ES2916426T3 - Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del VIH - Google Patents

Abstract

Una sal farmacéuticamente aceptable, que es sal de sodio de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5- difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, donde la sal farmacéuticamente aceptable está en forma cristalina.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del VIH

CAMPO TÉCNICO

[0001] La presente descripción se refiere a formas sólidas de un inhibidor de la cápside del VIH, incluidas sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina y cocristales del inhibidor, para usar en el tratamiento de una infección viral por Retroviridae, incluida una infección causada por el virus del VIH. La presente descripción también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen las sales novedosas en forma cristalina y cocristales de las mismas, y su uso en métodos para tratar o prevenir una infección viral por Retroviridae.

ANTECEDENTES

[0002] Los virus de ARN de cadena sencilla positiva que comprenden la familia Retroviridae incluyen los de la subfamilia Orthoretrovirinae y los géneros Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus que causan muchas enfermedades humanas y animales. Entre los Lentivirus, la infección por VIH-1 en humanos conduce al agotamiento de las células T auxiliares y a la disfunción inmunitaria, lo que produce inmunodeficiencia y vulnerabilidad a las infecciones oportunistas. El tratamiento de infecciones por VIH-1 con terapias antirretrovirales altamente activas (HAART) ha demostrado ser efectivo para reducir la carga viral y retrasar significativamente la progresión de la enfermedad (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570). Sin embargo, estos tratamientos podrían dar lugar a la aparición de cepas de VIH resistentes a las terapias actuales (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R. J., et al., Science 2010, 327: 697-701). Por lo tanto, existe una necesidad continua de descubrir nuevos agentes antirretrovirales y desarrollar métodos para su preparación y purificación, así como preparar formulaciones farmacéuticas mejoradas de los mismos. Las formas sólidas del inhibidor de la cápside del VIH descritas en el presente documento ayudan a satisfacer estas y otras necesidades. Los documentos WO2016/033243 y WO2014/134566 divulgan compuestos de indazol y su uso médico en el tratamiento de la infección por VIH.

RESUMEN

[0003] La presente solicitud proporciona varias sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina o cocristales del Compuesto 1 como se define en las reivindicaciones adjuntas:

[0004] La presente solicitud proporciona además una composición farmacéutica que comprende la sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o cocristales del Compuesto 1 descrito en el presente documento, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0005] La presente solicitud proporciona además la sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o cocristal de la presente invención para uso en terapia.

[0006] La presente solicitud proporciona además la sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o cocristal de la presente invención para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal en forma cristalina forma o el cocristal a un sujeto en necesidad del mismo.

[0007] La presente solicitud proporciona además un proceso para aumentar la cantidad de un compuesto isómero del isómero A:

en relación con la cantidad de un compuesto isómero del isómero B:

o la cantidad de un compuesto isómero del isómero B en relación con la cantidad de un compuesto isomérico del isómero A, en una mezcla inicial que comprende ambos compuestos isoméricos, comprendiendo el proceso:

poner en contacto la mezcla inicial con un ácido o una base en presencia de un disolvente para formar una mezcla salina de ambos compuestos isoméricos, donde la mezcla salina tiene una cantidad mayor de la sal isomérica del isómero A en relación con la cantidad de la sal isomérica del isómero B, o una cantidad mayor de la sal isomérica del isómero B en relación con la cantidad de la sal isomérica del isómero A, en comparación con la cantidad relativa cantidades de los compuestos isómeros del isómero A y del isómero B en la mezcla de partida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0008]

La Figura 1 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma I cristalina. La Figura 2 muestra un termograma de DSC característico de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma I cristalina. La Figura 3 muestra una Patrón de XRPD característico de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma II cristalina. La Figura 4 muestra un termograma de DSC característico de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma II cristalina. La Figura 5 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma III cristalina. La Figura 6 muestra un termograma de DSC característico de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma III cristalina.

La Figura 7 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de potasio del Compuesto 1.

La Figura 8 muestra un patrón de XRPD característico de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 9 muestra un termograma de DSC característico de la sal de ácido metanosulfónico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 10 muestra un patrón de XRPD característico de la sal del ácido metanosulfónico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 11 muestra un termograma DSC característico de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1, Forma II cristalina.

La Figura 12 muestra una representación molecular de difracción de rayos X de cristal único (SCXRD) de la forma de solvato de diclorometano de la sal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1.

La Figura 13 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de ácido metanosulfónico o cocristal de Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 14 muestra un termograma de DSC característico de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1, Forma III cristalina.

La Figura 15 muestra un patrón de XRPD característico de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1, Forma IV cristalina (hidrato).

La Figura 16 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de ácido etanosulfónico o cocristal del Compuesto 1.

La Figura 17 muestra un termograma de DSC característico de la sal de ácido etanosulfónico o cocristal del Compuesto 1.

La Figura 18 muestra un patrón de XRPD característico de la sal o cocristal de ácido bencenosulfónico del Compuesto 1.

La Figura 19 muestra un termograma de DSC característico de la sal de ácido bencenosulfónico o cocristal del Compuesto 1.

La Figura 20 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 21 muestra un termograma de DSC característica de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 22 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 23 muestra un patrón de XRPD característico de la sal o cocristal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, Forma III cristalina.

La figura 24 muestra un termograma DSC característico de la sal o cocristal de ácido clorhídrico del Compuesto 1, Forma I cristalina.

La Figura 25 muestra un patrón de XRPD característico de la sal de ácido sulfúrico o cocristal del Compuesto 1. La Figura 26 muestra un termograma de DSC característico de la sal de ácido sulfúrico o cocristal del Compuesto 1.

La Figura 27 muestra un gráfico de la concentración de plasma a lo largo del tiempo de 200 mg/mL del Compuesto 1, sal de sodio en poloxámero 188 al 2% en solución salina cuando se dosifica por vía subcutánea en perros a 6 mg/kg.

La Figura 28 muestra un gráfico de la concentración plasmática a lo largo del tiempo de 200 mg/ml del Compuesto 1, forma de sal de sodio disuelta en NMP, después de la dosificación subcutánea en perros de 6 mg/kg.

La Figura 29 muestra un gráfico de la concentración plasmática a lo largo del tiempo de 200 mg/ml del Compuesto 1, sal de sodio in situ, en etanol al 10 %, agua al 13 % y PEG 200 al 77 % cuando se administra por vía subcutánea en sujetos a 6 mg/kg.

La Figura 30 muestra un gráfico de la concentración en plasma a lo largo del tiempo de 200 mg/ml del Compuesto 1 en etanol al 10 %, agua al 13 % y glucofurol al 77 %, con 1,2 mol-eq. NaOH para formar sal de Na in situ cuando se dosifica en sujetos a 6 mg/kg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0009] La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas del inhibidor de la cápside del VIH N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-yn-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (es decir, Compuesto 1, véase más adelante) en forma cristalina. Un experto en la técnica entiende que una estructura compuesta puede nombrarse o identificarse utilizando sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto puede nombrarse o identificarse con nombres comunes, sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluidos, entre otros, el Servicio de resumen químico (CAS) y la Unión internacional de química pura y aplicada (IUPAC). En consecuencia, la estructura del compuesto para el Compuesto 1 proporcionado anteriormente también puede nombrarse o identificarse como W-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilo)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida.

[0010] El compuesto 1 puede ser un ácido débil (pKa 6,7 en sulfonamida) o una base débil (pKa <1 en piridina) y consta de dos atropisómeros, el isómero A y el isómero B, que pueden rotar a lo largo de uno de los bonos CC, como se muestra a continuación. En solución, los dos atropisómeros coexisten en una proporción de aproximadamente 1:5 a 1:8 (Isómero A:Isómero B), dependiendo de las temperaturas y el pH. Los dos atropisómeros pueden separarse por cromatografía pero se reequilibran en solución (t1/2 “ 1-2 horas a 37°C) y la barrera de energía rotacional es de aproximadamente 24 kcal/mol.

[0011] Como se describe en este documento, el isómero B puede enriquecerse mediante cristalización. Por ejemplo, el isómero B se puede enriquecer preparando la forma I de la sal de sodio y las formas I/III de la sal de ácido metanosulfónico (o cocristal).

[0012] Las formas sólidas de la invención incluyen formas de sal cristalina así como formas de cocristal del Compuesto 1. En formas de realización adicionales, la forma sólida puede ser un cocristal del Compuesto 1, en el que el Compuesto 1 ha formado un sólido cristalino junto con un coformador. molécula. Tanto las sales cristalinas como los cocristales del Compuesto 1 pueden existir en diferentes formas cristalinas (es decir, tener diferentes formas polimórficas o pseudopolimórficas).

[0013] Como se usa en este documento, el término "cocristal" se refiere a un compuesto (tal como el Compuesto 1) cristalizado junto con una o más moléculas coformadoras (p. ej., moléculas distintas del compuesto). Dependiendo de la naturaleza química y la proporción de coformadores presentes en el cocristal, se pueden observar diferentes propiedades físicas relacionadas, por ejemplo, con la disolución y la solubilidad en comparación con las formas sólidas del compuesto solo o sus sales. En algunos casos, la molécula del coformador puede ser un ácido prótico, y si el ácido prótico forma una sal o un cocristal dependerá a menudo de los pKa relativos del compuesto y del coformador. Véase, por ejemplo, Clasificación reglamentaria de cocristales farmacéuticos: guía para la industria, revisada en agosto de 2016, publicada por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., FDA, Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER).

[0014] Como se usa en este documento, "forma cristalina" se refiere a una determinada configuración de red de una sustancia cristalina (por ejemplo, una sal o un cocristal). Diferentes formas cristalinas de la misma sustancia típicamente tienen diferentes redes cristalinas (por ejemplo, células unitarias) que se atribuyen a diferentes propiedades físicas que son características de cada una de las formas cristalinas. En algunos casos, diferentes configuraciones de red tienen diferente contenido de agua o solvente.

[0015] De acuerdo con la presente invención, una forma cristalina de una sal o cocristal del Compuesto 1 puede ser útil en la síntesis y/o purificación del Compuesto 1. Por ejemplo, una forma cristalina de una sal o cocristal del Compuesto 1 puede ser un intermedio en la síntesis del Compuesto 1. Además, diferentes formas cristalinas de sales y cocristales del Compuesto 1 puede tener diferentes propiedades con respecto a la biodisponibilidad, estabilidad, pureza y/o capacidad de fabricación para usos médicos o farmacéuticos. Las variaciones en la estructura cristalina de una sustancia farmacológica o ingrediente activo pueden afectar la velocidad de disolución (lo que puede afectar la biodisponibilidad, etc.), la capacidad de fabricación (p. ej., facilidad de manejo, capacidad para preparar dosis consistentes de concentración conocida) y la estabilidad (p. ej., estabilidad térmica, vida útil, etc.) de un producto farmacéutico o ingrediente activo. Tales variaciones pueden afectar la preparación o formulación de composiciones farmacéuticas en diferentes formas de dosificación o administración, tales como soluciones o formas sólidas de dosificación oral que incluyen tabletas y cápsulas. En comparación con otras formas, como las formas no cristalinas o amorfas, las formas cristalinas pueden proporcionar la higroscopicidad deseada o adecuada, los controles de tamaño de partículas, la velocidad de disolución, la solubilidad, la pureza, la estabilidad física y química, la capacidad de fabricación, el rendimiento y/o el control del proceso. Por lo tanto, las formas cristalinas de las sales y cocristales del Compuesto 1 pueden proporcionar ventajas tales como mejorar el proceso de fabricación del compuesto, la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una forma farmacéutica del compuesto, la estabilidad o capacidad de almacenamiento de una sustancia farmacéutica del compuesto y/o la biodisponibilidad y/o la estabilidad del compuesto como agente activo.

[0016] Se ha descubierto que el uso de ciertos disolventes y/o procesos produce diferentes formas cristalinas de las sales y cocristales del Compuesto 1 que pueden exhibir una o más de las características favorables descritas anteriormente. Los procesos para la preparación de las formas cristalinas y cocristalinas descritas en este documento y la caracterización de estas formas cristalinas y cocristalinas se describen en detalle a continuación.

[0017] En algunas formas de realización, las sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina descritas en el presente documento y los cocristales se purifican o aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que la sal, el cocristal o la forma cristalina del mismo se separa al menos parcial o sustancialmente del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en la forma salina, cocristalina o cristalina de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 70 %, al menos alrededor del 80 %, al menos alrededor del 90 %, al menos alrededor del 95 %, al menos alrededor del 97 %, o al menos aproximadamente el 99% en peso de la sal, cocristal o forma cristalina de la invención. En algunas formas de realización, la sal, el cocristal o la forma cristalina de la invención se pueden preparar con una pureza de aproximadamente el 75 % o más, el 80 % o más, el 85 % o más, el 90 % o más, el 95 % o más, el 98 % o más, o 99% o más.

