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ES2669469T3 - Forma de dosificación farmacéutica en cápsula que comprende una formulación en suspensión de un derivado de indolinona - Google Patents

Forma de dosificación farmacéutica en cápsula que comprende una formulación en suspensión de un derivado de indolinona Download PDF

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ES2669469T3
ES2669469T3 ES09757593.0T ES09757593T ES2669469T3 ES 2669469 T3 ES2669469 T3 ES 2669469T3 ES 09757593 T ES09757593 T ES 09757593T ES 2669469 T3 ES2669469 T3 ES 2669469T3
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ES
Spain
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formulation
active substance
capsule
dosage form
colorant
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ES09757593.0T
Other languages
English (en)
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Roman Messerschmid
Rudolf Binder
Thomas Bock
Werner Brox
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Abstract

Formulación de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metil-carbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1- fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona-monoetanosulfonato que comprende una suspensión lipídica acuosa de la sustancia activa en 1 a 90% en peso de triglicéridos de cadena media, 1 a 30% en peso de grasa dura y 0,1 a 10% en peso de lecitina.

Description

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De acuerdo con la presente invención, la cantidad de lecitina está comprendida dentro del intervalo de 0,1 a 10 % en peso de la formulación en suspensión lipídica, lo más preferentemente entre 0,25 y 2,5 %.
Los tres sistemas portadores (los tensioactivos hidrófilo P3, lipófilo P1 y lipófilo con formulaciones en suspensión semi-sólidas de tensioactivos P2 descritas anteriormente) se ensayaron para biodisponibilidad en estudios no clínicos y todos se identificaron como opciones adecuadas para una forma de dosificación oral de la sustancia activa 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metil-carbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2indolinona-monoetanosulfonato.
Sin embargo, por razones de biodisponibilidad, como es evidente a partir de las resultados mostrados en la Figura 4, formulaciones en suspensión lipídica (lipofílica) que comprenden una suspensión viscosa de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metilpiperazin-1-il)-metil-carbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinonamonoetanesulfonato en triglicéridos de cadena media, grasa dura y lecitina son preferidas.
Por consiguiente, la Figura 4 muestra los resultados de una comparación de la biodisponibilidad absoluta (BA en %) ensayada en ratas durante 24 horas para la solución acuosa (S) versus sistemas portadores diferentes (P1, P2 y P3) de la sustancia activa. El experimento se describe en lo que sigue.
La tabla descrita a continuación muestra la composición de los sistemas portadores ensayados (formulaciones en suspensión semi-sólidas). P2 y P3 no están de acuerdo con la invención.
Formulación
P1 P2 P3
Ingredientes
[%]*
Sustancia activa
43,48 42,19 31,75
Triglicéridos, Cadena media
37,83 41,77 --
Grasa dura
18,26 12,66 --
Cremophor RH40
- 2,95 --
Lecitina
0,43 0,42 --
Glicerol 85%
- - 3,17
Agua purificada
- - 4,76
Macrogol 600
- - 58,10
Macrogol 4000
- - 2,22
* desviaciones ligeras de las cantidades hacia 100 por ciento puede estar causado por errores de redondeo
Las suspensiones semi-sólidas se rellenan en cápsulas de gelatina dura (Capsugel, no. Y0303490). Cada cápsula contiene aproximadamente 15 a 20 mg de la formulación. Las cápsulas se aplican a las ratas con un mecanismo especial para alimentación forzada. Para una comparación se aplica una solución acuosa que contiene 0,5 % de Natrosol 250 HX vía alimentación forzada. Para calcular la biodisponibilidad absoluta se dosifica por vía intravenosa un grupo adicional de ratas con el compuesto disuelto en una disolución de glucosa al 5% (disolución acuosa (S)). Se usan 5 ratas machos Han Wistar (raza: CrlGlxBrlHan:WI) por grupo. Los tiempos de toma de muestra de sangre son 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h después de dosis y el plasma se analiza mediante un método validado de