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ES2879383T3 - Fórmulas mixtas - Google Patents

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ES2879383T3
ES2879383T3 ES16733592T ES16733592T ES2879383T3 ES 2879383 T3 ES2879383 T3 ES 2879383T3 ES 16733592 T ES16733592 T ES 16733592T ES 16733592 T ES16733592 T ES 16733592T ES 2879383 T3 ES2879383 T3 ES 2879383T3
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ES
Spain
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formulation
skin
aoi
colloidal particles
colloidal
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Active
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ES16733592T
Other languages
English (en)
Inventor
William Henry
Richard Wolf Garraway
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sequessome Technology Holdings Ltd
Original Assignee
Sequessome Technology Holdings Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GBGB1511469.7A external-priority patent/GB201511469D0/en
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Abstract

Una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido, y en la que una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal comprenden un componente modificado que comprende un primer Agente de Interés (AOI), en la que el componente modificado es un lípido o tensioactivo unido covalentemente a un AOI, de manera que todo el AOI está fuera de la membrana de la partícula, y en la que el primer AOI es zinc.

Description

DESCRIPCIÓN
Fórmulas mixtas
La presente invención se refiere a una formulación que comprende mezclas de formulaciones (o dispersiones coloidales) y su aplicación tópica. En particular, la presente invención proporciona una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido, y en la que una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal comprenden un componente modificado que comprende un primer Agente de Interés (AOI), en el que el componente modificado es un lípido o un tensioactivo unido covalentemente a un AOI, de tal manera que todo el AOI está fuera de la membrana de la partícula, y en donde el primer AOI es zinc.
La formulación comprende al menos dos tipos diferentes de dispersión coloidal que comprenden partículas coloidales deformables, en la que las partículas coloidales deformables comprenden un tensioactivo no iónico y/o un fosfolípido. Las partículas coloidales deformables de la invención pueden comprender un agente de interés (AOI) o pueden estar libres de un AOI. La formulación puede comprender un AOI que no está asociado con las partículas coloidales deformables. La presente invención también incluye kits que comprenden la formulación de la presente invención y el uso de la formulación en medicina, cuidado de la piel y cosmética.
Se conocen ejemplos de dispersiones coloidales que contienen partículas coloidales que comprenden un tensioactivo no iónico y un fosfolípido, en los que las dispersiones coloidales están libres de cualquier AOI farmacéuticamente activo en el documento WO 2010/140061que describe el uso de vesículas libres de fármacos ("vacías") para el tratamiento del dolor de tejidos profundos, específicamente el dolor asociado a la osteoartritis.
Otros ejemplos de dispersiones coloidales que contienen partículas coloidales que comprenden un tensioactivo no iónico y un fosfolípido, que comprenden un AOI se conocen del documento WO 2015/014965. El documento WO 2015/014965 describe el uso de estas vesículas para la administración tópica de un AOI terapéutico, metabólico o estructural que está "atado" al lípido y/o al componente tensioactivo de las vesículas, de manera que la mayor parte del AOI es externo a las vesículas.
Ninguno de estos documentos divulga o enseña una formulación que comprenda mezclas o combinaciones de diferentes tipos de dispersiones coloidales, ni tampoco divulga o enseña una formulación de este tipo que comprenda un AOI que no esté asociado con las partículas coloidales de las dispersiones coloidales.
La citación de cualquier referencia en esta sección de la solicitud no supone la admisión de que la referencia es anterior a la invención.
Las dispersiones coloidales que comprenden partículas coloidales se han utilizado en el pasado en los intentos de tratar las condiciones de la piel o como un cosmético para mejorar el aspecto de la piel. Estas dispersiones coloidales también se han utilizado para suministrar AOI en el cuerpo con los mismos fines. En algunos casos, tal como en el documento WO 2013/171131un agente activo se aplica directamente sobre la piel y una dispersión coloidal libre de fármacos se aplica sobre el agente activo para "empujarlo" a través de la piel, se cree, por medio de fuerzas hidrofílicas. En otros casos, tal como en el documento WO 2011/022707las propias vesículas sin fármacos se utilizan para tratar el eczema atópico, el eczema dishidrótico de manos, la psoriasis de tipo placas, el eczema seborreico y el acné vulgar. En el documento WO 2015/014965se utilizan ejemplos de dispersiones coloidales que comprenden AOI para diferentes fines. Por ejemplo, las vesículas que comprenden antioxidantes o vitaminas se utilizan para mejorar la capacidad de reparación de la piel y las dispersiones coloidales que comprenden vitamina D pueden utilizarse para complementar la crema solar con el fin de prevenir la deficiencia de vitamina D.
Sin embargo, estas dispersiones coloidales sin fármacos (es decir, sin AOI) y las dispersiones coloidales que comprenden AOI se aplican por separado. Por lo tanto, si un usuario requiere los efectos de múltiples formulaciones, por ejemplo, si tiene la necesidad de reducir las bacterias que causan el acné, así como de reducir la producción de sebo, tendría que aplicar primero una dispersión coloidal que comprenda zinc para matar las bacterias y dejar que se seque antes de aplicar una dispersión coloidal sin fármacos para eliminar el exceso de sebo. Esto supone una serie de retos para el usuario. Por ejemplo, cuando se aplica un agente activo directamente sobre la piel seguido de la aplicación de una dispersión coloidal, hay poco o ningún control de la dosis de la aplicación del agente activo. Se aplica una cantidad indeterminada de agente activo sobre la piel, seguida de una cantidad indeterminada de dispersión coloidal. Es imposible que el usuario tenga la certeza de la cantidad de agente activo que se suministra a través de la piel. Además, la aplicación de un agente activo directamente sobre la piel indica que se aplica a una alta concentración y es más probable que cause reacciones cutáneas adversas. Además, si se aplican dos AOI sin el uso de dispersiones coloidales, pueden interactuar, de modo que el usuario no sabe exactamente qué combinación química de productos originales y productos de reacción está recibiendo. Esencialmente, tener que aplicar individualmente dos o más dispersiones coloidales consume mucho tiempo particularmente para el usuario, ya que cada dispersión coloidal puede tardar hasta 10 minutos en secarse.
La invención actual sortea estos problemas combinando las diferentes dispersiones coloidales en una formulación fácil de aplicar en la que los AOI individuales no han interactuado. La naturaleza coloidal de estas dispersiones mezcladas permite que cada dispersión exista por separado y de forma estable hasta su aplicación en la piel. Así, las dispersiones coloidales pueden tener una función separada y también administrarse juntas como una formulación, en una sola y fácil aplicación. Esto ahorra tiempo al usuario, garantiza una dosificación más precisa (sobre la base de gramo por gramo hay una relación consistente del AOI a las partículas coloidales) y reduce las reacciones cutáneas adversas.
En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido, y en la que una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal comprenden un primer agente de interés (AOI), en la que el componente modificado es un lípido o tensioactivo unido covalentemente a un AOI, de manera que todo el AOI está fuera de la membrana de la partícula, y en la que el primer AOI es zinc.
Por "uno o más" se entiende que desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 5 %, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 10 %, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 20 %, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 40 %, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 60%, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 80 %, desde aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 85%, desde aproximadamente el 85 % hasta aproximadamente el 90 %, desde aproximadamente el 90 % hasta aproximadamente el 92 %, hasta aproximadamente el 94 %, hasta aproximadamente el 96 %, hasta aproximadamente el 97 %, hasta aproximadamente el 98 %, hasta aproximadamente el 99 % o hasta aproximadamente el 100 %, o desde aproximadamente el 98 % hasta aproximadamente el 100 %.
Cuando las dispersiones coloidales comprenden al menos una o más partículas coloidales deformables que comprenden un AOI, es posible que no todas las partículas coloidales deformables comprendan un AOI. El AOI se añade durante la fabricación de las dispersiones coloidales y puede unirse a algunas partículas coloidales deformables, pero no a otras. Por ejemplo, dependiendo de la cantidad de AOI añadida, puede que no haya suficiente AOI para unirse a cada partícula coloidal.
Una o más de las partículas coloidales deformables de la segunda dispersión coloidal también pueden comprender un AOI, en cuyo caso el AOI de la primera dispersión coloidal y el AOI de la segunda dispersión coloidal son diferentes.
Una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal y/o una o más de las partículas coloidales deformables de la segunda dispersión coloidal comprenden uno o más AOI adicionales y en las que cada AOI es diferente.
La formulación puede comprender una o más dispersiones coloidales adicionales que comprenden partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y, opcionalmente, un fosfolípido, y una o más de las partículas de cada dispersión pueden comprender un AOI adicional, y el primer AOI, el segundo AOI y cada AOI adicional son diferentes. La formulación puede incluir otras dispersiones coloidales que comprenden partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y/o un fosfolípido sin AOI.
Las partículas coloidales deformables de la misma dispersión coloidal pueden comprender más de un tipo de AOI. Por ejemplo, las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal pueden comprender un primer AOI y un segundo AOI, en las que el primer AOI y el segundo AOI son diferentes. Las partículas coloidales deformables de la misma dispersión coloidal pueden comprender dos, tres, cuatro, cinco o más tipos diferentes de AOI. Los diferentes tipos de AOI pueden estar atados (adheridos o unidos) a la partícula coloidal dentro de la dispersión en diferentes combinaciones.
La formulación puede comprender dos o más dispersiones coloidales que comprenden partículas coloidales, en la que las partículas coloidales de cada dispersión comprenden el mismo número o diferentes números de diferentes tipos de AOI. Por ejemplo, la formulación puede comprender una primera dispersión coloidal que comprende partículas coloidales, que tienen dos tipos diferentes de AOI adheridos (unidos o atados) a esta y una segunda dispersión coloidal que comprende partículas coloidales, que también tienen dos tipos diferentes de AOI adheridos a esta.
Alternativamente, la formulación puede comprender una primera dispersión coloidal que comprende partículas coloidales, que tienen dos tipos diferentes de AOI adheridos a esta y una segunda dispersión coloidal que comprende partículas coloidales, que tienen tres tipos diferentes de AOI adheridos a esta. La formulación puede comprender dos o más dispersiones coloidales, que comprenden partículas coloidales que no tienen ningún AOI atado a esta o que tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco o más tipos diferentes de AOI atados a esta.
Las dispersiones coloidales también se conocen como "intermedios Sequessome™, Transfersome™ o Tethersome".
Las partículas coloidales deformables de la invención pueden ser vesículas. El AOI puede incorporarse a la membrana de la vesícula. El AOI puede estar unido a un componente de la membrana de la vesícula. Más específicamente, el AOI puede estar unido a un componente tensioactivo de la membrana de la vesícula o a un componente lipídico de la membrana de la vesícula. Tanto un componente tensioactivo como un componente lipídico de la membrana de la vesícula pueden tener un AOI unido a estos. El enlace puede ser un enlace covalente.
El AOI puede estar unido a un componente de la partícula de tal manera que al menos una porción del AOI está en la superficie externa de la partícula, y es externo a la membrana de la partícula. Preferentemente, el componente al que se une el AOI es un lípido y/o un componente tensioactivo. Al menos una porción, indica que del total del AOI que es externo a la partícula al menos el 5 %, 10 % o 20 %, convenientemente el 40%, o más del 50 % de cada molécula (en términos de tamaño o volumen de la molécula) es externo a la membrana de la partícula. Preferentemente, la mayor parte del AOI, más preferentemente toda la molécula de AOI, es externa a la partícula. El AOI puede estar unido covalentemente a un componente de tal manera que se presente en su totalidad en la superficie externa de la partícula.
Por AOI "externo a la partícula" se entiende aquellos AOI que están "orientados hacia el exterior".
Durante un procedimiento de fabricación de las partículas, en el que el componente tensioactivo o lipídico que se une o se adhiere de otro modo al AOI se mezcla con los componentes no modificados, la orientación de la molécula modificada no puede controlarse. Así, aproximadamente el 50 % de las moléculas a las que se une el AOI estarán en la orientación "incorrecta", lo que indica que una parte del AOI estará presente en el lumen de la partícula.
Durante otro procedimiento de fabricación de las partículas, en el que el componente tensioactivo o lipídico que esta unido o de otro modo adherido al AOI se mezcla con partículas ya formadas, el componente tensioactivo o lipídico adherido al AOI se combinará preferentemente con la partícula existente de manera que el AOI suele quedar fuera de la partícula. Por lo tanto, aproximadamente entre el 0 % y el 10 % de las moléculas a las que se adhiere el AOI estarán en la orientación "incorrecta", lo que indica que una pequeña porción, si es que hay alguna, del AOI estará presente en el lumen de la partícula. De las moléculas modificadas que están en la orientación "correcta", de manera que el AOI es externo a la partícula, al menos el 50 % de la propia molécula de AOI, en términos de tamaño/volumen físico, es externa a la membrana vesicular. El procedimiento de fabricación puede dar lugar a una menor proporción de AOI que está externo a la partícula, es decir, la concentración externa de a O i puede estar entre el 1 % y el 10 % (incluyendo 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 % o 9 %) 10 % a 50 %, 15 % a 45 %, 20 % a 40 % o 25 % a 30 % (p/vol) del total de AOI en la formulación. Por concentración externa se entiende la concentración de AOI que está disponible para su liberación y/o para ejercer su actividad terapéutica una vez que las partículas han penetrado en la piel.
Una partícula de la formulación puede tener una sola o una pluralidad de AOI unidas a su superficie externa. Cuando se une una pluralidad de AOI, los AOI pueden ser todos iguales, es decir, homogéneos, o los AOI pueden ser diferentes, es decir, heterogéneos.
El AOI que se va a unir puede estar unido de forma covalente o de otro modo unido directamente al componente fosfolípido o tensioactivo de la partícula o al componente lipídico de la partícula. Puede ser deseable utilizar un enlace o puente que esté unido covalentemente o de otro modo tanto al componente de ácido graso, tensioactivo o lipídico como al AOI. En un ejemplo, si se añadiera un AOI inorgánico (por ejemplo, un metal, una sal o un óxido metálicos), se podría conjugar primero un enlazador adicional, por ejemplo, un agente quelante de metales (tal como EDTA), ácido esteárico o ácido palmítico con el componente de la partícula. En otro ejemplo puede ser deseable utilizar una molécula más larga, por ejemplo, un polímero (tal como el polietilenglicol; PEG), para facilitar la eficacia del procedimiento de unión y/o la eficacia del AOI unido. Dichos enlazadores/moléculas puente más largas serán particularmente beneficiosas cuando sea deseable mantener un AOI a una distancia tal de las partículas con el fin de evitar que interfiera con la propia membrana. Esto puede ocurrir si el AOI es particularmente lipofílico.
El AOI puede estar unido (o adherido o atado) al componente tensioactivo de la partícula coloidal. La unión al tensioactivo puede ser directamente sobre el tensioactivo mediante un enlace éster si la molécula tiene un grupo hidroxilo. Un procedimiento alternativo de unión consiste en sustituir un átomo o grupo funcional del tensioactivo (por ejemplo, en el caso del Tween, un polímero de polietilenglicol) por el AOI. Un tercer procedimiento de unión es directamente a un ácido graso, opcionalmente a través de un enlace éster. Si el AOI es una molécula inorgánica, se puede conjugar primero una molécula de enlace adicional con el componente de la vesícula, por ejemplo, un agente quelante de metales tal como el EDTA en el caso de una sal metálica. Si se desea que el AOI se mantenga a cierta distancia de la vesícula con el fin de maximizar su eficiencia (por ejemplo, para exponer un sitio activo sobre un ingrediente adicional que sea una enzima), entonces una molécula de enlace, por ejemplo, una cadena de polímero (por ejemplo, polietilenglicol) puede unirse tanto a un componente de la partícula coloidal como al AOI.
El AOI puede estar adherido (unido o atado) al componente lipídico de la partícula coloidal. al lípido puede conseguirse a través de cualquiera de los grupos hidroxilo del glicerol mediante un enlace éster, por ejemplo, eliminando un ácido graso y sustituyéndolo por el AOI. Alternativamente, el procedimiento de adhesión puede ser mediante la sustitución de la fracción de fosfatidilo de manera que la molécula final tenga dos cadenas de ácidos grasos junto con el AOI atado. El lípido modificado se inserta en la región alifática de forma normal y con la rotación libre disponible en la plantilla de glicerol, el AOI anclado se ubicaría en el exterior de la vesícula. Se puede utilizar un enlace de amida para una alternativa más estable, en caso de que se requiera que el AOI esté atado a la partícula coloidal deformable durante un período más largo. Esto puede ser deseable, por ejemplo, si el objetivo del AOI es un tejido más profundo, tal como la capa reticular de la dermis, en lugar de las capas dérmicas superiores (por ejemplo, la epidermis). Se puede utilizar una combinación de enlaces menos estables y más estables (por ejemplo, éster y amida, respectivamente) para lograr una liberación escalonada del AOI.
El procedimiento de unión a cualquier componente puede ser hidrolizable o no hidrolizable. Si se desea que el AOI se desprenda una vez dentro o debajo de la piel, el enlace debe ser hidrolizable. Si se desea que el AOI unido permanezca unido a la vesícula una vez dentro o debajo de la piel, el enlace debe ser no hidrolizable.
El AOI puede estar unido covalentemente o conjugada a un componente de la membrana; el enlace puede ser hidrofílica o hidrofóbica o hidrostática; el enlace puede ser un enlace de hidrógeno o un enlace iónico.
Los términos "unión", "adhesión" y "atadura" se utilizan aquí indistintamente para abarcar todos los enlaces mencionados anteriormente.
El AOI puede ser seleccionado del grupo que consiste en un elemento, un péptido, una proteína, un micronutriente, un ion, una sal inorgánica, una molécula pequeña, un aminoácido, un carbohidrato, un lípido, una macromolécula o una molécula macrocíclica.
El AOI puede ser una proteína estructural de la piel (tal como la elastina o el colágeno), una proteína terapéutica, una porfirina o un cromóforo que contenga una macromolécula, una vitamina (tal como la vitamina C, D o E), dióxido de titanio, zinc, óxido de zinc, estearato de zinc, melanina o un análogo de la melanina. El AOI puede ser un péptido o una sustancia química orgánica sintética, tal como un fármaco antiinflamatorio, por ejemplo un AINE.
El primer AOI es de zinc. El segundo AOI y/o cada AOI adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en zinc, ascorbato (vitamina C), vitamina D, tocoferol (vitamina E), tetrapéptido, tripéptido, ácido salicílico o mentol. Específicamente, el AOI puede ser seleccionado del grupo que consiste en estearato de zinc, palmitoil ascorbato (o ácido palmitoil ascórbico (PAA)), palmitoil tripéptido, palmitoil tetrapéptido, ácido salicílico o mentol. Más concretamente, el AOI puede seleccionarse del grupo que consiste en estearato de zinc, palmitoil ascorbato, palmitoil tripéptido-1, palmitoil tetrapéptido-7, linoleato de tocoferol, ácido salicílico o mentol. El ácido salicílico puede ser miristil salicilato o tridecil salicilato.
Los péptidos, tal como el tetrapéptido-7 o el tripéptido-1, pueden unirse a un ácido graso o a un componente tensioactivo de la membrana de la vesícula. El tetrapéptido 7 puede ser útil para combatir la inflamación y actuar para estimular la regeneración de la piel mediante la producción de colágeno. Esto significa que es especialmente útil en el cuidado de la piel y en los productos antienvejecimiento. El tripéptido-1 tiene una acción similar. La administración eficiente a través de la capa externa de la piel puede proporcionar mayores efectos a niveles/concentraciones más bajos, minimizando así los posibles efectos secundarios resultantes de la supresión de las interleucinas.
La vitamina C (ascorbato soluble en agua) es un cofactor en muchas reacciones enzimáticas, incluyendo varias reacciones de síntesis de colágeno. Estas reacciones son importantes para la cicatrización de las heridas y la prevención de las hemorragias capilares. Por lo tanto, la presente invención incluye la asociación de ascorbato con un componente de vesícula, para su incorporación tanto en preparaciones para el cuidado de la piel y el cuidado del sol para mejorar el daño al colágeno, como para su incorporación en productos para el cuidado de heridas.
La vitamina E tiene importantes propiedades antioxidantes y es capaz de reducir los signos de envejecimiento y el daño solar. El linoleato es el éster del ácido linoleico, un ácido graso omega-6, que tiene propiedades antiinflamatorias e hidratantes. El tocoferil linoleato combina las propiedades de tanto la vitamina E como del linoleato para reducir los signos del envejecimiento e hidratar la piel. Por lo tanto, la vitamina E o el tocoferil linoleato pueden asociarse con un componente de la vesícula para su incorporación a productos antienvejecimiento y productos de reparación de la piel.
La vitamina D puede incorporarse a las formulaciones de acuerdo con la presente invención mediante la asociación con un componente de la vesícula.
La piel de los mamíferos produce vitamina D3 a través de la acción de la radiación UV sobre su precursor, el 7-dehidrocolesterol, y suministra aproximadamente el 90 por ciento de la vitamina D. Los protectores solares absorben la luz ultravioleta e impiden que llegue a la piel.
