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ES2711913T5 - Forma de dosificación farmacéutica para la liberación inmediata de un derivado de indolinona - Google Patents

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ES2711913T5
ES2711913T5 ES09757601T ES09757601T ES2711913T5 ES 2711913 T5 ES2711913 T5 ES 2711913T5 ES 09757601 T ES09757601 T ES 09757601T ES 09757601 T ES09757601 T ES 09757601T ES 2711913 T5 ES2711913 T5 ES 2711913T5
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Peter Stopfer
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Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación farmacéutica para la liberación inmediata de un derivado de indolinona
La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que suministra un perfil de liberación inmediata que contiene la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato.
Antecedentes de la invención
La velocidad y extensión a la que el ingrediente activo o resto activo es absorbido desde una forma de dosificación farmacéutica y queda disponible en el sitio de acción se define como biodisponibilidad (Chen, M. L. et al. , Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648).
No obstante, raras veces es posible medir el fármaco en el sitio de acción. Por tanto, la biodisponibilidad se valora en base a las concentraciones de fármaco en la circulación general. La exposición sistémica se determina midiendo las concentraciones en sangre o plasma del fármaco activo a numerosos puntos de tiempo después de la administración del fármaco y calculando el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). Los perfiles de concentración - tiempo de fármaco en sangre/plasma se ven afectados por la dinámica de la disolución, solubilidad, absorción, metabolismo, distribución y eliminación.
La absorción de fármaco desde una forma de dosificación sólida después de la administración depende de la liberación del principio activo desde el medicamento, la disolución o solubilización del fármaco en condiciones fisiológicas, además de su permeabilidad a través de la pared del intestino del tracto gastrointestinal. Una velocidad de disolución mayor de una formulación incrementa por lo general la liberación de la forma de dosificación hasta un grado máximo, que es un requisito previo para una adecuada biodisponibilidad de un ingrediente o resto activo. Debido a la naturaleza crítica de esta etapa, la disoluciónin vitropuede ser relevante para la predicción de concentraciones plasmáticasin vivoy por tanto de la biodisponibilidad. (Guía para la Industria, Pruebas de Disolución de Formas de Dosificación Oral Sólidas de Liberación Inmediata, Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Agencia Americana de Alimentación y Medicamentos, Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER), Agosto 1997). Una diferenciain vivoobservada en la velocidad y grado de absorción de un fármaco depende de la velocidad de disolución del fármacoin vivo.(Amidon, G. L. et al., A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)).
En base a esta consideración general, para valorar la calidad de un medicamento se usan ensayos de disoluciónin vitropara formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata, tales como comprimidos y cápsulas. Un producto de liberación inmediata permite que el ingrediente activo se disuelva en el tracto gatrointestinal, sin provocar ningún retraso o prolongación indeseada de la disolución o absorción del fármaco. Los requisitos para el ensayo de disolución de productos de liberación inmediata se centran en la Guía para la Industria (CDER 1997) Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata (CDER 1997); Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata -Aumento de escala y cambios posteriores a la aprobación, Guía ICH Q6A, Especificaciones: Procedimientos de ensayo y criterios de aceptación para nuevos principios activos y nuevos medicamentos. Los procedimientos de ensayo de disolución empleados de forma más común que se describen en la Farmacopea Europea 6.2 (6a edición) son el procedimiento de cesta (Aparato 1) y el procedimiento de paletas (Aparato 2). Los procedimientos descritos son sencillos, robustos, bien normalizados y se usan en todo el mundo. Estos son suficientemente flexibles para permitir el ensayo de disolución para una diversidad de medicamentos. Consistente con las normas reguladoras establecidas (por ejemplo, Farmacopea Europea 6.2, 6a edición), los siguientes parámetros que influyen en el comportamiento de disolución pueden ser, por ejemplo, relevantes para seleccionar las condiciones de ensayo de disoluciónin vitroapropiadas para un producto oral sólido de liberación inmediata: Aparato, velocidad de agitación, medio de disolución y temperatura.
3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato es una sustancia innovadora que tiene propiedades farmacológicas valiosas, en especial para el tratamiento de enfermedades oncológicas, enfermedades inmunológicas o estados patológicos asociados con un componente inmunológico o enfermedades fibróticas.
La estructura química de esta sustancia se representa a continuación como la Fórmula (I).
Fórmula (I)
Esta sustancia se describe como base en el documento WO 01/27081, como la forma de sal monoetanosulfonato en el documento WO 2004/013099, para su uso en el tratamiento de enfermedades inmunológicas o estados patológicos asociados con un componente inmunológico en el documento WO 2004/017948, para su uso en el tratamiento de enfermedades oncológicas en el documento WO 2004/096224, para su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas en el documento WO 2006/067165 y como otras formas salinas en el documento WO 2007/141283.
