general1Y:

R2H1Y,

en la que R2 e s alcoxi C1-C4 que está opcionalmente sustituido com o s e define para el com puesto de fórmula general (I) y (II) com o se ha definido anteriormente,

dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R 1, R3, y Q son com o s e han definido anteriormente y R2 e s alcoxi C1-C4 que está opcionalmente sustituido com o s e ha definido anteriormente,

De acuerdo con una realización alternativa del tercer aspecto, la presente invención abarca métodos para la preparación de com puestos de fórmula general (I) y (II) como s e ha definido anteriormente, comprendiendo dichos métodos la etapa de permitir un com puesto intermedio de fórmula general1N:

reaccione con un com puesto de fórmula general2A:

R<2>Met-X2A,

dando así un compuesto de fórmula general (I) o de fórmula general (II):

en donde G, A, R<1>, R<3>, y Q son como se han definido anteriormente y R<2>es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C3-C6, alquinilo C2-C4 o fenil-alquilo C1-C4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido según como se ha definido anteriormente,

La presente invención cubre métodos para preparar compuestos de la presente invención de fórmula general (I) y (II), comprendiendo dichos métodos las etapas descritas en la Sección Experimental del presente documento.

De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención abarca compuestos intermedios que son útiles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y (II),citados anteriormente.

En particular, en el presente documento se describen los compuestos intermedios de fórmula general (I-INT):

en donde G es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y (II) citado anteriormente,

o cuando G = S de la fórmula general (II-INT):

en donde en las fórmulas (I-INT) y (II-INT) citadas anteriormente

R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 o como se define para el compuesto de fórmula general (I) y (II) citado anteriormente,

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6 o como se define para el compuesto de fórmula general (I) y (II) citado anteriormente,

Q es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y (II) citado anteriormente y

RA es H o alquilo C1-C4,

En particular, en el presente documento también se describen compuestos intermedios de fórmula general (II-INT) citados anteriormente, en la que

Q es hidrógeno o halógeno y

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6 o como se define para el compuesto de fórmula general (I) y (II) citado anteriormente, y

RA es H o alquilo C1-C4;

En particular, en el presente documento se describen también compuestos intermedios de fórmula general (III-INT):

o cuando G = S de la fórmula general (IV-INT):

en la que

Hal es halógeno tal como se ha definido anteriormente y

R<1>y A son como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) y (II) citado anteriormente;

De manera más particular, en el presente documento se describen también compuestos intermedios de fórmula general (III-INT) o (IV-INT) citados anteriormente, en la que

Hal es halógeno tal como se ha definido anteriormente y

R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6,

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, y R<1>y A son como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) y (II) citado anteriormente;

Particularmente preferidos entre los intermedios (III-INT) y (IV-INT) citados anteriormente son los de fórmula (IV-INT) citados anteriormente.

En particular, en el presente documento se describen también los compuestos intermedios de fórmula general (V-INT):

o cuando G = S de la fórmula general (VI-IN<t>):

en donde en las fórmulas (V-INT) y (VI-INT) citadas anteriormente

RA es H o alquilo C1-C4 y

RB es H o halógeno,

En particular, en el presente documento también se describen compuestos intermedios de fórmula general (VI-INT) citados anteriormente, en la que

RA es H o alquilo C1-C4 y

RB es H o halógeno,

La invención abarca los siguientes compuestos intermedios:

Intermedio de fórmula (VI-INT-1):

(VI-INT-1)

en la que

RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y t-butilo,

R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 y

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6. Intermedio de fórmula (VI-INT-2):

en la que

RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y t-butilo,

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6. Intermedio de fórmula (IV-INT-1):

en la que

R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6,

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, y A y R<1>son como se han definido anteriormente.

También se describe en el presente documento el intermedio de fórmula (VI-INT-3):

en la que

R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6.

De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención abarca el uso de compuestos intermedios de las fórmulas generales (VI-INT-1), (VI-INT-2) y (IV-INT-1) citadas anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) y (II) como se ha definido anteriormente.

La presente invención abarca los compuestos intermedios que se divulgan en la Sección de Ejemplos de este texto,más adelante.

Los compuestos de fórmula general (I) y (II) de la presente invención se pueden convertir en cualquier sal, preferentemente sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, por cualquier método conocido por el experto en la materia. De forma similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula general (I) y (II) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre, por cualquier método conocido por el experto en la materia.

Los compuestos de fórmula general (I) y (II) de la presente invención demuestran un valioso espectro de acción farmacológica, que no se podía haber previsto. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención interactúan eficazmente con Slo-1 y, por lo tanto, es posible que dichos compuestos se utilicen para el tratamiento o la prevención de enfermedades, preferentemente infecciones helmínticas, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos en humanos y animales.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para controlar, tratar y/o prevenir infecciones por helmintos, en particular infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales. Este método comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo; que es eficaz para tratar el trastorno.

En un aspecto alternativo, este método comprende administrar a aves, en concreto, pájaros de jaula o, en particular, aves de corral, si lo necesitan, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo; que es eficaz para tratar el trastorno.

Específicamente en el campo de la medicina veterinaria, los compuestos de la presente invención son adecuados, con toxicidad favorable en animales de sangre caliente, para controlar parásitos, en particular helmintos, que ocurren en la cría de animales y la cría de animales en el ganado, reproducción, animales de zoo, laboratorio, experimentación y domésticos. Son activos contra todas o etapas específicas del desarrollo de los parásitos, en particular de los helmintos.

La ganadería agrícola incluye, por ejemplo, mamíferos, tales como, oveja, cabras, caballos, burros, camellos, búfalos, conejos, renos, gamos y, en particular, bovinos y porcinos; o aves de corral, tales como pavos, patos, gansos y, en particular, pollos; o pescado o crustáceos, por ejemplo, en acuicultura o, según sea el caso, insectos tales como abejas.

Los animales domésticos incluyen, por ejemplo, mamíferos, tales como hámsteres, cobayas, ratas, ratones, chinchillas, hurones o en particular perros, gatos; pájaros de jaula; reptiles; anfibios o peces de acuario.

También se describen en el presente documento métodos para tratar infecciones producidas por helmintos, particularmente infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.

Estos trastornos se han caracterizado bien en animales y pueden tratarse administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.

El término "tratar" o "tratamiento" tal como se utiliza en el presente texto se utiliza convencionalmente, p. ej., el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar la condición de una enfermedad o trastorno, tal como una infección por nematodos. En particular, y particularmente en el ámbito de la sanidad animal o veterinaria, el término "tratar" o "tratamiento" incluye el tratamiento profiláctico, metafiláctico o terapéutico.

Los helmintos patógenos para humanos o animales incluyen, por ejemplo, acantocéfala, nematodos, pentastoma y platyhelmintha (p. ej., monogenea, cestodos y trematodos).

Los helmintos de ejemplo incluyen, sin ninguna limitación:

Monogenea: p. ej.: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.

Cestodos: del orden de los Pseudophyllidea, por ejemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.

del orden de los CyclophyNida, por ejemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.

Trematodos: de la clase de los Digenea, por ejemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.

Nematodos: del orden de los Trichinellida, por ejemplo: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.

del orden de los Tylenchida, por ejemplo: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.

del orden de los Rhabditina, por ejemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.

del orden de los Spirurida, por ejemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.

Acantocéfala: del orden de los Oligacanthorhynchida, por ejemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; del orden de los Moniliformida, por ejemplo: Moniliformis spp.

del orden de los Polymorphida, por ejemplo: Filicollis spp.; del orden de los Echinorhynchida, por ejemplo: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.

Pentastoma: del orden de los Porocephalida, por ejemplo: Linguatula spp.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en particular en terapia y prevención, es decir, profilaxis, de infecciones por helmintos, particularmente infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.

Usar los compuestos de la presente invención para controlar parásitos animales, en particular helmintos, tiene como objetivo reducir o prevenir enfermedades, casos de muertes y reducciones de rendimiento (en el caso de la carne, leche, lana, pieles curtidas, huevos, miel y similares), para que sea posible una cría de animales más económica y sencilla y se pueda lograr un mejor bienestar animal.

El término "control" o "controlar", como se utiliza en el presente documento con respecto al campo de la salud animal, significa que los compuestos de la presente invención son eficaces para reducir la incidencia del parásito respectivo en un animal infectado con tales parásitos a niveles inocuos. De manera más específica, "controlar", como se utiliza en el presente documento, significa que los compuestos de la presente invención son eficaces para destruir el parásito respectivo, inhibiendo su crecimiento, o inhibiendo su proliferación.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.

La actividad farmacéutica de los compuestos según la invención se puede explicar por su interacción con el canal iónico Slo-1.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención abarca compuestos de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para su uso en un método de tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.

En el presente documento se describe el uso de un compuesto de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica, preferentemente un medicamento, para la prevención o el tratamiento de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos.

En el presente documento se describe además un método de tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos, utilizando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de las mismas.

También se describen en el presente documento compuestos de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para su uso como agente antiendoparasitario.