Cuando la formulación comprende vitamina D3 (lo que no quiere decir que no comprenda también vitamina C y/o E) la formulación puede incorporarse a un producto de protección solar, a un producto de bloqueador solar, a un producto para después del sol o a otro producto cosmético o de cuidado de la piel para complementar los niveles bajos de vitamina D. Los niveles bajos de vitamina D pueden estar causados por condiciones de poca luz, o por el uso de bloqueadores solares, que pueden impedir la fabricación de vitamina D en el organismo.
El zinc es un antioxidante y antimicrobiano. Es beneficioso para el sistema inmunitario y ayuda a prevenir el envejecimiento, a acelerar la cicatrización de las heridas, a eliminar microbios y bacterias y a reducir la producción de sebo por las glándulas sebáceas. Actualmente se utiliza en una amplia gama de preparaciones tópicas para la piel, tal como en las cremas para el sol para proteger de las quemaduras solares y en el champú anticaspa para eliminar los hongos causantes de la caspa. También se utiliza en el tratamiento del acné. En la presente invención, el zinc se ata a los componentes de la vesícula para su incorporación a los productos para el cuidado de la piel que pueden, por ejemplo, aplicarse a la piel roja, seca y con picor, a la piel roja, irritada y escamosa o a la piel con tendencia al acné con el fin de mejorar estas condiciones.
El ácido salicílico es un beta hidroxiácido (BHA) con la fórmula C6H4(OH)COOH. Se puede obtener de la corteza de los sauces. El ácido salicílico es un importante metabolito activo de la aspirina (ácido acetilsalicílico), que actúa en parte como profármaco del ácido salicílico. Se utiliza ampliamente como analgésico y también tiene efectos antiinflamatorios, antipiréticos, antidiabéticos, bactericidas y antisépticos. Como un resultado, es un ingrediente importante en analgésicos, productos tópicos contra el acné, productos rubefacientes, productos para el cuidado de la piel para el tratamiento de afecciones tales como psoriasis, callos, ictiosis y verrugas, champús para el tratamiento de la caspa, productos bronceadores y bloqueadores solares, enjuagues bucales y dentífricos. También puede utilizarse para la prevención o el tratamiento del tono desigual de la piel causado, por ejemplo, por manchas melánicas más oscuras y manchas hepáticas. El ácido salicílico puede utilizarse en forma de miristil salicilato o tridecil salicilato.
Una pluralidad de AOI puede estar unida a un componente lipídico o tensioactivo para que esté presente en la superficie externa de la partícula, de modo que una vez atravesada por la piel, siga estando presente en la superficie de la partícula. Algunos ejemplos son los antioxidantes; las vitaminas; los compuestos inorgánicos tales como el TiO2 y el ZnO; las moléculas de porfirina para su uso en terapias fotodinámicas o cualquiera de los AOI mencionados anteriormente.
Como se apreciará, otros AOI pueden ser atados a las partículas coloidales deformables de la invención para tratar una amplia variedad de enfermedades.
La formulación puede contener o no cualquier agente terapéutico conocido, aparte del AOI unido a las partículas. La formulación que comprende un AOI puede o no estar libre de cualquier otro a O i. Otro AOI puede o no estar asociado a las partículas coloidales.
El AOI puede ser un agente de interés, tal como un cosmético, que no tiene ningún efecto biológico o farmacológico, o puede ser un agente biológicamente activo o farmacéuticamente activo.
Las dispersiones coloidales de la formulación comprenden al menos dos fases; una fase dispersa que comprende las partículas coloidales deformables en suspensión y una fase continua, que comprende el medio de suspensión (o matriz). La formulación puede comprender dos, tres, cuatro o más fases dispersas. Las fases dispersas pueden comprender diferentes tipos de partículas coloidales tales como diferentes tipos de vesícula, por ejemplo Sequessomes™, Transfersomes™, Tethersomes, micelas y liposomas. La formulación puede comprender una o más fases dispersas que comprenden partículas coloidales deformables tales como Sequessomes™,Transfersomes™ o Tethersomes y opcionalmente una o más fases dispersas que comprenden partículas coloidales no deformables tales como micelas y/o vesículas no deformables tales como liposomas. La formulación puede comprender dos o más tipos de partículas coloidales deformables.
Por lo general, el término "Transfersome™" se utiliza para referirse a una vesícula deformable de fosfolípidos y tensioactivos, que está asociada a un AOI, en particular cuando el AOI se mantiene en el lumen de la vesícula o está unido dentro de la membrana de la vesícula. Tal y como se describe en el presente documento, el término "Sequessome™" suele utilizarse para referirse a la propia vesícula deformable de fosfolípidos y tensioactivos. Si un AOI está "atado" a la vesícula, de manera que se mantiene fuera de la superficie externa de la membrana, la vesícula (o Sequessome™) puede denominarse "Tethersome".
El AOI puede estar presente en la fase continua. Preferentemente, esta fase continua comprende una fase no lipídica, más preferentemente una fase acuosa.
Alternativamente, el AOI puede estar presente en una segunda fase dispersa (la primera fase dispersa que comprende las partículas coloidales deformables). Por ejemplo, el AOI puede estar asociado a partículas coloidales no deformables tales como micelas o vesículas no deformables tales como liposomas.
La formulación puede ser un líquido, una crema, una loción, una pomada, un gel, una solución, un aerosol, una laca o una solución formadora de película. Preferentemente, la formulación puede ser un gel.
Como se ha mencionado anteriormente, la formulación del primer aspecto de la invención puede comprender un AOI que no está asociado con las partículas coloidales deformables de la formulación.
Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "no asociado con" indica que el AOI no está unido a la partícula coloidal deformable o contenido en ella. En particular, el AOI no está atado, ligado asegurado de otra manera a la partícula coloidal deformable, no está contenido dentro de la estructura de la partícula coloidal deformable, incluyendo la bicapa lipídica o el fluido encerrado por la bicapa lipídica, no está encapsulado dentro de la partícula coloidal deformable o de cualquier otra manera asociado directamente con la partícula coloidal deformable. Más bien, el AOI está presente en una fase diferente de la composición de las partículas coloidales deformares. Por ejemplo, el AOI puede estar presente dentro de la fase continua de la composición, por ejemplo disuelto en la fase continua. Alternativamente, el AOI puede estar presente dentro de una fase dispersa diferente de la composición, por ejemplo en la forma de agregados insolubles o asociados con partículas coloidales no deformables tales como micelas y vesículas no deformables tales como liposomas. Preferentemente, el AOI está en una forma en la que normalmente no pasaría a través de la piel, sin la ayuda de partículas coloidales deformables.
La formulación de la presente invención es multifásica debido a que, como se ha mencionado anteriormente, comprende al menos dos fases; una fase dispersa que comprende las partículas coloidales deformables en suspensión y una fase continua que comprende el medio de suspensión. En un sistema multifásico hay partículas discretas, ensamblajes o cuerpos dispersos o suspendidos dentro de un medio o matriz. Cada fase es una entidad sólida o líquida separada con un límite de fase detectable. En los sistemas coloidales, el tamaño de las partículas de cada fase es demasiado pequeño para su observación a simple vista. Sin embargo, la naturaleza multifásica del sistema puede demostrarse aplicando un haz de luz estrecho, un haz de Tyndall, cuyo pasaje es visible a través de la solución debido a la dispersión de la luz por los límites de fase. El pasaje de dicho haz de luz a través de una solución monofásica no sería visible.
La formulación de la presente invención puede comprender más de dos fases. Por ejemplo, la formulación puede comprender dos, tres, cuatro o más fases dispersas, además de la fase continua. Dos de dichas fases dispersas pueden comprender las partículas coloidales deformables que impulsan el AOI a través de la piel. Una tercera fase dispersa puede comprender el AOI, por ejemplo en la forma de agregados insolubles o asociada a partículas coloidales indeformables. También pueden proporcionarse otras fases dispersas que comprendan otras partículas coloidales deformables y/o no deformables.
La formulación puede comprender dos o más dispersiones coloidales.
Preferentemente, la fase continua comprende una fase no lipídica. La fase continua puede seleccionarse en función de la identidad del AOI y de si el AOI debe disolverse en la fase continua o proporcionarse como una fase dispersa. Preferentemente, la fase continua es una fase acuosa.
Mientras que un AOI puede proporcionarse en una fase separada de las partículas coloidales deformables, bajo ciertas circunstancias, que serán bien conocidas por los expertos en la técnica, parte de los AOI puede dividirse en la membrana o en el núcleo fluido de las partículas coloidales deformables.
Preferentemente, sólo una cantidad insignificante o despreciable del AOI proporcionado en una fase separada de las partículas coloidales deformables se divide en las partículas coloidales deformables, mientras que una cantidad significativa del AOI permanece en una fase separada. Preferentemente, aproximadamente 5% o menos, aproximadamente 4 % o menos, aproximadamente 3 % o menos, aproximadamente 2 % o menos, aproximadamente 1 % o menos, aproximadamente 0,5 % o menos, aproximadamente 0,1 % o menos o aproximadamente 0 % de las divisiones de a O i en las partículas coloidales deformables. Preferentemente, al menos aproximadamente 95,0 %, al menos aproximadamente 96,0 %, al menos aproximadamente 97,0 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99,0 %, al menos aproximadamente 99,5 %, al menos aproximadamente 99,9 % o aproximadamente100 % del AOI de la formulación permanece en una fase separada de las partículas coloidales deformables.
La formulación de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención puede comprender dos poblaciones significativas del mismo AOI; una primera población que no está asociada a las partículas coloidales deformables y una segunda población que está asociada con las partículas coloidales deformables, por ejemplo, atada a las partículas coloidales deformables. En tales realizaciones, la primera población del AOi suele penetrar menos profundamente en la piel que la segunda población del AOI, proporcionando efectos a diferentes profundidades del tejido.
Cuando la formulación del primer aspecto de la presente invención comprende dos de dichas poblaciones del mismo AOI, la proporción de la primera población a la segunda población se diseña de acuerdo con los propósitos separados que cada una de las poblaciones está designada a realizar. Preferentemente, la relación entre la primera población ala segunda población está dentro del intervalo 20:80 a 80:20, 30:70 a 70:30, 40:60 a 60:40 o aproximadamente 50:50.
Tal y como se utiliza en el presente documento, la frase "Agente de Interés" o "AOI" incluye, pero no se limita, a los agentes biológicamente activos o farmacéuticamente activos. Un agente biológica o farmacéuticamente activo se define en el presente documento como un agente que tiene actividad farmacológica, metabólica o inmunológica. Esto puede incluir productos nutracéuticos o farmacéuticos. En caso necesario, el AOI ha recibido preferentemente la aprobación reglamentaria.
El AOI puede ser un antiséptico, un antibiótico, un anestésico, un analgésico, un aclarador de la piel, un antihistamínico, un esteroide, un agente antiinflamatorio, un antiviral, bloqueador solar, hidratante, nicotina, un antifúngico, un antimicrobiano, un nutracéutico, un aceite esencial o una hormona.
Preferentemente, el AOI que no está asociado con las partículas coloidales deformares se selecciona del grupo que incluye, pero no se limita, clorhexidina o una sal de la misma, capsaicina, ácido salicílico o una sal o éster de la misma, glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma, condroitina o una sal de la misma, cafeína o tocoferol.
Si los AOI enumerados anteriormente se añaden a la fase orgánica de la formulación durante la fabricación (es decir, antes de la formación de las partículas coloidales deformables), algunos AOI pueden estar presentes dentro del lumen de las partículas coloidales y algunos AOI pueden estar presentes en la fase continua de la formulación (es decir, no asociados a las partículas coloidales). La distribución del AOI puede depender de la naturaleza particular del AOI que se incluye en la formulación.
La clorhexidina, W,W,,,1,6-hexanodiilbis[N'- (4-clorofenil)(diamida imidodicarbonimídica)], es una polibiguanida catiónica (bisbiguanida). Es un compuesto antimicrobiano eficaz contra una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas y algunos hongos y virus. Se utiliza ampliamente en desinfectantes tópicos, cosméticos y productos farmacéuticos, incluyendo los apósitos para heridas y los enjuagues bucales. También se utiliza para el tratamiento del acné.
La clorhexidina puede utilizarse frecuentemente en forma de sal. Preferentemente, la sal de clorhexidina se selecciona del grupo que consiste en dihidrocloruro de clorhexidina, diacetato de clorhexidina, gluconato de clorhexidina y digluconato de clorhexidina. Más preferentemente, la formulación comprende gluconato de clorhexidina.
La clorhexidina o una sal de la misma de la presente invención puede proporcionarse como una solución al 10 %, una solución al 20 %, una solución al 30 %, una solución al 40 % o una solución al 50 %. Preferentemente, la clorhexidina o una sal de la misma puede proporcionarse como una solución al 20 %. La formulación de la presente invención puede comprender 0,1 a 2,5 %, más preferentemente 0,5 a 2,0 %, más más preferentemente 1,5 % en peso de la solución al 10%, solución al 20%, solución al 30%, solución al 40% o solución al 50%. Preferentemente, la formulación de la presente invención puede comprender 0,1 a2,5 %, más preferentemente 0,5 a 2,0 %, lo más preferentemente 1,5 % en peso de la solución al 20%. Por lo tanto, la formulación puede comprender de 0,02 % a 0,1%, de 0,1 % a 0,2 %, de 0,2 % a 0,3 %, de 0,3 % a 0,4 %, de 0,4 % a 0,5 %, de 0,5 % a 1,1 % o de 1,1 % a 1,25 % de clorhexidina. Preferentemente, las formulaciones de la presente invención comprenden clorhexidina o una sal de la misma a una concentración inferior a su concentración micelar crítica.
La clorhexidina o la sal de la misma pueden estar presentes en la formulación en forma de agregados o micelas insolubles. Cuando el AOI no asociado con las partículas coloidales deformables comprende clorhexidina o una sal de la misma, la fase continua es preferentemente acuosa.
La capsaicina, 8-metil-A/-van¡ll¡l-6-nonenam¡da, es un capsaicinoide que se produce como metabolito secundario por los frutos de las plantas del género Capsicum, incluyendo los pimientos. Se cree que actúa como elemento disuasorio contra la depredación de ciertos mamíferos y también como agente antifúngico. En medicina, la capsaicina se utiliza como un analgésico, particularmente para el alivio temporal del dolor asociado con la artritis, el dolor de espalda, las distensiones y los esguinces, la fibromialgia y la neuralgia. También se utiliza para reducir el picor asociado con enfermedades tales como la psoriasis.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender 0,01 a 0,1 % de capsaicina, más preferentemente 0,01 a 0,05 %, lo más preferentemente de manera aproximada 0,025 %.
La capsaicina puede disolverse en la fase continua, cuando la fase continua comprende un disolvente adecuado, por ejemplo éter, benceno y/o un alcano.
Preferentemente, la capsaicina está presente en la formulación en la forma de agregados insolubles o asociada con partículas coloidales no deformables, tales como liposomas que comprenden uno o más fosfolípidos. Preferentemente, la capsaicina está unida a la membrana del liposoma. Bajo tales circunstancias, la fase continua es preferentemente acuosa.
Como se ha mencionado anteriormente, el ácido salicílico se utiliza ampliamente como analgésico y también tiene efectos antiinflamatorios, antipiréticos, antidiabéticos, bactericidas y antisépticos.
El ácido salicílico puede utilizarse en las aplicaciones anteriores en la forma de sal o éster. Las sales del ácido salicílico incluyen salicilato de calcio, salicilato de magnesio, salicilato MEA, salicilato de potasio, salicilato de sodio y salicilato TEA. Los ésteres del ácido salicílico incluyen salicilato de butilo, salicilato de alquilo C12-15, ácido salicílico de caprilo, salicilato de hexildecilo, salicilato de isocetilo, salicilato de isodecilo, salicilato de etilhexilo, salicilato de metilo, miristil salicilato y tridecil salicilato.
Preferentemente, la formulación del primer aspecto de la presente invención comprende un éster de ácido salicílico, más preferentemente miristil salicilato o tridecil salicilato.
La composición de la presente invención puede comprender ácido salicílico o una sal o éster del mismo en concentraciones apropiadas para el uso previsto y dentro de cualquier limitación reglamentaria.
El ácido salicílico y sales y ésteres del mismo son solubles en agua y, por lo tanto, cuando la fase continua es acuosa, el ácido salicílico o una sal o un éster del mismo pueden disolverse dentro de la fase continua. Al menos una parte del ácido salicílico o de sal o éster del mismo puede también dividirse en la membrana de las partículas coloidales deformables de la presente invención y/o en la membrana de una o más partículas coloidales no deformables también presentes en la formulación. Las formulaciones de la presente invención comprenden preferentemente de manera aproximada 0,05 % a 2,5 % en peso de ácido salicílico o una sal o éster del mismo.
En solución, clorhexidina y sales de la misma, capsaicina y ácido salicílico y ésteres y sales de los mismos pueden formar micelas, vesículas o agregados insolubles.
La glucosamina, o (3R,4R,5S)-3-Amino-6-(hidroximetil)oxano-2,4,5-triol, es un aminoazúcar y un precursor destacado en la síntesis bioquímica de proteínas y lípidos glicosilados. Se utiliza habitualmente como suplemento dietético, en particular para el tratamiento de la osteoartritis.
La glucosamina puede utilizarse en forma de amida, tal como N-acetilglucosamina.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender sales de glucosamina o las amidas de glucosamina, tal como sulfato de glucosamina, clorhidrato de glucosamina y sulfato de N-acetilglucosamina.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0,01 a 1,0 % en peso de glucosamina, amidas de glucosamina o sales de las mismas, más preferentemente de manera aproximada 0,05 a0,5 % en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,1 a 0,3 % en peso, lo más preferentemente de manera aproximada 0,2 % en peso.
La glucosamina, amidas de glucosamina y sales de las mismas son solubles en agua. Así, cuando la fase continua de la formulación es acuosa, éstos pueden disolverse dentro de la fase continua.
La condroitina es un glicosaminoglicano (GAG) compuesto por una cadena de azúcares alternados, N-acetilgalactosamina y ácido glucurónico. Suele encontrarse adherido a las proteínas como parte de un proteoglicano. Una cadena de condroitina puede tener más de 100 azúcares individuales, cada uno de los cuales puede estar sulfatado en posiciones y cantidades variables.
La condroitina puede utilizarse en forma de sal, tal como sulfato de condroitina, gluconato de condroitina y clorhidrato de condroitina. El condroitín sulfato es un importante componente estructural del cartílago y se ha convertido en un suplemento dietético muy utilizado para el tratamiento de la artrosis.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0,01 a1,0 % de condroitina o sales de la misma en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,05 a 0,5 % en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,1 a 0,3 % en peso, lo más preferentemente de manera aproximada 0,2% en peso.
La condroitina y sales de la misma, tal como sulfato de condroitina, son solubles en agua. Así, cuando la fase continua de la formulación es acuosa, éstos pueden disolverse dentro de la fase continua.
La cafeína, o 1,3,7-Trimetilpurina-2,6-diona, es un alcaloide de metilxantina que se encuentra naturalmente en las semillas, nueces u hojas de una serie de plantas nativas de Sudamérica y Asia Oriental. Aunque se utiliza habitualmente como estimulante del sistema nervioso central, la cafeína es también un potente antioxidante y antiinflamatorio que puede aplicarse por vía tópica para reducir las arrugas, la hinchazón de los ojos y las ojeras. También se puede utilizar para prevenir los daños del sol en la piel.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0,001 a 1,0 % de cafeína en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,01 a 0,5 % en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,02 a0,1% en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,02 a0,08 % en peso, lo más preferentemente de manera aproximada0,05% en peso.
La cafeína es soluble en agua. Así, cuando la fase continua de la formulación es acuosa, la cafeína puede disolverse dentro de la fase continua. Al menos una parte de la cafeína puede también dividirse en la membrana de las partículas coloidales deformables de la presente invención y/o en una o más partículas coloidales no deformables también presentes en la formulación.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender más de un AOI que no esté asociado con las partículas coloidales deformables. Por ejemplo, una formulación de la presente invención puede comprender glucosamina o una sal de la misma y/o una amida de glucosamina o una sal de la misma, en combinación con condroitina o una sal de la misma. Por ejemplo, la formulación de la presente invención puede comprender clorhidrato de glucosamina y/o sulfato de N-acetilglucosamina en combinación con sulfato de condroitina.
Los tocoferoles son una clase de compuestos químicos orgánicos (más precisamente, diversos fenoles metilados), muchos de los cuales tienen actividad de vitamina E. Existen cuatro formas diferentes de tocoferol: alfa, beta, gamma y delta. Los tocoferoles tienen una serie de funciones en el organismo. Tienen efectos antioxidantes y antiinflamatorios, que ayudan a proteger las células de los efectos dañinos de los radicales libres que pueden provocar enfermedades cardiovasculares y cáncer. Los tocoferoles intervienen en la función inmunitaria saludable, la expresión genética, la circulación sanguínea, la protección de la salud de los nervios y la prevención de la degeneración mental. Los tocoferoles también desempeñan un papel importante en el cuidado de la piel, ya que la protegen del daño oxidativo provocado por los rayos UV y la contaminación. La aplicación tópica de tocoferoles puede ayudar a reducir el enrojecimiento, las quemaduras solares y los daños en la piel, incluyendo la formación de tumores inducidos por los rayos UV. Los tocoferoles también ayudan a proteger las células que producen colágeno y elastina, proporcionando un efecto antienvejecimiento. Los tocoferoles son también un eficaz humectante que hidrata la piel y evita la pérdida de agua adicional, contribuyendo a la reducción de las líneas de expresión y las arrugas. Los tocoferoles también reducen el tiempo de cicatrización de las heridas y pueden utilizarse para ayudar a reparar las lesiones cutáneas y la piel seca y tratar afecciones de la piel tales como la psoriasis y el eritema.