El objetivo de la presente invención es obtener para el principio activo anterior una forma de dosificación farmacéutica que cumpla los requerimientos de biodisponibilidad adecuados para el intervalo de dosificación objetivo deseado y que además esté caracterizada por un intervalo de perfil de liberación inmediata específico que proporcione un perfil de concentración-tiempo en plasma apropiado del principio activo. Tales características del perfil de liberación específico no se conocen de la técnica anterior para este principio activo.
El documento WO 2007/054551 describe en un contexto general que las composiciones farmacéuticas adecuadas para dos agentes terapéuticos diferentes 1 y 2, comprendiendo el último 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato entre muchas otras opciones, pueden estar en forma de una suspensión acuosa o de emulsiones de aceite en agua que pueden, entre otros, comprender lecitina, sin especificar el contenido de este componente y sin proporcionar información sobre las propiedades en disolución.
Sumario de la invención
Un primer objeto de la presente invención es una forma de dosificación farmacéutica de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanosulfonato que suministra un perfil de liberación inmediata en el que no menos del 70% (Q65%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutosin vitroen las siguientes condiciones de disoluciónin vitrode acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2: Aparato 2 (paletas), medio de disolución con HCl 0,1 M (pH 1) y velocidad de agitación de 50 a 150 rpm, a una temperatura de 37°C, que comprende una formulación de suspensión lipídica viscosa de 10 a 50% en peso de la sustancia activa, en de 10 a 70% en peso de triglicéridos de cadena media, de 1 al 30% en peso de grasa dura y de 0,1 a 10% en peso de lecitina; basado en el peso total de la formulación de suspensión lipídica viscosa.
En realizaciones particulares de la presente invención la anterior forma de dosificación farmacéutica, en las condiciones anteriores, suministra un perfil de liberación inmediata en el que no menos del 75% (Q 70%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutosin vitro.
En realizaciones particulares de la presente invención la anterior forma de dosificación farmacéutica, en las condiciones anteriores, suministra un perfil de liberación inmediata en el que no menos del 85% (Q 80%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutosin vitro,preferiblemente no menos de 85% (Q 80%) de la sustancia activa se disuelve en 45 minutosin vitro,lo más preferiblemente no menos de 85% (Q 80%) de la sustancia activa se disuelve en 30 minutosin vitro.
La forma farmacéutica anterior en las condiciones anteriores presenta perfiles de disoluciónin vitrocomparables independientes de la potencia farmacológica a partir de una dosificación de 5 a 1000 mg de la sustancia activa, preferiblemente de 25 a 300 mg de la sustancia activa.
Otro objeto de la presente invención es la anterior forma de dosificación farmacéutica, en la que ésta es una forma de dosificación administrable por vía oral.
La suspensión lipídica de la anterior forma de dosificación farmacéutica según la presente invención está dispersada en pequeñas gotitas en las siguientes condiciones de disoluciónin vitrode acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2: Aparato 2 (paletas), medio de disolución con HCl 0,1 M (pH 1) y velocidad de agitación de 50 a 150 rpm, a una temperatura de 37°C.
Otro objeto de la presente invención es la anterior forma de dosificación farmacéutica en la forma de una cápsula, caracterizada porque la cubierta de cápsula se disgrega rápidamentein vitro, que es además un requisito previo para la liberación rápida del ingrediente activoin vivoy caracterizado por que la formulación de cápsula es la suspensión anterior de la sustancia activa.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para uso como medicamento, por ejemplo para uso como composición farmacéutica con una actividad antiproliferativa, para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico seleccionado de enfermedades oncológicas, enfermedades inmunológicas o estados patológicos asociados con un componente inmunológico y enfermedades fibróticas.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico seleccionado de enfermedades oncológicas, enfermedades inmunológicas o estados patológicos asociados con un componente inmunológico y enfermedades fibróticas.
Para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o estado patológico seleccionado de enfermedades oncológicas, enfermedades inmunológicas o trastornos patológicos asociados con un componente inmunológico, y enfermedades fibróticas, se administra una cantidad eficaz de la forma de dosificación farmacéutica definida antes por vía oral a un paciente una vez al día o varias veces al día.
Otro objeto de la presente invención es la anterior forma farmacéutica que comprende valores de intervalos de dosis de preferiblemente 25 a 300 mg de la sustancia activa.
La anterior forma farmacéutica se puede utilizar en una dosificación independiente del peso corporal (IPC).
Además, la anterior forma de dosificación farmacéutica se puede utilizar en un intervalo de dosificación que varía de 0,1 mg a 20 mg de sustancia activa/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,5 mg a 5 mg de sustancia activa /kg de peso corporal.
