ES2714576T3 - Oxido de arilfósforo y sulfuro de arilfósforo espirocíclicos - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en las que, T1 se selecciona de N o C(R01); T2 se selecciona de -N(R01)-, O, S(=O)2 o -CH(NR01R02)-; R01 y R02 se seleccionan separada e independientemente de H, o alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquil C3-6- (CH2)0-3- y heterociclohidrocarbil C3-6-(CH2)0-3- que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, hidroxilos y/o cianos; en el que el "hetero" es 1, 2 o 3 grupos seleccionados de O, S, N, S(=O)2 y/o S(=O); opcionalmente R01 y R02 en T2 están ligados conjuntamente al mismo átomo de N formando un anillo de 3-6 miembros, el anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, el heteroátomo se selecciona de O, S o N; cada D1-D4 se selecciona separada e independientemente de -(CR1R2)1-3-; D se selecciona de -N(R01), -O- o -S-; W se selecciona de =O, =S, =N(CN) o =N(OMe); R3 se selecciona de R03, OR03 o SR03; R03 se selecciona de alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4 y cicloalquil C3-5-(CH2)0-3-; Z se selecciona de N o C(R4); X1 se selecciona de C(Rx1); X2 se selecciona de CH; Rx1, R1, R2 y R4 se seleccionan separada e independientemente de H, F, CI, Br, I, CN, OH, SH, NH2 o alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, ciclohidrocarbil C3-6-(CH2)0-3- o heterociclohidrocarbil C3-6-(CH2)0-3- que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos, hidroxilos y/o cianos; en el que el "hetero" representa 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de O, S o N; Rp1 y Rp2 se seleccionan separada e independientemente de H, alquilo C1-4 y halogenoalquilo C1-4; opcionalmente, Rp1 y Rp2 se ligan conjuntamente con el mismo átomo de P formando un anillo de 5-6 miembros, el anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos y el heteroátomo se selecciona de O, S, N o P; y opcionalmente las posiciones de Z y**Fórmula** pueden intercambiarse.

Description

DESCRIPCION

Oxido de arilfosforo y sulfuro de arilfosforo espirodclicos

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un óxido o sulfuro de arilfosforo espirodclico como inhibidor de ALK, particularmente a un compuesto representado por la formula (I), como inhibidor de ALK o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Tecnica anterior

La protema cinasa desempena un papel regulador y controlador principal en casi todos los tipos de actividad biologica celular, incluyendo proliferacion, apoptosis, reordenacion del esqueleto celular, diferenciacion, desarrollo, respuesta inmunitaria, funciones y conduccion del sistema nervioso. Ademas, muchas enfermedades y(o) trastornos estan asociados con trastornos de actividad, anormalidades o desequilibrios de una o mas de una cinasas.

La cinasa de linfoma anaplasico (ALK) es una parte de la familia de protemas tirosina cinasas receptoras (RTK). El gen de ALK proporciona instrucciones para hacer que la protema tirosina cinasa receptora transmita la senal desde la superficie de una celula al interior mediante un procedimiento de transmision de senal. El procedimiento empieza con la estimulacion de las cinasas de la superficie celular y la dimerizacion de las cinasas. Despues de la dimerizacion, se marcaba la cinasa por un grupo fosfato, lo que se llama fosforilacion. Este proceso activa las cinasas. Las cinasas activadas pueden transferir el grupo fosfato a otra protema en la celula, y fosforilar ademas una serie de protemas mas adelante. Esta ruta de transmision de senal es muy importante para muchos procesos celulares, tales como crecimiento y segmentacion (proliferacion) celular o maduracion celular (diferenciacion).

Aunque las funciones espedficas de la cinasa de linfoma anaplasico son inciertas, se cree generalmente que puede ayudar a regular la proliferacion de celulas nerviosas en el desarrollo temprano de celulas nerviosas.

La mutacion del gen de cinasa de linfoma anaplasico (ALK) es un cambio de aminoacido, que es la unidad basica de una protema. En algunos pacientes de cancer portadores de neuroblastoma y con el tumor formado por neuronas inmaduras (neuroblastos), se han identificado 16 genes de ALK mutacionales al menos. El desarrollo de neuroblastoma y otros canceres es debido a la mutacion genica de algunos genes clave (que controlan la proliferacion y diferenciacion de las celulas), lo que vuelve incontrolado el crecimiento y segmentacion de las celulas, formando asf el tumor.

La mutacion mas comun que causa neuroblastoma es en la posicion 1275, donde se reemplaza arginina por acido glutamico (marcado con Arg1275Gln o R1275Q). La mutacion Arg1275Gln se ha encontrado en neuroblastoma hereditario y distribuido, y es tambien la unica mutacion de ALK comun que se ha encontrado en ambos casos.

La cinasa de linfoma anaplasico con mutacion o expresion excesiva no necesita ya estimulacion extracelular para fosforilarse. Por lo tanto, las rutas de cinasa y senalizacion mas adelante estan conectadas ininterrumpidamente (activacion constitutiva). La activacion constitutiva de la cinasa de linfoma anaplasico puede mejorar la proliferacion de celulas nerviosas inmaduras, conduciendo asf a neuroblastoma. La reordenacion de genes de ALK en el cromosoma 2 aumenta el riesgo de otros canceres. Estas reordenaciones son mutaciones somaticas que existen en la vida y se muestran solo cuando las celulas se vuelven cancerosas.

Un tipo de reordenacion se llama translocacion, que es un intercambio de material genetico entre el cromosoma 2 y otro cromosoma. En la gente con linfoma anaplasico de celulas grandes (ALCL), se ha identificado la translocacion de al menos 15 clases de genes de ALK. Los linfomas anaplasicos de celulas grandes aparecen en aquellas celulas inmunitarias llamadas linfocitos T, y son una foma rara de cancer. La aparicion mas comun de translocacion en ALCL es entre el cromosoma 2 y el cromosoma 5, conocida como t(2, 5). La translocacion conduce a una mezcla de gen de ALK y gen de NPM, formando asf una protema mixta NPM-ALK. Ademas, se ha identificado la translocacion de al menos 7 clases de genes de ALK en tumor miofibroblastico inflamatorio (IMT). El IMT es un cancer raro, caracterizado porque el tumor solido esta compuesto por celulas inflamatorias y una clase de miofibroblastos que desempenan un papel muy importantes en la curacion de heridas. Aproximadamente en la mitad de la gente con iMt , esta relacionado con la translocacion del gen de ALK.

Otro tipo de reordenacion se llama inversion, donde el cromosoma 2 se rompe en dos partes, y los fragmentos de ADN resultantes se invierten y reinsertan en el cromosoma. El carcinoma pulmonar no microdtico es la clase de cancer de pulmon mas comun, en un pequeno numero de pacientes aparece inversion del cromosoma 2. Esta inversion conduce a una mezcla del gen de ALK y otro gen llamado EML4, formando asf una protema mixta EML4-ALK. La protema mixta producida por la reordenacion de genes tiene una funcion dual de cinasa de linfoma anaplasico y chaperonina.

Ultimamente, ALK ha sido siempre una diana de investigacion antitumoral popular, Mesatros resumio el progreso de este campo (Expert Opin. Ther Patents, 2014, 24 (4), 1). El crizotinib es el primer inhibidor de ALK aprobado por la FDA, que se usa en el tratamiento de cancer de pulmon positivo de ALK. Aunque la respuesta inicial de crizotinib es muy eficaz, debido a la farmacorresistencia, aparece recurrencia en la mayona de pacientes en el primer ano de tratamiento. El 29 de abril de 2014 se aprobo por la FDA el uso de ceritinib en el tratamiento de carcinoma pulmonar no microcftico (CPNM) metastasico positivo de cinasa de linfoma anaplasico (ALK), incluyendo los pacientes tratados eficazmente con crizotinib pero que tienen farmacorresistencia. Se usan algunos compuestos para tratar el cancer en investigaciones clrnicas, tales como alectinib, AP-26113, etc. Se han divulgado tambien algunos compuestos heterodclicos para el tratamiento de diversos canceres. Las patentes incluyen los documentos WO2014033136, WO2014025128, WO2014006554, WO2014002922, WO2013192512, WO2013177092, WO2013148857, WO2013138210, WO2012139499 y WO2012140114. Los derivados de fosforo como inhibidores de cinasa se divulgan en el documento US2014/0066406.

Sin embargo, aunque mas de la mitad de los pacientes con CPNM se tratan bien con crizotinib,aparecera siempre farmacorresistencia durante el periodo de tratamiento, conduciendo asf a la perdida de la eficacia del farmaco. En los ultimos anos, se estan desarrollando vigorosamente inhibidores de ALK para el tratamiento de carcinoma pulmonar no microcftico tanto nacionalmente como en el extranjero, pero el efecto no es satisfactorio. Por lo tanto, es urgente desarollar nuevos inhibidores de ALK mas eficaces y mas seguros.

La presente invencion se refiere a una serie de óxidos y sulfuros de arilfosforo espirodclicos novedosos, y esta serie de compuestos son inhibidores de ALK y sus mutantes que pueden usarse para tratar canceres y otras enfermedades. Los óxidos y sulfuros de arilfosforo espirodclicos novedosos de la presente invencion muestran inesperadamente mejor actividad inhibidora frente a ALK, mutantes de ALK y la enzima de mutacion de EGFR que AP26113; y estos compuestos muestran tambien mejor eficacia in vivo que el compuesto de control AP26113 en modelos de PDX de estirpes celulares de CPNM y resistencia a crizotinib obtenidos de pacientes positivos de ALK. Por lo tanto, estos compuestos pueden proporcionar un tratamiento mas eficaz en la enfermedad causada por anormalidades de la enzima ALK.

Contenidos de la invencion

Es un objetivo de la presente invencion proporcionar un compuesto representado por la formula (I) o la formula (II) divulgada en la pagina 5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en la que,

Ti se selecciona de No C(Ro-i);

T2 se selecciona de -N(Roi)-, O, S(=O)2 o -CH(NRoiRo2)-;

cada uno de R01 y R02 se selecciona independientemente de H, o un alquilo C1-6, un heteroalquilo C1-6, un cicloalquil C3-6-(CH2)o-3- y un heterociclohidrocarbil C3-6-(CH2)o-3- que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos, hidroxilos y/o cianos; en el que el “hetero” representa 1, 2 o 3 grupos seleccionados de O, S, N, S(=O)2 y/o S(=O);

opcionalmente Roi y Ro2 en T2 estan ligados conjuntamente al mismo atomo de N formando un anillo de 3-6 miembros, el anillo contiene 1,2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de O, S y N;

cada uno de D1-D4 se selecciona independientemente de -(CR1R2)1-3-;

D se selecciona de -N(Ro1), -O- y -S-;

W se selecciona de =O, =S, =N(CN) y =N(OMe);

R3 se selecciona de R03, OR03 y SR03;

R03 se selecciona de un alquilo C1-4, un halogenoalquilo C1-4 y un cicloalquil C3-5-(CH2)0-3-;

Z se selecciona de N y C(R4);

X1 se selecciona de C(Rx1);

X2 se selecciona de CH;

cada uno de Rx1, R1, R2 y R4 se selecciona independientemente de H, F, CI, Br, I, CN, OH, SH, NH2 o un alquilo C1-⁶, un heteroalquilo C1-6, un ciclohidrocarbil C3-6-(CH2)0-3- y un heterociclohidrocarbil C3-6-(CH2)0-3- que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos, hidroxilos y/o cianos; en el que el “hetero” representa 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de O, S y N;

cada uno de Rp1 y Rp2 se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-4 y un halogenoalquilo C1-4;

opcionalmente, Rp1 y Rp2 se ligan conjuntamente con el mismo atomo de P formando un anillo de 5-6 miembros, el anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de O, S o N y P; y

opcionalmente Z y

pueden ser intercambiables.

En una realización de la invencion, cada uno de R01 y R02 se selecciona independientemente de H, CH3, CD3, CF3, CHF², CH²CH³, CH(CH³)², -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²F, -CH²CH²S(=O)²CH³, -CH²CH²CN,

y CH2CH2F.

En una realización de la invencion, R03 se selecciona de CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2, -CH3CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F y

En una realización de la invencion, cada uno de Rp1 y Rp2 se selecciona independientemente de H, CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2CH3, CH(CH³)², -CH2CF3, -CH2CH2CF3 y -CH2CH2F.

En una realización de la invencion, cada uno de Rx1, Rx2, R1, R2 y R4 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2CH3, CH(CH³)², -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH²CH²S(=O)²CH³, -CH2CH2CN

y -CH2CH2F.

En una realización de la invencion, NR01R02 en T2 se selecciona de NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2,

En una realización de la invencion, cada uno de D, D1-4 y T2 se selecciona independientemente de -NH-, -NMe- y -O-; D1-4 y T2 pueden seleccionarse tambien de -CH(NCH3CH3)-.

En una realización de la invencion, la unidad estructural del anillo espiro

se selecciona de

En una realización de la invencion, el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene una estructura representada por la formula (III):

en la que todas las variables se definen como anteriormente.

En una realización de la invencion, el compuesto o la sal farmaceuticamente del mismo se selecciona de:

Es otro objetivo de la presente invencion proporcionar un proceso para preparar el compuesto, las rutas se muestran como esquema A o C:

Esquema A

Ċ

en los que el proceso para preparar A5 se muestra como esquema B:

Esquema B

Es otro objetivo de la presente invencion proporcionar el uso de un compuesto en la fabricacion de un medicamento para tratar carcinoma pulmonar no microcftico y otros canceres causados por ALK y/o EGFR y sus mutaciones, o en coterapia con inhibidores de ROS1, BRAF, c-MET, HER2, KRAS/MEK, PIK3CA, FDFR, DDR2 yo VEGFR en el tratamiento de canceres y en coterapia con citotoxicos tales como Taxotere o carboplatino, etc. para tratar canceres.

Definiciones y especificaciones:

C1-6 se selecciona de un grupo consistente en Ci, C2, C3, C4, C5 y Ca, el número significa el numero de átomos de carbono contenidos en el grupo; C3-6 se selecciona de un grupo consistente en C3, C4, C5 y Ca.

Alquilo Ci-a, heteroalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, alquilo Ci-a sustituido con un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo C3-6 y heteroarilo Ci-a sustituido con un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo C3-6 incluyen, pero sin limitacion, un metilo, un etilo, un propilo, un isopropilo, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), un ciclopropilo, un ciclobutilo, un propilmetileno, un ciclopropionilo, un benzoxi, un ciclopropenilo, un trifluorometilo, un aminometilo, un hidroximetilo, un metoxi, un formilo, un metoxicarbonilo, un metilsulfonilo, un metilsulfinilo, un etoxi, un acetilo, un etilsulfonilo, un etoxicarbonilo, un dimetilamino, un dietilamino, un dimetilamino y un dietilamino; N(CH3)2, NH(CH3) , -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN,

-CH²CH²F, -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²NH², -CH²CH²OH, -CH²CH²OCH³, -CH²CH²CH²OCH³, -CH²CH²N(CH³)², -S(=O)²CH³, -CH²CH²S(=O)²CH³,

La expresion “farmaceuticamente aceptable” se emplea en la presente memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que estan dentro del alcance del criterio medico serio, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otros problemas o complicaciones, en proporcion a una relacion de beneficio/riesgo razonable.

La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” es una sal del compuesto de la invencion que se prepara mediante un acido o base relativamente no toxico y el compuesto de la invencion que tiene sustituyentes particulares. Cuando el compuesto de la invencion contiene un grupo funcional relativamente acido, puede obtenerse una sal de adicion de base poniendo en contacto la forma neutra de tal compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables incluyen una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina organica o magnesio o una sal similar. Cuando el compuesto de la invencion contiene un grupo funcional relativamente basico, puede obtenerse una sal de adicion de acido poniendo en contacto una forma neutra de tal compuesto con una cantidad suficiente de un acido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos inorganicos, el acido inorganico incluye acido clorhndrico, bromhndrico, nftrico, carbonico, bicarbonato, acido fosforico, hidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, acido sulfurico, bisulfato, acido yodhndrico, acido fosforoso y similares; asf como las sales de acidos organicos, el acido organico incluye acido acetico, acido propionico, acido isobutmco, acido maleico, acido malonico, acido benzoico, acido succmico, acido suberico, acido fumarico, acido lactico, acido mandelico, acido ftalico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido cftrico, acido tartarico y acido metanosulfonico o similares; e incluye tambien sales de aminoacidos (tales como arginina y similares) y sales de acidos organicos como acido glucuronico y similares (vease Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos espedficos de la invencion contienen tanto grupos funcionales basicos como acidos que permiten a los compuestos convertirse en sales de adicion de base o acido.

Preferiblemente, la forma neutra del compuesto se regenera poniendo en contacto la sal con una base o un acido y aislando entonces el compuesto original de manera convencional. La forma original del compuesto difiere de sus diversas formas de sal en ciertas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.

Como se usa en la presente memoria, “sales farmaceuticamente aceptables” hace referencia a derivados de los compuestos de la invencion en los que el compuesto original se modifica formando una sal con un acido o una base. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, sales de acido inorganico o acido organico de un grupo basico tal como una amina, metal alcalino o sales organicas de un grupo acido tal como acido carboxflico, y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Tales sales no toxicas convencionales incluyen, pero sin limitacion, aquellas derivadas de acidos inorganicos y organicos seleccionados de acido 2-acetoxibenzoico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido acetico, acido ascorbico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, bicarbonato, acido carbonico, acido cftrico, acido edetico, acido etanodisulfonico, acido etanosulfonico, acido fumarico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido glutamico, acido glicolico, acido bromhndrico, acido clortndrico, yodhidrato, hidroxilo, acido hidroxinaftoico, acido isetionico, acido lactico, lactosa, acido laurilsulfonico, acido maleico, acido malico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido nftrico, acido oxalico, acido pamoico, acido pantotenico, acido fenilacetico, acido fosforico, aldehndo de poligalactosa, acido propionico, acido salidlico, acido estearico, acido folrnico, acido succmico, acido sulfamico, acido sulfamlico, acido sulfurico, acido tanico, acido tartarico y acido p-toluenosulfonico.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto basico o acido mediante metodos qrnmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o un disolvente organico o una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo o similares.

Ademas de las formas de sal, la presente invencion proporciona el compuesto que esta en forma de profarmaco. El profarmaco del compuesto descrito en la presente memoria experimenta facilmente cambios qrnmicos en condiciones fisiologicas proporcionando el compuesto de la invencion. Adicionalmente, el profarmaco puede convertirse en el compuesto de la invencion mediante metodos qrnmicos o bioquimicos en un entorno in vivo.

