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ES2702193T3 - Proceso para la preparación de compuestos de isoxazolina ópticamente activos - Google Patents

Proceso para la preparación de compuestos de isoxazolina ópticamente activos Download PDF

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ES2702193T3
ES2702193T3 ES15744256T ES15744256T ES2702193T3 ES 2702193 T3 ES2702193 T3 ES 2702193T3 ES 15744256 T ES15744256 T ES 15744256T ES 15744256 T ES15744256 T ES 15744256T ES 2702193 T3 ES2702193 T3 ES 2702193T3
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ES
Spain
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halogen
catalyst
compound
vinyl
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Tomas Smejkal
Helmars Smits
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Original Assignee
Syngenta Participations AG
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I**Fórmula** donde A1 y A2 son C-H, o uno de los grupos A1 y A2 es C-H y el otro es N; R1 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; cada R2 es independientemente bromo, cloro, flúor o trifluorometilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo o ciano; o R3 y R4 juntos forman un grupo 1,3-butadieno que actúa como puente; R5 es clorodifluorometilo o trifluorometilo; n es 2 o 3; haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II**Fórmula** donde A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5 y n son como se han definido para la fórmula I anterior, con hidroxilamina, una base y un catalizador quiral, caracterizado por que el catalizador quiral es un catalizador dimérico quiral de fórmula III**Fórmula** donde cada R6 es etilo o vinilo; R7, R8, R9 y R10 son halógeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 o haloalquilsulfonilo C1-C6; y X es un anión halógeno o BF4-, PF6 -, HSO4- o un alquilsulfonato C1-C3, bencenosulfonato o metilbencenosulfonato.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de compuestos de isoxazolina ópticamente activos
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de isoxazolina ópticamente activos con un sustituyente de cicloserina que son útiles como plaguicidas y como catalizadores para su uso en dicho proceso. Los procesos para la preparación de compuestos de isoxazolina ópticamente activos utilizando catalizadores quirales se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2013/069731, WO2011/067272 y WO 2011/104089. El documento WO 02/05953 divulga la síntesis asimétrica utilizando un catalizador de transferencia de fase quiral. Los compuestos de isoxazolina ópticamente activos con un sustituyente de cicloserina muestran dos estereocentros, cuya configuración es importante para la actividad biológica de los compuestos. Los catalizadores monoméricos de acuerdo con los documentos WO 2013/069731 y WO 2011/104089 se basan en alcaloides de la cincona, y muestran una elevada enantioselectividad para la formación de isoxazolina. Sin embargo, se puede observar una racemización significativa del estereocentro de la cicloserina, que reduce la selectividad de la reacción y, por tanto, el rendimiento del producto ópticamente activo deseado. Esto supone un importante inconveniente, especialmente en la producción a gran escala. Es, por tanto, el objeto de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de compuestos de isoxazolina ópticamente activos con un sustituyente de cicloserina; dicho proceso mejora la enantioselectividad del producto deseado mediante el uso de un catalizador innovador.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I
Figure imgf000002_0001
donde
A1 y A2 son C-H, o uno de los grupos A1 y A2 es C-H y el otro es N;
R1 es alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 ;
cada R2 es independientemente bromo, cloro, flúor o trifluorometilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo o ciano;
o R3 y R4 juntos forman un grupo 1,3-butadieno que actúa como puente;
R5 es clorodifluorometilo o trifluorometilo;
n es 2 o 3;
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
donde
Ai, A2 , Ri, R2 , R3 , R4 , R5 y n son como se han definido para la fórmula I anterior,
con hidroxilamina, una base y un catalizador quiral, caracterizado por que el catalizador quiral es un catalizador dimérico quiral de fórmula III
Figure imgf000003_0001
donde
cada R6 es etilo o vinilo;
R7 , R8, R9 y R10 son halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alquiltio C1-C6 , haloalquiltio C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 o haloalquilsulfonilo C1-C6 ;
y X es un anión halógeno, BF4-, PF6-, HSO4- o un alquilsulfonato C1-C3 , bencenosulfonato o metilbencenosulfonato.
Los grupos alquilo presentes en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo o ferc-butilo. Los radicales alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y haloalquilsulfonilo se derivan de los radicales alquilo mencionados.
Halógeno equivale generalmente a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, bromo o cloro. Esto también se aplica, según corresponda, a un halógeno combinado con otros significados, tal como haloalquilo o haloalcoxi.