HPLC/MS/MS. A partir de las áreas de las curvas de tiempo de nivel en plasma bajo la curva (AUC) se calculan mediante el método trapezoidal lineal. Las AUCs normalizadas con la dosis de la formulación oral se dividen mediante AUCs normalizadas con la dosis de la formulación intravenosa para el cálculo de la biodisponibilidad absoluta. Tal como se puede ver a partir de los resultados del experimento mostrado en la Figura 4, la biodisponibilidad es similar para la solución acuosa (S: 11%) y los diferentes sistemas portadores de la sustancia activa (P1: 14%, P2: 10% y P3: 10%), sin embargo la variación inter-individual (desviación estándar de la biodisponibilidad) es más pequeña para la solución acuosa (S) y el sistema portador (P1) cuando se compara con los sistemas portadores (P2) y (P3) (2,8 y 4,1 versus 7,4 y 7,1), que indica una biodisponibilidad relativa completa para las formulaciones ensayadas (P1, P2 y P3) versus la solución (S) pero una variación más alta en los sistemas portadores (P2) y (P3).
La presente invención se refiere además a una forma de dosificación farmacéutica en cápsula que consiste en una envoltura de cápsula y una formulación en cápsula (o relleno de cápsula), caracterizada porque en la formulación de
imagen5
Ejemplo de referencia 2
Sistema portador basado en lípidos con tensioactivo adicional
Ingredientes
[%]*
Sustancia activa
42,19
Triglicéridos, Cadena media
41,77
Grasa dura
12,66
Cremophor RH40
2,95
Lecitina
0,42
* desviaciones ligeras de las cantidades hacia 100 por ciento puede estar causado por errores de redondeo
Ejemplo de referencia 3
Sistema portador hidrófilo
Ingredientes
[%]*
Sustancia activa
31,75
Glicerol 85%
3,17
Agua purificada
4,76
Macrogol 600
58,10
Macrogol 4000
2,22
* desviaciones ligeras de las cantidades hacia 100 por ciento puede estar causado por errores de redondeo
Ejemplo 4
Cápsula de gelatina blanda que contiene 50 mg de sustancia activa
Formulación A
Formulación B Formulación C
Ingredientes
Función mg por cápsula mg por cápsula mg por cápsula
Sustancia activa*
Ingrediente activo 60,20 60,20 60,20
Triglicéridos, Cadena media
Vehículo 40,95 53,70 54,00
Grasa dura
Agente espesante 38,25 25,50 25,50
Lecitina
agente humectante / deslizante 0,60 0,60 0,30
Gelatina
Formador de película 72,25 72,25 72,25
Glicerol 85%
Plastificante 32,24 32,24 32,24
Dióxido de titanio
Colorante 0,20 0,20 0,20
Formulación A
Formulación B Formulación C
Ingredientes
Función mg por cápsula mg por cápsula mg por cápsula
óxido de hierro A
Colorante 0,32 0,32 0,32
óxido de hierro B
Colorante 0,32 0,32 0,32
Total Peso de cápsula
245,33 245,33 245,33
*Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (base seca) equivalente a la cantidad etiquetada de la base libre
Ejemplo 5
Cápsula de gelatina blanda que contiene 100 mg de sustancia activa
Formulación A
Formulación B Formulación C
Ingredientes
Función mg por cápsula mg por cápsula mg por cápsula
Sustancia activa*
Ingrediente activo 120,40 120,40 120,40
Triglicéridos, Cadena media
Vehículo 81,90 107,40 106,8
Grasa dura
Agente espesante 76,50 51,00 51,00
Lecitina
agente humectante / deslizante 1,20 1,20 1,80
Gelatina
Formador de película 111,58 111,58 111,58
Glicerol 85%
Plastificante 48,79 48,79 48,79
Dióxido de titanio
Colorante 0,36 0,36 0,36
óxido de hierro A
Colorante 0,06 0,06 0,06
óxido de hierro B
Colorante 0,17 0,17 0,17
Total Peso de cápsula
440,96 440,96 440,96
*Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (base seca) equivalente a la cantidad etiquetada de la base libre
Ejemplo 6
Cápsula de gelatina blanda que contiene 125 mg de sustancia activa
Formulación A
Formulación B Formulación C
Ingredientes
Función mg por cápsula mg por cápsula mg por cápsula
Sustancia activa*
Ingrediente activo 150,50 150,50 150,50
Triglicéridos, Cadena media
Vehículo 102,375 134,25 133,5
Grasa dura
Agente espesante 95,625 63,75 63,75
Lecitina
agente humectante / deslizante 1,50 1,50 2,25
Gelatina
Formador de película 142,82 142,82 142,82
Glicerol 85%
Plastificante 62,45 62,45 62,45
Dióxido de titanio
Colorante 0,47 0,47 0,47
óxido de hierro A
Colorante 0,08 0,08 0,08
óxido de hierro B
Colorante 0,22 0,22 0,22
Total Peso de cápsula
556,04 556,04 556,04
*Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (base seca) equivalente a la cantidad etiquetada de la base libre