Ciertos compuestos de la invencion pueden existir en formas no solvatadas o formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y todas estan englobadas dentro del alcance de la presente invencion. Ciertos compuestos de la invencion pueden existir en formas policristalina o amorfa.

Ciertos compuestos de la invencion pueden poseer átomos de carbono asimetricos (centros opticos) o dobles enlaces los racematos, diastereomeros, isomeros geometricos e isomeros individuales estan todos englobados dentro del alcance de la presente invencion.

Las representaciones graficas de compuestos racemicos, ambiescalemicos y escalemicos o enantiomericamente puros usadas en la presente memoria se toman de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Las cunas y lrneas quebradas se usan para denotar la configuracion absoluta de un estereocentro a menos que se senale otra cosa. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, y a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen ambos isomeros geometricos E y Z. Igualmente, se incluyen todas las formas tautomericas dentro del alcance de la invencion.

Los compuestos de la invencion pueden existir en formas geometricas o estereoisomericas particulares. La invencion contempla todos de tales compuestos, incluyendo isomeros cis y trans, enantiomeros (-) y (+), enantiomeros (R) y (S), diastereomeros, isomeros (D), isomeros (L), las mezclas racemicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enantiomerica o diastereomericamente enriquecidas, y todas estas mezclas se engloban dentro del alcance de la invencion. Pueden estar presentes átomos de carbono asimetricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos de tales isomeros, asf como mezclas de los mismos, se entienden incluidos en esta invencion.

Los isomeros (R) y (S) opticamente activos pueden prepararse por smtesis quirales o reactivos quirales, u otras tecnicas convencionales. Si se desea un enantiomero particular del compuesto de la presente invencion, puede prepararse por smtesis asimetrica o por derivatizacion con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereoisomerica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde proporcionando los enantiomeros puros deseados. Como alternativa, cuando la molecula contiene un grupo funcional basico (tal como un grupo amino) o un grupo funcional acido (tal como un grupo carboxilo), pueden formarse sales diastereomericas con un acido o base opticamente activo apropiado, seguido de resolucion de los diastereomeros por cristalizacion fraccionada o medios cromatograficos conocidos en la materia, y posterior recuperació dne los enantiomeros puros. Ademas, la separacion de enantiomeros y diastereomeros se logra frecuentemente por cromatograffa empleando fases estacionarias quirales opcionalmente en combinacion con derivatizacion qmmica (p. ej., formacion de carbamatos a partir de aminas).

Los compuestos de la invencion pueden contener tambien proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isotopos radiactivos, tales como tritio (3H), yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la invencion, independientemente de la radiactividad, se pretenden englobadas dentro del alcance de la presente invencion.

La expresion “portador farmaceuticamente aceptable” hace referencia a cualquier formulacion o medio portador que sea capaz de suministro de una cantidad eficaz de un agente activo de la invencion sin efecto secundarios toxicos sobre un hospedador o paciente. Los portadores representativos incluyen agua, aceite tanto vegetal como mineral, bases de crema, bases de locion, bases de pomada y similares. Estas bases incluyen agentes de suspension, espesantes, potenciadores de la penetracion y similares. Su formulacion es bien conocida por los especialistas en la materia de la cosmetica y productos farmaceuticos topicos. Puede encontrarse información adicional referente a portadores en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), que se incorpora a la presente como referencia.

El termino “excipientes” significa convencionalmente portadores, diluyentes y/o vehmulos necesarios para formular composiciones farmaceuticas eficaces.

Las expresiones “cantidad eficaz” o “cantidad terapeuticamente eficaz” para un farmaco o agente farmacologicamente activo hacen referencia a una cantidad no toxica pero suficiente de un farmaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En la forma de dosificacion oral de la presente divulgacion, una “cantidad eficaz” de un agente activo contenido en la composicion hace referencia a la cantidad de agente activo requerida para proporcionar el efecto deseado cuando se usa en combinacion con el otro agente activo de la composicion. La cantidad que es “eficaz” variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y condicion general del receptor, y tambien del agente activo particular, y puede determinarse una cantidad eficaz apropiada en un caso individual por un especialista en la materia usando experimentacion rutinaria.

Las expresiones “ ingrediente activo”, “agente terapeutico”, “sustancia activa” o “agente activo” significan una entidad qmmica que puede ser eficaz para tratar un trastorno, enfermedad o afeccion diana.

El termino “sustituido” significa que uno cualquiera o mas hidrógenos en un atomo designado se reemplazan por un sustituyente, incluyendo un deuterio y una variante de hidrógeno, a condicion de que la valencia del atomo designado sea normal y que el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es ceto (concretamente, =O), significa que se reemplazan dos átomos de hidrógeno. Los sustituyentes ceto no setan presentes en restos aromáticos. La expresion “opcionalmente sustituido” significa que el atomo designado puede estar sustituido o no sustituido, y a menos que se afirme otra cosa, las especies y el numero de sustituyentes pueden proporcionarse arbitrariamente a condicion de puedan conseguirse qmmicamente.

Cuando cualquier variable, (p. ej. R) aparece mas de una vez en el constituyente o estructura de un compuesto, su definicion en cada aparicion es independiente. Por tanto, por ejemplo, si un grupo esta sustituido con 0-2 R, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R y R en cada aparicion tiene opciones independientes. Tambien son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables, solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace con un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier atomo del anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar a traves de cual atomo se une tal sustituyente al compuesto de formula general, incluyendo los no especificados, entonces tal sustituyente puede unirse a traves de cualquier atomo en el mismo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Se hace referencia genericamente a los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos a los que a menudo se hace referencia como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) como “sustituyentes de grupo alquilo”, y pueden seleccionarse, pero sin limitacion, del grupo consistente en -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', halogeno, -SiR'R"R'", OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)²R', -NR...-C(NR'R"R"')=NR"", NR""C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3,-CH(Ph)2 y fluoroalquilo C1-C4, con una serie de sustituyentes que oscilan de 0 a (2m'+1), donde m' es el numero total de átomos de carbono en tal radical. Cada uno de R', R", R''', R"" y R..se selecciona independientemente preferiblemente de hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (p. ej., arilo sustituido con 1-3 halogenos), alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invencion incluye mas de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", R''', R"" y R...cuando esta presente mas de uno de estos grupos. Cuando R' y R" estan enlazados con el mismo atomo de nitrogeno, pueden combinarse con el atomo de nitrogeno formando un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir, pero sin limitacion, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusion anterior sobre sustituyentes, un especialista en la materia entendera que el termino “alquilo” pretende incluir grupos constituidos por átomos de carbono unidos a grupos distintos de grupos hidrógeno, tales como halogenoalquilo (p. ej., -CF3 y -CH2CF3) y acilo (p. ej., -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 y similares). De forma similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, se hace referencia genericamente a los sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo como “sustituyentes de grupo arilo”. Los sustituyentes se seleccionan, por ejemplo, de: -R', -OR', -NR'R” , -SR', -halogeno, -SiR'R"R'", OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR'C(O)NR"R"', -NR"C(O)²R', -NR"'''-C(NR'R"R"')=NR"", -NR""C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)²R', -S(O)²NR'R", NR"SO²R', -CN, -NO², -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4, etc., con una serie de sustituyentes que oscilan de 0 al numero total de valencias abiertas en el anillo aromático; donde cada uno de R', R", R'", R"" y R...se selecciona preferible e independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invencion incluye mas de un grupo R, por ejemplo cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", R''', R"" y R"''' cuando estan presentes mas de uno de estos grupos.

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente representado por la formula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que cada uno de T y U se selecciona independientemente de -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un entero que oscila de 0 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente representado por la formula -A(CH2)rB-, en la que cada uno de A y B se selecciona independientemente de -CRR'-, -O-, -Nr -, -S-, -S(O)-, S(O)r, -S(O)²NR'- o un enlace sencillo y r es un entero que oscila de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo asf formado puede reemplazarse opcionalmente por un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente representado por la formula -A(CH2)rB-, donde cada uno de s y d se selecciona independientemente de enteros que oscilan de 0 a 3, y X es -O-, -NR' -, -S-, -S(O)-, -S(O)r o -S(O)2NR'-. Cada uno de los sustituyentes R, R', R" y R'" se selecciona preferible e independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

El termino “halo” o “halogeno” por sf mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se afirme otra cosa, un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, el termino “halogenoalquilo” pretende incluir monohalogenoalquilo y polihalogenoalquilo. Por ejemplo, el termino “halogenoalquilo C1-C4” pretende incluir, pero sin limitacion, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.

Los ejemplos de halogenoalquilo incluyen, pero sin limitacion, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. “Alcoxi” representa un grupo alquilo como se define anteriormente con el numero indicado de átomos de carbono enlazado a traves de un puente de oxfgeno. Alcoxi C1-C6 pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C⁶. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y sec-pentoxi. “Cicloalquilo” pretende incluir grupos de anillo saturados tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Cicloalquilo 3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C⁶ y C7. “Alquenilo” pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuracion lineal o ramificada y uno o mas dobles enlaces de carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo.

El termino “halo” o “halogeno” hace referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Como se usa en la presente memoria, el termino “heteroatomo” incluye átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H) incluyendo, p. ej., oxfgeno (O), nitrogeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al) y boro (B), etc.

A menos que se especifique otra cosa, el termino “hetero”, “heteroatomico” o “heterorradical” (concretamente, radicales libres que incluyen heteroátomos) incluye átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H), incluye tambien los radicales del heteroatomo, tales como e incluyendo oxfgeno (O), nitrogeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al) y boro (B), etc., incluyedo tambien cualquiera de -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -C(=O)2N(H)- o S(=O)N(H)- que esta opcionalmente sustituido.

“Anillo o ciclo” significa un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. El así llamado anillo incluye restos de anillo fusionados. El numero de átomos en un anillo se define tipicamente como los miembros del anillo. Por ejemplo, un “anillo de 5 a 7 miembros” significa que hay 5 a 7 átomos en la disposicion en círculo. A menos que se especifique otra cosa, el anillo incluye opcionalmente 1 a 3 heteroátomos. Por tanto, la expresion “anillo de 5 a 7 miembros” incluye, por ejemplo, fenilo, piridilo y piperidilo. La expresion “anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros”, por otro lado, incluye piridilo y piperidilo, pero no fenilo. El termino “anillo” incluye además un sistema de anillo que comprende al menos un anillo, en el que cada uno de los “anillos” se define independientemente como anteriormente.

El termino “heterociclo” pretende significar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico o bicíclico estable que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) e incluye átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo consistente en N, O y S, en que cualquiera de los anillos heterodclicos anteriormente definidos puede estar fusionado con un anillo de benceno formando un grupo bicíclico. Los heteroátomos nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (concretamente, NO y S(O)p). El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o no sustituido (concretamente, N o NR en la que R es H u otro sustituyente ya definido en la presente memoria). El anillo heterodclico puede enlazarse con el grupo pendiente de cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heterodclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos en un atomo de carbono o nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Un atomo de nitrogeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. En una realizacion preferida, cuando el numero total de átomos de S y O en el heterociclo supera 1, entonces estos heteroátomos no estan adyacentes entre sf. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O en el heterociclo no es mayor de 1. Como se usa en la presente memoria, la expresion “grupo heterocíclico aromático” o “heteroarilo” pretende significar un anillo aromático heterodclico monodclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que incluye átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente en N, O y S. El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o no sustituido (concretamente, N o NR en la que R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (concretamente, NO y S(O)p). Ha de senalarse que el numero total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor de 1. Los anillos con puente estan tambien incluidos en la definicion de heterociclo. Un anillo con puente aparece cuando uno o mas de uno de los átomos (concretamente, C, O, N o S) se ligan con dos átomos de carbono o nitrogeno no adyacentes. Los anillos con puente preferidos incluyen, pero sin limitacion, un atomo de carbono, dos átomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos átomos de nitrogeno y un grupo de carbono-nitrogeno. Ha de señalarse que un puente convierte siempre un anillo monocíclico en un anillo tridclico. En un anillo con puente, los sustituyentes en el anillo pueden estar presentes tambien en el puente.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitacion, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazilo, 4aH-carbazilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoflo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazoilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, benzoxantinilo, benzoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolilo, quinolilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tienoxazolilo, tienotiazolilo, tienoimidazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Se incluyen tambien compuestos de anillo fusionado y espiro.

El termino “hidrocarbilo” o sus hiponimos (tales como alquilo, alquenilo, alquinilo y fenilo, etc.) por sf mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se afirme otra cosa, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o dclico o combinacion de los mismos, que puede estar totalmente saturado, monoinsaturado o polinsaturado, y puede estar monosustituido, disustituido o multisustituido, ser monovalente (p. ej. metilo), divalente (p. ej. metileno) o multivalente (p. ej., metenilo), puede incluir radicales divalentes o multivalentes y tiene el numero designado de átomos de carbono (p. ej., significando C1-C10 de 1 a 10 átomos de carbono). “Hidrocarbilo” incluye, pero sin limitacion, hidrocarbilo alifatico e hidrocarbilo aromático, y el hidrocarbilo alifatico incluye los lineales y dclicos, incluyendo espedficamente pero sin limitacion, alquilo, alquenilo y alquinilo, y el hidrocarbilo aromático incluye, pero sin limitacion, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros, por ejemplo benceno y naftaleno, etc. En algunas realizaciones, el termino “alquilo” significa un radical de cadena lineal o ramificada, o combinaciones de los mismos, que puede estar totalmente saturado, monoinsaturado o polinsaturado y puede incluir radicales divalentes y multivalentes. Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homologos o isomeros de radicales tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Es un grupo alquilo insaturado aquel que tiene uno o mas dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitacion, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homologos superiores e isomeros.

El termino “heterohidrocarbilo” o sus hiponimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sf mismo o en combinacion con otro termino, significa, a menos que se afirme otra cosa, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada o dclico estable, o combinaciones de los mismos, que consiste en el numero afirmado de átomos de carbono y al menos un heteroatomo. En algunas realizaciones, el termino “heteroalquilo”, por sf mismo o en combinacion con otro termino, significa un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada estable, o combinacion de los mismos, consistente en el numero afirmado de átomos de carbono y al menos un heteroatomo. En una realización tipica, los heteroátomos se seleccionan del grupo consistente en B, O, N y S, en el que los átomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroatomo o heteroátomos B, O, N y S pueden disponerse en cualquier posicion interna del grupo heterohidrocarbilo (excepto la posicion en que el grupo hidrocarbilo esta enlazada con el resto de la molecula). Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH³)-CH³, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH³, -CH²-CH²-S(O)²CH³, -CH=CH-O-CH³, -CH²-CH=N-OCH³ y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como -CH2-NH-OCH3.

Los terminos “alcoxi”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y hacen referencia a aquellos grupos alquilo enlazados con el resto de la molecula a traves de un atomo de oxfgeno, un grupo amino o un atomo de azufre, respectivamente.

Los terminos “ciclohidrocarbilo”, “heterociclohidrocarbilo” o “ciclohidrocarbilheteroflo” o sus hiponimos (tales como arilo, heteroarilo, arilheteroMo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilheteroMo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilheteroflo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo y cicloalquinilheteroflo, etc.), por sf mismos o en combinacion con otros terminos, representan, a menos que se afirme otra cosa, versiones dclicas de "hidrocarbilo," "heterohidrocarbilo" o "hidrocarbilheteroMo", respectivamente. Adicionalmente, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (tal como heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroatomo puede ocupar la posicion en que el heterocilo esta enlazado con el resto de la molecula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de restos heterociclo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuranindol-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.

El termino “arilo” significa, a menos que se afirme otra cosa, un sustituyente aromático polinsaturado que puede estar monosustituido, disustituido o polisustituido, y puede ser un anillo simple o multiples anillos (preferiblemente 1 a 3 anillos), que pueden estar fusionados entre sf o ligados covalentemente. El termino “heteroarilo” hace referencia a arilo (o anillo) que contiene de 1 a 4 heteroátomos. En una realización ejemplar, el heteroatomo se selecciona de B, N, O y S, en los que los átomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el atomo o átomos de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede enlazarse con el resto de la molecula a traves de un heteroatomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo o heteroarilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyuentes de cualquiera de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo anteriormente descritos se seleccionan de los sustituyentes aceptables descritos a continuación.

Por brevedad, el termino “arilo” cuando se usa en combinacion con otros terminos (p. ej., ariloxi, ariltio, arilalquilo) incluye tanto anillos arilo como heteroarilo como se definen anteriormente. Por tanto, el termino “arilalquilo” pretende incluir aquellos radicales en que un grupo arilo se enlaza con un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluyendo aquellos grupos alquilo en que un atomo de carbono (p. ej. un grupo metileno) se ha reemplazado, por ejemplo, por un atomo de oxfgeno, p.ej. fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.

El termino “grupo saliente” significa un grupo funcionao o atomo que puede desplazarse por otro grupo funcional o atomo en una reaccion de sustitucion (tal como una reaccion de sustitucion nucleofila). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato, cloro, bromo y yodo; grupos ester sulfonico tales como mesilato, tosilato, brosilato, p-toluenosulfonato y similares y grupos aciloxi tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.

La expresion “grupo protector” incluye, pero sin limitacion, “grupo protector de amino”, “grupo protector de hidroxi” o “grupo protector de tiol”. La expresion “grupo protector de amino” significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias en un nitrogeno de amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitacion, formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoflo tales como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como ferc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo tales como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS) y similares. La expresion “grupo protector de hidroxi” significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias en un grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitacion, grupos alquilo tales como metilo, etilo y ferc-butilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoMo tales como acetilo; grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo tales como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS) y similares.

Procesos para preparar formulas generales:

En algunas realizaciones, algunos de los compuestos representados por la formula (I) pueden prepararse según el proceso del Esquema A, en el que Ti representa N y T2 representa NH.

Esquema A

en el que PG es un grupo protector de amino, seleccionado preferiblemente de BOC, Bn y Cbz.