[0018] Las diferentes formas cristalinas se pueden identificar por métodos de caracterización del estado sólido como por ejemplo por difracción de rayos X en polvo (XRPD). Otros métodos de caracterización, como la calorimetría diferencial de barrido (DSC), ayudan aún más a identificar la forma y ayudan a determinar la estabilidad y el contenido de disolvente/agua.

[0019] Un patrón de reflejos XRPD (picos) normalmente se considera una huella dactilar de una forma cristalina particular. Es bien sabido que las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente según, entre otras cosas, la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño del cristal, los diversos filtros utilizados, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. En algunos casos, se pueden observar picos nuevos o desaparecer picos existentes, según el tipo de instrumento o la configuración. Como se usa aquí, el término "pico" se refiere a un reflejo que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente el 5% de la altura/intensidad máxima del pico. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de picos, como las que se informan en este documento, pueden variar en más o menos aproximadamente 0,2° (2-theta), y el término "sustancialmente" y "aproximadamente" como se usa en el contexto de XRPD en el presente documento pretende abarcar las variaciones mencionadas anteriormente.

[0020] De la misma manera, las lecturas de temperatura en relación con DSC pueden variar alrededor de ± 3°C dependiendo del instrumento, la configuración particular, la preparación de la muestra, etc. en cualquiera de las Figuras o se entiende que el término "aproximadamente" se adapta a dicha variación.

[0021] La presente invención proporciona formas cristalinas de ciertos compuestos o sales de los mismos. En algunas formas de realización, la forma cristalina puede ser sustancialmente anhidra. En algunas formas de realización, la forma cristalina puede estar hidratada o solvatada.

Sal de sodio del Compuesto 1

[0022] En la presente invención, la sal de sodio del Compuesto 1 es cristalina.

[0023] En algunas formas de realización, la sal de sodio cristalina del Compuesto 1 se selecciona de la Forma I cristalina, la Forma II cristalina y la Forma III cristalina.

[0024] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 1.

[0025] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 5,6°, 6,6°, 10,9°, 13,4°, 16,8°, 17,1°, 21,8°, 24,1° y 26,9°.

[0026] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 se caracteriza por un DSC thermonograma sustancialmente como se muestra en la Figura 2.

[0027] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 218°C.

[0028] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 3.

[0029] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 5,4°, 7,0°, 11,1°, 17,7°, 19,2°, 21,2°, 22,6°, 24,0° y 27,7°.

[0030] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 4.

[0031] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 222°C.

[0032] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 5.

[0033] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 5,9°, 7,1°, 11,6°, 15,4°, 17,2°, 18,4°, 19,5°, 22,2° y 27,2°.

[0034] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 6.

[0035] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de sodio del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 213°C.

Compuesto 1 sal de ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal

[0036] El compuesto 1 se puede aislar como una sal o cocristal de ácido metanosulfónico (mesilato) que es cristalino. En algunas formas de realización, la sal o cocristal de ácido metanosulfónico es una sal o cocristal de ácido monometanosulfónico.

[0037] En algunas formas de realización, la sal cristalina del ácido metanosulfónico o el cocristal del Compuesto 1 se selecciona de la Forma I cristalina, la Forma I cristalina, la Forma I cristalina y la Forma IVcristalina.

[0038] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 8.

[0039] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 12,9°, 15,4°, 18,4°, 18,8°, 19,7°, 20,2°, 20,9°, 23,5° y 25,3°.

[0040] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la figura 9.

[0041] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 130°C.

[0042] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 10.

[0043] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 8,7°, 13,0°, 17,5°, 19,3°, 20,6°, 21,3°, 21,7°, 24,2° y 25,3°.

[0044] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 11.

[0045] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 165°C.

[0046] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la figura 13.

[0047] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 8,2°, 11,3°, 12,8°, 15,7°, 16,9°, 20,1°, 21,8°, 22,6° y 24,7°.

[0048] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 14.

[0049] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 141°C.

[0050] En algunas formas de realización, la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 está solvatada.

[0051] En algunas formas de realización, la sal o cocristal de ácido metanosulfónico del Compuesto 1 es un solvato de diclorometano. En algunas formas de realización, la sal o cocristal de ácido metanosulfónico es un solvato de bisdiclorometano.

[0052] En algunas formas de realización, la Forma IV cristalina de la sal de ácido metanosulfónico o cocristal del Compuesto 1 es un hidrato.

[0053] En algunas formas de realización, la Forma IV cristalina de la sal de ácido metanosulfónico o hidrato de cocristal del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 15.

[0054] En algunas formas de realización, la Forma IV cristalina de la sal de ácido metanosulfónico o hidrato de cocristal del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 7,9°, 11,1°, 12,1°, 12,7°, 16,9°, 21,2°, 21,7°, 25,4° y 26,6°.

Compuesto 1 sal de ácido etanosulfónico (esilato) o cocristal

[0055] El compuesto 1 se puede aislar como una sal de ácido etanosulfónico (esilato) o cocristal que es cristalino.

[0056] En algunas formas de realización, la sal de ácido etanosulfónico cristalino o cocristal del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 16.

[0057] En algunas formas de realización, la sal de ácido etanosulfónico cristalino o cocristal del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 9,1°, 12,7°, 13,3°, 15,2°, 18,8°, 19,5°, 20,5°, 22,4° y 25,3°.

[0058] En algunas formas de realización, la sal de ácido etanosulfónico cristalino o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 17.

[0059] En algunas formas de realización, la sal de ácido etanosulfónico cristalino o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 119°C.

Compuesto 1 sal de ácido bencenosulfónico (besilato) o cocristal

[0060] El compuesto 1 se puede aislar como una sal de ácido bencenosulfónico (besilato) o cocristal que es cristalino.

[0061] En algunas formas de realización, la sal o cocristal de ácido bencenosulfónico cristalino del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 18.

[0062] En algunas formas de realización, la sal de ácido bencenosulfónico cristalino o cocristal del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 7,5°, 8,5°, 13,6°, 17,0°, 18,5°, 18,9°, 20,0°, 21,7° y 26,6°.

[0063] En algunas formas de realización, la sal de ácido bencenosulfónico cristalino o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 19.

Compuesto 1 sal de ácido clorhídrico o cocristal

[0064] El compuesto 1 se puede aislar como una sal o cocristal de ácido clorhídrico que es cristalino.

[0065] En algunas formas de realización, la sal de ácido clorhídrico cristalina o el cocristal del Compuesto 1 se selecciona de la Forma I cristalina, la Forma I cristalina y la Forma I cristalina.

[0066] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 20.

[0067] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 9,4°, 12,6°, 14,3°, 15,4°, 16,4°, 20,1°, 21,6°, 22,5° y 23,8°.

[0068] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 21.

[0069] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 101°C.

[0070] En algunas formas de realización, la Forma II cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 22.

[0071] En algunas formas de realización, la Forma I cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos

RPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 17,2°, 17,6°, 18,1°, 18,8°, 22,3°, 22,6°, 23,1°, 25,5° y 26,9°.

[0072] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 23.

[0073] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos

RPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 9,7°, 12,9°, 16,7°, 17,6°, 18,0°, 18,5°, 19,3°, 22,1° y 25,0°.

[0074] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 es caracterizado por un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 24.

[0075] En algunas formas de realización, la Forma III cristalina de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 112°C.

Sal de ácido sulfúrico o cocristal del compuesto 1

[0076] El compuesto 1 se puede aislar como una sal de ácido sulfúrico o cocristal que es cristalino.

[0077] En algunas formas de realización, la sal de ácido sulfúrico cristalino o cocristal del Compuesto 1 tiene un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 25.

[0078] En algunas formas de realización, la sal de ácido sulfúrico cristalino o cocristal del Compuesto 1 tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, o al menos nueve picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 14,2°, 15,3°, 16,3°, 18,3°, 19,1°, 19,3°, 22,6°, 23,9° y 27,7°.

[0079] En algunas formas de realización, la sal de ácido sulfúrico cristalino o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 26.

[0080] En algunas formas de realización, la sal de ácido sulfúrico cristalino o cocristal del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de DSC que tiene un inicio de fusión de aproximadamente 169°C.

[0081] La presente solicitud proporciona además un proceso para aumentar la cantidad de un compuesto isómero del isómero A:

en relación con la cantidad de un compuesto isómero del isómero B:

0 la cantidad de un compuesto isómero del isómero B en relación con la cantidad de un compuesto isomérico del isómero A, en una mezcla inicial que comprende ambos compuestos isoméricos, comprendiendo el proceso: poner en contacto la mezcla inicial con un ácido o una base en presencia de un disolvente para formar una mezcla salina de ambos compuestos isoméricos, donde la mezcla salina tiene una cantidad mayor de la sal isomérica del isómero A en relación con la cantidad de la sal isomérica del isómero B, o una cantidad mayor de la sal isomérica del isómero B en relación con la cantidad de la sal isomérica del isómero A, en comparación con la cantidad relativa cantidades de los compuestos isómeros del isómero A y del isómero B en la mezcla de partida.

[0082] Como se usa en este documento, el término "poner en contacto" se refiere a la unión de los restos indicados, por ejemplo, en una mezcla.

[0083] En algunas formas de realización, el proceso comprende aumentar la cantidad de un compuesto isómero del isómero A en relación con la cantidad de un compuesto isómero del isómero B. En algunas formas de realización, el proceso de aumentar la cantidad de un compuesto isómero del isómero A en relación a una cantidad de un compuesto isomérico del isómero B comprende poner en contacto la mezcla de partida con una base en presencia de un disolvente.

[0084] En algunas formas de realización, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, diclorometano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, metil terc-butil éter, éter isopropílico, heptano y agua, o cualquier mezcla de los mismos.

[0085] En algunas formas de realización, el proceso de aumentar la cantidad de un compuesto isómero del isómero A en relación con la cantidad de un compuesto isómero del isómero B comprende además secar la mezcla de sal para formar una segunda mezcla de sal que comprende una cantidad mayor de un isómero compuesto del isómero A en relación con la cantidad de un compuesto isómero del isómero B.

[0086] En algunas formas de realización, el proceso comprende aumentar la cantidad de un compuesto isómero del isómero B en relación con la cantidad de un compuesto isómero del isómero A. En algunas formas de realización, el proceso de aumentar la cantidad de un compuesto isómero del isómero B en relación a una cantidad de un compuesto isomérico del isómero A comprende poner en contacto la mezcla de partida con una base en presencia de un disolvente.

[0087] En algunas formas de realización, el solvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, diclorometano, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, metil terc-butil éter, isopropil éter, heptano y agua, o cualquier mezcla de los mismos.

[0088] En algunas formas de realización, la sal, cocristal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 descrita en el presente documento está enriquecida en el isómero A. En algunas formas de realización, la sal o la forma cristalina farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento está enriquecida en el isómero B. Como se usa en el presente documento, el término "enriquecido" se refiere a una mayor cantidad de un compuesto, sal o compuesto isomérico particular en una mezcla en comparación con la cantidad del compuesto, sal o compuesto isomérico en la mezcla antes de ser enriquecida. Por ejemplo, una mezcla enriquecida en un compuesto isómero del isómero A tiene una cantidad mayor del compuesto isómero del isómero A en relación con el compuesto isómero del isómero B cuando se compara con las cantidades relativas de los compuestos isómeros del isómero A y el isómero B en un mezcla de partida.

[0089] La siguiente descripción se realiza con el entendimiento de que la presente descripción debe considerarse como un ejemplo del objeto reivindicado, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las formas de realización específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de las reivindicaciones de ninguna manera. Las formas de realización ilustradas bajo cualquier encabezamiento pueden combinarse con formas de realización ilustradas bajo cualquier otro encabezamiento.

[0090] A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia.

[0091] Cuando se utilizan nombres comerciales en el presente documento, se pretende que incluyan de forma independiente el producto de nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto de nombre comercial.

[0092] Como se usa aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos, y así sucesivamente.

[0093] "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico humano o veterinario.

[0094] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, entre otros, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que haya sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.

[0095] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original.

[0096] "Sujeto" y "sujetos" se refieren a seres humanos, animales domésticos (p. ej., perros y gatos), animales de granja (p. ej., vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (p. ej., ratones, ratas, hámsters, cobayas, cerdos, conejos, perros y monos), y similares.

[0097] Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratamiento" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente descripción, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una forma de realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o condición (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o condición, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.

[0098] Como se usa en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa aplazar, dificultar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de duración variable, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del sujeto a tratar. Como es evidente para un experto en la materia, una cantidad suficiente o significativa puede, en efecto, abarcar la prevención, en el sentido de que el sujeto no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un período de tiempo determinado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un período de tiempo determinado, en comparación con no usar el método. Tales comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, utilizando un número estadísticamente significativo de sujetos. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA se puede detectar usando métodos conocidos, como confirmar el estado VIH de un sujeto y evaluar el recuento de células T del sujeto u otra indicación del desarrollo del SIDA, como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, ganglios linfáticos inflamados en el cuello, las axilas o la ingle, o la presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (p. ej., una afección que generalmente no está presente en sujetos con sistemas inmunitarios en funcionamiento pero sí ocurre en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye ocurrencia, recurrencia e inicio.

