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ES2875580T3 - Nuevo polimorfo de derivado de triazolo pirazina y procedimiento para preparar el mismo - Google Patents

Nuevo polimorfo de derivado de triazolo pirazina y procedimiento para preparar el mismo Download PDF

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ES2875580T3
ES2875580T3 ES18750790T ES18750790T ES2875580T3 ES 2875580 T3 ES2875580 T3 ES 2875580T3 ES 18750790 T ES18750790 T ES 18750790T ES 18750790 T ES18750790 T ES 18750790T ES 2875580 T3 ES2875580 T3 ES 2875580T3
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compound
crystal
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ES18750790T
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English (en)
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Seong-Hoon Jeong
Ki-Hyun Kim
Nam-Ah Kim
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Abion Inc
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Abion Inc
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Abstract

Un compuesto de modificación cristalina de tipo I de la siguiente Fórmula Química 1, **(Ver fórmula)** en el que los ángulos de 2θ que representan picos de difracción de rayos X (XRD) de la modificación cristalina incluyen 3,35°, 6,75°, 7,94°, 10,40° y 12,37° (°2θ, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Kα1).

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo polimorfo de derivado de triazolo pirazina y procedimiento para preparar el mismo
Campo Técnico
La presente solicitud se refiere a modificaciones cristalinas de derivados de triazolopirazina y un procedimiento para preparar los mismos.
Antecedentes de la Técnica
El compuesto de la siguiente Fórmula Química 1 se divulga por primera vez en la publicación de Patente Coreana No. 10-2014-0022229 cumplimentada el 13 de agosto de 2012. El compuesto de Fórmula Química 1 se describe como Fórmula Química 17 en el Documento de Patente, pero no se describen modificaciones cristalinas del compuesto de Fórmula Química 1. De manera análoga, el derivado de triazolopirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que contiene la misma como ingrediente activo para prevenir o tratar el trastorno hiperproliferativo se describen en el Documento de Patente 4.
Figure imgf000002_0001
Las sustancias cristalinas específicas, es decir, estructuras o formas polimórficas de un compuesto farmacéutico, pueden ser objetos de interés para aquellos implicados en el desarrollo de formas de dosificación adecuadas. Esto se debe a que la dosis precisa usada o medida para un tipo de estructura o forma puede no ser aplicable a otro tipo de estructura o forma cuando una forma cristalina o polimórfica específica no se mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad.
Una vez que se prepara un compuesto farmacéutico para su uso, es importante identificar las estructuras o formas polimórficas que se llevan en cada forma de dosificación para mantener la misma forma en el procedimiento de fabricación y asegurar que la misma cantidad de fármaco esté contenida en cada dosificación. Por tanto, se desea asegurar que exista una estructura o formas polimórficas constantes, o una combinación constante de estructuras o formas polimórficas. Además, las estructuras o formas polimorfas características pueden exhibir una estabilidad termodinámica mejorada y pueden ser más adecuadas que otras estructuras o polimorfos para la inclusión en formulaciones farmacéuticas.
En la presente solicitud, la referencia a cualquier literatura científica no constituye admisión de la técnica anterior relacionada con la presente solicitud.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de Patente
(Documento de Patente 1) KR2014-0022229A
(Documento de Patente 2) KR2011-0111472A
(Documento de Patente 3) US8507487B2
(Documento de Patente 4) EP 3053923 A1
Divulgación
Problema Técnico
Un objetivo de la presente solicitud es proporcionar modificaciones cristalinas de derivados de triazolopirazina y un procedimiento de fabricación de los mismos.
Solución Técnica
El objetivo se consigue mediante el compuesto de modificación cristalina de tipo I de acuerdo con la reivindicación 1, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 y un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4.
Figure imgf000003_0001
Los presentes inventores realizaron muchos esfuerzos para desarrollar composiciones para prevenir o tratar eficazmente diversos trastornos hiperproliferativos causados por la actividad de tirosina quinasas anormales al encontrar compuestos que tienen una actividad inhibidora contra la tirosina quinasa. Como resultado, se encontró que los compuestos de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 que no se conocen hasta ahora inhiben significativamente la actividad de c-Met quinasa.
