[go: up one dir, main page]

ES2691742T5 - Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa - Google Patents

Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2691742T5
ES2691742T5 ES13792144T ES13792144T ES2691742T5 ES 2691742 T5 ES2691742 T5 ES 2691742T5 ES 13792144 T ES13792144 T ES 13792144T ES 13792144 T ES13792144 T ES 13792144T ES 2691742 T5 ES2691742 T5 ES 2691742T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
administered
cell
malignancy
pi3k
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13792144T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2691742T3 (es
Inventor
Howard Stern
Jeffery Kutok
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Infinity Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50628070&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2691742(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US13/840,822 external-priority patent/US20140120083A1/en
Application filed by Infinity Pharmaceuticals Inc filed Critical Infinity Pharmaceuticals Inc
Publication of ES2691742T3 publication Critical patent/ES2691742T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2691742T5 publication Critical patent/ES2691742T5/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/525—Tumor necrosis factor [TNF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/53—Colony-stimulating factor [CSF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/54—Interleukins [IL]
    • G01N2333/5434—IL-12
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G01N2333/9121—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
    • G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
    • G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
    • G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
    • G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
    • G01N2333/96486—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • G01N2333/96491—Metalloendopeptidases (3.4.24) with definite EC number
    • G01N2333/96494—Matrix metalloproteases, e. g. 3.4.24.7
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isotermas de PI3 cinasa
Antecedentes
La actividad de las células puede regularse mediante señales externas que estimulan o inhiben acontecimientos intracelulares. El procedimiento mediante el cual se transmiten señales estimuladoras o inhibidoras hacia el interior y dentro de una célula, suscitando una respuesta intracelular, se denomina transducción de señal. Durante las últimas décadas, se han esclarecido cascadas de acontecimientos de transducción de señales y se ha descubierto que desempeñan una función principal en una diversidad de respuestas biológicas. Se ha descubierto que los defectos en los diversos componentes de rutas de transducción de señales representan una inmensa mayoría de enfermedades, incluyendo numerosas formas de cánceres, trastornos inflamatorios y metabólicos, y enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 2214-2234).
Las cinasas representan una clase de moléculas de señalización importantes. Generalmente, las cinasas pueden clasificarse en proteína cinasas y lípido cinasas, y determinadas cinasas presentan doble especificidades. Las proteína cinasas son enzimas que fosforilan a otras proteínas y/o a ellas mismas (es decir, autofosforilación). Las proteína cinasas pueden clasificarse generalmente en tres grupos principales en función del uso de su sustrato: tirosina cinasas que fosforilan predominantemente sustratos en restos de tirosina (por ejemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), serina/treonina cinasas que fosforilan predominantemente sustratos en restos de serina y/o treonina (por ejemplo, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) y cinasas de doble especificidad que fosforilan sustratos en restos de tirosina, serina y/o treonina.
Las lípido cinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de lípidos. Estas enzimas, y los lípidos fosforilados resultantes así como las moléculas orgánicas biológicamente activas derivadas de los lípidos, desempeñan un papel en muchos procesos fisiólogos diferentes, incluyendo la proliferación, migración, adhesión y diferenciación celular. Determinadas lípido cinasas están asociadas a la membrana y catalizan la fosforilación de los lípidos contenidos en, o asociados con, membranas celulares. Como ejemplos de dichas enzimas se incluyen las fosfoinositida cinasas (por ejemplo, PI3-cinasas, PI4-cinasas), las diacilglicerol cinasas y las esfingosina cinasas.
La ruta de señalización de las fosfoinositida 3 cinasas (PI3K) es uno de los sistemas más altamente mutados en cánceres humanos. La señalización de PI3K es también un factor clave en muchas otras enfermedades en seres humanos. La señalización de PI3K está implicada en muchas patologías incluyendo dermatitis por contacto alérgico, artritis reumatoide, artrosis, enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, trastornos relacionados con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tal como síndrome coronario agudo.
Las PI3K son miembros de una familia exclusiva y conservada de lípido cinasas intracelulares que fosforilan el grupo OH (hidroxilo) en la posición 3' en los fosfatidilinositoles o fosfoinositidas. La familia PI3K comprende 15 cinasas con distintas especificidades por el sustrato, patrones de expresión y modos de regulación. Las PI3K de la clase I (p110a, p110p, p1105 y p100Y) están típicamente activadas por tirosina cinasas o receptores acoplados a proteína G para generar PIP3, que se acopla cadena abajo con efectores tales como los de la ruta de Akt/PDK1, mTOR, las cinasas de la familia Tec, y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3K de clase II y III desempeñan un papel clave en el transporte intracelular a través de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Las PI3K son proteína cinasas que controlan el crecimiento celular (mTORCI) o supervisan la integridad genómica (ATM, ATR, DNA-PK y hSmg-1).