En el presente documento se describen además compuestos de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de los mismos, para su uso como agente antihelmíntico, en particular para su uso como agente nematicida, un agente platilhelminticida, un agente acantocefalicida, o un agente pentastomicida.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre composiciones farmacéuticas, en particular una formulación veterinaria, que comprende un compuesto de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de las mismas, y uno o más excipientes), en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas apropiadas.

En el presente documento se describe también un método para preparar una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, que comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de las mismas, con uno o más excipientes), en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento se describe también un método de tratamiento o prevención de enfermedades, en particular de infecciones por helmintos, particularmente de infecciones por helmintos gastrointestinales y extraintestinales, más particularmente de infecciones gastrointestinales y extraintestinales por nematodos, usando una composición farmacéutica, en particular una formulación veterinaria, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) y (II), como se ha descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sus sales, sales particularmente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de las mismas.

La presente invención cubre además composiciones farmacéuticas, en particular formulaciones veterinarias, que comprenden al menos un compuesto según la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y a su uso para los fines mencionados anteriormente.

Es posible que los compuestos según la invención tengan actividad sistémica y/o local. Con este fin, pueden administrarse de manera adecuada, tal como, por ejemplo, vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ruta ótica o como implante o endoprótesis. Esta administración puede realizarse de forma profiláctica, metafiláctica o terapéuticamente.

Para estas vías de administración, los compuestos según la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral, es posible formular los compuestos según la invención en formas farmacéuticas conocidas en la técnica que administren los compuestos de la invención rápidamente y/o de una manera modificada, tal como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o de liberación controlada que se disuelven con retraso o son insolubles), comprimidos de disgregación oral, películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, microgránulos, masticables (por ejemplo masticables blandos), polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. Es posible incorporar los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta en dichas formas farmacéuticas.

La administración parenteral puede realizarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de absorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración que son adecuadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección y perfusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Ejemplos que son adecuados para otras vías de administración son las formas farmacéuticas para inhalación [entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores], gotas nasales, soluciones nasales, aerosoles nasales; comprimidos/películas/obleas/cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal; supositorios; colirios, pomadas oculares, baños oftálmicos, inserciones oculares, gotas óticas, aerosoles para los oídos, polvos para los oídos, enjuagues para los oídos, tampones para los oídos; cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones,mixturae agitandae),suspensiones lipófilas, emulsiones, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (como, por ejemplo, parches), leche, pastas, espumas, geles anti-acné, polvos finos, implantes o endoprótesis.

Los compuestos según la invención se pueden convertir en las formas de administración indicadas. Esto se puede realizar de manera conocida por sí misma mezclando con excipientes farmacéuticamente adecuados. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen, entre otros,

• cargas y vehículos (por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina (tal como, por ejemplo, Avicel®), lactosa, manitol, almidón, fosfato de calcio (tal como, por ejemplo, Di-Cafos®)),

• bases para ungüentos (por ejemplo, vaselina, parafinas, triglicéridos, ceras, cera de lana, alcoholes de lanolina, lanolina, ungüento hidrófilo, polietilenglicoles),

• bases para supositorios (por ejemplo, polietilenglicoles, manteca de cacao, grasa dura),

• disolventes (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, aceites grasos de triglicéridos de cadena media, polietilenglicoles líquidos, parafinas),

• tensioactivos, emulsionantes, dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio), lecitina, fosfolípidos, alcoholes grasos (tales como, por ejemplo, Lanette®), ésteres de ácidos grasos de sorbitano (tales como, por ejemplo, Span®), ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano (tales como, por ejemplo, Tween®), glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno (tales como, por ejemplo, Cremophor®), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, éteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poloxámeros (tales como, por ejemplo, Pluronic®),

• tampones, ácidos y bases (por ejemplo fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, solución de hidróxido de sodio, carbonato de amonio, trometamol, trietanolamina),

• agentes de isotonicidad (por ejemplo, glucosa, cloruro de sodio),

• adsorbentes (por ejemplo, sílices altamente dispersas),

• agentes de aumento de la viscosidad, agentes formadores de gel, espesantes y/o aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa-sódica, almidón, carbómeros, ácidos poliacrílicos (tales como, por ejemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),

• disgregantes (por ejemplo, almidón modificado, carboximetilcelulosa sódica, glicolato de almidón de sodio (tales como, por ejemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sódica (tal como, por ejemplo, AcDiSol®)),

• reguladores de flujo, lubricantes, deslizantes y agentes desmoldeantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sílices altamente dispersas (tales como, por ejemplo, Aerosil®)),

• materiales de revestimiento (por ejemplo, azúcar, goma laca) y formadores de películas para películas o membranas de difusión que se disuelven rápidamente o de forma modificada (por ejemplo, polivinilpirrolidonas (tales como, por ejemplo, Kollidon®), alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, acetatoftalato de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos, tales como, por ejemplo, Eudragit®)),

• materiales de cápsula (por ejemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),

polímeros sintéticos (por ejemplo polilactidas, poliglicolidas, poliacrilatos, polimetacrilatos (tales como, por ejemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (tales como, por ejemplo, Kollidon®), alcoholes polivinílicos, acetatos de polivinilo, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros y copolímeros de bloques),

• plastificantes (por ejemplo, polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetilo, ftalato de dibutilo),

potenciadores de la penetración,

estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo),

conservantes (por ejemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloruro de benzalconio, acetato de clorhexidina, benzoato de sodio),

colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro, dióxido de titanio), aromatizantes, edulcorantes, agentes enmascaradores de sabores y/u olores.

La presente invención también se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto según la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y a su uso según la presente invención.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre combinaciones farmacéuticas, en particular medicamentos, que comprenden al menos un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención y al menos uno o más principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o prevención de una infección endo y/o ectoparasiticida.

El término "endoparásito" en la presente invención se utiliza como lo saben los expertos en la materia, y se refiere en particular a helmintos. El término "ectoparásito" en la presente invención se utiliza tal como lo conocen los expertos en la materia, y se refiere en particular a artrópodos, particularmente insectos o ácaros.

En el presente documento también se describe una combinación farmacéutica, en particular una combinación veterinaria, que comprende:

• uno o más primeros principios activos, en particular compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente y

• uno o más de otros principios activos, en particular uno o más endo- y/o ectoparasiticidas.

El término "combinación" en la presente invención se utiliza como lo conocen los expertos en la materia, siendo posible que dicha combinación sea una combinación fija, un combinación no fija o un kit de partes.

Una "combinación fija" en la presente invención se utiliza como saben los expertos en la materia y se define como una combinación en donde, por ejemplo, un primer principio activo, tal como uno o más compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, y un principio activo adicional están presentes juntos en una dosificación unitaria o en una sola entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes mezclados para administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo están presentes en una unidad sin estar mezclados.

Una combinación no fija o "kit de partes" en la presente invención se utiliza como saben los expertos en la materia y se define como una combinación en donde un primer principio activo y un principio activo adicional están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o kit de partes es una combinación en donde el primer principio activo y el principio activo adicional están presentes por separado. Es posible que los componentes de la combinación no fija o del kit de partes se administren por separado, secuencialmente, simultáneamente, simultánea o cronológicamente escalonados.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como único agente farmacéutico o en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos donde la combinación no causa efectos adversos inaceptables. La presente invención también cubre tales combinaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con ectoparasiticidas y/o endoparasiticidas conocidos.

Los demás principios activos especificados en el presente documento por su nombre común son conocidos y se describen, por ejemplo, en el Manual de Pesticidas ("The Pesticide Manual", 16a edición, British Crop Protection Council 2012) o se pueden buscar en Internet (p. ej., www.alanwood.net/pesticides). La clasificación se basa en el actual esquema de clasificación del modo de acción del IRAC en el momento de la presentación de esta solicitud de patente.

Ejemplos de ectoparasiticidas y/o endoparasiticidas son insecticidas, acaricidas y nematicidas, e incluyen en particular:

(1) Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), tales como, por ejemplo, carbamatos, por ejemplo alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbarilo, carbofurano, carbosulfano, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomilo, metolcarb, oxamilo, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimetacarb, XMC y xililcarb; u organofosfatos, por ejemplo acefato, azametifós, azinfós-etilo, azinfós-metilo, cadusafós, cloretoxifós, clorfenvinfós, clormefós, clorpirifós-metilo, cumafós, cianofós, demetón-S-metilo, diacinón, diclorvos/DDVP, dicrotofós, dimetoato, dimetilvinfós, disulfotón, EPN, etión, etoprofós, famfur, fenamifós, fenitrotión, fentión, fostiazato, heptenofós, imiciafós, isofenfós, salicilato de isopropilo O-(metoxiaminotiofosforilo), isoxatión, malatión, mecarbam, metamidofós, metidatión, mevinfós, monocrotofós, naled, ometoato, oxidemetón-metilo, paratión-metilo, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidón, foxim, pirimifós-metilo, profenofós, propetamfós, protiofós, piraclofós, piridafentión, quinalfós, sulfotep, tebupirimfós, temefós, terbufós, tetraclorvinfós, tiometón, triazofós, triclorfón y vamidotión.

(2) Bloqueadores del canal de cloruro dependientes de GABA, tales como, por ejemplo, ciclodieno-organocloros, por ejemplo clordano y endosulfán o fenilpirazoles (fiproles), por ejemplo etiprol y fipronil.