De acuerdo con realizaciones ejemplares de la presente invención, la modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1 se une al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) para activar la fosforilación, lo que inhibe significativamente la actividad de c-Met quinasa que desencadena la proliferación celular, migración y formación de nuevos vasos sanguíneos. Por lo tanto, el compuesto de la presente divulgación se puede usar eficazmente para el tratamiento o la prevención de diversos trastornos hiperproliferativos mediados por la activación de la hiperproliferación de células y la angiogénesis excesiva.
Además, la preparación de la modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1 se puede usar para aumentar la pureza de la forma finalmente obtenida. La modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1 puede exhibir diferentes características físicas, por ejemplo, punto de fusión, higroscopicidad, solubilidad, fluidez o estabilidad térmica. En consecuencia, la modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1 se puede usar para seleccionar la forma más adecuada para usos o aspectos dados, por ejemplo, formas de administración separadas en un procedimiento de fabricación de fármacos, tales como tabletas, cápsulas, ungüentos, suspensiones, o soluciones, o productos intermedios en la preparación de formas farmacéuticas con propiedades farmacocinéticas óptimas.
Los picos de XRD de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 pueden incluir, por ejemplo, 3,35°, 6,75°, 7,94°, 10,40° y 12,37° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Como otra realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 pueden incluir 13,86°, 15,96°, 18,78° y 19,89° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Además, en un ejemplo, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 pueden incluir 20,59°, 21,01°, 24,82° y 28,46° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). En una realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 pueden incluir preferentemente 3,35°, 6,75°, 7,94°, 10,40°, 12,37°, 13,86°, 15,96°, 18,78°, 19,89°, 20,59°, 21,01°, 24,82° y 28,46° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
Los picos de DRX de un compuesto de modificación cristalina de tipo II de Fórmula Química 1 pueden incluir, por ejemplo, 5,81°, 7,10°, 8,49°, 9,32°, 11,74°, 15,97° y 16,45° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Como otra realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo II de Fórmula Química 1 pueden incluir 16,85°, 17,95°, 19,59°, 19,93°, 20,91°, 22,63° y 24,50° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Además, en un ejemplo, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo II de Fórmula Química 1 pueden incluir 26,86°, 29,62°, 30,95°, 32,51° y 37,15° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). En una realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo II de Fórmula Química 1 pueden incluir preferentemente 5,81°, 7,10°, 8,49°, 9,32°, 11,74°, 15,97°, 16,45°, 16,85°, 17,95°, 19,59°, 19,93°, 20,91°, 22,63°, 24,50°, 26,86°, 29,62°, 30,95°, 32,51° y 37,15° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
Los picos de XRD de un compuesto de modificación cristalina de tipo III de Fórmula Química 1 pueden incluir, por ejemplo, 3,01°, 6,81°, 7,33° y 12,28° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Como otra realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo III de Fórmula Química 1 pueden incluir 13,44°, 13,77°, 16,03° y 20,59° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Además, en un ejemplo, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo III de Fórmula Química 1 pueden incluir 23,99°, 30,71° y 33,58° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). En una realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo III de Fórmula Química 1 pueden incluir preferentemente 3,01°, 6,81°, 7,33°, 12,28°, 13,44°, 13,77°, 16,03°, 20,59°, 23,99°, 30,71°, y 33,58° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
Los picos de XRD de un compuesto de modificación cristalina de tipo IV de Fórmula Química 1 pueden incluir, por ejemplo, 5,81°, 6,93°, 8,42°, 9,43° y 11,53° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Como otra realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo IV de Fórmula Química 1 pueden incluir 14,84°, 16,33°, 16,89°, 17,79° y 19,92° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Además, en un ejemplo, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo IV de Fórmula Química 1 pueden incluir 24,20°, 26,88°, 27,41°, 28,85° y 32,04° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). En una realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo IV de Fórmula Química 1 pueden incluir preferentemente 5,81°, 6,93°, 8,42°, 9,43°, 11,53°, 14,84°, 16,33°, 16,89°, 17,79°, 19,92°, 24,20°, 26,88°, 27,41°, 28,85° y 32,04° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
Los picos de XRD de un compuesto de modificación cristalina de tipo V de Fórmula Química 1 pueden incluir, por ejemplo, 8,71°, 9,67°, 11,36° y 11,66° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Como otra realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo V de Fórmula Química 1 pueden incluir 13,44°, 16,23°, 18,80° y 21,09° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Además, en un ejemplo, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo V de Fórmula Química 1 pueden incluir 21,44°, 23,55° y 23,96° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). En una realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo V de Fórmula Química 1 pueden incluir preferentemente 8,71°, 9,67°, 11,36°, 11,66°, 13,44°, 16,23°, 18,80°, 21,09°, 21,44°, 23,55°, y 23,96° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
