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KR20040033286A - 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 1가 알콜을포함하는 피부-침투성 조성물 - Google Patents

선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 1가 알콜을포함하는 피부-침투성 조성물 Download PDF

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KR20040033286A
KR20040033286A KR10-2003-7015581A KR20037015581A KR20040033286A KR 20040033286 A KR20040033286 A KR 20040033286A KR 20037015581 A KR20037015581 A KR 20037015581A KR 20040033286 A KR20040033286 A KR 20040033286A
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KR
South Korea
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composition
acid
skin
skin penetration
group
Prior art date
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KR10-2003-7015581A
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루구앙웨이
유윙게리디
타일프라빈
스톨러브렌다엠
고케일라지브
게드레애쉬위니
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파마시아 코포레이션
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Publication date
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Abstract

경피 전달가능한 약학 조성물은 저분자량 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체에 용해된 하나 이상의 선택적인 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제 또는 그의 전구약물을 포함하고, 70% 에탄올 수용액중 치료제의 기준 용액이 나타내는 것과 적어도 동일한 치료제의 피부 침투율을 나타낸다. 환자의 통증 및/또는 염증 부위에 선택적인 COX-2 억제제를 표적 전달하는 방법은 상기 조성물을 환자의 피부, 바람직하게는 통증 및/또는 염증 부위 위 또는 상기 부위 근처의 위치에 국부 투여함을 포함한다. COX-2 매개되는 질환을 앓고 있는 환자를 전신 치료하는 방법은 바람직하게는 상기 조성물을 약 400cm2이하의 환자 피부 구역과 접촉시킴으로써 상기 조성물을 경피 투여함을 포함한다.

Description

선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 1가 알콜을 포함하는 피부-침투성 조성물{SKIN-PERMEABLE COMPOSITION COMPRISING A SELECTIVE CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR AND A MONOHYDRIC ALCOHOL}
사이클로옥시게나제(COX) 효소의 저해는, 비스테로이드계 소염제(NSAID)가 프로스타글란딘 합성의 억제를 통해 그들의 특징적인 소염, 해열 및 진통 효과를 나타내는 주요 메카니즘인 것으로 생각된다. 케토롤락, 디클로페낙, 나프록센 및 이들의 염 같은 통상적인 NSAID는 치료 투여량에서 구조적으로 발현되는 COX-1 및 염증-관련 또는 유도성 COX-2 이소폼(isoform)을 둘 다 저해한다. 통상적인 세포 기능에 필요한 프로스타글란딘을 생성시키는 COX-1의 저해는 통상적인 NSAID의 사용에 수반되는 특정 부작용의 원인이 되는 것으로 보인다. 대조적으로, COX-1을 실질적으로 저해하지 않으면서 COX-2를 선택적으로 저해시키면 상기 부작용을 최소화시키거나 없애면서 소염, 해열, 진통 및 다른 유용한 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 선택적인 COX-2 억제제는 당해 분야에서 큰 진보를 나타낸다.
다수의 화합물이 치료 및/또는 예방 면에서 유용한 선택적인 COX-2 저해 효과를 갖는 것으로 보고되었고, 특정 COX-2 매개되는 질환 또는 일반적인 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 효용성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 이들 화합물 중에는, 예컨대 본원에서 셀레콕시브(화학식 I)로도 일컬어지는 화합물 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드 및 본원에서 데라콕시브(화학식 II)로도 일컬어지는 화합물 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드를 포함하는, 탈리(Talley) 등의 미국 특허 제 5,466,823 호에 보고된 다수의 치환된 피라졸릴 벤젠설폰아미드가 있다.
치료 및/또는 예방 면에서 유용한 선택적인 COX-2 저해 효과를 갖는 것으로 보고된 다른 화합물은, 예컨대 본원에서 발데콕시브(화학식 III)로도 일컬어지는 화합물 4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드를 포함하는, 탈리 등의 미국 특허 제 5,633,272 호에 보고된 치환된 이속사졸릴 벤젠설폰아미드이다.
치료 및/또는 예방 면에서 유용한 선택적인 COX-2 저해 효과를 갖는 것으로 보고된 또다른 화합물은 예를 들어 본원에서 로페콕시브(화학식 IV)로도 일컬어지는 화합물 3-페닐-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 포함하는, 더챰(Ducharme) 등의 미국 특허 제 5,474,995 호에 보고된 치환된 (메틸설포닐)페닐 푸라논이다.
벨리(Belley) 등의 미국 특허 제 5,981,576 호에는 3-(1-사이클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5H-푸란-2-온 및 3-(1-사이클로프로필에톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 포함하는, 선택적인 COX-2 억제제로서 유용한 것으로 기재되어 있는 다른 일련의 (메틸설포닐)페닐 푸라논이 개시되어 있다.
듀브(Dube) 등의 미국 특허 제 5,861,419 호는 예컨대 본원에서 에토리콕시브(화학식 V)로도 일컬어지는 화합물 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘을 포함하는, 선택적인 COX-2 억제제로서 유용한 것으로 기재된 치환된 피리딘을 개시하고 있다.
유럽 특허원 제 0 863 134 호에는 선택적인 COX-2 억제제로서 유용한 것으로 기재된 화합물 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온이 개시되어 있다. 국제 특허 공개 WO 99/11605 호에는 COX-2의 선택적인 억제제로 기재된, 화합물 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 그의 염을 포함하는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체가 개시되어 있다.
카터(Carter) 등의 미국 특허 제 6,034,256 호에는 화합물 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산(화학식 VI)을 포함하는, 선택적인 COX-2 억제제로서 유용한 것으로 기재된 일련의 벤조피란이 개시되어 있다
국제 특허 공개 WO 00/24719 호에는 화합물 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논을 포함하는, 선택적인 COX-2 억제제로서 유용한 것으로 기재되어 있는 치환된 피리다지논이 개시되어 있다.
선택적인 COX-2 억제제는 다양한 방식으로, 주로 경구 전달을 위해 제형화되었다. 그러나, 예를 들어 상기 인용된 특허중 몇몇에서는 이들 약물의 국부 투여가 개괄적으로 제안되었다.
상기 인용된 미국 특허 제 5,466,823 호 및 제 5,633,272 호는 셀레콕시브 및 발데콕시브를 포함하는 표제 화합물이 국부적으로 전달될 수 있다고 개시하고 있다. 또한, 이들 특허에는 이들 화합물이 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유 및 벤질 알콜에 용해될 수 있음도 개시되어 있다.
상기 인용된 미국 특허 제 5,474,995 호는 로페콕시브를 포함하는 그의 표제 화합물이 국부용 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있는 것으로 개시하고 있다. 상기 인용된 미국 특허 제 5,861,419 호도 유사하게 에토리콕시브를 포함하는 그의 표제 화합물이 국부용 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있음을 개시하고 있으며, 국부용 제제가 통상 약학 담체, 보조용매, 유화제, 침투 향상제, 보존제 시스템 및 연화제를 포함할 수 있을 것으로 제안하였다.
상기 인용된 미국 특허 제 6,034,256 호는 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산 및 그의 염을 포함하는 표제 화합물을 외조직, 예컨대 피부의 감염을 치료하기 위한 국부용 연고 또는 크림으로서 도포할 수 있다고 개시하고 있다.
탈리 등의 미국 특허 제 5,932,598 호에는, 본원에서 파레콕시브(화학식 VII)로도 일컬어지는 화합물 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]설포닐]프로판아미드 및 그의 염, 예를 들어 본원에서 파레콕시브 소듐으로 일컬어지는 나트륨 염을 포함하는, 선택적인 COX-2 억제제의 수용성 전구약물 부류가 개시되어 있다. 파레콕시브는 환자에게 투여된 후 실질적인 비수용성의 선택적인 COX-2 억제제인 발데콕시브로 전환된다. 파레콕시브 자체는 COX-1 및 COX-2 둘 다에 대해 약한 시험관내 저해 활성을 나타내는데 반해, 발데콕시브(화학식 II)는 COX-2에 대해서는 강력한 저해 활성을 나타내지만 약한 COX-1 억제제이다.
셀레콕시브 및 발데콕시브 같은 대부분의 선택적인 COX-2 억제제와 비교할 때 파레콕시브, 특히 파레콕시브 소듐 같은 염의 높은 수용해도 때문에, 전구약물인 파레콕시브는 비경구 투여용으로 제안되었다. 탈리 등의 문헌[(2000),J. Med.Chem.43, 1661-1663] 참조.
상기 인용된 미국 특허 제 5,932,598 호 및 제 6,034,256 호는 그의 표제 화합물을 외조직, 예컨대 피부의 감염을 치료하기 위한 국부용 연고 또는 크림으로써 도포할 수 있음을 개시하고 있다. 또한, 상기 특허에는 이러한 목적의 크림 베이스의 수성 상이 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 같은 다가 알콜을 30중량% 이상 포함할 수 있으며 국부용 제제가 디메틸 설폭사이드 같은 피부 침투 향상제를 포함할 수 있음도 개시되어 있다. 또한, 상기 특허에는 경피 장치에 의해, 예를 들어 저장용기 및 다공성 막 유형 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용함으로써, 표제 화합물을 투여할 수 있다고 개시되어 있다.
아키자와(Akizawa)의 미국 특허 제 5,607,690 호는 하이드록시에틸피롤리딘 염 형태의 NSAID 디클로페낙을 함유하는 외용 소염 및 진통 고약 제제를 개시하고 있으며, 이 제제는 디클로페낙 소듐을 함유하는 다른 유사한 제제와 비교할 때 향상된 피부 침투를 나타내는 것으로 보고되어 있다. 상기 특허에서는 디클로페낙 소듐의 낮은 피부 침투성이 이 염의 낮은 수용해도 때문이라고 기재하고 있다.
국제 특허 공개 WO 99/62557 호에는 본질적으로 디에틸렌 글리콜 에테르 및 솔비탄 에스테르로 이루어진 흡수 촉진제, 및 접착제 매트릭스를 포함하는, NSAID의 경피 투여용 조성물이 개시되어 있다.
국제 특허 공개 WO 00/41538 호는 상이한 작용기를 갖는 둘 이상의 아크릴계 중합체의 블렌드를 포함하는 약물의 경피 투여용 조성물을 개시하고 있다.
국제 특허 공개 WO 00/51575 호는 지방 알콜(예: 올레일 알콜) 및 지방산 에스테르(예: 글리세릴 모노올리에이트, 이소프로필 미리스테이트)로부터 선택되는 피부 침투 향상제와 NSAID의 조성물을 함유하는 경피 장치를 개시하고 있다.
국제 특허 공개 WO 97/29735 호에는 에스테르 태양광 차단제, 바람직하게는 p-아미노벤조산, 디메틸 p-아미노벤조산, 신남산, 메톡시신남산 또는 살리실산의 장쇄 알킬 에스테르, 예컨대 옥틸 디메틸 p-아미노벤조에이트 또는 옥틸 살리실레이트인 피부 침투 향상제를 포함하는 경피 약물 전달 시스템이 개시되어 있다.
따라서, 국부 또는 전신 치료 효과를 달성하고자 피부에 NSAID, 더욱 구체적으로는 선택적인 COX-2 억제제를 투여하는 것은 당해 분야에서 폭넓게 고려되어 왔다. 그러나, 당해 분야에서는 이러한 효과를 달성하기에 충분한 약물의 피부 침투율을 나타낼 것으로 보이는 선택적인 COX-2 억제제 조성물이 아직도 요구되고 있다.