Leyenda de las figuras
Figura 1 - Aumento de masa por absorción de humedad (Dm en %) en diferentes condiciones de humedad relativa (H. r. en %) para una cápsula de gelatina blanda (A) y para una formulación de suspensión lipídica (B).
Figura 2 - Efecto de la cantidad de lecitina empleada en una cápsula de gelatina blanda de 150 mg sobre el comportamiento de disoluciónin vitro.Ensayos de disolución con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolución 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M), 37°C: (A) 30% de lecitina de cantidad preferida, (B) 75% de lecitina de cantidad preferida, (C) 90% de lecitina de cantidad preferida, (D) cantidad preferida de lecitina (igual a 100%), (E) 200% de lecitina de cantidad preferida, (F) 0% de lecitina.
Figura 3 - Efecto del intervalo de fusión de la grasa dura sobre el comportamiento de disoluciónin vitro(en % de disolución) en el tiempo (en minutos) de cápsulas de gelatina blanda. Ensayos de disolución con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, 900 ml pH 1,2 medio de disolución, 37°C: (A) intervalo de fusión de 33°C - 40°C, (B) intervalo de fusión de 40°C - 44 °C.
Figura 4 - Comparación de la biodisponibilidad absoluta (BA en %) ensayada en la rata durante 24 horas para la solución acuosa (S) frente a diferentes sistemas vehículo (P1, P2 y P3) de la sustancia activa - Las barras de error indican desviaciones típicas.
Figura 5 - Influencia de la potencia de dosificación en el intervalo de 50 mg -150 mg de sustancia activa (compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato) sobre el comportamiento de disoluciónin vitrode cápsulas de gelatina blanda. Ensayos de disolución con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolución 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M), 37°C: (A) 50 mg de sustancia activa, (B) 75 mg de sustancia activa, (C) 100 mg de sustancia activa, (D) 125 mg de sustancia activa, (E) 150 mg de sustancia activa.
Figura 6 - Influencia del pH del medio de disolución y la presencia de tensioactivos sobre el comportamiento de disoluciónin vitrode cápsulas de gelatina de 150 mg. Comparación del perfil de disolución de cápsulas de gelatina de 150 mg en los medios de disolución a pH 1,0 y pH 3,0, con y sin tensioactivos (referencia). Ensayos de disolución con Aparato (2) (paletas), 100 rpm, 900 ml de medio de disolución en el intervalo de pH de 1,0 a 6,8, 37°C: (A) pH 1,0, (B) pH 2,0, (C) pH 3,0, (D) pH 4,0, (E) pH 6,8., (F) pH 1,0 y 0,5% de Cremophor, (G) pH 1,0 y 0,5% de Tween 80, (H) pH 3,0 y 0,5% de Tween 80.
Figura 7 - Curva de disolución de diferentes lotes de cápsulas de gelatina blanda de 50 mg usadas en el estudio de la Figura 8 que muestra un perfil de disolución rápido y lentoin vitro.Ensayos de disolución con Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolución 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M), 37°C: (A) rápido, (B) lento.
Figura 8 - Perfiles de concentración en plasma media geométrica - tiempo de formulaciones del compuesto 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanosulfonato con liberaciónin vitromás lenta (A, cápsulas de gelatina blanda 3 x 50 mg) y con liberación más rápida (B, cápsulas de gelatina blanda 3 x 50 mg) en un estudio de biodisponibilidad en seres humanos. La concentración en plasma se refiere al compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.
Figura 9 - Concentraciones en plasma máximas normalizadas para dosis individuales y media geométrica en estado estacionario del compuesto 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato de tres ensayos en Fase I diferentes en pacientes con cáncer, después de la administración de la sustancia activa en una forma de dosificación de cápsula de gelatina blanda.
Figura 10 - Valores del área bajo la curva (AUC) normalizadas para dosis individuales y media geométrica en estado estacionario del compuesto 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato de tres ensayos en Fase I diferentes en pacientes con cáncer, después de la administración de la sustancia activa en una forma de dosificación de cápsula de gelatina blanda.
Descripción detallada de la invención
Los métodos de medida de la velocidad de disolución de acuerdo con la presente invención son conformes a la Farmacopea Europea 6.2 y se describen a continuación.