Los picos de XRD de un compuesto de modificación cristalina de tipo VI de Fórmula Química 1 pueden incluir, por ejemplo, 3,40°, 6,96°, 7,50°, 9,68° y 12,50° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Como otra realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo VI de Fórmula Química 1 pueden incluir 13,46°, 13,98°, 15,65°, 17,70° y 21,05° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Además, en un ejemplo, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo VI de Fórmula Química 1 pueden incluir 24,60°, 30,46°, 32,45° y 33,04° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). En una realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo VI de Fórmula Química 1 pueden incluir preferentemente 3,40°, 6,96°, 7,50°, 9,68°, 12,50°, 13,46°, 13,98°, 15,65°, 17,70°, 21,05° 24,60°, 30,46°, 32,45° y 33,04° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
Los picos de XRD de un compuesto de modificación cristalina de tipo VII de Fórmula Química 1 pueden incluir, por ejemplo, 3,09°, 6,31° y 6,78° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Como otra realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo VII de Fórmula Química 1 pueden incluir 7,30°, 9,54° y 11,67° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). Además, en un ejemplo, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo VII de Fórmula Química 1 pueden incluir 13,04°, 14,84° y 24,00° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1). En una realización, los picos de XRD del compuesto de modificación cristalina de tipo VII de Fórmula Química 1 pueden incluir preferentemente 3,09°, 6,31°, 6,78°, 7,30°, 9,54°, 11,67°, 13,04°, 14,84° y 24,00° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
De acuerdo con otro aspecto de la presente solicitud, se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de una modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1. Por ejemplo, las realizaciones ejemplares de la presente invención proporcionan una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de trastornos hiperproliferativos que contienen la modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1 como ingrediente activo.
En esta memoria descriptiva, el término "trastorno hiperproliferativo" se refiere a un estado patológico causado por un crecimiento excesivo, división y migración de células que normalmente no están reguladas por un medio de restricción general en un animal que crece normalmente. Ejemplos de trastornos hiperproliferativos que se previenen o tratan con la composición de la presente invención incluyen cáncer, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, rechazo de trasplante de córnea, glaucoma neovascular, hipoxia, retinopatía proliferativa, psoriasis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, estenosis recurrente, aterosclerosis, adherencias intestinales, úlceras, hepatopatía, glomerulonefritis, nefropatía diabética, neuropatía maligna, microangiopatía trombótica, rechazo de injerto de órganos y glomerulopatía, pero no se limitan a ellos e incluyen todos los trastornos hiperproliferativos causados por proliferación anormal de células y crecimiento excesivo de nuevos vasos sanguíneos.
Además, el cáncer que es uno de los trastornos hiperproliferativos que se puede prevenir y tratar con la composición de la presente divulgación incluye cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de células renales, cáncer de próstata o tumor cerebral.
Cuando la composición de la presente solicitud se prepara a partir de una composición farmacéutica, la composición farmacéutica de la presente divulgación incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que debe contener la composición farmacéutica de la presente divulgación son vehículos generalmente usados en la preparación e incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceite mineral, pero sin limitarse a ellos. La composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir además un lubricante, un agente humectante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un agente emulsionante, un agente de suspensión, un conservante y similares, además de los ingredientes anteriores.
La presente solicitud se refiere además, a un procedimiento para preparar una modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1.
El procedimiento de preparación de la presente solicitud, un procedimiento para preparar una modificación cristalina de tipo I del compuesto de Fórmula Química 1, incluye:
(a) agitar de 30 a 70 mg del compuesto de Fórmula Química 1 en una mezcla de disolventes que consiste en 30 a 70 mL de etanol (EtOH) y de 1 a 3 mL de acetato de etilo (EA);
(b) agitar la dispersión que se produce en la etapa (a) de 55 a 95 °C durante 30 a 60 minutos y enfriar la dispersión de 5 a 45 °C en un baño de agua helada; y
(c) recuperar un material precipitado en la etapa (b) por filtración, lavar posteriormente el material precipitado con agua destilada y secar el material lavado bajo presión reducida de 20 a 45 °C.