전신 효과가 필요한 경우, 조성물은 약물이 경구 또는 비경투 투여될 때의 최소 치료 효과 1일 투여량과 적어도 동일한 양의 약물을 피부 침투를 통해 매일 전달할 수 있어야 한다. 뿐만 아니라, 이러한 결과를 달성하기 위해 매우 큰 면적의 피부에 약물을 투여하는 것은 실용적이지도 않고 편리하지도 못하며, 전형적으로는 투여를 위한 최대 면적이 약 400cm2이지만 바람직하게는 훨씬 더 작은 면적의 피부가 처리된다.
예컨대 셀레콕시브의 경우, 성인의 경구 투여에 의한 전형적인 최소 1일 투여량은 약 200mg이다. 따라서, 셀레콕시브의 최소 1일 투여량을 제공하기 위해서는 400cm2의 면적에 500㎍/cm2·일의 최소 침투율이 필요하다. 통상적으로 400cm2보다 훨씬 작은 면적을 처리하는 것이 바람직한 바, 요구되는 최소 침투율은 500㎍/cm2·일보다 더 높아야 한다. 국부 전달만이 요구되는 경우에도, 국부 투여에 이용되는 피부 면적이 통상 약 140cm2이하이고 경우에 따라서는 그보다 훨씬 작기 때문에 높은 침투율은 여전히 중요하다. 실제로, 가장 치료 효과가 강력한 선택적인 COX-2 억제제의 경우에도, 대부분의 경우에서 약 10㎍/cm2·일 이상의 침투율이 요구된다.
따라서, 전신 치료 효과가 필요하든 국부 치료 효과가 필요하든, 약 400cm2이하의 피부 면적에 투여될 때 치료 효과를 갖는 선택적인 COX-2 억제제 조성물을 제형화시키는 것은 어려운 도전과제로 남아 있다.
발명의 개요
최근, 저분자량 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 가용화량에 용해된 치료 효과량의 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서, (a) 치료제가 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물을 포함하고, (b) 조성물의 시험 샘플이 70% 에탄올 수용액중 치료제의 기준 용액에 의해 제공되는 것과 적어도 동일한 치료제의 피부 침투율을 제공하는 약학 조성물이 제공되었다.
본원의 "기준 용액"이란 70% 에탄올 수용액중 치료제의 용해도 한도까지와 동일한 농도의 시험 샘플로서의 치료제를 갖는 용액이다. 이러한 기준 용액은 그 자체로 본 발명의 실시태양이다.
바람직하게는, 시험 샘플에 의해 약 10㎍/cm2·일 이상의 피부 침투율이 제공된다.
또한, 저분자량 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 가용화량중에 용해된 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서, 치료제가 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물을 포함하고 약 12.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 조성물에 존재하는 약학 조성물이 제공된다.
또한, 저분자량 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 가용화량중에 용해된 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서, 치료제가 발데콕시브 및/또는 그의 전구약물을 포함하고 약 0.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 조성물에 존재하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 조성물에서, 담체는 피부 침투 향상제를 추가로 포함한다.
또한, 본원에 제공된 약학 조성물을 환자의 피부 표면, 바람직하게는 통증 및/또는 염증 부위 위 또는 상기 부위 근처의 위치에 국부 투여함을 포함하는, 환자의 통증 및/또는 염증 부위에 선택적인 COX-2 억제제를 표적 전달하는 방법이 제공된다.
뿐만 아니라, 본원에 제공된 약학 조성물을 바람직하게는 약 400cm2이하의 환자 피부 구역과 접촉시킴으로써 상기 조성물을 경피 투여함을 포함하는, COX-2 매개된 질환을 앓는 환자의 전신 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 선택적인 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해 약물을 함유하는 약학 조성물, 구체적으로는 국부 또는 전신 치료 효과를 제공하기 위해 피부에 투여하기 적합한 상기 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조방법 및 상기 조성물을 투여할 필요가 있는 환자의 피부에 상기 조성물을 투여함을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 경피 전달가능한 약학 조성물은 저분자량의 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 가용화량에 용해된 치료제를 포함한다. 예를 들어, 치료제는 통상적인 주위 온도에서 밀폐된 용기에 저장될 때 제조와 사용 사이의 허용가능한 기간동안 용해된 형태로 유지되는 한, 불포화, 포화 또는 과포화 농도로 존재할 수 있다.
"허용가능한 기간"은 상황에 따라 달라지지만, 통상적으로는 약 5일 이상, 바람직하게는 약 30일 이상, 더욱 바람직하게는 약 6개월 이상, 더더욱 바람직하게는 약 1년 이상, 가장 바람직하게는 약 2년 이상이다.
임의적으로는, 본원에 요구되는 용해된 치료제 성분에 덧붙여, 담체중에 분산된 미립자 형태, 예컨대 안정한 현탁액으로 존재하는 제 2 치료제 성분이 존재할 수 있다. 이 제 2 성분은 치료제의 저장용기로서 작용하여 용해된 성분의 실질적인 포화를 유지시킬 수 있다. 그러나, 실질적으로 모든 치료제가 용해된 형태로 존재하는 것이 일반적으로 바람직하다.
용어 "경피 전달가능한"은 조성물이 피부에 직접 도포하기 적합하고 국부 및/또는 전신 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 약제가 피부 내로 흡수 및/또는 피부를 통해 침투할 수 있도록 함을 의미한다.
치료제는 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물을 포함한다. 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물을 사용할 수 있다.
본원에 유용한 바람직한 선택적인 COX-2 억제제는 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
A는 부분적으로 불포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴 및 부분적으로 불포화되거나 불포화된 탄소환상 고리로부터 선택되는 치환기, 바람직하게는 피라졸릴, 푸라노닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 사이클로펜테노닐 및 피리다지노닐기로부터 선택되는 헤테로사이클릴기이고;
X는 O, S 또는 CH2이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이며, 치환가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 임의적으로 치환되며;
R2는 메틸, 아미노 또는 아미노카보닐알킬이고;
R3는 하이드리도, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카복실, 시아노알킬, 헤테로사이클릴옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카보닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아실, 알킬티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 아르알케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아르알킬티오알킬, 아르알콕시알킬, 알콕시아르알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N-알킬-N-아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아르알킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아르알킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, N-아릴아미노설포닐, 아릴설포닐 및 N-알킬-N-아릴아미노설포닐로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼이며, 치환가능한 위치에서 알킬,할로알킬, 시아노, 카복실, 알콕시카보닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬설피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 임의적으로 치환되고;
R4는 하이드리도 및 할로로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 하기 화학식 IX의 선택적인 COX-2 억제제, 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 경우 특히 유용하다:
상기 식에서,
R5는 메틸 또는 아미노기이고,
R6는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이고,
X'은 N 또는 CR7이며,
R7은 수소 또는 할로겐이고,
Y 및 Z는 독립적으로 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기에 의해 하나 이상의 위치에서 임의적으로 치환되는 5 내지 6원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소 원자이다.
바람직한 상기 5 내지 6원 고리는 하나 이하의 위치에서 치환된 사이클로펜테논, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리이다.
본 발명의 조성물은 또한 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 경우 유용하다:
상기 식에서,
X"은 O, S 또는 N-저급 알킬이고;
R8은 저급 할로알킬이고;
R9은 수소 또는 할로겐이며;
R10은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로알콕시, 저급 아르알킬카보닐, 저급 디알킬아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 저급 아르알킬아미노설포닐, 저급 헤테로아르알킬아미노설포닐, 또는 5 또는 6원 질소-함유 헤테로사이클로설포닐이고;
R11및 R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴이다.
화학식 X의 특히 유용한 화합물은 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산이다.
본 발명의 조성물은 또한 선택적인 COX-2 억제제인 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체의 경우에도 유용하다. 이 부류의 특히 유용한 화합물은 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
예컨대, 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 이들의 염, 더욱 특히 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브 및 그의 염, 로페콕시브 및 에토리콕시브가 본 발명의 방법 및 조성물에 유용하다.
바람직한 실시태양에서 치료제는 발데콕시브 및/또는 그의 전구약물, 예컨대 파레콕시브 및/또는 파레콕시브 소듐 같은 그의 염을 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 발데콕시브는 임의의 공지된 방법에 의해, 예컨대 상기 인용된 미국 특허 제 5,633,272 호에 기재된 방식으로 제조될 수 있다.본 발명의 조성물에 사용되는 파레콕시브는 임의의 공지된 방법에 의해, 예를 들어 상기 인용된 미국 특허 제 5,932,598 호에 기재된 방식으로 제조될 수 있다. 다른 선택적인 COX-2 억제제는 이들 약물을 개시하는 특허 공보에 기재된 방법, 예를 들어 셀레콕시브의 경우 본원에 참고로 인용되어 있는 상기 인용된 미국 특허 제 5,466,823 호 또는 지(Zhi) 등의 미국 특허 제 5,892,053 호에 개시된 방법을 비롯한 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제 1 실시태양에 따라, 조성물은 70% 에탄올 수용액중 치료제의 기준 용액에 의해 제공되는 것과 적어도 동일한 치료제의 피부 침투율, 바람직하게는 약 10㎍/cm2·일 이상의 침투율을 나타낸다. 피부 침투율 또는 침투율 범위가 본원에 기재되는 경우, 이는 표준 시험, 예컨대 인간 시체 피부를 이용한 표준 시험에 의해 결정된 침투율을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
이러한 시험의 예로서, 적합한 면적의 시체 피부 막, 예를 들어 직경 20mm의 디스크 및 아래 실시예에 더욱 구체적으로 기재되어 있는 적합한 수용체 유체를 갖는 프란쯔(Franz) 확산 셀을 이용할 수 있다. 적합한 수용체 유체는 당해 분야의 숙련자에 의해 선택될 수 있으나, 바람직한 수용체 유체는 1% 폴리솔베이트 80 용액 및 6% 폴리에틸렌 글리콜(20) 올레일 에테르(올레쓰-20) 용액이다. 수용체 유체는 적합한 온도, 바람직하게는 살아있는 인간의 피부 온도에 근접한 온도로 유지된다. 32℃의 수용체 유체 온도가 적합한 것으로 밝혀졌다. 막의 내표면, 즉 표피 표면 반대쪽 표면이 수용체 유체와 접촉하도록 막을 배향시킨다. 수용체 유체로부터 기포를 제거한 다음, 수용체 유체를 30분간 막과 평형화시킨다. 조성물 시험 샘플을 막의 표피 표면과 접촉하도록 위치시키고 목적하는 기간, 예컨대 24시간동안 그 자리에 유지시킨다. 이 기간 중간에 및/또는 이 기간이 끝난 후, 적합한 분석 방법, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 수용체 유체 중의 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제의 농도를 결정한다. 이 농도는 시험 기간동안 피부 막을 투과한 약물 또는 약물들의 양의 척도이며, 약물의 피부 침투율(단위: ㎍/cm2·일 또는 ㎍/cm2·시간)을 계산하는데 이용될 수 있다.
피부 막은 공급원에 따라 상당한 변화를 나타낼 것이다. 따라서, 이러한 막을 통한 절대 침투율은 기준 조성물과의 비교에 의한 상대 침투율보다 덜 의미있다. 본원에서 채택된 표준 기준 조성물은 70% 에탄올 수용액중 치료제의 용액이다. 그 자체로 본 발명의 실시태양인 이러한 기준 조성물은 특히 치료제가 70% 에탄올 수용액중 실질적인 포화 용액인 경우 약 10㎍/cm2·일 이상의 피부 침투율을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 특정 피부 막을 사용한 시험에서 10㎍/cm2·일 미만의 피부 침투율이 얻어지는 경우에, 이 침투율이 동일한 공급원으로부터의 피부 막을 사용한 기준 조성물의 대조용 시험에서 나타난 것과 적어도 동일하다면, 이 조성물을 본 발명의 영역에서 배제시키지 않는다.