El ester de acido fosfonico (A1) reacciona con reactivo de Grignard, tal como bromuro de metilmagnesio, en THF o eter, dando la oxidacion de óxido de fosforo (A2). La reaccion de acoplamiento es bajo catalisis de paladio en un disolvente tal como DMF y la presencia de alcali, tal como carbonato de potasio, dando óxidos de arilfosforo A3. A3 se convierte en un compuesto de fosforo y azufre bajo la accion de reactivo de Lawson. El óxido o sulfuro de arilfosforo reacciona con derivados de dicloropirimidina u otros compuestos dicloroheterodclicos dando el compuesto A4, que puede acoplarse con la arilamina A7 en condiciones acidas, por ejemplo en presencia de ácido metanosulfonico y con ferc-butanol como disolvente, dando el compuesto A8 de la presente invencion, o A8 puede reaccionar adicionalmente, tal como llevando a cabo una aminacion reductiva, dando el compuesto representado por la formula (I). El compuesto espiroamina A5 puede adquirirse de suministradores químicos, tales como Aldrich Chemical, o puede prepararse según el Esquema B. El compuesto espiroamino A5 experimenta una reaccion de sustitucion en un disolvente (tal como DMF) dando el compuesto A6, que se reduce adicionalmente mediante la adicion de hidrógeno dando arilamina A7.

Esquema B

El Esquema B es un proceso general para preparar el compuesto de espiroamina B5 (A5), la cetona B1 reacciona con cianoacetato dando el compuesto espiro B2, seguido de hidrolizacion para obtener B3 y B4, B5 se obtiene reduciendo B4 con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. A6 puede obtenerse acoplando B5 con el cloruro de arilo A4 en el Esquema A.

Esquema C

El Esquema C es un proceso general para preparar el compuesto representado por la formula (I), en que Ti es CH. El compuesto de aldehfdo C1 y metilvinilcetona reaccionan en presencia de un alcali tal como KOH dando la cetona C2, que se hidrogena dando C3, seguido de reaccion con trifluoromesilato dando C4; y acoplamiento entonces con acido aminoarilborico o nitroborico aromático obteniendo C5, que se reduce dando el compuesto C6; y acoplamiento entonces con el compuesto A4 dando el compuesto C7 de la presente invencion, que puede experimentar adicionalmente una reaccion, tal como aminacion reductiva, dando el compuesto representado por la formula (I).

La presente invencion se describe adicionalmente por las realizaciones siguientes. Las realizaciones se dan a continuacion solo con fines de ilustracion, en lugar de limitando el alcance de la invencion a las mismas. Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse mediante muchos procesos conocidos en el campo de la smtesis organica. Las realizaciones de la presente invencion pueden preparars seegún los procesos descritos a continuacion y procesos conocidos en el campo de la smtesis organica o procesos mejorados de los mismos. Las realizaciones preferidas incluyen, pero sin limitacion, los siguientes procesos.

Todos los disolventes usados en la presente memoria estan comercialmente disponibles y pueden usarse sin purificacion adicional. Las reacciones se ejecutan ffpicamente en disolventes anhidros bajo atmosfera inerte de nitrogeno. Los datos de RMN de proton se registran en un espectrometro Bruker Avance III 400 (400 MHz) y los desplazamientos qrnmicos se registran por (ppm) de tetrametilsilano campo abajo. Los espectros de masas se determinan en Agilent 1200 serie plus 6 l l0 (y 1956a ). La LC/MS, o MS Shimadzu incluye un DAD: SPD-M20A (LC) y detector Shimadzu Micromass 2020. El espectrometro de masas esta equipado con una fuente ionica de electropulverizacion (ESI) accionada en modo positivo o negativo.

Se usan las siguientes abreviaturas en la presente memoria: ac. representa acuoso; DCM representa diclorometano; PE representa eter de petroleo; DMF representa W,A/-dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; Cbz representa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; Boc representa terc-butilcarbonilo, un grupo protector de amina; HOAc representa acido acetico; NaBH(OAc)3 representa triacetoxiborohidruro de sodio; t.a. representa temperatura ambiente; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA representa acido trifluoroacetico; DIPEA representa diisopropiletilamina; Pd(dppf)Cl2 representa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); POCl3 representa oxicloruro de fosforo; NaH representa hidruro de sodio; LAH representa hidruro de litio y aluminio; Pd(OAc)2 representa diacetato de paladio (II); Pd2(dba)3 representa tris[dibencilidenacetona]dipaladio; Pd(PPh3)4 representa tetraquis(trifenilfosfina)paladio; Et3SiH representa trietilsilano; Pph3 representa trifenilfosfina; Xantphos representa 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; MeSO3H representa acido metanosulfonico; Xphos representa 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo; Lawesson representa 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano; NBS representa N-bromosuccimida; f-BuOK representa terc-butóxido de potasio.

Los compuestos se nombraron manualmente o usando ChemDraw®, o usando el nombre de catalogo de vendedores si esta comercialmente disponible.

Se efectuaron los analisis de HPLC en un sistema Shimadzu LC20AB equipado con un automuestreador Shimadzu SIL-20A y un detector Shimadzu DAD: SPD-M20A, se uso una Xtimate C18, 3 pm de relleno, 2,1 x 300 mm. El metodo 0-60AB_6 min comprendfa emplear una elucion de gradiente lineal, partiendo de 100 % de A (A es TFA al 0,0675 % en agua) y acabando con 60 % de B (B es TFA al 0,0625 % en MeCN) durante 4,2 min y eluyendo entonces con 60 % de B durante 1,0 min. Se reequilibro entonces la columna durante 0,8 min a 100:0 con un tiempo de ejecucion total de 6 min. El metodo 10-80AB_6 min comprendfa emplear una elucion de gradiente lineal, partiendo de 90 % de A (A es TFA al 0,0675 % en agua) y acabando con 80 % de B (B es TFA al 0,0625 % en MeCN) durante 4,2 min y eluyendo entonces con 80 % de B durante 1,0 min. Se reequilibro la columna durante 0,8 min a 90:10 con un tiempo de ejecucion total de 6 min. La temperatura de la columna era de 50 °C con un caudal de 0,8 ml/min. El detector de fila de diodos bania de 200-400 nm.

Se efectuo la cromatograffa de capa fina (TLC) en gel de sflice GF254 suministrado por el grupo Sanpont y se uso ffpicamente UV para visualizar los puntos. Se emplearon tambien procesos de visualizacion adicionales en algunos casos. En estos casos, se revelo la placa de TLC con yodo (preparado anadiendo aproximadamente 1 g de I2 a 10 g de gel de sflice y mezclado concienzudo), vainillina (preparada disolviendo aproximadamente 1 g de vainillina en 100 ml de H2SO4 al 10 %), ninhidrina (disponible comercialmente en Aldrich), o reactivo de visualizacion especial (preparado por mezclado concienzudo de (NH⁴)⁶MozO²⁴'4H²O, 5 g de (NH4^ Ce (IV)(NO3)6, 450 ml de H2O y 50 ml de H2SO4 concentrado) para visualizar el compuesto. Se efectuo la cromatograffa ultrarrapida usando gel de sflice de 40­ 63 pm (malla 230-400) suministrado por Silicycle siguiendo tecnicas analogas a las divulgadas en Still, W. C.; Kahn, M. y Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925. El disolvente ffpico usado para cromatograffa ultrarrapida o cromatograffa en capa fina era una mezcla de diclorometano/metanol, acetato de etilo/metanol y hexano/acetato de etilo.

Se efectuo la cromatograffa preparativa en un sistema Gilson-281 Prep LC 322 usando un detector Gilson UV/VIS-156. La columna usada era Agella Venusil ASB Prep C18, 5 pm, 150 x 21,2 mm o Phenomenex Gemini C18, 5 pm, 150 x 30 mm; Boston Symmetrix C18, 5 pm, 150 x 30 mm o Phenomenex Synergi C18, 4 pm, 150 x 30 mm. Se uso un gradiente inferior de acetonitrilo/agua que comprende 0,05 % de HCl, 0,25 % de HCOOH o 0,5 % de NH3 H2O en agua para eluir el compuesto a un caudal de aproximadamente 25 ml/min y el tiempo de ejecucion total fue de mas de 8-15 min.

Descripcion detallada de la invencion

Para describir la presente invencion con mas detalle, se ilustran los siguientes ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invencion no esta limitado a los mismos.

Ruta A

Ejemplo 1

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 1A

Se calento a 110 °C la mezcla de l-bromo-4-metoxibenceno (8,15 g, 43,6 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (7,08 g, 52,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,6 g, 2,20 mmol) y carbonato de cesio (28,7 g, 88,1 mmol) en 1,4-dioxano (12o ml) y agua (25 ml) y se agito durante 16 horas. La TLC mostro que la reaccion se completo, se filtro la mezcla de reaccion, se concentro el filtrado dando producto bruto y se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna (PE) dando el compuesto del tttulo (aceite amarillo, 3,45 g, rendimiento 59 %).

Ejemplo 1B

2,2-Dicloro-3-(4-metoxifenil)ciclobutanona

Se calento a reflujo la mezcla de Ejemplo 1A (3,45 g, 9,33 mmol) y reactivo de cobre-cinc (3,18 g, 64,3 mmol) en THF anhidro (25,0 ml) y se anadieron entonces secuencialmente oxicloruro de fosforo (7,78 g, 50,7 mmol) y una solucion de cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo (8,75 g, 48,1 mmol) en THF anhidro (25,0 ml). Despues de 1 hora, se agito la mezcla de reaccion durante 12 horas a reflujo. La TLC (PE) mostro que la reaccion se completo, se filtro la mezcla y se concentro el filtrado a vacfo dando un compuesto de aceite marron (6,0 g, producto bruto), que se uso directamente en la siguiente reaccion.

Ejemplo 1C

3-(4-Metoxifenil)ciclobutanona

Se anadio con agitacion una solucion del Ejemplo 1B (6,0 g, 24,6 mmol) en HOAc (25,0 ml) a una mezcla de cinc en polvo (6,4 g, 98,4 mmol) en HOAc (25,0 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 70 °C y se agito durante 4 horas. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro hasta sequedad dando el producto bruto, que se purifico por pre-HPLC dando un compuesto en forma de un aceite amarillo claro (1,02 g, rendimiento 24 %). RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 7,23 (dd, J= 6,8, 1,6 Hz, 2 H), 6,91 (dd, J= 9,6, 2,8 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,70-3,55 (m, 1 H), 3,54-3,40 (m, 2 H), 3,70­ 3,55 (m, 2 H).

Ejemplo 1D

2-(3-(4-Metoxifenil)ciclobutiliden)acetato de metilo

Se anadio a 0 °C 2-(dietoxifosforil)etilacetato de metilo (1,46 g, 6,96 mmol) a una suspension de hidruro de sodio (278 mg, 6,96 mmol, 60 %) en THF anhidro (20,0 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 0,5 horas a 0 °C. Se anadio entonces gota a gota una solucion del Ejemplo 1C (1,02 g, 5,80 mmol) en THF anhidro (10 ml) a la mezcla de reaccion. Se calento la mezcla de reaccion a 23 °C y se agito durante 16 h a 23 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 10:1) mostro que la reaccion se completo. Se enfrio la mezcla de reaccion a 0 °C, se anadio lentamente H2O (20 ml) para inactivar la reaccion y se extrajo la mezcla con EtOAc (20 ml). Se lavo la capa organica respectivamente con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml) y se seco entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro hasta sequedad dando el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (PE:acetato de etilo= 10:1) dando el compuesto del fftulo (0,99 g, 73 %) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 5,80-5,68 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,58-3,48 (m, 2 H), 3,33-3,16 (m, 2 H), 2,98-2,90 (m, 1H).

Ejemplo 1E

2-(3-(4-Metoxifenil)-1-(nitrometil)ciclobutil)acetato de metilo

Se anadieron nitrometano (521 mg, 8,54 mmol) y TBAF (1,67 g, 6,41 mmol) a una mezcla del Ejemplo 1D (0,99 g, 4,27 mmol) en THF anhidro (25,0 ml). Se calento entonces la mezcla de reaccion a 70 °C y se agito durante 16 horas. Despues de enfriar a 18 °C, se concentro la mezcla hasta sequedad dando el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (PE:acetato de etilo= 9:1) dando el compuesto del titulo (1,15 g, rendimiento 92 %) en forma de un aceite amarillo claro. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 7,18-7,08 (m, 2 H), 6,94-6,88 (m, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,75 (s, 1,5 H), 3,71 (s, 1,5 H), 3,65-3,47 (m, 1 H), 2,90 (s, 1 H), 2,75 (s, 1 H), 2,65-2,57 (m, 1 H), 2,52-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,26 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 1 H).

Ejemplo 1F

2-(4-Metoxifenil)-6-azaespiro[3.4]octan-7-ona

A 18 °C y bajo atmosfera de gas nitrogeno, se anadio Ni Raney (0,20 g) a una mezcla del Ejemplo 1E (1,15 g, 3,92 mmol) en metanol (15,0 ml). Despues de calentar a 50 °C, se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas bajo atmosfera de gas hidrógeno (presion: 345 kPa). La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de diatomita y se concentro el filtrado a vado dando el compuesto del t^tulo (0,77 g, producto bruto) en forma de un solido blanco. Lc MS (ESl) (10-80CD): m/z: 232,2 [M+1].

Ejemplo 1G

2-(4-Metoxifenil)-6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-7-ona

A 0 °C, se anadio Ejemplo 1F (230 mg, 1,0 mmol) a una mezcla de NaH (60 mg, 1,5 mmol, 60 %) en DMF anhidra (5,0 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora a 0 °C. Se anadio entonces gota a gota Mel (213 mg, 1,5 mmol, disuelto en 5 ml de TNF anhidro) a la mezcla anterior. Se calento la mezcla a 16 °C y se agito durante 16 horas. La LCMS mostro que la reaccion se completo, se inactivo la reaccion con H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se lavo la capa organica con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), respectivamente, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro hasta sequedad dando el compuesto del tttulo (0,24 g, producto bruto) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 246,3 [M+1].

Ejemplo 1H

2-(4-Metoxi-3-nitrofenil)-6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-7-ona

Se enfrio a 0 °C una solucion del Ejemplo 1G (240 mg, 1,0 mmol) en anhfdrido acetico (5,0 ml), se anadio lentamente acido mtrico concentrado (1,0 ml) a la mezcla de reaccion y se calento entonces la mezcla de reaccion a 18 °C y se agito durante 2 horas. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla y se concentro el filtrado a vado dando el compuesto del tttulo (202 mg, bruto) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESl) (5-95AB): m/z: 291,2 [M+1].

Ejemplo 1I

2-Metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina

A 0° C, se anadio LAH (106 mg, 2,80 mmol) a una solucion del Ejemplo 1H (202 mg, 0,70 mmol) en THF (10,0 ml); se calento la mezcla de reaccion a 70 °C y se agito durante 12 horas. La LCMS mostro que la reaccion se completo, se enfrio la mezcla de reaccion a 0 °C y se anadio gota a gota acetato de etilo (20,0 ml) para inactivar la reaccion, seguido de adicion de H2O (2,0 ml); se filtro la mezcla y se concentro el filtrado a vado dando el compuesto del tftulo (120 mg, producto bruto) en forma de un aceite marron. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 247,2 [M+1].

Ejemplo 1J

Oxido de dimetilfosfina

Se enfrio a 0 °C una solucion de MeMgBr (1,30 mol, 434,46 ml) en THF (800 ml) bajo N2, se anadio gota a gota fosfato de dietilo (60,0 g, 434,46 mmol, disuelto en 40 ml de THF) a la mezcla de reaccion durante 2 horas y se mantuvo la temperature interna por debajo de 0° C. Despues de la adicion, se calento la mezcla de reaccion a 20 °C y se agito durante 14 horas. Se anadio una solucion de carbonato de potasio (177 g, disuelto en 250 ml de H2O) para inactivar la reaccion. Precipito un solido blanco, se filtro, se lavo la torta con etanol (100 ml), se concentro el filtrado y se filtro el solido precipitado durante la concentracion. Se anadio tolueno (200 ml) al filtrado y se concentro hasta sequedad para retirar el H2O, obteniendo asf el compuesto del titulo (30,11 g, 385,78 mmol, rendimiento 88,79 %) en forma de un aceite incoloro espeso. RMN-1H (400 MHz, CDCls): 8, 7,74-7,67 (m, 0,5 H), 6,57-6,52 (m, 0,5 H), 1,56 (d, J= 3,6 Hz, 3 H), 1,53 (d, J= 3,6 Hz, 3 H).

Ejemplo 1K

Oxido de (2-aminofenil)dimetilfosfina

Se anadieron 2-yodoanilina (12,50 g, 57,07 mmol), Ejemplo 1J (5,35 g, 68,49 mmol), K3PO4 (14,54 g, 68,49 mmol), Xantphos (660,44 mg, 1,14 mmol) y acetato de paladio (256,26 mg, 1,14 mmol) a d Mf (80 ml), se calento la mezcla de reaccion a 100 °C y se agito durante 16 horas bajo N2. La LCMS (DCM:metanol= 10:1) mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla y se concentro, se diluyo el residuo con HCl ac (1 N, 80 ml), seguido de ajuste del pH a 2 y se filtro la mezcla resultante. Se extrajo el filtrado con DCM (100 mlx2), se separo la fase acuosa, se ajusto el pH a aproximadamente 9 con Na2HCO3 ac. y se extrajo entonces con DCM (200 ml x2). Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro hasta sequedad. Se purifico el producto bruto por recristalizacion (PE:acetato de etilo= 5:1) dando el compuesto del titulo (6,00 g, 35,47 mmol, rendimiento 62,15 %) en forma de solido blanco. RMN-¹H (400 MHz, CDCla): 8, 7,20 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J= 13,6, 7,6 Hz, 1 H), 6,69-6,58 (m, 2 H), 5,35 (s a, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H). LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 170,1 [M+1].

Ejemplo 1L

Oxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

A 16 °C, se anadio DIPEA (3,82 g, 29,6 mmol) a una mezcla del Ejemplo 1K (2,50 g, 14,8 mmol) y 2,4,5-tricloropirimidina (2,85 g, 15,5 mmol) en DMF (20 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 70 °C y se agito durante 16 horas. La TLC mostro que la reaccion se completo. Se diluyo la mezcla de reaccion con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 mlx3). Se lavo la capa organica combinada con salmuera (20 ml x2), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a vado. Se recristalizo el producto bruto en etanol dando el compuesto del titulo (3,20 g, 10,1 mmol, rendimiento 68,4 %) en forma de un solido blanco. RMN-¹H (400 MHz, CD3OD): 8, 8,50 (dd, J= 8,0, 4,0Hz, 1H), 8,35­ 8,28 (m, 1H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 315,9 [M+1].