Los ensayos de disolución usan el Aparato 2 (paletas) de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2, con una velocidad de rotación del eje de 100 rpm y un medio de disolución si aditivos de HCl 0,1 M, pH 1,0, a 37° C. El procedimiento puede ajustarse a un cambio en el volumen del medio. Otros procedimientos incluyen una velocidad de agitación de 50 a 150 rpm, usando el Aparato 1 o 2 de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2, un medio de disolución con un pH que varía de 1 a 6,8, un volumen de 500 a 2000 ml, usando opcionalmente pesas, opcionalmente en presencia de tensioactivos y/o enzimas y, opcionalmente en presencia de disolventes orgánicos o usando fluidos intestinales o gástricos simulados habituales. En otras condiciones, tales como cuando se cambia el pH del medio de disolución, como se muestra en la Figura 6, la velocidad de disolución puede ser diferente. Por ello, de acuerdo con los resultados de la Figura 6, la velocidad de disolución puede disminuir al aumentar el valor del pH. Esto puede ser debido a un cambio dependiente del pH en la solubilidad de la sustancia activa. Además, en presencia de tensioactivos puede incrementarse la velocidad de disolución. También pueden influir en la velocidad de disolución otras variaciones de las condiciones del ensayo de disolución tales como temperatura, velocidad de rotación, volumen o el Aparato.
De acuerdo con la presente invención, los ensayos de disolución con el Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolución 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M (HCl 0,1 M) y 37°C, indican que las cantidades de lecitina en la formulación pueden aumentar la velocidad de disolución, al contrario de lo que ocurre en la formulación sin lecitina (Fig. 2). Además, de acuerdo con la presente invención, se puede demostrar que el comportamiento de disolución del medicamento es independiente de la potencia farmacológica de la dosis. La Fig. 5 muestra esto para formas de dosificación de cápsula de gelatina blanda.
En algunos casos, las velocidades de disolución medidas con el Aparato 2 (paletas), 100 rpm, medio de disolución, 900 ml pH 1,0 (HCl 0,1 M) y 37°C, puede mostrar una diferencia significativa en el comportamiento de disolución de diferentes lotes de formas de dosificación farmacéuticas de cápsulas de gelatina blandas. Esto se muestra en la Figura 7, para dos lotes diferentes usados en un estudio en Fase I de biodisponibilidad en seres humanos (Figura 8). Como puede apreciarse, para los valores medidos hasta 60 minutos de tiempo de liberación, el lote A muestra una liberación más rápida que el lote B. No obstante, esta diferencia entre el perfil de disolución de diferentes lotes hasta los 60 minutos de liberación del fármaco observado con 100 rpm no tiene relevancia sobre el comportamiento farmacocinéticoin vivode la sustancia activa basada en la formulación de liberación inmediata, como se puede apreciar en la Figura 8.
En el estudio en Fase I (véase la Figura 9), las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa ya se pudieron medir en unos pocos sujetos 0,5 horas después de la administración del fármaco y en la mayoría de sujetos una hora después de la administración del fármaco. Las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa aumentaron hasta aproximadamente 2-4 horas después de la administración de las cápsulas hasta aproximadamente 9 ng/ml (valor de la media geométrica = Valor medio g) a una dosis administrada de 150 mg a sujetos sanos. Algunos sujetos mostraron un segundo incremento o una meseta en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa a aproximadamente 4-6 horas. A continuación, la concentración plasmática disminuyó de una forma al menos biexponencial. Las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa fueron aproximadamente 15% de la concentración plasmática máxima 24 horas después de la administración y aproximadamente 7-8% 48 horas después de la administración. Aproximadamente 2/3 de los sujetos tuvieron concentraciones plasmáticas medibles de la sustancia activa 48 horas después de la administración del fármaco. La variabilidad de las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa en los diferentes puntos de tiempo fue alta hasta las 2 horas (VCg: 100-250%) pero fue moderada a puntos de tiempo posteriores (VCg: 30-45%).
Hasta ahora, las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa mostraban una elevada variabilidad entre pacientes en parámetros farmacocinéticos en todos los ensayos, lo cual evitaba un análisis estadístico formal en la proporcionalidad de la dosis. Sin embargo, en tres ensayos en Fase I en pacientes con cáncer con diversos tumores sólidos avanzados no se produjeron signos de una desviación a partir de un aumento proporcional de la dosis en el AUC y Cmax de la sustancia activa observados por inspección visual ni después de una única dosis ni en estado estacionario para una dosificación de una y dos veces al día (Figuras 9 y 10). Como consecuencia, en pacientes con cáncer Cmax,ee Media g y AUCr.ee de la sustancia activa aumentaron de una forma proporcional a la dosis después de una única dosis y en estado estacionario para dosificación de una y dos veces al día. No se produjo desviación de la proporcionalidad a la dosis observada para concentraciones plasmáticas de fármaco medidas antes de la administración de fármaco en estado estacionario (Cpre,ee) en pacientes con cáncer en diversos ensayos clínicos, encontrado por inspección visual.