바람직한 침투율은 선택된 약물 또는 전구약물의 치료 효능에 따라 다소 달라진다. 예컨대 치료 효과를 위해 비교적 높은 혈중 농도를 필요로 하는 셀레콕시브의 경우, 피부 침투율은 바람직하게는 약 25㎍/cm2·일 이상, 더욱 바람직하게는 약 50㎍/cm2·일 이상, 더더욱 바람직하게는 약 75㎍/cm2·일 이상, 가장 바람직하게는 약 100㎍/cm2·일 이상이다.
본 발명의 제 2 실시태양에 따라, 조성물중의 치료제는 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물이고, 약 12.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 조성물에 존재한다. 이 농도 범위 미만, 예를 들어 10mg/㎖(또는 약 1중량%)의 농도에서는, 침투 향상제가 존재하는 경우에도 대부분의 선택적인 COX-2 억제제의 피부 침투율이 너무 낮아 치료 효과를 나타내지 않을 수 있다. 이 농도 범위보다 높은 경우, 예를 들어 약 40중량%(이는 조성물의 비중에 따라 약 420 내지 약 500mg/㎖의 농도와 동일할 수 있음)의 농도에서는, 대부분의 선택적인 COX-2 억제제, 그의 전구약물 또는 염을 용해시키기가 매우 어려울 수 있다.
바람직하게는, 이 실시태양에서, 치료제의 농도는 약 12.5 내지 약 375mg/㎖, 더욱 바람직하게는 12.5 내지 약 250mg/㎖, 가장 바람직하게는 약 12.5 내지 약 125mg/㎖이다. 당해 분야의 숙련자는, 비교적 높은 투여량 조건을 갖는 약물(예: 셀레콕시브)의 경우, 최적 농도가 비교적 낮은 투여량 조건을 갖는 약물(예: 발데콕시브)보다 더 높을 수 있음을 알 것이다.
약물을 전신 전달하기 위해 경피 투여하는데 유용한 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 바람직하게는 약 100mg 내지 약 400mg, 예컨대 약 250mg 내지 약 350mg, 예를 들어 약 275mg 내지 약 325mg의 1일 투여량을 허용하는 농도로 셀레콕시브를함유한다. 바람직하게는, 농도는 조성물을 하루 1 내지 4회 약 400cm2이하의 피부 면적에 도포함으로써 상기 투여량이 제공될 수 있도록 하는 농도이다.
약물을 전신 전달하기 위해 경피 투여하는데 유용한 본 발명의 발데콕시브 조성물은 바람직하게는 약 10mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 20mg 내지 약 80mg, 예컨대 약 30mg 내지 약 40mg, 예를 들어 약 32mg 내지 약 38mg, 더욱 특히 약 34mg 내지 약 36mg의 1일 투여량을 허용하는 농도로 발데콕시브를 함유한다. 바람직하게는, 농도는 조성물을 하루 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 1 내지 2회 약 400cm2이하, 바람직하게는 약 1cm2내지 약 100cm2의 피부 면적에 도포함으로써 상기 투여량이 제공될 수 있도록 하는 농도이다.
발데콕시브를 전신 전달하기 위해 경피 투여하는데 유용한 본 발명의 파레콕시브 조성물은 바람직하게는 약 10mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 30mg 내지 약 80mg, 예컨대 약 45mg 내지 약 75mg, 예를 들어 약 50mg 내지 약 70mg의 1일 투여량을 허용하는 농도로 파레콕시브 또는 그의 염을 함유한다. 바람직하게는, 농도는 조성물을 하루 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 1 내지 2회 약 400cm2이하, 바람직하게는 약 1cm2내지 약 100cm2의 피부 면적에 도포함으로써 상기 투여량이 제공될 수 있도록 하는 농도이다.
다른 선택적인 COX-2 억제제 및 전구약물의 경우, 농도는 이러한 약물 및 전구약물이 치료 효과적인 것으로 알려진 범위의 1일 투여량을 제공하여야 한다. 바람직하게는, 1일 투여량은 바로 위에 나타낸 1일 투여량의 셀레콕시브, 발데콕시브 또는 파레콕시브에 상응하는 치료 효과를 제공하는 범위이다.
본 발명의 제 3 실시태양에 따라, 조성물의 치료제는 발데콕시브 및/또는 그의 전구약물을 포함하고, 약 0.5 내지 약 400mg/㎖, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 125mg/㎖의 농도로 조성물에 존재한다. 이 실시태양에서 치료제의 중량 기준 농도는 특히 치료제를 위의 또는 인접한 피부 표면으로부터 통증 및/또는 염증 부위에 표적 전달하는데 조성물이 사용되는 경우, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 10%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5%이다.
이 제 3 실시태양에서, 바람직한 전구약물은 파레콕시브 또는 그의 염, 예컨대 파레콕시브 소듐이다.
다르게는, 이 제 3 실시태양에 따라, 치료제는 발데콕시브 단독 또는 다른 약물과 조합된 발데콕시브일 수 있다.
놀랍게도, 파레콕시브 또는 그의 염 및 수용해도가 낮은 선택적인 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 또는 발데콕시브를 둘 다 포함하는 조성물의 경우, 수용해도가 낮은 약물의 피부 침투율이 파레콕시브를 함유하지 않은 조성물과 비교하여 크게 증가되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 특정 실시태양에서, 상기 기재된 조성물의 치료제는 파레콕시브 또는 그의 염 및 수용해도가 낮은 선택적인 COX-2 억제제를 포함한다. 이 실시태양에 따라, 수용해도가 낮은 약물은 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부티옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논으로부터 선택될 수 있다.
상기 임의의 실시태양에 따라, 치료제는 바람직하게는 담체에 완전히 용해된다.
담체는 치료제의 약학적으로 허용가능한 용매이다. 하나 이상의 수용성 약물 또는 전구약물, 예컨대 파레콕시브 소듐으로 이루어진 치료제의 경우에는, 물이 바람직한 용매이다. 수용해도가 낮은 약물 또는 전구약물의 경우에는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 유기 용매가 필요할 것이다. 이러한 용매는 예컨대 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 1,3-부탄디올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리코푸롤, 미리스틸 알콜, 올레일 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예: 평균 분자량이 약 200 내지 약 800인 PEG)을 포함하는 1가, 2가 및 다가 알콜로부터 선택될 수 있다. 적합한 PEG는 PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 및 PEG-600을 포함하며, PEG-400이 바람직하다. 상기 용매중 몇몇은 피부 침투 향상체로서도 작용할 수 있다.
다르게는 또는 또한, 하기 화학식 XI의 화합물 같은 약학적으로 허용가능한 글리콜 에테르 용매를 사용할 수 있다:
R1-O-((CH2)mO)n-R2
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, C1-6알케닐, 페닐 또는 벤질기이나, R1및 R2중 하나 이하가 수소이고;
m은 2 내지 약 5의 정수이고;
n은 1 내지 약 20의 정수이다.
R1및 R2중 하나가 C1-4알킬기이고 다른 하나가 수소 또는 C1-4알킬기인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 R1및 R2중 하나 이상이 메틸 또는 에틸기이다. m이 2인 것이 바람직하다. n이 1 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 2인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 유용한 글리콜 에테르는 전형적으로는 약 75 내지 약 1000, 바람직하게는 약 75 내지 약 500, 더욱 바람직하게는 약 100 내지 약 300의 분자량을 갖는다. 중요하게는, 이러한 글리콜 에테르는 약학적으로 허용가능해야 하며, 본원에 규정된 다른 모든 조건을 충족시켜야 한다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 글리콜 및 글리콜 에테르의 비제한적인 예는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노페닐 에테르, 에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르, 에틸렌 글리콜 부틸페닐 에테르, 에틸렌 글리콜 테르피닐 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디비닐에테르, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노이소부틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어 플릭(Flick)의 문헌[(1998):Industrial Solvents Handbook, 5판, Noyes Data Corporation, 뉴저지주 웨스트우드] 참조.
바람직한 글리콜 에테르 용매는 당해 분야에서 종종 DGME 또는 에톡시디글리콜로 일컬어지는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 이는 예를 들어 가트포쎄 코포레이션(Gattefosse Corporation)의 Transcutol(상표명)로 시판되고 있다.
본 발명에 따라, 존재하는 하나 이상의 용매 또는 피부 침투 향상제는 저분자량 1가 알콜이다. 이와 관련하여 "저분자량"이란 미리스틸 알콜보다 실질적으로 더 적은 분자량을 갖는다는 의미이다. 바람직한 저분자량 1가 알콜은 C2-61가 알콜, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 DGME이다.
놀랍게도, 셀레콕시브 또는 발데콕시브 같은 선택적인 COX-2 억제제의 용매로서의 에탄올-물 혼합물은 통상 에탄올 단독인 경우보다 더 큰 약물의 피부 침투율을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 에탄올 대 물의 적합한 중량비는 약 50/50 내지 약 90/10이다. 최적 비는 약 65/35 내지 약 75/25, 예를 들어 약 70/30이다. 따라서, 에탄올로만 이루어진 담체를 갖는 조성물은 전형적으로 70% 에탄올 수용액중 치료제의 기준 용액에 의해 제공되는 것과 적어도 동일한 피부 침투율을 제공한다고 하는 본원에서 확립된 기준을 충족시키지 못한다.
본 발명의 조성물은 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조용매를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 보조용매의 비제한적인 예는 상기 나열된 임의의 용매; N-메틸-2-피롤리디논(NMP); 올레산 및 리놀레산 트리글리세라이드, 예컨대 대두유; 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 예를 들어 훌즈(Huls)의 Miglyol(상표명); 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드, 예컨대 아비텍(Abitec)의 Capmul(상표명) MCM; 벤질 페닐포르메이트; 디에틸 프탈레이트; 트리아세틴; 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴산/카프르산 모노- 및 디글리세라이드, 예를 들어 가트포쎄의 Labrasol(상표명) 같은 폴리옥시에틸렌 카프릴산/카프르산 글리세라이드; 중간쇄 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트; 오일, 예컨대 옥수수유, 광유, 면실유, 땅콩유, 참깨유 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유, 예컨대 바스프(BASF)의 Cremophor(상표명); 폴리옥시에틸렌 글리세릴 트리올리에이트, 예를 들어 골드슈미트(Goldschmidt)의 Tagat(상표명) TO; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르, 예를 들어 폴리솔베이트 80; 및 지방산의 저급 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 부티레이트, 에틸 카프릴레이트 및 에틸 올리에이트를 포함한다.
담체의 성분으로서 피부 침투 향상제를 포함하는 것이 바람직하다.
한 실시태양에서는, 테르펜, 테르페노이드, 지방 알콜 및 그의 유도체로부터 선택되는 침투 향상제가 담체에 존재한다. 예로는 올레일 알콜, 티몰, 멘톨, 카본(carvone), 카베올, 시트랄, 디하이드로카베올,디하이드로카본(dihydrocarvone), 네오멘톨, 이소풀레골, 4-테르피네놀, 멘톤, 풀레골, 캠퍼, 제라니올, α-테르피네올, 리날룰, 카바크롤, 트랜스-아네톨, 이들의 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물이 있다. 임의적으로는 이러한 침투 향상제가 둘 이상, 예를 들어 지방 알콜 및 테르펜 또는 테르페노이드가 존재할 수 있다. 따라서, 예시적인 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 침투 향상제로서 올레일 알콜 및 티몰을 포함한다.