(3) Moduladores de los canales de sodio, tales como, por ejemplo, piretroides, p. ej. acrinatrina, aletrina, d-cistrans aletrina, d-trans aletrina, bifentrina, bioaletrina, isómero S-ciclopentenil bioaletrina, biorresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, gamma-cihalotrina, cipermetrina, alfacipermetrina, beta-cipermetrina, theta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina [isómero (1R)-trans], deltametrina, empentrina [isómero (EZ)-(lR)], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, kadetrina, metofluthrin, permetrina, fenotrina [isómero (1R)-trans], praletrina, piretrinas (piretro), resmetrina, silafluofeno, teflutrina, tetrametrina, tetrametrina [isómero (1R)], tralometrina y transflutrina o DDT o metoxicloro.

(4) Moduladores competitivos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), tales como, por ejemplo, neonicotinoides, p. ej., acetamiprid, clotianidina, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid y tiametoxam o nicotina o sulfoxaflor o flupiradifurona.

(5) Moduladores alostéricos del receptor nicotínicos de la acetilcolina (nAChR), tales como, por ejemplo, espinosinas, p. ej. spinosad y spinosad.

(6) Moduladores alostéricos del canal de cloruro dependientes de glutamato (GluCl), tales como, por ejemplo, avermectinas/milbemicinas, por ejemplo abamectina, benzoato de emamectina, lepimectina y milbemectina.

(7) Miméticos de la hormona juvenil, tales como, por ejemplo, análogos de la hormona juvenil, p. ej. hidropreno, quinopreno y metopreno o fenoxicarb o piriproxifeno.

(9) Moduladores de órganos cordotonales, tales como, por ejemplo pimetrozina o flonicamid.

(10) Inhibidores del crecimiento de ácaros, tales como, por ejemplo clofentezina, hexitiazox y diflovidazina o etoxazol.

(12) Inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial, tales como, disruptores de ATP tales como, por ejemplo, compuestos de diafentiurón u organoestaño, por ejemplo azociclotina, cihexatina y óxido de fenbutatina o propargita o tetradifón.

(13) D esaco p lad ores de la fosforilación oxidativa a través de la disrupción del gradiente de protones, tales como, por ejemplo, clorfenapir, D N O C y sulfluramida.

(14) B loqueadores del canal del receptor nicotínico de la acetilcolina, tales como, por ejemplo, bensultap, cartap hidrocloruro, tiocilam y tiosultap-sodio.

(15) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, de tipo 0, tales como, por ejemplo, bistriflurón, clorfluazurón, diflubenzurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, novalurón, noviflumurón, teflubenzurón y triflumurón.

(16) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, de tipo 1, por ejemplo buprofezina.

(17) Disruptores de la muda (en particular para Diptera, e s decir, los dípteros), tales como, por ejemplo, ciromazina. (18) A gonistas del receptor de ecdisona, tales como, por ejemplo, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida y tebufenozida.

(19) Agonistas del receptor de la octopamina, tales como, por ejemplo, amitraz.

(20) Inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial III, tales como, por ejemplo, hidrametilnona o acequinocilo o fluacripirim.

(21) Inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial I, tales como, por ejemplo del grupo de los acaricidas METI, p. ej. fenazaquín, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad y tolfenpirad o rotenona (Derris).

(22) Bloqueadores del canal de sodio dependiente de tensión, tales como, por ejemplo indoxacarb o metaflumizona.

(23) Inhibidores de la acetil C o A carboxilasa, tales como, por ejemplo, derivados del ácido tetrónico y tetrámico, p. ej. espirodiclofeno, espiromesifeno y espirotetramat.

(25) Inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial II, tales como, por ejemplo, derivados de óefa-cetonitrilo, p. ej. cianopirafeno y ciflumetofeno y carboxanilidas, tales como, por ejemplo, piflubumida.

(28) Moduladores del receptor de rianodina, tales como, por ejemplo, diamidas, p. ej. clorantraniliprol, ciantraniliprol y flubendiamida,

otros principios activos tales como, por ejemplo, Afidopiropeno, Afoxolaner, Azadiractina, Benclotiaz, Benzoximato, Bifenazato, Broflanilida, Bromopropilato, Quinometionat, Cloropraletrina, Criolita, Ciclaniliprol, Cicloxaprida, Cihalodiamida, Dicloromezotiaz, Dicofol, épsilon-Metoflutrina, épsilon-Momflutrina, Flometoquina, Fluazaindolizina, Fluensulfona, Flufenerim, Flufenoxiestrobina, Flufiprol, Fluhexafona, Fluopiram, Fluralaner, Fluxametamida, Fufenozida, Guadipir, Heptaflutrina, Imidaclotiz, Iprodiona, kappa-Bifentrina, kappa-Teflutrina, Lotilaner, Meperflutrina, Paichongding, Piridalilo, Pirifluquinazón, Piriminoestrobina, Espirobudiclofeno, Tetrametilflutrina, Tetraniliprol, Tetraclorantraniliprol, Tioxazafeno, Tiofluoximato, Triflumezopirim y yodometano; adem ás, preparados a b a se deB a c illu s firm u s(1-1582, BioNeem, Votivo), y también los siguientes compuestos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (conocida por el documento WO2006/043635) (C A S 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]-5-fluoroespiro [indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-il} (2-cloropiridin-4-il)metanona (conocida por el documento W O2003/106457) (C A S 637360-23-7), 2-cloro-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conocida por el documento WO2006/003494) (C A S 872999-66-1), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conocida por el documento W O 2 010 05216 1) (C A S 12252 92 -17 -0), carbonato de 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-2-oxo-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-iletilo (conocido por el documento EP2647626) (C A S 1440516- 42-6), 4-(but-2-in-1 - iloxi)-6-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-fluoropirimidina (conocida por el documento WO2004/099160) (C A S 792914-58-0), P F 1364 (conocido por el documento JP2010/018586) (C A S 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-iliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (conocida por el documento WO2012/029672) (C A S 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-2-piridiliden]-1,1,1 -trifluoro-propan-2-ona (conocida por el documento W O 2013/144213) (C A S 1461743-15-6), W-[3-(bencilcarbamoil)-4-clorofenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocida por el documento WO2010/051926) (C A S 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-A/-[4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2 - piridil)pirazol-3-carboxamida (conocida por el documento C N 103232431) (C A S 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5--(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-W-(cis-1-óxido-3-tietanil)-benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-W-(frans-1-óxido-3-tietanil)-benzamida y 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-A/-(cis-1-óxido-3-tietanil)benzamida (conocida por el documento el documento W O 2013/050317 A 1) (C A S 1332628-83-7), W-[3-cloro-1-(3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-W-et¡l-3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulf¡n¡l]-propanam¡da, (+)-A/-[3-cloro-1-(3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-N et¡l-3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulf¡n¡l]-propanam¡da y (-)-W-[3-cloro-1-(3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-A/-et¡l-3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulf¡n¡l]-propanam¡da (conoc¡das por los docum entos W O 2013 / l627 l5 A2, W O 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A 1) (C A S 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-cloro-2-propen-1-¡l]am¡no]-1-[2,6-d¡cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-[(tr¡fluoromet¡l)sulfam¡l]-1H-p¡razol-3-carbon¡tr¡lo (conoc¡do por el documento CN 10 13379 37 A) (C A S 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-met¡l-6-[(met¡lam¡no)t¡oxomet¡l]fen¡l]-1-(3-cloro-2-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da, (L¡uda¡benj¡axuanan, conoc¡do por CN 103109816 A) (c A s 1232543-85-9); W-[4-cloro-2-[[(1,1-d¡met¡let¡l)am¡no]carbon¡l]-6-met¡lfen¡l]-1-(3-cloro-2-p¡r¡d¡n¡l)-3-(fluorometox¡)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (conoc¡da por el documento W O 2012/034403 A 1) (C A S 1268277-22-0), A/-[2-(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-4-cloro-6-met¡lfen¡l]-3-bromo-1-(3-cloro-2-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (conoc¡da por el documento W O 2011/085575 A 1) (C A S 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-d¡cloro-4-[(3,3-d¡cloro-2-propen-1-¡l)ox¡]fenox¡]propox¡]-2-metox¡-6-(tr¡fluoromet¡l)-p¡r¡m¡d¡na (conoc¡do de CN 101337940 A) (C A S 1108184-52-6); (2e )- y 2(Z)-2-[2-(4-c¡anofen¡l)-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]et¡l¡den]-A/-[4-(d¡fluorometox¡)fen¡l]-h¡draz¡nacarboxam¡da (conoc¡da por el docum ento CN 10171577 4 A) (C A S 1232543-85-9); éster del ác¡do 3-(2,2-d¡cloroeten¡l)-2,2-d¡met¡l-4-(1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)fen¡lc¡clopropanocarboxíl¡co (conoc¡do por el documento CN 103524422 A) (C A S 1542271-46-4); éster metíl¡co del ác¡do (4aS)-7-cloro-2,5-d¡h¡dro-2-[[(metox¡carbon¡l)[4-[(tr¡fluoromet¡l)t¡o]fen¡l]am¡no]carbon¡l]-¡ndeno[1,2-e][1,3,4]oxad¡az¡na-4a(3H)-carboxíl¡co (conoc¡do por el docum ento CN 102391261 A) (Ca s 1370358-69-2); 6-desox¡-3-0-et¡l-2,4-d¡-0-met¡l-, 1-[W-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetox¡)fen¡l]-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]fen¡l]carbamato]-a-L-manop¡ranosa (conoc¡da por el documento US 2014/0275503 A 1) (C A S 1181213-14-8); 8-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-4-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-3-(6-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡daz¡n-3-¡l)-3-aza-b¡c¡clo[3,2.1]octano (C A S 1253850-56-4), (8-anf/)-8-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-4-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-3-(6-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡daz¡n-3-¡l)-3-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octano (C A S 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-4-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-3-(6-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡daz¡n-3-¡l)-3-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octano (conoc¡do por los docum entos W O 2007040280 A 1, W O 2007040282 A 1) (C A S 934001-66-8) y N-[3-cloro-1-(3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-N-et¡l-3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l) )t¡o]-propanam¡da (conoc¡da por el documento los docum entos W O 2015/058021 A 1, W O 2015/058028 A 1) (C A S 1477919-27-9) y N-[4-(am¡not¡oxomet¡l)-2-met¡l-6-|(met¡lam¡no)carbon¡l]fen¡l]-3-bromo-1-(3-cloro-2-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (conoc¡da por el documento CN 103265527 A) (C A S 1452877-50-7).