Ejemplo 1M

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se anadio MeSO3H (141 mg, 1,47 mmol) a una mezcla del Ejemplo 1I (120 mg, 0,49 mmol) y el Ejemplo 1L (154 mg, 0,49 mmol) en ferf-butanol (5,0 ml); se calento la mezcla de reaccion a 90 °C y se agito durante 12 horas bajo N2. La LCMS mostro que la reaccion se completo, se concentro la mezcla a vado dando el producto bruto, que se purifico por pre-HPLC dando el compuesto del tftulo (52,2 mg, rendimiento 20 %) en forma de un aceite marron. RMN-¹H (400 MHz, CD3OD): 8, 8,45 (s, 1H), 8,31-8,27 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,34­ 7,30 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,53 (s, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,35-3,32 (m, 1,5H), 3,28-3,22 (m, 1,5H), 2,96 (s, 1,5H), 2,88 (s, 1,5H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,84 (s, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 526,2 [M+1].

Ejemplo 2 (ejemplo de referencia no parte de la invencion)

2-(3-((5-Cloro-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)-6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-7-ona

Ejemplo 2A

2-(3-Amino-4-metoxifenil)-6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-7-ona

Bajo atmosfera de gas Ar, se anadio Pd/C (150 mg) a una solucion del Ejemplo 1H (701 mg, 2,42 mmol) en MeOH (5,0 ml); se hizo reaccionar la mezcla bajo H2 (presion: 103 KPa) durante 16 h a 22 °C. La LC/MS mostro que la reaccion se completo, se filtro la mezcla de reaccion a traves de diatomita. Se concentro el filtrado a vado dando asf el compuesto del tftulo (596 mg, producto bruto) en forma de solido blanco. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 261,2 [M+1].

Ejemplo 2B

2-(3-((5-Cloro-4-((2-(dimetilfosforil)fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)-6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-7-ona

El proceso para este Ejemplo es el mismo que para el Ejemplo 1M. Se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-(3-amino-4-metoxifenil)-6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-7-ona. Se obtuvo el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron (rendimiento 32 %). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 540,1 [M+1].

Ruta B

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 3A

4-(2-Etoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A 0° C, se anadio NaH (1,2 g, 30,1 mmol, 60 %) en porciones lentamente a una solucion de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (6,18 g, 27,6 mmol) en THF anhidro (100 ml), se agito la mezcla durante 1 h a 0 °C y se anadio entonces lentamente 4-oxopiperidin-1-formiato de ferc-butilo (5 g, 25,1 mmol) a la mezcla de reaccion. Se agito la mezcla de reaccion durante 12 horas a 0 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 3:1) mostro que la reaccion se completo. Se inactivo la reaccion con H2O (50 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml), se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro hasta sequedad dando el compuesto del tttulo (4,95 g, rendimiento 73 %) en forma de un solido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCls): 8, 5,73 (s, 1H), 4,23-4,14 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 4H), 2,96-2,93 (m,2H), 2,31-2,28 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,28-1,32 (m, 3H).

Ejemplo 3B

4-(2-Etoxi-2-oxoetil)-4-(nitrometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A 30 °C, se anadieron DBU (5,62 g, 37,0 mmol) y nitrometano (2,3 g, 37 mmol) a una mezcla de reaccion del Ejemplo 3A (5 g, 18,6 mmol) en MeCN (100 ml), se calento la mezcla de reaccion a 80 °C y se agito durante 12 horas. La TLC (PE:acetato de etilo= 3:1) mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla de reaccion para retirar el disolvente; se diluyo el residuo con EtOAc (50 ml) y se lavo secuencialmente con H2O (30 ml), NaHCO3 saturado (20 ml) y salmuera (20 ml); se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro dando un aceite marron, que se purifico por cromatograffa en columna (PE:acetato de etilo= 10:1, 8:1) dando el compuesto del tttulo (3,2 g, rendimiento 52,4 %) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 4,76 (s, 2H), 4,24-4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 2H), 2,64 (s, 2H), 1,68-1,63 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 353,1 [M+Na+].

Ejemplo 3C

3-Oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo

Se agito una solucion del Ejemplo 3B (1,5 g, 4,54 mmol) en metanol (50 ml) durante 10 minutos bajo atmosfera de Ar y se anadio Ni Raney Ni (150 mg, 10 %). Se calento la mezcla de reaccion a 50 °C y se agito durante 12 horas bajo H2 (presion: 345 kPa). La TLC (PE:acetato de etilo= 10:1) mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro dando el compuesto del titulo (920 mg, rendimiento 80 %) en forma de un solido blanco. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 509,4 [2M+1].

Ejemplo 3D

2,8-Diazaespiro[4.5]decan-3-ona

Se agito una mezcla del Ejemplo 3C (920 mg, 3,62 mmol) en DCM/TFA (5 ml/5 ml) durante 12 horas a 30 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 1:1) mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla de reaccion a vado obteniendo el producto bruto, se disolvio el producto bruto en H2O (30 ml), se ajusto el pH a 10 con una solucion de hidróxido de sodio (1 N) y se extrajo la mezcla con DCM (15 mlx4). Se seco la capa organica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro, dando el compuesto del tttulo (550 mg, rendimiento 98 %) en forma de un aceite amarillo. Ejemplo 3E

8-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona

Se anadieron carbonato de potasio (1,5 g, 10,71 mnol) y 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (855mg, 5,0 mmol) a una solucion del Ejemplo 3D (550 mg, 3,57 mmol) en DMF (15 ml); se calento la mezcla de reaccion a 90 °C y se agito durante 12 horas. La TLC (DCM:metanol= 20:1) mostro que la reaccion se completo. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (50 ml), se lavo secuencialmente con H2O (20 ml), NaHCO3 sat. (20 ml), salmuera (20 ml) y se seco la capa organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro dando un aceite marron, y se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna (DCM:metanol= 20:1) dando el compuesto del tftulo (1,02 g, rendimiento 95 %) en forma de un solido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8, 7,89 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,60 (dd, J= 2,4 Hz, 9,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 1,64-1,61 (t, J = 5,6 Hz, 4H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 306,3 [M+1].

Ejemplo 3F

8-(4-Amino-3-metoxifenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona

A 30 °C, se anadieron polvo ferroso (367 mg, 6,56 mmol) y NH4Cl (260 mg, 4,92 mmol) a una mezcla del Ejemplo 3E (500 mg, 1,64 mmol) en EtOH (10 ml) y H2O (10 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 80 °C y se agito durante 5 horas. La TLC (DCM:metanol= 20:1) mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado a vacfo dando el compuesto del tftulo (450 mg, rendimiento 99 %) en forma de un aceite negro.

Ejemplo 3G

2-Metoxi-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)anilina

Se agito una solucion del Ejemplo 3F (400 mg, 1,45 mmol) en THF anhidro (10 ml) durante 0,5 horas a 0 °C y se anadio LiAIH4 (58 mg, 1,53 mmol) en porciones a la mezcla anterior. Despues de la adicion, se calento la mezcla a 80 °C y se hizo reaccionar durante 12 horas. La TLC (DCM:metanol= 6:1) mostro que la reaccion se completo. Se inactivo la mezcla de reaccion con H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (10 mlx3), se separo la capa organica, se seco y se concentro dando el producto bruto en forma de un aceite negro, y se purifico el producto bruto por pre-HPLC dando el compuesto del tttulo (80 mg, rendimiento 20 %) en forma de un solido blanco.

Ejemplo 3H

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se preparo este Ejemplo e sleg púronceso descrito en el Ejemplo 1 M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-metoxi-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)anilina. Se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (rendimiento 20 %). LCMS (Es I)(5-95AB): m/z: 541,1 [M+1] .

Ejemplo 4

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 4A

7-(4-Metoxi-3-nitrofenil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo

Se calento a 90 °C una mezcla de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,44 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (113 mg, 0,66 mmol) y carbonato de potasio (152 mg, 1,1 mmol) en DMSO (3 ml) y se agito durante 12 horas. La LCMS mostro que la reaccion se completo, se anadio a la mezcla de reaccion H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (25 mlx2). Se lavo la capa organica con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro dando el producto bruto. Se purifico el producto bruto por pre-TLC (PE:acetato de etilo=1:1) dando el compuesto del titulo (150 mg, rendimiento 90 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 378,1 [M+1].

Ejemplo 4B

7-(3-Amino-4-metoxifenil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo

Se preparo este Ejemplo el se pgroúcneso decrito en el Ejemplo 3F, se reemplazo 8-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona por 7-(4-metoxi-3-nitrofenil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite verde (producto bruto) que se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 348,2 [M+1].

Ejemplo 4C

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se preparo este Ejemplo s eelg púrnoceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 7-(3-amino-4-metoxifenil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite incoloro (rendimiento 16 %). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 527,1 [M+1].

Ejemplo 5

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Compuesto 5

Ejemplo 5A

4-(Clorometil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-metilo

Bajo atmosfera de N2 a -78 °C, se anadio gota a gota LDA (2 M, 18,91 ml) a una solucion de piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-metilo (4,60 g, 18,91 mmol, 1,00 eq.) en THF (100 ml). Despues de la adicion, se agito la mezcla durante 2 horas a -78 °C bajo atmosfera de N2. A -78 °C, se anadio gota a gota cloroyodometano (10 g, 56,72 mmol) a traves de una jeringa a la mezcla de reaccion, se calento lentamente entonces la solucion resultante a 20 °C y se agito durante 12 horas. Se inactivo la mezcla de reaccion con NH4Cl ac. y se anadieron acetato de etilo y H2O a la mezcla. Se separo la capa organica y se concentro, se purifico el producto bruto por HPLC (PE:acetato de etilo= 100:1 a 25:1) dando el compuesto del tttulo (2,39 g, 8,19 mmol, rendimiento 43,32 %) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 3,86 (s a, 2 H) 3,76 (s, 3 H), 3,59 (s a, 2 H), 3,00 (s a, 2 H), 2,16 (d, J= 13,2 Hz, 2 H) 1,45 (m, 9 H).

Ejemplo 5B

4-(Clorometil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

Se enfrio a 0 °C una solucion del Ejemplo 5A (14,4 g, 49,35 mmol) en THF anhidro (150 ml), se anadio LAH (2,25 g, 59,22 mmol) en porciones a la solucion y se agito la solucion durante 25 minutos a 0 °C. La TLC mostro que la reaccion se completo, se inactivo la mezcla con H2O (2,25 ml) a 0-10 °C, se anadio entonces solucion de hidróxido de sodio (1 N, 2,25 ml) y se filtro la mezcla; se lavo la torta con acetato de etilo (30 mlx2), se lavo el filtrado con H2O (150 ml) y salmuera (150 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro dando el compuesto del tftulo (9,79 g, 37,12 mmol, 75,21 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro. RMN-1H (400 m Hz , CDCla): 3,69-3,56 (m, 4H), 3,47-3,37 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 9H).

Ejemplo 5C

4-(Clorometil)-4-formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A -65 °C, se anadio dimetilsulfóxido (6,57 g, 84,15 mmol) en DCM (20 ml) a una solucion de cloruro de oxalilo (5,34 g, 42,07 mmol) en DCM (90 ml). Se anadio entonces gota a gota el Ejemplo 5B (9,79 g, 37,12 mmol) en DCM (20 ml) a la mezcla anterior y se mantuvo la temperatura interna por debajo de -60 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 15 minutos a -65 °C a -60 °C. A -60 °C, se anadio trietilamina (18,77 g, 185,49 mmol) a la mezcla de reaccion. Despues de la adicion, se calento la mezcla de reaccion a ta (20 °C) y se inactivo con Na2HCO3 ac. sat. (50 ml). Se separo la capa organica y se lavo con salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se purifico por cromatograffa en columna (DCM:metanol= 50:1 a 10:1 ), dando el compuesto del titulo (10,50 g, producto bruto) en forma de un aceite amarillo claro. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 9,59 (s, 1H), 3,92-3,67 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,10 (t, J= 10,4 Hz, 2H), 2,08 (dt, J=13,6, 4,0 Hz, 2H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Ejemplo 5D

2-Metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo

A 15 °C, se anadio cianoborohidruro de sodio (14,50 g, 230,7 mmol) a una mezcla del Ejemplo 5C (10,50 g, 40,12 mmol) e hidrocloruro de metilamina (10,51 g, 155,65 mmol) en metanol (100 ml) y se agito entonces la mezcla durante 16 horas a 100 °C. La TLC mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla hasta sequedad, se diluyo el residuo resultante con acetato de etilo (100 ml), se lavo con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna (DCM:metanol= 100:1 a 10:1) dando el compuesto del tttulo (4,20 g, 17,48 mmol, 43,56 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo. RMN-¹H (400 MHz, CDCla): 3,97 (s a, 4H), 3,42-3,36 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

Ejemplo 5E

2-Metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano

A 15 °C, se agito una solucion del Ejemplo 5D (4,20 g, 17,48 mmol) en HCl/metanol (30 ml) durante 0,5 horas. La TLC mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla dando el compuesto del tftulo (362 g, hidrocloruro) en forma de un solido blanco. RMN-¹H (400 MHz, CD3OD): 4,24 (d, J= 15,6 Hz, 2H), 4,00 (d, J= 15,2 Hz, 2H), 3,29-3,15 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,32-2,07 (m, 4H).

Ejemplo 5F

7-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano

Este Ejemplo se prep saergeún el proceso descrito en el Ejemplo 4A, se remplazo 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo por 2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano dando el compuesto del titulo en forma de un sOlido amarillo, rendimiento 92 %. LCME (ESI) (10-80CD): m/z: 292,2 [M+1].

Ejemplo 5G

2-Metoxi-4-(2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)anilina

A 15 °C, se anadio cinc en polvo (2,00 g, 30,59 mmol) a una mezcla del Ejemplo 5F (1,20 g, 4,12 mmol), NH4Cl (1,40 g, 26,17 mmol) en metanol (20 ml) y DCM (2 ml) y se agitO entonces la mezcla de reacciOn durante 10 minutos a 35 °C. La TLC mostrO que la reacciOn se completO. Se filtrO la mezcla y se concentrO el filtrado. Se disolviO el residuo resultante en solucion saturada de carbonato de potasio (20 ml) y se extrajo con una mezcla de DCM y metanol (DCM:metanol=20:1, 20 mlx2). Se secaron las capas organicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron dando el compuesto del tftulo (920 mg, 3,52 mmol, 85,44 % de rendimiento) en forma de un aceite verde oscuro. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,97-2,92 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 4H).

Ejemplo 5H

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prepare segUn el proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazO 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-metoxi-4-(2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)anilina dando el compuesto del tftulo en forma de un sOlido amarillo, rendimiento 23 %. RMN-¹H (400 MHz, CD3OD): 8,22 (s, 2H), 7,87-7,61 (m, 3H), 7,57-7,45 (m, 1H), 7,38 (s a, 1H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 4,06 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74-3,49 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,51-2,30 (m, 4H), 1,89 (d, J= 13,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 541,2 [M+1].

Ejemplo 6

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 6A

6-(4-Metoxi-3-nitrofenil)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se preparo el se pgrúonceso descrito en el Ejemplo 4A, se reemplazo 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo por 2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro, rendimiento 92 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 364,1 [M+1].

Ejemplo 6B

6-(3-Amino-4-metoxifenil)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se preparo e sleg púronceso descrito en el Ejemplo 3F, se reemplazo 8-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona por 6-(4-metoxi-3-nitrofenil)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite verde (producto bruto). Lc Ms (ESI) (5-95AB): m/z: 334,2 [M+1]. Ejemplo 6C

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3,4[octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 6-(3-amino-4-metoxifenil)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del t^tulo en forma de un aceite incoloro, rendimiento 19 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 513,0 [M+1].

Ejemplo 7

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2-metil-2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenilo)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se anadio formaldehndo ac. (9,5 mg, 37 % 0,117 mmol) a una solucion del Ejemplo 6C (50 mg, 0,039 mmol) en THF (5 ml); se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutos a 16 °C y se anadio entonces a la mezcla de reaccion triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg, 0,117 mmol) y se agito durante 12 horas a 16 °C. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla de reaccion y se purifico por pre-HPLC dando el compuesto del tttulo (9,6 mg, rendimiento 46 %) en forma de un solido blanco. LCMS (ESI) (5-95A b ): m/z: 527,2 [M+1].

Ejemplo 8

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 8A

9-Bencil-2,4-dioxo-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-1,5-dicarbonitrilo

A 5-8 °C, se anadio acetato de amonio (2,04 g, 26,42 mmol, 0,10 eq) a cianoacetato (90 g, 796 mmol, 3,00 eq.) en metanol (100 ml); se anadio entonces 1-bencil-4-piperidona (50 g, 0,264 mol) a la mezcla de reaccion; se anadio a 10 °C amoniaco ac. (46,3 g, 370 mmol, 1,40 eq) a la mezcla de reaccion y se agito la mezcla durante 1 hora a 0-5 °C. Se calento la mezcla de reaccion a 20 °C (ta) y se agito durante 20 horas. La LCMS mostro que se genero producto. Se anadio H2O (100 ml) a la mezcla y se calento a 55 °C. Se anadio acido clortndrico conc. (12 M) para ajustar el pH a 4 mientras que la temperatura se mantema a no mas de 70 °C. Se enfrio la reaccion a 10 °C, se agito durante 30 minutos y se filtro. Se lavo la torta con H2O y se seco al aire dando el compuesto del tttulo (66 g, 77 % de rendimiento) en forma de un solido blanco. LCMS (ESl) (0-30AB): m/z: 323,0 [M+1].

Ejemplo 8B

1'-Bencil-3,7-diazaespiro[biciclo[3.3.1]nonano-9,4'-piperidin]-2,4,6,8-tetraona

Se agito durante 4 horas a 60 °C una mezcla del Ejemplo 8A (1,00 g, 3,10 mmol, 1,00 eq) en acido sulfurico (88 %, 4 ml). Se anadio a la mezcla de reaccion H2O (1,4 ml), se calento a 100 °C y se agito durante 1 hora. Se anadio a la mezcla de reaccion H2O (5 ml) de nuevo, se enfrio entonces a 10 °C, se agito durante 30 minutos a 10 °C y se filtro entonces. Se lavo la torta con H2O fria (5 ml) y se seco dando el compuesto del tttulo (1,11 g, producto bruto) en forma de un solido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 11,87 (s, 2H), 9,56 (s a, 1H), 7,47 (s, 5H), 4,34 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 3,75 (s a, 1H), 3,22 (s a, 4H), 1,88 (s a, 4H).