Además, se divulga un procedimiento para preparar una modificación cristalina de tipo II del compuesto de Fórmula Química 1 que incluye:
(a) disolver o dispersar de 30 a 70 mg de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 0,5 a 2 mL de metanol;
(b) agitar la dispersión que se produce en la etapa (a) de 15 a 28 °C durante 1 a 24 horas; y
(c) recuperar un material precipitado en la etapa (b) por filtración, lavar posteriormente el material precipitado con agua destilada y secar el material lavado bajo presión reducida de 20 a 45 °C durante 24 horas.
Además, se divulga un procedimiento para preparar una modificación cristalina de tipo III del compuesto de Fórmula Química 1 que incluye:
(a) disolver de 30 a 70 mg de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 0,5 a 2 mL de tetrahidrofurano (THF);
(b) agitar la dispersión que se produce en la etapa (a) de 15 a 28 °C durante 1 a 24 horas; y
(c) recuperar un material precipitado en la etapa (b) por filtración, lavar posteriormente el material precipitado con agua destilada y evaporar y secar el material lavado bajo presión reducida de 20 a 60 °C durante 24 horas. Además, se divulga un procedimiento para preparar una modificación cristalina de tipo IV del compuesto de Fórmula Química 1 que incluye:
(a) disolver o dispersar de 30 a 70 mg de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 0,5 a 1 mL de diclorometano;
(b) agitar la dispersión que se produce en la etapa (a) de 15 a 28 °C durante 1 a 24 horas;
(c) añadir de 1 a 5 mL de acetonitrilo (ACN) a la solución de la etapa (b) y refrigerar la mezcla durante 4 horas; y
(d) filtrar el compuesto producido en la etapa (c) y luego secar el compuesto filtrado de 15 a 28 °C durante 24 horas.
Además, se divulga un procedimiento para preparar una modificación cristalina de tipo V del compuesto de Fórmula Química 1 que incluye:
(a) disolver de 30 a 70 mg de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 0,5 a 1 mL de dimetilsulfóxido (DMSO);
(b) agitar la dispersión que se produce en la etapa (a) de 15 a 28 °C durante 1 a 24 horas; y
(c) filtrar un material precipitado en la etapa (b), evaporar completamente el disolvente dimetilsulfóxido (DMSO) y luego secar la mezcla evaporada.
Además, se divulga un procedimiento para preparar una modificación cristalina de tipo VI del compuesto de Fórmula Química 1 que incluye:
(a) disolver o dispersar de 30 a 70 mg de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química
1 en 0,2 a 1 mL de diclorometano;
(b) agitar la dispersión que se produce en la etapa (a) de 15 a 28 °C durante 1 a 24 horas; y
(c) recuperar un material precipitado en la etapa (b) por filtración, añadir de 1 a 4 mL de metanol y luego lavar posteriormente los cristales que se producen con agua destilada y secar los cristales que se producen a una temperatura de 15 a 28 °C.
Además, se divulga un procedimiento para preparar una modificación cristalina de tipo VII del compuesto de Fórmula Química 1 que incluye:
(a) disolver o dispersar de 30 a 70 mg de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química
1 en 0,5 a 2 mL de agua;
(b) agitar una dispersión que se produce en la etapa (a) de 15 a 28 °C durante 1 a 24 horas; y
(c) recuperar un material precipitado en la etapa (b) por filtración y secar el material recuperado a una temperatura de 15 a 28 °C.
En el procedimiento descrito para preparar las modificaciones cristalinas de la Fórmula Química 1, la etapa de filtrado y la etapa de secado se pueden realizar mediante procedimientos generales, y no están particularmente limitados. Además, en esta memoria descriptiva, el término "temperatura ambiente" significa una temperatura interior, por ejemplo, una temperatura de 15 a 28 °C.