[0099] Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno de manera que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad. Por lo tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (p. ej., administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (p. ej., administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de agente infeccioso detectable (por ejemplo, virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o el trastorno. Por lo tanto, el término "prevenir la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VIH. Además, se entiende que la prevención puede no dar como resultado una protección completa contra la aparición de la enfermedad o trastorno. En algunos casos, la prevención incluye reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno. La reducción del riesgo puede no resultar en la eliminación completa del riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

[0100] Como se usa en el presente documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una afección a tratar. Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o condición detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en el presente documento. En riesgo indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y que son conocidos en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o condición que un individuo sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, los individuos en riesgo de SIDA son aquellos que tienen VIH.

[0101] Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluida la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad o en una cantidad que es efectiva para proteger contra la contratación o aparición de una enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un rango de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede ser necesaria una dosis única o dosis múltiples para lograr el resultado del tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad efectiva en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad efectiva si, junto con uno o más agentes, se puede lograr un resultado deseable o beneficioso o se consigue. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (p. ej., efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.

[0102] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". Una mezcla de enantiómeros en una proporción distinta de 1:1 es una mezcla "escalémica".

[0103] Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.

[0104] La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que hacen girar la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos y sales descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y/o rotación impedida alrededor de un eje de enlace y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente descripción pretende incluir todos los posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, mezclas escalemáticas, mezclas diastereoisómeras, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales.

[0105] Salvo que se defina expresamente lo contrario, la presente descripción incluye todos los tautómeros de los compuestos detallados en el presente documento, incluso si solo se representa expresamente un tautómero (por ejemplo, ambas formas tautoméricas están previstas y descritas por la presentación de una forma tautomérica donde puede existir un par de dos tautómeros). Por ejemplo, si se hace referencia a un compuesto que contiene una amida (por ejemplo, por estructura o nombre químico), se entiende que el tautómero del ácido imídico correspondiente está incluido en esta descripción y se describe de la misma manera que si la amida fuera expresamente recitada solo o junto con el ácido imídico. Cuando puedan existir más de dos tautómeros, la presente descripción incluye todos esos tautómeros incluso si solo se representa una sola forma tautomérica por nombre químico y/o estructura.

[0106] Un experto en la técnica entiende que esta descripción también incluye cualquier sal descrita en este documento que puede enriquecerse en cualquiera o todos los átomos por encima de las proporciones isotópicas naturales con uno o más isótopos tales como, entre otros, deuterio (2H o D).

[0107] También se describen sales, cocristales y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables en las que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en donde n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Tales sales, cocristales y formas cristalinas pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tales sales, cocristales y formas cristalinas se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.

[0108] Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en las sales, cocristales y formas cristalinas descritas también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31 P, 32 P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Las sales marcadas isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.

[0109] Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y debe entenderse que todos estos isómeros ópticos, enantioméricos, diastereoisómeros y geométricos están incluidos. Cuando Los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la forma de realización abarca, pero no se limita a la forma diastereoisómera o enantioméricamente enriquecida específica. Cuando no se especifica la quiralidad pero está presente, se entiende que la realización está dirigida a la forma diastereomérica o enantioméricamente enriquecida específica; o una mezcla racémica o escalemica de dicho(s) compuesto(s).

[0110] En una forma de realización preferida, la presente divulgación se relaciona con el uso de las sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina y cocristales de la invención en el tratamiento de una infección viral por Retroviridae que incluye una infección causada por el virus del VIH que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o cocristal para un sujeto que lo necesite.

[0111] Es un objetivo deseable descubrir un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o un cocristal del mismo que tenga una CE⁵⁰ baja. El valor CE⁵⁰ se refiere a la concentración de un compuesto en un ensayo que alcanza el 50 % de la eficacia máxima. Una forma de compuesto, sal, cocristal o forma cristalina con una CE⁵⁰ más baja logra una eficacia similar con una concentración de compuesto, sal, cocristal o forma cristalina más baja en relación con un compuesto, sal, cocristal o forma cristalina con una CE⁵⁰ más alta. Por lo tanto, generalmente se prefiere una CE⁵⁰ más baja para el desarrollo de fármacos.

[0112] Es un objetivo deseable descubrir un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o un cocristal del mismo que tenga buena estabilidad física y/o química. Un aumento en la estabilidad general de un compuesto, sal, cocristal o forma cristalina puede proporcionar un aumento en el tiempo de circulación en el cuerpo. Con menos degradación, se puede administrar un compuesto estable, una sal, un cocristal o una forma cristalina en dosis más bajas y aun así mantener la eficacia. Además, con menos degradación, hay menos preocupación por los subproductos de la degradación de un compuesto, sal, cocristal o forma cristalina.

[0113] Es un objetivo deseable descubrir un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o un cocristal del mismo que tenga perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados y una vida media prolongada. Es ventajoso que un fármaco tenga un aclaramiento moderado o bajo y una vida media prolongada, ya que esto puede conducir a una buena biodisponibilidad y una exposición alta en la exposición sistémica. Reducir el aclaramiento y aumentar el tiempo de vida media de un compuesto, sal, cocristal o forma cristalina podría reducir la dosis diaria requerida para la eficacia y, por lo tanto, brindar un mejor perfil de eficacia y seguridad. Por lo tanto, los perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos mejorados y la vida media prolongada pueden proporcionar un mejor cumplimiento por parte del paciente.

[0114] Es un objetivo deseable descubrir un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o un cocristal del mismo que tenga un buen perfil farmacocinético a partir de una formulación inyectable de liberación lenta. Es ventajoso que un fármaco tenga una CE⁵⁰ baja y una farmacocinética de acción prolongada, ya que esto puede conducir a una baja frecuencia de administración. La reducción de la frecuencia de administración puede proporcionar un mejor cumplimiento por parte del paciente. Reducir la frecuencia de administración puede ser deseable para pacientes con acceso difícil o limitado a la atención médica.

Métodos de uso

[0115] En algunas formas de realización, las sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina y los cocristales descritos en el presente documento se usan para prevenir una infección por VIH en un sujeto. En algunas formas de realización, las sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina y los cocristales descritos en el presente documento se usan para prevenir una infección por VIH en un sujeto con riesgo de infección. En algunas formas de realización, las sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina y los cocristales descritos en este documento son utilizados para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) para reducir el riesgo de VIH-1 adquirido sexualmente. Se cree que las sales farmacéuticamente aceptables en forma cristalina y los cocristales descritos en el presente documento son activos frente a los principales mutantes del VIH-1 seleccionados mediante inhibidores de la proteasa (PI) clínicos, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), e inhibidores de la integrasa (INSTI).

[0116] Una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para uso en la terapia médica de una infección por VIH (por ejemplo, VIH-1 o la replicación del virus VIH (por ejemplo, VIH-1) o SIDA o retraso se describe la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un ser humano)).

[0117] Una forma de realización se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH o SIDA o para uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.

[0118] En ciertas formas de realización, se divulga una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.

[0119] En el presente documento se describe una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina o un cocristal del mismo, para uso en terapia. En una forma de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se divulga para su uso en un método para tratar una infección por VIH o la replicación del virus VIH o SIDA o retrasar la aparición de SIDA en un sujeto (por ejemplo, un ser humano).

[0120] En algunas formas de realización, aquí se describe una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para uso en terapia. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se usa en un método para tratar una infección por VIH o la replicación del virus VIH o el SIDA o para retrasar la aparición del SIDA en un sujeto (p. ej., un ser humano).

[0121] También se describe en el presente documento una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para usar en un método para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En ciertas formas de realización, se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para usar en un método para tratar la infección por VIH en un sujeto que lo necesite. En ciertas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un sujeto en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas formas de realización, el sujeto que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.

[0122] En una forma de realización particular, se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para evitar que la infección por VIH se arraigue si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establezca una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en ciertas formas de realización, se describen métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo. En ciertas formas de realización de la divulgación, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina., o un cocristal del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0123] En algunas formas de realización, se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para evitar que la infección por VIH se arraigue si el individuo está expuesto al virus y/o para evitar que el virus establecer una infección permanente y/o para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre, por ejemplo para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) o la profilaxis posterior a la exposición (PEP). Por consiguiente, en ciertas formas de realización, se describen métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2). Por ejemplo, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina. En ciertas formas de realización de la descripción, los métodos para reducir el riesgo de adquirir VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0124] En ciertas formas de realización de la divulgación, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1, o un cocristal del mismo, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En ciertas formas de realización de la divulgación, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración a un individuo con riesgo de contraer el VIH. Los ejemplos de personas con alto riesgo de contraer el VIH incluyen, entre otros, una persona con riesgo de transmisión sexual del VIH.

[0125] En algunas formas de realización de la divulgación, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, en combinación con prácticas sexuales más seguras. En ciertas formas de realización de la divulgación, los métodos para reducir el riesgo de contraer el VIH (p. ej., VIH-1 y/o VIH-2) comprenden la administración a un individuo con riesgo de contraer el VIH. Ejemplos de los individuos con alto riesgo de contraer el VIH incluyen, sin limitación, un individuo que está en riesgo de transmisión sexual del VIH.

[0126] En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de al menos aproximadamente un 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 %. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de al menos un 75 %. En determinadas formas de realización, la reducción del riesgo de contraer el VIH es de aproximadamente el 80 %, el 85 % o el 90 %.

[0127] También se describe en el presente documento una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.

[0128] También se describe en el presente documento una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.

[0129] En ciertas formas de realización, una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede usarse como herramienta de investigación.

Vías de administración

[0130] La sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo (también denominado en el presente documento como ingrediente activo) puede administrarse por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. En ciertas formas de realización, las sales en forma cristalina o cocristales descritas pueden dosificarse por vía parenteral. En ciertas formas de realización, las sales en forma cristalina o cocristales descritas pueden dosificarse por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular. En ciertas formas de realización, las sales en forma cristalina o cocristales descritas están biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.

[0131] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal de la misma, puede administrarse con una jeringa adecuada para la administración del compuesto. En algunas formas de realización, la jeringa es desechable. En algunas formas de realización, la jeringa es reutilizable. En algunas formas de realización, la jeringa se carga previamente con la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo.

[0132] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede administrarse mediante inyección, utilizando un dispositivo de inyección. En algunas formas de realización, el dispositivo de inyección es o incluye una jeringa, que puede emplearse manualmente, o como parte de un dispositivo de inyección que contiene una jeringa, como, entre otros, uno con un protector de seguridad de la aguja. Se puede usar una amplia variedad de dispositivos de inyección, como, por ejemplo, y sin limitación, un autoinyector de mano o portátil, un inyector manual de mano o portátil, un inyector corporal, una jeringa, un inyector de chorro o un inyector de pluma, cada uno de los cuales puede ser reutilizable o desechable.

[0133] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede administrarse con un autoinyector que comprende una jeringa. En algunas formas de realización, la jeringa es desechable. En algunas formas de realización, la jeringa es reutilizable. En algunas formas de realización, la jeringa se carga previamente con la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo.

Régimen de dosificación

[0134] La sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se puede administrar a un sujeto de acuerdo con un régimen de dosificación efectivo durante un período de tiempo o duración deseado, como al menos aproximadamente un día, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, la sal en forma cristalina o cocristal se administra en un horario diario o intermitente. En una variación, la sal en forma cristalina o cocristal se administra mensualmente. En una variación, la sal en forma cristalina o cocristal se administra cada dos meses. En una variación, la sal en forma cristalina o cocristal se administra cada tres meses. En una variación, la sal en forma cristalina o cocristal se administra cada cuatro meses. En una variación, la sal en forma cristalina o cocristal se administra cada cinco meses. En una variación, la sal en forma cristalina o cocristal se administra cada 6 meses.

[0135] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina o un cocristal del mismo puede administrarse a un sujeto al menos durante un mes, al menos durante 4 meses o al menos durante 6 meses. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o uno de sus cocristales, puede administrarse por vía subcutánea a un sujeto durante al menos aproximadamente un mes. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede administrarse por vía subcutánea o intramuscular a un sujeto durante al menos aproximadamente 4 meses, o al menos aproximadamente 6 meses.

[0136] La dosificación o la frecuencia de dosificación de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento, según el criterio del médico que lo administre.

[0137] En algunas formas de realización, la dosificación o la frecuencia de dosificación de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede ajustarse durante el curso del tratamiento, según el juicio del médico administrador.

[0138] La sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede administrarse a un sujeto (p. ej., un ser humano) en una cantidad eficaz. En ciertas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se administra una vez al día.

[0139] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, puede administrarse a un sujeto (p. ej., un ser humano) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o uno de sus cocristales, se administra una vez al día. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal de la misma, se administra mensualmente. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o uno de sus cocristales, se administra cada tres meses. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o uno de sus cocristales, se administra cada cuatro meses. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se administra cada seis meses.