El alfa-tocoferol es la forma de vitamina E que se absorbe y acumula preferentemente en los seres humanos.
El tocoferol, preferentemente alfa-tocoferol, puede estar presente en la fase continua de las composiciones de la presente invención (como tocoferol "libre").
Las composiciones de la presente invención pueden comprender aproximadamente 0,01 a1,0 % en peso de tocoferol "libre", tal como alfa tocoferol, más preferentemente 0,05 a 0,5 % en peso, más preferentemente 0,1 % a0,3 % en peso, lo más preferentemente de manera aproximada 0,2 % en peso. Una pequeña cantidad del tocoferol "libre" puede dividirse en el lumen de las partículas coloidales deformables, pero una cantidad significativa permanecerá en la fase continua.
En el Ejemplo 6 y el Ejemplo 7 se proporcionan composiciones ejemplares de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención que comprenden alfa tocoferol en la fase continua.
También pueden utilizarse derivados de los tocoferoles, por ejemplo ésteres tales como tocoferil linoleato. Dichos derivados pueden estar atados a las partículas coloidales deformables en diversas composiciones de la presente invención, como se discute en el presente documento.
La formulación puede comprender al menos tres dispersiones coloidales, al menos cuatro dispersiones coloidales o al menos cinco o más dispersiones coloidales.
La formulación del primer aspecto de la invención comprende un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido a partir del cual se forman las partículas coloidales deformables. Las partículas coloidales deformables pueden comprender uno o más tensioactivos y ningún fosfolípido, uno o más fosfolípidos y ningún tensioactivo, o uno o más tensioactivos en combinación con uno o más fosfolípidos.
Preferentemente, estas partículas coloidales deformables comprenden un núcleo fluido, por ejemplo un núcleo acuoso, encerrado por una membrana, por ejemplo una membrana bicapa. Las membranas bicapa adecuadas incluyen las membranas bicapa de fosfolípidos-tensioactivos, las membranas bicapa de tensioactivos no iónicos y las membranas bicapa de tensioactivos-colesterol. El término "bicapa" indica que la membrana tiene dos moléculas en profundidad, en la que cada molécula está dispuesta con su extremo hidrófobo dirigido hacia el interior, hacia el lado opuesto de la membrana, y su extremo hidrofílico dirigido hacia el exterior, hacia el medio acuoso circundante. Por ejemplo, la membrana bicapa puede comprender dos capas de moléculas de fosfatidilcolina, en las que las colas hidrófobas de cada molécula apuntan una hacia la otra y las cabezas hidrofílicas de cada molécula apuntan una hacia la otra. Preferentemente, la formulación comprende dispersiones coloidales deformables que comprenden partículas coloidales (es decir, vesículas) que tienen una bicapa lipídica en medio acuoso. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "vesícula" incluye las vesículas unilamelares o multilamelares y las micelas. Las partículas coloidales deformables también pueden comprender niosomas.
Preferentemente, estas partículas coloidales deformables tienen aproximadamente 50 nm a 250 nm en diámetro, aproximadamente 60 nm a 200 nm en diámetro, aproximadamente 70 nm a 180 nm en diámetro, aproximadamente 80 nm a 160 nm en diámetro, preferentemente 100 a 150 nm en diámetro, y lo más preferentemente de manera aproximada 120nm en diámetro.
Las partículas coloidales deformables de esta invención se describen tanto en el documento WO 2010/140061 como en el documento WO 2011/022707.
La formulación de la presente invención es particularmente adecuada para la administración tópica, ya que comprende partículas coloidales (o esferas microscópicas) ultradeformables (o flexibles). Estas formas flexibles de partículas coloidales ("Sequessomes™, Transfersomes™ o Tethersomes") son vesículas, que son vesículas bicapa compuestas de tensioactivos y/o lípidos, tales como fosfolípidos. La cantidad específica de tensioactivo (cuando está presente), preferentemente tensioactivo no iónico, modifica la membrana lipídica hasta tal punto que las partículas resultantes se encuentran en un estado cristalino líquido permanente. Como el tensioactivo (cuando está presente) también confiere estabilidad a la membrana, las partículas también son ultradeformables y estables (tienen una rigidez reducida sin romperse).
Las dispersiones coloidales de la formulación se convierten en partículas coloides deformables suspendidas en un medio de suspensión, por ejemplo, un amortiguador acuoso. Las partículas son altamente hidrofílicas y esta propiedad, junto con su ultradeformabilidad, es clave para su capacidad de transporte a través de la piel. Cuando la formulación de la invención se aplica a la piel y se deja secar, la fuerza motriz de rehidratación de las partículas, combinada con su deformabilidad, da lugar a un movimiento de las partículas hacia áreas de mayor contenido de agua en y debajo de la barrera de permeabilidad de la piel . Esto impulsa su movimiento a través de los poros de la piel y las brechas intracelulares. Es posible que la relación específica de lípidos a tensioactivos facilite la administración transdérmica de las partículas. A medida que las partículas coloidales se desplazan por la piel, empujan o tiran de los AOI con ellas.
Sin querer limitarse a ningún mecanismo de acción, las formulaciones de la invención son capaces de formar partículas coloidales caracterizadas por su deformabilidad. El movimiento de las partículas coloidales deformables a través de los poros y los huecos intracelulares lleva consigo el AOI, aumentando la velocidad, la profundidad y la eficacia de la absorción de este compuesto.
El término "deformable" se refiere a la capacidad de las partículas coloidales de cambiar fácilmente sus propiedades, tales como la forma, la relación de alargamiento y la relación superficie/volumen. Las partículas coloidales de esta invención pueden caracterizarse por su capacidad de ajustar su forma y propiedades a la tensión anisotrópica causada por el cruce de poros estrechos en una barrera semipermeable tal como la piel. Una capacidad de deformación suficiente implica que una partícula coloidal puede sostener diferentes fuerzas o tensiones unidireccionales, tales como las causadas por la presión, sin que se produzca una fragmentación extensa, lo que define una partícula coloidal "estable".
Una "barrera" en el contexto de la presente invención es un cuerpo con poros estrechos que se extienden a través, teniendo dichos poros estrechos un radio que es al menos un 25 % menor que el radio de las partículas coloidales (consideradas como esféricas) antes de que dichas partículas coloidales permeen a través de dichos poros.
El término "estrecho" utilizado en relación con un poro implica que el radio del poro es significativamente, típicamente al menos 25 %, más pequeño que el radio de la partícula coloidal probada con respecto a su capacidad para cruzar el poro. La diferencia necesaria suele ser mayor para los poros más estrechos. Por lo tanto, el uso de un límite del 25 % es bastante adecuado para diámetros de >150 nm, mientras que el requisito de una diferencia de >100 % es más apropiado para los sistemas más pequeños, por ejemplo, con diámetros de <50 nm.
Preferentemente, la deformabilidad de las partículas coloidales puede determinarse por la capacidad de las partículas coloidales de penetrar una barrera con poros que tengan un diámetro de poro promedio de al menos 25 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 55 %, al menos 50 %, al menos 55 % o al menos 60 % más pequeño que el diámetro promedio de las partículas antes de la penetración. Más preferentemente, la deformabilidad de las partículas coloidales puede determinarse por la capacidad de las partículas coloidales de penetrar una barrera con poros que tengan un diámetro promedio de poros al menos 50 % más pequeño que el diámetro promedio de las partículas antes de la penetración.
El término "semipermeable" utilizado en relación con una barrera implica que una solución puede atravesar las aberturas de la transbarrera, mientras que una suspensión de agregados no adaptables (lo suficientemente grandes para que se aplique la definición anterior de poros "estrechos") no puede hacerlo. Las vesículas lipídicas convencionales (liposomas) fabricadas a partir de cualquier fosfatidilcolina común en la fase laminar del gel o bien de cualquier mezcla biológica de fosfatidilcolina/colesterol 1/1 mol/mol o bien de gotas de aceite comparativamente grandes, todas ellas con el diámetro relativo especificado, son tres ejemplos de tales agregados no adaptables.
El término "estable" indica que las partículas coloidales no cambian su diámetro de forma espontánea o bajo la tensión mecánica relacionada con el transporte (por ejemplo, durante el pasaje a través de una barrera semipermeable) de forma inaceptable, lo que a menudo indica sólo en un grado farmacéuticamente aceptable. Un cambio del 20-40 % se considera normalmente aceptable; la reducción a la mitad o al doble del diámetro de las partículas coloidales está en el límite y un cambio mayor en el diámetro es típicamente inaceptable. Como alternativa, y de forma muy conveniente, se utiliza el cambio de diámetro de las partículas coloidales resultante del cruce de poros bajo presión para evaluar la estabilidad del sistema; entonces se aplican los mismos criterios que para los poros "estrechos", mutatis mutandis. Para obtener el valor correcto del cambio de diámetro, puede ser necesaria una corrección por efectos de flujo/vórtice. Estos procedimientos se describen con mayor detalle en las publicaciones del solicitante en Cevc et. al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564:21-30.
El pasaje no destructivo de las partículas coloidales a través de los poros estrechos de una barrera semipermeable es, por lo tanto, un diagnóstico de deformabilidad. Si el radio del poro es dos veces menor que el radio promedio de las partículas coloidales, éstas deben cambiar su forma y su relación superficie-volumen al menos en un 100 % para pasar sin fragmentarse a través de la barrera. Un cambio de forma fácil y reversible implica inevitablemente una gran deformabilidad de las partículas coloidales y requiere una gran adaptación de la relación superficie-a-volumen. Un cambio en la relación superficie-a-volumen implica por sí mismo: a) una alta compresibilidad del volumen, por ejemplo, en el caso de gotas compactas que contienen material distinto del fluido en suspensión e inmiscible con este; b) una alta permeabilidad de la membrana, por ejemplo, en el caso de partículas coloidales que son libres de intercambiar fluido entre el volumen interior y exterior de la vesícula.
Los procedimientos de ensayo de deformabilidad que pueden utilizarse para caracterizar la composición de la invención se exponen en el documento WO 2010/140061 y en Las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Nos.
2004/0071767 y 2004/0105881.
Cuando una formulación de acuerdo con la presente invención comprende dos o más dispersiones coloidales que comprenden partículas coloidales deformables que comprenden un AOI y, en algunos casos, un AOI no asociado con las partículas coloidales, la formulación es capaz de ejercer sus efectos en diferentes capas de la piel. Las partículas coloidales son capaces de penetrar eficazmente en la piel y llevar el AOI a las capas más profundas de la dermis, mientras que el agente AOI puede permanecer en la superficie de la piel o en las capas superiores. Esto garantiza que cada área de la piel pueda ser tratada de la manera más eficaz posible para su condición específica.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido y una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal comprenden un primer agente de interés (AOI), en el que el componente modificado es un lípido o un tensioactivo unido covalentemente a un AOI, de manera que todo el a O i está fuera de la membrana de la partícula, y en el que el primer AOI es zinc para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido y una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal comprenden un primer agente de interés (AOI), en el que el componente modificado es un lípido o un tensioactivo unido covalentemente a un AOI, de manera que todo el AOI está fuera de la membrana de la partícula, y en el que el primer AOI es zinc para el tratamiento cosmético de un sujeto o para su uso en el cuidado de la piel.
La formulación puede utilizarse para tratar o prevenir el acné. La formulación puede utilizarse para tratar o prevenir la piel seca, el picor, el enrojecimiento, la irritación, la descamación, el envejecimiento de la piel, el adelgazamiento de la piel, la piel periorbital, el tono desigual de la piel, el fotoenvejecimiento de la piel o la dermatitis. La formulación también puede utilizarse para el tratamiento cosmético de estas afecciones, es decir, para mejorar el aspecto de la piel afectada por estas condiciones.
El tratamiento o la prevención de la piel periorbital puede ser el tratamiento o la prevención de las arrugas alrededor de los ojos (es decir, alrededor de la bolsa de los ojos), las líneas finas alrededor de los ojos, las ojeras, las bolsas de los ojos, la piel flácida alrededor de los ojos, la hiperpigmentación alrededor de los ojos o la hinchazón alrededor de los ojos.
El uso para el que se proporciona la formulación de la presente invención dependerá al menos en parte de la identidad del primer AOI y/o del segundo AOI y/o de cualquier otro AOI incluido en la formulación.
Por ejemplo, cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende una primera dispersión coloidal sin fármacos, una segunda dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables atadas a estearato de zinc y un AOI adicional que es clorhexidina o una sal de la misma, la formulación puede utilizarse para tratar o prevenir el acné o la dermatitis. Esta formulación también puede utilizarse para tratar la piel propensa al acné, en particular para prevenir la aparición de acné en la piel propensa al acné.
El acné es una condición común de la piel que afecta a muchas personas en algún momento de sus vidas. Provoca la aparición de manchas en la piel, normalmente en la cara, la espalda y el pecho. Las manchas pueden ir desde puntos negros y puntos blancos superficiales, que suelen ser leves, hasta pústulas y quistes profundos, inflamados y llenos de pus, que pueden ser graves y provocar cicatrices. La afección está causada por una producción excesiva de sebo que, a su vez, provoca un aumento y un cambio de la actividad bacteriana que conduce a la inflamación y al pus.
Las opciones de tratamiento actuales para el acné van desde simples limpiadores hasta exfoliantes tópicos y antibióticos, pasando por preparados orales de retinoides, que pueden estar asociados a efectos secundarios graves. Muchos pacientes consideran que los tratamientos son ineficaces o están limitados por los efectos secundarios. La formulación de la presente invención sortea estos problemas.
La formulación puede ser útil para el tratamiento o la prevención del acné, no sólo porque las partículas coloidales deformares aumentan la velocidad, la profundidad y la eficacia de la absorción del estearato de zinc y la clorhexidina o su sal en la piel del paciente, sino también porque las partículas coloidales de la primera dispersión coloidal sin fármacos pueden facilitar la eliminación de los lípidos de la piel al facilitar la eliminación del sebo. Además, como se ha comentado anteriormente, el atado del estearato de zinc a las partículas coloidales deformables regula a la baja la producción de sebo por parte de las glándulas sebáceas e incluyendo clorhexidina en la formulación que elimina las bacterias y controla la hiperproliferación bacteriana. Por ello, esta formulación es capaz de eliminar el sebo existente y reducir su producción al privar a los microbios de su "fuente de nutrientes", además de eliminar los microbios existentes. Estas múltiples funciones ayudan a calmar las manchas inflamadas, favorecen la renovación epidérmica, eliminan las impurezas y cierran y constriñen los poros, lo que da lugar a una reducción de la reaparición de los síntomas (tales como las manchas, las imperfecciones hormonales, los puntos negros y la piel grasa) y de la propagación de las infecciones.
Cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende una primera dispersión coloidal sin fármacos y una segunda dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables atadas a estearato de zinc, la formulación puede utilizarse para tratar o prevenir la piel roja, irritada y escamosa. Las partículas coloidales de la primera dispersión coloidal en esta formulación secuestran el sebo y el estearato de zinc adherido a las partículas coloidales de la segunda dispersión coloidal reduce la producción de sebo. Esta doble función reduce la colonización de las secreciones por los microbios, manteniendo el entorno normal de la piel, y también reduce la reaparición de los síntomas al negar a los microbios su "fuente de nutrientes": el sebo en el que se desarrollan. Además, las partículas coloidales aportan nutrientes a la piel. Por ello, esta formulación reduce el enrojecimiento, la hinchazón, la descamación, la exudación, las ampollas y la erosión de la piel causadas por el exceso de grasa, y también favorece el equilibrio sano de la piel y apoya el mecanismo de renovación y reparación propio de la piel.
Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a "libre de fármacos" o "vacía" se refieren a dispersiones coloidales que no contienen ningún AOI no tensioactivo no lipídico que tenga un propósito terapéutico. Estas dispersiones coloidales pueden comprender agentes activos tales como antimicrobianos, estabilizadores y conservantes. Sin embargo, hay que entender que estos agentes son simplemente para mejorar la estabilidad de las formulaciones y para aumentar su vida útil; no tienen un propósito terapéutico.
Cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende una primera dispersión coloidal sin fármacos, una segunda dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden palmitoil ascorbato, una tercera dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden palmitoil tetrapéptido-7 y una cuarta dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden palmitoil tripéptido-1, la formulación puede utilizarse para tratar o prevenir el envejecimiento y el adelgazamiento de la piel.
Los síntomas asociados con el envejecimiento y el adelgazamiento de la piel están bien documentados y publicados. Igualmente, existen numerosos tratamientos cosméticos que se dirigen a estas condiciones, pero muchos de estos tratamientos no están respaldados por datos sólidos. Además, cada uno de estos tratamientos cosméticos debe aplicarse por separado para tratar cada síntoma de envejecimiento y adelgazamiento de la piel. Las formulaciones de la presente invención simplifican esto y aseguran que todos los síntomas del envejecimiento pueden ser tratados eficazmente en una sola aplicación de la formulación.
El palmitoil ascorbato es una forma de vitamina C que actúa como antioxidante, protegiendo la piel de los daños causados por los radicales libres y reduciendo la aparición de manchas marrones causadas por el sol, impulsando la producción de colágeno saludable y reduciendo la inflamación y la irritación. El palmitoil tetrapéptido-7 y el palmitoil tripéptido-1 suprimen la producción de un exceso de interleucinas y, por lo tanto, inhiben las respuestas inflamatorias innecesarias que conducen al daño por glicación y a la rigidez de los tejidos. Además, estos péptidos impulsan el crecimiento de los tejidos conectivos, aumentando de forma natural la producción de colágeno en la piel y permitiendo que la piel se cure y rejuvenezca a si misma. El estearato de zinc y el linoleato de tocoferol pueden añadirse opcionalmente para mejorar el rendimiento de esta mezcla: el zinc es importante para frenar la descomposición del colágeno y el tocoferol (vitamina E) es un importante antioxidante que puede estabilizar la vitamina C y potenciar su efecto. Por lo tanto, esta formulación puede abordar todos los signos visibles del fotoenvejecimiento de la piel, garantizando un aspecto más levantado, una mejor definición y una piel notablemente más firme. Contribuye a la formación de nuevo colágeno y elastina, frena la degradación del colágeno y refuerza la estructura subyacente de la piel. También preserva la matriz dérmica extracelular, previene el daño de los radicales libres e hidrata y restaura. Reduce las líneas finas, las arrugas, las bolsas de los ojos, las ojeras, la flacidez de la piel y la hiperpigmentación y mejora el tono de la piel, la suavidad, la firmeza, la elasticidad, el cutis.
Cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende una primera dispersión coloidal sin fármacos, una segunda dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden palmitoil ascorbato, una tercera dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden palmitoil tetrapéptido-7, una cuarta dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden palmitoil tripéptido-1 y una quinta dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden estearato de zinc; la formulación puede utilizarse para tratar o prevenir la piel roja, seca y con picores.
La piel roja, seca y con picor puede deberse a afecciones tales como el eczema atópico y el eczema dishidrótico de manos. Como se ha mencionado anteriormente, el palmitoil ascorbato actúa como antioxidante para prevenir los daños en la piel, los péptidos promueven la producción de colágeno para permitir la regeneración de la piel y el zinc actúa como antimicrobiano y reduce la producción de sebo y también retrasa la descomposición del colágeno. Las propias partículas coloidales garantizan una hidratación dérmica profunda con agua pura y evitan la pérdida de agua formando una barrera de evaporación íntima dentro de la estructura de la piel. Como tal, esta formulación funciona para defender la piel, para apoyar el propio mecanismo de reparación de la piel y para suministrar nutrientes a la piel para mejorar la función natural de la piel, ayudando a evitar nuevos brotes. Esto reduce el enrojecimiento, la hinchazón, la descamación, la exudación, el picor, el engrosamiento de la piel, las ampollas y la erosión de la piel, que suelen ser síntomas de afecciones cutáneas como el eczema.
Cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende una primera dispersión coloidal que comprende partículas coloidales deformables que comprenden tridecil salicilato y alfa tocoferol o derivados de los mismos y una segunda dispersión coloidal que comprende partículas coloidales que comprenden ácido palmitoil ascórbico, tocoferil linoleato y alfa tocoferol o derivados de los mismos, la formulación puede utilizarse para tratar o prevenir el tono desigual de la piel. El alfa tocoferol en esta formulación puede estar presente dentro del lumen de las partículas coloidales o en la fase continua de la formulación (es decir, no asociado a las partículas coloidales). El tridecil salicilato, el ácido palmitoil ascórbico y el linoleato de tocoferol pueden estar atados a la partícula coloidal. La formulación puede mejorar el aspecto del tono desigual de la piel de una o más de las siguientes maneras: reduciendo a la aparición de las arrugas, la hiperpigmentación, las manchas, las ojeras, mejorando el aspecto de la textura de la piel y aumentando la elasticidad de la misma.