Existen cuatro isoformas de PI3K de clase I de mamíferos: PI3K-a, p, 8 (las PI3K de clase Ia) y PI3K-Y (una PI3K de clase Ib). Estas enzimas catabolizan la producción de fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3), lo que conduce a la activación de rutas efectoras cadena abajo importantes para la supervivencia, diferenciación y función celular. La PI3K-a y PI3K-p están muy expresadas y son mediadores de señalización importantes de receptores de superficie celular. PI3K-a es la isoforma que más frecuentemente se encuentra mutada en cánceres y tiene un papel en la señalización de insulina y en la homeostasis de la glucosa (Knight et al. Cell (2006) 125(4): 733-47; Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19). La PI3K-p se activa en cánceres en los que el gen homólogo de la fosfatasa y tensina (PTEN) está delecionado. Ambas isoformas son dianas de agentes terapéuticos de molécula pequeña en el desarrollo del cáncer.
PI3K-8 y -y se expresan preferentemente en leucocitos y son importantes en la función leucocitaria. Estas isoformas también contribuyen al desarrollo y al mantenimiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias y de neoplasias malignas hemáticas (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19; Clayton et al. J Exp Med. (2002) 196(6): 753-63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4): 603-8; Okkenhaug et al. Science (2002) 297(5583):1031-34). PI3K-8 está activada por receptores celulares (por ejemplo, tirosina cinasas receptoras) a través de la interacción con los dominios de homología Sarc 2 (SH2) de la subunidad reguladora de PI3K (p85), o a través de la interacción directa con RAS.
PI3K-Y está asociada con receptores acoplados a proteína G (GPCR), es responsable de la inducción muy rápida de PIP3 en respuesta a los GPCR y también puede activarse por RAS cadena abajo de otros receptores. PÍP3 producida por PI3K activa rutas efectoras cadena abajo a través de la interacción con enzimas que contienen el dominio de homología de pleckstrina (PH) (por ejemplo, PDK-1 y AKT [PKB]).
Se ha observado que las dos isoformas de PI3K-8 y -y son importantes en muchos aspectos de la biología de los leucocitos. Las funciones reguladoras principales de cualquiera de ellas o de ambas enzimas, se ha demostrado en linfocitos B (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19; Clayton et al. J Exp Med. (2002) 196(6): 753-63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4): 603-8; Al-Alwan et al. J Immunol. (2007) 178(4): 2328­ 35; Bilancio et al. Blood (2006) 107(2): 642-50; Dil et al. Mol Immunol. (2009) 46(10): 1970-78; Durand et al. J Immunol. (2009) 183(9): 5673-84; Srinivasan et al. Cell (2009) 139(3): 573-86; Zhang et al. J. Allergy & Clin. Immunol. (2008) 122(4): 811-9.e2), T cells (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1­ 19; Garcon et al. Blood (2008) 111(3): 1464-71; Haylock-Jacobs et al. J Autoimmun. (2011) 36(3-4): 278-87; Jarmin et al. J. Clin. Invest. (2008) 118(3): 1154-64; Ji et al. Blood (2007) 110(8): 2940-47; Liu et al. J Immunol. (2010) 184(6): 3098-105; Okkenhaug et al. J. Immunol. (2006) 177(8): 5122-28; Reif et al. J. Immunol. (2004) 173(4): 2236­ 40; Soond et al. Blood (2010) 115(11): 2203-13; Webb et al. J. Immunol. (2005) 175(5): 2783-87), neutrófilos (Schmid et al. Cancer Cell (2011) 19(6): 715-27), macrófagos/monocitos (Schmid et al. Cancer Cell (2011) 19(6): 715-27, Konrad et al. J. Biol. Chem. (2008) 283(48): 33296-303; Marwick et al. Am J Respir Crit Care Med. (2009) 179(7): 542-48; Randis et al. Eur J Immunol. (2008) 38(5): 1215-24), mastocitos (Ali et al. Nature (2004) 431(7011): 1007-11; Kim et al. Trends Immunol. (2008) 29(10): 493-501; Lee et al. FASEB J. (2006) 20(3): 455-65), y células NK (Guo et al. J Exp Med. (2008) 205(10): 2419-35; Kim et al. Blood (2007) 110(9): 3202-08; Saudemont et al. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106(14): 5795-800; Tassi et al. Immunity. (2007) 27(2): 214-27).
Se piensa que tanto PI3K-8 y como PI3K-Y son importantes para el desarrollo y persistencia de enfermedades autoinmunitarias y neoplasias malignas hemáticas.
El documento WO2012/121953 desvela métodos para el tratamiento, prevención o mejoría de los efectos de una neoplasia maligna linfoidea, tales como los asociados con un gen homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) mutado, o con leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T), que incluyen la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa-delta (PIK38) y un inhibidor de fosfoinositida 3-cinasa-gamma (PI3Ky).
El documento US2012/184568 desvela formas polimórficas de compuestos químicos que modulan la actividad cinasa, incluyendo actividad PI3 cinasa y compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con actividad cinasa, incluyendo la actividad PI3 cinasa.