올레산 같은 지방산, 및 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올리에이트 등과 같은 그의 글리세릴 에스테르도 침투 향상제로서 사용될 수 있다. 글리콜산 및 그의 염의 지방산 에스테르, 예를 들어 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 특허 공개 WO 98/18416 호에 개시된 것도 유용한 침투 향상제이다. 이러한 에스테르의 예로는 라우로일 글리콜레이트, 카프로일 글리콜레이트, 코코일 글리콜레이트, 이소스테아로일 글리콜레이트, 소듐 라우로일 글리콜레이트, 트로메타민 라우로일 글리콜레이트 등이 있다. 또한 침투 향상제로서 유용한 것은 지방 알콜의 락테이트 에스테르, 예를 들어 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 올레일 락테이트 등이다. 특히 바람직한 침투 향상제의 예는 글리세릴 모노라우레이트이다.
다른 침투 향상제는 헥사하이드로-1-도데실-2H-아제핀-2-온(라우로카프람, Azone(상표명)) 및 그의 유도체, 디메틸설폭사이드(DMSO), n-데실 메틸설폭사이드, 살리실산 및 그의 알킬 에스테르(예컨대, 메틸 살리실레이트), N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸톨루아미드, 2-피롤리디논 및 그의 N-알킬 유도체(예컨대, NMP 및 N-옥틸-2-피롤리디논), 2-노닐-1,3-디옥솔란, 유칼립톨 및 솔비탄 에스테르를 포함한다.
예시적인 담체는 100:0 내지 약 10:90(부피 기준)의 비의 DMSO 및 물을 포함한다.
다른 예시적인 담체는 약 20:80 내지 약 5:95(부피 기준)의 비의 올레일 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
또다른 예시적인 담체는 약 20:80 내지 약 5:95(부피 기준)의 비의 라우로카프람 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
특정 실시태양에서, 담체는 침투 향상제로서 태양광 차단제를 포함한다. 이는 예컨대 본원에 참고로 인용되어 있는 상기 인용된 국제 특허 공개 WO 97/29735 호에 기재되어 있는 에스테르 태양광 차단제일 수 있다. 이 실시태양에 따른 바람직한 침투 향상제는 하기 화학식 XII의 화합물이다:
상기 식에서,
R1기는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 NR5R6기이고;
R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, 또는 이들은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하며;
R2는 C5-18선형, 분지 또는 환상 알킬기이고;
R3는 수소 또는 페닐기이고;
R4는 수소 또는 시아노기이고;
n은 0 또는 1이며;
q는 1 또는 2이다.
화학식 XII의 화합물의 R2는 바람직하게는 C5-12알킬기, 가장 바람직하게는 이소아밀, 옥틸(즉, 2-에틸헥실), 멘틸 또는 호모멘틸기이다.
특히 바람직한 화학식 XII의 화합물은 p-아미노벤조산(PABA), p-디메틸아미노벤조산, 2-아미노벤조산, 신남산, p-메톡시신남산, 살리실산 및 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산의 알킬 에스테르, 예를 들어 2-에틸헥실 p-디메틸아미노벤조에이트(파디메이트 O), 2-에틸헥실 p-메톡시신나메이트, 2-에틸헥실 살리실레이트, 멘틸 살리실레이트, 호모멘틸 살리실레이트(호모살레이트), 멘틸 2-아미노벤조에이트 및 2-에틸헥실 2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트(옥토크릴렌)이다.
화학식 XII의 화합물은 태양광 차단제로서 효과적이지 않은 경우에도 본원에서 침투 향상제로서 유용하다.
다르게는, 태양광 차단제는 에스테르 태양광 차단제가 아닐 수 있다. 예를 들어, 벤조페논 태양광 차단제 또는 그의 변형체, 예컨대 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논(옥시벤존), 2,2'-디하이드록시-4-메톡시벤조페논(디옥시벤존), 5-벤조일-4-하이드록시-2-메톡시벤젠설폰산(설리소벤존) 또는 1-(p-3급-부틸페닐)-3-(p-메톡시페닐)-1,3-프로판디온(아보벤존)일 수 있다.
담체의 다른 구성성분은 증점제, 계면활성제, 유화제, 산화방지제, 보존제, 안정화제, 착색제 및 향료로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 비타민 E, 글리사이레트산 또는 디펜하이드라민 같은 피부 자극 감소제도 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 피부에 국부 투여하기 적합한 임의의 액체 또는 반고체 투여형일 수 있으며, 당해 분야에 공지되어 있는 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다. 본원에서 고려되는 투여형은, 피부에 조성물을 투여한 후 드레싱 또는 붕대 같은 가리개 물질을 필요에 따라 처리된 구역 위에 적용시킬 수는 있으나(이로 인해서는 이 조성물 또는 치료 방법이 본 발명의 영역에서 제외되지 않음), 고체 백킹(backing) 물질을 성분으로서 갖지 않는 것이다. 본 발명의 액체 또는 반고체 투여형은 용액, 현탁액 및/또는 유화액을 포함할 수 있다.
적합한 투여형은 예컨대 크림, 페이스트, 겔, 연고, 로션 또는 에어로졸일 수 있다. 투여형중 치료제의 농도는 당해 선택적인 COX-2 억제제(들) 또는 전구약물(들), 투여되는 이러한 약물(들) 또는 전구약물(들)의 목적 투여량, 요구되는 투여 빈도, 존재하는 경우 침투 향상제의 선택, 투여형의 특성 및 다른 인자에 따라달라진다.
비제한적으로 예시되는 페이스트, 연고, 겔 또는 크림은 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물, 하나 이상의 용매, 하나 이상의 피부 침투 향상제 및 하나 이상의 증점제를 포함하는 본 발명의 조성물이다. 연고, 겔 및 크림에 적합한 증점제는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트란, 구아 검, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 펙틴, 전분, 젤라틴, 카제인, 아크릴산, 아크릴산 에스테르, 아크릴산 공중합체, 비닐 알콜, 알콕시 중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리에테르 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
예를 들어, 이러한 조성물은 이들 구성성분을 하기와 같은 양으로 포함할 수 있다:
피부 침투 향상제가 지방 알콜 및 테르펜 또는 테르페노이드, 예컨대 올레일 알콜 및 티몰을 포함하는 경우, 바로 위에 기재된 예시적인 조성물중 이들의 적합한 양은 지방 알콜이 2 내지 10중량%이고 테르펜 또는 테르페노이드가 1 내지 6중량%이다. 이들 범위 외의 양도 특정 경우에 유용할 수 있다.
침투 향상제로서 상기 기재된 특정 화합물은 원래 국부 진통제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 메틸 살리실레이트, 멘톨 또는 이들의 조합(예컨대화이자(Pfizer)의 Bengay(등록상표) 제품에서 볼 수 있음)은 본 발명의 조성물에 포함될 때 보완적인 진통 효과를 제공할 수 있다. 구체적으로, 이들 화합물은 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물의 장기간 지속되는 진통 및 소염 효과를 보완하는 빨리 개시되는 단기 진통 효과를 제공할 수 있다. 메틸 살리실레이트 및 멘톨을 포함하는 본 발명의 조성물에서, 적합한 양은 메틸 살리실레이트 5 내지 30중량% 및 멘톨 2 내지 20중량%이다. 이 범위 외의 양도 특정 상황에서는 유용할 수 있다.
본 발명의 실시태양은 에어로졸, 스프레이, 펌프-팩, 브러쉬 또는 면봉 같은 도포장치에 의해 피부에 도포하기 적합한 조성물이다. 바람직하게는, 이러한 도포장치는 칭량된 투여량의 에어로졸, 저장된-에너지 칭량된 투여량의 펌프 또는 수동 칭량된 투여량의 펌프에 의해 예시되듯이 칭량된 고정 또는 가변 투여량을 제공한다. 이 실시태양에 따라, 도포되는 투여량 및/또는 투여량의 균일성을 정확하게 조절하는 작동기 노즐 가리개와 조합된 국부용 칭량된 투여량의 에어로졸에 의해 가장 바람직하게 투여한다. 가리개는 피부로부터의 노즐의 거리를 조절하는데 도움이 될 수 있다(이 기능은 스페이서-바 등에 의해 달리 수행될 수 있음). 가리개의 다른 기능은 조성물이 되묻어나오고/나오거나 손실되는 것을 방지하거나 한정하기 위해 피부의 처리된 구역을 에워싼다. 바람직하게는, 가리개에 의해 한정되는 도포 구역은 그 모양이 실질적으로 원형이다. 펌프-팩에 의해, 더욱 바람직하게는 탄화수소 또는 하이드로플루오로카본 추진제, 질소, 산화질소, 이산화탄소 또는 에테르(예: 디에틸 에테르) 같은 에어로졸 추진제를 사용함으로써 조성물을 내뿜을수 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 크림, 페이스트, 겔, 연고, 로션 또는 에어로졸 조성물은 피부 침투 향상제로서 태양광 차단제, 예를 들어 옥틸 p-디메틸아미노벤조에이트(옥틸 디메틸 PABA 또는 파디메이트 O)를 포함한다. 조성물중 이 태양광 차단제의 적합한 양은 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%이다.
이 실시태양에서, 태양광 차단제는 태양광 차단제(즉, 일광 화상 또는 자외선에 의한 다른 피부 손상으로부터의 보호제) 및 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물의 침투 향상제로서의 이중 기능을 가질 수 있다. 이러한 손상으로 인한 통증 및/또는 염증을 경감시키기 위해 약물 또는 전구약물을 투여하는 경우, 이 실시태양의 조성물이 특히 유용할 수 있다. 임의적으로는, 태양광 차단 제제의 다른 전형적인 구성성분, 예컨대 이산화티탄을 포함할 수 있다.
본 발명의 특징은 약물이 피부에 침투하여 최소 치료 효과 수준을 크게 초과하지 않는 약물의 전신 수준을 유지하면서 치료 효과량의 약물을 표적 부위(예: 표피, 진피, 피하, 근육 및 관절 기관 및 조직)에 전달하도록 투여형을 디자인할 수 있다는 것이다. 따라서, 상기 기재된 약학 조성물을 사용하여 선택적인 COX-2 억제제를 환자의 통증 및/또는 염증 내외부에 표적 전달할 수 있다. 본 발명의 치료 방법에 따라, 본원에서 제공된 조성물을 환자의 피부 표면, 바람직하게는 통증 및/또는 염증 부위의 위 또는 상기 부위 인접 위치에 국부 투여한다.
상기 기재된 바와 같은 약학 조성물을 또한 사용하여 COX-2 매개되는 질환을 앓는 환자를 전신 치료할 수 있다. 본 발명의 치료 방법에 따라, 본원에서 제공된약학 조성물을 바람직하게는 약 400cm2이하의 환자 피부 면적과 접촉시킴으로써 상기 조성물을 경피 투여한다.
상기 어느 방법에서나, 제 1 실시태양에 따른 조성물은, C2-61가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체에 용해된 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서, 치료제가 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물을 포함하고, 조성물이 70% 에탄올 수용액중 치료제의 기준 용액이 나타내는 것과 적어도 동일한 치료제의 피부 침투율, 바람직하게는 약 10㎍/cm2·일 이상, 더욱 바람직하게는 약 50㎍/cm2·일 이상의 침투율을 나타내는 약학 조성물이다.
상기 어느 방법에서나, 제 2 실시태양에 따른 조성물은, C2-61가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체에 용해된 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서, 치료제가 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물을 포함하고 약 12.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 담체중에 존재하는 약학 조성물이다.