Esta formulación también puede utilizarse para tratar o prevenir el dolor o el malestar actuando como un contra-irritante tópico.
Cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende un AOI que se selecciona de entre la glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma, la formulación puede utilizarse para mantener y prolongar la salud de las articulaciones y/o para tratar o prevenir enfermedades articulares (artropatía), en particular enfermedades articulares degenerativas tales como la artritis y la osteoartrosis. Estas fórmulas también pueden utilizarse para tratar o prevenir el dolor asociado a la mala salud de las articulaciones.
Cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende un AOI que se selecciona de entre la glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma, la formulación también puede utilizarse para la fabricación de un medicamento para mantener y prolongar la salud de las articulaciones y/o para tratar o prevenir enfermedades articulares (artropatía), en particular enfermedades articulares degenerativas tales como la artritis y la osteoartritis, o el dolor asociado a una mala salud articular.
Cuando una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende un AOI que se selecciona de entre la glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma, el AOI puede o no estar asociado con (es decir, unido a) la partícula coloidal deformable. Si el AOI está asociado con la partícula coloidal deformable, se puede utilizar un derivado de la glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma para permitir el atado (es decir, la unión) a la partícula coloidal deformable.
Las formulaciones de la presente invención pueden ser útiles para mantener y prolongar la salud de las articulaciones y para tratar o prevenir las enfermedades articulares o el dolor asociado a una mala salud de las articulaciones, no sólo porque las partículas coloidales deformables aumentan la velocidad, la profundidad y la eficacia de la penetración del AOI en la articulación del paciente, sino también porque las partículas coloidales deformables pueden por sí mismas aliviar o atenuar el dolor, tal como el asociado a la artrosis, tal como se ha comentado anteriormente.
La relación de mezcla volumétrica (en peso) de las dispersiones coloidales individuales (o de los intermedios Sequessome™, Transfersome™ o Tethersome) puede diferir en cada formulación dependiendo del tipo específico de dispersión coloidal. Por ejemplo, en la formulación que puede utilizarse para tratar el envejecimiento que adelgaza la piel, la relación del intermediario de palmitoil ascorbato al intermediario de tetrapéptido y el intermediario de tripéptido puede ser de aproximadamente 1:1:1 a aproximadamente 2:1:1, de aproximadamente 1:2:1 a aproximadamente 1:3:1, de aproximadamente 1:1:2 a aproximadamente 1:1:3, preferentemente de aproximadamente 3:1:1 a aproximadamente 5:1:1 y lo más preferentemente de aproximadamente 3:1:1. En la formulación que puede utilizarse para tratar la piel roja, seca y con picor, la relación del intermediario de palmitoil ascorbato al intermediario de tetrapéptido, el intermediario de tripéptido y el intermediario de estearato de zinc puede ser de aproximadamente 11:1:1 a aproximadamente 2:1:1:2, de aproximadamente 3:1:1:3 a aproximadamente 3:1:1:4, de aproximadamente 4:2:2:5 a aproximadamente 5:3:3:7, preferentemente de aproximadamente 3:1:1:5 a aproximadamente 4:2:2:6 y más preferentemente de aproximadamente 3:1:1:5. En las formulaciones que pueden usarse para tratar la piel roja, irritada y escamosa y la piel con tendencia al acné, la relación del intermediario sin fármaco al intermediario de estearato de zinc puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 3:2, de aproximadamente 3:2 a aproximadamente 4:3 y lo más preferentemente de aproximadamente 1:1.
Cuando la formulación comprende capsaicina como AOI no asociado a las partículas coloidales deformables, la formulación puede utilizarse para tratar o prevenir una o más afecciones seleccionadas del grupo que consiste en dolor, incluyendo el dolor muscular, el dolor articular y el picor. La capsaicina estimula las terminaciones nerviosas de la piel para crear una sensación de calor (sin que esté realmente relacionada con un cambio de temperatura física). Por ello, las fórmulas que contienen capsaicina pueden aplicarse al músculo o a la articulación o a cualquier otro tejido para aliviar los dolores. Las formulaciones que comprenden capsaicina pueden utilizarse de forma profiláctica, aplicándose antes del ejercicio para crear una sensación de calor en la piel y en los músculos y articulaciones subyacentes y así prevenir el dolor muscular. Las formulaciones también pueden aplicarse durante o después del ejercicio para aliviar los dolores. Las formulaciones de la invención que comprenden capsaicina también se proporcionan para su uso como un medicamento analgésico o un medicamento antipruriginoso.
Cuando la formulación comprende ácido salicílico o una sal o un éster del mismo, que se asocia o no con las partículas coloidales, la formulación también puede utilizarse para tratar o prevenir una o más afecciones seleccionadas del grupo que consiste en dolor, incluyendo el dolor muscular y el dolor articular. El salicilato es un analgésico y tiene propiedades antiinflamatorias. Por ello, las formulaciones que contienen salicilatos pueden aplicarse al músculo o a la articulación o a cualquier otro tejido para aliviar los dolores. Las formulaciones que comprenden salicilato pueden utilizarse de forma profiláctica, aplicándose antes del ejercicio para aliviar el dolor en la piel y en los músculos y articulaciones subyacentes. Las formulaciones también pueden aplicarse durante o después del ejercicio para aliviar los dolores y reducir la inflamación del tejido muscular y articular.
Las formulaciones que comprenden tanto la capsaicina como el ácido salicílico o una sal o un éster de los mismos pueden utilizarse para tratar o prevenir una o más afecciones seleccionadas del grupo que consiste en el dolor, incluyendo el dolor muscular, el dolor articular y el picor. Estas formulaciones pueden tener un mayor efecto en el tratamiento del dolor, tal como el dolor muscular y el dolor articular, ya que son capaces tanto de calentar la piel como los músculos y articulaciones subyacentes y también de proporcionar un efecto analgésico y antiinflamatorio en estas áreas.
Las formulaciones que comprenden capsaicina y/o ácido salicílico pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención del dolor, no sólo porque las partículas coloidales deformables aumentan la velocidad, la profundidad y la eficacia de la absorción de la capsaicina y/o el ácido salicílico en la piel del paciente, sino también porque las partículas coloidales pueden por sí mismas aliviar o atenuar el dolor, tal como el asociado a la osteoartritis, como se ha comentado anteriormente.
Las formulaciones de la presente invención son particularmente adecuadas para pacientes con dolor crónico de larga duración asociado a enfermedades articulares tales como la osteartrosis, que desean evitar o minimizar el consumo de analgésicos farmacéuticos.
Cuando el AOI comprende glucosamina o una sal de la misma, una amida de glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma, la enfermedad, el trastorno o la afección es preferentemente una enfermedad articular (artropatía), en particular una enfermedad articular degenerativa tal como la artritis o la osteoartrosis, o el dolor asociado a una mala salud de las articulaciones.
También se describe en el presente documento un procedimiento para mantener y prolongar la salud de las articulaciones, que comprende la aplicación tópica de una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención a la piel de un paciente que la necesita, en la que el AOI comprende glucosamina o una sal de la misma, una amida de glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma. El AOI puede o no estar asociado (es decir, unido) a las partículas coloidales deformables. Cuando se asocien, se utilizarán derivados de la glucosamina y/o la condroitina.
Las formulaciones de la presente invención que comprenden capsaicina tienen aplicaciones en cosmética por su efecto irritante suave. En particular, la aplicación tópica de capsaicina en la piel produce una vasodilatación. Cuando se aplica a los labios, la capsaicina hace que éstos se hinchen y enrojezcan, mejorando su aspecto.
Las formulaciones de la presente invención que comprenden ácido salicílico o una sal o éster del mismo y tocoferol pueden utilizarse para mejorar la apariencia del tono desigual de la piel reduciendo aparición de la hiperpigmentación, tal como las manchas melánicas y las manchas hepáticas. El ácido salicílico o una sal o éster del mismo y el tocoferol pueden estar presentes en la formulación, tanto asociados con las partículas coloidales como no asociados con las partículas coloidales. El ácido salicílico o la sal o el éster del mismo y el tocoferol que está asociado a las partículas coloidales pueden estar atados a las partículas coloidales. El ácido salicílico atado puede estar en forma de miristil salicilato o de tridecil salicilato, en los que la cadena alifática de miristilo o la cadena alifática de tridecilo está incrustada en las partículas coloidales. El tocoferol atado puede estar en forma de tocoferil linoleato, en el que la cadena de linoleato está incrustada en las partículas coloidales.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender dispersiones coloidales que comprenden partículas coloidales que comprenden miristil salicilato o tridecil salicilato, en las que el miristil salicilato o el tridecil salicilato están atados a un componente de la partícula coloidal.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender dispersiones coloidales que comprenden partículas coloidales que comprenden tocoferil linoleato, en las que el tocoferil linoleato está atado a un componente de la partícula coloidal.
Estas formulaciones pueden no comprender ninguna otra forma de ácido salicílico o tocoferol. Estas formulaciones pueden comprender una o más dispersiones coloidales adicionales que comprenden partículas coloidales que comprenden un AOI diferente, tal como vitamina C. Alternativamente, las partículas coloidales que comprenden miristil salicilato, tridecil salicilato o tocoferil linoleato también pueden comprender vitamina C. Las formulaciones también pueden comprender tocoferol que no está asociado con las partículas coloidales (es decir, puede estar presente en la fase continua de las formulaciones). Las formulaciones también pueden comprender tocoferol que está presente en el lumen de las vesículas.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender dispersiones coloidales que comprenden partículas coloidales sin fármacos y miristil salicilato o tridecil salicilato, en las que el miristil salicilato o el tridecil salicilato no están asociados a las dispersiones coloidales. En estas formulaciones, el miristil salicilato o el tridecil salicilato pueden formar micelas en el medio, que pueden ser una fase separada de las partículas coloidales.
Esta formulación tiene un doble efecto. El ácido salicílico atado o la sal o el éster del mismo penetrará más profundamente en el estrato basal de la piel (donde se encuentran los melanocitos) donde ejercerá una acción antitirosinasa para reducir la producción de melanina. El ácido salicílico o la sal o el éster del mismo que no esté asociado con las partículas coloidales deformables penetrará menos profundamente en la piel, permaneciendo en las capas externas de la epidermis donde ejercerá un efecto exfoliante suave, que aumentará la velocidad de renovación de la piel nueva, ahora desmelenada. Por lo tanto, los efectos aclaradores de la piel del ácido salicílico atado o de la sal o el éster del mismo serán percibidos por el paciente más rápidamente que en ausencia del ácido salicílico no atado o de la sal o el éster del mismo.
Un producto que contiene un compuesto de salicilato puede ser utilizado como antiirritante tópico.
Las formulaciones de la presente invención que comprenden cafeína pueden mejorar la apariencia de la piel, particularmente la piel periorbital. Como se ha comentado anteriormente, lo hacen actuando como un potente antioxidante y antiinflamatorio. En particular, la cafeína tiene propiedades vasoconstrictoras y se cree que reduce los vasos sanguíneos que causan las ojeras. Como se demuestra en el Ejemplo 6, las formulaciones de la presente invención pueden reducir la aparición de la hinchazón y la inflamación alrededor de los ojos y debajo del párpado inferior (bolsas de los ojos), las ojeras y las líneas finas y las arrugas profundas, incluyendo las patas de gallo, alrededor del área de los ojos. Las formulaciones también pueden dar como resultado una piel periorbital que se ve y se siente menos delgada, se ve y se siente más firme, se siente más elástica, se ve más suave y está más hidratada. Las formulaciones también pueden levantar la piel flácida, lo que resulta en una reducción de la caída de la piel y la flacidez. Las formulaciones pueden hacer que el tono de la piel se vea más uniforme, que el contorno de los ojos se vea y se sienta más firme y tenga un aspecto más tonificado y levantado y que los ojos se vean descansados y menos cansados. También se pueden utilizar para prevenir los daños del sol en la piel.
Sin querer ceñirse a ninguna teoría en particular, también se cree que las propias partículas coloidales tienen un efecto beneficioso sobre la piel, en particular la piel periorbital, ya que tienen un efecto de "nanoestentación" que ayuda a este tejido sensible a drenar el exceso de líquido. Por efecto "nanoestentación" se entiende que las partículas coloidales actúan como una forma de apuntalamiento o andamio y se localizan en los espacios extracelulares de los tejidos donde facilitan el drenaje de los fluidos extracelulares/intersticiales hacia la linfa. Se cree que las partículas coloidales empujan físicamente el fluido intersticial y los subproductos contenidos en él. Esto ayuda a la eliminación de subproductos indeseables a la linfa y a través de la linfa, previniendo la acumulación tóxica, y también ayuda al drenaje normal de la linfa cuando esta se ha visto comprometida.
Cuando estas formulaciones comprenden ácido palmitoil ascórbico y tocoferol, su efecto antioxidante se potencia. Cuando estas formulaciones comprenden palmitoil tripéptido-1 y palmitoil tetrapéptido-7 atados a las partículas coloidales deformables, también se estimula la síntesis de colágeno. Así, el aspecto de la piel periorbitaria mejora aún más.
Las composiciones de la presente invención que comprenden tocoferol en la fase continua y ácido salicílico o una sal o éster del mismo atado a las partículas coloidales deformables pueden mejorar el aspecto de la piel. En particular, las composiciones pueden utilizarse para mejorar el aspecto del tono de la piel, por ejemplo, tratando y/o previniendo el tono desigual de la piel.
Como se ha comentado anteriormente, el tocoferol actúa como un potente antioxidante y antiinflamatorio, protegiendo las células que producen el colágeno y la elastina y actuando como un eficaz hidratante. Como se ha comentado anteriormente, el ácido salicílico o una sal o éster del mismo también puede mejorar el aspecto del tono desigual de la piel reduciendo la aparición de la hiperpigmentación, tal como las manchas melánicas y las manchas hepáticas. Como se demuestra en el Ejemplo 7, las composiciones de la presente invención pueden reducir la aparición de las líneas finas y las arrugas y la cantidad y el tamaño de las manchas de hiperpigmentación/pigmentación de la piel. Las composiciones pueden hacer que la piel tenga un aspecto mucho más suave y se sienta mucho más sana y elástica. Las composiciones pueden ayudar a que el cutis se vea más joven y significativamente más sano, sea visiblemente mejorado y más radiante. Las composiciones también pueden hacer que el tono de la piel se vea significativamente más uniforme y aclarar significativamente las manchas de hiperpigmentación/pigmentación de la piel y las ojeras periorbitales.
Cuando estas composiciones comprenden ácido palmitiol ascórbico y tocoferil linoleato atados a una segunda forma de partícula coloidal deformable, se potencia su efecto antioxidante.
Las composiciones de la presente invención pueden ser útiles para mejorar el aspecto de la piel, no sólo porque las partículas coloidales deformables aumentan la velocidad, la profundidad y la eficacia de la absorción del tocoferol y el ácido salicílico o la sal o el éster de los mismos en la piel del paciente, sino también porque las propias partículas coloidales deformables pueden mejorar el aspecto de la piel. Como se ha comentado anteriormente, las partículas coloidales deformables pueden mejorar el drenaje del líquido intersticial hacia los ganglios linfáticos, evitando la acumulación tóxica de subproductos en la piel.
La invención también proporciona el uso de una formulación de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o para el tratamiento cosmético de un sujeto o para el cuidado de la piel.
Para todas las formulaciones de acuerdo con la invención, es la combinación particular (o mezcla) de las dispersiones coloidales específicas y, cuando está presente, el AOI lo que permite que la formulación tenga efectos múltiples.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden conocerse como "dermocosméticos", ya que son capaces de abordar los síntomas de las afecciones dermatológicas, así como de enmascararlas. Sin querer estar limitado por ninguna teoría, son las esferas microscópicas flexibles (es decir, las partículas coloidales) de la formulación de la presente invención, que contienen lípidos vegetales de origen natural, las que permiten que la formulación complemente la piel, apoye el procedimiento de recuperación natural, asegure la hidratación dérmica profunda con agua pura y evite la pérdida de agua formando una barrera de evaporación íntima dentro de la estructura de la piel. Cuando está presente, el AOI en la fase continua de la formulación (es decir, que no está asociado con una partícula coloidal deformable) es empujado a través de la piel por las partículas coloidales deformables en la formulación y cualquier AOI que esté asociado a una partícula coloidal deformable es arrastrado a través de la piel por las partículas coloidales deformables a las que está adherido. Estas acciones garantizan que los AOI penetren en la piel y se administren en cantidades eficaces en las áreas requeridas.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender una o más vitaminas. Estas vitaminas pueden estar atadas a las partículas coloidales, presentes en la fase continua o como una fase separada.
Dichas vitaminas pueden incluir la vitamina C (ácido ascórbico) o ésteres de la misma, por ejemplo el ácido palmitoil ascórbico o el palmitoil ascorbato. Las formulaciones pueden comprender de 0,01 a 1,0 % en peso de vitamina C (ácido ascórbico) o ésteres de la misma, más preferentemente de 0,05 a 0,5 % en peso, lo más preferentemente de manera aproximada 0,1% en peso. Preferentemente, la vitamina C o ésteres de la misma están atados a las partículas coloidales deformables.
Otra vitamina preferida para incluir en las formulaciones de la presente invención es la vitamina E (tocoferol) o ésteres de la misma, por ejemplo el tocoferil linoleato. Las formulaciones pueden comprender aproximadamente 0,01 a 1,0 % en peso de vitamina E (tocoferol) o ésteres de la misma, más preferentemente de manera aproximada 0,05 a 0,5 % en peso, y lo más preferentemente de manera aproximada 0,1 % a 0,2 % en peso. Preferentemente, el tocoferil linoleato está atado a las partículas coloidales deformables. Preferentemente, el tocoferol está presente como una fase separada.
Vitaminas tales como la vitamina C y la vitamina E y ésteres de las mismas proporcionan a las vesículas con un efecto protector antioxidante.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender tanto vitamina C como vitamina E o ésteres de las mismas. Preferentemente, la vitamina C o ésteres de la misma y la vitamina E o ésteres de la misma, si están presentes, están atados a vesículas separadas.
El atado de dichas vitaminas es particularmente preferido cuando el AOI que no está asociado a las partículas coloidales deformables comprende ácido salicílico o una sal o éster del mismo, glucosamina o una sal del mismo, una amida de glucosamina o una sal del mismo, condroitina o una sal del mismo, cafeína o tocoferol.
Preferentemente, cuando la formulación comprende ácido salicílico o una sal o éster del mismo, el ácido palmitoil ascórbico y el tocoferil linoleato están atados a las partículas coloidales deformables y el tocoferol está presente como una fase separada. En una realización particularmente preferida, la formulación comprende dos formas de partículas coloidales deformares; la primera comprende ácido salicílico o una sal o éster del mismo atado a esta y la segunda comprende ácido palmitoil ascórbico y tocoferil linoleato atados a esta.
Preferentemente, cuando la formulación comprende glucosamina o una sal de la misma, una amida de glucosamina o una sal de la misma y/o condroitina o una sal de la misma, la formulación comprende además palmitoil ascorbato y tocoferil linoleato atados a las partículas coloidales deformables. La inclusión de dichas vitaminas en estas formulaciones aumenta la eficacia de las mismas para mantener y prolongar la salud de las articulaciones y tratar o prevenir las enfermedades articulares o el dolor asociado con una mala salud de las articulaciones.
Preferentemente, cuando la formulación comprende cafeína, el ácido palmitoil ascórbico y el tocoferil linoleato están atados a las partículas coloidales deformables y el tocoferol está presente como una fase separada.
Cuando las formulaciones contienen tocoferol, una pequeña cantidad de tocoferol puede estar presente dentro del lumen de las partículas coloidales deformables, con la mayoría del tocoferol presente dentro de la fase continua de las formulaciones.
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente tripéptido-1, preferentemente palmitoil tripéptido-1, y/o tetrapéptido-7, preferentemente palmitoil tetrapéptido-7, atado a partículas coloidales deformables.
Las formulaciones pueden comprender aproximadamente 0,0001 a 0,1 % en peso de tripéptido-1, preferentemente palmitoil tripéptido-1, más preferentemente de manera aproximada 0,001 y el 0,01 % en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,002 y el 0,008 % en peso, lo más preferentemente de manera aproximada 0,006 % en peso.
Las formulaciones pueden comprender aproximadamente 0,0001a 0,01 % en peso de tetrapéptido-7, preferentemente palmitoil tetrapéptido-7, más preferentemente de manera aproximada 0,001 a 0,01 % en peso, más preferentemente de manera aproximada 0,002 a0,008 % en peso, lo más preferentemente de manera aproximada el 0,006 % en peso.
El atado del tripéptido-1 y del tetrapéptido-7, en particular del palmitoil tripéptido-1 y/o del palmitoil tetrapéptido-7, a las partículas coloidales deformables es particularmente preferido cuando un AOI que no está asociado a las partículas coloidales deformables es la cafeína. En una realización particularmente preferida, la formulación comprende tres tipos de partículas coloidales deformables; la primera comprende ácido palmitoil ascórbico atado a esta y tocoferol, la segunda comprende palmitoil tripéptido-1 atado a esta y la tercera comprende palmitoil tetrapéptido-7 atado a esta. El tocoferol puede estar presente en el lumen de las partículas coloidales, o fuera de las partículas coloidales en la fase continua de la formulación (es decir, no asociado a las partículas coloidales).