Pr¡nc¡p¡os act¡vos con modo de acc¡ón desconoc¡do o ¡nespecíf¡co, p. ej., fentr¡fan¡lo, fenoxacr¡m, c¡clopreno, clorobenc¡lato, clord¡meform, flubenz¡m¡na, d¡c¡clan¡lo, am¡doflumet, qu¡nomet¡onato, tr¡arateno, clot¡azobén, tetrasul, oleato de potas¡o, vasel¡na, metoxad¡azona, gossyplure, flutenz¡na, bromoprop¡lato, cr¡ol¡ta;

Pr¡nc¡p¡os act¡vos de otras clases , p. ej., butacarb, d¡met¡lan, cloetocarb, fosfocarb, p¡r¡m¡fos (-et¡lo), parat¡ón (-et¡lo), metacr¡fós, o-sal¡c¡lato de ¡soprop¡lo, tr¡clorfon, sulprofós, propafós, sebufós, p¡r¡dat¡ón, protoato, d¡clofent¡ón, demetón-S-met¡lsulfona, ¡sazofós, c¡anofenfós, d¡al¡fós, carbofenot¡ón, autat¡ofós, aromfenv¡nfós (-met¡lo), az¡nfós (-et¡lo), clorp¡r¡fós (-et¡lo), fosmet¡lán, yodofenfós, d¡oxabenzofós, formot¡ón, fonofós, flup¡razofós, fensulfot¡ón, etr¡mfós;

organocloros, p. ej. canfecloro, l¡ndano, heptacloro; o fen¡lp¡razoles, p. ej. acetoprol, p¡rafluprol, p¡r¡prol, van¡l¡prol, s¡sapron¡lo; o ¡soxazol¡nas, p. ej. sarolaner, afoxolaner, lot¡laner, fluralaner;

p¡retro¡des, p. ej. (c¡s-, trans-), metoflutr¡na, proflutr¡na, flufenprox, flubroc¡tr¡nato, fubfenprox, fenflutr¡na, protr¡fenbuto, p¡resmetr¡na, RU 15525, teraletr¡na, c¡s-resmetr¡na, heptaflutr¡na, b¡oetanometr¡na, b¡opermetr¡na, fenp¡r¡tr¡na, c¡s-c¡permetr¡na, c¡s-permetr¡na, cloc¡tr¡na, c¡halotr¡na (lambda-), clovaportr¡na o com puestos ha logenados de carbono-h¡drógeno (HCH);

neon¡cot¡no¡des, p. ej. n¡t¡az¡na;

d¡cloromezot¡az, tr¡flumezop¡r¡m;

lactonas macrocícl¡cas, p. ej. nemadect¡na, ¡vermect¡na, lat¡dect¡na, mox¡dect¡na, selamect¡na, epr¡nomect¡na, doramect¡na, benzoato de emamect¡na; ox¡ma de m¡lbem¡c¡na;

tr¡preno, epofenonano, d¡ofenolán;

B¡olog¡cals, hormonas o feromonas, por ejemplo productos naturales, p. ej. tur¡ng¡ens¡na, com ponentes de codlem ona o neem;

d¡n¡trofenole, p. ej. d¡nocap, d¡nobutón, b¡napacr¡lo;

benzo¡lureas, p. ej. fluazurón, penflurón;

der¡vados de am¡d¡na, p. ej. clormebuformo, c¡m¡azol, dem¡d¡traz;

Acaricidas varroa para co lm enas de abejas, por ejemplo ácidos orgánicos, p. ej. ácido fórmico, ácido oxálico. Ejemplos no limitantes de insecticidas y acaricidas de particular interés para uso en salud animal son e incluyen en particular [es decir, Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology, 4a edición (ISBN 978-3-662 43978-4)]:

Efectores en los ca n a les de cloruro regulados por ligandos de artrópodos: clordano, heptaclor, endoculfan. Dieldrina, bromocicleno, toxafeno, lindano, fipronil, piriprol, cisapronilo, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxametamida, broflanilida, avermectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina, milbemicina, moxidectina, selamectina;

Moduladores de los receptores octopaminérgicos de artrópodos: amitraz, B T S 27271 , cimiazol, demiditraz; Efectores en los canales de sodio dependientes de tensión de artrópodos: DDT, metoxicloro, metaflumizona, indoxacarb, cinerina I, cinerina II, jasmolin I, jasmolin II, piretrina I, piretrina II, aletrina, alfacipermetrina, bioaletrina, betaciflutrina, ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, etofenprox, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, halfenprox, permetrina, fenotrina, resmetrina, tau-fluvalinato, tetrametrina;

Efectores en las sinapsis colinérgicas nicotínicas de artrópodos (acetilcolina esterasa, receptores de acetilcolina): bromopripilato, bendiocarb, carbarilo, metomilo, promacilo, propoxur, azametifós, clorfenvinfós, clorpirifós, cumafós, citioato, diacinón, diclorvós, dicrotofós, dimetoato, etión, famfur, fenitrotión, fentión, heptenofós, malatión, naled, fosmet, foxim, ftalofos, propetamfós, temefós, tetraclorvinfós, triclorfon, imidacloprid, nitenpiram, dinotefurano, espinosad, espinotoram;

Efectores sobre los p ro ceso s de desarrollo de artrópodos: ciromazina, diciclanilo, diflubenzurón, fluazurón, lufenurón, triflumurón, fenoxicarb, hidropreno, metopreno, piriproxifeno, fenoxicarb, hidropreno, S-metopreno, piriproxifeno.

Principios activos de ejemplo del grupo de los endoparasiticidas, como un principio activo adicional u otro en la presente invención, incluyen, sin limitación, com puestos antihelmínticos activos y com puestos activos antiprotozoarios. C o m p u esto s antihelmínticos activos, que incluyen, sin limitación, los siguientes com p uestos con actividad nematicida, trematicida y/o cestocida:

de la clase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina; de la c lase de benzimidazoles y probenzimidazoles, por ejemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimin, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, sulfóxido de albendazol, albendazol, flubendazol;

de la clase de depsipéptidos, preferentemente depsipétidos cíclicos, en particular depsipéptidos cíclicos de 24 miembros, por ejemplo: em odepsida, PF1022A;

de la c lase de las tetrahidropirimidinas, por ejemplo: morantel, pirantel, oxantel;

de la c la se de imidazotiazoles, por ejemplo: butamisol, levamisol, tetramisol;

de la c lase de aminofenilamidinas, por ejemplo: amidantel, amidantel desacilado (dAMD), tribendimidina; de la c lase de aminoacetonitrilos, por ejemplo: monepantel;

de la c lase de paraherquamidas, por ejemplo: paraherquamida, dercuantel;

de la c lase de salicilanilidas, por ejemplo: tribromsalano, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida;

de la clase de fenoles sustituidos, por ejemplo: nitroxinilo, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolán, meniclofolano;

de la c la se de organofosforados, por ejemplo: triclorfon, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomato, cumafós, haloxón; de la c lase de piperazinonas/quinolinas, por ejemplo: pracicuantel, epsiprantel;

de la c lase de las piperazinas, por ejemplo: piperazina, hidroxizina;

de la c la se de las tetraciclinas, por ejemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina; de otras diversas clases, por ejemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotina, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquina, mirasan, miracil, lucantona, hicantona, hetolina, emetina, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam , befenio, am oscanato, clorsulón.