상기 어느 방법에서나, 제 3 실시태양에 따른 조성물은, C2-61가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체에 용해된 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서, 치료제가 발데콕시브 및/또는 그의 전구약물을 포함하고 약 0.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 담체중에 존재하는 약학 조성물이다.
본 발명의 치료 방법 및 조성물은 염증, 통증 및/또는 열을 특징으로 하는질환을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, COX-2에 의해 매개되는 매우 광범위한 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다. 이러한 조성물은 관절염 치료에서와 같이 소염제로서 특히 유용하며, COX-1에 대한 COX-2의 선택성이 결여된 통상적인 비-스테로이드계 소염제(NSAID)의 조성물보다 유해한 부작용이 훨씬 더 적은 추가의 이점을 갖는다. 특히, 본 발명의 조성물은 통상적인 NSAID의 조성물과 비교할 때 위장관 독성 및 위장관 자극(상부 위장관 궤양 및 출혈 포함) 가능성이 적고, 유체 보유 및 고혈압 악화로 이어지는 신장 기능 저하 같은 신장 부작용의 가능성이 적으며, 혈소판 기능 저해를 비롯한 출혈 시간 감소 효과를 가지며, 아스피린-민감성 천식 환자의 천식 발작 가능성이 적다. 따라서, 본 발명의 조성물은 이러한 NSAID가 금지된 경우, 예를 들어 소화 궤양, 위염, 국소 장염, 궤양 결장염, 게실염 또는 위장관 병변의 재발 병력; 위장관 출혈, 저프로트롬빈혈증 같은 빈혈, 혈우병 또는 다른 출혈 문제를 비롯한 응고 장애; 신장 질환을 갖고 있는 환자, 또는 수술전 환자 또는 항응고제를 투여받고 있는 환자에서 통상적인 NSAID의 대체약으로서 특히 유용하다.
고려되는 조성물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스 및 소아 관절염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 관절 질환을 치료하는데 유용하다.
이들 조성물은 천식, 기관지염, 월경통, 조기 분만, 힘줄염, 윤활낭염, 알러지성 신경염, 거대세포바이러스 감염증, HIV-유도된 세포자멸사를 포함하는 세포자멸사, 요통, 간염을 포함하는 간 질환; 건선, 습진, 여드름, 화상, 피부염 및 자외선 손상(일광 화상 포함) 같은 피부-관련 질환; 및 백내장 수술 또는 굴절 교정 수술 같은 안과 수술 후를 포함하는 수술 후 염증을 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양 결장염 같은 위장관 질환을 치료하는데 유용하다.
이들 조성물은 편두통, 결절 동맥 주위염, 갑상샘염, 재생 불량성 빈혈, 호킨스병(Hodgkin's disease), 피부 경화증, 류마티스열, 유형 I 당뇨병, 중증 근무력증을 포함하는 신경 근육 이음부 질환, 다발성 경화증을 포함하는 백색질 질환, 사르코이드증, 콩팥 증후군, 베쳇 증후군(Behcet's syndrome), 다발 근육염, 치은염, 신장염, 과민, 뇌 부종을 포함하는 손상 후 발생하는 부기, 심근허혈 등과 같은 질환에서 염증을 치료하는데 유용하다.
이들 조성물은 망막염, 결막염, 망막병증, 포도막염, 안구 눈부심증 같은 안질환 및 안조직의 급성 손상을 치료하는데 유용하다.
이들 조성물은 바이러스 감염증 및 낭 섬유증에 수반되는 것과 같은 폐렴 및 골다공증에 수반되는 것과 같은 골 재흡수를 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 알쯔하이머병을 포함하는 피질 치매, 신경 변성 및 발작, 허혈 및 외상으로 인한 중추신경계 손상 같은 특정 중추신경계 질환의 치료에 유용하다. 이와 관련하여 "치료"라는 용어는 알쯔하이머병, 혈관성 치매, 다발 경색성 치매, 초로 치매, 알콜성 치매 및 노인성 치매를 포함하는 치매를 부분적으로 또는 완전히 억제함을 포함한다.
이러한 조성물은 알러지성 비염, 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및간 질환의 치료에 유용하다.
이들 조성물은 수술후 통증, 치통, 근육통 및 암에 의해 발생되는 통증을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는 통증을 치료하는데 사용된다. 예를 들어, 이들 조성물은 류마티스열, 인플루엔자 및 다른 바이러스성 감염증(통상적인 감기 포함), 요통 및 목 통증, 월경통, 두통, 치통, 염좌 및 긴장, 근육염, 신경통, 윤활막염, 관절염(류마티스 관절염 포함), 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직 척추염, 윤활낭염, 화상, 및 외과 수술 및 치과 절차 후 외상을 포함하는 다양한 질환에서 통증, 열 및 염증을 경감시키는데 유용하다.
이들 조성물은 혈관 질환을 포함하는 염증-관련 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 동맥경화증, 심장 이식 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 심근 경색, 색전증, 발작, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정 앙기나를 포함하는 앙기나, 관상판 염증, 클라미디아(Chlamydia)-유도된 염증을 포함하는 세균-유도된 염증, 바이러스 유도된 염증, 및 관상동맥 우회술을 포함하는 혈관 이식, 혈관성형술을 포함하는 혈관 재형성 절차, 부목 설치, 동맥내막절제술 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관에 관련된 다른 공격적인 절차 같은 수술 절차에 수반되는 염증을 치료 및 예방하는데 유용하다.
이들 조성물은 환자의 혈관신생-관련된 질환을 치료하는데, 예컨대 종양 혈관신생을 억제하는데 유용하다. 이들 조성물은 전이를 포함하는 종양; 각막 이식 거부, 안혈관 신생, 손상 또는 감염 후 혈관 신생을 포함하는 망막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 수정체뒤 섬유증식 및 신생혈관 녹내장 같은 안질환;위궤양 같은 궤양성 질환; 영아 혈관종을 포함하는 혈관종, 코인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈관 괴사 같은 악성이 아닌 병리 상태; 및 자궁내막증 같은 여성 생식 시스템의 질환을 치료하는데 유용하다.
이들 조성물은 광선 각막염 같은 전암증상 질환의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 전이되는 신생물, 예를 들어 직장결장암, 뇌암, 골암, 기저세포 암종 같은 상피세포-유도된 신생물(상피 암종), 샘암종; 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암 같은 위장관 암; 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 편평세포 및 기저 세포 암 같은 피부암, 전립선암, 신장세포 암종 및 신체 전체의 상피 세포에 영향을 끼치는 다른 공지의 암을 포함하는 양성 및 악성 종양 및 신생물을 예방, 치료 및 억제하는데 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용한 것으로 생각되는 신생물은 위장관암, 버렛 식도(Barrett's esophagus), 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암이다. 이러한 조성물은 또한 방사선 요법에서 발생되는 섬유증 치료에도 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 사용하여, 가족 샘종 폴립증(FAP)을 앓는 환자를 포함하는 샘종 폴립을 갖는 환자를 치료할 수 있다. 또한, 이들 조성물을 사용하여, FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립이 생성되는 것을 방지할 수 있다.
더욱 구체적으로, 이 조성물은 말단 흑자 흑색종, 광산 각막염, 샘암종, 샘낭암종, 샘종, 샘육종, 샘편평세포 암종, 별아교세포암, 큰어귀샘 암종, 기저세포 암종, 유방암, 기관지샘 암종, 모세혈관종, 유암종, 암육종, 해면혈관종, 담관암종, 연골육종, 맥락얼기 유두종, 투명세포 암종, 피부 T-세포 림프종(균상식육종),낭샘종, 형성이상 모반, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막 모양샘 암종, 뇌실막 세포종, 상피모양 혈관종증, 어윙 육종(Ewing's sarcoma), 섬유층판 육종, 초점 결절 과다형성, 가스트린종, 생식세포 종양, 아교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간샘종, 감샘종증, 간세포 암종, 인슐린종, 상피내 종양, 상피간 편평세포 종양, 침습성 편평세포 암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 큰세포 암종, 평활근육종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 속질모세포종, 속질상피종, 흑색종, 수막종, 중피종, 점막표피모양 암종, 신경모세포종, 신경상피 샘암종, 결절 흑색종, 귀리세포 암종, 희소돌기 아교세포종, 골육종, 유두 장액 샘암종, 송과체 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 거짓육종, 폐모세포종, 신장세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액 암종, 작은세포 암종, 연조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평 암종, 편평세포 암종, 중피하 암종, 표면 전파 흑색종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀모양 암종, 바이포마(vipoma), 잘 분화된 암종 및 윌름 종양(Wilm's tumor)을 치료, 예방 및 억제하는데 사용될 수 있다.
이들 조성물은 수축성 프로스타노이드의 합성을 억제함으로써 프로스타노이드-유도되는 평활근 수축을 억제하고, 따라서 월경통, 조기 분만, 천식 및 호산구-관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 특히 폐경후 여성의 골 손실을 감소시키고(즉, 골다공증의 치료) 녹내장을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 용도는 류마티스 관절염 및 골관절염의 치료, 전반적인 통증 억제(특히 구강 수술후 통증, 일반 외과 수술후 통증, 정형외과 수술후 통증 및 골관절염의 급성 발적), 두통 및 편두통의 예방 및 치료, 알쯔하이머병의 치료, 및 결장암의 화학적 예방이다.
본 발명의 조성물을 국부 투여하는 것은, 흉터 형성 및 케톤증을 포함하고 화상 및 태양에 의한 손상, 예를 들어 일광 화상, 주름 등을 또한 포함하는, 염증 성분을 갖는 임의의 유형의 피부 질환(악성, 비-악성 또는 전-악성)을 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 이러한 조성물은 헤르페스 감염증(예: 입술 헤르페스, 생식기 헤르페스), 대상포진 및 수두를 포함하는 바이러스성 질환에 의해 야기되는 피부 손상을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 피부 손상으로부터 야기되는 염증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 조성물로 치료될 수 있는 다른 피부 병변 또는 손상은 욕창(욕창 궤양), 상피의 과다증식증, 땀띠, 건선, 습진, 여드름, 피부염, 가려움, 사마귀 및 딸기코를 포함한다. 이들 조성물은 또한 화학적 박피, 레이저 치료, 박피술, 얼굴 주름 성형술, 눈꺼풀 수술 등과 같은 미용을 위한 절차를 포함하는 수술 절차 후 치유 과정을 용이하게 할 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 외에, 본 발명의 조성물은 또한 애완 동물, 외래 동물, 농장 동물 등, 특히 설치류를 비롯한 포유동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이의 COX-2 매개되는 질환의 수의학적 치료에 유용하다.