La inclusión de palmitoil tripéptido-1 y palmitoil tetrapéptido-7 en estas formulaciones aumenta su eficacia al estimular la síntesis de colágeno, reafirmando la piel y reduciendo la aparición de las arrugas.
La formulación de la invención puede utilizarse para tratar cualquier animal. El animal que se va a tratar puede ser un humano, un animal de compañía (por ejemplo, un gato, un perro o un caballo) o un animal agrícola. Cuando el animal que se va a tratar es un humano, la invención puede ser útil para el tratamiento de pacientes de cualquier edad, por ejemplo, pacientes de entre 15 y 100 años. El paciente humano puede ser hombre o mujer.
Como se ha comentado anteriormente, la formulación puede aplicarse tópicamente, lo que permite que la formulación de la invención sea particularmente útil como cosmético o para tratar afecciones de la piel.
La invención comprende una formulación para su uso tal como se describe en el presente documento, en la que cualquier cantidad de la formulación puede aplicarse tópicamente con la frecuencia que se desee, siempre que esto esté dentro de cualquier restricción reglamentaria impuesta al uso del AOI en las formulaciones. Por ejemplo, la formulación puede aplicarse una, dos, tres o más veces al día. Alternativamente, la formulación puede administrarse en días alternos, dos o tres veces por semana, una vez por semana o con menos frecuencia, según sea necesario. La formulación puede administrarse durante un período de una o más semanas, por ejemplo, durante al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, siete semanas, ocho semanas, nueve semanas, diez semanas, once semanas, o doce semanas, dieciséis semanas, veinticuatro semanas, cuatro meses, seis meses, ocho meses, diez meses, un año, dos o más años, o indefinidamente según sea necesario.
Se puede administrar al paciente cualquier cantidad de la formulación suficiente para tratar cualquiera de las afecciones aquí divulgadas. Por ejemplo, puede administrarse al paciente una dosis de 0,1 a 10 gramos de la formulación de la invención. La dosis puede ser de 1 a 10 gramos, o de 1 a 5 gramos o aproximadamente 1 gramo, 2 gramos, 3 gramos, 4 gramos, 5 gramos, 6 gramos, 7 gramos, 8 gramos, 9 gramos o 10 gramos. La dosis puede medirse como el peso total de la formulación. La dosis puede medirse como el peso total de los fosfolípidos y/o tensioactivos en la formulación. La dosis puede administrarse una o dos veces al día o con la frecuencia necesaria. La dosis puede administrarse una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete veces por semana, o con la frecuencia necesaria, de acuerdo con la invención. La dosis puede administrarse todos los días, un día sí y otro no, o dos o tres veces a la semana, o tan a menudo como sea necesario, de acuerdo con la invención. Preferentemente, la formulación puede aplicarse dos veces al día. Una cantidad adecuada de la formulación (es decir, cualquier cantidad de la formulación suficiente para tratar una condición como la descrita en el presente documento) puede extenderse sobre el área problemática de la piel. La formulación puede dejarse secar hasta 15 minutos.
Cuando la formulación se vaya a utilizar como cosmético, se puede aplicar cualquier cantidad de la formulación por vía tópica a la piel con la frecuencia necesaria para conseguir el efecto deseado.
El lípido en las partículas coloidales deformables de la formulación puede ser fosfatidilcolina.
El tensioactivo en las partículas coloidales deformables de la formulación puede ser polisorbato 80.
La formulación puede incluir uno o más amortiguadores, quelantes, humectantes, lubricantes, antioxidantes, conservantes, microbicidas, antimicrobianos, emolientes, cosolventes o espesantes. Los espesantes pueden ser Carbopol® (poliacrilamida) o metilcelulosa.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar cosméticamente el aspecto de un sujeto que comprende administrar la formulación de la presente invención al sujeto. Preferentemente, la formulación se aplica tópicamente a la piel del sujeto, que es preferentemente humano.
Cuando el AOI comprende clorhexidina o una sal de la misma, el procedimiento comprende preferentemente mejorar el aspecto de la piel del sujeto, por ejemplo tratando o previniendo el acné.
Cuando el AOI comprende capsaicina, el procedimiento comprende preferentemente mejorar el aspecto cosmético de los labios del sujeto, por ejemplo, rellenando los labios.
Cuando el agente AOI comprende ácido salicílico o una sal o éster del mismo y/o tocoferol o un derivado del mismo, el procedimiento comprende preferentemente mejorar el aspecto de la piel, por ejemplo tratando o previniendo el tono desigual de la piel, preferentemente reduciendo el aspecto de hiperpigmentación.
Cuando el AOI comprende cafeína, el procedimiento comprende preferentemente mejorar el aspecto de la piel del sujeto, preferentemente la piel periorbital.
Cuando el AOI comprende glucosamina o una sal de la misma, una amida de glucosamina o una sal de la misma y/o condroitina o una sal de la misma, el procedimiento comprende preferentemente la mejora del aspecto de la piel, por ejemplo, aumentando la producción de colágeno para reducir la aparición de líneas finas y arrugas.
También se describe en el presente documento un procedimiento de fabricación de la composición del primer aspecto de la invención. Preferentemente, el procedimiento comprende un paso de fabricación primaria en el que se hace una dispersión coloidal a partir de una "fase orgánica" que contiene componentes solubles en alcohol y una "fase acuosa" que consiste en componentes solubles en agua. Durante un paso de fabricación secundaria, esta dispersión inicial se mezcla con un espesante para formar un gel con la consistencia deseada. El AOI se añade preferentemente durante este paso de fabricación secundaria. Se puede introducir más de un tipo de dispersión coloidal de manera que la composición final comprenda más de un tipo de partícula coloidal.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido, y una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal comprenden un primer agente de interés (AOI) en el que el componente modificado es un lípido o tensioactivo unido covalentemente a un AOI, de tal manera que todo el AOI está fuera de la membrana de la partícula, y en el que el primer AOI es de zinc para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición en un sujeto mediante la aplicación tópica de la formulación.
Cuando el AOI comprende clorhexidina o una sal de la misma, la enfermedad, el trastorno o la afección es preferentemente acné o dermatitis.
Cuando el AOI comprende capsaicina, la enfermedad, el trastorno o la afección se selecciona preferentemente del grupo que comprende el dolor, incluyendo el dolor muscular, y el picor.
Cuando el agente AOI comprende ácido salicílico o una sal o éster del mismo y/o tocoferol o un derivado del mismo, la enfermedad, el trastorno o la afección es preferentemente dolor o malestar.
Cuando el AOI comprende glucosamina o una sal de la misma, una amida de glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma, la enfermedad, el trastorno o la afección es preferentemente una enfermedad articular (artropatía), en particular una enfermedad articular degenerativa tal como la artritis o la osteoartrosis, o el dolor asociado a una mala salud de las articulaciones.
También se describe en el presente documento un procedimiento para mantener y prolongar la salud de las articulaciones, que comprende la aplicación tópica de una composición de acuerdo con el primer aspecto de la invención a la piel de un paciente que la necesita, en la que el a O i comprende glucosamina o una sal de la misma, una amida de glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma.
La presente invención puede utilizarse para administrar el AOI, tal como la clorhexidina o una sal de la misma, la capsaicina, el ácido salicílico o una sal o éster de la misma, la glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma y/o la condroitina o una sal de la misma, la cafeína o el tocoferol, a la piel de un animal o a través de ella. Preferentemente, el procedimiento comprende la aplicación tópica de la composición a la piel del paciente en una cantidad suficiente para que penetre en la piel y suministre el AOI.
La presente invención también puede utilizarse para administrar un AOI, tales como la glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma y/o condroitina o una sal de la misma, a una articulación de un animal, por ejemplo, una articulación del hombro, el codo, la muñeca, los nudillos, la rodilla o el tobillo.
Preferentemente, el procedimiento comprende la aplicación tópica de la composición a la piel del paciente en una cantidad suficiente para penetrar la piel y entregar el AOI a la articulación subyacente. Se puede incluir cualquier animal, incluyendo los humanos, los perros, los gatos, los caballos, los animales de producción de alimentos y las mascotas.
En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende uno o más compartimentos, en el que al menos un compartimento contiene una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido y una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal comprenden un primer agente de interés (AOI).
Preferentemente, la formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención está contenida en un único compartimento de dicho kit.
El kit puede tener un formato de manera que indique la cantidad de formulación restante o dispensada.
El kit puede tener la forma de un tubo, una bolsita o un bote. El kit también puede incluir un medio de dispensación, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en una bomba, una boquilla, un vaso medidor o una espátula.
Las instrucciones de administración de la formulación de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprenden preferentemente instrucciones para la administración de la formulación de acuerdo con cualquiera de los aspectos segundo, tercero, cuarto, quinto o sexto de la presente invención.
Preferentemente, las instrucciones comprenden instrucciones para la aplicación tópica de la formulación.
El kit puede ser para su uso en el tratamiento de enfermedades.
Cuando la AOI comprende clorhexidina o una sal de la misma, las instrucciones de administración de la misma comprenden preferentemente instrucciones para la administración de la misma a un paciente o sujeto que la necesite para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la piel de un paciente, preferentemente acné o dermatitis. Las instrucciones pueden alternativamente dirigir al sujeto a administrar la composición a la piel con el fin de mejorar su aspecto.
Cuando la AOI comprende capsaicina, las instrucciones para administración de la misma comprenden preferentemente instrucciones para administración de la misma a un paciente o sujeto que la necesite para el tratamiento o la prevención del dolor, incluyendo el dolor muscular, y/o el picor. Las instrucciones también pueden indicar al sujeto que se administre la composición antes del ejercicio. Las instrucciones pueden alternativamente dirigir al sujeto a administrar la composición a los labios con el fin de proporcionar un efecto cosmético de "relleno".
Cuando el agente AOI comprende ácido salicílico o una sal o un éster del mismo y/o tocoferol o un derivado del mismo, las instrucciones para administración del mismo comprenden preferentemente instrucciones para la administración del mismo a un paciente o sujeto que lo necesite para el tratamiento o la prevención del dolor o el malestar. Las instrucciones pueden alternativamente dirigir al sujeto a administrar la composición a la piel con el fin de mejorar la aparición del tono desigual de la piel, incluyendo la hiperpigmentación.
Cuando el AOI comprende glucosamina o una sal de la misma, una amida de la glucosamina o una sal de la misma, y/o condroitina o una sal de la misma, las instrucciones para la administración de la misma comprenden preferentemente instrucciones para la administración de la misma a un paciente o sujeto que la necesite para mantener y prolongar la salud de las articulaciones y/o para tratar o prevenir enfermedades articulares (artropatía), en particular enfermedades articulares degenerativas tales como la artritis y la osteoartritis, o el dolor asociado con la mala salud de las articulaciones. Las instrucciones pueden alternativamente dirigir al sujeto a administrar la composición a la piel con el fin de mejorar el aspecto de la piel, por ejemplo, reduciendo la aparición de líneas finas y arrugas y mejorando el aspecto del tono de la piel, la función de barrera y la hiperpigmentación.
Cuando el AOI comprende cafeína, las instrucciones para la administración de la misma comprenden preferentemente instrucciones para la administración de la misma a un paciente o sujeto que la necesite para mejorar el aspecto de la piel, por ejemplo la piel periorbital. La formulación para mejorar el aspecto de la piel que comprende cafeína puede comprender también tocoferol o un derivado del mismo.
Cuando la AOI comprende tocoferol en la fase continua y ácido salicílico o una sal o éster del mismo atado a las partículas coloidales deformables, las instrucciones para la administración de la misma comprenden preferentemente instrucciones para la administración de la misma a un paciente o sujeto que la necesite para mejorar el aspecto de la piel, por ejemplo tratando y/o previniendo el tono desigual de la piel.
Un octavo aspecto de la presente invención comprende un dispositivo transdérmico de liberación de fármacos que comprende una capa de soporte y una capa que comprende la composición de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención.
El dispositivo transdérmico de liberación de fármacos puede comprender una tira, un esparadrapo, un vendaje o un parche.
La capa de soporte puede estar hecha de cualquier material adecuado, incluyendo tela y silicona.
El dispositivo transdérmico de liberación de fármacos puede aplicarse a la piel de un paciente de manera que la capa de la composición del primer aspecto de la invención esté en contacto con la piel del paciente.
La capa de soporte puede permanecer en la piel durante un periodo de tiempo determinado, por ejemplo de 1 hora a 3 días. Alternativamente, la capa de soporte puede ser retirada y la capa de composición puede permanecer en contacto con la piel.
Todas las características preferidas del primer aspecto de la invención se aplican también a los aspectos segundo, tercero, cuarto, quinto, sexto, séptimo y octavo de la invención.
En general, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química medicinal y farmacología descritos en el presente documento son los conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen en general el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona experta en la técnica a la que pertenece esta divulgación.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "piel" incluye la piel general del cuerpo y cualquier otro integumento externo, tales como el epitelio del oído, la nariz, la garganta y el ojo, incluyendo la esclerótica del ojo, y otras membranas mucosas, tales como la vagina y el ano/recto.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad suficiente", "cantidad efectiva para", "cantidad suficiente para" o "cantidad de la formulación suficiente para" lograr un resultado particular se refiere a que una cantidad de la formulación de la invención es efectiva para producir un efecto deseado, que es opcionalmente un efecto terapéutico (es decir, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva). De forma alternativa, una cantidad "terapéuticamente eficaz" es una cantidad que proporciona cierto alivio, mitigación y/o disminución de al menos un síntoma clínico. Los síntomas clínicos asociados con el trastorno que puede tratarse con los procedimientos de la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica. Además, los expertos en la técnica apreciarán que los efectos terapéuticos no necesitan ser completos o curativos, siempre que se proporcione algún beneficio al sujeto. Por ejemplo, una "cantidad suficiente" o "una cantidad suficiente para" puede ser una cantidad que sea eficaz para tratar los síntomas de cualquier enfermedad o afección como se describe en el presente documento.
Tal y como se utiliza en el presente documento, los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento" de indican que la gravedad de la condición de un sujeto se reduce o al menos se mejora o mejora parcialmente y/o que se consigue algún alivio, mitigación o disminución de al menos un síntoma clínico y/o hay una inhibición o retraso en la progresión de la condición y/o retraso en la progresión de la aparición de la enfermedad o dolencia. Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento de" también indican gestionar el estado de la enfermedad.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en referencia a la formulación de la invención denota que una formulación no da lugar a un nivel inaceptable de irritación en el sujeto al que se administra la formulación. Preferentemente, dicho nivel será lo suficientemente bajo como para proporcionar una formulación adecuada para la aprobación de las autoridades reguladoras.
Tal y como se utiliza en el presente documento con respecto a los valores numéricos, el término "de manera aproximada" o "aproximadamente" indica un intervalo que rodea un valor numérico particular que incluye el que se esperaría que resultara de un error experimental normal al realizar una medición. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" cuando se utiliza en relación con un valor numérico particular indica -20 %, a menos que se indique específicamente que es -1 %, -2 %, -3 %, -4 %, -5%, -10 %, -15 %, o -20 % del valor numérico.
De acuerdo con esta divulgación, el término "que comprende" es inclusivo o abierto y no excluye elementos o pasos del procedimiento adicionales y no citados; el término "que consiste en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado; y el término "que consiste esencialmente en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente que cambie materialmente una característica básica de la invención.
Las partículas coloidales de las dispersiones coloidales de la formulación de la invención pueden comprender una mezcla de más de un tensioactivo no iónico. Las partículas coloidales de las dispersiones coloidales de la formulación de la invención pueden comprender una mezcla de más de un fosfolípido. Las partículas coloidales de las dispersiones coloidales de la formulación de la invención pueden comprender una mezcla de más de un tensioactivo no iónico y más de un fosfolípido. Las partículas coloidales de las dispersiones coloidales de la formulación de la invención pueden comprender al menos un tensioactivo no iónico, al menos un fosfolípido, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, antimicrobianos, emolientes, cosolventes y/o espesantes. Las partículas coloidales de las dispersiones coloidales de la formulación de la invención pueden consistir esencialmente en un tensioactivo no iónico y un fosfolípido, un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, antimicrobianos, emolientes, cosolventes y/o espesantes. Las partículas coloidales de las dispersiones coloidales de la formulación de la invención pueden consistir en al menos un tensioactivo no iónico, al menos un fosfolípido, un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, antimicrobianos, emolientes, cosolventes y espesantes.
Cualquier lípido conocido en la técnica que forme una bicapa de fosfolípidos puede utilizarse para hacer la formulación de la invención.
La Tabla 1 enumera los fosfolípidos preferidos de acuerdo con la invención.
Tabla 1
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Los lípidos preferidos en el contexto de esta divulgación no están cargados y forman bicapas estables y bien hidratadas; fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolamina y esfingomielinas son los representantes más destacados de tales lípidos. Cualquiera de ellos puede tener cadenas como las enumeradas en la Tabla 1; siendo preferibles los que forman bicapas en fase fluida, en los que las cadenas de fosfolípidos están en estado desordenado.
Un fosfolípido preferido es, por ejemplo, una fosfatidilcolina natural, que antes se conocía como lecitina. Puede obtenerse del huevo (rico en palmítico, C16:0, y oleico, C18:1, pero que también comprende esteárico, C18:0, palmitoleico, C16:1, linolénico, C18:2, y araquidónico, C20:4(M, radicales), soja (rica en cadenas insaturadas C18, pero que también contiene algunos radicales palmíticos, entre otros), coco (rico en cadenas saturadas), aceitunas (ricas en cadenas monoinsaturadas), el azafrán (cártamo) y el girasol (ricos en ácido linoleico n-6), semillas de lino (ricas en ácido linolénico n-3), de la grasa de ballena (rica en cadenas monoinsaturadas n-3), de la onagra o prímula (rica en cadenas n-3). Las fosfatidil etanolaminas naturales preferidas (antes llamadas cefalinas) suelen proceder del huevo o de la soja. Las esfingomielinas preferidas de origen biológico suelen prepararse a partir de huevos o tejido cerebral.
Las fosfatidilserinas preferidas también suelen proceder de material cerebral, mientras que el fosfatidilglicerol se extrae preferentemente de bacterias, tal como E. coli, o bien se prepara mediante transfosfatidilación, utilizando la fosfolipasa D, partiendo de una fosfatidilcolina natural. Los fosfatidilinositoles utilizados preferentemente se aíslan de fosfolípidos comerciales de soja o de extractos de hígado bovino. El ácido fosfatídico preferido se extrae de cualquiera de las fuentes mencionadas o se prepara utilizando la fosfolipasa D a partir de una fosfatidilcolina adecuada.
Las fosfatidilcolinas sintéticas, las fosfatidiletanolaminas sintéticas, los ácidos fosfatídicos sintéticos, las fosfatidilserinas sintéticas, los fosfatidil(poli)alcoholes sintéticos, tales como el fosfatidilinositol, o el fosfatidilglicerol sintético también pueden utilizarse de acuerdo con la invención.
Los lípidos adecuados son, además, un análogo de la lisofosfatidilcolina, tal como la 1-lauroil-1,3-dihidroxipropano-3-fosforilcolina, un monoglicérido, tal como la monooleína o la monomiristina, un cerebrósido, un polihexósido de ceramida, un sulfátido, un esfingoplasmalógeno, un gangliósido o un glicérido, que no contiene un grupo fosforilo o fosfono o fosfino libre o esterificado en la posición 3. Un ejemplo de tal glicérido es el diacilglicérido o el glicérido 1 -alquenil- l-hidroxi-2-acílico con cualquier grupo acilo o alquenilo, en el que el grupo 3 -hidroxi está eterificado por uno de los grupos de carbohidratos nombrados, por ejemplo, por un grupo galactosil tal como una glicerina monogalactosil.
Los lípidos con propiedades deseables de los grupos de cabeza o de cadena también pueden formarse por medios bioquímicos, por ejemplo, mediante fosfolipasas (tales como las fosfolipasas Al, a 2, B, C y, en particular, D), desaturasas, elongasas, aciltransferasas, etc., a partir de precursores naturales o sintéticos.
Además, un fosfolípido adecuado es cualquier fosfolípido contenido en las membranas biológicas y que puede extraerse con la ayuda de disolventes orgánicos apolares, tal como el cloroformo. Además de los lípidos ya mencionados, dichos lípidos incluyen también, por ejemplo, esteroides, tal como el estradiol, o esteroles, tal como el colesterol, el beta-sitosterol, el desmosterol, el 7-ceto-colesterol o el beta-colestanol, vitaminas liposolubles, tales como los retinoides, vitaminas, tales como la vitamina Al o A2, la vitamina E, la vitamina K, tales como la vitamina Kl o K2 o la vitamina Dl o D3, etc.