Principios activos antiprotozoarios en la presente invención, que incluyen, sin limitación, los siguientes principios activos:

de la c la se de triazinas, por ejemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;

de la c lase de poliéter ionóforo, por ejemplo: monensina, salinomicina, maduramicina, narasina;

de la c lase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: milbemicina, eritromicina;

de la c lase de las quinolonas, por ejemplo: enrofloxacino, pradofloxacina;

de la c lase de las quininas, por ejemplo: cloroquina;

de la c lase de las pirimidinas, por ejemplo: pirimetamina;

de la c lase de las sulfonamidas, por ejemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozina;

de la c la se de las tiaminas, por ejemplo: amprolio;

de la c lase de las lincosamidas, por ejemplo: clindamicina;

de la c lase de carbanilidas, por ejemplo: imidocarb;

de la c la se de los nitrofuranos, por ejemplo: nifurtimox;

de la c lase de alcaloides de quinazolinona, por ejemplo: halofuginona;

de otras diversas clases , por ejemplo: oxamniquina, paromomicina;

de la c lase de vacu n a s o antígenos de microorganismos, por ejemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, B abesia canis vogeli, Leishmania infantum, B abesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.

Todos los d em ás principios activos mencionados en la presente invención pueden, si sus grupos funcionales lo permiten, formar opcionalmente s a le s con b a s e s o ácidos adecu ados.

B a sa d o en técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar com puestos útiles para el tratamiento de infecciones por helmintos, mediante pruebas de toxicidad estándar y e n s a y o s farmacológicos estándar para la determinación del tratamiento de las a feccion es identificadas anteriormente en animales, y mediante comparación de esto s resultados con los resultados de principios activos o medicam entos conocidos que se usan para tratar estas a fecciones, la dosis eficaz de los com puestos de la presente invención se puede determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación d e se a d a . La cantidad del principio activo a administrar en el tratamiento de una de e sta s a feccion es puede variar ampliamente según consideraciones tales com o el com puesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sex o del sujeto tratado, y la naturaleza y extensión de la afección tratada.

La cantidad total del principio activo a administrar variará generalmente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los e sq u em a s de dosificación clínicamente útiles variarán desde una a tres v e c e s al día hasta una v e z ca d a cuatro sem an as. A dem ás, e s posible que unas "vacacion es de fármacos", en las que a un sujeto no s e le dosifica un fármaco durante un cierto periodo de tiempo, sean beneficiosas para el equilibrio general entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. A dem ás, e s posible tener tratamientos de acción prolongada, en donde el sujeto recibe tratamiento una v e z durante m ás de cuatro sem a n as . Es posible que una dosificación unitaria con ten ga d e sd e aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1500 mg de principio activo, y puede administrarse una o m ás v e c e s al día o m enos de una v e z al día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, incluyendo intravenosa, intramuscular, inyecciones su bcu táneas y parenterales y el uso de técnicas de infusión serán preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de p eso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de p eso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario promedio será preferentemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro v e c e s al día. La concentración transdérmica será preferentemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diario promedio será preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de p eso corporal total.

Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y de continuación específico para cada sujeto variará según la naturaleza y gravedad de la afección, según lo determine el diagnosticador a cargo, la actividad del com puesto específico em pleado, la edad y el estado general del sujeto, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del fármaco, combinaciones de fárm acos y similares. Los expertos en la materia pueden determinar el modo de tratamiento d e se a d o y el número de dosis de un com puesto de la presente invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o una composición del mismo utilizando pruebas de tratamiento convencionales.SECCIÓN EXPERIMENTAL

Abreviaturas:

Los diversos a sp e cto s de la invención descritos en esta solicitud s e ilustran mediante los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

Los experimentos de prueba de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no se limita a los ejemplos dados.

SECCIÓN EXPERIMENTAL - PARTE GENERAL

T o do s los reactivos, para los cuales la síntesis no está descrita en la parte experimental, están disponibles comercialmente, o son com puestos conocidos o pueden formarse a partir de com puestos conocidos mediante métodos conocidos por un experto en la materia.

Los com puestos e intermedios producidos según los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de co m p u e sto s orgánicos e s bien conocida por el experto en la materia y puede haber varias formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no s e a necesaria ninguna purificación. En algunos casos, los com puestos pueden purificarse mediante cristalización. En algunos ca sos , las impurezas se pueden remover usando un disolvente adecuado. En algunos ca sos , los com puestos pueden purificarse mediante cromatografía, particularmente cromatografía en columna ultrarrápida, utilizando, por ejemplo, cartuchos de gel de sílice preen vasados, p. ej., cartuchos Biotage S N A P KP-Sil® o KP-NH® en combinación con un sistema autopurificador Biotage (SP4® o Isolera Four®) y e luyentes tales com o gradientes de hexano/acetato de etilo o diclorometano/metanol. En algunos ca sos , los com puestos s e pueden purificar mediante HPLC preparativa usando, por ejemplo, un autopurificador W aters equipado con un detector de matriz de diodos y/o un espectrómetro de m a s a s de ionización por electropulverización en línea en combinación con una columna de fase inversa preem paquetada a d ecu a d a y eluyentes tales como gradientes de a gua y acetonitrilo que pueden contienen aditivos como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso.

En algunos ca sos , los m étodos de purificación com o s e han descrito anteriormente pueden proporcionar aquellos co m p uesto s de la presente invención que p o seen una funcionalidad suficientemente básica o ácida en forma de sal, tales como, en el ca s o de un com puesto de la presente invención que s e a suficientemente básico, una sal de trifluoroacetato o formiato, por ejemplo, o, en el ca so de un com puesto de la presente invención que s e a suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Una sal de este tipo puede transformarse en su forma de base libre o de ácido libre, respectivamente, mediante diversos métodos conocidos por el experto en la materia, o usarse com o s a le s en e n s a y o s biológicos posteriores. Debe entenderse que la forma específica (p. ej., sal, b a se libre, etc.) de un com puesto de la presente invención aislado y descrito en el presente documento no e s necesariam ente la única forma en la que dicho compuesto se puede aplicar a un e n sa yo biológico para cuantificar la actividad biológica específica.

MÉTODOS ANALÍTICOS Y CROMATOGRÁFICOS

Cromatografía líquida analítica y preparativa

La (UP)LC-MS analítica s e realizó mediante diferentes equipos com o s e describe a continuación. Las m a s a s (m/z) se informan a partir de la ionización por electropulverización en modo positivo, a m enos que s e indique el modo negativo (ESI-).

Método L0:

Tipo de instrumento: S istem a W aters UPLC; columna: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2,1 mm, 1,8 pm; eluyente A: acetonitrilo 1 ml de ácido fórmico/l, eluyente B: a g u a miliporo 0,9 ml de ácido fórmico/l; gradiente: 0,0 min 10 % A ^ 1 ,7 min 95 % A ^ 2,40 min 95 % A ^ 2,41 min 10 % A ^- 2,5 min 10 % A; horno: 55 °C; flujo: 0,85 ml/min; detección UV: 210 nm. detector de MS W aters SQD2: 100-1000 uma, ES-ionización, positiva.

Datos de RMN de 1H

Los datos de RMN de 1H se determinaron con un Bruker A va n ce 400 (equipado con una celda de flujo (volumen de 60 pl), o con un Bruker AVIII 400 equipado con un cabezal de sonda crio CPTCI de 1 ,7 mm, o con un Bruker AVIII 400 (400,13 MHz) equipado con un ca bezal de sonda de 5 mm, o con un Bruker AVII 600 (600,13 MHz) equipado con un ca b e z a l de sonda crio TCI de 5 mm, o con un Bruker AVIII 600 (601,6 MHz) equipado con un c a b ezal de so n da crio CP M N P de 5 mm, o con un Bruker AVIII 500 (500,13MHz) equipado con un ca bezal de banda ancha de 5 mm o un ca bezal de sonda Prodigy™ de 5 mm, con tetrametilsilano como referencia (0,0) y los disolventes C D<3>CN, C D C h o D6-DMSO. Tipos alternativos de instrumentos para RMN de 1H y 13C: Bruker DMX300 (RMN de 1H: 300 MHz; RMN de 13C: 75 MHz), Bruker A v a n ce III 400 (RMN de 1H: 400 MHz; RMN de 13C: 100 MHz) o Bruker 400 Ultrashield (RMN de 1H: 400 MHz; RMN de 13C: 100 MHz).

Los desplazam ientos químicos (8) se muestran en partes por millón [ppm]; se usan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho; las constantes de acoplamiento s e dan en Hercios [Hz].

SECCIÓN EXPERIMENTAL - PROCEDIMIENTOS GENERALES

La síntesis de los com p uestos de fórmula (I) y (II) s e puede realizar según o en analogía con el siguiente e sq u e m a 1.

E sq u e m a 1

VI-INT-1

NBS, disolvente saponificación

- -

en donde los sustituyentes tienen el significado definido para los com puestos intermedios citados anteriormente, tal como, en particular, para el com puesto intermedio (VI-INT) y (IV-INT) citado anteriormente, muy particularmente para los com p uestos intermedios (VI-INT-1), (VI-INT-2), (VI-INT-3) y (IV-iNt - 1) citados anteriormente.