Los grupos haloalquilo tienen preferentemente una cadena con una longitud de 1 a 4 átomos de carbono. Haloalquilo equivale, por ejemplo, a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferentemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo. Alcoxi equivale a, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi; preferentemente metoxi y etoxi. Halogenalcoxi equivale a, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-tricloroetoxi; preferentemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi. Alquiltio equivale a, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio o terc-butiltio, preferentemente metiltio y etiltio.
En el proceso de la invención, se prefieren los compuestos de fórmula III, donde X es un anión halógeno, BF4- o HSO4-
Los alquilsulfonatos C1-C3 y metil-bencenosulfonatos preferidos son metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, bencenosulfonato y 4-metilbencenosulfonato.
Si n es 2, los compuestos de fórmula I están representados preferentemente por los compuestos de fórmula Ia
Figure imgf000004_0001
El proceso de acuerdo con la invención es especialmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula I, donde
Ai y A2 son C-H;
Ri es alquilo C1-C4 ;
cada R2 es independientemente cloro, flúor o trifluorometilo; preferentemente cloro o flúor;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo o ciano; preferentemente metilo;
R5 es trifluorometilo; y
n es 2 o 3.
El catalizador dimérico quiral de fórmula III
Figure imgf000004_0002
(III), donde
cada R6 es etilo o vinilo;
R7 , Rs, R9 y R10 son halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alquiltio C1-C6 , haloalquiltio C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 o haloalquilsulfonilo C1-C6 ;
y
X es un anión halógeno, BF4- o PF6-; es novedoso y fue especialmente desarrollado para el proceso de acuerdo con la presente invención. El catalizador dimérico quiral de fórmula III representa, por tanto, un objeto adicional de la invención.
Los catalizadores preferidos de fórmula III son aquellos, donde
cada R6 es vinilo;
cada uno de los sustituyentes R7 , Rs, R9 y R10 tiene el mismo significado y representan halógeno y X es cloruro, bromuro o BF4-, en particular cloruro o bromuro.
Los catalizadores de fórmula III especialmente preferidos son aquellos, donde
cada R6 es vinilo;
cada uno de los sustituyentes R7 , R8, R9 y R10 tiene el mismo significado y representan flúor o cloro, especialmente flúor; y X es cloruro o bromuro.
Los catalizadores de fórmula III se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000005_0001
donde
R6 es etilo o vinilo;
con un compuesto de fórmula V
Figure imgf000005_0002
donde R6, R7 , R8, R9 , R10 y X son como se han definido para el compuesto de fórmula III anterior. El proceso se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico, por ejemplo tolueno o acetonitrilo o metanol. Los métodos de preparación de catalizadores quirales monoméricos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2013/069731. Dichos métodos se pueden usar análogamente para preparar los catalizadores de fórmula III de acuerdo con la invención. Los compuestos de fórmula IV se conocen, y están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000006_0001
(VI),
con reactivos de halogenación adecuados tales como SOCI2 , POCI3 , SOBr2 , POBr3 , PBr3, PCI3 , HBr or HCl.
Además, los compuestos de fórmula V se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000006_0002
donde R7 , R8, R9 y R10 son como se han definido para el compuesto de fórmula V anterior, con reactivos de halogenación adecuados tales como Cl2 , Br2 , NCS o NBS.
Además, los compuestos de fórmula V se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000006_0003
(VIII),
donde R7 , R8, R9 y R10 son como se han definido para el compuesto de fórmula V anterior, con un reactivo de halometilación adecuado tal como CH2O/HCl, CH2O/HCl/ZnCl2, C^O/HBr.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el documento WO 2011/067272, en particular lo mostrada en el Esquema 3 de la página 18-19.
El proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, clorobenceno, cloroformo, terc-butil metil éter, /'so-propanol, etanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo, 2-metilpropionitrilo, butironitrilo preferentemente 1,2-dicloroetano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano a una temperatura comprendida entre -78°C y 60°C, preferentemente entre -20°C y 20°C, y a una dilución comprendida, por ejemplo, entre 0.1 M a 1 M. El tiempo de reacción está normalmente comprendido entre 30 minutos y 48 horas, preferentemente entre 1 y 4 horas. La cantidad de catalizador está normalmente comprendida entre 0.01 y 0.4 equivalentes molares, preferentemente de 0.02 a 0.2 equivalentes molares. La cantidad de hidroxilamina es de 1 a 10 equivalentes, preferentemente de 1.0 a 1.2 equivalentes. Estas reacciones normalmente se llevan a cabo en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en cantidades usuales de entre 0.05 y 2 equivalentes. Preferentemente, la cantidad de base utilizada es de 0.05 a 1.0 equivalentes. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de agua.