Los componentes anfifílicos menos solubles comprenden o preferentemente comprenden un fosfolípido sintético, tal como miristoleoilo, palmitoleoilo, petroselinilo, petroselaidilo, oleilo, elaidilo, cis- o trans-vacenoilo, linolilo, linolenilo, linolaidilo, octadecatetraenoilo, gondoilo, eicosaenoilo, eicosadienoilo, eicosatrienoilo, araquidoilo, cis- o transdocosaenoilo, docosadienoilo, docosatrienoilo, docosatetraenoilo, lauroilo, tridccanoilo, miristoilo, pentadccanoilo, palmitoilo, heptadecanoilo, estearoilo o nonadecanoilo, glicerofosfolípido o derivados correspondientes con cadenas ramificadas o un derivado dialquilo o esfingosina correspondiente, glicolípido u otro fosfolípido diacílico o dialquilo.
Los componentes anfifílicos más solubles se derivan con frecuencia de los componentes menos solubles enumerados anteriormente y, para aumentar la solubilidad, se sustituyen y/o se acomplejan y/o se asocian con un sustituto butanoilo, pentoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo o undecanoilo o con varios sustituyentes seleccionados, mutuamente independientes, o con un material diferente para mejorar la solubilidad.
Otro fosfolípido adecuado es un derivado azo polietoxileno de diacil o dialquil glicerofosfoetanolamina, una didecanoilfosfatidilcolina o una diacilfosfigomaltobionamida.
La cantidad de fosfolípido en las formulaciones de la invención puede oscilar desde aproximadamente 0 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,6 % a aproximadamente 8 %, aproximadamente 1,0 % a aproximadamente 7 %, aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 6%, aproximadamente 2 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 3 % a aproximadamente 3,5% o aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 3,4 % o aproximadamente 3,6 % en peso. Preferentemente, el fosfolípido es una fosfatidilcolina.
Las formulaciones de la invención pueden incluir un tensioactivo. El término "tensioactivo" tiene su significado habitual. Una lista de tensioactivos relevantes y definiciones relacionadas con los tensioactivos se encuentra en el documento EP 0 475 160 Al (véase, por ejemplo, la página 6, 1. 5 a p.14. 1.17) y Patente de los Estados Unuidos No.
6.165.500 (véase, por ejemplo, col. 7, 1. 60 a col. 19, 1. 64), y en los manuales apropiados sobre tensioactivos o productos farmacéuticos, tales como Handbook of Industrial Surfactants o US Pharmacopoeia, Pharm. Eu. Los tensioactivos pueden ser los descritos en las tablas 1-18 de Publicación de solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2002/0012680 A1, publicada el 31 de enero de 2002. Por lo tanto, la siguiente lista sólo ofrece una selección, que no es en absoluto completa ni exclusiva, de varias clases de tensioactivos que son particularmente comunes o útiles en relación con la presente solicitud de patente. Los tensioactivos preferidos para ser utilizados de acuerdo con la divulgación incluyen aquellos con un HLB superior a 12. La lista incluye los ácidos grasos de cadena larga ionizados o los alcoholes grasos de cadena larga, las sales de amonio de cadena larga, tales como las sales de alquil- o alqueniltrimetil-, -dimetil- y -metilamonio, las sales de alquil- o alquenil-sulfato, los óxidos de dimetil-amina de cadena larga, tales como óxidos de alquil- o alquenil-dimetil-amina, de cadena grasa larga, por ejemplo óxidos de alcanoil, dimetilamina y especialmente óxido de dodecil dimetil-amina, de cadena grasa larga, por ejemplo alquil-N-metilglucamidas y alcanoil-N-metilglucamidas. tales como MEGA-8, MEGA-9 y MEGA-IO, N-cadena grasa larga-N,N-dimetilglicinas, por ejemplo N-alquil- N,N-dimetilglicinas, 3-(cadena grasa larga-dimetilamonio)-alcano-sulfonatos, por ejemplo 3-(acidimetilamonio)-alcanosulfonatos, derivados de cadena grasa larga de sales de sulfosuccionato, tales como las sales de bis(2-etilalquil) sulfosuccinato, sulfobetaínas de cadena grasa larga, por ejemplo acil-sulfobetaínas, betaínas de cadena grasa larga, tales como EMPIGEN BB o ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10 o-3-8, o éteres de polietilenglicol-acilfenilo, especialmente éter de nonaetilenglicol-octil-fenilo, éteres de polietileno de cadena grasa larga, especialmente éteres de polietilen-acilo, tales como éter de nonaetilen-decilo, éter de nonaetilen-dodecilo o éter de octaetilen-dodecilo, éteres de polietilenglicol-isoacilo, tales como éter de octaetilenglicol-isotridecilo, ésteres de cadena grasa larga de polietilenglicol-sorbitano, por ejemplo, ésteres de polietilenglicol-sorbitán-acilo y, en particular, polioxietilen-monolaurato (por ejemplo, polisorbato 20 o polisorbato de sodio).por ejemplo, polisorbato 20 o Tween 20), polioxietileo-sorbitán-monooleato (por ejemplo polisorbato 80 o Tween 80), polioxietilen-sorbitán-monolauroleilato, polioxietilen-sorbitán-monopetroselinato, polioxietilen-sorbitán- monoelaidato, polioxietileno-sorbitán-miristoleilato, polioxietilen-sorbitán-palmitoleinilato, polioxietilen-sorbitán-petroselinilato,éteres de polihidroxietileno de cadena grasa larga, por ejemplo, polihidroxietilen-éteres acílicos, tales como polihidroxietilen-éteres de laurilo, polihidroxietilenéteres de miristoilo, polihidroxietilen-cetilestearilo, polihidroxietilen-éteres de palmitoilo, polihidroxietilen-éteres de oleoilo, polihidroxietilen-éteres de palmitoleoilo, polihidroxietilen-linoleilo, polihidroxietilen-4, o 6, o 8, o 10, o 12-lauril miristoilo, éteres de palmitoílo, palmitoleílo, oleílo o linoílo (serie Brij), o en los ésteres correspondientes, polihidroxietilen-laurato, -miristato, -palmitato, -estearato u -oleato, especialmente polihidroxietilen-8-estearato (Myrj 45) y polihidroxietilen-8-oleato, aceite de ricino 40 polietoxilado (Cremophor EL), sorbitano-mono de cadena grasa larga, por ejemplo alquilato (series Arlacel o Span) especialmente como sorbitano-monolaurato (Arlacel 20, Span 20), de cadena grasa larga, por ejemplo acil-N-metilglucamidas, alcanoil-N-metilglucamidas, especialmente decanoil-N-metilglucamida, dodecanoil-N-metilglucamida, sulfatos de cadena grasa larga, por ejemplo alquil-sulfatos, sales de alquil-sulfato, tales como lauril-sulfato (SDS), oleoil-sulfato: tioglucósidos de cadena grasa larga, tales como los alquiltioglucósidos y, especialmente, heptil-, octil-y nonil-beta-D-tioglucopiranósido; derivados de cadena grasa larga de diversos carbohidratos, tales como pentosas, hexosas y disacáridos, especialmente alquilglucósidos y maltósidos, tales como hexil-, heptil-, octil-, nonil- y decil-beta-D-glucopiranósido o D- maltopiranósido además, una sal, tal como una sal de ácido graso, especialmente oleato, elaidato, linoleato, laurato o miristato, más a menudo en forma de lisofosfolípidos de sodio, ácido n-octadecile-glicerofosfatídico, octadecilen-fosforilglicerol, ácidos octadecilenfosforilserina glicero-fosfatídicos de cadena larga, tales como los ácidos n-acil-glicero-fosfatídicos, especialmente ácidos lauril-glicero-fosfatídicos, ácido oleoil-glicero-fosfatídico, glicerol fosforilo de cadena larga, tal como n-acilfosforilglicerol, especialmente lauril-, miristoil-, oleoil- o palmitoeloil- fosforilglicerol, n-cadena grasa largafosforilserina, tal como n-acil-fosforilscerina, especialmente lauril-, miristoil-, oleil- o palmitoeloil-fosforilserina, ntetradecilglicero-ácido fosfatídico, n-tetradecil-fosforilglicerol, n-tetradecil-fosforilserina, correspondientes elaidoil-, vacenil-lisofosfolípidos, correspondientes fosfolípidos de cadena corta, así como todos los polipéptidos activos en superficie y, por lo tanto, desestabilizadores de membrana. Las cadenas de tensioactivos suelen elegirse para que estén en estado fluido o, al menos, para que sean compatibles con el mantenimiento del estado de las cadenas fluidas en los agregados portadores.
El tensioactivo en las formulaciones de la invención es un tensioactivo no iónico. El tensioactivo puede estar presente en la formulación en aproximadamente 0 % a aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10 %, aproximadamente 1% a aproximadamente 9 %, aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 7 %, aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % o aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 % en peso. El tensioactivo no iónico puede seleccionarse del grupo que consiste en:: sorbitanos de polioxietileno (tensioactivos de polisobato), estearatos de polihidroxietileno o lauriléteres de polihidroxietileno (tensioactivos de Brij). El tensioactivo puede ser un monooleato de polioxietileno-sorbitán (por ejemplo, polisorbato 80 o Tween 80) o Tween 20, 40 o 60. El polisorbato puede tener cualquier cadena con 12 a 20 átomos de carbono. El polisorbato puede ser fluido en las formulaciones, que pueden contener uno o más dobles enlaces, ramificaciones o ciclogrupos.
Las formulaciones de la invención pueden comprender sólo un tensioactivo no iónico. Las formulaciones de la invención pueden comprender sólo un fosfolípido. Las formulaciones de la invención pueden comprender sólo un tensioactivo no iónico y sólo un fosfolípido. Las formulaciones de la invención pueden comprender uno o más de un tensioactivo no iónico y/o uno o más de un fosfolípido, por ejemplo, independientemente uno, dos, tres, cuatro o más tensioactivos no iónicos y/o uno, dos, tres, cuatro o más fosfolípidos.
Las formulaciones de la invención pueden tener un intervalo de relaciones de lípidos/fosfolípidos a tensioactivos. Las relaciones pueden expresarse en términos molares (mol de lípido/mol de tensioactivo o mol de fosfolípido/mol de tensioactivo). También pueden expresarse en % de peso. La relación en peso del lípido o fosfolípido al tensioactivo en la formulación puede ser de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 9:1, de aproximadamente 18:1 a aproximadamente 14:1.
Específicamente, la relación en peso del lípido o fosfolípido al tensioactivo en la formulación puede ser de aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1 o aproximadamente 16:1. Puede que no haya ningún lípido o fosfolípido presente, es decir, una relación de 0:1. Puede no haber ningún tensioactivo presente, es decir, una relación de 1:0. Preferentemente, todas las partículas coloidales deformables de una formulación de la presente invención tienen la misma relación de lípidos o fosfolípidos a tensioactivos.
Las formulaciones de la invención también pueden tener cantidades variables de la cantidad total de los siguientes componentes: lípidos o fosfolípidos y tensioactivos combinados (TA). La cantidad de TA puede indicarse en términos de porcentaje en peso de la composición total. El TA puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 7,5% a aproximadamente 15 %, aproximadamente 6 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % o aproximadamente 20 % a aproximadamente 30%. El AT puede ser del 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 12 %, 14 %, 15 % o 20 %.
La relación molar de lípido o fosfolípido a tensioactivo en las formulaciones de la invención puede ser de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 30:0, de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:0, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:0, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 30:1, o de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 30:1. La relación molar de lípidos o fosfolípidos a tensioactivos en la formulación puede ser de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1. La relación molar puede ser de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 5:1 o de aproximadamente de 5:1 a aproximadamente 10:1. La relación molar puede ser de aproximadamente 10,1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 25:1, y de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 25:1. La relación de lípidos o fosfolípidos a tensioactivos puede ser aproximadamente 1,0:1,0, aproximadamente 1,25:1,0, aproximadamente 1,5:1,0, aproximadamente 1,75:1,0, aproximadamente 2,0:1,0, aproximadamente 2,5:1,0, aproximadamente 3,0:1,0 o aproximadamente 4,0:1,0.
Los intervalos seleccionados para las cantidades totales de lípidos o fosfolípidos y las relaciones de lípidos o fosfolípidos/tensioactivos (mol/mol) para las formulaciones de la invención se describen en la Tabla 2 a continuación:
Tabla 2: Cantidad total y relación entre lípidos/fosfolípidos a tensioactivos.
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0250 ] Las formulaciones de la invención pueden contener opcionalmente uno o más de los siguientes ingredientes: cosolventes, quelantes, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, emolientes, humectantes, lubricantes y espesantes. Las cantidades preferidas de componentes opcionales se describen en la Tabla 3.
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La formulación de la invención es típicamente formulada y/o administrada en un medio acuoso. La formulación puede ser formulada con o sin cosolventes, tales como alcoholes menores. La formulación de la presente invención también puede comprender un medio líquido polar. La formulación puede presentarse en la forma de solución, suspensión, emulsión, crema, loción, ungüento, gel, aerosol, solución formadora de película o laca. Preferentemente, la formulación de la presente invención se presenta en forma de gel.
La formulación de la invención puede incluir un amortiguador para ajustar el pH de la solución acuosa a un intervalo de pH 3,5 a pH 9, pH 4 a pH 7,5, o pH 6 a pH 7. Los ejemplos de amortiguadores incluyen, entre otros, amortiguadores de acetato, amortiguadores de lactato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de propionato. Preferentemente, las formulaciones comprenden uno o más amortiguadores seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno ortofosfato disódico dodecahidratado, hidrogeno ortofosfato disódico anhidro, dihidrógeno ortofosfato sódico deshidratado, dihidrógeno ortofosfato sódico dodecahidratado y amortiguador de fosfato, por ejemplo amortiguador de fosfato (pH6,7).
Se suele añadir un agente "microbicida" o "antimicrobiano" para reducir el número de bacterias en las formulaciones farmacéuticas. Algunos ejemplos de microbicidas son los alcoholes de cadena corta, incluyendo alcohol etílico e isopropílico, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol diclorobencílico, hexaclorofeno; los compuestos fenólicos, tales como cresol, 4-cloro-m-cresol, p-cloro-m-xilenol diclorofeno, hexaclorofeno, povidon-yodo; parabenos, especialmente alquil-parabenos, tales como metil-, etil-, propil-, o butil-parabeno, bencil-parabeno; ácidos, tales como ácido sórbico, ácido benzoico y sus sales; compuestos de amonio cuaternario, tales como sales de alkonio, por ejemplo un bromuro, sales de benzalconio, tales como un cloruro o un bromuro, sales de cetrimonio, por ejemplo un bromuro, sales de fenoalconio, tales como bromuro de fenododecinio, cloruro de cetilpiridinio y otras sales; además, compuestos mercuriales, tales como acetato, borato o nitrato de fenilmercurio, tiomersal, clorhexidina o su gluconato, o cualquier compuesto antibióticamente activo de origen biológico, o cualquier mezcla adecuada de los mismos.
Ejemplos de "antioxidantes" son butilhidroxianisol o hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butileno (BHT) y ditert-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-51 o 19, BI-L-239XX, etc.), butilhidroquinona terciaria (TBHQ), galato de propilo (PG), I-O-hexil-2,3,5-trimetilhidroquinona (HTHQ); aminas aromáticas (difenilamina, p-alquiltio-o-anisidina, derivados de etilendiamina, carbazol, tetrahidroindenoindol) fenoles y ácidos fenólicos (guayacol, hidroquinona, vainillina, ácidos gálicos y sus ésteres, ácido protocatéquico, ácido quínico, ácido siríngico, ácido elágico, ácido salicílico, ácido nordihidroguayarético (NDGA), eugenol); tocoferoles (incluyendo los tocoferoles (alfa, beta, gamma, delta) y sus derivados, tales como tocoferil-acetato (p. ej. -acetato. - laurato. miristato, -palmitato, -oleato, -linoleato. etc., o cualquier otro tocoferil-lipoato adecuado). tocoferil-POE-succinato; trolox y sus correspondientes amidas y tiocarboxamidas análogas; ácido ascórbico y sus sales, isoascorbato, ácidos (2 ó 3 ó 6)-o-alquilascórbicos, ésteres de ascorbilo (por ejemplo, ácido 6-o-lauroilo, miristoilo, palmitoil-, oleoilo, o linoleoil-L-ascórbico, etc.). También son útiles los compuestos preferentemente oxidados, tales como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiourea; agentes quelantes, tales como EDTA, GDTA, desferral: sistemas de defensa endógenos diversos, tales como transferrina, lactoferrina, ferritina, cearuloplasmina, haptoglobion, heamopexina, albúmina, glucosa, ubiquinol-10) antioxidantes enzimáticos, tales como lasuperóxido dismutasa y complejos metálicos con una actividad similar, incluyendo catalasa, glutatión peroxidasa, y moléculas menos complejas, tales como betacaroteno, bilirrubina, ácido úrico; flavonoides (flavonas, flavonoles, flavononas, flavanonales, chaconas, antocianinas). N-acetilcisteína, mesna. glutatión, derivados de tiohistidina, triazoles; taninos, ácido cinámico, ácidos hidroxicinnámicos y sus ésteres (ácidos y ésteres cumáricos, ácido cafeico y sus ésteres, ácido ferúlico, ácido (iso) clorogénico, ácido sinápico); extractos de especias (por ejemplo, de clavo, canela, salvia, romero, macis, orégano, pimienta de Jamaica, nuez moscada); ácido carnósico, carnosol, ácido carsólico; ácido rosmarínico, rosmaridifenol, ácido gentísico, ácido ferúlico; extractos de harina de avena, tales com la avenantramida 1 y 2; tioéteres, ditioéteres, sulfóxidos, disulfuros de tetralquiltiuram; ácido fítico, derivados de esteroides (por ejemplo, U74006F); metabolitos del triptófano (por ejemplo., 3-hidroxicinurenina, ácido 3-hidroxiantanílico), y organocalcogenuros.
Los "espesantes" se utilizan para aumentar la viscosidad de las formulaciones farmacéuticas y pueden seleccionarse entre polímeros hidrofílicos farmacéuticamente aceptables, tales como los derivados de celulosa parcialmente eterificados, que comprenden carboximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxipropilmetil- o metil-celulosa; polímeros hidrofílicos completamente sintéticos tales como poliacrilatos (por ejemplo Carbopol®, concretamente carbopol 974P), polimetacrilatos, poli(hidroxietil)-, poli(hidroxipropil)-, poli(hidroxipropilmetil)metacrilato, poliacrilonitrilo, metilsulfonato, polietilenos, poloxietilenos, polietilenglicoles polietilenglicol-lactida, polietilenglicol-diacrilato, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, poli(propilmetacrilamida), poli(fumarato de propileno-co-etilenglicol), poloxámeros, poliaspartamida (reticulada con hidracina) ácido hialurónico, silicona; gomas naturales que comprenden alginatos, carragenina, goma guar, gelatina, tragacanto, pectina (amidada), xantano, colágeno quitosano, agarosa; mezclas y otros derivados o copolímeros de los mismos y/o otros polímeros farmacéutica o al menos biológicamente aceptables. Preferentemente, los espesantes utilizados en las formulaciones de la presente invención pueden seleccionarse entre Carbopol® (Carbopol® 974P NF), Metilcelulosa (Metolose SM 4000), Keltrol CG-T (una goma xantana de grado de cuidado personal), Xantural 11k (una goma xantana de grado farmacéutico), Hidroxipropil etilcelulosa, Genuvisco CG-131 (goma de carragenina), Kelcogel (goma gellan), Sucraclear HC-31 (goma de celulosa, carragenina, goma de Ceratonia siliqua, sacarosa), Sucrathix VX (celulosa microcristalina, goma de celulosa, goma xantana), Lubrajel (acrilato de glicerilo/ácido acrílico) o Quitosano.
Una formulación particularmente preferida de la presente invención comprende agregados insolubles o micelas de clorhexidina o una sal de la misma, preferentemente digluconato de clorhexidina, junto con partículas coloidales deformables vacías, preferentemente Sequessomes™ vacías, y partículas coloidales deformables, preferentemente Tethersomes, a las que se ha atado estearato de zinc.
Otra formulación particularmente preferida de la presente invención comprende liposomas que comprenden capsaicina, mentol y fosfolípidos junto con partículas coloidales deformables, preferentemente Transfersomes™, cuyas membranas comprenden mentol.
Una formulación particularmente preferida comprende miristil salicilato o tridecil salicilato disuelto en la fase continua, y partículas coloidales deformables, preferentemente Tethersomes, a las que se atan miristil salicilato o tridecil salicilato. Preferentemente, un derivado del tocoferol también está atado a dichas partículas coloidales deformables. Esta composición comprende además un segundo tipo de partícula coloidal deformable, preferentemente Tethersomes, a la que se atan ácido palmitoil ascórbico y tocoferil linoleato. El tocoferol puede estar presente en la fase continua de la formulación.
Otra formulación particularmente preferida comprende clorhidrato de glucosamina y condroitín sulfato disueltos en la fase continua, y partículas coloidales deformables, preferentemente Tethersomes, a las que se atan preferentemente palmitoil ascorbato y tocoferil linoleato.
Otra formulación particularmente preferida comprende sulfato de N-acetilglucosamina y condroitín sulfato disueltos en la fase continua, y partículas coloidales deformables, preferentemente Tethersomes, a las que se unen preferentemente ácido palmitoil ascórbico y tocoferil linoleato.