Además, en dos ensayos en Fase 2 de monoterapia con la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato administrado como una forma de dosificación de cápsula de gelatina blanda en pacientes con carcinoma de pulmón amicrocítico (NSCLC) o cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal (HRPC), no se produjo una desviación obvia de un aumento proporcional a la dosis en las concentraciones plasmáticas previas a la dosis de la sustancia activa de ambos grupos de dosis ensayados (150 y 250 mg dos veces al día de la sustancia activa) en estado estacionario.
La dosificación para administración oral a seres humanos varía preferiblemente de 25 a 300 mg por administración, con una o más administraciones por día.
No obstante, algunas veces puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual a la sustancia activa, la naturaleza de su formulación y el tiempo o intervalo durante el cual se administra la sustancia activa. Por lo tanto, en algunos casos, puede ser suficiente usar menos de la dosis mínima expuesta anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario exceder el límite superior. Cuando se administren grandes cantidades, puede ser aconsejable dividirlas en una serie de dosis más pequeñas esparcidas a lo largo del día.
Determinación de la calidad
El comportamiento de una formulación se puede determinar midiendo su biodisponibilidad relativa, es decir, comparando su biodisponibilidad con la biodisponibilidad de una solución acuosa de la sustancia activa. Así, suspensiones (lipídicas) también pueden mostrar una exposición satisfactoria del paciente debido a la adecuada solubilidad de la sustancia activa en las condiciones fisiológicas.
En otras palabras, si se observa un aumento de la liberación de fármaco del medicamento en presencia de tensioactivos, puede esperarse que la liberación del fármaco se vea mejorada también en condicionesin vivocuando estén presentes tensioactivos fuera del tracto gastrointestinal.
Una cápsula de gelatina blanda que incluye una formulación líquida que comprende una suspensión lipídica viscosa de 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolino-na-monoetanosulfonato en triglicéridos de cadena media, grasa dura y lecitina, de acuerdo con la invención, cumple los requerimientos de biodisponibilidad adecuada para el intervalo de dosificación deseado adaptado al tratamiento con el principio activo 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicar-bonil-2-indolinona-monoetanosulfonato. Esta formulación cumple además el intervalo de perfil de liberación inmediata específico que proporciona un apropiado perfil de concentración plasmática - tiempo del principio activo que es el objeto de la presente invención.
Una ventaja de dicha cápsula de gelatina blanda que contiene una suspensión lipídica es que la absorción de agua en la formulación es muy improbable. La forma de dosificación se divide en tres compartimentos diferentes, a saber (a) la cubierta de cápsula hidrófila y (b) el sistema vehículo hidrófilo en el que (c) está suspendido el polvo ligeramente higroscópico de sustancia activa. Debido a la humedad ambiental el contenido de agua puede variar dentro estos tres compartimentos diferentes. Ésta migrará por difusión hasta que se alcance un estado de equilibrio. El contenido de agua puede afectar a las diferentes propiedades del medicamento, tales como la estabilidad química de la sustancia activa (fundamentalmente por hidrólisis), la disolución de la sustancia activa o la elasticidad de la cubierta de la cápsula. La absorción de agua en el presente sistema se da fundamentalmente en la cubierta de la cápsula. Esto puede mostrarse por experimentos de absorción de vapor de agua así como por la correlación del aumento de masa con el reblandecimiento de la cápsula (mostrado en la Figura 1). La absorción de agua afecta también a la estabilidad química del principio activo. Esto se confirma por estudios de estabilidad a estresores de, por ejemplo, 1 mes a 70°C, y por los resultados de un estudio de estabilidad a largo plazo (3 años) y acelerado (6 meses) para los sistemas de acuerdo con la presente invención.
Además, los estudios han demostrado que no se produce un aumento de masa relevante o un problema de pegajosidad para las cápsulas de acuerdo con la presente invención cuando se almacenan en materiales de envasado ajustados por debajo de 30°C. Así, el envasado recomendado para tales cápsulas es, por ejemplo, envases de vidrio o envases de plástico flexible/duro (por ejemplo frascos de HDPE), envases blíster de aluminio (por ejemplo, envases blíster alu/alu), envases blíster de plástico (por ejemplo PVC, PVDC o Aclar®) opcionalmente con un envase secundario de una bolsa de aluminio, o una bolsa de aluminio o bolsa de polímero doble.
En general, las cápsulas de gelatina blanda tienen una cubierta de cápsula realizada en gelatina, uno o más agentes plastificantes, en particular glicerol, opcionalmente otros materiales auxiliares, tales como colorantes, pigmentos colorantes, agentes aromatizantes, azúcar, oligosacáridos o polisacáridos y una formulación de cápsula (o relleno de cápsula) que contiene un disolvente, coadyuvantes y una o más sustancias farmacológicamente activas. El término gelatina, tal como se usa en la presente memoria, incluye no solo gelatina sin modificar como en la Farmacopea Europea, sino también gelatina modificada, tal como por ejemplo gelatina succinato.