Ejemplos preparatorios:
En esta sección se han utilizado las siguientes abreviaturas: s = singlete; sa = singlete ancho; d = doblete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; t = triplete, tt = triple triplete, c = cuartete, sept = septete; m = multiplete; Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; p.f. = punto de fusión; TR = tiempo de retención, M = masa molecular.
Para caracterizar los compuestos, se usaron los siguientes métodos de CL-EM:
Método A
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Waters (espectrómetro de masas de cuadrupolo único SQD o ZQ) dotado de una fuente de electronebulización (polaridad: iones positivos o negativos, capilaridad: 3.00 kV, intervalo del cono: 30-60 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 150 °C, temperatura de desolvatación: 350 °C, flujo de gas del cono: 0 l/h, flujo del gas de desolvatación: 650 l/h; intervalo de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters: bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de diodos. Desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de diodos. Columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 pm, 30 x 2.1 mm, Temp.: 60 °C, intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): de 210 a 500, gradiente de disolventes: A = agua MeOH al 5 % HCOOH al 0.05 %; B = acetonitrilo HCOOH al 0.05 %; gradiente: 0 min, 0% de B, 100% de A; 1.2-1.5 min, 100% de B; flujo (ml/min): 0.85.
Método B
Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Waters (espectrómetro de masas de cuadrupolo único SQD o ZQ) dotado de una fuente de electronebulización (polaridad: iones positivos o negativos, capilaridad: 3.00 kV, intervalo del cono: 30-60 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 150 °C, temperatura de desolvatación: 350 °C, flujo de gas del cono: 0 l/h, flujo del gas de desolvatación: 650 l/h; intervalo de masas: 100-900 Da) y un UPLC Acquity de Waters: bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de diodos. Desgasificador de disolventes, bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de diodos. Columna: Waters UPLC HSS T3, 1.8 pm, 30 x 2.1 mm, Temp.: 60 °C, intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): de 210 a 500, gradiente de disolventes: A = agua MeOH al 5 % HCOOH al 0.05 %; B = acetonitrilo HCOOH al 0.05 %; gradiente: 0 min 0% B, 100% A; 2.7-3.0 min 100% B; Flujo (ml/min) 0.85.
El HPLC quiral se llevó a cabo en un Waters UPLC - Hclass, DAD Detector Waters UPLC, con una columna Daicel CHIRALPAK® ID, 5 pl, 0.46 cm x 25 cm, Fase móvil: Hept/EtOAc 70/30, Caudal: 1.0 ml/min, detección: 265 nm, Concentración de la muestra: 1 mg/ml en DCM/iPrOH 50/50, Inyección: 2 pl. Los radicales libres representan grupos metilo.
Figure imgf000007_0001
(IX)
Figure imgf000007_0002
(XI) se preparó de acuerdo con el documento WO 2013/069731.
Figure imgf000007_0003
[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(hidroximetil)fenil]metanol XV (5.0 g) se mezcló con HBr en ácido acético (5.7 mol/l, 41 ml). La solución resultante de color naranja se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de ácido acético, y la agitación continuó durante 20 horas más. Elaboración: La suspensión de color naranja se diluyó con acetato de etilo --> solución de color naranja. Esta solución se transfirió a un embudo adicional y se añadió gota a gota a una solución saturada fría de Na2CO3 (desprendimiento de gases). Al final de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos más. A continuación, la capa acuosa (suspensión) se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución saturada de Na2CO3 y una vez con salmuera. A continuación se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó para obtener 7.5 g del producto XVI en forma de un sólido de color amarillento.
1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 4.52 (s, 4H). 19F RMN (376MHz, CDCla) 5 = 142.36.
Figure imgf000008_0001
XVI X XVII
Se añadió acetonitrilo seco (200 ml) a una mezcla de quinina (6.5 g, Sigma Aldrich) y 1,4-bis(bromometil)-2,3,5,6-tetrafluoro-benceno (12.5 g) y se agitó a 40°C, bajo argón durante la noche. El sólido se filtró y se lavó dos veces con acetonitrilo y una vez con dietiléter. Se secó bajo presión reducida para dar 18.0 g del producto XVII en forma de un sólido de color beige.