본 발명의 조성물은 오피오이드 및 특히 마취성 진통제, μ 수용체 길항제, κ 수용체 길항제, 비-마취성(즉, 비-습관성) 진통제, 모노아민 흡수 억제제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 물질 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및나트륨 채널 차단제를 비롯한 다른 진통제와 함께 조합 요법에 사용될 수 있다. 바람직한 조합 요법은, 아세클로페낙, 아세메타신, ε-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실살리실산, S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 아미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 아스피린, 발살라지드, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질몰핀, 버베린, 버모프로펜, 베지트라미드, α-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레놀핀, 부타세틴, 부티부펜, 부톨파놀, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카밤아제핀, 카비펜, 카프로펜, 카살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소몰핀, 덱속사드롤, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙, 디펜아미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 에놀 아세테이트, 디하이드로몰핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디피로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에몰파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에타너셉트, 에터살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루펜암산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로콰존, 플루비프로펜, 포스포살, 젠티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아즐렌, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 인플릭시맙, 인터류킨-10, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네티드, 레페타민, 레볼파놀, 렉시파판트, 로펜타닐, 로나졸락, 롤녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸 살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로펜암산, 메펜암산, 메페리딘, 메프타지놀, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 몰핀, 몰핀 하이드로클로라이드, 몰핀 설페이트, 몰핀 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 날세인, 네포팜, 니코몰핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 놀레볼파놀, 노메타돈, 노몰핀, 노피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시몰폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 퍼프로펜, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로콰존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨 메틸설페이트, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실황산, 살살레이트, 살베린, 시메트리드, 소듐 살리실레이트, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 수퍼옥사이드 디스무타세, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니댑, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로페신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 지코노티드 및 조메피락(문헌[The Merck Index, 13판 (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, "Analgesic", "Anti-inflammatory" 및 "Antipyretic" 표제하의 리스트] 참조)으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 본 발명의 조성물을 사용함을 포함한다.
특히 바람직한 조합 요법은 오피오이드 화합물(더욱 구체적으로는 오피오이드 화합물이 코데인, 메페리딘, 몰핀 또는 이들의 유도체임)과 본 발명의 조성물, 예컨대 본 발명의 셀레콕시브 또는 발데콕시브 조성물을 사용함을 포함한다.
선택적인 COX-2 억제제와 함께 투여되는 화합물은 별도로 제형화되어, 경구, 직장, 비경구 또는 피부에의 국부 투여 등을 포함하는 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 다르게는, 선택적인 COX-2 억제제와 함께 투여되는 화합물을 본 발명의 경피 전달가능한 조성물중에 함께 배합할 수 있다.
특히 COX-2 매개되는 질환이 두통 또는 편두통인 본 발명의 실시태양에서는, 본 발명의 선택적인 COX-2 억제제 조성물을 혈관 조절제, 바람직하게는 혈관 조절 효과를 갖는 크산틴 유도체, 더욱 바람직하게는 알킬크산틴 화합물과의 조합 오볍으로 투여한다.
본원에 제공된 선택적인 COX-2 억제제 조성물과 함께 알킬크산틴 화합물을 동시 투여하는 조합 요법은 알킬크산틴이 혈관 조절제이든 아니든 조합의 치료 효율이 혈관 조절 효과에 어느 정도 기여하든 아니든 본 발명의 실시태양에 포함된다. 본원에서 용어 "알킬크산틴"은 하나 이상의 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸 치환기를 갖는 크산틴 유도체 및 상기 크산틴 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 카페인, 테오브로민 및 테오필린을 포함하는 디메틸크산틴 및 트리메틸크산틴이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 알킬크산틴 화합물이 카페인이다.
선택적인 COX-2 억제제 및 혈관 조절제 또는 알킬크산틴의 총 투여량 및 상대 투여량은 두통 또는 편두통에 수반되는 통증을 경감시키는데 치료 및/또는 예방 면에서 효과적이도록 선택된다. 적합한 투여량은 선택되는 특정한 선택적인 COX-2 억제제 및 특정 혈관 조절제 또는 알킬크산틴에 따라 달라진다. 예를 들어, 셀레콕시브와 카페인을 사용하는 조합 요법에서는, 전형적으로 셀레콕시브를 약 50mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 600mg의 1일 투여량으로 투여하고, 카페인을 약 1mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 400mg, 더욱 바람직하게는 약 20mg 내지 약 300mg의 1일 투여량으로 투여한다.
조합 요법의 혈관 조절제 또는 알킬크산틴 성분은 경구, 직장, 비경구 또는 피부로의 국부 등을 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 임의의 적합한 투여량으로 투여될 수 있다. 혈관 조절제 또는 알킬크산틴을 임의적으로는 선택적인 COX-2 억제제와 단일 경피 투여형으로 같이 제형화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 경피 조성물은 임의적으로 선택적인 COX-2 억제제 및 혈관 조절제 또는 알킬크산틴(예: 카페인)을 본원에 기재된 투여량에 일치되는 총 투여량 및 상대 투여량으로 포함한다.
본 발명의 조성물중의 선택적인 COX-2 억제제 및 혈관 조절제 또는 알킬크산틴의 양과 관련하여 "통증을 경감시키는데 효과적인 총 투여량 및 상대 투여량"이란 구절은 이들 양이 (a) 이들 성분이 함께 통증을 경감시키는데 효과적이고 (b) 각 성분이 통증-경감 효과에 기여할 수 있는(다른 성분이 이러한 기여를 필요로 하지 않을 만큼 많은 양으로 존재하지 않거나 않았을 경우) 양이라는 의미이다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 기재하지만 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다. 용어 "파레콕시브"는 달리 표시되는 경우를 제외하고는 파레콕시브 산이라는 엄격한 의미로 이들 실시예에서 사용되며, 예컨대 "파레콕시브 Na"는 파레콕시브의 나트륨 염을 의미한다.
경피 전달가능한 약학 조성물중의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물의 피부 침투 특성을 측정하는 방법으로서, 인간 시체 피부 막 및 수용체 유체로서 1%폴리솔베이트 80(Tween(상표명) 80)을 사용하는 프란쯔 확산 셀을 제공하였다. 냉동된 피부를 실온에서 해동시키고 20mm 천공기로 천공하여 막을 제공하였다. 프란쯔 확산 셀의 수용체 구획을 수용체 유체로 채우고 확산 셀을 32℃에서 유지시켰다. 막을 수용체 구획 위에 놓고 덮은 후 클램프로 고정시켰다. 수용체 유체로부터 기포를 제거한 다음, 이 수용체 유체를 30분간 평형화시켰다. 시험 조성물을 막과 접촉시켰다. 24시간 내에 막을 통해 투과된 약물의 양을 수용체 유체의 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 각 시험을 수회씩 수행하였다.
실시예 1
70% 에탄올 수용액(EtOH), 에탄올, PEG-400 및 프로필렌 글리콜(PG)중에서 셀레콕시브의 포화 용액을 제조하였다. 각 시험 용액 250㎕ 방울을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 용액을 피부 침투 특성에 대해 시험하였다. 결과는 표 1에 기재되어 있다.
실시예 2
발데콕시브의 포화 용액을 제조하고, 실시예 1의 셀레콕시브 용액에 대해 기재된 것과 똑같이 시험하였다. 결과는 표 1에 기재되어 있다.
PEG-400 또는 프로필렌 글리콜을 용매로서 사용한 경우에는 24시간동안 셀레콕시브 또는 발데콕시브의 피부 침투가 관찰되지 않았다. 놀랍게도, 70% 에탄올 수용액은 에탄올을 단독으로 사용한 경우보다 더 큰 셀레콕시브 및 발데콕시브의 피부 유출을 제공하였다. 이 용매를 사용한 경우, 셀레콕시브 및 발데콕시브의 피부 침투율은 비슷하였다(각각 15.7 및 12.8㎍/cm2·일).
실시예 3
70% 에탄올 수용액중 파레콕시브 소듐의 포화 용액을 제조하고 실시예 1 및 2에서 셀레콕시브 및 발데콕시브 용액에 대해 기재한 것과 똑같이 시험하였다. 각 화합물의 피부 유출을 결정하는데 상이한 피부를 사용했기 때문에, 각 피부에 대해 기준 시험을 수행하고 데이터를 정규화시켰다. 상기로부터의 상응하는 셀레콕시브 및 발데콕시브 결과와 함께 결과를 표 2에 기재한다.
실시예 4
실시예 3에서와 같이 제조된 70% 에탄올 수용액중 셀레콕시브, 발데콕시브 및 파레콕시브 소듐의 포화 용액에 셀레콕시브, 발데콕시브 및 파레콕시브 소듐에 대한 침투 향상제로서 준비된 5중량% 올레일 알콜 및 3중량% 티몰을 첨가하였다.각 시험 용액 250㎕ 방울을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 용액을 피부 침투 특성에 대해 시험하였다. 상기 표 2의 피부 유출 데이터와 비교함으로써 향상 지수를 계산하였다. 결과는 표 3에 기재되어 있다.
올레일 알콜과 티몰의 조합은 발데콕시브의 경우 피부 유출에 특히 현저한 향상을 가져왔다.
실시예 5
다양한 용매 및 침투 향상제를 담체로서 사용하여 발데콕시브의 포화 용액(5-1, 5-2 및 5-3)을 제조하였다. 상기 기재된 바와 같이 용액을 피부 침투 특성에 대해 시험하였다. 담체 조성은 표 4에 기재되어 있고, 발데콕시브 농도 및 피부 유출 데이터는 표 5에 기재되어 있다.
실시예 6
증점제로서 3중량% Klucel(상표명)(하이드록시프로필셀룰로즈)과 함께 셀레콕시브 및 발데콕시브(각각 1중량%)의 겔 조성물을 70% 에탄올 수용액중 용액으로서 제조하였다. 각 겔 50mg을 사용하여 이들을 폐색되지 않게 상기 기재된 바와 같이 피부 침투에 대해 시험하였다. 표피 및 진피의 약물 분포도 결정하였다. 결과는 실시예 1 및 2의 용액 조성물과 비교하여 표 6에 기재한다.
실시예 7
5% 파레콕시브 소듐을 함유하는 67% 에탄올 수용액 용매 중에서 셀레콕시브 및 발데콕시브의 포화 용액을 제조하였다. 파레콕시브 소듐과 셀레콕시브 또는 발데콕시브의 피부 유출을 상기 기재된 바와 같이 결정하였다. 파레콕시브 소듐이 존재하지 않는 상기 표 2의 데이터와 비교함으로써 셀레콕시브 및 발데콕시브 피부 유출의 향상 지수를 계산하였다. 결과가 표 7에 기재되어 있다.
놀랍게도, 용액중에 파레콕시브 소듐이 존재하면 셀레콕시브 및 발데콕시브의 피부 침투가 크게 향상되었다.
실시예 8
2% 하이드록시프로필셀룰로즈(Klucel; 상표명) 및 1% 폴리솔베이트 80(Tween(상표명) 80)과 함께 2.5% 또는 5% 셀레콕시브를 함유하는 겔 제제(조성물 8-1 내지 8-3)를 70% 에탄올 수용액중 용액으로서 제조하였다. 조성물 8-1은 HPMC를 함유하지 않았으며, 조성물 8-2 및 8-3은 3% HPMC(Methocel(상표명) E15LV)를 함유하였다. 실시예 6에 기재된 바와 같이 이 겔을 피부 침투 특성에 대해 시험하였다. 피부 침투 결과는 표 8에 기재되어 있다.
실시예 9
0.5% 카보머 및 0.4% 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(AMP-95; 상표명)을 추가로 첨가하고 다양한 등급의 HPMC가 3%로 혼입된, 2.5% 셀레콕시브를 함유하는 겔 제제를 실시예 8에서와 같이 제조하였다. HPMC를 함유하지 않고 상기와 같이 제조된 셀레콕시브 겔(조성물 8-1) 및 70% 에탄올 수용액중 포화 셀레콕시브 용액과 비교함으로써 실시예 6에서와 같이 겔을 시험하였다. 15시간 후 수용체 유체에서 발견된 셀레콕시브의 평균적인 양이 표 9에 기재되어 있다.
실시예 10
셀레콕시브, 발데콕시브 및 파레콕시브의 포화 수용액을 제조하고, 앞의 실시예에 기재된 바와 같이 다양한 온도에서 피부 유출을 결정하였다(3회 반복). 결과는 표 10에 기재되어 있다.