Otra composición particularmente preferida comprende cafeína disuelta en la fase continua, y partículas coloidales deformables, preferentemente Tethersomes, a las que se unen preferentemente ácido palmitoil ascórbico y tocoferil linoleato. Esta composición comprende además otros dos tipos de partículas coloidales deformables, una primera a la que se une palmitoil tripéptido-1 y una segunda a la que se une palmitoil tetrapéptido-7. Preferentemente, la composición comprende tocoferol como fase separada. Una pequeña cantidad de tocoferol puede dividirse en el lumen de las partículas coloidales deformables. En el Ejemplo 6 se expone una realización de dicha formulación.
Otra formulación particularmente preferida comprende partículas coloidales deformables, que comprenden tridecil salicilato y/o alfa tocoferol. El tridecil salicilato está preferentemente atado a las partículas coloidales. El alfa tocoferol puede estar presente en la fase continua de las formulaciones (es decir, no asociado con las partículas coloidales) y algunos pueden dividirse en el lumen de las partículas coloidales. Esta composición comprende además otro tipo de partícula coloidal deformable, que comprende ácido palmitoil ascórbico, tocoferil linoleato y/o alfa tocoferol. El ácido palmitoil ascórbico y el tocoferil linoleato están preferentemente atados a la partícula coloidal. El alfa tocoferol puede estar presente en la fase continua de las formulaciones (es decir, no asociado a las partículas coloidales) y algunos pueden dividirse en el lumen de las partículas coloidales. En el Ejemplo 7 se expone una realización de dicha formulación.
La invención se describe a continuación con referencia a los siguientes ejemplos y figuras en los que:
La Figura 1 muestra la estructura de una partícula coloidal (vesícula o Sequessome™/Transfersome™/Tethersome) de la invención. La bicapa esférica puede comprender un tensioactivo o un lípido o un tensioactivo y un lípido. Como puede verse en este diagrama, la bicapa tiene dos moléculas de anchura;
La Figura 2 muestra una formulación típica de acuerdo con el primer aspecto de la invención. Esta formulación comprende una dispersión coloidal (o intermedio Sequessome™/Transfersome™/Tethersome) que comprende partículas coloidales, una dispersión coloidal que comprende partículas coloidales que comprenden un agente de interés (AOI) (por ejemplo, un péptido, ácido ascórbico o zinc) y un AOI que no está asociado con las partículas coloidales (por ejemplo, clorhexidina o capsaicina);
La Figura 3 muestra una tabla que resume las Formulaciones 1 a 4 de Ejemplo;
La Figura 4 muestra el cambio en los niveles de sebo en comparación con el nivel de referencia en el día 0 (=100 %);
La Figura 5 muestra el cambio en el porcentaje de comedones en comparación con la ocurrencia del día 0 (100 %);
La Figura 6 muestra el cambio en el porcentaje de incidencia de pústulas en comparación con la aparición del día 0 (100 %);
La Figura 7 muestra la reducción del volumen de las arrugas medido y la reducción de la aparición de las líneas finas y las arrugas después del tratamiento con dos tipos de formulación de acuerdo con la presente invención;
La Figura 8 muestra una comparación de la reducción del volumen de las arrugas (como porcentaje del volumen de referencia de la Semana 0) después del tratamiento con una formulación de acuerdo con la presente invención, una marca propia líder en el Reino Unido (producto del mercado) y un control;
La Figura 9 muestra una comparación de la reducción de la aparición percibida de las arrugas y las líneas finas (como porcentaje del volumen de referencia de la Semana 0) después del tratamiento con una formulación de acuerdo con la presente invención, una marca propia líder en el Reino Unido (producto del mercado) y un control; y
La Figura 10 muestra una comparación de la reducción de la aparición de las ojeras peri-orbitales (como porcentaje del volumen de referencia de la Semana 0) después del tratamiento con una formulación de acuerdo con la presente invención, una marca propia líder en el Reino Unido (producto del mercado) y un control.
Ejemplos
Ejemplo 1: Procedimiento de fabricación
El procedimiento de fabricación genérico simplificado de las formulaciones de acuerdo con la presente invención es el siguiente. En primer lugar, se elaboran las dispersiones coloidales que comprenden las partículas coloidales deformables (por ejemplo, el intermedio Sequessome™, el intermedio Transfersome™ o el intermedio Tethersome). Cada una de estas dispersiones coloidales está formada por una "fase orgánica" que contiene componentes solubles en alcohol y una "fase acuosa" que consiste en componentes solubles en agua. En segundo lugar, se forma la fase de gel (un espesante) dentro de la cual se dispersa la(s) dispersión(es) coloidal(es). Durante esta etapa secundaria, se introduce más de un tipo de dispersión coloidal (cada tipo contiene diferentes AOI (o ingredientes "extra") asociados colas partículas coloidales para darles características únicas), de manera que el producto gelificado final es entonces una mezcla de uno o más tipos individuales de vesículas (o partículas coloidales). Los AOI o "extras" pueden incluir estearato de zinc, péptidos de palmitoilo, ácido palmitoil ascórbico (PAA), miristil salicilato, tridecil salicilato, vitamina D o vitamina E, etc. (los ingredientes "atados"). Si se desea, se puede añadir a la fase de gel un AOI no asociado a las partículas coloidales durante la fabricación secundaria. Si se desea, la primera fase del procedimiento de fabricación puede ordenarse de modo que las dispersiones coloidales que comprenden las partículas coloidales sin ningún AOI se realicen en una o más formulaciones y, a continuación, a cada formulación se le añada un AOI (atado a un [fosfo]lípido o a un tensioactivo). A continuación, la segunda fase de gelificación se produce como en el caso anterior.
Fabricación Primaria
Figure imgf000029_0002
(extras) Añadir fase orgánica a la fase acuosa en
homogenizador durante 30 minutos
Figure imgf000029_0001
Homogenizar durante 1 hora
y
Recuperar Sequessome Intermedia
'
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 2: Ejemplos de formulaciones
Formulación 1 de Ejemplo
Figure imgf000030_0002
(continuación)
Figure imgf000031_0001
to continuación
Figure imgf000032_0002
Ejemplo de formulación 2
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Cantidad necesaria por 100 g de producto final Fase orgánica - 1.600 ppm de PAA Intermedio
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
Formulación 3 de Ejemplo
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Ejemplo de formulación 4
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 3: Un estudio de uso en voluntarios sanos para investigar la eficacia antimanchas de dos Formulaciones de Ejemplo que comprenden clorhexidina, utilizando evaluaciones instrumentales objetivas de los niveles de sebo de la piel y evaluaciones visuales subjetivas de la prevalencia de las lesiones, frente a un placebo tras un periodo de uso de 3 semanas.
Se comparó la eficacia de la Formulación 4 y de una segunda formulación ("Formulación 4.2") con un producto de control en cuanto a su capacidad para controlar el sebo y reducir la incidencia del acné en individuos con tendencia al acné.
Las Formulaciones de Ejemplo (n = 36 y n = 37) contenían Sequessomes™ y Tethersomes vacías con zinc atados y otros excipientes, incluyendo clorhexidina como un conservante antimicrobiano. Los Sequessomes™ en las dos Formulaciones contenían diferentes relaciones de SPC:Tween (polisorbato) para evaluar si esto afectaba a la eficacia del producto. El producto de control no contenía vesículas, zinc ni clorhexidina (n = 20).
Revisión de datos
El estudio evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento con la Formulación 4 y la Formulación 4.2 en comparación con el placebo (control) en voluntarios sanos con piel grasa y propensa a las manchas, confirmado por un asistente de ensayos clínicos antes de la inscripción.
Los voluntarios fueron evaluados en el centro los Días 3, 7, 14 y 21, o bien proporcionaron sus propias evaluaciones subjetivas desde casa.
En total, 224 voluntarios completaron el estudio de 3 semanas: 37 fueron asignados a la formulación 4, 36 a la formulación 4.2 y 20 al placebo. Las evaluaciones objetivas incluyeron la medición del sebo en el rostro, la fotografía Visia CR (utilizada para evaluar el tamaño de los poros y la suavidad de la piel) y el recuento de lesiones (comedones, microquistes, pápulas y pústulas). La evaluación subjetiva se llevó a cabo mediante un cuestionario de autopercepción del sujeto (SPQ).
Los niveles de sebo se redujeron en más de un 20 % con respecto a la referencia después de 1 semana de la Formulación 4 y en más de un 50 % después de 3 semanas de tratamiento (véase la Figura 4). Los datos publicados demuestran que una reducción de la producción de sebo del 30-50 % se correlaciona con una reducción de los síntomas del acné.1 El número de comedones (poros obstruidos) también se redujo con la Formulación 4: en 50 % con respecto a la referencia después de 1 semana y en más de 80 % después de 3 semanas (véase la Figura 5). En particular, el número de pústulas se redujo en 90 % con respecto a la referencia después de 1 semana y prácticamente desaparecieron después de 3 semanas de tratamiento (véase la Figura 6).
Estas mediciones objetivas fueron validadas además por las evaluaciones subjetivas. Se entregaron fórmulas adicionales para que las probaran y cuestionarios para que los rellenaran, de modo que el tamaño de la muestra para cada uno de los grupos ascendió a 102 sujetos, de los cuales:
• El 82 % declaró que le dolían menos los puntos
• El 80 % dijo que tenía la piel menos brillante
• El 76 % sintió que sus puntos negros se redujeron
• El 75 % declaró que tenía menos puntos inflamados
• El 75 % descubrió que no tenía reaparición de manchas.
La Formulación 4 fue bien tolerada, sin que se reportaran AE y sin eritema en el sitio de la prueba.
Esta investigación demuestra que la Formulación 4 es un tratamiento muy eficaz para el acné. La reducción del sebo y de las manchas y espinillas a los 21 días también respalda el papel de la formulación 4 en la prevención de la reaparición futura de los síntomas.
Como se ha mencionado, los resultados medidos objetivamente demostraron que frente al producto de control los productos de prueba:
• Reducción significativa del sebo superficial (hasta 50 %);
• Reducción significativamente los comedones;
• Reducción significativamente el número de pápulas y pústulas.
Tabla 4: sumario de los resultados
Figure imgf000038_0001
Estos resultados muestran la naturaleza multifuncional de la formulación. Se cree que las partículas coloidales de las formulaciones ayudan a eliminar el exceso de sebo de la superficie de la piel, mientras que su penetración en la piel arrastra la clorhexidina en solución a la estructura de la piel, matando las bacterias. El zinc atado también puede tener un papel en la reducción de la producción de sebo y/o tener una función antimicrobiana.
Procedimientos
Tabla 5: Protocolo de sumario
Figure imgf000038_0002
(continuación)
Figure imgf000039_0001
Formulaciones de prueba
1. FORMULACIÓN 4.2 Y FORMULACIÓN 4 (CBL-DERM-14-005-E y CBL-DERM-006-F) FOSFATIDILCOLINA DE SOJA BUTILHIDROXIANISOL ETANOL ESTEARATO DE ZINC METIL-4-HIDROXIBENZOATO
ETIL-4-HIDROXIBENZOATO
BENZILALCOHOL POLISORBATO 80
DIGLUCONATO DE CLORHEXIDINA ÁCIDO CÍTRICO MONOHIDRATADO ORTOFOSFATO DE HIDRÓGENO DISÓDICO ANHIDRO
HIDRÓXIDO DE SODIO
CARBOPOL 974P
GLICEROL
Linalol
AGUA
La cantidad de cada componente utilizado se muestra en las tablas siguientes. La formulación 4 (CBL-DERM-14-006-F) era la misma que la composición ejemplar expuesta en la Formulación 4 de Ejemplo, más arriba, salvo que la Formulación 4 (CBL-DERM-14-006-F) contiene carbopol en lugar de metilcelulosa (en la misma cantidad) y 0,11300g de hidróxido de sodio (la cantidad de agua en la fase de gel se ajusta en consecuencia).
2. CONTROL (CBL-DERM-14-007/8-P)
METIL-4-HIDROXIBENZOATO
ETIL-4-HIDROXIBENZOATO
ÁCIDO CÍTRICO MONOHIDRATADO DODECAHIDRATO DISÓDICO HIDRÓGENO ORTOFOSFATO HIDRÓXIDO DE SODIO CARBOPOL 974P (CARBÓMERO)
AGUA
Sumario Información sobre la formulación
Sumario de la Formulación 4 (CBL-DERM-14-006-F)
Figure imgf000040_0001
(continuación)
Figure imgf000041_0001
Sumario de la Formulación 4,2 (CBL-DERM-14-005-E)
Figure imgf000041_0002
Sumario del control (CBL-DERM-14-007/8-P)
Figure imgf000042_0002
Información detallada sobre la Formulación Formulación 4 (CBL-DERM-14-006-F)
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
Formulación 4.2 (CBL-DERM-14-005-E)
Figure imgf000043_0002
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0003
Resultados
Parámetros medidos objetivamente
Reducción del sebo
Tabla 6: Reducción promedio de la puntuación de Sebo desde el Día 0. Una puntuación negativa indica un aumento del sebo.
Figure imgf000045_0001
En todos los puntos de tiempo, ambas formulaciones de prueba redujeron el sebo significativamente más que el control a p<0,1 %. En el día 3, la Formulación 4.2 fue mejor que la Formulación 4 a p<0,02. No hubo diferencias significativas en la eficacia de las dos formulaciones de prueba en todos los puntos temporales posteriores.
Para el día 21, ambas formulaciones de prueba habían reducido los niveles promedio de sebo a menos del 50 % del valor inicial (véase la Figura 4).
Reducción de comedones
Tabla 7: Reducción promedio de la aparición de comedones desde el Día 0. Una puntuación positiva indica un aumento de los comedones.
Figure imgf000045_0002
En todos los puntos de tiempo, ambas formulaciones de prueba redujeron los comedones significativamente más que el control a p<0,1 %. No hubo diferencias significativas en la eficacia de las dos formulaciones de prueba en todos los puntos temporales (véase la Figura 5).
Reducción de pápulas
Tabla 8: Análisis de los participantes en la progresión que tenían manchas en el Día 0
Figure imgf000046_0001
En los participantes que comenzaron la prueba con al menos una pápula, todos los tratamientos mostraron una reducción del número de pápulas en 21 días.
Tabla 9: Probabilidades del estadístico U (Mann-Whitney) calculadas sobre las reducciones de las lesiones desde el Día 0
Figure imgf000046_0002
La estadística de la prueba (U) muestra que la Formulación 4.2 fue mejor que el Control @ <5 % el Día 3 y el Día 7 y @ <10 % el Día 14 y el Día 21 y mejor que la Formulación 4 @<5% el Día 7. La Formulación 4 fue mejor que el control a < 10 % en el Día 7.
Reducción de las pústulas
Tabla 10: Reducción del número de pústulas desde el día 0. Una puntuación positiva indica un aumento del número de pústulas
Figure imgf000046_0003
En todos los puntos de tiempo desde el Día 3 hasta el Día 14, ambas formulaciones de prueba redujeron el número de pústulas significativamente más que el control a p<0,1 %. En el día 21, la formulación 4.2 seguía superando al control en p<2,0 %; la formulación 4 superaba al control en p<10 %. No hubo diferencias significativas en la eficacia de las dos formulaciones de prueba en todos los puntos temporales (véase la Figura 6).
Referencias
1. Janiczek-Dolphin N1, Cook J, Thiboutot D, Harness J, Clucas A: Can sebum reduction predict acne outcome? Br J Dermatol. 2010 Oct;163(4):683-8. doi: 10,1111/j.1365-2133,2010.09878
empo e e erenca: nsayos an enve ec m en o. n sumaro e ensayos y resu a os.
Sumario
Se han llevado a cabo dos ensayos de productos novedosos para evaluar su eficacia y cómo fueron percibidos y recibidos por los usuarios. Véanse las figuras 7, 8, 9 y 10.
PROAWR1: Un estudio de uso doméstico que demuestra las mejoras subjetivas y objetivas de las arrugas y del aspecto de la piel tras el tratamiento con dos formulaciones diferentes de los mismos ingredientes utilizadas con tres regímenes diferentes
PROAWR2: estudio de uso doméstico en tres grupos paralelos de una formulación y un régimen preferidos frente a un comparador comercializado (producto A del mercado) y un producto de control (placebo).
Las fórmulas de prueba en los dos ensayos eran variantes de los mismos ingredientes, formuladas mediante la mezcla de vesículas con base en Sequessome (es decir, partículas coloidales), algunas de las cuales tenían fracciones adicionales atadas a la membrana de la vesícula.
Resultados principales
PROAWR1:
• El 100 % de todos los participantes en los tres regímenes han medido la reducción del volumen de las arrugas después de la primera semana
• Las puntuaciones promedio tanto de la reducción del volumen de las arrugas con respecto a las mediciones de referencia como de la reducción del aspecto de las arrugas con respecto a las puntuaciones de referencia fueron muy significativas (p<0,001) desde la primera semana
• La reducción promedio del volumen real de las arrugas fue del 17,46 % en la semana 12; la puntuación media de Glogau (aparición) se redujo en un 25,86 % durante el mismo periodo
• En las evaluaciones subjetivas:
° El 100 % afirmó que su piel se sentía más suave y saludable y que se veía y sentía más rellena después de 8 semanas
° Más del 90 % afirmó que su piel tenía un aspecto más suave y saludable, se sentía más elástica y que las bolsas y ojeras se habían reducido
° 80,8 % de los participantes afirmó que después de 8 semanas su piel parecía más joven entre 5 y 15 años; el 50 % afirmó que su piel parecía más joven entre 10 y 15 años.
PROAWR2:
Para las tres métricas evaluadas de forma independiente (volumen real de las arrugas, aparición de líneas finas y arrugas y aparición de ojeras peri-orbitales):
• Tanto la Formulación de Prueba como el Producto Comercial (producto A en el mercado) fueron significativamente mejores que el control en las tres medidas; no se observaron mejoras en el grupo de control.
• La Formulación de Prueba fue igualmente eficaz que el Producto Comercial del mercado (producto A del mercado).
PROAWR1: Un estudio de uso doméstico que demuestra las mejoras subjetivas y objetivas de las arrugas y del aspecto de la piel tras el tratamiento con una formulación de acuerdo con la presente invención en sujetos sanos con piel envejecida y delgada
Sumario
Este ensayo se realizó con dos formulaciones antienvejecimiento de acuerdo con la Formulación 1 de Ejemplo, "Diluida" y "Concentrada". En la versión Concentrada, el ascorbato y los péptidos atados estaban presentes al doble de la concentración que tenían en la versión diluida.
El objetivo de este estudio inicial era examinar la eficacia de la inclusión de estas fracciones atadas y si la concentración de las mismas en las formulaciones y el régimen con el que se aplicaban afectaban a su rendimiento objetivo y a la percepción subjetiva de las mismas por parte de los participantes.
Se siguieron tres regímenes:
• Diluido: Aplicar dos veces al día en todo el rostro y el cuello
• Concentrado: Aplicado una vez al día en las líneas y arrugas seleccionadas
• Combinado: Los participantes en este régimen utilizaron ambos productos, según las indicaciones anteriores
Los resultados mostraron que para el tratamiento combinado:
• El 100 % de todos los participantes en los tres regímenes presentaron una reducción medida del volumen de las arrugas después de la primera semana.
• Las puntuaciones promedio tanto de la reducción del volumen de las arrugas con respecto a las mediciones de referencia como de la reducción de la aparición de las arrugas con respecto a las puntuaciones de referencia fueron muy significativas (p<0,001) desde la primera semana.
• En la semana 12 se produjo una reducción media del volumen real de las arrugas del 17,46 %; la puntuación media de Glogau (aparición) se había reducido en un 25,86 % durante el mismo periodo.
• En las evaluaciones subjetivas:
° El 100% afirmó que su piel se sentía más suave y saludable y que se veía y sentía más rellena después de 8 semanas
° Más del 90% afirmó que su piel tenía un aspecto más suave y saludable, se sentía más elástica y que las bolsas y ojeras se habían reducido
° 80,8 % de los participantes afirmó que después de 8 semanas su piel parecía más joven entre 5 y 15 años; el 50 % afirmó que su piel parecía más joven entre 10 y 15 años.
Tabla 11: Protocolo de sumario
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
Tabla 12: Productos de prueba
Figure imgf000049_0002
continuación
Figure imgf000050_0001
Resultados
Efecto sobre el volumen de las arrugas
El 100 % de los participantes experimentó una reducción del volumen de las arrugas.
Tabla 13: Volumen promedio de las arrugas en el momento t, expresado como porcentaje del volumen promedio en el momento 0 (=100 %). Desviación estándar entre paréntesis. El valor P es el resultado de la comparación de la prueba t con los datos de la Semana 0.
Figure imgf000050_0002
Efecto sobre la puntuación de Glogau (aparición de líneas finas y arrugas)
Las puntuaciones de Glogau son evaluaciones realizadas por un evaluador independiente de la gravedad de la aparición de líneas y arrugas.
Tabla 14: Puntuación promedio de Glogau en el momento t, expresada como porcentaje del volumen promedio en el momento 0 (=100%). Desviación estándar entre paréntesis. El valor P es el resultado de la comparación de la prueba t con los datos de la Semana 0.