Ciertas pirazolotionas sustituidas pueden convertirse fácilmente con 2-cloro-cetoésteres (en donde RA s e se lecciona preferentemente entre metilo, etilo o f-butilo), disuelto en alcoholes com o etanol, preferentemente en condiciones de ebullición, en pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilatosVI-INT-1como s e describe con sistem as análogos en el documento US 20040132708, seguido de bromación con N-bromosuccinimida en disolventes inertes como diclorometano o tetraclorometano, preferentemente a temperatura ambiente, para obtener ésteresVI-INT-2.Tales é steres intermedios reaccionan en condiciones hidrolíticas para dar lugar a los ácidos pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxílicosVI-INT-3descritos con síntesis similares en el Journal of Organic Chemistry, 2004, 69(21), 7058-7065. Los ácidos pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxílicosVI-INT-3pueden convertirse en las amidas correspondientesIV-INT-1mediante condiciones de acoplamiento de amidas, por ejemplo, mediante cloruros de ácido carboxílico formados a partir deVI-INT-3,que s e combinan con aminas R'-NH-A en condiciones básicas, por ejemplo, piridina, trietilamina o W,W-diisopropiletilamina o mediante formación de amidas a partir de los ácidos carboxílicosVI-INT-3que se combinan con aminas R'-NH-A y reactivos de deshidratación, por ejemplo, clorhidrato de W-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). Síntesis similares se describen, por ejemplo, en el documento W O 2001016138.

Las amidas pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxílicasIV-INT-1pueden convertirse mediante una reacción de acoplamiento cruzado deS u zu k icon ácidos borónicos o é steres borónicos Q -B(O R)<2>(R=H; R = metilo o R,R = pinacolato) como s e describe con reacciones similares en el docum ento W O 2015154630, en com puestosIIfinales sustituidos por arilo o heteroarilo.

SECCIÓN EXPERIMENTAL - Ejemplos

Ejemplo 1

7-(3,5-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-3-isopropil-6-metilpirazolo [5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

Etapa 1 5-Metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-tiona

S e disolvió 3-metil-1H-pirazol-5-ol (20 g, 200 mmol) en tolueno (500 ml), a continuación, se añadió reactivo de L aw esso n (42 g, 100 mmol). La m ezcla resultante se sometió a reflujo durante 9 horas y s e dejó toda la noche a temperatura ambiente. La m ezcla s e concentró y s e usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

Etapa 2

3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo

Una m ezcla de 2-cloro-4-metil-3-oxopentanoato de etilo (120 g, 600 mmol), conocida por Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(20), 6338-6342, y 5-metil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-tiona (23 g, 200 mmol (teóricamente esperado)) en etanol (600 ml) se sometió a reflujo durante 8 horas y d e sp u é s s e concentró al vacío. El residuo se trató con a gua y la m ezcla resultante s e extrajo con acetato de etilo. Los disolventes orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y s e concentraron al vacío. El aceite restante s e purificó mediante una columna de gel de sílice (95:5 hexano/acetato de etilo) para obtener el com puesto del título com o sólido incoloro.

Rendimiento: 3,7 g (14,7 mmol; 7,33%de th.)

Etapa 3

7-bromo-3-isopropil-6-metilpirazolo [5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo

A una solución de 3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo (3,7 g, 14,7 mmol) en tetracloruro de carbono seco (100 ml) se añadió N-bromosuccinimida (2,9 g, 16 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, seguido de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Rendimiento: 4,8 g (14,5 mmol; 98,6 % de th.)

Etapa 4

Ácido 7- bromo-3-isopropil-6-metilpirazolo [5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxílico

A la solución de 7-bromo-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo (4,8 g, 14,5 mmol) en EtOH (100 ml), agua (100 ml) y THF (50 ml) se añadió LiOH (1 g, 41,67 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta que quedó la solución acuosa, se lavó tres veces con diclorometano y se acidificó con HCl conc. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó.

Rendimiento: 3 g (pureza 85 %; 8,41 mmol; 58,0 % de th.)

LC-MS (Método L0): Tr = 1,39 min; EM (ESIpos): m/z = 302,9; 304,9 [M+H]+.

RMN de 1H (399,95) MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 14,00 (s a, 1H, COOH), 4,37 (sept., 1H), 2,33 (s, 1H), 1,44 (d, 6H).Etapa 5

7-Bromo-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

Se cargó un matraz con ácido 7-bromo-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxílico (3,0 g, 85% de pureza, 8,41 mmol), clorhidrato de (4S)-croman-4-amina (1,87 g, 10,09 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (2,17 g, 16,82 mmol), 4-(W,A/-dimetilamino)piridina (513,8 mg, 4,21 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (568,3 mg, 4,21 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,61 g, 8,41 mmol) en 125 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se mezcló con agua, se separó la fase de diclorometano, se secó mediante un cartucho de sulfato sódico/gel de sílice y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente ciclohexano/acetato de etilo como eluyente) para obtener el compuesto del título.

Rendimiento: 2,0 g (4,6 mmol, 54,7 % de th.)

LC-MS (Método L0): Tr = 1,70 min; EM (ESlpos): m/z = 434,0; 435,9 [M+H]+.

RMN de 1H (399,95) MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 8,91 (d, 1H, NH), 7 ,20-7,15 (m, 2H), 6,92 -6 ,89 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 5 ,24-5,19 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,09 -4 ,02 (hept, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1 ,47 (d, 6H).

Etapa 6

7-(3,5-DidorofenM)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-3-isopropN-6-metN-pirazolo [5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

S e cargó un tubo de microondas con 3 ml de dioxano, 7-Bromo-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida(150 mg, 0,34 mmol), ácido 3,5-diclorofenil borónico (54,9 mg, 0,28 mmol), solución a c u o s a 2M de carbonato sódico (1,44 ml) y complejo (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paladiodiclorometano (21 mg, 0,02 mmol). La m ezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 minutos y se trató en un dispositivo de microondas (Biotage) durante 40 minutos a 100 °C. La mezcla cruda se filtró y se lavó a través de un cartucho de gel de sílice/sulfato sódico. Los disolventes del filtrado s e evaporaron a presión reducida; la materia prima restante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida utilizando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo para obtener el com puesto del título com o un sólido blanquecino.

Rendimiento: 92,6 mg (0,185 mmol, 66,1 % de th. respecto al ácido borónico)

LC-MS (Método L0): Tr = 1,93 min; EM (ESlpos): m/z = 500,0; 501,9 [M+H]+.

RMN de 1H (399,95) MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 8,92 (d, 1H, NH), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7 ,21-7 ,15 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,26-5,21 (c, 1H), 4,32-4,19 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,51 (d, 6H).

Los siguientes ejemplos 2 -15 s e prepararon de forma análoga:

Ejemplo 2

7-(2,3-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 3

7-[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,82 min; EM (ESlpos): m/z = 518,1 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 4

N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-7-[2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil]-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,79 min; EM (ESIpos): m/z = 534,0 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 5

7-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-3-isopropil-6-metilpirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,80 min; EM (ESIpos): m/z = 518,2 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 6

N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-7-[3-(dimetilamino)-2,4-difluorofenil]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,83 min; EM (ESlpos): m/z = 511 ,2 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 7

7-(3,4-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,89 min; EM (ESIpos): m/z = 500,0; 501,9 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 8

7-(3,4-difluorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,63 min; EM (ESIpos): m/z = 468,3 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 9

N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)-7-(2,3,4-trifluorofenil)pirazolo[5,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,63 min; EM (ESlpos): m/z = 486,3 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 10

7-(2,6-diclorofenil)-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,71 min; EM (ESIpos): m/z = 500,0; 501,9 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 11

7-[2 doro-3-(trifluorometN)fenM]-N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-6-metN-3-(propan-2-N)pirazolo[5,1-b]

[1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 534,3 [M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 12

N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-6-metil-3-(propan-2-il)-7-(2,3,5-triclorofenil)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,79 min; EM (ESlpos): m/z =536,2 [M H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 13

N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-7-[3-(dimetilamino)-2-fluorofenil]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,62 min; EM (ESIpos): m/z =493,3 [M H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 14

7-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,96 min; EM (ESIpos): m/z 502,1, 504,1 '[M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Ejemplo 15

7-(2,3-diclorofenil)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-6-metil-3-(propan-2-il)pirazolo[5,1-b] [1,3]tiazol-2-carboxamida

LC-MS (Método L0): Tr = 1,89 min; EM (ESlpos): m/z 484,1, 486,1 '[M+H]+.

RMN de 1H v é a s e la lista de picos de RMN de la tabla 1.

Listas de picos de RMN

Los datos de RMN de 1H de los ejemplos se lecc io n a d o s s e escriben en forma de listas de picos de RMN de 1H. Para ca d a pico de señal s e enum eran el valor 8 en ppm y la intensidad de la señal entre paréntesis. Entre los pares valor 5-intensidad de la señal hay puntos y com a com o delimitadores.

La lista de picos de un ejemplo tiene por tanto la forma:

<81>(intensidad^;<82>(intensidad<2>);........ ;<81>(intensidadi);....... ; 8n (intensidadn)

La intensidad de las señ ales nítidas s e correlaciona con la altura de las señ a le s en un ejemplo impreso de un espectro de RMN en cm y muestra las relaciones reales de las intensidades de las señ ales . A partir de señ a le s amplias se pueden mostrar varios picos o la mitad de la señal y su intensidad relativa en comparación con la señal m ás intensa del espectro.