En la formulación en suspensión lipídica anteriormente citada, el vehículo lipídico son triglicéridos de cadena media comprendidos entre el 10 y el 70% en peso preferiblemente de la formulación en suspensión lipídica. Los triglicéridos de cadena media adecuados pueden ser los productos comerciales Miglyol 812®, Miglyol 810®, Miglyol 818®, Miglyol 829® o Miglyol 840®.
Un espesante ajusta la viscosidad de la suspensión. Este estabiliza el sistema de suspensión, asegura un procesamiento óptimo y garantiza una adecuada calidad de la cápsula, en especial en lo que se refiere a la uniformidad del contenido o comportamiento de disolución.
En la formulación en suspensión anteriormente citada, el espesante es grasa dura comprendido en el intervalo de 1 a 30% en peso de la formulación en suspensión, lo más preferiblemente de 10 a 30% en peso. Las grasas endurecidas más adecuadas tienen un intervalo de fusión de 30°C a 44°C, lo más preferiblemente un intervalo de fusión de 33°C a 40°C. Productos disponibles de forma comercial son Gelucire® 33/01, Witepsol® W35 o Softisan® 378. La determinación del intervalo de fusión más adecuado se puede llevar a cabo como se muestra en la Figura 3, midiendo el efecto del intervalo de fusión de la grasa dura sobre el comportamiento de disoluciónin-vitroen el tiempo.
La lecitina es un excipiente común para sistemas vehículo en cápsulas de gelatina blanda. Ésta se usa como deslizante de la suspensión altamente concentrada durante la encapsulación, previene el bloqueo de los conductos y bombas y asegura una alta uniformidad de masa de la formulación encapsulada. Además, la lecitina actúa como tensioactivo, lo cual puede mejorar la distribución de las gotitas de formulación durante el ensayo de disolucióninvitro(compárese la Fig. 2) además dein-vivopara la reabsorción del fármaco. Además, puede mejorar la humectación de los cristales de sustancia activa. Lecitina adecuada puede ser el producto comercial Topcithin®. Lecitina, hasta un cierto contenido, es útil para mejorar el comportamiento de las cápsulas terminadas. Mayores cantidades no muestran un beneficio adicional durante el ensayo de disoluciónin-vitro,como se muestra en la Figura 2.
En la formulación en suspensión lipídica anteriormente citada, la cantidad de lecitina está comprendida en el intervalo de 0,1 a 10% en peso de la formulación en suspensión lipídica, lo más preferiblemente de 0,25 a 2,5%. Se ensayaron tres sistemas vehículo (las formulaciones en suspensión semisólidas con vehículo hidrófilo P3, lipófilo P1 y lipófilo con tensioactivos P2 descritas antes) para determinar la biodisponibilidad en estudios no clínicos y todas ellas se identificaron por ser opciones adecuadas para una forma de dosificación oral para la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanosulfonato.
No obstante, por razones de biodisponibilidad, como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Figura 4, se prefieren las formulaciones en suspensión lipídica (lipófila) que comprenden una suspensión de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanosulfonato en triglicéridos de cadena media, grasa dura y lecitina.
Por ello, la Figura 4 muestra los resultados de una comparación de la biodisponibilidad absoluta (BA en %) ensayada en la rata durante 24 horas para la solución acuosa (S) frente a diferentes sistemas vehículo (P1, P2 y P3) de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenilmetileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato. El experimento se describe a continuación.
La tabla siguiente muestra la composición de los sistemas vehículo ensayados (formulaciones en suspensión semisólidas). P2 y P3 no están de acuerdo con la invención.