[0140] Una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrita en el presente documento puede administrarse en una cantidad de dosificación que sea eficaz. Por ejemplo, la cantidad de dosificación puede ser de 1 mg a 1000 mg de compuesto. En determinadas formas de realización, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 130, 140 o 150 mg de compuesto. En ciertas formas de realización, la cantidad de dosificación es de aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg.

[0141] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se administra en una dosis una vez al día. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o uno de sus cocristales, se administra en una dosis diaria de aproximadamente 1 mg.

[0142] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se administra mensualmente. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o uno de sus cocristales, se administra mensualmente a una dosis de aproximadamente 100 mg.

[0143] En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se administra cada 6 meses. En algunas formas de realización, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, se administra cada 6 meses a una dosis de aproximadamente 600 mg.

Composiciones farmacéuticas

[0144] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrita en el presente documento junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido.

[0145] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrita en el presente documento junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido.

[0146] Las composiciones farmacéuticas que comprenden la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal de la misma, descritas en el presente documento pueden prepararse con vehículos convencionales (p. ej., ingrediente inactivo o material excipiente) que pueden seleccionarse de acuerdo con la práctica habitual. Las tabletas pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas se pueden preparar en forma estéril y, cuando se pretende que se administren mediante una administración diferente a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los establecidos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, American Pharmacists Association, 1986. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares.

[0147] Si bien es posible que el ingrediente activo se administre solo, puede ser preferible presentar el ingrediente activo como composiciones farmacéuticas. Las composiciones, tanto para uso veterinario como humano, comprenden al menos la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrita en este documento junto con uno o más vehículos aceptables. El o los vehículos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.

[0148] Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para diversas vías de administración. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con uno o más ingredientes inactivos (p. ej., un vehículo, un excipiente farmacéutico, etc.). Las composiciones se pueden preparar poniendo uniforme e íntimamente en asociación del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, Pa., 2006.

[0149] Las composiciones descritas en el presente documento que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria) que incluyen, entre otras, cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo.

[0150] Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o de aceite, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar un sabor agradable al paladar. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.

[0151] En algunas formas de realización, aquí se describen formas de dosificación oral (p. ej., tabletas), que pueden prepararse a partir de tecnologías de extrusión por fusión en caliente o dispersión por secado por aspersión (SDD).

[0152] En algunas formas de realización, aquí se describen cápsulas duras llenas de polvo, cuentas o gránulos que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuadas para la fabricación de cápsulas duras o blandas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

[0153] En algunas formas de realización, aquí se describen cápsulas duras o blandas llenas de mezclas líquidas o semisólidas que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que son adecuadas para la fabricación de cápsulas duras o blandas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, aceites solubilizantes tales como aceite de maíz, aceite de sésamo o aceite de maíz; triglicéridos de cadena media y ésteres relacionados, tales como aceite de nuez de palma derivado o aceite de coco; sistemas de lípidos autoemulsionantes (SEDDS o SMEDDS), tales como triglicérido caprílico o monocaprilato de propilenglicol; modificadores de la viscosidad, tales como alcohol cetílico, alcohol esterílico, estearato de glicerol; y agentes solubilizantes y tensioactivos, tales como polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, etanol, aceite de ricino polietoxilado, poloxámeros o polisorbatos.

[0154] Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado en este documento. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, tal como una solución en 1,3-butanodiol o preparado como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico también pueden usarse en la preparación de inyectables.

[0155] En algunas formas de realización, la preparación inyectable estéril descrita en el presente documento también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril preparada a partir de un polvo liofilizado reconstituido en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, como una solución en 1,3-butano-diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico también pueden usarse en la preparación de inyectables.

[0156] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. En determinadas formas de realización, la suspensión es una microsuspensión. En determinadas formas de realización, la suspensión es una nanosuspensión.

[0157] En algunas formas de realización, las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (p. ej., administración intramuscular (IM) y subcutánea (SC)) incluirán uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma. Los expertos en la técnica de la formulación parenteral conocen bien los ejemplos de excipientes adecuados y se pueden encontrar, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6a edición 2009.

[0158] Los ejemplos de excipientes solubilizantes en una formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) incluyen, entre otros, polisorbatos (como el polisorbato 20 u 80) y poloxámeros (como el poloxámero 338, 188 o 207). En algunas formas de realización, aquí se divulga una administración parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1, o una forma cristalina del mismo, divulgada aquí y un poloxámero, en particular poloxámero 338. En algunas formas de realización, el La cantidad de poloxámero (p. ej., poloxámero 388) en una administración parenteral descrita en el presente documento es inferior al 5 %, tal como inferior al 3 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0,5 %.

[0159] En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa. En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrita en el presente documento y solución salina. En algunas formas de realización, la formulación parenteral (p. ej., una formulación SC o IM) descrita en el presente documento es una suspensión acuosa que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrita en el presente documento salino, y un poloxámero (tal como poloxámero 338, 188 o 207).

[0160] En ciertas formas de realización, la composición se describe como una forma de dosificación sólida, que incluye una forma de dosificación inyectable sólida, tal como una forma de depósito sólida.

[0161] La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar según el sujeto de tratamiento previsto y el modo particular de administración. Por ejemplo, En algunas formas de realización, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador (p. ej., ingrediente inactivo o material excipiente). En ciertas formas de realización, el material de soporte varía desde alrededor del 5 hasta alrededor del 95% de las composiciones totales (peso:peso).

[0162] Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones de estas formas de realización pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

[0163] En ciertas formas de realización, una composición que comprende un ingrediente activo descrito en el presente documento en una variación no contiene un agente que afecte la velocidad a la que se metaboliza el ingrediente activo. Por tanto, se entiende que las composiciones que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, en ciertas formas de realización no comprenden un agente que afectaría (p. ej., retrasaría, dificultaría o retardaría) el metabolismo del compuesto farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con la sal, el cocristal o la forma cristalina. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en el presente documento en ciertas formas de realización no comprenden un agente que afectaría (p. ej., ralentizaría, dificultaría o retardaría) el metabolismo de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo.

Kits y artículos de fabricación (divulgados pero no reivindicados)

[0164] La presente divulgación se refiere a un kit que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, divulgada en el presente documento. El kit puede comprender además instrucciones de uso, por ejemplo, para inhibir una transcriptasa inversa de VIH, como para usar en el tratamiento de una infección por VIH o SIDA o como herramienta de investigación. Las instrucciones de uso son generalmente instrucciones escritas, aunque también son aceptables los medios de almacenamiento electrónico (p. ej., disquete magnético o disco óptico) que contienen instrucciones.

[0165] La presente descripción también se refiere a un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrito en el presente documento. Asociado opcionalmente con dicho(s) contenedor(es) puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) se puede empaquetar en contenedores separados o algunos componentes se pueden combinar en un solo contenedor donde lo permitan la reactividad cruzada y la vida útil. Los kits pueden estar en formas de dosificación unitaria, paquetes a granel (p. ej., paquetes de dosis múltiples) o dosis de subunidades. Los kits también pueden incluir dosis unitarias múltiples de los compuestos e instrucciones de uso y estar envasados en cantidades suficientes para el almacenamiento y uso en farmacias (p. ej., farmacias de hospitales y farmacias de compuestos).

[0166] En algunas formas de realización, la presente descripción también se refiere a un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, descrito en el presente documento. Asociado opcionalmente con dicho(s) contenedor(es) puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) se puede empaquetar en contenedores separados o algunos componentes se pueden combinar en un solo contenedor donde lo permitan la reactividad cruzada y la vida útil. Los kits pueden estar en formas de dosificación unitaria, paquetes a granel (p. ej., paquetes de dosis múltiples) o dosis de subunidades. Los kits también pueden incluir dosis unitarias múltiples de los compuestos e instrucciones de uso y estar envasados en cantidades suficientes para almacenamiento y uso en farmacias (p. ej., farmacias de hospitales y farmacias de compuestos).

[0167] También se divulgan artículos de fabricación que comprenden una dosificación unitaria de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en forma cristalina, o un cocristal del mismo, divulgados en este documento en envases adecuados para usar en los métodos descritos en este documento. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, tarros, envases flexibles y similares. Un artículo de fabricación puede además esterilizarse y/o sellarse.

EJEMPLOS

Métodos generales

Difracción de rayos X en polvo (XRPD)

[0168] Los patrones de XRPD se recopilaron en un difractómetro PANanalytical XPERT-PRO en condiciones ambientales con los siguientes ajustes experimentales: 45 KV, 40 mA, Ka1 = 1,5406 A, rango de exploración 2 a 40°, tamaño de paso 0,0084 o 0,0167°, tiempo de medición: 5 min.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0169] Los termogramas DSC se recogieron en un sistema TA Instruments Q2000 equipado con un automuestreador de 50 posiciones. La calibración de energía y temperatura se realizó con indio certificado. Normalmente, se calentaron 1 - 5 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio perforada, a 10°C/min desde 25°C hasta 300°C. Se mantuvo una purga de nitrógeno seco a 50 mL/min sobre la muestra durante toda la medición. El inicio de la endotermia de fusión se informó como el punto de fusión.

Resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN)

[0170] Los espectros de 1H RMN se recogieron en un instrumento Varian 400-MR de 400 MHz con cambiador de muestras 7620AS. Los parámetros de protones predeterminados son los siguientes: ancho espectral: 14 a -2 ppm (6397,4 Hz); retardo de relajación: 1 seg; pulso: 45 grados; tiempo de adquisición: 2,049 seg; número de escaneos o repeticiones: 8; temperatura: 25°C. Las muestras se prepararon en dimetilsulfóxido-d6, a menos que se indique lo contrario. El análisis fuera de línea se llevó a cabo utilizando el software MestReNova.

Intermedio 1. (S)-(1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo

[0171]

Paso 1. (S)-N-((3,6-Dibromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0172]

[0173] 3,6-Dibromopicolinaldehído (76,0 g, 0,287 mol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (36,51 g, 0,301 mol) se combinaron en NMP (N-metil-2-pirrolidona) (200 ml). A la mezcla de reacción se añadió CS²CO³ (41,94 g, 0,316 mol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 h y luego se enfrió a aproximadamente 5°C. Se añadió agua (1,3 l) a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 1 h, los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con agua (5 x 100 ml) y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 368,9 [M+H]+.

Paso 2. (S)-N-((S)-1-(3,6-Dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0174]

[0175] Se cargó un recipiente de reacción con (S)-N-((3,6-dibromopiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (65,5 g, 177,95 mmol) seguido de DMF (dimetilformamida) (260 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 min hasta que se volvió homogénea y la solución se enfrió a aproximadamente ⁸ °C. A la mezcla de reacción se añadió bromuro de (3,5-difluorobencil)cinc (0,5 M en tetrahidrofurano (THF), 516,04 ml) gota a gota durante aproximadamente 90 minutos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 2,5 horas más. A la mezcla de reacción, se añadió AcOH al 5 % (ácido acético) en agua (640 ml) durante aproximadamente 10 minutos seguido de CPME (ciclopentil metil éter) (320 ml) en una porción. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos, se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con AcOH al 5 % (320 ml), luego se trató con NaOH 0,5 M (330 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó con Na²SO⁴ y se filtró. A la mezcla bruta se le añadió MeOH (metanol) (33 ml). A la mezcla agitada se añadió gota a gota 3M HCl en CPME (128 ml) durante aproximadamente 15 min. Después de agitar durante aproximadamente 1 h, el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se diluyó con hexano (300 ml) y el producto se extrajo con agua (450 ml). La capa acuosa se alcalinizó con ⁸ M NaOH y se extrajo con CPME (375 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴ y se filtró para proporcionar el compuesto del título en solución que se usó directamente en la siguiente reacción. EM (m/z) 497,0 [M+H]+.

Paso 3. (S)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina

[0176]

[0177] La solución resultante de (S)-W-((S)-1-(3,6-d¡bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulfinamida se diluyó con CPME hasta un volumen de 700 ml para al cual se añad¡ó aceton¡tr¡lo (350 ml). A la mezcla en ag¡tac¡ón, se añad¡ó gota a gota HCl concentrado (37 %, 16,4 ml) durante aprox¡madamente 10 m¡nutos a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón espesa se ag¡tó v¡gorosamente durante aprox¡madamente 4 h. Los sól¡dos se f¡ltraron y lavaron con CPME (c¡cloprop¡l met¡l éter):ACN 2:1 para proporc¡onar el compuesto del título. EM (m/z) 393,3 [M+H]+.