Ejemplo 8C

9-Bencil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona

A 15 °C se anadio NaOH ac (5 N, 5 ml) a un matraz que contema el Ejemplo 8B (1,10 g, 3,221 mmol, 1,00 eq), se calento la mezcla a 70 °C y se agito 4 horas. Se enfrio la mezcla a 45 °C, se anadio lentamente acido clortndrico conc. (12 N, ~1,5 ml) hasta que el pH de la solucion alcanzo alrededor de 7. Se calento adicionalmente la mezcla a 70-75 °C, se anadio entonces gota a gota HCl conc. (12 N, ~1 ml) para controlar la tasa de liberacion de dióxido de carbono hasta que el pH alcanzo alrededor de 3-4. Se calento adicionalmente mas la mezcla a 70-75 °C y se hizo reaccionar durante 1 hora. Se enfrio la suspension resultante a 10 °C y se agito durante 0,5 horas. Se filtro el solido y se lavo con H2O (25 ml). Se seco el solido dando el compuesto del tftulo (380 mg, 1,40 mmol, rendimiento para 2 etapas 45 %) en forma de un solido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 10,89 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H), 7,57 (s a, 2H), 7,44 (s a, 3H), 4,28 (s a, 2H), 3,11 (s a, 4H), 2,76 (s a, 2H), 2,42 (s a, 2H), 2,00-1,48 (m, 4H).

Ejemplo 8D

3-Bencil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

A 0-10 °C se anadio LAH (5,17 g, 136,22 mmol, 3,50 eq) a una solucion del Ejemplo 8C (10,6 g, 38,92 mmol, 1,00 eq) en THF (120 ml) y se agito entonces la mezcla durante 3 horas a 65 °C. La TLC mostro que la reaccion se completo. Se enfrio la mezcla a 10 °C, se inactivo con H2O (5,2 ml) y se anadio entonces hidróxido de sodio ac. (1 N, 5,2 ml). Se filtro la mezcla y se concentro el filtrado dando el compuesto del titulo (7,40 g, 30,28 mmol, 77,81 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 7,34-7,27 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 2,88-2,73 (m, 4H), 2,46-2,35 (m,4H), 1,58-1,51 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 4H).

Ejemplo 8E

3,9-Diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Se anadio trietilamina (311 mg, 3,08 mmol) a una mezcla del Ejemplo 8D (500 mg, 2,05 mmol) y Boc2O (450 mg, 2,06 mmol) en metanol y se agito entonces durante 16 horas a 20-30 °C. Se concentro la mezcla de reaccion, se diluyo el residuo con acetato de etilo (20 ml) y se lavo con H2O (15 ml x 2) y salmuera (20 ml), se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro. Se disolvio el intermedio bruto en etanol (15 ml) y acido acetico (2 ml), se anadio entonces Pd(OH)2/C (0,1 g) y se hizo reaccionar la mezcla bajo atmosfera de H2 (345 kPa) durante 20 horas. Se filtro la mezcla y se concentro el filtrado dando el acetato del compuesto del tttulo (320 mg, 1,26 mmol, 61,37 % de rendimiento).

Ejemplo 8F

9-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 4A, se reemplazo 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo por 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 62 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 87,95 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 6,55 (dd, J= 9,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,48 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,56-3,41 (m, 8 H), 1,72-1,65 (m, 4 H), 1,58-1,50 (m, 4 H), 1,48 (s, 9 H).

Ejemplo 8G

9-(4-Amino-3-metoxifenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 3F, se reemplazo 8-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona por 9-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite marron, rendimiento 36 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 376,2 [M+1].

Ejemplo 8H

Oxido de (2-((5-doro-2-((2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se pre speagroún el proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 9-(4-amino-3-metoxifenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo dando el compuesto del tttulo en forma de un solido amarillo, rendimiento 21 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 555,2 [M+1].

Ejemplo 9

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 7, reemplazando el lugar de óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo, rendimiento 57 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 8, 8,28 (s, 1 H), 8,12 (s a, 1 H), 7,81-7,68 (m, 3 H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56-7,49 (m, 1 H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,74 (s a, 4 H), 3,47 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,24 (t, J= 12,8 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,42-1,97 (m, 5 H), 1,93-1,75 (m, 9 H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 569,2 [M+1].

Ejemplo 10

Oxido de (2-((5-cloro-2-((4-(9-isopropil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se agito duirante 16 horas a 18 °C una mezcla del Ejemplo 8C (100 mg, 0,18 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (114 mg, 0,54 mmol), acido acetico (21,6 mg, 0,36 mmol) y acetona (20,9 mg, 0,36 mmol) en THF (5,0 ml). La LCMS mostro que la reaccion se completo, se concentro la mezcla a vado para retirar el disolvente dando el producto bruto y se purifico el producto bruto por pre-HPLC dando el compuesto del tttulo (50 mg, rendimiento 47 %) en forma de un solido marron. LCMS (ESI) (10-80AB): mlz: 597,3 [M+1].

Ejemplo 11

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 11A

5-Fluoro-2-nitrofenol

A 0 °C, se anadio gota a gota tribromuro de boro a una solucion agitada de 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno (3 g, 17,53 mmol) en DCM (30 ml). Se agito la reaccion durante 1,5 horas a 0 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 10:1) mostro que desapareda el 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno. Se anadio lentamente la solucion a H2O con hielo (100 ml) y se extrajo con DCM (50 mlx3). Se seco la capa organica y se concentro dando el compuesto del tttulo (2,5 g, rendimiento 90,8 %) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 10,80 (s, 1 H), 8,16 (dd, J= 9,6, 5,6 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J= 9,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,77-6,67 (m, 1 H).

Ejemplo 11B

2-(Difluorometoxi)-4-fluoro-1-nitrobenceno

Bajo agitacion continua, se anadieron ClCF2COONa (6,9 g, 44,56 mmol) y carbonato de sodio (1,62 g, 15,28 mmol) a una solucion del Ejemplo 11A (2,0 g, 12,73 mmol) en DMF (20 ml). Se calento la mezcla a 90 °C y se agito durante 16 horas. La TLC (PE:acetato de etilo= 10:1) mostro que desapareda el 5-fluoro-2-nitrofenol. Se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (100 ml) y se lavo con H2O (20 ml x 2). Se seco la capa organica y se concentro dando el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 10:1) dando el compuesto del titulo (1,4 g, rendimiento 53,1 %) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 8,07-7,98 (m, 1 H), 7,17-7,05 (m, 2 H), 6,65 (t, J= 72,0 Hz, 1 H).

Ejemplo 11C

9-(3-(Difluorometoxi)-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 4A, se reemplazo 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo por 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo y 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno por 2-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-nitrobenceno dando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 77 %.

Ejemplo 11D

9-(4-Amino-3-(difluorometoxi)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 3F, se reemplazo 8-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona por 9-(3-(difluorometoxi)-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del titulo en forma de un solido verde, rendimiento 95 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 412,2 [M+1].

Ejemplo 11E

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prepare se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se remplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 9-(4-amino-3-(difluorometoxi)fenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del titulo en forma de un solido blanco, rendimiento 22 %. LCMS (ESI) (0-60AB): mlz: 591,2 [M+1].

Ejemplo 11F

Oxido de (2-((5-cIoro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prepare el s perogúcenso descrito en el Ejemplo 7, se reemplazo óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((5-cloro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro, rendimiento 22%. RMN-1H (40o MHz, CD3OD): 8, 8,31 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,86-7,84 (m, 1 H), 7,79-7,65 (m, 3 H), 7,62-7,55 (m, 1 H), 7,54-7,48 (m, 1 H), 7,08 (t, J= 72,0 Hz, 1 H), 3,75-3,62 (m, 4 H), 3,52-3,45 (m, 2 H), 3,29-3,21 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,34-2,13 (m, 4 H), 2,11-1,98 (m, 2 H), 1,89 (d, J= 13,6 Hz, 6 H), 1,88-1,79 (m, 2 H). LCMS (ESI) (5-95 AB): mlz: 605,2 [M+1].

Ejemplo 12

Sulfuro de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 12A

Sulfuro de (2-aminofenil)dimetilfosfina

Se dispusieron óxido de (2-aminofenil)dimetilfosfina (1,00 g, 5,91 mmol) y reactivo de Lawesson (4,78 g, 11,82 mmol) en tolueno (60 ml), se calento la mezcla de reaccion a 110 °C y se agito durante 4 horas. La TLC (PE:acetato de etilo= 3:1) mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla, se concentro y se purifico el producto bruto por pre-HPLC (basica) dando el compuesto del tttulo (600 mg, 3,24 mmol, rendimiento 54,81 %) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 8, 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,22-7,15 (m, 1 H), 6,81-6,75 (m, 1 H), 6,68-6,60 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H).

Ejemplo 12B

Sulfuro de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-iI)amino)fenil)dimetilfosfina

Se dispusieron Ejemplo 12A (50,0 mg, 269,94 pmol), 2,4,5-tricloropirimidina (148,54 mg, 809,82 pmol) y carbonato de potasio (111,93 mg, 809,82 pmol) en DMF (3 ml) y se agito la mezcla durante 12 horas a 60 °C. La TLc (PE:acetato de etilo= 3:1) mostro que el producto se genero. Se anadio a la mezcla de reaccion H2O (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Se secaron las capas organicas combinadas y se concentraron obteniendose un aceite amarillo. Se separo el aceite y se purifico por pre-TLC (PE:acetato de etilo= 3:1) dando el compuesto del tttulo (25,00 mg, 75,26 pmol, 27,88 % de rendimiento) en forma de un solido amarillo. RMN-1H (400 MHz, C^d CI3): 8, 10,12 (s a, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,10 (dd, J= 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J= 13,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,33­ 7,28 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H).

Ejemplo 12C

3-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Se agito una solucion del Ejemplo 8A (0,7 g, 1,73 mmol) en acido trifluoroacetico (4 ml) y DCM (4 ml) durante 1 h a 16 °C. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se anadio a la mezcla carbonato de sodio ac. (50 ml) y se extrajo con DCM (50 mlx2). Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro dando el compuesto del tftulo (0,7 g, producto bruto) en forma de un solido amarillo. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 306,0 [M+1].

Ejemplo 12D

3-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

A 16 °C, se anadio formaldehido ac. (207 mg, 6,9 mmol, 37 %) a una solucion del Ejemplo 12C (0,7 g, 2,3 mmol) en THF (10 ml) y se agito durante 0,5 horas a 16 °C. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 g, 6,9 mmol) y se agito la mezcla durante 12 horas a 16 °C. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se diluyo la mezcla con DCM (60 ml), se filtro y se concentro dando el compuesto del tftulo (0,6 g, rendimiento 82 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 320,2 [M+1].

Ejemplo 12E

2-Metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina

Se anadieron Fe en polvo (1,1 g, 18,8 mmol) y NH4Cl (1,1 g, 18,8 mmol) a una solucion del Ejemplo 12D (0,6 g, 1,9 mmol) en EtOH/H2O (12 ml). Se agito la mezcla durante 2 horas a 80 °C. La TLC (DCM:metanol= 6:1) mostro que la reaccion se completo. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro. Se purifico el residuo resultante por pre-TLC (DCM:metanol= 6:1) dando el compuesto del tftulo (400 mg, rendimiento 74 %) en forma de un solido verde. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 8, 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 6,51 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,08­ 2,96 (m, 4 H), 2,58-2,45 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 1,75-1,52 (m, 8 H).

Ejemplo 12F

Sulfuro de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se pre speagrúon el proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina, y se reemplazo óxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por sulfuro de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tftulo en forma de un solido marron, rendimiento 36 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 8, 8,35 (s, 1 H), 7,89 (dd, J = 13,6, 8,0Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 2 H), 7,71 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,57­ 7,66 (m, 2 H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,69 (s a, 4 H), 3,47 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 3,18-3,29 (m, 2 H), 2,92 (s, 3H), 2,19-2,38 (m, 2H), 2,15-1,94 (m, 10H), 1,75-1,91 (m, 2H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 585,2 [M+1].

Esquema C

Ejemplo 13

Oxido de (2-((5-doro-2-((4-(2-(dimetilamino)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 13A

Ester etilico del acido ferc-butil-2-(dimetilamino)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carbox^lico

Bajo atmosfera de N2, se anadieron hidrocloruro de dimetilamina (340,73 mg, 4,18 mmol) y trietilamina (507,41 mg, 5,01 mmol) a una mezcla de ester etilico del acido ferc-butil-2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxflico (200 mg, 0,835 mmol) en MeOH (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutes a ta y se anadio entonces triacetoxiborohidruro de sodio (531,38 mg, 2,51 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 6 horas a 30 °C. La LCMS mostro que la reaccion se complete. Se concentro la mezcla a vacte dando el residuo, se diluyo el residuo con H2O (30 ml) y se extrajo con DCM (50 mlx2). Se lavo la capa organica con salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vacte dando el compuesto del titulo (200 mg, rendimiento 89,16 %) en forma de un solido blanco. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 269,3 [M+1].

Ejemplo 13B

N,N-Dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina

Se agito una mezcla del Ejemplo 13A (400,00 mg, 1,49 mmol) en TFA (10 ml) durante 12 horas a 30 °C. La TLC mostro que la reaccion se complete. Se concentro la mezcla a vacte dando el compuesto del titulo (251 mg, producto bruto) en forma de un aceite amarillo.

Ejemplo 13C

7-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina

Bajo atmosfera de N2, se anadio carbonato de potasio (617,80 mg, 4,47 mmol) a una solucion del Ejemplo 13B (251,00 mg, 1,49 mmol) y 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (305,98 mg, 1,79 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) y se agito la mezcla durante 12 horas a 90 °C. La TLC mostro que la reaccion se complete. Se vertio la mezcla en H2O (25 ml) y se extrajo con DCM (50 mlx2). Se lavo la capa organica con salmuera (50 mlx2), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, se concentro dando el residuo y se purifico el residuo por cromatogratia en columna de gel de sflice (DCM:metanol= 80:1, 60:1) dando el compuesto del titulo (310 mg, rendimiento 65,14 %) en forma de un solido amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 320,3 [M+1].

Ejemplo 13D

7-(4-Amino-3-metoxifenil)-N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina

Se anadieron Zn en polvo (317,33 mg, 4,85 mmol) y NH4CI (207,66 mg, 3,88 mmol) a una solucion del Ejemplo 13C (310 mg, 0,97 mmol) en metanol (10 ml). Se agito la suspension durante 0,5 horas a 30 °C. La TLC mostro que el material de partida se consumio completamente. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro dando el compuesto del titulo (185 mg, rendimiento 65,86 %) en forma de un solido blanco.

Ejemplo 13E

Oxido de (2-((5-cloro-2-((4-(2-(dimetilamino)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 7-(4-amino-3-metoxifenil)-N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina dando el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco, rendimiento 16 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 6, 8,29 (s, 1 H), 8,14 (s a, 1 H), 7,68-7,82 (m, 3 H), 7,60 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,54 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,85 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,65-3,77 (m, 4 H), 2,86 (s, 6 H), 2,60 (s a, 2 H), 2,22-2,34 (m, 6 H), 1,85-1,92 (m, 6 H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 569,2 [M+1].

Ejemplo 14

Oxido de (2-((5-cloro-2-((4-(9-(dimetilamino)- 3-azaespiro[5.5]undecan-3-il)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 14A

10-(Dimetilamino)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se prep saeregún el proceso descrito en el Ejemplo 13A, se reemplazo 2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo por 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 79,37 %.

Ejemplo 14B

N,N-Dimetil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina

Este Ejemplo se pre speagreún el proceso descrito en el Ejemplo 13B, se reemplazo 2-(dimetilamino)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo por 10-(dimetilamino)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (producto bruto), que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion.

Ejemplo 14C

3-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina

Este Ejemplo se pre speagrúen el proceso descrito en el Ejemplo 13C, se reemplazo N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina por N,N-dimetil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina dando el compuesto de titulo en forma de un solido oscuro, rendimiento 55 %. LCMS (ESI)(5-95Ab ): mlz: 348,1 [M+1].

Ejemplo 14D

3-(4-Amino-3-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 13D, se reemplazo 7-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina por 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina dando el compuesto en forma de un solido oscuro, rendimiento 82 %. LCMS (ESI) (5-95AB): mlz: 318,2 [M+1].

Ejemplo 14E

Oxido de (2-((5-cloro-2-((4-(9-(dimetilamino)-3-azaespiro[5.5]undecan-3-il)-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prep saerogún el proceso descrito en el Ejemplo 1M, reemplazando el lugar de 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 3-(4-amino-3-metoxifenil)-N,N-dimetil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-amina dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo, 11 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 8, 8,29 (s, 1H), 8,11-8,20 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,64 (d, J= 2,8Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,36 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,58­ 3,86 (m, 4H), 3,26-3,29 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 1,97-2,22 (m, 8H), 1,91 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,44­ 1,56 (m, 2H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 597,3 [M+1].

Esquema D

Ejemplo 15 (ejemplo de referencia no parte de la invencion)

Oxido de (2-((2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 15A

Oxido de (2-((2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo el se pgroúcneso descrito en el Ejemplo 1L, se reemplazo 2,4,5-tricloropirimidina por 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco, rendimiento 23 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 350,0 [M+1].

Ejemplo 15B

Oxido de (2-((2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometill)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, reemplazando 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaspiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina, y óxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro, rendimiento 20 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 603,3 [M+1].

Ejemplo 16 (ejemplo de referencia no parte de la invencion)

(2-((4-((2-Metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 16A

Oxido de (2-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se anadieron DIPEA (52 mg, 0,40 mmol) y óxido de (2-aminofenil)dimetilfosfina (85 mg, 0,50 mmol) a una solucion de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg, 0,33 mmol) en MeCN (3,0 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a 20 °C. La TLC (DCM:metanol=20:1) mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla, se diluyo el residuo resultante con H2O (10 ml), se acidifico entonces con solucion ac. de HCl (1 N) para ajustar el pH a 7 y se extrajo con DCM (20 mlx2). Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro dando el compuesto del tftulo (50 mg, rendimiento 53,05 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (0-30AB): m/z: 282,9 [M+1].

Ejemplo 16B

9-(4-((4-((2-(Dimetilfosforil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-3-metoxifenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3 carboxilato de ferc-butilo

Se anadieron DIPEA (27 mg, 0,21 mmol) y Ejemplo 8B (53 mg, 0,14 mmol) a una solucion del Ejemplo 16A (40 mg, 0,14 mmol) en MeCN (3,0 ml). Se agito la mezcla durante 2 horas a 20 °C. La TLC (DCM: metanol= 20:1) mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla, se diluyo el residuo resultante con H2O (10 ml), se ajusto entonces el pH a 7 con solucion ac. de HCl (1 N) y se extrajo con DCM (20 mlx2). Se seco la capa organica y se concentro dando el compuesto del tftulo (50 mg, rendimiento 56,8 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 622,3 [M+1].