Las suspensiones semisólidas se llenan en cápsulas de gelatina dura (Capsugel, n° Y0303490). Cada cápsula contiene aproximadamente 15 a 20 mg de la formulación. Las cápsulas se administran a ratas con un dispositivo especial similar a una sonda gástrica. Para comparar se administra una solución acuosa que contiene Natrosol 250 HX al 0,5% mediante sonda gástrica. Para el cálculo de la biodisponibilidad absoluta se dosifica un grupo adicional por vía intravenosa con el compuesto disuelto en solución glucosada al 5% (solución acuosa (S)). 5 ratas macho Han Wistar (cepa: CrlGlxBrlHan:WI) se usan por grupo. Las muestras de sangre se tomaron a 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h después de la dosificación y se analizó el plasma por un procedimiento de HPLC/MS/MS validado. A partir del nivel de plasma - tiempo se calcularon las áreas bajo la curva (AUC) por la regla trapezoidal lineal. Las AUC normalizadas para la dosis de la formulación oral se dividen por las AUC normalizadas para la dosis de la formulación intravenosa para calcular la biodisponibilidad absoluta. Como puede apreciarse de los resultados del experimento mostrado en la Figura 4, la biodisponibilidad es similar para la solución acuosa (S: 11%) y los diferentes sistemas vehículo de la sustancia activa (P1: 14%, P2: 10% y P3: 10%), sin embargo, la variación interindividual (desviación típica de la biodisponibilidad) es menor para la solución acuosa (S) y el sistema vehículo (P1) al compararla con los sistemas vehículo (P2) y (P3) (2,8 y 4,1 frente a 7,4 y 7,1), indicando una biodisponibilidad relativa prácticamente completa para las formulaciones ensayadas (P1, P2 y P3) frente a la solución (S) pero una mayor variación en los sistemas vehículo (P2) y (P3).
La formulación en suspensión lipídica que se ha descrito antes en la presente memoria puede ser parte de una forma de dosificación farmacéutica en cápsula que consiste en una cubierta de cápsula y una formulación de cápsula (o relleno de cápsula), en la que la formulación de cápsula (o relleno de cápsula) comprende la formulación en suspensión lipídica que se ha descrito antes en la presente memoria de acuerdo con la invención. La forma de dosificación farmacéutica en cápsula puede ser una cápsula de gelatina blanda, una cápsula de gelatina dura o una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), una cápsula de polímero de poli(alcohol vinílico) o una cápsula de pululano.
En el caso de una cápsula de gelatina dura o una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), una cápsula de polímero de poli(alcohol vinílico) o una cápsula de pululano, la cápsula rellena puede estar sellada o precintada. De preferencia, la cápsula es una cápsula de gelatina blanda consistente en una cubierta de cápsula que comprende gelatina, uno o más agentes plastificantes y opcionalmente materiales auxiliares y una formulación de cápsula (o relleno de cápsula) caracterizado por que la formulación de cápsula (o relleno de cápsula) comprende la formulación en suspensión lipídica que se ha descrito anteriormente en la presente memoria de acuerdo con la invención.
La forma de dosificación farmacéutica en cápsula y, en especial las cápsulas de gelatina blanda, pueden almacenarse en recipientes de vidrio adecuados o en recipientes de plástico duro/flexible adecuados, de preferencia a base de materiales que no son PVC o en blíster de plástico (por ejemplo, PVC, PVDC o Aclar®) opcionalmente con un envase secundario de aluminio (bolsa de aluminio) o en blíster de aluminio consistentes en, por ejemplo, una lámina inferior de PV/AI/PVC y una lámina de cobertura de aluminio, proporcionando la última la mayor protección al agua. Por ello, los recipientes se pueden diseñar de modo que proporcionen una protección particular para la forma de dosificación farmacéutica en cápsulas y, en especial las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, para protegerlas de la luz, oxígeno o agua. Los recipientes de plástico flexible pueden contener una protección adicional, por ejemplo en la forma de un envase de aluminio adicional.
La forma de dosificación farmacéutica en cápsula se puede preparar por procedimientos convencionales para la producción de cápsulas conocidos de la bibliografía. La cápsula de gelatina blanda se puede preparar por procedimientos convencionales de producción de cápsulas de gelatina blanda conocidos de la bibliografía, tales como por ejemplo el "procedimiento de matrices rotatorias", descrito por ejemplo en Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, página 269 y siguientes o en Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2a Edición, páginas 404-419, 1976, u otros procedimientos, tales como los descritos por ejemplo en Jimerson R. F. et al., “Soft gelatin capsule update”, Drug Dev. Ind. Pharm., Vol. 12, N° 8-9, páginas 1133-44, 1986.
La formulación en suspensión lipídica se puede preparar por procedimientos convencionales para producir formulaciones conocidos de la bibliografía, es decir, mezclado de los ingredientes a una temperatura predeterminada, en un orden predeterminado con el fin de obtener una suspensión homogénea.
De forma alternativa, la formulación en suspensión lipídica se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
La formulación en suspensión lipídica de la sustancia activa, cápsulas de gelatina blanda terminadas que la contienen y materiales de envasado para el envasado de las cápsulas de gelatina blandas terminadas se ilustran por los Ejemplos y Figuras siguientes. Los Ejemplos sirven meramente a título ilustrativo y no se interpretará que tienen sentido limitante.
Ejemplos de sistemas vehículo (formulaciones), cápsulas de gelatina blanda, materiales de envasado y de un procedimiento de fabricación para la preparación de una formulación en suspensión lipídica de la sustancia activa
La sustancia activa en todos los Ejemplos es 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato.