El documento WO2011/008302 desvela entidades químicas que modulan la actividad PI3K cinasa, composiciones farmacéuticas que contienen las entidades químicas y métodos de uso de estas entidades químicas para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la actividad fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K).
El documento WO2009/088986 desvela entidades químicas que modulan la actividad PI3K cinasa, composiciones farmacéuticas que contienen las entidades químicas y métodos de uso de estas entidades químicas para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la actividad PI3 cinasa.
Sigue habiendo una necesidad significativa de una terapia mejorada para cánceres tales como neoplasias malignas hemáticas.
Sumario
Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 más adelante, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática en un sujeto, en el que el compuesto está formulado para su administración a 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg DVD.
En algunas realizaciones, la neoplasia maligna hemática tiene una expresión alta de una o más isoformas de PI3K, por ejemplo, PI3K-5 y/o PI3K-Y.
En algunas realizaciones, el compuesto puede formularse para su administración en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto a un nivel mayor que la CI90 para PI3K-5 y a un nivel mayor que la CI50 para PI3K-Y.
El compuesto puede administrarse a una dosis suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml o de aproximadamente 380 ng/ml a aproximadamente 420 ng/ml.
La neoplasia maligna hemática puede ser leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma no Hodgkin indolente.
La neoplasia maligna hemática puede ser linfoma linfocítico pequeño (LLP), linterna folicular o linterna de la zona marginal (LZM).
En algunas realizaciones, la neoplasia maligna hemática puede ser un trastorno mieloide, una enfermedad linfoidea, leucemia, linfoma, síndrome mielodisplásico, una enfermedad mieloproliferativa, un trastorno de mastocitos, mieloma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, leucemia aguda de linfocitos T, leucemia aguda, leucemia aguda de linfocitos B, leucemia mieloidea aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena crónica en fase blástica, LLC/LLP, LLC en fase blástica, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, linfoma no Hodgkin de linfocitos T, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin de linfocitos B agresivo, linfoma de linfocitos B, síndrome de Richter, linfoma de linfocitos T, neoplasia maligna periférica de linfocitos T, linfoma periférico de linfocitos T, neoplasia maligna cutánea de linfocitos T, linfoma cutáneo de linfocitos T, micosis fungoide transformada, síndrome de Sézary, linfoma anaplásico de células grandes, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, amiloidosis, trombocitosis esencial, mielofibrosis, policitemia vera, leucemia mielomonocítica crónica, síndrome mielodisplásico de alto riesgo o síndrome mielodisplásico de bajo riesgo.
La neoplasia maligna hemática puede ser recidiva o resistente al tratamiento, en el que opcionalmente la neoplasia maligna hemática es una neoplasia maligna de linfocitos B o linfocitos T resistente al tratamiento o una neoplasia de linfocitos B o linfocitos T recidiva, y opcionalmente en el que la neoplasia maligna hemática es resistente a terapia con rituximab, quimioterapia y/o radioinmunoterapia.
En algunas realizaciones, el sujeto puede identificarse por tener un cambio en la concentración en suero con el tiempo o con respecto a un nivel de referencia o control de un biomarcador seleccionado entre MP-9, CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22 o TNF-a, o una combinación de los mismos.
El sujeto puede ser un mamífero, en el que opcionalmente el mamífero es un ser humano.
El compuesto puede formularse para su administración en combinación con un segundo agente activo seleccionado entre un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de MEK, un inhibidor de EZH2, un inhibidor de PLK-1, un anticuerpo anti-CD37, un anticuerpo anti-CD20 o un anticuerpo anti-CD52, y opcionalmente el anticuerpo anti-CD20 también puede seleccionarse entre rituximab, tositumomab, ibritumomab, obinutuzumab y ofatumumab.
El compuesto puede formularse para su administración en combinación con un segundo agente activo seleccionado entre:
(i) un inhibidor de HDAC seleccionado entre belinostat, vorinostat, panobinostat, ACY-1215 y romidepsina;
(ii) un inhibidor de MEK seleccionado entre tametinib/GSK11202l2, selumetinob, pimasertib/AS703026/MSC1935369, XL-518/GDC-0973, refametinib/BAY869766/RDEA119, PD-0325901, TAK733, MEK162/ARRY438162, RO5126766, WX-554, RO4987655/CH4987655 y AZD8330;
(iii) un inhibidor de EZH2 seleccionado entre EPZ-6438, GSK-126, GSK-343, Eli y 3-deazanoplanocina A (DNNep); y
(iv) un inhibidor de PLK-1 seleccionado entre volasertib (BI6727), BI2536, ZK-Tiazolidona, TAK-960, MLN0905, GSK461364, rigosertib (ON-01910) y HMN-214.