Paso 4. (S)-(1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo

[0178] Se cargó un rec¡p¡ente de reacc¡ón con 2-MeTHF (190 mL), agua (190 mL) y (S)-1-(3,6-d¡bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)etan-1-am¡na (46,9 g, 0,11 mol) segu¡do por ad¡c¡ón en porc¡ones de NaHCO³ (30,34 g, 0,36 mol). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a aprox¡madamente 5°C y se añad¡ó d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (27,47 g, 0,13 mol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a alrededor de 0°C durante alrededor de 2 horas y a temperatura amb¡ente durante alrededor de 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con MTBE (met¡l terc-butíl éter). Las capas orgán¡cas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El compuesto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre sílice para proporc¡onar el compuesto del título. EM (m/z) 492,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 87,85 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,90 - 6,72 (m, 3H), 5,33 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 1,36 (s, 9H).

Intermedio 2. 4-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina [0179]

Paso 1. 7-Bromo-4-cloro-1H-indazol-3-amina

[0180]

[0181] A 3-bromo-6-cloro-2-fluorobenzon¡tr¡lo (13,9 g, 59,3 mmol) en EtOH (etanol) (60 ml) se añad¡ó monoh¡drato de h¡draz¡na (5,77 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a aprox¡madamente 80°C durante aprox¡madamente 3 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó EtOH (20 ml) para perm¡t¡r la ag¡tac¡ón. Los sól¡dos se a¡slaron por f¡ltrac¡ón, se lavaron con EtOH frío y se secaron para proporc¡onar el compuesto del título. EM (m/z) 247,9 [M+H]+.

Paso 2. 7-Bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina

[0182]

[0183] Se cargó un reactor con 7-bromo-4-cloro-1H-indazol- 3-amina (397,2 g, 1,6 mol) y CS²CO³ (1052 g, 3,2 mol) y luego se diluyó con DMF (dimetilformamida) (4000 ml). A esto se añadió lentamente trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (463,2 g, 1,9 mol) a través de un embudo de adición. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación durante aproximadamente 1 hora, momento en donde se añadió lentamente H²O (16 l). Una vez completada la adición, la mezcla se dejó en agitación durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 15°C. La suspensión se filtró y los sólidos recogidos se suspendieron en DMF (800 ml). A esto se le añadió H²O (4800 ml) y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 330,1 [M+H]+.

Paso 3. 4-Cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina

[0184] Se cargó un recipiente de reacción con 7-bromo-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (15,00 g, 45,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,39 g, 68,49 mmol), propionato de potasio (15,36 g, 136,98 mmol), dioxano (90 ml) y DMF (dimetilformamida) (30 ml). Se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,64 g, 0,91 mmol) y la solución de reacción se desgasificó burbujeando argón durante aproximadamente 2 min. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 105°C durante aproximadamente 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con gel de sílice con EtOAc. El filtrado se lavó con solución de LiCl al 5 % y salmuera. Las capas orgánicas se separaron, secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se trató con IPAc/heptano (1/10) a aproximadamente 60°C, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 15 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título. EM (m/z) 376,7 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) ⁸ 7,69 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,45 (q, 2H), 1,32 (s, 12H).

Intermedio 3. Ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-Difluoro-3-(trifluorometM)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazoM-M)acético

[0185]

Paso 1. 2,2,2-trífluoro-1-(3-oxobiddo[3.1.0]hexan-2-iliden)etan-1-olato de litio

[0186]

[0187] Se cargó un reactor con biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (95,6 g, 0,99 mol) y 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (113,2 ml, 0,95 mol) y THF (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C. Se añadió LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) (1l de solución 1,0 M en THF, 1 mol) mediante un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de aproximadamente 1°C. Una vez completada la adición, se añadieron hexanos (235 ml) en un flujo constante a través de un embudo de adición y se agitó durante aproximadamente 15 min. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con hexanos (3 x 400 ml) y se secaron para proporcionar el compuesto del título.

Paso 2. 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidm-1H-ddopmpa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo

[0188]

[0189] Se cargó un reactor con 2,2,2-trifluoro-1-(3-oxobiciclo[3.1.0]hexan-2-iliden)etano-1-olato de litio (177,2 g, 0,89 mol) y EtOH (etanol) (779 ml). La temperatura se llevó y mantuvo a aproximadamente 0°C. Se añadió HCl en dioxano (4,0 N, 443 ml) a través de un embudo de adición seguido de la adición de sal de HCl de hidrazinoacetato de etilo sólido (138,4 g, 0,90 mol). La temperatura de reacción se ajustó a aproximadamente 35°C. Después de aproximadamente 1 h, el volumen de reacción se redujo en -40% por destilación a presión reducida. Se añadió agua (1,3 l) con agitación vigorosa y la temperatura se ajustó a aproximadamente 15°C. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (3 x 500 ml), hexanos (3 x 400 ml) y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 275,1 [M+H]+.

Paso 3. 2-(5-oxo-3-(trífluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo

[0190]

[0191] Se cargó un reactor con 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (291,2 g, 1,06 mol), I (acetonitrilo) (1,65 l) y agua (825 ml) a los que se suman n-hidroxiftalimida (17,4 g, 0,103 mol) y NaClO² (41,0 g, 0,45 mol, -20 % de la cantidad total a añadir). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 50°C y el NaClO² restante (163,0 g, 1,80 mol) se añadió en cinco porciones durante aproximadamente 2 h. Después del consumo del material de partida, la temperatura se ajustó a aproximadamente 20°C y se añadió bisulfito de sodio acuoso (40 % p/p, 350 ml) a través de un embudo de adición. Se añadió acetato de etilo (1,75 l) y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (acetato de etilo) (500 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO³ acuoso saturado (500 ml) y agua/salmuera 1:1 (500 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida y se coevaporó con IPAc (acetato de isopropilo) (300 ml). El sólido bruto se cristalizó en una mezcla de IPAc/heptano. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con heptano y se secaron para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 289,0 [M+H]+.

Paso 4. Ácido 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético

[0192]

[0193] A una solución de 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (80,40 g, 278,95 mmol) en 2-MeTHF (2-metiltetrahidrofurano) (167 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso 2M (167 ml). Después de aproximadamente 25 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 2-MeTHF y se acidificó lentamente mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de 2-MeTHF. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo. Se añadieron hexanos con agitación vigorosa hasta que se observó la formación de sólidos. El sólido se aisló por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 259,00 [M-H]-.

Paso 5. Ácido 2-(3-(tri fluommetil)-4,4a-dihidmespim[ddopmpa[3,4]ddopenta[1,2-c]pimzol-5,2'-[1,3]ditiolano]-1(3bH)-il)acético

[0194]

[0195] A una solución de ácido 2-(5-oxo-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acético (3,0 g, 11,5 mmol) en DCM (diclorometano) (25 mL) se añadió 1,2-etanoditiol (1,07 mL, l2,68 mmol) seguido de complejo de trifluoruro de ácido boro-acético (4,0 ml, 28,8 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (60 mL) y 2-MeTHF (60 mL). La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo se disolvió en acetato de etilo (2 mL) y la solución se diluyó con hexanos (12 mL) con agitación vigorosa para proporcionar un sólido. El sólido se aisló por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 337,12 [M+H]+.

Paso 6. Ácido 2-(5,5-difluoro-3-(trífluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético

[0196]

[0197] A una suspensión de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (12,75 g, 44,6 mmol) en DCM (35 ml) se añadió hidrofluoruro de piridina (5,0 ml) a aproximadamente 0°C. La suspensión se agitó a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 10 minutos. A la suspensión se añadió una solución de ácido 2-(3-(trifluorometN)-4,4adihidroespiro[ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2'-[1,3]ditiolano]-1(3bH)-il)acético (5,00 g, 14,9 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) con agitación vigorosa. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se acidificó a pH ~1 con HCl concentrado. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de MTBE (metil terc-butil éter). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se recogió en MTBE (16 ml) y se filtró para eliminar cualquier sólido resultante. A continuación, la solución se extrajo con 2N NaOH (16 ml). La capa acuosa se diluyó con agua (16 ml) con agitación vigorosa y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. El sólido resultante se eliminó por filtración. La capa acuosa se acidificó mediante la adición gota a gota lenta de HCl concentrado a pH ~1 con agitación vigorosa para proporcionar un precipitado sólido. El sólido se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 281,12 [M+H]+.

Paso 7. Ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-Difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetmhidro-1H-ddopmpa[3,4]ddopenta[1,2-c]pimzol-1-il)acético

[0198] Ácido 2-(5,5-Difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético se separó en sus enantiómeros constituyentes ácido (2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (intermedio 3) y ácido 2-((3bR,4aS)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazoM-N)acético), mediante cromatografía de fluidos supercríticos quirales (SFC) en las siguientes condiciones: Instrumento: Thar 350 preparativo SFC; Columna: ChiralPak IC -10 u, 300 x 50 mm I.D; Fase móvil: 35% Isopropanol (0,1% NH³H²O) y CO²; Caudal: 200 mL/min; Temperatura de la columna: 38°C; Detección UV: 220 nm; Preparación de la muestra: el compuesto se disolvió en isopropanol hasta ~ 45 mg/mL; Inyección: 6,5 ml por inyección. SFC Analítica [fase móvil: A para CO² y B para Isopropanol (0,05% DEA); Gradiente: B 20%; UN; Caudal: 2,35 mL/min; Columna: Chiralpak IC-3, 150 x 4,6 mm, 3 mm; Longitud de onda: 254 nm]. El isómero deseado, ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c ]pirazol-1-il)acético, eluido at = 3,39 min; 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 84,93 (s, 2H), 2,52 -2,43 (m, 2H), 1,44 -1,38 (m, 1H), 1,15 (m, 1H).

Intermedio 4: 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino:

[0199]

[0200] A una suspensión agitada de metanosulfinato de sodio (18,47 g, 175,5 mmol) y cloruro de cobre (I) (1,45 g, 14,6 mmol) en DMF (dimetilformamida) (50 ml) se añadió gota a gota 3-cloro-3-metilbut-1-ino (15,00 g, 146,3 mmol, 16,4 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a alrededor de 40°C y se agitó durante alrededor de 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se recogió y se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. La solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Mp: 115-116°C. 1H RMN (400 MHz, cloroformod) 83,04 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 1,67 (s, 6H).

Ejemplo 1. W-((S)-1-(3-(4-Cloro-3-(metMsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-mdazol-7-M)-6-(3-metN-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamida (Compuesto 1)

[0201]

Paso 1. (S)-(1-(3-bromo-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo

[0202]

[0203] Se cargó un reactor con (S)-(1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 1, 50,00 g, 101,8 mmol), 3-metil-3-metilsulfonil-but-1-ino (17,86 g, 122,2 mmol), DMF (dimetilformamida) (90 mL) y Et³N (trimetilamina) (42,5 mL, 305,4 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 50°C. Se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,14 g, 3,1 mmol) y yoduro de cobre(l) (0,58 g, 3,1 mmol). Después de aproximadamente 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN (acetonitrilo) (200 mL) y luego se añadió gota a gota NH⁴Cl ac. al 7% (200 ml). Se formó una suspensión y se ajustó a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 3 h, los sólidos se recogieron por filtración. La torta se lavó dos veces con MeCN/agua (1:1, 75 ml) y MTBE (metil terc-butil éter) (75 ml). El sólido se secó para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 556 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 87,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 1H), 6,70 - 6,55 (m, 2H), 5,79 (d, J = 9,0 Hz), 1H), 5,57 - 5,45 (m, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 4H), 2,99 - 2,88 (m, 1H), 1,80 (s, 6H), 1,40 * (s, 7H), 1,30 * (s, 2H). *indica la presencia de atropisómeros en una proporción de 4,6:1.

Paso 2. (S)-(1-(3-(3-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3 -metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo

[0204]

[0205] (S)-(1-(3-bromo-6-(3-metil-3-(metilsulfonM)but-1 -in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (1000,0 mg, 1,79 mmol), 4-doro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (808,5 mg, 2,15 mmol),[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (65,6 mg, 0,09 mmol) y carbonato de cesio (876,7 mg, 2,69 mmol) en un matraz de fondo redondo y colocado bajo argón. Se añadieron dioxano (10 ml) y agua (2 ml), y la suspensión se desgasificó burbujeando argón durante aproximadamente 1 minuto. Después de la desgasificación, el matraz de reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a aproximadamente 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capa acuosa se eliminó. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 726,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 67,69 - 7,55 (m), 7,55 - 7,42 (m), 7,16 - 7,06 (m), 7,07 -6,96 (m), 6,89 (d), 6,60 (tt), 6,44 (dd), 6,20 (d), 6,16 (d), 6,08 (s), 5,69 - 5,53 (m), 5,29 (s), 5,26 (d), 4,95 - 4,85 (m), 4,64 (q), 4,59 -4,46 (m), 4,36 -4,19 (m), 3,94 -3,76 (m), 3,64 -3,54 (m), 3,18 (s), 3,17 (s), 3,01 -2,84 (m), 2,78 -2,68 (m), 1,86 - 1,82 (m), 1,38 (s), 1,34 (s), 1,26 (s), 1,23 (s), 1,15 (s).