Para calibrar el desplazamiento químico para los espectros de 1H, se utiliza tetrametilsilano y/o el desplazamiento químico del disolvente utilizado, especialm ente en el ca s o de espectros medidos en DMSO. Por lo tanto, en las listas de picos de RMN, el pico de tetrametilsilano puede aparecer, pero no necesariamente.

Las listas de picos de RMN de 1H son similares a las impresiones clásicas de RMN de 1H y, por lo tanto, normalmente contienen todos los picos, que se enumeran en la interpretación clásica de RMN.

A d e m á s pueden mostrar como impresiones c lásicas de RMN de 1H s e ñ a le s de disolventes, estereoisóm eros de los com p uestos diana, que también son objeto de la invención, y/o picos de impurezas.

Para mostrar señ ales com puestas en el intervalo delta de disolventes y/o agua, los picos habituales de los disolventes, por ejemplo picos de D M S O en DMSO-D6 y el pico de a g u a s e muestran en nuestras listas de picos de RMN de 1H y suelen tener, com o promedio, una intensidad alta.

Los picos de estereoisóm eros de los com puestos diana y/o picos de impurezas suelen tener, como promedio, una intensidad m ás baja que los picos de los com puestos diana (por ejemplo, con una pureza >90 %).

T ales estereoisóm eros y/o impurezas pueden ser típicos del proceso de preparación específico. Por lo tanto, sus picos pueden ayudar a reconocer la reproducción de nuestro proceso de preparación a través de "huellas dactilares de productos secundarios".

Un experto, que calcula los picos de los co m p u e sto s diana con m étodos conocidos (MestreC, simulación ACD , pero también con valores esp e ra d o s eva luados empíricamente) puede aislar los picos de los com puestos diana según s e a necesario, opcionalmente usando filtros de intensidad adicionales. Este aislamiento sería similar a la recogida de picos relevantes en la interpretación clásica de RMN de 1H.

P ueden encontrarse m ás detalles sobre la descripción de los datos de RMN con listas de picos en la publicación "Citation of NMR Peaklist Data Within Patent Applications" de la b a se de datos de divulgación de investigación número 564025.

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TABLA 2: E m l

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SECCION EXPERIMENTAL - ENSAYOS BIOLOGICOS

Los ejemplos se probaron en ensayos biológicos seleccionados una o más veces. Cuando se prueba más de una vez, los datos se informan como valores promedio o como valores medianos, en donde

• el valor promedio, también conocido como valor medio aritmético, representa la suma de los valores obtenidos dividida por el número de pruebas, y

• el valor mediano representa el número medio del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores medios.

Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizan más de una vez, los datos de ensayos biológicos representan valores promedio o valores medianos calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de las pruebas de uno o más lotes sintéticos.

La actividadin vitrode los compuestos de la presente invención se puede demostrar en los siguientes ensayos:Ensayo 1 in vitro: Slo-1a de C. elegans - acción en una línea celular recombinante de C. elegansGeneración de una línea celular CHO de C. elegans estable

Se obtuvo una línea celular CHO de ATCC, código ATCC CRL-9096. Para la transfección con ADN plasmídico para expresar Slo-1a deC. elegans(número de acceso AAL28102) las células CHO se pasaron hasta una confluencia del 40 % antes de añadir la solución de transfección al cultivo celular. La solución de transfección incluía 300 pl de OptiMEM (Life Technologies, N.°: 31985), 2 pl (= 6 pg) de ADN plasmídico que contiene el gen Slo 1a de C. elegans y 9 pl de FugeneHD (Promega, N.°: E2311), y se añadió a las células antes de la incubación durante 48 horas a 37 °C, CO2 al 5 %. El medio de transfección se cambió por el medio de selección que contiene G418 adicional (2 mg/ml, Invitrogen, N.°: 10131) y las células se sembraron en placas de 384 pocillos (300 células/pocillo). Después de algunas semanas, las células supervivientes restantes se analizaron con un tinte sensible a la tensión (kit de ensayo de potencial de membrana, Molecular Devices N.°: R8034) para la expresión del canal K+. Los clones celulares positivos se purificaron mediante la técnica de dilución limitada. Para ello, el clon con la señal más alta y robusta en el ensayo de colorante sensible a la tensión se subclonó (incubó) adicionalmente en placas de 384 pocillos (0,7 células/pocillo) para obtener la pureza clonal. Esto generó una línea celular CHO estable final que expresaba Slo-1a de C. elegans. Condiciones de los cultivos celulares

Las células se cultivaron a 37 °C y 5%de CO<2>en MEMalpha con Gutamax I (Invitrogen, N.°: 32571), suplementado con suero bovino fetal al 10 % (v/v) inactivado por calor (Invitrogen, N.°: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, N.°: 10131). Las células se separaron usando Accutase (Sigma, N.°: A6964).

Mediciones del potencial de membrana

Las pruebas de compuestos de laboratorio se realizaron en placas de microtitulación de 384 pocillos (MTP, Greiner, Nr.: 781092). Se sembraron 8000 células/pocillo en MTP de 384 pocillos y se cultivaron durante 20 a 24 horas a 37 °C y 5 % de CO<2>. Después de eliminar el medio de cultivo celular, las células se lavaron una vez con tyrode (NaCl 150 mM, KCl 0,3 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, NaH<2>PO<4>0,8 mM, glucosa 5 mM, Hepes 28 mM, pH 7,4) y luego se cargó con el colorante sensible a la tensión del kit de ensayo de potencial de membrana diluido en tyrode durante 1 h a temperatura ambiente.

Después de iniciar la medición de la fluorescencia usando un FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, Emm.

565-625 nm), se añadieron los compuestos de prueba seguido de la adición de KCl tyrode (concentración final del ensayo: KCl 70 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, NaH<2>PO<4>0,8 mM, glucosa 5 mM, Hepes 28 mM, pH 7,4, incluido el tinte sensible a la tensión). La medición se completó después de 7 minutos.

Estadísticas

Los datos se evaluaron utilizando el software ActivityBase XLfit (IDBS) para el ajuste de curvas y el cálculo de la concentración efectiva media máxima (CE<50>) y se expresan como logaritmo decádico negativo (pEso).

Para los siguientes ejemplos, se ha encontrado pEso >7,5-8,5 para: 1, 7, 8, 9, 14.

Para los siguientes ejemplos, se ha encontrado pEso >8,5 para: 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 15.

Ensayo 2 in vitro: N iooostronavlus brasiliensis (NIPOBR)

Se lavaronNippostrongylus brasiliensisadultos con tampón salino que contenía 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina y 2,5 pg/ml de anfotericina B. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y los gusanos se incubaron en medio en una concentración final de 10 pg/ml (10 ppm) respectivamente 1 pg/ml (1 ppm). Se usó una alícuota del medio para determinar la actividad de acetilcolina esterasa en comparación con un control negativo. El principio de medir la acetilcolina esterasa como lectura de la actividad antihelmíntica se describió en Rapson et al (1986) y Rapson et al (1987).

Para los siguientes ejemplos, la actividad (reducción de AChE en comparación con el control negativo) fue superior al 80 % a 10 pg/ml: 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 14.

Para los siguientes ejemplos, la actividad (reducción de AChE en comparación con el control negativo) fue superior al 80 % a 1 pg/ml: 1, 5, 6, 13, 14.

Ensayo 3 in vitro: Microfilarias de D irofilaria im m itis (DIROIM L1)

> 250 microfilarias deDirofilaria immitis,que estaban recién purificados de sangre, se añadieron a pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el compuesto de prueba en DMSO. Los compuestos se ensayaron en un ensayo de concentración-respuesta por duplicado. Se utilizaron larvas expuestas a DMS<o>y no se utilizaron compuestos de prueba como controles negativos. Las larvas se evaluaron después de 72 h de incubación con el compuesto. La eficacia se determinó como la reducción de la motilidad en comparación con el control negativo. Basándose en la evaluación de un amplio intervalo de concentración, se calcularon curvas de concentraciónrespuesta, así como los valores CE<50>.

Para los siguientes ejemplos, la CEsüfue < 0,1 ppm: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.

Ensayo 4 in v itro : D irofilaria im m itis (DIROIM L4)

10 Larvas de tercer estadio deDirofilaria immitis,recién aisladas de su vector (huésped intermediario), se añadieron a pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el compuesto de prueba en DMSO. Los compuestos se ensayaron en un ensayo de concentración-respuesta por duplicado. Se utilizaron larvas expuestas a DMSO y no se utilizaron compuestos de prueba como controles negativos. Las larvas se evaluaron después de 72 h de incubación con el compuesto. Dentro de estas 72 h de incubación, la mayoría de las larvas en el control negativo mudan a larvas de cuarto estadio. La eficacia se determinó como la reducción de la motilidad en comparación con el control negativo. Basándose en la evaluación de un amplio intervalo de concentración, se calcularon curvas de concentración-respuesta, así como los valores CE<50>.

Para los siguientes ejemplos, la CEsofue < 0,1 ppm: 2, 3, 5, 6, 8, 14, 15.