El compuesto también puede formularse para su administración en combinación con un segundo agente activo, y: (i) si la neoplasia maligna hemática es LNHi, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o lenalidomida o una combinación de los mismos;
(ii) si la neoplasia maligna hemática es LLC, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o lenalidomida o una combinación de los mismos;
(iii) si la neoplasia maligna hemática es LDLBG, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina, R-GDP o ibrutinib o una combinación de los mismos;
(iv) si la neoplasia maligna hemática es LDLBG, el segundo agente activo es ACY-1215;
(v) si la neoplasia maligna hemática es linfoma de linfocitos T, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o romidepsina o una combinación de los mismos;
(vi) si la neoplasia maligna hemática es linfoma de células del manto, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o ibrutinib o una combinación de los mismos; y
(vii) si la neoplasia maligna hemática es LLA-T, y el sujeto tiene una carencia de PTEN, el segundo agente activo es doxorrubicina y/o vincristina.
El compuesto puede estar presente en una composición farmacéutica.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 25 más adelante, para su uso en un sujeto en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática recidiva o resistente al tratamiento.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 26 más adelante, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática en un sujeto, en combinación un inhibidor de BTK.
En algunas realizaciones, el inhibidor de BTK puede seleccionarse entre ibrutinib, GDC-0834, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, AVL-292, ONO-4059, CNX-774 o LFM-A13.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 28 más adelante, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática en un sujeto, en combinación un inhibidor de BCL-2.
En algunas realizaciones, el inhibidor de BCL-2 puede seleccionarse entre ABT-199, ABT-737, ABT-263, GX15-070 (mesilato de obatoclax) o G3139 (Oblimersen).
La neoplasia maligna hemática puede ser recidiva o resistente al tratamiento.
El compuesto puede utilizarse tal cual.
La forma farmacéuticamente aceptable puede ser un hidrato.
En el presente documente, el compuesto para su uso con los diferentes aspectos de la invención descritos anteriormente se recibe el nombre de “Compuesto 292”.
En algunas realizaciones, el compuesto puede ser una forma polimórfica C del Compuesto 292.
En algunas realizaciones, el compuesto puede inhibir o reducir la actividad de una PI3K de clase I. En determinadas realizaciones, la PI3K de clase I es p110 a, p110p, p110 y o p1108.
En algunas realizaciones, el compuesto puede una o más isoformas PI3K de clase I, seleccionada entre PI3 cinasaa, PI3 cinasa-p, PI3 cinasa-Y y PI3 cinasa-8.
En algunas realizaciones, el compuesto puede inhibir selectivamente una isoforma PI3 cinasa-8 de clase I, en comparación con otras isoformas de PI3 cinasa de clase I. En algunas realizaciones, el compuesto puede inhibir selectivamente una isoforma PI3 cinasa-Y de clase I, en comparación con otras isoformas PI3 cinasa de clase I. En algunas realizaciones, el compuesto puede inhibir selectivamente una isoforma PI3 cinasa-8 y una isoforma PI3 cinasa-Y de clase I, en comparación con otras isoformas PI3 cinasa de clase I.
En algunas realizaciones se utiliza una composición farmacéutica, en la que composición comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de la invención para su uso. En algunas realizaciones, la composición es una forma líquida, sólida, semisólida, es un gel o un aerosol.
En una realización, el sujeto tratado es un mamífero, por ejemplo, un primate, típicamente un ser humano (por ejemplo, un paciente que tiene o está en riesgo de tener, cáncer o un trastorno hemático, tal como neoplasia maligna hemática como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, el sujeto tratado requiere la inhibición PI3 cinasa (por ejemplo, se ha evaluado que muestra niveles elevados o alteraciones de PI3K en otro componente de la ruta PI3K). En una realización, el sujeto recibió anteriormente otro tratamiento (por ejemplo, un tratamiento para el cáncer o un tratamiento para un trastorno hemático).
En algunas realizaciones, el compuesto se administra como una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, el compuesto se administra o está presenta en la composición, por ejemplo, la composición farmacéutica.
Para su uso en la invención, el compuesto puede administrarse al sujeto por vía sistémica (por ejemplo, por vía oral, parenteral, subcutánea, intravenosa, rectal, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica o por inhalación o por instilación intracavitaria). Típicamente, el compuesto se administra por vía oral.
El compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden administrarse por vía oral. En el presente documento también se proporcionan otras vías de administración.
Para su uso en la invención, el compuesto proporcionado en el presente documento puede, opcionalmente, utilizarse en combinación con otras terapias (por ejemplo, uno o más agentes, procedimientos quirúrgicos, o procedimientos de radiación). Puede utilizarse cualquier combinación del compuesto y uno o más agentes o terapias distintos. El compuesto y otras terapias pueden administrarse antes del tratamiento, simultáneamente con el tratamiento o después del tratamiento o durante la remisión de la enfermedad. En una realización, un segundo agente se administra de manera simultánea o secuencial con el compuesto.