Paso 3. (S)-(1-(3-(4-doro-3-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trífluoroetilo)-(2,2,2-trífluoroetilo)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo

[0206]

[0207] (S)-(1-(3-(3-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (37,89 g, 52,18 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (380 mL) con agitación a temperatura ambiente. Se le añadió trietilamina (21,82 ml, 156,54 mmol) seguido de la adición lenta de cloruro de metanosulfonilo (8,08 ml, 104,36 mmol). Cuando se completó la reacción, se añadió agua (200 ml) y se agitó durante aproximadamente 0,5 horas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO⁴ , se filtraron y se concentraron hasta un pequeño volumen. Se añadieron hexanos. La suspensión líquida se decantó. El sólido restante se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z): 882,69 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 67,87 (d), 7,83 (d), 7,76 (s), 7,74 (s), 7,69 (s), 7,67 (s), 7,65 (s), 7,52 - 7,47 (m), 7,46 (s), 7,37 (d), 7,33 (d), 7,11 - 7,03 (m), 4,79 -4,55 (m), 4,51 (t), 4,36 (dt), 4,20 - 4,05 (m), 3,64 (s), 3,62 (s), 3,60 (s), 3,59 (s), 3,23 (s), 3,04 (d), 3,01 (d), 2,95 - 2,83 (m), 1,81 (s), 1,34 (s), 1,29 (s), 0,98 (s).

Paso 4. (S)-N-(7-(2-(1-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida

[0208]

[0209] A (S)-(1-(3-(4-cloro-3-(N-(met¡lsulfon¡l)met¡lsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-6-(3-met¡l-3-(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)carbamato de terc-butilo (39 g, 44 mmol) d¡suelto en met¡leno cloruro (120 mL) se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (80 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante aprox¡madamente 50 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con cloruro de met¡leno y se vertió lentamente en NaHCO³ acuoso saturado enfr¡ado con h¡elo. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se concentró a sequedad para produc¡r el compuesto del título. EM (m/z): 782,84 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 67,61 (d), 7,54 - 7,44 (m), 7,40 (d), 7,33 (d), 7,20 (d), 6,66 - 6,57 (m), 6,44 (d), 6,33 (d), 6,17 (d), 4,64 (s), 3,68 (s), 3,64 (s), 3,61 (s), 3,55 (s), 3,19 (s), 3,05 (dd), 2,85 -2,72 (m), 1,86 (s), 1,62 (s).

Paso 5. N-((S)-1-(3-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirozol-1-il)acetamida

[0210] (S)-N-(7-(2-(1-Am¡no-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-6-(3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)but-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-cloro-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-(met¡lsulfon¡l)metanosulfonam¡da (1757 mg, 2,25 mmol), ác¡do 2-((3bS,4aR)-5,5-d¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acét¡co (¡ntermed¡o 3, 666 mg, 2,36 mmol) y HATU (3-óx¡do hexafluorofosfato de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡leno]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n¡o) (854 mg, 2,25 mmol) se cargaron en un matraz de fondo redondo y se d¡solv¡eron en DMF (d¡met¡lformam¡da) (10,0 ml). A la soluc¡ón se añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,80 ml, 4,49 mmol) a una veloc¡dad ráp¡da gota a gota. Una vez completada la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante aprox¡madamente 15 m¡nutos para proporc¡onar el ¡ntermed¡o N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(N-(met¡lsulfon¡l)met¡lsulfonam¡do)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndazol-7-¡l)-6-(3-met¡l-3-(met¡lsulfon¡l)but-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(3,5-d¡fluorofen¡l)et¡l)-2-((3bS,4aR)-5,5-d¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)-3b,4,4a,5-tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-c]p¡razol-1-¡l)acetam¡da que no se a¡sló (MS (m/z) 1046,65 [M+H]+). A la soluc¡ón se añad¡ó soluc¡ón ac. de h¡dróx¡do de sod¡o 2N (5,0 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante aprox¡madamente 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se recog¡ó y se lavó con dos porc¡ones de soluc¡ón de cloruro de l¡t¡o al 5% segu¡do de salmuera. La capa orgán¡ca se a¡sló, se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce para produc¡r el compuesto del título como un sól¡do amorfo. EM (m/z) 968,24 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, metanol-d⁴) 67,87 - 7,57 (m), 7,33 - 7,09 (m), 6,80-6,70 (m), 6,54 (d), 6,47 (d), 6,37 - 6,19 (m), 5,02-4,94 (m), 4,90 - 4,70 (m), 4,70 -4,51 (m), 3,94 (dq), 3,32-3,28 (m), 3,23 (d), 3,07 (dd, J = 13,1, 7,6 Hz), 2,93 (dd), 2,68 -2,35 (m), 1,81 (s), 1,41 (q), 1,12 - 1,00 (m). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 6 -63,65, -71,78 (t), -72,35 (t), -82,75 (dd), -105,70 (ddd), -111,73­ 113,10 (m).

Ejemplo 2. Sal sódica de W-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, forma II

[0211] El compuesto 1 (100 mg) se mezcló con 35 mg (1 eq) de NaOH (de una soluc¡ón de MeOH que contenía 11,8 % de NaOH). La muestra se ag¡tó en 0,5 ml de acetato de ¡soprop¡lo (¡-PrOAc) para formar una soluc¡ón. Se secó hasta volverse sólido y luego se d¡solv¡ó en 0,5 ml de ¡-PrOAc. Se añad¡ó heptano (0,15 ml) como ant¡d¡solvente y la muestra se agitó a aprox¡madamente 21°C durante aprox¡madamente 2 horas para convert¡rse en una suspens¡ón espesa. La muestra se diluyó con 1,5 ml de ¡-PrOAc, se agitó durante aproximadamente 16 horas, se filtró y se secó a aproximadamente 50°C. La muestra seca se analizó y verificó como la sal de sodio del Compuesto 1, Forma II.

Ejemplo 3. Detección de polimorfos de sal sódica de W-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridin-2-M)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

[0212] Se llevó a cabo un cribado de polimorfos de la sal de sodio descrita en el Ejemplo 2 agitando de 20 a 40 mg de la sal de sodio, Forma II en 0,2 ml de varios disolventes a aproximadamente 21°C, y los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1.

[0213] Se observó que la sal de sodio formaba solvatos o mesofases con casi todos los disolventes mostrados en la Tabla 1, excepto el agua. En etanol e isopropanol, hubo dos solvatos para cada solvente, siendo los que cristalizaron inicialmente los metaestables. Después del secado, los solvatos de acetonitrilo, etanol (EtOH Solvato 2), IPA (IPA Solvato 2) y DCM (mesofase) se convirtieron en la Forma I; los solvatos de MIBK, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil t-butil éter y tolueno se convirtieron en la Forma II; y los solvatos de acetona, etanol (Solvato 1 de EtOH) e IPA (Solvato 1 de IPA) se convirtieron en la Forma III.

Forma I

[0214] Como se muestra en la Tabla 1, la sal de sodio Forma I se obtuvo formando primero solvatos de la sal de sodio del Compuesto 1 en soluciones tales como acetonitrilo, etanol (EtOH Solvato 2), isopropanol (IPA Solvato 2), o diclorometano, seguido de desolvatación a aproximadamente 50°C al vacío.

[0215] En la Figura 1 se muestra el patrón de XRPD de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma I cristalina. En la Tabla 2 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 2.

(Continuación)

[0216] El termograma DSC de la sal sódica del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 2 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 218°C.

Forma II

[0217] Como se muestra en la Tabla 1, la sal de sodio del Compuesto 1, la Forma II cristalina se obtuvo formando primero solvatos de la sal de sodio del Compuesto 1 en soluciones tales como MIBK, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil t-butil éter y tolueno, seguido de desolvatación a aproximadamente 50°C al vacío.

[0218] En la Figura 3 se muestra el patrón de XRPD de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma II cristalina. En la Tabla 3 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 3.

[0219] El termograma DSC de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 4 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 222°C.

Forma III

[0220] Como se muestra en la Tabla 1, la sal de sodio del Compuesto 1, la Forma III cristalina se obtuvo formando primero solvatos de la sal de sodio del Compuesto 1 en soluciones tales como acetona, etanol (EtOH Solvato 1) e IPA (IPA Solvato 1), seguido de desolvatación a aproximadamente 50°C al vacío.

[0221] En la Figura 5 se muestra el patrón de XRPD de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma III cristalina. En la Tabla 4 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 4.

[0222] El termograma de DSC de la sal de sodio del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 6 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 213°C.

Ejemplo 4. Sal de potasio de W-((S)-1-(3-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

[0223] El compuesto 1 (1,0 g) se combinó con KOH (1equivalente, solución al 50 % en agua) y metanol (2 mL) para obtener una solución. La solución se secó a sequedad a aproximadamente 50°C para dar un sólido.

Ejemplo 5. Sal de potasio de cribado de polimorfos de W-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridm-2-il)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

[0224] Se llevó a cabo un cribado polimorfo de la sal de potasio descrita en el Ejemplo 4 agitando de 20 a 40 mg de la sal de potasio del Compuesto 1 amorfo a aproximadamente 21°C en 0,2 ml de varios disolventes: agua, mezcla de EtOH/H²O (1:1), acetonitrilo, metanol, etanol, acetona, IPA, MEK, MIBK, DCM, THF, 2-MeTHF, EtOAc, i-ProAc, MTBE y tolueno. Después de agitar durante aproximadamente 1 semana, las muestras eran soluciones o amorfas. Se agregaron de 20 a 50 mL de heptano a las muestras de solución y se agitaron por una semana más. No se obtuvieron sólidos cristalinos. Las muestras se colocaron en un refrigerador a aproximadamente 0 a aproximadamente 5°C durante aproximadamente 3 días, y la muestra en 2-MeTHF mostró partículas aparentemente birrefringentes por microscopía de luz polarizada (PLM); sin embargo, el análisis XRPD de los sólidos húmedos casi no mostró picos cristalinos. Esta muestra se usó para sembrar un lote de cristalización de 500 mg de THF, que luego se usó para sembrar las otras muestras de los experimentos de selección originales. Después de agitar durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 21°C, la muestra en MEK mostró birrefringencia y se confirmó que era cristalina como sólidos húmedos por XRPD, como se muestra en la Figura 7. Sin embargo, después del secado, la sal perdió cristalinidad y se volvió amorfa.

Ejemplo 6. W-((S)-1-(3-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-7-il)-6-(3-metil-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida Sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal, Forma I

[0225] Se agitó ácido metanosulfónico (1 eq.) con 400 pl de una solución de tolueno que contenía 50 mg del Compuesto 1 a aproximadamente 21°C. El ácido no era miscible; por lo tanto, se agregaron alrededor de 50 pl de MeCN para ayudar con la disolución. Después de agitar durante algunas horas, la muestra cristalizó y se aisló como la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina, como se muestra en la Figura 8.

Ejemplo 7. Cribado polimorfo de sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal de

W-((s)-1-(3-(4-cloro-3-(metMsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-mdazol-7-M)-6-(3-metil-3-(metilsulfoml)pero-1-m-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

[0226] Se realizó un cribado polimorfo agitando 20 a 100 mg de la sal del ácido metanosulfónico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina en 0,2 ml de varios disolventes a aproximadamente 21°C. Se obtuvieron lechadas para la mayoría de las muestras excepto las Muestras 5, 6, 8, 10, 11, 12, a las que se añadieron de 50 a 150 ml de heptano como antidisolvente, y la Muestra 4, a la que se añadió MTBE como antidisolvente. Después de agitar durante aproximadamente 16 horas, las Muestras 4, 5, 6, 8, 11, 13 permanecieron como soluciones y el resto eran suspensiones. Se añadieron antidisolventes adicionales a las muestras de solución. Las Muestras 6, 8, 10, 13 se sembraron con la Muestra 9 y se agitaron durante aproximadamente 16 horas. Las Muestras 8 y 13 también cristalizaron después de agitar durante aproximadamente 16 horas. Se realizaron análisis XRPD para los sólidos húmedos y los sólidos se secaron a aproximadamente 50°C al vacío, y los resultados se muestran en la Tabla 5.

La Tabla 5. - se refiere a que no hay datos disponibles. Las combinaciones de solvente-antisolvente se enumeran como solvente/antisolvente.

[0227] Se observó que la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal formaba solvatos con acetonitrilo, IPA y DCM. Después del secado, el solvato de acetonitrilo se convirtió en la Forma I cristalina y el solvato de DCM se convirtió en la Forma III cristalina. El solvato de IPA no se analizó en el estudio de secado porque se delicuó mientras se mantenía en condiciones ambientales antes del secado. Se obtuvo una forma no solvatada, la Forma II cristalina, a partir de disolventes tales como MEK/heptano, 2-metiltetrahidrofurano/heptano, acetato de etilo/heptano, acetato de isopropilo, MTBE y tolueno.