Ejemplo 16C

Oxido de (2-((4-((2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se disolvio Ejemplo 16B (50 mg, 0,08mmol) en TFA (3,0 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a 20 °C. Se disolvio la solucion en DCM (5 ml) y se concentro hasta sequedad dando el compuesto de titulo (40 mg, producto bruto) en forma de un aceite amarillo.

Ejemplo 16D

Oxido de (2-((4-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prepa sreogún el proceso descrito en el Ejemplo 7, reemplazando óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((4-((2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco, rendimiento 15 %. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 536,3 [M+1].

Ejemplo 17

Oxido de (2-((2-(amino)-7H-pirrolo[2,3-D](2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 17A

Oxido de (2-((2-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

A 0 °C, se anadio NaH (106 mg, 2,66 mmol) a una solucion de Ejemplo 1K (300 mg, 1,77 mmol) en DMF (5,0 ml), se anadio entonces 2,4-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (677 mg, 2,13 mmol) en porciones a la mezcla de reaccion y se agito la mezcla de reaccion durante 5 horas a 20 °C. La TLC (metanol:DCM= 20:1) mostro que la reaccion se completo. Se diluyo la mezcla con EtOAc (20 ml) y se lavo con H2O (10 ml). Se seco la capa organica y se concentro. Se purifico el producto bruto por pre-TLC (DCM:metanol= 10:1) dando el compuesto del tftulo (270 mg, rendimiento 33,8 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 451,2 [M+1].

Ejemplo 17B

Oxido de (2-((2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se anadieron Ejemplo 12E (100 mg, 0,34 mmol), Xphos (32 mg, 0,07 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,03 mmol) y carbonato de potasio (95 mg, 0,69 mmol) a una solucion de Ejemplo 17A (187 mg, 0,41 mmol) en dioxano (5,0 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas a 90 °C. La t Lc (PE:acetato de etilo= 3:1) mostro que la reaccion se completo. Se diluyo la suspension con acetato de etilo (20 ml) y se filtro. Se lavo la capa organica con H2O (50 ml), se seco entonces y se concentro. Se purifico el producto bruto por pre-TLC (DCM:metanol= 10:1) dando el compuesto del tftulo (100 mg, rendimiento 41,1 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 704,2 [M+1].

Ejemplo 17C

Oxido de (2-((2-(amino)-7H-pirrolo[2,3-D](2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Se disolvio el Ejemplo 17B (100 mg, 0,14 mmol) en TFA (3,0 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 30 minutes a 20 °C. La TLC (DCM:metanol= 10:1) mostro que el material de partida desapareda. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM (10 ml) y se concentro dando el intermedio (59 mg, producto bruto); se disolvio el intermedio bruto en metanol (5,0 ml), se anadio entonces NaOH para ajustar el pH a 12 y se agito la mezcla durante 30 minutos a 20 °C. La LCMS mostro que se genero producto. Se neutralizo la mezcla de reaccion con solucion ac. de HCl (1 N) y se purifico por pre-HPLC dando el compuesto del tttulo (10,58 mg, 12,98 %) en forma de un solido blanco. Lc m S (ESI) (0-60AB): m/z: 574,3 [M+1].

Esquema E

Ejemplo 18

Oxido de (2-((5-cIoro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)feniI)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 18A

Oxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)dimetilfosfina

Se anadio Mel (0,1 ml, 1,58 mmol) a una solucion del Ejemplo 1L (100 mg, 0,32 mmol)y K2CO3(87,44 mg, 0,63 mmol) en MeCN (2 ml), Se agito la mezcla de reaccion durante 8 horas a 70 °C. La TLC (DCM:metanol= 20:1) mostro que la reaccion se completo. Se anadio a la mezcla acetato de etilo (50 ml) y se lavo con salmuera (30 ml), se seco y se concentro dando un aceite amarillo. Se purifico el residuo por pre-TLC (DCM:metanol= 20:1) dando el compuesto del titulo (50 mg, rendimiento 47,88 %) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 8,05 (s, 1 H), 7,90­ 7,80 (m, 1 H), 7,60-7,48 (m, 2 H), 7,14-7,20 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 1,79 (dd, J= 19,2, 12,8 Hz, 6 H).

Ejemplo 18B

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por ester metilico del acido ferc-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-carboxflico y (2­ ((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 33 %. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 569,2 [M+1].

Ejemplo 18C

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo el s pergoúcneso descrito en el Ejemplo 7, se reemplazo óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((5-cloro-2-((2 metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)feni)amino)pirimidin-4-il)(metiN)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco, rendimiento 32 %. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 583,2 [M+1].

Ejemplo 19 (ejemplo de referencia no parte de la invencion)

Oxido de (2-((5-doro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)dimetilfosfina

Se calento a 100 °C bajo atmosfera de N2 una mezcla de Ejemplo 12E (60 mg, 0,2 mmol), óxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)oxi)fenil)dimetilfosfina (66 mg, 0,2 mmol), Xantphos (12 mg, 0,02 mmol), acetato de paladio (5 mg, 0,02 mmol), CSCO3 (205 mg, 0,6 mmol) en dioxano (10 ml) y se agito durante 12 horas. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla de reaccion y se purifico por pre-HPLC dando el compuesto del tftulo (10,78 mg, rendimiento 9 %) en forma de un solido blanco. Lc m S (ESI) (5-95AB): m/z: 570,2 [M+1].

Esquema F

Ejemplo 20

Oxido de (2-((5-cloro-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 20A

1-Bromo-2-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenceno

Se anadio NaOMe (4,56 g, 84,43 mmol) a una solucion de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (5 g, 21,01 mmol) en metanol (100 ml). Se agito la mezcla durante 12 horas a 60 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 6:1) mostro que la reaccion se completo. Se enfrio la solucion de reaccion a ta y se concentro a vado. Se diluyo el residuo con H2O (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx2). Se lavo la capa organica con salmuera saturada (20 mlx2), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro entonces y se concentro. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 50:1, 30:1, 20:1) dando el compuesto del tttulo (3,86 g, 15,44 mmol, 73,48 % de rendimiento) en forma de un solido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 7,72 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 5,6 Hz), 3,96 (s, 3H).

Ejemplo 20B

Ester metilico del acido ferc-butil-9-(2-fluoro-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxflico

Se anadieron ester terc-butilico del acido terc-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbox^lico (139,59 mg, 0,48 mmol), Pd2(dba)3 (43,95 mg, 0,048 mmol), Xantphos (22,85 mg, 0,048 mmol) y CsCO3 (469,14 mg, 1,44 mmol) a una solucion del Ejemplo 20A (120 mg, 0,48 mmol) en dioxano (10 ml); se agito la mezcla de reaccion durante 12 horas a 100 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 2:1) mostro que la reaccion se completo. Se diluyo la mezcla con EtOAc (20 ml), se lavo secuencialmente con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro dando un aceite negro, que se separo y purifico por cromatograffa en columna (PE:acetato de etilo= 30:1,20:1) dando el compuesto del titulo (148 mg, rendimiento 72,82 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 424,3 [M+1].

Ejemplo 20C

3-(2-Fluoro-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Este Ejemplo se preparo el s perogúcenso descrito en el Ejemplo 12C, reemplazado el lugar de acido ferc-butil- 9-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbox^lico por ester etilico de acido ferc-butil-9-(2-fluoro-5-metoxi-4-mtrofeml)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxflico dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo (producto bruto), que se uso directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo 20D

3-(2-Fluoro-5-metoxi-4-nitrofenil)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Este Ejemplo se preparo e sle pgrúonceso descrito en el Ejemplo 12D, se reemplazo 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano por ester metflico del acido ferc-butil-9-(2-fluoro-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxflico dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (producto bruto), que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 338,2 [M+1].

Ejemplo 20E

5-Fluoro-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina

Bajo atmosfera de N2, se anadieron Zn en polvo (87,21 mg, 1,33 mmol) y NH4Cl (57,07 mg, 1,07 mmol) a una solucion del Ejemplo 20D (90 mg, 0,267 mmol) en MeOH (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 0,5 horas a 25 °C. La TLC (DCM:metanol= 10:1) mostro que el material de partida desapareda. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro dando el compuesto del tftulo (80 mg, producto bruto) en forma de un solido amarillo.

Ejemplo 20F

Oxido de (2-((5-doro-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 5-fluoro-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina dando el compuesto del t^tulo en forma de un solido blanco, rendimiento 20 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) 8, 8,34 (s, 1 H), 8,10 (s a, 1 H), 7,69-7,86 (m, 3 H) 7,51-7,59 (m, 1 H), 7,42 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,58-3,69 (m, 4 H), 3,47 (d, J= 12,8 Hz, 2 H), 3,24 (t, J= 12,8 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,14-2,23 (m, 4 H), 1,96 (s a, 2 H), 1,90 (d, J= 13,2 Hz, 6 H), 1,76-1,86 (m, 2 H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 587,3 [M+1].

Ejemplo 21

Oxido de (2-((2-((5-bromo-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-5-cloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 21A

1-Bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno

A 0 °C, se anadio nitrato de potasio (2,47 g, 24,39 mmol) en porciones a una solucion de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno (5,00 g, 24,39 mmol) en acido sulfurico (20,0 ml), y se agito la mezcla de reaccion durante 0,5 horas a 0°C. La TLC (PE:acetato de etilo= 3:1) mostro que la reaccion se completo. Se anadio la mezcla de reaccion a agua con hielo (50,0 ml), se inactivo y se extrajo con EtOAc (100 mlx2). Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro, se concentro hasta sequedad a vado dando el compuesto del t^tulo (5,55 g, rendimiento 90 %) en forma de un solido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 8,20 (d. J= 6,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). Ejemplo 21B

9-(2-Bromo-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se preparo el s perogúcenso descrito en el Ejemplo 4A, se reemplazo ester metilico del acido ferc-butil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxflico por ester ferc-butilico del acido ferc-butil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carbox^lico y 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 92 %. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 484,2 [M+1].

Ejemplo 21C

3-(2-Bromo-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Este Ejemplo se preparo el s pergoúcneso descrito en el Ejemplo 12C, se reemplazo acido 9-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxflico por 9-(2-bromo-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (producto bruto), que se uso directamente en la siguiente etapa. Lc Ms (ESI) (0-60AB): m/z: 384,1 [M+1].

Ejemplo 21D

3-(2-Bromo-5-metoxi-4-nitrofenil)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Este Ejemplo se preparo e sle pgrúonceso descrito en el Ejemplo 12D, se reemplazo 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano por 3-(2-bromo-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 48 %. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 398,1 [M+1].

Ejemplo 21E

5-Bromo-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina

Este Ejemplo se prepare el se pgroúcneso descrito en el Ejemplo 13D, se reemplazo 7-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-7-diazaespiro[3.5]non-2-amina por 3-(2-bromo-5-metoxi-4-nitrofenil)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano dando el compuesto del t^tulo en forma de un solido verde, rendimiento 72 %. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 368,2 [M+1].

Ejemplo 21F

Oxido de (2-((2-((5-bromo-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)-5-cloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prepare se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 5-bromo-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro, rendimiento 12 %. LCMS (ESI) (5-95AB): mlz: 649,1 [M+1] Ejemplo 22

Oxido de (2-((5-cloro-2-((5-cloro-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 22A

1 -Cloro-2-fluoro-4-m etoxibenceno

Se anadieron carbonato de potasio (942,59 mg, 6,82 mmol) y Mel (1,94 g, 13,64 mmol) a una solucion de 4-cloro-3-fluorofenol (500 mg, 3,41 mmol) en acetona (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas a 60 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 20:1) mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla para retirar el disolvente, se anadio entonces al residuo H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3). Se seco la capa organica y se concentro dando el compuesto del tftulo (470 mg, 2,93 mmol, 85,84 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 7,24-7,31 (m, 2 H), 6,71 (dd, J= 10,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,65 (dt, J= 8,8, 1,4 Hz, 1 H); 3,80 (s, 3 H).

Ejemplo 22B

1-Cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 21A, se reemplazo 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno por 1-cloro-2-fluoro-4-metoxibenceno dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo, 51 %. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 8, 8,06 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,92 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H).

Ejemplo 22C

9-(2-Cloro-5-metoxi-4-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se prepare el se pgrúonceso descrito en el Ejemplo 4A, se reemplazo 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ferc-butilo por 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo y 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno por 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 93 %. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 8,04 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,38-3,47 (m, 4 H), 3,16 (s a, 4 H), 1,69-1,73 (m, 4 H), 1,53 (s a, 4 H), 1,47 (s, 9 H).

Ejemplo 22D

9-(4-Amino-2-cloro-5-metoxifenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Este Ejemplo se preparo el se pgroúnceso descrito en el Ejemplo 13D, se reemplazo 7-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina por 9-(2-cloro-5-metoxi-1-nitrofenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite marron, rendimiento 60 %. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 310,2 [M-100+1] .

Ejemplo 22E

Oxido de (2-((5-cloro-2-((5-cloro-2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)piridin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 9-(1-amino-2-cloro-5-metoxifenil)-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron, rendimiento 35 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 589,2 [M+1].

Ejemplo 22F

Oxido de (2-((5-doro-2-((5-doro-2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo e sle pgrúonceso descrito en el Ejemplo 7, se reemplazo (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por (2-((5-cloro-2-((5-cloro-2-metoxi-4-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)piridin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del titulo en forma de un solido blanco, rendimiento 40 %. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 8,35 (s, 1 H), 8,06 (dd, J= 7,6, 3,6 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,80 (dd, J= 13,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,73 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,50-7,57 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,74-3,78 (m, 4 H), 3,44-3,47 (m, 2 H), 3,24 (t, J= 12,4 Hz, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,15-2,30 (m, 4 H), 2,01 (s a, 2 H), 1,90 (s, 3 H), 1,87 (s, 3 H), 1,77-1,86 (m, 2 H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 603,2 [M+1].

Ejemplo 23

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-5-metil-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 23A

9-Metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

A 0 °C, se anadio solucion de formaldehndo al 37 % (71 mg, 2,36 mmol) a una solucion de 3,9-diazaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo (120 mg, 0,47 mmol) en metanol (5 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 0,5 horas a 16 °C. Se anadio entonces triacetoxiborohidruro de sodio (299 mg, 1,42 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 12 horas a 16 °C. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se concentro la mezcla para retirar el disolvente, se diluyo el residuo obtenido con H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (60 ml), se seco la capa organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite incoloro (100 mg, rendimiento 79 %).

Ejemplo 23B

3-Metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Se agito una solucion del Ejemplo 23A (100 mg, 0,37 mmol) en acido trifluoroacetico (2 ml) y DCM (2 ml) durante 1 h a 16 °C. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se alcalinizo la mezcla con solucion de Na2CO3 (50 ml) y se extrajo con DCM (50 mlx2). Se seco la capa organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite marron (70 mg).

Ejemplo 23C

3-(5-Metoxi-2-metil-4-nitrofenil)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Este Ejemplo se prepa sreogún el proceso descrito en el Ejemplo 4A, se reemplazo ester metilico del acido ferc-butil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carbox^lico por 3-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano, y 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno por 1-fluoro-5-metoxi-2-metil-4-nitrobenceno dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 40 %. LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 334,2 [M+1].

Ejemplo 23D

2-Metoxi-5-metil-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina

Este Ejemplo se prep saergoún el proceso descrito en el Ejemplo 13D, se reemplazo 7-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina por 3-(5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano dando el compuesto del tftulo en forma de un solido marron, rendimiento 9 %. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 304,3 [M+1].

Ejemplo 23E

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-5-metil-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se pre speagreún el proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-metoxi-5-metil-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina dando el compuesto del t^tulo en forma de un solido blanco, rendimiento 19 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 8, 8,28 (s, 1 H), 8,17 (s a, 1 H), 7,75-7,84 (m, 1 H), 7,62-7,74 (m, 2 H), 7,48-7,57 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,56-3,84 (m, 4 H), 3,42-3,54 (m, 2 H), 3,18-3,27 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,21-2,44 (m, 6 H), 2,01-2,13 (m, 2 H), 1,76-1,95 (m, 9 H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 583,3 [M+1].

Ejemplo 24

Oxido de (2-((5-cloro-2-((4-metoxi-6-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 24A

3-(4-Metoxi-5-nitropiridin-2-il)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano

Bajo atmosfera de N2, se agito una solucion del Ejemplo 23B (70 mg, 0,42 mmol), 2-doro-4-metoxi-5-mtropindina (94 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,04 mmol), Xantphos (24 mg, 0,04 mmol) y CsCo3 (271 mg, 0,83 mmol) en dioxano (5 ml) durante 12 horas a 90 °C. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se diluyo la mezcla de reaccion con H2O (40 ml) y se extrajo con DCM (50 mlx2). Se lavo la capa organica con salmuera (30 ml x2), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 4:1, 3:1) dando el compuesto del tttulo (50 mg, rendimiento 37,5 %) en forma de un aceite amarillo.

Ejemplo 24B

4-Metoxi-6-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)piridin-3-amina

Este Ejemplo se prep saeregún el proceso descrito en el Ejemplo 13D, reemplazando 7-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-amina por 3-(4-metoxi-5-nitropiridin-2-il)-9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecano dando el compuesto del tftulo en forma de un solido marron, rendimiento 88 %.

Ejemplo 24C

Oxido de (2-((5-cloro-2-((4-metoxi-6-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, reemplazando 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 4-metoxi-6-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)piridin-3-amina dando el compuesto del tftulo en forma de un sOlido blanco, rendimiento 15 %. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 570,2 [M+1].

Esquema G

Ejemplo 25

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-3-fluorofenil)dimetilfosfina

Ejemplo 25A

Oxido de (2-amino-3-fluorofenil)dimetilfosfina

A 15 °C, se anadieron carbonato de potasio (2,91 g, 21,05 jmmol) y Pd/C (150 mg) a una mezcla de 2-bromo-6-fluoroanilina (1,00 g, 5,26 mmol) y óxido de dimetilfosfina (451,84 mg, 5,79 mmol) en H2O (20 ml), se agito la mezcla de reaccion y se calento con irradiacion de microondas durante 3 horas a 160 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 10:1) mostro que la reaccion se completo. Se extrajo la mezcla de reaccion con DCM (20 mlx4). Se filtro la capa organica combinada, se concentro el filtrado y se separo por cromatograffa en columna de gel de sflice (DCM:metanol= 1:0 a 10:1) dando el compuesto del tftulo (100 mg, rendimiento 10,16 %) en forma de un solido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 7,12-7,03 (m, 1H), 6,86 (dd, J= 8,0, 13,2 Hz, 1H), 6,68-6,58 (m, 1H), 5,52 (s a, 2H), 1,79 (d, J= 13,2 Hz, 6H).