En otra realización, en el presente documento se proporciona una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica, que incluye el compuesto para su uso de acuerdo con la invención y uno o más agentes (por ejemplo, un segundo agente activo como se desvela en el presente documento). Adicionalmente la composición puede incluir un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 representa la relación FC/FD de la concentración media en plasma del fármaco y la reducción del % medio de la dosis previa para la activación de basófilos a lo largo del tiempo, después de la administración de una dosis única del Compuesto 292 en seres humanos.
La Fig. 2 representa la relación FC/FD de la concentración media en plasma del fármaco y la reducción del % medio de la dosis previa para la activación de basófilos a lo largo del tiempo, después de la administración de dosis múltiples del Compuesto 292 en seres humanos.
La Fig. 3 representa la respuesta farmacodinámica frente a la concentración del Compuesto 292 en seres humanos.
La Fig. 4 representa las concentraciones plasmáticas en estadio estacionario (C2D1) a lo largo del tiempo después de la administración del Compuesto 292 en seres humanos.
La Fig. 5 representa la fosforilación de AKT en células de LLC/LLP del Compuesto 292.
La Fig. 6 representa cambios en el tamaño del tumor después de la administración del Compuesto 292 en seres humanos.
La Fig. 7 representa
Figure imgf000006_0001
aparición rápida de la actividad clínica del Compuesto 292 en pacientes con LLC/LLP. La Fig. 8 representa
Figure imgf000006_0002
actividad clínica del Compuesto 292 en pacientes con linfoma de linfocitos T.
La Fig. 9 representa la actividad clínica del Compuesto 292 en un paciente con linfoma de linfocitos T. La Fig. 10 representa los cambios porcentuales en la enfermedad medible en pacientes con linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) y linfoma cutáneo de linfocitos T.
La Fig. 11 representa los cambios porcentuales en la enfermedad medible en pacientes con LNH agresivo (LNHa), linfoma de Hodgkin y linfoma de células del manto (LCM).
La Fig. 12 representa los cambios porcentuales en la enfermedad medible en pacientes con LNH indolente (LNHi). Los pacientes con LNHi incluyeron pacientes con linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmacítico) y linfoma de la zona marginal (LZM).
La Fig. 13 representa meses de estudio por sujeto y diagnóstico para pacientes tratados con el Compuesto 292.
La Fig. 14 representa que el Compuesto 292 inhibe la producción de TNF-a e IL-10 de sangre entera diluida estimulada con LPS.
La Fig. 15 representa los efectos del tratamiento con el Compuesto 292 sobre la concentración en suero de CXCL13 en pacientes con LLC/LLP y LNHi/LCM/LF.
La Fig. 16 representa los efectos del tratamiento con el Compuesto 292 sobre la concentración en suero de CCL4 en pacientes con LLC/LLP y LNHi/LCM/LF.
La Fig. 17 representa los efectos del tratamiento con el Compuesto 292 sobre la concentración en suero de CCL17 en pacientes con LLC/LLP y LNHi/LCM/LF.
La Fig. 18 representa los efectos del tratamiento con el Compuesto 292 sobre la concentración en suero de CCL22 en pacientes LLC/LLP y LNHi/LCM/LF.
La Fig. 19 representa los efectos del tratamiento con el Compuesto 292 sobre la concentración en suero de TNF-a en pacientes con LLC/LLP y LNHi/LCM/LF.
La Fig. 20 representa los efectos del tratamiento con el Compuesto 292 sobre la concentración en suero de MMP9 en algunos pacientes sin LLC/LNHi.
La Fig. 21 representa un posible mecanismo de acciones para ciertas quimiocinas en pacientes con neoplasias malignas hemáticas.
La Fig. 22 representa concentraciones plasmáticas en estado estacionario del Compuesto 292 en el ciclo 2, día 1 de ciclos de 28 días, 25 mg y 75 mg de administración DVD (dos veces al día).
La Fig. 23 representa la disminución en los niveles de biomarcadores de LLC en el suero en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 24 representa la disminución en los niveles de biomarcadores de LLC en el suero en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg o 75 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 25 representa la mediana del Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) a diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD en pacientes con RAL inicial mayor de 10x103/|jl (línea más oscura) y RAL inicial menor de 10x103/ j l (línea más clara).
La Fig. 26 representa la mediana del RAL a diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD y cambios en la medición del tumor.
La Fig. 27A representa la disminución en los niveles de biomarcadores de linfoma en suero en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 27B representa la disminución en los niveles de biomarcadores de LNHi en el suero en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 28 representa la disminución en los niveles de biomarcadores de linterna de linfocitos T en suero en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 29 representa la disminución en los niveles de biomarcadores de LNHi en suero en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg o 75 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 30A representa el número de células de Sézary por microlitro de sangre periférica en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 30B representa la respuesta de ciclo de umbral, CT, mostrada en términos de Suma de Diámetros de Producto (SDP) en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 30C representa la puntuación mSWAT en diversos momentos después de ciclos de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292.