Forma I

[0228] La sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina, se preparó secando los sólidos de una mezcla de tolueno y MeCN. Se reprodujo en el cribado polimorfo sin tolueno como se muestra en la Tabla 5. En tolueno solo, la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal no formó un solvato.

[0229] El patrón XRPD de la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina, se muestra en la Figura 8. En la Tabla 6 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 6.

(Continuación)

[0230] El termograma DSC de la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 9 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 130°C.

Forma II

[0231] Como se muestra en la Tabla 5, la sal de ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se obtuvo a partir de disolventes que incluyen MEK/heptano, 2-metiltetrahidrofurano/heptano, acetato de etilo/heptano, acetato de isopropilo, MTBE y tolueno. El patrón XRPD de la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 10. En la Tabla 7 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 7.

(Continuación)

[0232] El termograma DSC de la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 11 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 165°C.

Solvato de diclorometano

[0233] Como se muestra en la Tabla 5, la forma de solvato de diclorometano de la sal (mesilato) del ácido metanosulfónico del Compuesto 1 se obtuvo suspendiendo la Forma I de la sal cristalina de mesilato en DCM. La forma de solvato de DCM se usó para obtener monocristales por difracción de rayos X (XRD) para confirmar la estructura de la sal del ácido metanosulfónico, que se muestra en la Figura 12. Los monocristales del solvato de diclorometano se prepararon de la siguiente manera: una solución que contenía 0,06 g de la sal de ácido metanosulfónico (mesilato) del Compuesto 1 disuelta en 1 ml de DCM se enfrió a aproximadamente 21°C, se sembró con semillas de solvato de DCM del Ejemplo 7 y se obtuvieron cristales de varilla.

[0234] Los datos de SCXRD confirmaron una monosal de ácido metanosulfónico y dos moléculas de DCM por cada molécula del Compuesto 1. Los parámetros de la red cristalina se muestran a continuación en la Tabla 8.

Tabla 8.

Forma III

[0235] La sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, la Forma III cristalina se obtuvo desolvatando el solvato de diclorometano a aproximadamente 50°C al vacío. El patrón de XRPD de la sal de mesilato o cocristal, Forma I cristalina se muestra en la figura 13. En la tabla 9 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 9.

(Continuación)

[0236] El termograma DSC de la sal del ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 14 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 141°C.

Forma IV (hidrato)

[0237] La sal o cocristal de ácido metanosulfónico (mesilato) del Compuesto 1, la Forma IV cristalina es un hidrato y fue obtenido agitando la sal de mesilato o cocristal del Compuesto 1, Forma III cristalina en agua durante aproximadamente 16 horas. El patrón de XRPD de la sal de mesilato o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalinaV se muestra en la Figura 15. En la Tabla 10 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 10.

(Continuación)

Ejemplo 8. Sal (esilato) o cocristal de ácido etanosulfónico de W-((S)-1-(3-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridm-2-il)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

[0238] La sal cristalina del ácido etanosulfónico (esilato) o el cocristal del Compuesto 1 se preparó de la siguiente manera: se agitó ácido etanosulfónico (1equivalente) con 400 j l de una solución de tolueno que contenía 50 mg del Compuesto 1 a unos 21 °C. El ácido no era miscible; por lo tanto, se agregaron 50 j l de MeCN para ayudar con la disolución. La solución resultante se sembró con la sal de ácido metanosulfónico (mesilato) o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina y se cristalizó después de agitar durante aproximadamente 16 horas. Los sólidos se secaron al vacío a aproximadamente 50°C y se realizó el análisis XRPD y se muestra en la Figura 16. En la Tabla 11 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 11.

(Continuación)

[0239] El termograma DSC de la sal de ácido etanosulfónico o cocristal (esilato) del Compuesto 1 se muestra en la Figura 17 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 119°C.

Ejemplo 9. Sal de ácido bencenosulfónico (Besilato) de W-((S)-1-(3-(4-Cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridm-2-il)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

[0240] La sal de ácido bencenosulfónico cristalino o cocristal del Compuesto 1 se preparó de la siguiente manera: El ácido bencenosulfónico (lequivalente) se agitó con 400 pl de una solución de tolueno que contenía 50 mg del Compuesto 1 a aproximadamente 21°C. El ácido no se disolvió completamente; por lo tanto, se agregaron 50 pl de MeCN para ayudar con la disolución. La solución resultante se sembró con la sal de ácido metanosulfónico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina y cristalizó después de agitar durante aproximadamente 16 horas. Los sólidos se secaron al vacío a aproximadamente 50°C y se realizó el análisis XRPD y se muestra en la Figura 18. En la Tabla 12 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 12.

(Continuación)

[0241] El termograma DSC de la sal de ácido bencenosulfónico (besilato) o cocristal del Compuesto 1 se muestra en la Figura 19.

Ejemplo 10. Sal de ácido clorhídrico o cocristal de W-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metMsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida Forma I

[0242] La sal de ácido clorhídrico o cocristal del compuesto 1, Forma I cristalina se preparó como sigue: se mezclaron aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 con 0,5 ml de HCl al 37 % (aproximadamente 100 eq.) y 0,25 ml de MeCN. La mezcla se sonicó brevemente y aparecieron sólidos cristalinos. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron al vacío a aproximadamente 50°C. Los sólidos secos se designaron como sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina.

[0243] El patrón de XRPD de la sal de ácido clorhídrico o cocristal, Forma I cristalina se muestra en la Figura 20. Se proporciona una lista de picos 2-theta en la Tabla 13 a continuación.

Tabla 13.

(Continuación)

[0244] El termograma DSC de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 21 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 101°C.

Forma II

[0245] La sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se preparó suspendiendo aproximadamente 5 mg de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina en MTBE y tolueno durante aproximadamente 16 horas. XRPD mostró que los sólidos en MTBE y tolueno exhibieron un nuevo patrón, que se denominó Forma I cristalina. Después de secar a aproximadamente 50°C, un análisis XRPD de los sólidos de MTBE y tolueno mostró otro patrón nuevo, que se denominó Forma I cristalina.

[0246] La sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina también se preparó mezclando aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 con 0,5 ml de HCl al 37 % (aproximadamente 100 eq.) y 0,25 ml de acetona. La mezcla se sonicó brevemente y se observaron sólidos cristalinos de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma II. El patrón de XRPD de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 22. A continuación, en la Tabla 14, se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 14.

(Continuación)

Forma III

[0247] La sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se preparó secando la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina a aproximadamente 50°C al vacío. El patrón de XRPD de la sal de hidrocloruro o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 23. En la Tabla 15 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 15.

[0248] El termograma DSC de la sal de ácido clorhídrico o cocristal del Compuesto 1, Forma I cristalina se muestra en la Figura 24 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 112°C.

Ejemplo 11 Sal de ácido su lfúrico de W-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metMsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-mdazol-7-M)-6-(3-metN-3-(metNsulfoml)but-1-m-1-N)piridm-2-M)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cicidopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida

[0249] 100 mg del Compuesto 1 se combinó con 10 pl de ácido sulfúrico al 98% (1,9 eq.) en 400 pl de MTBE. La mezcla se sonicó y luego se agitó a alrededor de 50°C durante alrededor de 16 horas en un vial abierto, dando como resultado sólidos cristalinos. El patrón XRPD de la sal o cocristal de ácido sulfúrico (secado al vacío a aproximadamente 50°C) se muestra en la Figura 25. En la Tabla 16 a continuación se proporciona una lista de picos 2-theta.

Tabla 16.

[0250] El termograma DSC de la sal de ácido sulfúrico o cocristal del Compuesto 1 se muestra en la Figura 26 y exhibió un inicio de fusión de aproximadamente 169°C.

[0251] La síntesis representativa de los compuestos descritos en el presente documento también se puede encontrar en la solicitud de patente de EE.UU. N° 15/680.041, presentada el 17 de agosto de 2017, que se publicó como solicitud de patente de EE. UU. N° 2018-0051005 A1 el 22 de febrero de 2018.

Ejemplos biológicos

Ejemplo A.

Prueba A: Ensayo antiviral en células MT4

[0252] Para el ensayo antiviral, se agregaron 0,4 pl de una concentración de prueba 189X del compuesto diluido en serie tres veces en DMSO a 40 pl de medio de crecimiento celular (RPMI 1640, 10 % FBS, 1 % penicilina-estreptomicina, 1 % L-glutamina, 1 % HEPES) en cada pocillo de una placa de 384 pocillos (10 concentraciones) por cuadruplicado.

[0253] Se preinfectaron alícuotas de 1 ml de células MT4 durante 3 horas a 37°C con 25 pl de medio de crecimiento celular (simulado) o una dilución nueva de 1:250 de un stock ABI concentrado de VIH-IIIb (0,004 moi). Las células infectadas y no infectadas se diluyeron en medio de cultivo celular y se añadieron 35 pl (2000 células) a cada pocillo de las placas de ensayo.

[0254] Las placas de ensayo se mantuvieron en un incubador humidificado con CO² al 5 % a 37°C. Después de 5 días de incubación, se añadieron 25 pl de reactivo CellTiter-GloTM concentrado 2X (N° de catálogo G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) a cada pocillo de la placa de ensayo. La lisis celular se llevó a cabo incubando a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se leyó la quimioluminiscencia utilizando un lector de placas Envision (PerkinElmer). Los valores de CE⁵⁰ se calcularon como la concentración del compuesto que provocó una disminución del 50 % en la señal de luminiscencia, una medida de la replicación del VIH-1.

[0255] Como se describe en los Ejemplos BD, el Compuesto 1 proporciona ventajas en comparación con los compuestos estructuralmente cercanos (designados aquí como Compuestos A y B) descritos en las Publicaciones de Patentes de EE. UU. Nos. 2014/0296266A1 y 2014/0303164A1:

Ejemplo B.

Prueba B: Ensayo de citotoxicidad

[0256] La citotoxicidad del compuesto y los valores correspondientes de CC⁵⁰ se determinaron usando el mismo protocolo que se describe en el ensayo antiviral (Prueba A) excepto que se usaron células no infectadas.

[0257] El compuesto de la presente divulgación demuestra actividad antiviral (Prueba A) como se muestra en la Tabla A en comparación con el Compuesto A y el Compuesto B.

Tabla A.

Ejemplo C.

Prueba C. Análisis farmacocinético después de la administración intravenosa a ratas Sprague-Dawley y perros Beagle y Monos canónigos

Artículo de ensayo y formulación

[0258] La administración IV del Compuesto 1 se formuló en etanol al 5 %, PG al 20 %, PEG 300 al 45 %, agua al 30 % pH 2 (HCl 0,01 N) a 0,5 mg/ml. Las dosis de infusión intravenosa del Compuesto A y el Compuesto B se formularon en una solución estéril de etanol al 5 %, PEG 400 al 45 % y agua al 50 % (pH 2,0) a 0,5 mg/ml. Todas las formulaciones IV estaban en solución.

Animales utilizados

[0259] Cada grupo de dosificación IV de rata constaba de 3 ratas macho SD. En el momento de la dosificación, los animales generalmente pesaban entre 0,317 y 0,355 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta 4 h después de la administración. Cada grupo de dosificación intravenosa de perros constaba de 3 perros beagle machos sin tratamiento previo. En el momento de la dosificación, los animales pesaban ~ 10-12 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta ² h después de la administración.

[0260] Cada grupo de dosificación IV de monos cynomolgus (cyno) consistía en 3 monos cyno machos sin tratamiento previo En la dosificación, los animales pesaban ~3,2-4 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y hasta 2 h después de la administración.

Dosificación

[0261] Para el grupo de infusión IV, el compuesto de prueba se administró mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. La velocidad de infusión se ajustó de acuerdo con el peso corporal de cada animal para administrar una dosis de 1 mg/kg a 2 ml/kg.

Recogida de muestras

[0262] Se tomaron muestras de sangre venosa en serie (aproximadamente 0,4 ml cada una para rata y 1,0 ml para perro) en puntos de tiempo especificados después de la dosificación de cada animal. Las muestras de sangre se recogieron en tubos Vacutainer™ (Becton-Disckinson Corp, Nueva Jersey, EE. UU.) que contenían EDTA como anticoagulante y se colocaron inmediatamente en hielo húmedo en espera de la centrifugación del plasma. La centrifugación comenzó dentro de 1 hora de la recolección. Todas las muestras se colocaron en tubos de 96 pocillos y se mantuvieron en hielo seco antes del almacenamiento a aproximadamente -70°C.

Determinación de las concentraciones del Compuesto 1 en plasma

[0263] Se usó un método CL/EM/EM para medir la concentración de compuestos de prueba en plasma.

Cálculos

[0264] Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental sobre los datos de concentración en plasma-tiempo. En las Tablas B y C a continuación se muestra un resumen de los parámetros farmacocinéticos.

Tabla B.

Tabla C.

Ejemplo D.