Ejemplo 25B

Oxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-3-fluorofenil)dimetilfosfina

A 0°C, se anadio NaH (53,60 mg, 1,34 mmol, 60 %) a una mezcla del Ejemplo 25A (100 mg, 0,534 mmol) en DMF (2 ml), se agito la mezcla de reaccion durante 0,5 horas a 0°C, se anadio 2,4,5-tricloropirimidina (196 mg, 1,07 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas a 15 °C. La LCMS mostro que la reaccion se completo. Se anadio a la mezcla de reaccion H2O (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 mlx3). Se lavo la capa organica combinada con salmuera (20 ml), se concentro y se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de silice (DCM:metanol=1:0 a 10:1) dando el compuesto del tftulo (150 mg, rendimiento 84,02 %) en forma de un aceite marron. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8,28 (s, 1H), 7,53-7,33 (m, 3H), 7,28-7,17 (m, 1H), 5,54 (s a, 2H), 1,85 (d, J= 13,2Hz, 6H). LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 334,0 [M+1].

Ejemplo 25C

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-3-fluorofenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina, y óxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de 2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-3-fluorofenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tftulo en forma de un solido marron, rendimiento 17 %. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 88,36 (s, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 4H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,47-1,90 (m, 6H), 1,83 (d, J= 13,6 Hz, 8H). LCMS (ESI) (0-60AB): m/z: 587,3 [M+1].

Ejemplo 26

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-Il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-5-fluorofenil)dimetilfosfina

Ejemplo 26A

Oxido de (2-amino-5-fluorofenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo e sle pgrúonceso descrito en el Ejemplo 1K, se reemplazo 2-yodoanilina por 4-fluoro-2-yodoanilina dando el compuesto del t^tulo en forma de un solido marron, rendimiento 47 %. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 6,96 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 5,21 (s a, 2 H), 1,72-1,81 (d, J= 22,8 Hz, 6 H). LCMS (ESI)(10-80CD): m/z: 188,1 [M+1].

Ejemplo 26B

Oxido de (2-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-5-fluorofenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo segú enl proceso descrito en el Ejemplo 1L, se reemplazo óxido de (2-aminofenil)dimetilfosfina por óxido de (2-amino-5-fluorofenil)dimetilfosfina dando el compuesto del titulo en forma de un solido blanco, rendimiento 50%. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 11,34 (s a, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 8,19-8,28 (m, 1 H), 7,35-7,28 (m, 1 H), 6,98 (m, 1H), 1,89-1,83 (d, J= 13,2 Hz, 6 H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 334,1 [M+1].

Ejemplo 26C

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-5-fluorofenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, reemplazando 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 2-metoxi-4-(9-metil-3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina, y óxido de (2-((2,5-didoropirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((2,5-didoropirimidin-4-il)amino)-5-fluorofenM)dimetilfosfina dando el compuesto del titulo en forma de un solido blanco, rendimiento 10 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 587,2 [M+1].

Esquema H

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(3-metil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 27A

4-Formilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo

A -70 °C bajo atmosfera de N2, se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (5,9 g, 46,52 mmol) en DCM (75 ml) a una solucion de dimetilsulfóxido (4,37 g, 46,52 mmol) en DCM (25 ml); se anadio entonces gota a gota a -70 °C una solucion de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5 g, 23,26 mmol) en DCM (40 ml) a la mezcla anterior. Se agito la mezcla de reaccion durante 15 minutos a -70 °C y se anadio gota a gota trietilamina (11,76 g, 116,3 mmol) a la mezcla de reaccion. Despues de la adicion, se agito la mezcla de reaccion durante 1 h a -70 °C y se calento a 15 °C. Se vertio la mezcla de reaccion en H2O y se extrajo con DCM (200 ml). Se lavo la capa organica con solucion de Na2HCO3 (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro hasta sequedad. Se purifico el aceite obtenido por cromatograffa en columna de gel de silice (PE:acetato de etilo= 10:1 a 3:1) dando el compuesto del titulo (2,4 g, rendimiento 48 %) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 9,68 (s, 1 H), 3,98­ 3,92 (m, 2 H), 2,96-2,91 (m, 2 H), 2,45-2,42 (m, 1 H), 1,89-1,60 (m, 2 H), 1,60-1,54 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).

Ejemplo 27B

9-Oxo-3-azaespiro[5.5]undec-7-eno-3-carboxilato de ferc-butilo

Se anadio butil-3-en-2-cetona (0,658 g, 9,39 mmol) a una solucion del Ejemplo 27A (2 g, 9,39 mmol) en THF (100 ml). Se enfrio la mezcla de reaccion a -5 °C y se anadio gota a gota una solucion de KOH-etanol (3 mol/l, 1,57 ml, 4,7 mmol) a la mezcla de reaccion durante 5 minutos. Se calento la mezcla de reaccion a 15 °C y se agito durante 16 horas. Se anadio PE (10 ml) a la mezcla de reaccion y se lavo la mezcla con salmuera (100 ml). Se concentro la capa organica dando el producto bruto. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 10:1 a 2:1) dando el compuesto del titulo (1,12 g, rendimiento 45 %) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 6,82 (d, J= 10 Hz, 1H), 5,97 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,57-3,56 (m, 2H), 2,50-2,47 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,61-1,59 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).

Ejemplo 27C

9-Oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Se anadio Pd/C (200 mg, 1,88 mmol) a una solucion del Ejemplo 27B (5,00 g, 18,84 mmol) en metanol (100 ml). Se evacuo la suspension y se reemplazo por H2. Se mantuvo la mezcla de reaccion a 10-25 °C bajo atmosfera de H2 (124 kPa) y se agito durante 5 horas. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:EA= 2:1) dando el compuesto del titulo (4,78 g, 17,88 mmol, rendimiento 94,9 %) en forma de un solido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 3,47-3,44 (m, 4 H), 2,38-2,35 (m, 4 H), 1,81-1,77 (m, 4 H), 1,58-1,56 (m, 4 H), 1,49 (s, 9 H).

Ejemplo 27D

9-(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-3-carboxilato de ferc-butilo

A -78 °C bajo atmosfera de N2, se anadio gota a gota diisopropilamiduro de litio (2,5 M, 1,22 ml, 9 mmol) a una solucion del Ejemplo 27C (2 g, 7,5 mmol) en THF (20 ml). Despues de la adicion, se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas. Se anadio gota a gota 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (2,67 g, 7,48 mmol, disuelta en 5 ml de THF) a la mezcla de reaccion y se agito la mezcla durante 1,5 horas a -78 °C. Se calento la mezcla a 10 °C y se agito durante 2,5 horas, se inactivo con solucion de NH4Cl (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx2). Se lavo la capa organica con salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro dando el residuo. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de silice (PE:acetato de etilo= 5:1) dando el compuesto del titulo (2,3 g, rendimiento al 77 %) en forma de un aceite marron. R^m N-1H (400 MHz, CDCh): 8, 5,71 (t, J= 4,0 Hz, 1 H), 3,51-3,45 (m, 2 H), 3,39-3,32 (m, 2 H), 2,37-2,35 (m, 2 H), 2,16-2,09 (m, 2 H), 1,71-1,67 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H).

1,45-1,42 (m, 4 H).

Ejemplo 27E

4-Bromo-2-metoxianilina

Se anadio NBS (4,34 g, 24,36 mmol) a una solucion de 2-metoxianilina (3 g, 24,36 mmol) en MeCN (30 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 15 minutos a 15 °C. Se anadio a la mezcla de reaccion sulfito de sodio ac. (40 ml) para inactivar la reaccion, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml), se seco la capa organica sobre Na2SO4, se concentro dando el producto bruto y se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 10:1) dando el compuesto del fftulo (2,7 g, rendimiento 55 %) en forma de un solido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 6,93-6,91 (m, 2 H), 6,62-6,59 (dd, J= 1,6, 2,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 1 H).

Ejemplo 27F

2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina

Se anadieron bis(pinacolato)diboro (628,4 mg, 2,47 mmol), Pd[P(C6H5)3]4 (150 mg, 0,13 mmol) y acetato de potasio (485 mg, 4,95 mmol) a una solucion del Ejemplo 27E (500 mg, 2,47 mmol) en DMSO (5 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 40 minutos a 150 °C bajo irradiacion de microondas. Se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo (50 ml) y H2O (30 ml). Se separo la capa organica, se seco, se concentro dando el producto bruto y se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de silice (PE: acetato de etilo= 10:1) dando el compuesto del fftulo (160 mg, rendimiento 26 %) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): 8, 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,71 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3 H), 1,35 (s, 12H).

Ejemplo 27G

9-(4-Amino-3-metoxifenil)-3-azaespiro]5.5]undec-8-eno-3-carboxilato de ferc-butilo

Se anadieron Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,075 mmol) y carbonato de potasio (204 mg, 1,5 mmol) a una solucion del Ejemplo 27D (300 mg, 0,75 mmol) y el Ejemplo 27F (187 mg, 0,75 mmol) en dioxano (10 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas a 110 °C. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de diatomita, se concentro el filtrado dando el producto bruto y se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de silice (PE:acetato de etilo= 3:1) dando el compuesto del tftulo (110 mg, rendimiento 39 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI)(5-95AB): m/z: 373,2 [M+1].

Ejemplo 27H

9-(4-Amino-3-metoxifenil)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Bajo atmosfera de N2, se anadio Pd/C (10 mg, 10 %) a una solucion del Ejemplo 27G (110 mg, 0,3 mmol) en metanol (5 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 5 horas bajo H2 (103 kPa) a 16 °C. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de diatomita y se concentro a vado dando el compuesto del tftulo bruto (130 mg) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 319,1 [M-56+1].

Ejemplo 27I

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(3-azaespiro[5.5]undecan-9-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se pre speagrúon el proceso descrito en el Ejemplo 1M, reemplazando 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 9-(4-amino-3-metoxifenil)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro, rendimiento 15 %. LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 554,2 [M+1].

Ejemplo 27J

Oxido de (2-((5-doro-2-((2-metoxi-4-(3-metil-3-azaespiro[5.5]undecan-9-il)fenil)amino)pirimidin-4-ilamino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prepa sreogún el proceso descrito en el Ejemplo 7, reemplazando óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4[octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(3-azaespiro[5.5]undecan-9-il)fenil)amino)piridin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del t^tulo en forma de un solido amarillo, rendimiento 27 %. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 8,31-8,15 (m, 2 H), 7,75-7,70 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,45-7,37 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,44-3,36 (m, 2 H), 3,22-3,19 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,66-2,64 (m, 1 H), 2,44-1,93 (m, 2 H), 1,93 (s, 3 H), 1,92-1,88 (d, J= 13,6 Hz, 6 H), 1,89 (s, 3 H), 1,84­ 1,60 (m, 9 H), 1,33-1,31 (m, 1 H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 568,2 [M+1].

Ejemplo 28

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(3-metil-3-azaespiro]5.5]undecan-9-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 28A

5-Cloro-2-nitrofenol

Este Ejemplo se prep saerogún el proceso descrito en el Ejemplo 11A, reemplazando 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno por 4-cloro-2-metoxi-1-nitrobenceno dando el compuesto del tttulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 93 %. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 10,67 (s, 2 H), 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J= 9,2, 2,0 Hz, 1 H).

Ejemplo 28B

4-Cloro-2-(difluorometoxi)-1-nitrobenceno

Este Ejemplo se prep saergeún el proceso descrito en el Ejemplo 11B, reemplazando 5-fluoro-2-nitrofenol por 5-cloro-2-nitrofenol dando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 78 %. RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8, 7,92 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,42-7,37 (m, 2 H), 6,64 (t, J = 72,4 Hz, 1 H).

Ejemplo 28C

2-(3-(Difluorometoxi)-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se anadieron bis(pinacolato)diboro (262 mg, 1,00 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73,17 mg, 0,1 mmol), Ph^P (262,29 mg, 1,00 mmol) y acetato de potasio (196,28 mg, 2,00 mmol) a una solucion del Ejemplo 28C (223,56 mg, 1,00 mmol) en dioxano (10 ml), se ventilo la mezcla de reaccion y se agito durante 16 horas a 100 °C. La TLC (PE:acetato de etilo= 10:1) mostro que el material de partida desapareda completamente. Se vertio la mezcla de reaccion en H2O (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 mlx2). Se lavo la capa organica con salmuera (30 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro a vado dando el residuo, que se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 30:1, 20:1) dando el compuesto del fftulo (300 mg, rendimiento 95,21 %) en forma de un solido amarillo.

Ejemplo 28D

9-(3-(Difluorometoxi)-4-nitrofenil)-3-azaespiro[ 5.5]undec-8-eno-3-carboxilato de ferc-butilo

Bajo atmosfera de N2, se anadieron Pd(dppf)Cl2 (116 mg, 0,16 mmol) y Na2CO3 (503 mg, 4,75 mmol) a una mezcla del Ejemplo 27D (948 mg, 2,37 mmol), Ejemplo 28c (500 mg, 1,58 mmol) en dioxano (4 ml) y H2O (2 ml) y se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas a 110 °C. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de diatomita, se concentro dando el producto bruto y se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE: acetato de etilo= 5:1) dando el compuesto del titulo (602 mg, rendimiento 58 %) en forma de un solido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 7,92 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,38-7,34 (m, 2 H), 6,82-6,28 (m, 2 H), 3,54-3,47 (m, 2 H), 3,38- 3,33 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,18 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 1,70-1,65 (m, 2 H), 1,46-1,42 (m, 5 H).

Ejemplo 28E

9-(4-Amino-3-(difluorometoxi)fenil)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo

Se anadio Pd/C (20 mg) a una solucion del Ejemplo 28D (200 mg, 0,46 mmol) en THF (10 ml); se agito la mezcla de reaccion durante 5 horas bajo atmosfera de H2 (345 kPa) a 16 °C. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de diatomita y se concentro dando el compuesto del t^tulo (150 mg, rendimiento 80 %) en forma de un solido marron. LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 355,2 [M+1-56].

Ejemplo 28F

Oxido de (2-((5-doro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(3-azaespiro[5.5]undecan-9-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 9-(4-amino-3-(difluorometoxi)fenil)-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de ferc-butilo dando el compuesto del titulo en forma de un aceite marron, rendimiento 37,2 %.

Ejemplo 28G

Oxido de (2-((5-cloro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(3-metil-3-azaespiro]5.5]undecan-9-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se prep saergeún el proceso descrito en el Ejemplo 7, se reemplazo (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((5-cloro-2-((2-(difluorometoxi)-4-(3-azaespiro[5.5]undecan-9-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del t^tulo en forma de un solido blanco, rendimiento 24 %. LCMS (ESl) (5-95AB): m/z: 604,2 [M+1]. Ejemplo 29

Oxido de (2-((5-cloro-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-(7-metil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Ejemplo 29A

4-Metilenpiperidin-1-carboxilato de bencilo

Bajo atmosfera de N2 a ta, se anadio 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (9,00 g, 45,17 mmol) a una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (16,14 g, 45,171 mmol) y ferc-butóxido de potasio (5,58 g, 49,69 mmol) en THF (350 ml) de una vez. Se agito la mezcla de reaccion durante 3 horas a 16 °C. La TLC mostro que la reaccion se completo. Se vertio el residuo en H2O. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (200 ml x3). Se lavo la capa organica combinada con salmuera saturada (100 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 10:1,5:1) dando el compuesto del tttulo (8,40 g, rendimiento 80,4 %) en forma de un solido incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDQ3): 8, 7,41-7,34 (m, 5 H), 5,17 (s, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 3,55-3,52 (m, 4 H), 2,24-2,21(m, 4 H).

Ejemplo 29B

1,1-Dicloro-2-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo

A 15-20 °C, se anadio gota a gota cloruro 2,2,2-tricloroacetico (23,58 g, 129,70 mmol) a una mezcla del Ejemplo 29A (6,00 g, 25,94 mmol) y Zn-Cu (30,10 g, 233,46 mmol) en THF (300 ml), despues de 0,5 horas se agito la mezcla de reaccion durante 16 horas a 20-30°C. Se inactivo la solucion de reaccion con hielo-agua lentamente y se extrajo entonces con acetato de etilo (250 mlx3). Se lavo la capa organica combinada con salmuera (100 mlx2), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 10:1, 5:1) dando el compuesto del titulo (3,81 g, rendimiento 42,81 %) en forma de un solido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8, 7,42-7,36 (m, 5 H), 5,17 (s, 2 H), 4,21-4,17 (m, 2 H), 3,13 (s, 2 H), 3,05­ 2,98 (m, 2 H), 2,02-1,96 (m, 2 H), 1,87-1,82 (m, 2 H).

Ejemplo 29C

2-Oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo

Se anadieron Zn en polvo (1,72 g, 26,31 mmol) y NH4Cl (4,69 g, 87,70 mmol) a una mezcla del Ejemplo 29B (3,00 g, 8,77 mmol) en metanol (50 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 0,5 horas a 10-20 °C. Se vertio la mezcla de reaccion en H2O (50 ml) y se agito durante 20 minutos. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 mlx3). Se lavo la capa organica combinada con salmuera sat. (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo=30:1,20:1) dando el compuesto del tftulo (2,12 g, rendimiento 8,44 %) en forma de un solido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDQ3): 8, 7,40-7,35 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 3,54-3,51 (m, 4 H), 2,85 (s, 4 H), 1,76-1,74 (m, 4 H).

Ejemplo 29D

2-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-2-hidroxi-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo

Bajo atmosfera de N2 a -60 °C, se anadio n-butil-litio (249,83 mg, 3,90 mmol) a una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (400 mg, 1,95 mmol) en THF (15 ml). Se agito la mezcla durante 1 hora a -60 °C. Se anadio Ejemplo 29C (399,75 mg, 1,46 mmol) a una mezcla de reaccion durante 20 minutos a -60 °C. Se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a -60 °C, se vertio la mezcla de reaccion en H2O (50 ml) y se agito durante 20 minutos. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 mlx3), se lavo la capa organica combinada con salmuera (50 mlx2), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE:acetato de etilo= 10:1, 1:1) dando el compuesto del titulo (340 mg, rendimiento 43,65 %) en foma de un aceite incoloro.