La Fig. 31 representa la correlación entre la inhibición del crecimiento y la respuesta farmacodinámica en las líneas celulares LDLBG, DHL-6, DHL-4, Ri-1 y U2932, evaluada mediante transferencia de western de diversas proteínas.
La Fig. 32 representa la sensibilidad de la línea celular Loucy de LLA a diferentes inhibidores de las isoformas de PI3K.
La Fig. 33 representa la disminución en el nivel de pPRAS40 después del tratamiento con el Compuesto 292, en comparación con la administración de GS-1101, y que el nivel de pERK1/2 es mucho más bajo en las células HH que en las células MJ o HuT78.
La Fig. 34 representa el aumento de las células de LLC positivas a Ki-67/pAKT a los 30 minutos, 4 horas, 24 horas y 72 horas después del tratamiento con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10.
La Fig. 35 representa la reducción de las células de LLC positivas a Ki-67/pAKT tratadas con cóctel de citocinas después del tratamiento con el Compuesto 292100 nM.
La Fig. 36 representa el porcentaje de inhibición de la proliferación de células LLC por el Compuesto 292 en comparación con CAL-101.
La Fig. 37A representa recuentos absolutos de linfocitos en pacientes con LLC tratados con 25 mg del Compuesto 292 DVD.
La Fig. 37B representa la reducción en células LLC circulantes CD38 positivas en pacientes con LLC tratados con 25 mg del Compuesto 292 DVD.
La Fig. 37C representa la reducción en células LLC circulantes CD69 positivas en pacientes con LLC tratados con 25 mg del Compuesto 292 DVD.
La Fig. 37D representa la reducción en células LLC circulantes CD38/CD69 doble positivas en pacientes con LLC tratados con 25 mg del Compuesto 292 DVD.
La Fig. 38 describe los efectos de la combinación del Compuesto 292/ibrutinib sobre la viabilidad de células de LDLBG en comparación con la monoterapia.
Descripción detallada
Aunque se han analizado realizaciones específicas, la memoria descriptiva es solo ilustrativa y no restrictiva. Tras la revisión descriptiva del presente documento, muchas variaciones de esta divulgación serán obvias para los expertos en la materia.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que normalmente entiende un experto en la materia.
Tal como usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas en singular “un”, “uno(a)”, “el” y “la, incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Tal como se usa en el presente documento y salvo que se indique otra cosa, el término “aproximadamente” o “alrededor de” significa un error aceptable para un valor concreto, determinado por un experto habitual en la matera, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En determinadas realizaciones, el término “aproximadamente” o “alrededor de” significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, el término “aproximadamente” o “alrededor de” significa dentro de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % o 0,05 % de un valor o intervalo determinado.
Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” o “sujeto” se refiere a un animal, típicamente un ser humano (por ejemplo, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un paciente infantil (por ejemplo, lactante, niño, adolescente) o un paciente adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor) u otro mamífero, tal como un primate (por ejemplo, mono cinomolgo, mono rhesus); otros mamíferos tales como roedores (ratones, ratas), ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos, perros; y/o aves, que serán o han sido objeto de tratamiento, observación y/o experimento. Cuando el término se utiliza junto con la administración de un compuesto o fármaco, entonces el paciente ha sido objeto de tratamiento, observación y/o administración del compuesto o fármaco.
Un “efecto terapéutico”, tal como se utiliza esta expresión en el presente documento, incluye un beneficio terapéutico y/o beneficio profiláctico como se describe en el presente documento. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o invertir el avance de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.
La expresión “cantidad eficaz” se refiere a aquella cantidad de un compuesto o composición farmacéutica, descrita en el presente documento, que es suficiente para efectuar la aplicación prevista, que incluye, pero sin limitación, tratamiento de la enfermedad, como se ilustra a continuación. Una cantidad eficaz puede variar dependiendo de la aplicación (in vitro o in vivo), prevista, o del sujeto y de la patología que vaya a tratarse, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patología, la forma de administración y similares, que puede determinar fácilmente un experto familiarizado con la técnica. La expresión también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta concreta en las células diana. La dosis específica variará dependiendo, por ejemplo, de los compuestos particulares elegidos, del régimen de dosificación a seguir, de si se administra en combinación con otros agentes, del tiempo de administración, del tejido al cual se administra y del sistema de suministro físico en el que se realiza.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar”, “paliar” y “mejorar”, se utilizan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a una estrategia para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero sin limitación, beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o la mejoría del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se consigue un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad. En una realización, estos términos también se refieren a inhibir o reducir parcial o completamente la afección que padece el sujeto. En una realización, estos términos se refieren a una acción que se produce cuando un paciente padece una afección, o está diagnosticado con la afección, lo que reduce la gravedad de la afección o retrasa o ralentiza la progresión de la afección. El tratamiento no da como resultado necesariamente una cura completa de la afección; la medición parcial o la reducción de la afección están incluidas en este término. El tratamiento pretende incluir prevención o profilaxis.
“Cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad o concentración mínima de un compuesto, tal como un modulador de PI3K, que, cuando se administra solo o en combinación, es suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede incluir una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o impida los síntomas o causas de la afección o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. La cantidad terapéutica no necesita dar como resultado una cura completa de la afección; la inhibición parcial o la reducción de la afección están incluidas en este término. La cantidad terapéuticamente eficaz también puede incluir una cantidad profilácticamente eficaz.
Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique otra cosa, los términos “prevenir”, “impedir”, y “prevención”, se refieren a una acción que se produce antes de que el sujeto comience a padecer la afección, o recaída de la afección. La prevención no necesita dar como resultado la prevención completa de la afección; la prevención parcial o la reducción de la afección o de un síntoma de la afección, o la reducción del riesgo de desarrollar la enfermedad, están incluidas en este término.
Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique otra cosa, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto, tal como un modulador de PI3K, que, cuando se administra solo o en combinación, previene o reduce el riesgo de desarrollar la afección o uno o más síntomas asociados con la afección, o impide su recurrencia. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz”, puede incluir una cantidad que mejore la profilaxis global o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico. La cantidad profiláctica no necesita dar como resultado una prevención completa de la afección; la prevención parcial o la reducción de la afección están incluidas en esta expresión.
Como se usa en el presente documento, “disminuir”, mejorar”, “reducir”, “tratar” (o similar) una afección o síntomas asociados con la afección, incluyen reducir la gravedad y/o frecuencia de los síntomas de la afección, así como prevenir la afección y/o los síntomas de la afección (por ejemplo, reduciendo la gravedad y/o la frecuencia de crisis de los síntomas). En algunas realizaciones, el síntoma se reduce en al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 % o al menos 95 % en relación con un nivel de control. El nivel de control incluye cualquier control apropiado como se sabe en la materia. Por ejemplo, el nivel de control puede ser el nivel de tratamiento previo en la muestra o sujeto tratado, o puede ser el nivel en una población de control (por ejemplo, el nivel en sujetos que no tienen la afección o el nivel en muestras procedentes de sujetos que no tienen la afección). En algunas realizaciones, la disminución es estadísticamente significativa, por ejemplo, evaluada utilizando una comparación estadística paramétrica o no paramétrica apropiada.
Como se usa en el presente documento, “agente” o “agente biológicamente activo” o “segundo agente activo”, se refieren a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otro grupo. Los ejemplos no limitantes incluyen moléculas orgánicas o inorgánicas simples o complejas, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, una vitamina, un derivado de vitamina, un hidrato de carbono, una toxina o compuesto quimioterapéutico y metabolitos de los mismos. Se pueden sintetizar diversos compuestos, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (por ejemplo, oligopéptidos y oligonucleótidos) y compuestos orgánicos sintéticos basados en diversas estructuras núcleo. Además, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para la exploración, tales como extractos de plantas o animales y similares. Un experto en la materia puede reconocer fácilmente que no existe un límite en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de la presente divulgación.
El término “agonista”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto o agente que tiene la capacidad de iniciar o potenciar una función biológica de una proteína o polipéptido diana, tal como aumentar la actividad o expresión de la proteína o polipéptido diana. Por consiguiente, el término “agonista” se define en el contexto del papel biológico de la proteína o polipéptido diana. Aunque algunos agonistas del presente documento interaccionan específicamente con la diana, (por ejemplo, se unen a la diana), los compuestos y/o agentes que inician o potencian una actividad biológica de la proteína o polipéptido diana, interaccionando con otros miembros de la ruta de transducción de señales, de la cual el polipéptido diana es un miembro, también se incluyen específicamente en esta definición.
Los términos “antagonista” e “inhibidor” se utilizan indistintamente, y se refieren a un compuesto o a un agente que tiene la capacidad de inhibir una función biológica de una proteína o polipéptido diana, tal como inhibiendo la actividad o expresión de la proteína o polipéptido diana. Por consiguiente, los términos “antagonista” e “inhibidor” se definen en el contexto del papel biológico de la proteína o polipéptido diana. Aunque algunos agonistas del presente documento interaccionan específicamente con la diana, (por ejemplo, se unen a la diana), los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína o polipéptido diana interaccionando con otros miembros de la ruta de transducción de señales de la cual el polipéptido diana es un miembro, también se incluyen específicamente en esta definición. Los ejemplos no limitantes de actividad biológica inhibida por un antagonista incluyen los asociados con el desarrollo, crecimiento o propagación de un tumor, o con una respuesta inmunitaria no deseada tal como se manifiesta en una enfermedad autoinmunitaria.
Un “agente anticanceroso", agente antitumoral” o “agente quimioterapéutico” se refieren a cualquier agente útil en el tratamiento de una afección neoplásica. Una clase de agentes anticancerosos comprende agentes quimioterapéuticos. “Quimioterapia” significa la administración a un paciente con cáncer de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes mediante diversos métodos, incluyendo la administración intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutánea, transdérmica o bucal, o por inhalación o en forma de un supositorio.