Figure imgf000050_0003
Resultados del cuestionario subjetivo
Tabla 15: % de sujetos que están de acuerdo / muy de acuerdo con la afirmación
DH 3942 - Conc DH 3943 - Dil Combinado
Declaración Semana 4 Semana 8 Semana 4 Semana 8 Semana 4 Semana 8 Se siente más suave 23,1 % 50,0 % 30,3 % 81,5 % 46,2 % 100,0 % (continuación)
DH 3942 - Conc DH 3943 - Dil Combinado
Declaración Semana 4 Semana 8 Semana 4 Semana 8 Semana 4 Semana 8 Tono de piel más
uniforme 50,0 % 92,3 % 29,6 % 74,1 % 15,4 % 88,5 %
Reducción de las
cicatrices del acné 19,2 % 84,6 % 37,0 % 55,6 % 11,5 % 38,5 %
Reducción de las
manchas 26,9 % 73,1 % 29,6 % 100,0 % 3,9 % 80,8 % Mejora del cutis 30,8 % 61,5 % 22,2 % 100,0 % 7,7 % 76,9 % Cutis más radiante 19,2 % 38,5 % 29,6 % 96,3 % 23,1 % 88,5 %
Reducción de las
manchas de la 26,9 % 53,9 % 55,6 % 55,6 % 61,5 % 88,5 % edad/hiperpigmentación
Se siente más firme 38,5 % 50,0 % 55,6 % 92,6 % 42,3 % 80,8 %
Parecía más firme 19,2 % 53,9 % 22,2 % 40,7 % 34,6 % 100,0 %
Se siente más
regordeta 30,8 % 57,7 % 40,7 % 100,0 % 19,2 % 100,0 %
Parecía más regordeta 19,2 % 46,2 % 59,3 % 92,6 % 34,6 % 100,0 %
El cutis parecía más
sano 42,3 % 76,9 % 25,9 % 92,6 % 23,1 % 96,2 %
La piel se siente más
saludable 53,9 % 61,5 % 74,1 % 88,90 % 42,3 % 100,0
La piel se siente más
elástica 46,2 % 73,1 % 55,6 % 70,4 % 26,9 % 92,3 %
Bolsas/círculos
reducidos 30,8 % 57,7 % 44,4 % 96,3 % 30,8 % 92,3 %
El antienvejecimiento
más eficaz utilizado 42,3 % 76,9 % 55,6 % 81,5 % 30,8 % 76,9 %
Utilizaría en lugar de la
actual 46,2 % 69,2 % 55,6 % 92,6 % 65,4 % 92,3 %
Fácil de usar junto con
los productos actuales 46,2 % 80,8 % 100,0 % 96,3 % 34,6 % 61,5 %
Lo recomendaría a un
amigo 65,4 % 76,9 % 81,5 % 100,0 % 73,1 % 100,0 %
Compraría el producto 38,5 % 76,9 % 18,5 % 81,5 % 84,6 % 92,3 % La piel parecía más joven en
Más de 20 años 0,0 % 0,0 % 0,0 % 0,0 % 0,0 % 0,0 %
Más de 15 años 0,0 % 3,9 % 0,0 % 3,7 % 0,0 % 7,7 %
Más de 10 años 3,9 % 19,2 % 7,4 % 22,2 % 3,9 % 42,3 %
Más de 5 años 23,1 % 42,3 % 81,5 % 55,6 % 42,3 % 30,8 %
En el mismo 73,1 % 34,6 % 11,1 % 18,5 % 50,0 % 19,2 %
PROAWR2: Un estudio aleatorio de uso doméstico en tres grupos paralelos de 30 voluntarios sanos, con arrugas, para evaluar la eficacia de un producto antienvejecimiento frente a un placebo y un comparador con 73 sujetos adicionales para completar un ensayo subjetivo de uso utilizando sólo el producto
Sumario
Este ensayo probó una formulación antienvejecimiento de prueba preferida de acuerdo con la presente invención (las fórmulas "Concentradas" de PROAWR1), contra un Producto Comercial antienvejecimiento del mercado (producto A del mercado) y una formulación de control.
El objetivo de este estudio era probar:
a) Que los resultados anteriores observados con la formulación preferida eran reales (comparación de controles)
b) Evaluar la eficacia frente a una formulación comercializada actualmente para el antienvejecimiento. Los resultados mostraron que:
Para las tres métricas evaluadas de forma independiente (volumen real de las arrugas, aparición de las líneas finas y arrugas, y aparición de las ojeras peri-orbitales):
• Tanto la Formulación de Prueba como el Producto Comercial fueron significativamente mejores que el control en las tres medidas; no se observaron mejoras en el grupo de control.
• La Formulación de Prueba fue igual de eficaz que el Producto Comercial del mercado.
Para la evaluación subjetiva de los productos:
• Tanto la Formulación de Prueba como el Producto Comercial fueron significativamente mejores que el control en todas las medidas
• La Formulación de Prueba fue calificada como más alta que el producto comercial para:
° La piel parecía más suave
° La piel se sentía más regordeta
° La piel se sentía más saludable
° La piel se sentía más elástica
° El cutis parecía más saludable
° El tono de la piel parecía más uniforme
° Reducción de la hinchazón de los ojos
° Eficacia en el antienvejecimiento
° Levantamiento de la piel flácida
° Hidratación de la piel
° Reducción del tamaño de los poros
Tabla 16: Protocolo de sumario
Figure imgf000053_0001
Tabla 17: Productos de prueba
Figure imgf000054_0002
Resultados
Efecto sobre el volumen de las arrugas
Tabla 18: Volumen promedio de las arrugas en el momento t, expresado como porcentaje del volumen promedio en el momento 0 (= 100 %). Desviación estándar entre paréntesis. El valor P es el resultado de la comparación de la prueba t con los datos de la Semana 0
Figure imgf000054_0003
Tabla 19: valores p de las pruebas t entre los diferentes tratamientos
Figure imgf000054_0001
• La Formulación de Prueba y el Producto A en el mercado son significativamente diferentes del control
• No hay diferencias significativas entre la Formulación de Prueba y el producto A del mercado.
Efecto sobre la puntuación de Glogau (aparición de líneas finas y arrugas)
Las puntuaciones de Glogau son evaluaciones realizadas por un evaluador independiente de la gravedad de la aparición de líneas y arrugas.
Tabla 20: Puntuación promedio de Glogau en el momento t, expresada como porcentaje del volumen promedio en el momento 0 (=100%). Desviación estándar entre paréntesis. El valor P es el resultado de la comparación de la prueba t con los datos de la Semana 0.
Figure imgf000055_0003
Tabla 21: valores p de las pruebas t entre los diferentes tratamientos
Figure imgf000055_0001
• La Formulación de Prueba y el producto A en el mercado son significativamente diferentes del control a partir de la semana 4.
• No hay diferencias significativas entre la Formulación de Prueba y el producto A del mercado.
Efecto sobre las ojeras peri-orbitales
Tabla 22: Puntuación promedio del círculo oscuro de PO en el momento t, expresada como porcentaje del volumen promedio en el momento 0 (=100%). Desviación estándar entre paréntesis. El valor P es el resultado de la comparación de la prueba t con los datos de la Semana 0.
Figure imgf000055_0004
Tabla 23: valores p de las pruebas t entre los diferentes tratamientos
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
• La Formulación de Prueba y el producto A en el mercado son significativamente diferentes del control a partir de la semana 1.
• No hay diferencias significativas entre la Formulación de Prueba y el producto A del mercado.
Resultados del cuestionario subjetivo
Tabla 24:
Figure imgf000056_0002
continuación
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 5 de Referencia: Un estudio en voluntarios para investigar la sensación producida por una formulación con capsaicina
Antecedentes
Existen varios productos en el mercado que proporcionan una sensación de calor cuando se aplican a la articulación o al músculo, para aliviar los dolores. Estos productos contienen sustancias químicas, tales como capsaicina, que estimulan las terminaciones nerviosas de la piel para crear las sensaciones de calor (sin que estén realmente relacionadas con un cambio de temperatura física).
Los inventores han desarrollado una formulación que contiene capsaicina de acuerdo con la presente invención, de manera que una sensación de calor se asocia con el producto, ya sea en la aplicación o algún tiempo después. La formulación proporciona un efecto combinado de la propiedad de alivio del dolor articular de las dispersiones coloidales sin fármacos, combinado con una sensación de calor.
La formulación (TP2) comprende liposomas insolubles e inflexibles que comprenden capsaicina y mentol en combinación con Transfersomes™ que comprenden mentol.
Las Transfersomes™/Sequessomes™/Tethersomes son partículas coloidales flexibles y deformables que se abren paso por sí mismas en la piel, mientras que los liposomas son vesículas rígidas que normalmente no se espera que penetren en la piel por sí mismas a menos que se aplique alguna otra fuerza (por ejemplo, que los Sequessomes™/Transfersomes™/Tethersomes en la misma mezcla abran poros y tiren/empujen a los liposomas).
El material de partida utilizado para fabricar el TP2 se expone a continuación.
TP2 (PD-14-0073) se formó tomando 90 g de Material 1 de Inicio y añadiendo/mezclando en 10g de Material 2de Inicio
Material 1 de Inicio (>Vesículas flexibles, vacías y con fragancia de mentol):
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0002
Material 2 de Inicio (Liposomas de capsaisina):
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0003
Fase de gel - Producto final
Dihidrógeno ortofosfato de sodio 2 H2O 0,02400 ortofosfato disódico de hidrógeno 12 H2O 0,30200 Hidróxido de sodio 0,63000 Carbopol 974P NF 1,25000
Fase de gel - Producto final
Figure imgf000060_0003
Fórmulas de sumario:
Figure imgf000060_0001
Resultados
La formulación fue probada por tres individuos. Los resultados se presentan en el siguiente cuadro.
Tabla 26
Figure imgf000060_0002
(continuación)
Figure imgf000061_0001
Conclusión / Sumario
Estos primeros resultados son útiles para demostrar que:
• La sensación de calor de la capsaicina se puede sentir:
° En Transfersomes™ - en la misma "fase" que una partícula coloidal que se dirige a la articulación ° En los liposomas - "fase" separada a las partículas coloidales que se dirigen a la articulación Ejemplo 6 de Referencia: Estudio de prueba de usuario en voluntarios sanos para investigar la eficacia de una formulación que comprende cafeína para mejorar el aspecto de la piel periorbital
Este estudio probó la eficacia de una formulación que comprende cafeína y tocoferol en la fase continua y tres tipos de partículas coloidales deformables: 1) Tethersomes a los que se ata el palmitoil ascorbato, 2) Tethersomes a los que se ata el palmitoil tripéptido-1 y 3) Tethersomes a los que se une el palmitoil tetrapéptido-7.
Procedimientos
Protocolo de sumario
Figure imgf000061_0002
continuación
Figure imgf000062_0001
Formulación (CBL-DERM-15-013)
Figure imgf000062_0002
continuación
Figure imgf000063_0001
Fórmulas resumidas de CBL-DERM-15-013
Figure imgf000064_0001
Resultados
El análisis dentro del tratamiento (p<0,05) de la evaluación clínica periorbital muestra que hay una reducción estadísticamente significativa de las arrugas (15,69 %), las líneas finas (31,22 %), las patas de gallo (21,47 %), la hinchazón (38,07 %), las ojeras (26,01 %) y las bolsas de los ojos (38,94%) después de 4 semanas de uso del producto.
El producto se comportó estadísticamente de forma favorable durante el estudio de 4 semanas en la mayoría de los atributos según las directrices de publicidad de Clearcast. El producto mostró preferencia o favorabilidad en la mayoría de los atributos:
• Después de utilizar el producto, el 96,08 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que el producto redujo la aparición de hinchazón e inflamación alrededor de sus ojos.
• Después de utilizar el producto, el 96,08 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que su piel se sentía y parecía menos fina.
• Después de usar el producto, el 93,14 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su piel se sentía más elástica.
• Después de utilizar el producto, el 96,08 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que el producto redujo la aparición de la hinchazón y la inflamación debajo de los párpados inferiores (bolsas de los ojos).
• Después de utilizar el producto, el 90,20 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que el producto levantó la piel flácida (reducción de la caída de la piel y de la flacidez).
• Después de usar el producto, el 92,16 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que el producto redujo la aparición de las ojeras.
• Después de usar el producto, el 95,10 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su piel se veía y se sentía más firme.
• Después de usar el producto, el 90,20 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que había una reducción de las líneas de expresión (incluidas las patas de gallo) alrededor del área de los ojos.
• Después de utilizar el producto, el 87,25 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que había una reducción de las arrugas profundas (incluidas las patas de gallo) alrededor del área de los ojos.
• Después de utilizar el producto, el 93,14 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que su tono de piel parecía más uniforme.
• Después de usar el producto, el 90,20 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su contorno de ojos se veía y se sentía más firme.
• Después de utilizar el producto, el 90,20 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que su contorno de ojos parecía más tonificado/elevado.
• Después de usar el producto, el 96,08 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que sus ojos parecían descansados/menos cansados.
• Después de utilizar el producto, el 97,06 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que la piel de sus ojos estaba más hidratada.
• Después de usar el producto, el 95,10 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su piel parecía más suave.
• Después de usar el producto, el 99,02 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que el producto era suave y bien tolerado.
• Después de utilizar el producto, el 75,49 % de los usuarios afirmó que sí compraría este producto en lugar de su producto habitual.
• Después de utilizar el producto, el 86,27 % de los usuarios afirmaron que sí recomendarían este producto a un amigo.
• Después de utilizar el producto, el 46,08 % de los usuarios declararon que parecían al menos 5 años más jóvenes.
Ejemplo 7 de Referencia: Estudio de prueba de usuario en voluntarios sanos para investigar la eficacia de una formulación que comprende salicilato y tocoferol para mejorar el tono de la piel.
Este estudio probó la eficacia de una formulación que comprende tocoferol en la fase continua y dos tipos de partículas coloidales: 1) Tethersomes a los que se une el tridecil salicilato y 2) Tethersomes a los que se unen el palmitoil ascorbato y el tocoferil linoleato.
Procedimientos
Protocolo de sumario
Figure imgf000065_0001
(continuación)
Figure imgf000066_0001
Formulación (CBL-DERM-15-014)
Figure imgf000066_0002
(continuación)
Figure imgf000067_0001
Fórmulas resumidas de CBL-DERM-15-014
Figure imgf000068_0001
Resultados
El producto se comportó estadísticamente de forma favorable durante el estudio de 6 semanas en la mayoría de los atributos según las directrices de publicidad de Clearcast. El producto mostró una preferencia o favorabilidad en la mayoría de los atributos:
• Después de utilizar el producto, el 100 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que el producto reducía la aparición de líneas finas y arrugas.
• Después de usar el producto, el 100 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que su piel parecía significativamente más suave.
• Después de usar el producto, el 100 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su piel se sentía significativamente más saludable.
• Después de usar el producto, el 96,36 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su piel se sentía más elástica.
• Después de utilizar el producto, el 99,09 % de los usuarios estuvieron acuerdo o muy de acuerdo en que su cutis parece más joven.
• Después de utilizar el producto, el 99,09 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su cutis ha mejorado visiblemente.
• Después de usar el producto, el 100 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que su cutis estaba visiblemente más radiante.
• Después de usar el producto, el 100 % de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que su cutis tenía un aspecto mucho más saludable.
• Después de utilizar el producto, el 98,18% de los usuarios estuvieron de acuerdo, o muy de acuerdo, en que el tono de su piel era significativamente más uniforme.
• Después de usar el producto, el 96,36% de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que la cantidad de manchas de hiperpigmentación/pigmentación de la piel se redujo significativamente.
• Después de usar el producto, el 97,27 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que el tamaño de las manchas de hiperpigmentación/pigmentación de la piel se redujo significativamente.
• Después de utilizar el producto, el 99,09 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que las manchas de hiperpigmentación/pigmentación de la piel eran significativamente más claras.
• Después de utilizar el producto, el 20,00 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que las manchas de hiperpigmentación/pigmentación de la piel desaparecieron totalmente.
• Después de utilizar el producto, el 100 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que sus ojeras periorbitales se habían aclarado significativamente.
• Después de utilizar el producto, el 95,45 % de los usuarios estuvieron de acuerdo o muy de acuerdo en que era la solución más eficaz para la hiperpigmentación que habían utilizado.
• Después de utilizar el producto, el 92,73 % de los usuarios afirmó que sí compraría este producto en lugar de su producto habitual.
• Después de utilizar el producto, el 100 % de los usuarios afirmó que sí recomendaría este producto a un amigo.
En lo que respecta a las reivindicaciones de empaquetado/promoción, cualquier resultado con una puntuación superior al 80 % en los 3 y 4 primeros puestos es muy favorable.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación que comprende una primera dispersión coloidal y una segunda dispersión coloidal, en la que cada dispersión coloidal comprende partículas coloidales deformares que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido, y en la que una o más de las partículas coloidales deformares de la primera dispersión coloidal comprenden un componente modificado que comprende un primer Agente de Interés (AOI), en la que el componente modificado es un lípido o tensioactivo unido covalentemente a un AOI, de manera que todo el AOI está fuera de la membrana de la partícula, y en la que el primer AOI es zinc.
2. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en la que una o más de las partículas coloidales deformables de la segunda dispersión coloidal comprenden un componente modificado que comprende un segundo AOI y en la que el primer AOI y el segundo AOI son diferentes, en la que el componente modificado es un lípido o un tensioactivo unido a un AOI.
3. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que una o más de las partículas coloidales deformables de la primera dispersión coloidal y/o una o más de las partículas coloidales deformables de la segunda dispersión coloidal comprenden componentes modificados que comprenden uno o más AOI adicionales y en la que cada AOI es diferente, en la que el componente modificado es un lípido o un tensioactivo unido a un AOI.
4. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que la formulación comprende una o más dispersiones coloidales adicionales que comprenden partículas coloidales deformables que comprenden un tensioactivo y opcionalmente un fosfolípido, y en la que una o más de las partículas de al menos dos de las dispersiones comprenden componentes modificados que comprenden uno o más AOI y en la que el primer AOI, el segundo AOI y cada AOI adicional son diferentes, en la que el componente modificado es un lípido o un tensioactivo unido a un AOI.
5. Una formulación como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior, en la que la partícula comprende tanto un componente tensioactivo modificado de la membrana de la vesícula como un componente lipídico modificado de la membrana de la vesícula.
6. Una formulación como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior, en la que el segundo AOI se selecciona del grupo que consiste en un elemento, un ion, una sal inorgánica, una molécula pequeña, un aminoácido, un péptido, una proteína, un carbohidrato, un lípido, un micronutriente, una macromolécula o una molécula macrocíclica, opcionalmente en la que el segundo AOI y/o cada AOI adicional se selecciona del grupo que consiste en zinc, ascorbato, tetrapéptido, tripéptido, ácido salicílico, vitamina D, tocoferol o mentol.
7. Una formulación como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior, en la que la formulación comprende clorhexidina, ácido salicílico, capsaicina, cafeína o tocoferol, opcionalmente en la que la clorhexidina, el ácido salicílico, la capsaicina, la cafeína o el tocoferol no están asociados con las partículas coloidales deformables.
8. Una formulación como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior, en la que la formulación se aplica tópicamente.
9. Una formulación como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
10. Una formulación como se reivindicó en cualquier reivindicación anterior para su uso en:
(i) tratar o prevenir el acné, o
(ii) tratar o prevenir la piel seca, picazón en la piel, piel roja, piel irritada, piel escamosa, piel envejecida, piel adelgazada, tono de piel desigual, piel periorbital, piel fotoenvejecida o dermatitis.
11. Una formulación como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el cuidado de la piel y/o cosméticos.
12. Una formulación como se reivindicó en la reivindicación 11 para su uso en la mejora del aspecto de la piel, en la que la formulación comprende clorhexidina o una sal de la misma, opcionalmente en la que la composición mejora el aspecto de la piel mediante uno o más de los tratamientos o la prevención del acné, el tratamiento o la prevención de la formación de manchas, puntos negros e imperfecciones, la reducción de las impurezas de la piel y el cierre y la constricción de los poros de la piel.
13. Una formulación como se reivindicó en la reivindicación 11 para su uso en la mejora del aspecto del tono desigual de la piel, en la que la formulación comprende ácido salicílico o una sal o éster del mismo, opcionalmente en la que la formulación comprende además ácido ascórbico y tocoferol o un derivado del mismo, opcionalmente en la que la formulación mejora el aspecto del tono desigual de la piel en una o más de las siguientes formas; reduciendo el aspecto de las arrugas, la hiperpigmentación, las manchas, las ojeras, mejorando el aspecto de la textura de la piel y aumentando la elasticidad de la piel.
14. Una formulación como se reivindicó en la reivindicación 11 para su uso en la mejora del aspecto de la piel periorbital, en la que la formulación comprende cafeína, opcionalmente en la que la formulación mejora el aspecto de la piel periorbital en una o más de las siguientes formas; reduciendo la aparición de las arrugas, la hinchazón de los ojos, las bolsas o la flacidez del párpado inferior y las ojeras, mejorando el aspecto de la textura de la piel y previniendo el daño solar.
15. Una formulación como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento cosmético de un sujeto.
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