1H RMN (400MHz, DMSO) 5 = 8.83 (d, 2H, J=4.4), 8.02 (d, 2H, J=8.3), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=4.9), 7.44 (s a, 2H), 6.81 (s a, 2H), 6.58 (s a, 2H), 5.82-5.76 (m, 2H), 5.62 (d, 2H, J=12.8), 5.13-5.03 (m, 4H), 4.83 (d, 2H, J=12.8), 4.20 (s a, 6H), 4.03 (s, 6H), 3.86 (s a, 2H), 3.68 (s a, 2H), 2.87 (s a, 2H), 2.24 (s a, 2H), 2.17 (s a, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.89 (s a, 2H), 1.44 (t, 2H).
LC-MS (ES+): m/z = 413 (M-569) TR = 0.76 (Método A)
Figure imgf000008_0002
XVIII X XIX
1,2,4,5-tetracloro-3,6-bis(clorometil)benceno (482 mg) y quinina (1.0 g, Sigma Aldrich) se mezcló con acetonitrilo seco (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y 5 días a 65°C. A continuación, se filtró y el sólido se lavó dos veces con acetonitrilo frío para obtener 959 mg del producto XIX en forma de un sólido de color beige.
1H RMN (400MHz, DMSO) 5 = 8.83 (d, 2H, J=4.4), 8.02 (d, 2H, J=9.2), 7.80 (d, 2H, J=4.4), 7.50 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.60 (s a, 2H), 5.89-5.74 (m, 4H), 5.08-5.00 (m, 6H), 4.51-4.45 (m, 3H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 7H), 3.77 (s a, 2H), 2.78 (d, 2H), 2.17 (s a, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.98 (s a, 2H), 1.84 (s a, 2H), 1.41 -1.38 (m, 2H). LC-MS (ES-): m/z = 445 (M-513) TR = 0.83 (Método A)
Figure imgf000008_0003
XX X XXI
1,4-bis(clorometil)-2,3,5,6-tetrametil-benceno (428 mg) y quinina (1.2 g, Sigma Aldrich) se mezclaron con acetonitrilo seco (18.5 ml) bajo atmósfera de argón. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche y durante 2 días a 55 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre dietil éter. La suspensión se filtró para obtener 1.07 g de XXI en forma de un sólido de color marrón claro.
1H RMN (400MHz, DMSO) 5 = 8.85-8.83 (m, 2H), 8.02 (d, 3H, J=9.2), 7.82 (t, 2H, J=2x5.4), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.04 (d, 1H, J=3.7), 6.98 (d, 1H, J=3.7), 6.78 (d, 2H, J=12.1), 5.81-5.72 (m, 4H), 5.09-5.00 (m, 5H), 4.86 (d, 2H, J=14.3), 4.23 (s a, 4H), 4.04 (d, 6H, J=12.1), 3.55 (d, 4H, J=9.9), 3.37-1.37 (m, 24 H). LC-MS (ES-): m/z = 484 (M-394) TR = 0.72 (Método A)
Figure imgf000009_0001
A una suspensión de XVII (500 mg, 0.508 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió KBF4 (0.320 g, 2.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. Se añadió dietil éter a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se eliminó por filtración, y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en una mezcla de metanol y diclorometano y se evaporó a presión reducida para dar como resultado XXXII (474 mg) en forma de un sólido de color beige.
IR (película fina) 1621, 1496, 1292, 1241, 1025 cm-1
Figure imgf000009_0002
A una suspensión del catalizador XVII (500 mg, 0.508 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió KPF6 (0.467 g, 2.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. Se añadió dietil éter a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se eliminó por filtración, y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en una mezcla de metanol y diclorometano y se evaporó a presión reducida para dar como resultado XXXIII (433 mg) en forma de un sólido de color marrón.
IR (película fina) 1621, 1497, 1293, 1241, 1026, 928, 826 cm-1
La selectividad de los catalizadores de acuerdo con la presente invención se comparó con catalizadores estructuralmente cercanos según la técnica anterior. Los resultados se presentan en la Tabla 1 siguiente (los radicales libres representan grupos metilo):
Figure imgf000010_0001
Procedimiento general (basado en el documento WO 2013/069731):
0.32 mmol de XXIV (E/Z >99:1, R/S = 99:1) se disolvió en 4 ml de diclorometano. Se añadió catalizador 0.06 mmol o 0.03 mmol (como se indica a continuación). La mezcla de reacción se enfrió a -20°C, 0.7 mmol de solución al de hidróxido sódico 10 M, se añadieron sucesivamente 0.054 ml de agua y 0.64 mmol de una solución acuosa de hidroxilamina al 50%. La mezcla de reacción se agitó intensamente a -20°C durante 20 h y se analizó mediante HPLC quiral (proporción de diastereoisómeros) y RMN 1H (conversión).