Ejemplo 1
Sistema vehículo a base de lípidos
Ejemplo de referencia 2
Sistema vehículo a base de lípidos con tensioactivo adicional
Ejemplo de referencia 3
Sistema vehículo hidrófilo
Ejemplo 4
Cápsula de gelatina blanda que contiene 50 mg de sustancia activa
Ejemplo 4a
Cápsula de gelatina blanda que contiene 75 mg de sustancia activa
Ejemplo 5
Cápsula de gelatina blanda que contiene 100 mg de sustancia activa
Ejemplo 6
Cápsula de gelatina blanda que contiene 125 mg de sustancia activa
Ejemplo 7
Cápsula de gelatina blanda que contiene 150 mg de sustancia activa
Ejemplo 8
Cápsula de gelatina blanda que contiene 200 mg de sustancia activa
Ejemplo 9
Materiales de envase para el envasado de cápsulas de gelatina blanda de los ejemplos 4 a 8 anteriores pueden ser recipientes de vidrio, recipientes de plástico flexible/duro o blíster de PVC/PVDC, opcionalmente con una bolsa de aluminio o blíster de alu/alu.
Ejemplo 10
A continuación se describe un procedimiento de fabricación para la preparación de una formulación en suspensión de la sustancia activa y un procedimiento para la encapsulación.
a: Se mezclan con antelación grasa dura y parte de los triglicéridos de cadena media en la unidad de procesado. A continuación, se añaden lecitina, el resto de los triglicéridos de cadena media y la sustancia activa. La suspensión se mezcla, homogeneiza, desairea y finalmente se tamiza para producir la formulación (Mezcla de relleno).
b: Los componentes de la masa básica de gelatina (glicerol, agua y gelatina) se mezclan y disuelven a temperatura elevada. A continuación, se añaden y mezclan los colores correspondientes, produciendo la Masa de gelatina coloreada.
c: Después de ajustar la máquina de encapsulación, se procesan la Mezcla de relleno y la Masa de gelatina coloreada en cápsulas de gelatina blanda usando el proceso de matrices rotatorias. Este proceso se describe, por ejemplo, en Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, página 269 y siguientes.
d: El secado inicial se lleva a cabo usando un secador rotatorio. Para la etapa final de secado, se colocan las cápsulas en bandejas. El secado se lleva a cabo a 15 - 26°C y baja humedad relativa.
e: Después de una inspección visual del 100% de las cápsulas para separar cápsulas con pérdidas de material o deformadas, se clasifican por tamaño las cápsulas.
f: Finalmente, se imprimen las cápsulas usando una tecnología de impresión Offset o una tecnología de impresión de chorro de tinta. De forma alternativa, la impresión de la cápsula se puede realizar usando tecnología de impresión de cinta, una tecnología en la que se imprimen precintos de gelatina antes de la etapa c de encapsulación.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Forma de dosificación farmacéutica de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetilsulfonato, que suministra un perfil de liberación inmediata en el que no menos del 70% (Q65%) de la sustancia activa se disuelve en 60 minutosin vitroen las siguientes condiciones de disoluciónin vitrode acuerdo con la Farmacopea Europea 6.2: Aparato 2 (paletas), medio de disolución con HCl 0,1 M (pH 1) y velocidad de agitación de 50 a 150 rpm, a una temperatura de 37°C y que comprende una formulación de suspensión lipídica viscosa del 10 al 50% en peso de la sustancia activa en del 10 al 70% en peso de triglicéridos de cadena media, del 1 a 30% en peso de grasa dura y del 0,1 al 10% en peso de lecitina; basado en el peso total de la formulación de suspensión lipídica viscosa .
  2. 2. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende valores de intervalo de dosis de 25 a 300 mg de la sustancia activa.
  3. 3. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende del 10 al 70% en peso de triglicéridos de cadena media, del 10 al 30% en peso de grasa dura y del 0,25 al 2,5% en peso de lecitina.
  4. 4. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la forma de dosificación farmacéutica es adecuada para administración oral.
  5. 5. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en forma de una cápsula de gelatina blanda que contiene 50 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:
  6. 6. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en forma de una cápsula de gelatina blanda que contiene 75 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:
  7. 7. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en forma de una cápsula de gelatina blanda que contiene 100 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:
  8. 8. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en forma de una cápsula de gelatina blanda que contiene 125 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:
  9. 9. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en forma de una cápsula de gelatina blanda que contiene 150 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:
  10. 10. Forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en forma de una cápsula de gelatina blanda que contiene 200 mg de la sustancia activa equivalente de base libre, seleccionada de las siguientes composiciones A, B y C:
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