Ejemplo 29E

2-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo

Bajo atmosfera de N2 a ta, se anadio trietilsilano (221,24 mg, 1,90 mmol) a una mezcla del Ejemplo 29D (380 mg, 0,951 mmol) en DCM (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante 1 hora a 18 °C. Se vertio la mezcla de reaccion en H2O (20 ml) y se agito durante 20 minutos. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 mlx3). Se lavo la capa organica combinada con salmuera sat. (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de silice (PE:acetato de etilo= 10:1,3:1) dando el compuesto del titulo (160 mg, rendimiento 43,86 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS(ESI)(5-95AB): m/z: 384,2 [M+1].

Ejemplo 29F

2-(2-Fluoro-5-metoxi-4-nitrofenil)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo

A 0-10 °C, se anadio acido mtrico (268,28 mg, 4,17 mmol) a una mezcla del Ejemplo 29E (160 mg, 0,417 mmol) en AcOH (4 ml) de una vez. Se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a 18 °C. Se vertio la mezcla en H2O con hielo (20 ml) y se agito durante 20 minutos. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (40 mlx3). Se lavo la capa organica combinada con salmuera sat. (20 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a vado. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de silice (PE:acetato de etilo= 2:1) dando el compuesto del titulo (145 mg, rendimiento 81,10 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI)(5-95AB): m/z: 451,1 [M+Na].

Ejemplo 29G

5-Fluoro-2-metoxi-4-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)anilina

Bajo atmosfera de N2, se anadio Pd/C (40 mg, 10 %) a una mezcla del Ejemplo 29F (148,00 mg, 345,43 pmol) en THF (10 ml). Se hizo el vado en la solucion de reaccion y se intercambio por H2, se agito la mezcla de reaccion durante 3 horas bajo H2 (110 kPa) a 10-25 °C. Se filtro la mezcla de reaccion y se concentro el filtrado. Se purifico el producto bruto por cromatograffa en columna de gel de sflice (DCM:metanol= 20:1) dando el compuesto del titulo (50 mg, rendimiento 54,76 %) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ESI)(5-95AB): m/z: 265,2 [M+1].

Ejemplo 29H

Oxido de (2-((5-doro-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo se eglún proceso descrito en el Ejemplo 1M, se reemplazo 2-metoxi-5-(6-metil-6-azaespiro[3.4]octan-2-il)anilina por 5-fluoro-2-metoxi-4-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)anilina dando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo, rendimiento 27,21 %. LCMS (ESl)(5-95AB): m/z: 544,2 [M+1].

Ejemplo 29I

Oxido de (2-((5-cloro-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-(7-metil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)fenN)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina

Este Ejemplo se preparo el s pergoúcneso descrito en el Ejemplo 7, se reemplazo óxido de (2-((5-cloro-2-((2-metoxi-4-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina por óxido de (2-((5-cloro-2-((5-fluoro-2-metoxi-4-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)dimetilfosfina dando el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo, rendimiento 42 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 8, 8,28 (s, 1H), 8,25-8,19 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 6,98 (d, J = 6,8, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 2H), 3,17-3,11 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,56-2,51 (m 1H), 2,33-2,30 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 8H). LCMS (ESI)(5-95AB): m/z: 558,2 [M+1].

Ensayo bioquim ico

Materiales experimentales

Enzima: ALK de tipo silvestre, ALK C1156Y y ALK L1196M suministradas por Carna Biosciences (Japon), EGFR T790M/L858R suministrada por Life technology (Madison, WI).

Kit de HTRF: suministrado por Cis-Bio International, con anticuerpo de TK1 marcado con Eu, sustratos polipeptidicos de TK1 marcados con XL665 y biotina.

Instrumento de ensayo: Envision (PerkinElmer).

Metodo experimental

Se diluye el compuesto para ensayar a un gradiente de 3 veces dando asf 11 gradientes desde 1 pm a 0,017 nM para la concentracion final.

Sistema de mezcla de reaccion enzimatica de ALK de tipo silvestre de 10 pl: ALK de tipo silvestre 0,5 nM, peptido biotina-TKI 1 pM, ATP 30 pM. Tampon de reaccion: Hepes 50 mM (pH 7,5), MgCl210 mM, NaV3VO40,01 mM. La placa de reaccion era una placa Proxiplate 384-Plus blanca (PerkinElmer), la reaccion se realizo a temperatura ambiente durante 90 minutos.

Sistema de mezcla de reaccion enzimatica de ALK C1156Y de 10 pl: ALK C1156Y 0,15 nM, peptido biotina-TK1 1 pM, ATP 30 pM. Tampon de reaccion: Hepes 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, NaV3VO40,01 mM. La placa de reaccion era una placa Proxiplate 384-Plus blanca (PerkinElmer), la reaccion se realizo a temperatura ambiente durante 60 minutos.

Sistema de mezcla de reaccion enzimatica de ALK L1196M de 10 pl: ALK L1196M 0,15 nM, peptido biotina-TK1 1 pM, ATP 30 pM. Tampon de reaccion: Hepes 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, NaV3VO40,01 mM. La placa de reaccion era una placa Proxiplate 384-Plus blanca (PerkinElmer), la reaccion se realizo a temperatura ambiente durante 60 minutos.

Sistema de mezcla de reaccion enzimatica de EGFR T790M/L858R de 10 pl: EGFR T790M/L858R 0,08 nM, peptido biotina-TK1 1 pM, ATP 20 pM. Tampon de reaccion: Hepes 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, NaV3VO40,01 mM. La placa de reaccion era una placa Proxiplate 384-Plus blanca (PerkinElmer), la reaccion se realizo a temperatura ambiente durante 60 minutos.

Reactivo de deteccion: Se anadieron 10 pl de reactivo de ensayo a la placa de reaccion, la concentracion final de anticuerpo fue de 2 nM, de XL665 fue de 62,5 nM. Se llevo a cabo la incubacion durante 60 minutos a temperatura ambiente. La deteccion fue por Envision.

Analisis de datos

Se transformaron los datos en tasa de inhibicion (%) la siguiente formula: (Mm-R seelgaúcnion)/(Max-Mm)x 100%. Se obtuvo la CI50 seg uúnn ajuste de curva de 4 parametros (Modelo 205 in XLFIT5, iDBS).

Ensayo celular

Materiales experimentales

Se adquirieron RPMI1640, suero bovino fetal y solucion de de penicilina/estreptomicina en Life Technology (Madison, WI). Se suministraron los reactivos de viabilidad celular luminiscentes Cell Titer-Glo por Promega (Madison, WI). Se suministro la estirpe celular Karpas299 por la European Collection of Cell Cultures (ECACC). Instrumento: Envision (PerkinElmer).

Metodo experimental

En una placa de 384 pocillos se sembraron 2500 celulas Karpas-299 por pocillo, en volumen de 45 pl, que se incubo durante una noche en incubadora de CO2 a 37 °C. Se diluyen los compuestos para ensayar 3 veces en gradiente, obteniendo asf 10 gradientes desde 2,5 mM a 2,5 pM de concentracion, reduplicando orificios dobles. Se anadieron 49 pl de medio por orificio a la placa media. Se transfirio 1 pl de compuesto a la placa media desde la placa donde se diluyo el compuesto a un gradiente y se mezclo totalmente. Se transfirieron adicionalmente 5 pl de lfquido a la placa celular desde la placa media. Se incubaron adicionalmente la celulas durante 72 horas en incubadora de CO2. Despues de 72 horas, se anadieron 25 pl de reactivo de ensayo. Se llevo a cabo la incubacion durante 10 minutos a temperatura ambiente y se detecto entonces por Envision.

Analisis de datos

Se transformaron los datos en tasa de inhibicion (%) la siguiente formula: (Max-M seugeúsntra)/(Max-Mm)x 100%. Se obtuvo la CI50 seg uúnn ajuste de curva de 4 parametros (Modelo 205 in XLFIT5, iDBS).

La CI50 de inhibicion enzimatica de ALK, la CI50 de inhibicion enzimatica de ALK L1196M, la CI50 de inhibicion enzimatica de ALK C1156Y, la CI50 de inhibicion enzimatica de EGFR T790M/L858R y la CI50 de ALK de celulas Karpas-299 de los compuestos de la invencion se enumeraron en la Tabla siguiente. Los compuestos con CI50 entre 1 nM y 100 nM se designaron como ++; los compuestos con CI50 entre 101 nM y 1000 nM se designaron como + y los compuestos con CI50 superior a 1000 nM se designaron como .

Los compuestos 2, 16, 16 y 19 son compuestos de referencia y no son parte de la invencion.

Estudio de la eficacia in vivo

Los datos de eficacia in vivo siguientes muestran que los compuestos de la presente invencion tienen actividad antitumoral inesperada y un tamano tumoral reducido tanto en el modelo de xenotrasplante LU-01-0015 de tipo silvestre (PDX) (ratones BALB/c atimicos) fuente de pacientes de cancer de pulmon como en el modelo de resistencia a Crizotinib LU-01-0319 (ratones BALB/c atfmicos) frente al compuesto de referencia AP26113. Por ejemplo, en el modelo de LU-01-0015, despues de 16 dfas desde la administracion de compuesto 9, 12, 22, 27, etc. (25 mg/kg), se redujo el volumen tumoral a 34-50 mm3 a partir de 277 m3, pero AP26133 solo a 119 mm3.

1. Experimento de eficacia in vivo en ratones BALB/c atfmicos por implantacion subcutanea de xenotrasplante LU-01-0015 (PDX) de pacientes de cancer de pulmon

Se mantuvieron ratones BALB/c atfmicos hembra de 6 a 8 semanas de aproximadamente 18 a 22 g de peso corporal en un entorno especial sin patogenos y en una jaula simple ventilada (5 ratones porjaula). Se desinfectaron los lechos y agua en todas las jaulas antes del uso. Todos los animales teman libre acceso a dieta de laboratorio comercialmente disponible autorizada estandar. Se suministraron 80 ratones por Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD para el estudio. Se implanto por via subcutanea en cada raton tejido tumoral (20-30 mm3) en el flanco derecho para el crecimiento de tumor. Cuando el volumen tumoral medio alcanzo aproximadamente 250-300 mm3, se inicio el ensayo. Se suministraron por via oral los compuestos de prueba todos los dfas, 25 mg/kg. Se midio el tamano tumoral con un calibre bidimensional cada 3 dfas, se registro el tamano en mm3 y se calculo por la siguiente formula: V = V = 0,5a x b2, donde a y b son respectivamente la longitud del diametro largo y el diametro corto del tumor. Se determino la eficacia antitumoral dividiendo el volumen tumoral aumentado medio en animal tratado con compuesto entre el volumen tumoral aumentado medio en animal no tratado.

2. Experimento de eficacia antitumoral in vivo en ratones BALB/c atfmicos resistentes a critozinib por implantacion subcutanea de tumor de xenotrasplante LU-01-0319 (PDX)

Se implantaron en ratones atfmicos modelos de tumor de xenotrasplante LU-01-0319 obtenidos inicialmente de muestra clmica mediante reseccion quirurgica, que se definieron como el lote P0 (LU-01-0319-P0). El siguiente lote se definio como P1 (LU-01-0319-P1), al que se implantaron tumores de P0. FP3 se recupero de P2, el siguiente lote se definio como FP4, al que se implantaron tumores de FP3. Despues de aproximadamente 2 a 3 semanas, el tamano tumoral alcanzo aproximadamente 300 mm3 y los ratones portadores de tumor se trataron con Crizotinib. Los tumores crecientes continuos se definieron como modelos antitumorales LU-01-0319. Se usaron para el estudio 75 ratones BALB/c atfmicos hembra de 6 a 8 semanas de aproximadamente 18 a 22 g de peso corporal, suministrados por Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD. Se implantaron por via subcutanea biopsias tumorales (aproximadamente 30 mm3) de LU-01-0319R FP6 en el lado derecho de cada raton para el crecimiento de tumor. Aproximadamente 2 a 3 semanas desde la implantacion, el tamano tumoral alcanzo aproximadamente 300 mm3 y los ratones portadores de tumor se trataron con Crizotinib (10/25/50/75 mg/kg), la dosis de Crizotinib se vario apropiadamente dependiendo del tamano tumorl. Cuando el volumen tumoral medio alcanzo aproximadamente ~500 mm3, empezo el ensayo. Se administraron por via oral una vez al dfa los compuestos para ensayar. Se midieron los tamanos de tumor dos veces por semana con un calibre en dos dimensiones, y se calcularon con la siguiente formula: V = 0,5a x b2, donde a y b son respectivamente el diametro largo y el diametro corto del tumor. Se determino la eficacia antitumoral dividiendo el volumen tumoral aumentado medio en el animal tratado con compuesto entre el volumen tumoral aumentado medio en animal no tratado.

* dosificacion 3 mg/kg; ** dosificacion 10 mg/kg; *** 25 mg/kg

3. Experimento de eficacia in vivo en ratones BALB/c atimicos por implantacion subcutanea con xenotrasplante LU-01-0319 (PDX) de pacientes de cancer de pulmon

Se mantuvieron ratones BALB/c atimicos hembra de 6 a 8 semanas de aproximadamente 18 a 22 g de peso corporal en un entorno especial sin patogenos y en una jaula simple ventilada (5 ratones por jaula). Se desinfectaron los lechos y agua en todas las jaulas antes del uso. Todos los animales teman libre acceso a dieta de laboratorio comercialmente disponible autorizada estandar. Se suministraron 80 ratones por Shanghai BK Laboratory Animal Co., LTD para el estudio. Se implanto por via subcutanea en cada raton tejido tumoral (20-30 mm3) en el flanco derecho para el crecimiento de tumor. Cuando el volumen tumoral medio alcanzo aproximadamente 250-300 mm3, se inicio el ensayo. Se suministraron por via oral los compuestos de prueba todos los dfas, 10 mg/kg. Se midio el tamano tumoral con un calibre bidimensional cada 3 dfas, se registro el tamano en mm3 y se calculo por la siguiente formula: V = V = 0,5a x b2, donde a y b son respectivamente la longitud del diametro largo y el diametro corto del tumor. Se determino la eficacia antitumoral dividiendo el volumen tumoral aumentado medio en animal tratado con compuesto entre el volumen tumoral aumentado medio en animal no tratado.

Los inhibidores de ALK de la presente invencion pueden usarse en el tratamiento de diversos canceres incluyendo linfoma anaplasico de celulas grandes, carcinoma pulmonar no microdtico, linfoma difuso de celulas B grandes, tumor miofibroblastico inflamatorio, neuroblastoma, carcinoma anaplasico tiroideo y rabdiomiosarcoma. Los inhibidores de ALK pueden usarse como terapia solos o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la formula (I) o la formula (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,

en las que,

T1 se selecciona de No C(Rm);

T2 se selecciona de -N(Rm)-, O, S(=O)2 o -CH(NR^o1R^o2)-;

R01 y R02 se seleccionan separada e independientemente de H, o alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, cicloalquil C3-6-(CH2)^o-3- y heterociclohidrocarbil C3-6-(CH2)0-3- que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos, hidroxilos y/o cianos; en el que el “hetero” es 1,2 o 3 grupos seleccionados de O, S, N, S(=O)2 y/o S(=O);

opcionalmente R01 y R02 en T2 estan ligados conjuntamente al mismo atomo de N formando un anillo de 3-6 miembros, el anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, el heteroatomo se selecciona de O, S o N;

cada D1-D4 se selecciona separada e independientemente de -(CR-ⁱR2)1-3-;

D se selecciona de -N(R^o1), -O- o -S-;

W se selecciona de =O, =S, =N(CN) o =N(OMe);

R3 se selecciona de R03, OR03 o SR03;

R03 se selecciona de alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4 y cicloalquil C3-5-(CH2)o-3-;

Z se selecciona de N o C(R4);

X1 se selecciona de C(Rx1);

X2 se selecciona de CH;

Rx1, R1, R2 y R4 se seleccionan separada e independientemente de H, F, CI, Br, I, CN, OH, SH, NH2 o alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, ciclohidrocarbil C3-6-(CH2)o-3- o heterociclohidrocarbil C3-6-(CH2)o-3- que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halogenos, hidroxilos y/o cianos; en el que el “hetero” representa 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de O, S o N;

Rp1 y Rp2 se seleccionan separada e independientemente de H, alquilo C1-4 y halogenoalquilo C1-4;

opcionalmente, Rp1 y Rp2 se ligan conjuntamente con el mismo atomo de P formando un anillo de 5-6 miembros, el anillo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos y el heteroatomo se selecciona de O, S, N o P; y

opcionalmente las posiciones de Z y

pueden intercambiarse.

2. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindica 1,c eiónn el que R01 y R02 se seleccionan separada e independientemente de H, CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN,

o -CH2CH2F.

3. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindic 1a,c enió enl que R01 se selecciona de CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F o

4. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindica 1,c eiónn el que Rp1 y Rp2 se seleccionan separada e independientemente de H, CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3 o -CH2CH2F.

5. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindica 1c,i eónn el que Rx1, R1, R2 y R4 se seleccionan separada e independientemente de H, CH3, CD3, CF3, CHF2, CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN,

o -CH2CH2F.

6. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicacion 1, en el que NR01R02 en T2 se selecciona de NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, o

7. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicacion 1, en el que D, Di-4 o T2 se seleccionan separada e independientemente de -NH-, -NMe- u -O-; D1-4 o T2 pueden seleccionarse tambien de -CH(NCH3CH3)-.

8. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicacion 1, en el que el resto espiro

se selecciona de

9. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicacion 1, que se representa por la formula (III):

en la que cada variable se define como en una cuaquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en

11. Un proceso para preparar el compuesto representado por la formula (I) como se define en la remndicacion 1, en el que T1 representa N y T2 representa NH, cuya ruta de preparaciOn se mostrO como el esquema A o C:

Esquema A

en los que PG es un grupo protector de amino, opcionalmente BOC, Bn y Cbz, las demas variables se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. El proceso para preparar el compuesto como se define en la reivindica 1c1ió, n en el que el proceso para preparar A5 se muestra como el esquema B:

Esquema B

13. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de cancer que esta relacionado con ALK y/o EGFR y mutaciones de las mismas, o en terapia combinada con inhibidores de ROS1, BRAF, c-MET, HER2, KRAS/MEK, PlK3CA, FDFR, DDR2 y/o VEGFR para tratar el cancer, o en terapia combinada con citotoxina para tratar el cancer.