Prueba D. Estabilidad metabólica en hepatocitos de hígado humano cultivados

[0265] Se prepararon compuestos de prueba radiomarcados, en los que se introdujo tritio en la estructura en lugar de uno o más hidrógenos, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

[0266] Los compuestos radiomarcados se incubaron en hepatocitos crioconservados agrupados a una concentración de sustrato de 0,25 pM y una concentración de radiactividad de 10 pCi/ml. La concentración final de hepatocitos fue de 1 millón de células/mL. La mezcla de reacción de hepatocito/compuesto se disolvió en tampón InVitroGRO™ KHB (N° de catálogo Z99074, BioreclamationlVT, Inc., Baltimore, MD) a pH 7,4. Las incubaciones se realizaron por duplicado. En las incubaciones se incluyeron un control libre de células y un control positivo. Las incubaciones se llevaron a cabo con agitación suave en una incubadora a 37°C en atmósfera húmeda de 95 % aire/5 % CO² (v/v). Se extrajeron alícuotas (100 ml) después de 0, 1, 3 y 6 horas y se añadieron a 200 ml de solución de extinción que comprendía TFA al 0,1 % (v/v) en agua al 5 %/acetonitrilo al 95 % (v/v). Las muestras se colocaron en un agitador durante 10 min, seguido de centrifugación a 3000 g durante 30 min. Las muestras del sobrenadante se analizaron en un analizador de centelleo de flujo Dionex HPLC/PerkinElmer como se describe a continuación.

Cromatografía líquida-Radiocromatografía

[0267] La cuantificación se realizó por comparación de metabolitos radiomarcados y picos originales medidos en un analizador de centelleo de flujo Radiomatic 625TR acoplado a un sistema de cromatografía Dionex/Chromeleon. La columna era una Phenomenex Synergi fusion RP (150 X4,6 mm, 4 mm) mantenida a 32 grados Celsius. La fase móvil A constaba de TFA al 0,1 % (v/v) en agua al 99 %/acetonitrilo al 1 % (v/v). La fase móvil B constaba de TFA al 0,1 % (v/v) en agua al 5 %/acetonitrilo al 95 % (v/v). El caudal fue de 1 mL/min utilizando un volumen de inyección de muestra de 100 ml. El gradiente fue el siguiente: la fase móvil B se aumentó linealmente del 2 % al 75 % durante 47 min, se mantuvo al 75 % durante 3 min, se volvió a cambiar al 2 %, se mantuvo al 2 % durante 10 min.

[0268] La estabilidad metabólica se determinó midiendo el cambio en la abundancia relativa de los metabolitos y el progenitor a lo largo del tiempo y calculando a partir de ello la tasa de desaparición del compuesto original. Los datos de estabilidad se utilizaron para calcular los valores previstos de aclaramiento hepático humano de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los valores previstos de aclaramiento hepático humano se muestran en la Tabla D a continuación.

Tabla D.

[0269] Lo siguiente puede deducirse de los datos comparativos anteriores:

[0270] El compuesto 1 es más potente en un ensayo antiviral de VIH en relación con los compuestos A y B (alrededor de 9 y alrededor de 16 veces más potente, respectivamente). El compuesto 1 tiene una semivida terminal in vivo más prolongada en ratas en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 14 y aproximadamente 9 veces más, respectivamente). El compuesto 1 tiene un aclaramiento in vivo más bajo en ratas en relación con los compuestos A y B (alrededor de 10 y alrededor de 8,6 veces menor, respectivamente). El compuesto 1 tiene una semivida terminal in vivo más prolongada en perros en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 5 y aproximadamente 4 veces más, respectivamente). El compuesto 1 tiene un aclaramiento in vivo más bajo en perros en relación con los compuestos A y B (alrededor de 3 y alrededor de 4 veces menor, respectivamente). El compuesto 1 es más estable en los hepatocitos humanos con un aclaramiento hepático previsto más bajo en relación con los compuestos A y B (aproximadamente 9 y aproximadamente 4 veces más estable, respectivamente).

[0271] Los datos anteriores demuestran que el Compuesto 1 tiene una potencia antiviral mejorada y un perfil farmacocinético mejorado (que se demuestra por una vida media más larga en ratas y perros y una eliminación humana más baja prevista) en comparación con los compuestos A y B.

[0272] Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar según y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o si hay vehículos farmacéuticos presentes, así como el tipo de formulación y el modo de administración empleado, y las variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con la práctica de la presente divulgación.

[0273] Los ejemplos descritos en el presente documento describen la síntesis de compuestos, sales y formas cristalinas descritos en el presente documento, así como los intermedios utilizados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en este documento pueden combinarse. También debe entenderse que se pueden combinar lotes separados de un compuesto y luego lleva a cabo en el siguiente paso de síntesis.

Ejemplo de formulación A.

[0274] Se preparó una suspensión de la Forma I de la sal sódica del Compuesto 1 en poloxámero 188 al 2 % en solución salina (200 mg/ml). La suspensión se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). La Figura 27 muestra un gráfico de la concentración en plasma del Compuesto 1 en función del tiempo. Como muestra la Figura 27, el Compuesto 1 tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70 que demuestran una farmacocinética de liberación prolongada.

Ejemplo de formulación B.

[0275] Se preparó una solución de la Forma I de la sal de sodio del Compuesto 1 en NMP (200 mg/mL). La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). La Figura 28 muestra un gráfico de la concentración en plasma del Compuesto 1 en función del tiempo. Como muestran los datos en la Figura 28, el Compuesto 1 tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 70 que demuestran una farmacocinética de liberación prolongada.

Ejemplo de formulación C.

[0276] Se proporciona una formulación de solución que contiene 200 mg/ml del Compuesto 1 con 1,2 equivalentes molares de NaOH para formar sal de sodio in situ en etanol al 10 %, agua al 13 % y PEG al 77 %. Los sujetos recibieron dosis orales de esta formulación a 6 mg/kg. Se preparó una solución del Compuesto 1 en etanol al 10 %, agua al 13 % y PEG 200 al 77 % (200 mg/ml) con 1,2 equivalentes molares de NaOH para formar sal de sodio in situ. La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). La Figura 29 muestra un gráfico de la concentración en plasma del Compuesto 1 en función del tiempo. Como muestran los datos en la Figura 29, el Compuesto 1 tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 28 que demuestran una farmacocinética de liberación prolongada.

Ejemplo de formulación D.

[0277] Se preparó una formulación de solución del Compuesto 1 en etanol al 10 %, agua al 13 % y glicofurol al 77 % (200 mg/ml) con 1,2 equivalentes molares de NaOH para formar sal de sodio in situ. La solución se administró a perros por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg y se determinó el perfil farmacocinético (PK). La Figura 30 muestra un gráfico de la concentración en plasma del Compuesto 1 en función del tiempo. Como muestran los datos en la Figura 30, el Compuesto 1 tiene concentraciones plasmáticas medibles en el día 28 que demuestran una farmacocinética de liberación prolongada.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una sal farmacéuticamente aceptable, que es sal de sodio de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida, donde la sal farmacéuticamente aceptable está en forma cristalina.

   2. La sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina de la reivindicación 1, donde la Forma cristalina es

   a) Forma I cristalina, donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados de 5,6°, ⁶ ,⁶ °, 10,9°, 13,4°, 16,8°, 17,1°, 21,8°, 24,1° y 26,9° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un punto de fusión inicio de 218°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min; o b) Forma I cristalina, en donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 5,4°, 7,0°, 11,1°, 17,7°, 19,2°, 21,2°, 22,6 °, 24,0° y 27,7° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente en donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 222°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min; o c) Forma I cristalina, en donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 5,9°, 7,1°, 11,6°, 15,4°, 17,2°, 18,4°, 19,5°, 22,2° y 27,2° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente en donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 213°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min.

   3. Una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable, que es una sal o cocristal de ácido metanosulfónico de N-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-¹ -il)acetamida, en donde la sal farmacéuticamente aceptable está en forma cristalina.

   4. La sal de la reivindicación 3 en forma cristalina, en donde la forma cristalina está hidratada o solvatada.

   5. La forma cristalina de la reivindicación 3 o reivindicación 4, donde la Forma cristalina es

   a) Forma I cristalina, donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados de 12.9°, 15,4°, 18,4°, 18,8°, 19,7°, 20,2°, 20,9°, 23,5° y 25,3° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente en donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 130°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min; o b) Forma I cristalina, en donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 8,7°, 13,0°, 17,5°, 19,3°, 20,6°, 21,3°, 21,7°, 24,2° y 25,3° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 165°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min; o c) Forma I cristalina, en donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 8,2°, 11,3°, 12,8°, 15,7°, 16,9°, 20,1°, 21,8°, 22,6° y 24,7° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente en donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 141°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min; o d) hidrato de Forma IV cristalino, en donde el hidrato de Forma IV cristalino tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 7,9°, 11,1°, 12,1°, 12,7°, 16,9°, 21,2°, 21,7°, 25,4° y 26,6° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A.

   ⁶. Una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable, que es una sal de ácido etanosulfónico o cocristal de N((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-¹ -il)acetamida, en donde la sal farmacéuticamente aceptable está en forma cristalina.

   7. La sal de la reivindicación ⁶ en forma cristalina, donde dicha forma cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados de 9,1°, 12,7°, 13,3°, 15,2°, 18,8°, 19,5°, 20,5°, 22,4° y 25,3° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente donde la forma cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 119°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C /min.

   ⁸. Una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable, que es una sal de ácido bencenosulfónico o cocristal de N((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-¹ -il)acetamida, en donde la sal farmacéuticamente aceptable está en forma cristalina.

   9. La sal de la reivindicación ⁸ en forma cristalina, donde dicha forma cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados de 7,5°, 8,5°, 13,6°, 17,0°, 18,5°, 18,9°, 20,0°, 21,7° y ^{2 6} ,⁶ ° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A.

   10. Una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable, que es una sal de ácido clorhídrico o cocristal de N((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonM)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-¹ -il)acetamida, donde la sal farmacéuticamente aceptable está en forma cristalina.

   11. La sal de la reivindicación 10 en forma cristalina, donde la Forma cristalina es

   a) Forma I cristalina, donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados de 9,4°, 12,6°, 14,3°, 15,4°, 16,4°, 20,1°, 21,6°, 22,5° y 23,8° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 101°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min; o

   b) Forma II cristalina, en donde la Forma II cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 17,2°, 17,6°, 18,1°, 18,8°, 22,3°, 22,6°, 23,1°, 25,5° y 26,9° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A; o

   c) Forma I cristalina, en donde la Forma I cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 9,7°, 12,9°, 16,7°, 17,6°, 18,0°, 18,5°, 19,3°, 22,1° y 25,0° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente donde la Forma I cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 112°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C/min.

   12. Una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable, que es una sal de ácido sulfúrico o cocristal de N((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-¹ -il)acetamida, donde la sal farmacéuticamente aceptable está en forma cristalina.

   13. La sal de la reivindicación 12 en forma cristalina, donde dicha forma cristalina tiene al menos tres picos de XRPD, en términos de 2-theta ± 0,2°, seleccionados entre 14,2°, 15,3°, 16,3°, 18,3°, 19,1°, 19,3°, 22,6°, 23,9° y 27,7° medidos a una longitud de onda de radiación de 1,5406 A, opcionalmente donde la forma cristalina se caracteriza por un termograma DSC que tiene un inicio de fusión de 169°C medido a una velocidad de calentamiento de 10°C /min.

   14. Una preparación que comprende la sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o el cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que está enriquecida en Isómero A:

   

   

   es de 1:5 a 1:8.

   16. Una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o el cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

   17. La sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o el cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso en terapia.

   18. La sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o el cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usar en un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha sal farmacéuticamente aceptable en forma cristalina o cocristal a un sujeto que lo necesite.

   19. Un proceso de aumento de la cantidad de un compuesto isomérico del Isómero A:

   

   en relación con la cantidad de un compuesto isomérico del Isómero B:

   

   o la cantidad de un compuesto isomérico del Isómero B en relación con la cantidad de un compuesto isomérico del Isómero A, en una mezcla de partida que comprende ambos compuestos isoméricos, el proceso que comprende: poner en contacto la mezcla de partida con un ácido o una base en presencia de un disolvente para formar una mezcla salina de ambos compuestos isoméricos, en donde la mezcla salina tiene una cantidad mayor de la sal isomérica del isómero A en relación con la cantidad del sal isomérica del isómero B, o una mayor cantidad de sal isomérica del isómero B en relación con la cantidad de sal isomérica del isómero A, en comparación con las cantidades relativas de los compuestos isoméricos del isómero A y el isómero B en la mezcla de partida.

   20. El proceso de la reivindicación 19, en donde el proceso comprende aumentar la cantidad de un compuesto isomérico del Isómero A en relación con la cantidad de un compuesto isomérico del Isómero B.

   21. El proceso de la reivindicación 19, en donde el proceso comprende aumentar la cantidad de un compuesto isomérico del isómero B en relación con la cantidad de un compuesto isomérico del isómero A.