Tabla 1: datos comparativos con catalizadores conocidos de la técnica anterior:
Figure imgf000010_0002
(*) 86% de conversión del material de partida. Se observó en el resto de análisis más del >95% de conversión del material de partida.
Figure imgf000011_0001
XXX de acuerdo con el documento WO 2011/104089 y WO 2011/067272
Figure imgf000011_0002
XXXI de acuerdo con el documento WO 2002/05953
Tabla 2: Ejemplos de catalizadores de acuerdo con la invención con diferentes condiciones de reacción
Figure imgf000011_0003
Procedimiento general:
0.32 mmol de XXIV (E/Z >99:1, R/S = 99:1) se disolvió en 4 ml de diclorometano. Se añadieron 0.06 mmol de catalizador. La mezcla de reacción se enfrió a -20°C, 0.7 mmol de solución al de hidróxido sódico 10 M, se añadieron sucesivamente 0.054 ml de agua y 0.64 mmol de una solución acuosa de hidroxilamina al 50%. La mezcla de reacción se agitó intensamente a -20°C durante 20 h y se analizó mediante HPLC quiral (proporción de diastereoisómeros) y 1H RMN (conversión).
Figure imgf000011_0004
Se observó en todos los análisis más del >95% de conversión del material de partida.
Tabla 3: Selectividad de catalizadores de acuerdo con la presente invención con diferentes condiciones de reacción:
Figure imgf000012_0001
Procedimiento general:
XXVI (E/Z >99:1, R/S > 99:1) y catalizador XVII se agitaron en el disolvente dado a la temperatura de reacción. Se añadieron sucesivamente una solución acuosa 5-10 M de base y una solución acuosa de hidroxilamina al 50%. La mezcla de reacción se agitó intensamente a la temperatura dada. Se analizó mediante HPLC quiral (proporción de diastereoisómeros) y RMN 1H usando 1,3,5-trimetoxibenceno como estándar (determinación del rendimiento).
Figure imgf000012_0002

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I
Figure imgf000013_0001
donde
A1 y A2 son C-H, o uno de los grupos A1 y A2 es C-H y el otro es N;
R1 es alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 ;
cada R2 es independientemente bromo, cloro, flúor o trifluorometilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo o ciano;
o R3 y R4 juntos forman un grupo 1,3-butadieno que actúa como puente;
R5 es clorodifluorometilo o trifluorometilo;
n es 2 o 3;
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000013_0002
donde
A1, A2 , R1, R2 , R3 , R4 , R5 y n son como se han definido para la fórmula I anterior,
con hidroxilamina, una base y un catalizador quiral, caracterizado por que el catalizador quiral es un catalizador dimérico quiral de fórmula III
Figure imgf000014_0001
donde
cada R6 es etilo o vinilo;
R7 , Rs, R9 y R10 son halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alquiltio C1-C6 , haloalquiltio C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 o haloalquilsulfonilo C1-C6 ; y
X es un anión halógeno o BF4-, PF6-, HSO4- o un alquilsulfonato C1-C3 , bencenosulfonato o metilbencenosulfonato.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el catalizador de fórmula III
cada R6 es vinilo;
cada uno de los sustituyentes R7 , R8, R9 y R10 tiene el mismo significado y representan halógeno y X es cloruro o bromuro o BF4- o PF6-.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el catalizador de fórmula III
cada R6 es vinilo;
cada uno de los sustituyentes R7 , R8, R9 y R10 tiene el mismo significado y representan flúor o cloro; y
X es cloruro o bromuro.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la cantidad de hidroxilamina es de 1 a 10 equivalentes.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la cantidad de base es de 0.05 a 2 equivalentes.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la cantidad de catalizador es de 0.01 a 0.4 equivalentes 7. Un compuesto de fórmula III
Figure imgf000015_0001
donde
cada R6 es etilo o vinilo;
R7 , Rs, R9 y R10 son halógeno, ciano, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , alquiltio C1-C6 , haloalquiltio C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 o haloalquilsulfonilo C1-C6 ;
y X es un anión halógeno, BF4-, PF6- o un alquilsulfonato C1-C3 , bencenosulfonato o metilbencenosulfonato.
8. Un compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, donde
cada R6 es vinilo;
cada uno de los sustituyentes R7 , R8, R9 y R10 tiene el mismo significado y representan halógeno; y
X es cloruro, bromuro o BF4-.
9. Un compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 7, donde
cada R6 es vinilo;
cada uno de los sustituyentes R7 , R8, R9 y R10 tiene el mismo significado y representan flúor o cloro; y X es cloruro o bromuro.
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