Efectos Ventajosos
La presente solicitud se refiere a compuestos de modificación cristalina de derivados de triazolopirazina y a un procedimiento para preparar los mismos, y los compuestos se pueden usar de forma útil como agentes terapéuticos de diversos trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, retinopatía diabética y similares, relacionados con la proliferación y el crecimiento excesivo de células causados por la actividad anormal de la quinasa al inhibir eficazmente la actividad de la tirosina quinasa c-Met. Además, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la tirosina quinasa c-Met que contiene los compuestos de modificación cristalina como un ingrediente activo y una composición farmacéutica para prevenir o tratar trastornos hiperproliferativos.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 2 muestra un flujo de calor del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 3 muestra un difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de modificación cristalina de tipo II de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 4 muestra un flujo de calor del compuesto de modificación cristalina de tipo II de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 5 muestra un difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de modificación cristalina de tipo III de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 6 muestra un flujo de calor del compuesto de modificación cristalina de tipo III de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 7 muestra un difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de modificación cristalina de tipo IV de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 8 muestra un flujo de calor del compuesto de modificación cristalina de tipo IV de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 9 muestra un difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de modificación cristalina de tipo V de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 10 muestra un flujo de calor del compuesto de modificación cristalina de tipo V de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 11 muestra un difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de modificación cristalina de tipo VI de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 12 muestra un flujo de calor del compuesto de modificación cristalina de tipo VI de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 13 muestra un difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de modificación cristalina de tipo VII de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
La Figura 14 muestra un flujo de calor del compuesto de modificación cristalina de tipo VII de Fórmula Química 1 de la presente divulgación.
Modos ejemplares
A continuación, la presente solicitud se describirá en detalle a través de Ejemplos de acuerdo con la presente solicitud, pero el ámbito de la presente solicitud no está limitado por los siguientes Ejemplos.
La presente solicitud se refiere a la modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1 capaz de prevenir o tratar eficazmente diversos trastornos hiperproliferativos mediante la inhibición de la actividad de c-Met quinasa y un procedimiento para preparar la misma. El compuesto representado por la Fórmula Química 1 se preparó mediante un procedimiento propuesto en la Publicación de Patente Coreana No. KR 10-2014-0022229, y la presente divulgación se refiere a una nueva forma cristalina del compuesto representado por la Fórmula Química 1 y, en lo sucesivo, se describirá un procedimiento de cristalización del compuesto representado por la Fórmula Química 1. En lo sucesivo, los Ejemplos que se describen a continuación se pueden modificar en otras formas diversas. El ámbito de la presente invención se define mediante las reivindicaciones y no se limita a los Ejemplos que se describen a continuación. Se proporcionan ejemplos a los expertos en la técnica para describir más completamente la presente invención.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto de modificación cristalina de tipo I
Se agitó 50 mg del compuesto de Fórmula Química 1 a 75 °C durante 1 hora en una mezcla de disolventes que contiene 50 mL de etanol (EtOH) y 1 mL de acetato de etilo (EA). La dispersión se enfrió a 25 °C en un baño de agua helada y se filtró, y los cristales que se producen se secaron a presión reducida a temperatura ambiente. Los resultados del difractograma de rayos X de polvo del compuesto de modificación cristalina de tipo I preparado anteriormente se muestran en la Figura 1 y se muestra un gráfico de flujo de calor en la Figura 2.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de modificación cristalina de tipo II
Se dispersó aproximadamente 50 mg del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 1 mL de metanol y se agitó como una suspensión a temperatura ambiente durante 24 horas a 100 rpm. Después, la dispersión se filtró y los cristales que se producen se secaron a presión reducida a temperatura ambiente durante 24 horas. Los resultados del difractograma de rayos X de polvo del compuesto de modificación cristalina de tipo II preparado anteriormente se muestran en la Figura 3 y se muestra un gráfico de flujo de calor en la Figura 4.
Ejemplo 3: Preparación del compuesto de modificación cristalina de tipo III
Se disolvió aproximadamente 50 mg del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 1 mL de tetrahidrofurano (THF). A continuación, la mezcla preparada se filtró y los cristales que se producen se evaporaron y secaron a 40 °C. Los resultados del difractograma de rayos X de polvo del compuesto de modificación cristalina de tipo III preparado anteriormente se muestran en la Figura 5 y se muestra un gráfico de flujo de calor en la Figura 6.