실시예 11
2% 파레콕시브 소듐 및 표 11에 기재된 부형제 구성성분을 함유하는 겔 제제(조성물 11-1 및 11-2)를 아래와 같이 제조하였다. 제 1 용기에서 Tween(상표명) 80(폴리솔베이트 80)을 물과 혼합하였다. 생성된 수성 혼합물에 HPMC 2910을 완전히 분산될 때까지 서서히 첨가하였다. 에탄올, 파레콕시브 소듐, 프로필렌 글리콜, 티몰 및 올레일 알콜을 제 2 용기에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 제 1 용기의 수성 혼합물에 첨가하고 잘 혼합시켰다. 추가로 혼합하면서 Klucel(상표명)(하이드록시프로필셀룰로즈)을 서서히 첨가하였다.
조성물 11-1 및 11-2가 함유하는 프로필렌 글리콜의 양이 상이함을 알게 될 것이다.
앞의 실시예에 기재된 바와 같이 조성물 11-1 및 11-2를 피부 침투 특성에 대해 폐색되지 않도록 시험하였다(3회 반복). 두 조성물을 모두 100㎕의 부피로 시험하였으며; 조성물 11-1은 50 및 20㎕의 부피로 추가로 시험하였다. 피부 유출을 표 12에 기재된 바와 같이 기록하였다.
실시예 12
액체 제제(조성물 12-1 및 12-2)를 단순한 용액으로서 제조하였다. 조성물 12-1은 중량 기준으로 셀레콕시브 1%, 물 30% 및 에탄올 69%를 함유하였다. 조성물 12-2는 중량 기준으로 셀레콕시브 1%, 물 30%, 에탄올 59% 및 우레아 10%를 함유하였다. 두 조성물을 500㎕의 부피에서 피부 유출에 대해 폐색적으로 시험하였다. 결과는 표 13에 기재되어 있다.
실시예 13
실시예 11에 기재되어 있는 절차에 의해, 2% 파레콕시브 소듐 및 표 14에 기재된 부형제 구성성분을 함유하는 겔 제제(조성물 13-1 내지 13-4)를 제조하였다.
앞 실시예에 기재된 바와 같이 조성물 13-1 내지 13-4를 피부 침투 특성에 대해 시험하였다(3회 반복). 50㎕의 부피로 폐색되지 않게 제제를 시험하였다. 피부 유출 데이터는 표 15에 기재되어 있다.
실시예 14
표 16에 기재된 바와 같이 파레콕시브 산의 포화 용액(조성물 14-1 내지 14-4)을 제조하였다. 파레콕시브를 첨가한 후, 용액을 회전 믹서에서 3시간동안 혼합하였다.
앞 실시예에 기재된 바와 같이 조성물 14-1 내지 14-4를 300㎕의 부피로 피부 침투 특성에 대해 시험하였다(3회 반복). 피부 유출 데이터는 표 17에 기재되어 있다.
실시예 15
실시예 11에 기재되어 있는 절차에 의해, 2% 파레콕시브 소듐 및 표 18에 기재된 부형제 구성성분을 함유하는 겔 제제(조성물 15-1 내지 15-4)를 제조하였다.
앞 실시예에 기재된 바와 같이 조성물 15-1 내지 15-4의 피부 침투 특성을 시험하였다(3회 반복). 제제를 50㎕의 부피로 폐색되지 않게 시험하였다. 피부 유출 데이터는 표 19에 기재된 바와 같다.
실시예 16
실시예 11에 기재되어 있는 절차에 의해, 2% 셀레콕시브, 2% 파레콕시브 또는 2% 파레콕시브 소듐(각 경우, 표 20A 및 20B에 기재된 부형제 구성성분을 가짐)을 함유하는 겔 제제(조성물 16-1 내지 16-13)를 제조하였다.
앞 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 조성물 16-1, 16-2, 16-9 및 16-11 내지 16-13을 피부 침투 특성에 대해 시험하였다(3회 반복). 제제를 100㎕의 부피로 폐색되지 않게 시험하였다. 피부 유출 데이터는 표 21에 기재되어 있다.
실시예 17
표 22에 기재되어 있는 용매 시스템 중에서 셀레콕시브의 포화 용액(조성물 17-1 내지 17-6)을 앞 실시예에서와 같이 제조하였다.
앞 실시예에 기재된 바와 같이 조성물 17-1 내지 17-6을 300㎕의 부피로 피부 침투 특성에 대해 시험하였다(3회 반복). 피부 유출 데이터는 표 23에 기재되어 있다.
실시예 18
표 24에 기재된 조성을 갖는 1% 셀레콕시브 겔 제제를 제조하였다. 제 1 용기에서 물과 폴리솔베이트 80을 혼합하고, HPMC가 완전히 분산될 때까지 HPMC를 첨가하였다. 제 2 용기에서 에탄올, 셀레콕시브, 프로필렌 글리콜 및 유칼립투스 오일을 혼합하였다. 생성된 혼합물을 제 1 용기의 혼합물에 부어넣고 잘 혼합하였다. 마지막으로, 혼합하면서 하이드록시프로필셀룰로즈를 첨가하여 겔을 형성하였다.
앞 실시예에 기재되어 있는 바와 같이 조성물의 피부 침투 특성을 시험하였다. 겔 제제를 100㎕의 부피로 폐색되지 않게 시험하였다. 1% 셀레콕시브 겔 제제에서 7.58±1.19㎍/cm2·일의 피부 유출이 결정되었다.
실시예 19
70% 에탄올 수용액 중에서 셀레콕시브 및 발데콕시브의 포화 용액을 제조하였다. 상이한 공여자 1 내지 4 및 6으로부터의 피부를 사용하여, 앞 실시예에 기재된 바와 같이 용액의 피부 침투 특성을 시험하였다. 이들 용액으로부터의 셀레콕시브 및 발데콕시브의 피부 유출에 대한 피부 공여자의 효과가 표 25에 기재되어 있다.
실시예 20
표 26에 기재된 조성을 갖는 원형(prototype) 파레콕시브 소듐 겔 제제를 상기 기재된 방법에 의해 제조하였다.

Claims (96)

  1. 저분자량 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 가용화량(solubilizing amount)에 용해된 치료 효과량의 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서,
    (a) 치료제가 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물을 포함하고,
    (b) 조성물의 시험 샘플이 70% 에탄올 수용액중 치료제의 기준 용액에 의해 제공되는 것 이상의 치료제의 피부 침투율을 제공하는, 경피 전달가능한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    존재하는 치료제가 실질적으로 모두 용해된 형태인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    치료제가 하기 화학식의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물:
    상기 식에서,
    R3는 메틸, 아미노 또는 이미드기이고,
    R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이고,
    X는 N 또는 CR5이며,
    R5는 수소 또는 할로겐이고,
    Y 및 Z는 독립적으로 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기에 의해 하나 이상의 위치에서 치환되거나 치환되지 않는 5 내지 6원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소 원자이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브 및 그의 염, 로페콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 발데콕시브 또는 그의 전구약물인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 파레콕시브 또는 그의 염인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    1가 알콜이 C2-61가 알콜인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    C2-61가 알콜이 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    액체 또는 반고체 투여형인 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    크림, 페이스트, 겔, 연고, 로션 및 에어로졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여형인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    약 10㎍/cm2·일 이상의 치료제의 피부 침투율을 나타내는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    약 25㎍/cm2·일 이상의 치료제의 피부 침투율을 나타내는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 테르펜, 테르페노이드, 지방 알콜 및 그의 유도체, 지방산, 그의 알킬 및 글리세릴 에스테르, 글리콜산 및 그의 염의 지방산 에스테르, 지방 알콜의 락테이트 에스테르, 라우로카프람 및 그의 유도체, 디메틸설폭사이드, n-데실 메틸설폭사이드, 살리실산 및 그의 알킬 에스테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸톨루아미드, 2-피롤리디논 및 그의 N-알킬 유도체, 2-노닐-1,3-디옥솔란, 유칼립톨, 솔비탄 에스테르 및 태양광 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레일 알콜, 메틸 살리실레이트, NMP, 티몰, 멘톨, 카본(carvone), 카베올, 시트랄, 디하이드로카베올, 디하이드로카본(dihydrocarvone), 네오멘톨, 이소풀레골, 4-테르피네놀, 멘톤, 풀레골, 캠퍼, 제라니올, α-테르피네올, 리날룰, 카바크롤, 트랜스-아네톨, 이들의 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 지방 알콜 및 테르펜 또는 테르페노이드를 포함하는 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 올레일 알콜 및 티몰을 포함하는 조성물.
  19. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레산, 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올리에이트, 라우로일 글리콜레이트, 카프로일 글리콜레이트, 코코일 글리콜레이트, 이소스테아로일 글리콜레이트, 소듐 라우로일 글리콜레이트, 트로메타민 라우로일 글리콜레이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 올레일 락테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  20. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 글리세릴 모노라우레이트인 조성물.
  21. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 하기 화학식 XII의 화합물인 조성물:
    화학식 XII
    상기 식에서,
    R1기는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 NR5R6기이고;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, 또는 이들은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하며;
    R2는 C5-18선형, 분지 또는 환상 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 페닐기이고;
    R4는 수소 또는 시아노기이고;
    n은 0 또는 1이며;
    q는 1 또는 2이다.
  22. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 p-아미노벤조산(PABA), p-디메틸아미노벤조산, 2-아미노벤조산, 신남산, p-메톡시신남산, 살리실산 및 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산의 C5-18알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    치료제가 약 12.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 존재하는 조성물.
  24. 저분자량 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 가용화량에 용해된 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서,
    치료제가 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 그의 전구약물을 포함하고 약 12.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 조성물에 존재하는, 경피 전달가능한 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    존재하는 치료제가 실질적으로 모두 용해된 형태인 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    치료제가 하기 화학식의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 이성질체, 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물:
    상기 식에서,
    R3는 메틸, 아미노 또는 이미드기이고,
    R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이고,
    X는 N 또는 CR5이며,
    R5는 수소 또는 할로겐이고,
    Y 및 Z는 독립적으로 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기에 의해 하나 이상의 위치에서 치환되거나 치환되지 않는 5 내지 6원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소 원자이다.
  27. 제 24 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카복실산, 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  28. 제 24 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브 및 그의 염, 로페콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  29. 제 24 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 발데콕시브 또는 그의 전구약물인 조성물.
  30. 제 24 항에 있어서,
    하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물이 파레콕시브 또는 그의 염인 조성물.
  31. 제 24 항에 있어서,
    1가 알콜이 C2-61가 알콜인 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    C2-61가 알콜이 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  33. 제 24 항에 있어서,
    액체 또는 반고체 투여형인 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    크림, 페이스트, 겔, 연고, 로션 및 에어로졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여형인 조성물.
  35. 제 24 항에 있어서,
    약 10㎍/cm2·일 이상의 치료제의 피부 침투율을 나타내는 조성물.
  36. 제 24 항에 있어서,
    약 25㎍/cm2·일 이상의 치료제의 피부 침투율을 나타내는 조성물.