Ejemplo 7
Cápsula de gelatina blanda que contiene 150 mg de sustancia activa
Formulación A
Formulación B Formulación C
Ingredientes
Función mg por cápsula mg por cápsula mg por cápsula
Sustancia activa*
Ingrediente activo 180,60 180,60 180,60
Triglicéridos, Cadena media
Vehículo 122,85 161,10 160,20
Grasa dura
Agente espesante 114,75 76,50 76,50
Lecitina
agente humectante / deslizante 1,80 1,80 2,70
Gelatina
Formador de película 142,82 142,82 142,82
Glicerol 85%
Plastificante 62,45 62,45 62,45
Dióxido de titanio
Colorante 0,47 0,47 0,47
óxido de hierro A
Colorante 0,08 0,08 0,08
óxido de hierro B
Colorante 0,22 0,22 0,22
Total Peso de cápsula
626,04 626,04 626,04
*Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (base seca) equivalente a la cantidad etiquetada de la base libre
Ejemplo 8
Cápsula de gelatina blanda que contiene 200 mg de sustancia activa
Formulación A
Formulación B Formulación C
Ingredientes
Función mg por cápsula mg por cápsula mg por cápsula
Sustancia activa*
Ingrediente activo 240,80 240,80 240,80
Triglicéridos, Cadena media
Vehículo 163,30 214,80 216,00
Grasa dura
Agente espesante 153,50 102,00 102,00
Lecitina
agente humectante / deslizante 2,40 2,40 1,20
Gelatina
Formador de película 203,19 203,19 203,19
Glicerol 85%
Plastificante 102,61 102,61 102,61
Dióxido de titanio
Colorante 0,57 0,57 0,57
óxido de hierro A
Colorante 0,90 0,90 0,90
óxido de hierro B
Colorante 0,90 0,90 0,90
Total Peso de cápsula
868,17 868,17 868,17
*Las cifras se refieren a la cantidad de sal de etanosulfonato (base seca) equivalente a la cantidad etiquetada de la base libre
Ejemplo 9
5 Los materiales de embalaje para embalar las cápsulas de gelatina blanda de los ejemplos anteriores 4 a 8 pueden ser recipientes de vidrio, recipientes de plástico flexible/duro o ampollas de PVC/PVDC, opcionalmente en una bolsa de aluminio, o ampollas alu/alu.
Ejemplo 10
En lo que sigue se describe un procedimiento de fabricación para la preparación de una formulación en suspensión 10 lipídica de la sustancia activa y un procedimiento para la encapsulación.
a: Se mezclan previamente grasa dura y partes de triglicéridos de cadena media en una unidad de procesamiento. Subsecuentemente se añaden, lecitina, el resto de los triglicéridos de cadena media y la sustancia activa. La suspensión se mezcla, se homogeneiza, se desgasifica y finalmente se tamiza para producir la formulación (Fillmix).
15 b: Los componentes de masa básica de gelatina (glicerol, agua y gelatina) se mezclan y se disuelven a temperatura elevada. Luego, los colores correspondientes se añaden y se mezclan, para producir la Masa de Gelatina Coloreada.
c: Después de ajustar la máquina de encapsulamiento, Fillmix y la Masa de Gelatina Coloreada se procesan en
cápsulas de gelatina blanda usando el procedimiento recortador rotativo. Este procedimiento está descrito p.ej. en 20 Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp 269 y siguientes.
d: El secado inicial se lleva a cabo usando un secador rotatorio. Para la etapa de secado final, las cápsulas se sitúan en bandejas. El secado se lleva cabo a 15 – 26°C y humedad relativa baja.
e: Después del 100% de inspección visual de las cápsulas para separación de las cápsulas deformadas o perforadas, las cápsulas se ordenan por tamaño.
25 f: Finalmente, las cápsulas se imprimen, usando una tecnología de impresión Offset o una tecnología de impresión
imagen6

Claims (1)

  1. imagen1
ES09757593.0T 2008-06-06 2009-06-04 Forma de dosificación farmacéutica en cápsula que comprende una formulación en suspensión de un derivado de indolinona Active ES2669469T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157748 2008-06-06
EP08157748 2008-06-06
PCT/EP2009/056878 WO2009147212A1 (en) 2008-06-06 2009-06-04 Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2669469T3 true ES2669469T3 (es) 2018-05-25

Family

ID=40911908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09757593.0T Active ES2669469T3 (es) 2008-06-06 2009-06-04 Forma de dosificación farmacéutica en cápsula que comprende una formulación en suspensión de un derivado de indolinona

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US (4) US20110301177A1 (es)
EP (1) EP2299987B1 (es)
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