Ejemplo 4: Preparación del compuesto de modificación cristalina de tipo IV
Se disolvió aproximadamente 50 mg del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 0,5 mL de diclorometano y luego se añadieron 3 mL de acetonitrilo y la mezcla se refrigeró durante 4 horas. Los cristales preparados anteriormente se filtraron y se secaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Los resultados del difractograma de rayos X de polvo del compuesto de modificación cristalina de tipo IV preparado anteriormente se muestran en la Figura 7 y se muestra un gráfico de flujo de calor en la Figura 8.
Ejemplo 5: Preparación del compuesto de modificación cristalina de tipo V
Se disolvió aproximadamente 50 mg del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 1 mL de dimetilsulfóxido (DMSO). La mezcla preparada se filtró, el disolvente dimetilsulfóxido (DMSO) se evaporó completamente y los cristales que se producen se secaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Los resultados del difractograma de rayos X de polvo del compuesto de modificación cristalina de tipo V preparado anteriormente se muestran en la Figura 9 y se muestra un gráfico de flujo de calor en la Figura 10.
Ejemplo 6: Preparación del compuesto de modificación cristalina de tipo VI
Se disolvió aproximadamente 50 mg del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 0,5 mL de diclorometano, se filtró y luego se añadieron 3 mL de metanol. Los cristales que se generan se lavaron posteriormente con agua destilada y se secaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Los resultados del difractograma de rayos X de polvo del compuesto de modificación cristalina de tipo VI preparado anteriormente se muestran en la Figura 11 y se muestra un gráfico de flujo de calor en la Figura 12.
Ejemplo 7: Preparación del compuesto de modificación cristalina de tipo VII
Se dispersó aproximadamente 50 mg del compuesto de modificación cristalina de tipo I de Fórmula Química 1 en 1 mL de agua y se agitó como una suspensión a temperatura ambiente durante 24 horas a 100 rpm. Después, la dispersión se filtró y los cristales que se producen se secaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Los resultados del difractograma de rayos X de polvo del compuesto de modificación cristalina de tipo VII preparado anteriormente se muestran en la Figura 13 y se muestra un gráfico de flujo de calor en la Figura 14.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de modificación cristalina de tipo I de la siguiente Fórmula Química 1,
Figure imgf000009_0001
en el que los ángulos de 20 que representan picos de difracción de rayos X (XRD) de la modificación cristalina incluyen 3,35°, 6,75°, 7,94°, 10,40° y 12,37° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
2. El compuesto de modificación cristalina de tipo I de la reivindicación 1, en el que los ángulos de 20 que representan picos de XRD incluyen además 13,86°, 15,96°, 18,78° y 19,89°, preferentemente incluyen además 13,86°, 15,96°, 18,78°, 19,89°, 20,59°, 21,01°, 24,82° y 28,46° (°20, ± 0,1° con el uso de radiación Cu-Ka1).
3. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer gástrico que comprende la modificación cristalina de la Fórmula Química 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 como ingrediente activo, y que opcionalmente comprende además al menos un compuesto adicional seleccionado de excipientes, coadyuvantes, adyuvantes, diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
4. Un procedimiento para preparar la modificación cristalina del compuesto de Fórmula Química 1,
Figure imgf000009_0002
en el que la modificación cristalina es de tipo I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y en donde el procedimiento comprende:
(a) agitar de 30 a 70 mg del compuesto de Fórmula Química 1 en una mezcla de disolventes que consiste en 30 a 70 mL de etanol (EtOH) y de 1 a 3 mL de acetato de etilo (EA);
(b) agitar la dispersión que se produce en la etapa (a) de 55 a 95 °C durante 30 a 60 minutos y enfriar la dispersión de 5 a 45 °C en un baño de agua helada; y
(c) recuperar un material precipitado en la etapa (b) por filtración, lavar posteriormente el material precipitado con agua destilada y secar el material lavado bajo presión reducida de 20 a 45 °C.
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US11964979B2 (en) * 2022-06-27 2024-04-23 Abion Inc. Camsylate salts of triazolopyrazine derivatives
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
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PE20160588A1 (es) 2009-12-31 2016-07-09 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos de triazolopiridinas y triazolopirazinas inhibidores de c-met y composiciones de los mismos
KR101745741B1 (ko) * 2012-08-13 2017-06-12 한국화학연구원 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
ES2675355T3 (es) * 2013-09-30 2018-07-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Derivados de triazolopirazina como inhibidores de tirosina cinasa

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