  37. 제 24 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제를 추가로 포함하는 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 테르펜, 테르페노이드, 지방 알콜 및 그의 유도체, 지방산, 그의 알킬 및 글리세릴 에스테르, 글리콜산 및 그의 염의 지방산 에스테르, 지방 알콜의 락테이트 에스테르, 라우로카프람 및 그의 유도체, 디메틸설폭사이드, n-데실 메틸설폭사이드, 살리실산 및 그의 알킬 에스테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸톨루아미드, 2-피롤리디논 및 그의 N-알킬 유도체, 2-노닐-1,3-디옥솔란, 유칼립톨, 솔비탄 에스테르 및 태양광 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  39. 제 37 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레일 알콜, 메틸 살리실레이트, NMP, 티몰, 멘톨, 카본, 카베올, 시트랄, 디하이드로카베올, 디하이드로카본, 네오멘톨, 이소풀레골, 4-테르피네놀, 멘톤, 풀레골, 캠퍼, 제라니올, α-테르피네올, 리날룰, 카바크롤, 트랜스-아네톨, 이들의 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  40. 제 37 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 지방 알콜 및 테르펜 또는 테르페노이드를 포함하는 조성물.
  41. 제 37 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 올레일 알콜 및 티몰을 포함하는 조성물.
  42. 제 37 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레산, 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올리에이트, 라우로일 글리콜레이트, 카프로일 글리콜레이트, 코코일 글리콜레이트, 이소스테아로일 글리콜레이트, 소듐 라우로일 글리콜레이트, 트로메타민 라우로일 글리콜레이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 올레일 락테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  43. 제 37 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 글리세릴 모노라우레이트인 조성물.
  44. 제 37 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 하기 화학식 XII의 화합물인 조성물:
    화학식 XII
    상기 식에서,
    R1기는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 NR5R6기이고;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, 또는 이들은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하며;
    R2는 C5-18선형, 분지 또는 환상 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 페닐기이고;
    R4는 수소 또는 시아노기이고;
    n은 0 또는 1이며;
    q는 1 또는 2이다.
  45. 제 37 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 p-아미노벤조산(PABA), p-디메틸아미노벤조산, 2-아미노벤조산, 신남산, p-메톡시신남산, 살리실산 및 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산의 C5-18알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  46. 저분자량 1가 알콜을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 가용화량에 용해된 치료제를 포함하는 경피 전달가능한 약학 조성물로서,
    치료제가 발데콕시브 및/또는 그의 전구약물을 포함하고 약 0.5 내지 약 400mg/㎖의 농도로 조성물에 존재하는, 경피 전달가능한 약학 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    치료제가 파레콕시브 또는 그의 염을 포함하는 조성물.
  48. 제 46 항에 있어서,
    1가 알콜이 C2-61가 알콜인 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서,
    C2-61가 알콜이 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  50. 제 46 항에 있어서,
    액체 또는 반고체 투여형인 조성물.
  51. 제 50 항에 있어서,
    크림, 페이스트, 겔, 연고, 로션 및 에어로졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여형인 조성물.
  52. 제 46 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제를 추가로 포함하는 조성물.
  53. 제 52 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 테르펜, 테르페노이드, 지방 알콜 및 그의 유도체, 지방산, 그의 알킬 및 글리세릴 에스테르, 글리콜산 및 그의 염의 지방산 에스테르, 지방 알콜의 락테이트 에스테르, 라우로카프람 및 그의 유도체, 디메틸설폭사이드, n-데실 메틸설폭사이드, 살리실산 및 그의 알킬 에스테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸톨루아미드, 2-피롤리디논 및 그의 N-알킬 유도체, 2-노닐-1,3-디옥솔란, 유칼립톨, 솔비탄 에스테르 및 태양광 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  54. 제 52 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레일 알콜, 메틸 살리실레이트, NMP, 티몰, 멘톨, 카본, 카베올, 시트랄, 디하이드로카베올, 디하이드로카본, 네오멘톨, 이소풀레골, 4-테르피네놀, 멘톤, 풀레골, 캠퍼, 제라니올, α-테르피네올, 리날룰, 카바크롤, 트랜스-아네톨, 이들의 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  55. 제 52 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 지방 알콜 및 테르펜 또는 테르페노이드를 포함하는 조성물.
  56. 제 52 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 올레일 알콜 및 티몰을 포함하는 조성물.
  57. 제 52 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레산, 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올리에이트, 라우로일 글리콜레이트, 카프로일 글리콜레이트, 코코일 글리콜레이트, 이소스테아로일 글리콜레이트, 소듐 라우로일 글리콜레이트, 트로메타민 라우로일 글리콜레이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 올레일 락테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  58. 제 52 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 글리세릴 모노라우레이트인 조성물.
  59. 제 52 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 하기 화학식 XII의 화합물인 조성물:
    화학식 XII
    상기 식에서,
    R1기는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 NR5R6기이고;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, 또는 이들은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하며;
    R2는 C5-18선형, 분지 또는 환상 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 페닐기이고;
    R4는 수소 또는 시아노기이고;
    n은 0 또는 1이며;
    q는 1 또는 2이다.
  60. 제 52 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 p-아미노벤조산(PABA), p-디메틸아미노벤조산, 2-아미노벤조산, 신남산, p-메톡시신남산, 살리실산 및 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산의 C5-18알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  61. 중량을 기준으로 하여, 총 1.25% 내지 10%의 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물, 총 50% 내지 97%의 하나 이상의 용매, 총 2% 내지 20%의 하나 이상의 피부 침투 향상제 및 총 1% 내지 5%의 하나 이상의 증점제를 포함하는,
    페이스트, 연고, 겔 또는 크림 형태의 경피 전달가능한 약학 조성물.
  62. 제 61 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 테르펜, 테르페노이드, 지방 알콜 및 그의 유도체, 지방산, 그의 알킬 및 글리세릴 에스테르, 글리콜산 및 그의 염의 지방산 에스테르, 지방 알콜의 락테이트 에스테르, 라우로카프람 및 그의 유도체, 디메틸설폭사이드, n-데실 메틸설폭사이드, 살리실산 및 그의 알킬 에스테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸톨루아미드, 2-피롤리디논 및 그의 N-알킬 유도체, 2-노닐-1,3-디옥솔란, 유칼립톨, 솔비탄 에스테르 및 태양광 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  63. 제 61 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레일 알콜, 메틸 살리실레이트, NMP, 티몰, 멘톨, 카본, 카베올, 시트랄, 디하이드로카베올, 디하이드로카본, 네오멘톨, 이소풀레골, 4-테르피네놀, 멘톤, 풀레골, 캠퍼, 제라니올, α-테르피네올, 리날룰, 카바크롤, 트랜스-아네톨, 이들의 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  64. 제 61 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 지방 알콜 및 테르펜 또는 테르페노이드를 포함하는 조성물.
  65. 제 61 항에 있어서,
    피부 침투 향상제로서 올레일 알콜 및 티몰을 포함하는 조성물.
  66. 제 61 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 올레산, 이소프로필 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트,글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올리에이트, 라우로일 글리콜레이트, 카프로일 글리콜레이트, 코코일 글리콜레이트, 이소스테아로일 글리콜레이트, 소듐 라우로일 글리콜레이트, 트로메타민 라우로일 글리콜레이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 올레일 락테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  67. 제 61 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 글리세릴 모노라우레이트인 조성물.
  68. 제 61 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 하기 화학식 XII의 화합물인 조성물:
    화학식 XII
    상기 식에서,
    R1기는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 NR5R6기이고;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기이거나, 또는 이들은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하며;
    R2는 C5-18선형, 분지 또는 환상 알킬기이고;
    R3는 수소 또는 페닐기이고;
    R4는 수소 또는 시아노기이고;
    n은 0 또는 1이며;
    q는 1 또는 2이다.
  69. 제 61 항에 있어서,
    하나 이상의 피부 침투 향상제가 p-아미노벤조산(PABA), p-디메틸아미노벤조산, 2-아미노벤조산, 신남산, p-메톡시신남산, 살리실산 및 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산의 C5-18알킬 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  70. 하나 이상의 선택적인 COX-2 억제제 또는 전구약물 및 태양광 차단제를 포함하는,
    크림, 페이스트, 겔, 연고, 로션 또는 에어로졸 형태의 경피 전달가능한 약학 조성물.
  71. 제 70 항에 있어서,
    태양광 차단제가 옥틸 p-디메틸아미노벤조에이트이고 1중량% 내지 10중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  72. 제 1 항에 따른 조성물을 환자의 피부에 국부 투여함을 포함하는, 환자의 통증 및/또는 염증 부위에 선택적인 COX-2 억제제를 표적 전달하는 방법.
  73. 제 72 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위 위 또는 인접 위치의 피부에 조성물을 투여하는 방법.
  74. 제 72 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위가 표피, 진피, 피하, 근육 또는 관절 조직에 있는 방법.
  75. 제 24 항의 조성물을 화자의 피부에 국부 투여함을 포함하는, 환자의 통증 및/또는 염증 부위에 선택적인 COX-2 억제제를 표적 전달하는 방법.
  76. 제 75 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위 위 또는 인접 위치의 피부에 조성물을 투여하는 방법.
  77. 제 75 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위가 표피, 진피, 피하, 근육 또는 관절 조직에 있는 방법.
  78. 제 46 항에 따른 조성물을 환자의 피부에 국부 투여함을 포함하는, 환자의 통증및/또는 염증 부위에 선택적인 COX-2 억제제를 표적 전달하는 방법.
  79. 제 78 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위 위 또는 인접 위치의 피부에 조성물을 투여하는 방법.
  80. 제 78 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위가 표피, 진피, 피하, 근육 또는 관절 조직에 있는 방법.
  81. 제 61 항에 따른 조성물을 환자의 피부에 국부 투여함을 포함하는, 환자의 통증 및/또는 염증 부위에 선택적인 COX-2 억제제를 표적 전달하는 방법.
  82. 제 81 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위 위 또는 인접 위치의 피부 표면에 조성물을 투여하는 방법.
  83. 제 81 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위가 표피, 진피, 피하, 근육 또는 관절 조직에 있는 방법.
  84. 제 70 항에 따른 조성물을 환자의 피부에 국부 투여함을 포함하는, 환자의 통증 및/또는 염증 부위에 선택적인 COX-2 억제제를 표적 전달하는 방법.
  85. 제 84 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위 위 또는 인접 위치의 피부 표면에 조성물을 투여하는 방법.
  86. 제 84 항에 있어서,
    통증 및/또는 염증 부위가 표피, 진피, 피하, 근육 또는 관절 조직에 있는 방법.
  87. 제 1 항에 따른 조성물을 경피 투여함을 포함하는, COX-2 매개되는 질환을 앓고 있는 환자의 전신 치료 방법.
  88. 제 87 항에 있어서,
    약 400cm2이하의 환자 피부 구역과 조성물을 접촉시키는 방법.
  89. 제 24 항에 따른 조성물을 경피 투여함을 포함하는, COX-2 매개되는 질환을 앓고 있는 환자의 전신 치료 방법.
  90. 제 89 항에 있어서,
    약 400cm2이하의 환자 피부 구역과 조성물을 접촉시키는 방법.
  91. 제 46 항에 따른 조성물을 경피 투여함을 포함하는, COX-2 매개되는 질환을 앓고 있는 환자의 전신 치료 방법.
  92. 제 91 항에 있어서,
    약 400cm2이하의 환자 피부 구역과 조성물을 접촉시키는 방법.
  93. 제 61 항에 따른 조성물을 경피 투여함을 포함하는, COX-2 매개되는 질환을 앓고 있는 환자의 전신 치료 방법.
  94. 제 93 항에 있어서,
    약 400cm2이하의 환자 피부 구역과 조성물을 접촉시키는 방법.
  95. 제 70 항에 따른 조성물을 경피 투여함을 포함하는, COX-2 매개되는 질환을 앓고 있는 환자의 전신 치료 방법.
  96. 제 95 항에 있어서,
    약 400cm2이하의 환자 피부 구역과 조성물을 접촉시키는 방법.
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