Ensayo 5 in vitro: L itom osoides sism odontis (LTMOSI L3)

10 Larvas de tercer estadio deL ito m o so id e s s ig m o d o n tis ,recién aisladas de la cavidad pleural de un roedor infectado, se añadieron a pocillos de una placa de microtitulación que contenía un medio nutritivo y el compuesto de prueba en DMSO. Los compuestos se ensayaron en un ensayo de concentración-respuesta por duplicado. Se utilizaron larvas expuestas a DMSO y no se utilizaron compuestos de prueba como controles negativos. Las larvas se evaluaron después de 72 h de incubación con el compuesto. La eficacia se determinó como la reducción de la motilidad en comparación con el control negativo. Basándose en la evaluación de un amplio intervalo de concentración, se calcularon curvas de concentración-respuesta, así como valores de ECso.

Para los siguientes ejemplos, la CE50fue < 0,1 ppm: 2, 3, 6, 15.

Ensayo 6 in vitro: Cooperia curticei (COOPCU L3)

Disolvente: dimetilsulfóxido

Para producir una preparación adecuada de compuesto activo, se disuelven 10 mg de compuesto activo en 0,5 ml de disolvente y el concentrado se diluye con "solución de Ringer" hasta la concentración deseada.

Aproximadamente 40 larvas de nematodos(C o op e ria cu rtice i)se transfieren a un tubo de ensayo que contiene la solución del compuesto.

Después de 5 días se registra el porcentaje de mortalidad larvaria. 100 % de eficacia significa que todas las larvas mueren; 0 % de eficacia significa que no muere ninguna larva.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 100 % con una tasa de aplicación de 20 ppm: 11, 12.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 90 % con una tasa de aplicación de 20 ppm: 2, 3, 5, 6, 9, 13.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 80 % con una tasa de aplicación de 20 ppm: 4.

Ensayo 7 in v itro : H aem onchus contortus (HAEMCO L3)

Disolvente: dimetilsulfóxido

Aproximadamente 40 larvas del gusano rojo del estómago(H a e m o n ch u s con to rtus )se transfieren a un tubo de ensayo que contiene la solución del compuesto.

Después de 5 días se registra el porcentaje de mortalidad larvaria. 100 % de eficacia significa que todas las larvas mueren, 0 % de eficacia significa que no muere ninguna larva.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 90 % con una tasa de aplicación de 20 ppm: 1, 3, 11.

En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron una buena actividad del 80 % con una tasa de aplicación de 20 ppm: 4, 12.

Ejemplo de formulación

Las formulaciones de ejemplo consistían en el principio activo en 10 % de Transcutol, 10 % de Cremophor EL y 80 % de solución salina isotónica. Primero se disolvió el principio activo en Transcutol. Después de la solución en Transcutol, se añadieron cremophor y solución salina isotónica. Estas formulaciones se utilizaron como formulaciones de servicio en los siguientes ensayosin v ivo .

Un ejemplo de una formulación según la presente invención es la siguiente ejemplo de formulación F1. En la misma, la sustancia activa se disolvió en Transcutol para formar una solución madre A. Luego se tomaron 0,100 ml de esta solución madre A y s e añadieron 0,100 ml de Crem ophor EL y 0,800 ml de solución salina isotónica. La formulación líquida resultante (ejemplo de formulación F1) tenía un volumen de 1 ml.

Solución madre A:

4,0 mg Com p uesto de ejemplo de la presente invención

0,100 ml Transcutol

Ejemplo de formulación F1:

0,100 ml de solución madre A,

0,100 ml de Crem ophor EL y

0,800 ml de solución salina isotónica.

Ensayo in vivo

H a e m o n c h u s co n to rtu s/T rich o s tro n g y lu s co lu b rifo rm is/ de jerbo

Jerbos, infectados experimentalmente conH e m o n ch u sy/oT richo s tro ng y lus ,fueron tratados una v e z durante la prepatencia tardía. Los com p uestos de prueba s e formularon com o soluciones o su sp en sion e s y s e aplicaron por vía oral o intraperitoneal. Para a m b a s aplicaciones s e utilizó la misma formulación de servicio. El volumen de aplicación ascen d ía normalmente a 20 ml/kg com o máximo. A modo de ejemplo, s e trató un jerbo con 40 g de peso corporal con 0,200 ml de la formulación del ejemplo de formulación F1. Esto correspondió a un tratamiento con 20 mg/kg de peso corporal.

La eficacia s e determinó por grupo como reducción del recuento de g u sa n o s en el estóm ago y el intestino delgado, respectivamente, d e sp u é s de la necropsia en comparación con el recuento de g u sa n o s en un grupo de control infectado y tratado con placebo.

S e probaron los siguientes ejemplos y tuvieron una actividad de >70 % o superior en el tratamiento dado:

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un com puesto de fórmula general (I):

en la que: A s e selecciona del grupo que consiste en

G e s S, R 1 e s hidrógeno o metilo, R2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, -NH<2>, -NH(CHa), -N(CHa)2, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, R3 s e se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi y trifluorometilo, Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que: Z 1 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi, Z 2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -OH, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, trifluorometilo, trifluorometoxi, Z 3 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, -NH(CH<3>) y -N(CH<3>)<2>, Z 4 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo y metoxi, Z 5 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro metilo y metoxi, o un estereoisóm ero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una m ezcla de los mismos.
2. Un com puesto de fórmula general (II):

en la que: A s e selecciona del grupo que consiste en

R 1 e s hidrógeno o metilo, R2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, R3 s e se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi y trifluorometilo, Q e s un anillo de fenilo sustituido de la fórmula (QI)

en la que: Z 1 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, Z 2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, -halogenoalquilo C<1>-C<4>que tiene 1 a 5 átom os de halógeno y -halogenoalcoxi C<1>-C<4>que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, Z 3 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, Z 4 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, Z 5 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, o un estereoisóm ero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una m ezcla de los mismos.
3. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A s e selecciona del grupo que consiste en

R 1 e s hidrógeno R2 e s isopropilo, R3 e s metilo, Q e s un anillo de fenilo sustituido de fórmula (Q1)

en la que: Z 1, Z3, Z 4 y Z5 s e seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y cloro, y Z 2 s e selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -N(CH<3>)<2>, trifluorometilo y trifluorometoxi, o un estereoisóm ero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una m ezcla de los mismos.
4. Un método para preparar un com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un com puesto intermedio de fórmula general1N:

en donde G, A, R 1, R3 y Q son com o s e han definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) s e g ú n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, reaccione con un com puesto de fórmula general1F: R2H1F, en donde R2 s e selecciona del grupo que consiste en -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, metoxi, etoxi, dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o (II):

en donde G, A, R 1, R3 y Q son com o s e han definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) s e g ú n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y R2 e s -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, metoxi, etoxi com o s e ha definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la etapa de permitir que un com puesto intermedio de fórmula general1T:

en donde G, A, R 1, R2 y R3 son como se han definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y en donde Hal e s halógeno, particularmente cloro, bromo o yodo, reaccione con un com puesto de fórmula general1H: Q-B(OR)21H, en donde Q e s com o s e ha definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y ca d a R puede ser individualmente H o Me o am bos R son pinacolato, dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o (II):

en donde G, A, R 1, R2, R3 y Q son com o s e han definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la etapa de permitir que un com puesto intermedio de fórmula general1W:

en donde G, Q, R2 y R3 son como se ha definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, reaccione con un com puesto de fórmula general1M: hn-a <f>V 1M, en donde R 1 y A son com o s e han definido para el com puesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o (II):

en donde G, A, R 1, R2, R3 y Q son com o s e han definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la etapa de permitir que un com puesto intermedio de fórmula general1X:

en donde G, Q, A, R 1 y R3 son como s e ha definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, reaccione con un com puesto de fórmula general1Y: R2H1Y, en donde R2 e s metoxi o etoxi, dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o (II):

en donde G, A, R 1, R3 y Q son com o se definen para el compuesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R2 e s metoxi o etoxi com o s e define para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la etapa de permitir que un com puesto intermedio de fórmula general1N:

en donde G, Q, A, R 1 y R3 son como s e ha definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, reaccione con un com puesto de fórmula general2A: R2Met-X2A, en donde R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o trifluorometilo, Met e s m agnesio o zinc y X e s cloro, bromo o yodo, dando a sí un com puesto de fórmula general (I) o (II):

en donde G, A, R 1, R3 y Q son com o s e han definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) s e g ú n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y R2 e s metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o trifluorometilo como s e ha definido para el com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un com puesto de la fórmula general (VI-INT-1), (VI-INT-2) o (IV-INT-1):

en las que RA s e selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y t-butilo, R2 s e se lecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, R3 s e se lecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi y trifluorometilo, y A y R 1 son com o s e han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
6. El uso de com puestos de la fórmula general (VI-INT-1), (VI-INT-2) y (IV-INT-1) según la reivindicación 5 para la preparación de un com puesto de fórmula general (I) y (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Una composición farmacéutica que comprende un com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o m ás excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Un com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica según la reivindicación 7 para su uso en el control, el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad, en particular en donde la enfermedad e s una infección helmíntica.
9. Un com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de control de infecciones por helmintos en seres humanos y/o animales mediante la administración de una cantidad antihelmínticamente eficaz de al m enos un com puesto de fórmula general (I) o (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 a un ser humano o un animal que lo necesite.