La expresión “proliferación celular” se refiere a un fenómeno por el cual el número de células ha cambiado como resultado de la división. Esta expresión también incluye el crecimiento celular por el cual la morfología celular ha cambiado (por ejemplo, ha aumentado de tamaño) en consonancia con una señal proliferativa.
La expresión “co-administración”, “administrada en combinación con” y sus equivalentes gramaticales, tal como se usa en el presente documento, incluye la administración de dos o más agentes a un sujeto de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el sujeto al mismo tiempo. La coadministración incluye la administración simultánea en composiciones distintas, la administración en diferentes momentos en composiciones distintas o la administración en una composición en la que ambos agentes están presentes.
Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique otra cosa, un “modulador de fosfoinositida 3-cinasa (PI3K)” o “modulador de PI3K, se refiere a un modulador de una PI3K, incluyendo un inhibidor de PI3K. Las PI3K son miembros de una familia exclusiva y conservada de lípido cinasas intracelulares que fosforilan el grupo OH en la posición 3' en los fosfatidilinositoles o fosfoinositidas. La familia PI3K incluye cinasas con distintas especificidades de sustrato y distintos patrones de expresión y modos de regulación (véase, por ejemplo, Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615 -675; Foster, F.M. et al., 2003, J Cell Sci 116, 3037-3040). Las PI3K de clase I (por ejemplo, p110a, p110 p, p110 y y p110 8) se activan típicamente por tirosina cinasas o por receptores acoplados a proteína G para generar PIP3, lo que implica mediadores cadena abajo tales como los de la ruta de Akt/PDK1, mTOR, las cinasas de la familia Tec y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3K de clase II (por ejemplo, PI3K-C2a, PI3K-C2p, PI3K-C2y) y las PI3K de clase III (por ejemplo, Vps34) juegan un papel clave en el transporte intracelular a través de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. En el presente documento se desvelan ejemplos específicos de moduladores e inhibidores de PI3K.
Las PI3K de clase I comprenden una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora adaptadora. Véase, por ejemplo, Cantrell, D.A. (2001) Journal of Cell Science 114: 1439-1445. Cuatro isoformas de la subunidad p110 (que incluyen las isoformas PI3K-a (alfa), PI3K-p (beta), PI3K-Y (gamma) y PI3K-8 (delta)) han sido implicadas en diversas funciones biológicas. La PI3K-a de clase I está implicada, por ejemplo, en la señalización de la insulina, y se ha encontrado que está mutada en tumores sólidos. La PI3K-p de clase I, está implicada, por ejemplo, en la activación plaquetaria y en la señalización de la insulina. La PI3K-Y de clase I desempeña un papel en la activación de mastocitos, la función inmunitaria innata y transporte de células inmunitarias (quimiocinas). La PI3K-8 de clase I, está implicada, por ejemplo, en la activación y función de linfocitos B y T y en la señalización de receptor de Fc en mastocitos. En algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el compuesto es un modulador de PI3K de clase I (por ejemplo, un inhibidor). En algunas de dichas realizaciones, el compuesto inhibe o reduce la actividad de una isoforma de una PI3K-a (alfa), una PI3K-p (beta), una PI3K-Y (gamma) o una PI3K-8 (delta), o una combinación de las mismas.
Los mediadores cadena debajo de la transducción de señal de PI3K incluyen Akt y la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR, mammalian Target of Rapamycin). La Akt posee un dominio de homología de pleckstrina (PH) que se une a PIP3, lo que conduce a la activación de Akt cinasa. La Akt fosforila muchos sustratos y es un efector principal cadena debajo de PI3K para diversas respuestas celulares. Una función de Akt es aumentar la actividad de mTOR, a través de la fosforilación de TSC2 y otros mecanismos. mTOR es una serina-treonina cinasa relacionada con las lípido cinasas de la familia PI3K.
La “transducción de señal” es un proceso durante el cual las señales estimuladoras o inhibidoras se transmiten hacia el interior y dentro de una célula para suscitar una respuesta intracelular. Un “modulador” de una ruta de transducción de señal se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas en la misma ruta de transducción de señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula se señalización.
A menos que se especifique otra cosa, la expresión “inhibición selectiva” o “inhibir selectivamente” o “selectivo hacia”, aplicada a un agente biológicamente activo, se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización diana en comparación con la actividad de señalización inespecífica, mediante interacción directa o indirecta con la diana. Por ejemplo, un compuesto que inhibe selectivamente una isoforma de PI3K sobre otra isoforma de PI3K tiene una actividad de al menos el doble (2X) contra a una primera isoforma con respecto a la actividad del compuesto contra la segunda isoforma (por ejemplo, al menos aproximadamente 3X, 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X o 1000X).
La expresión “in vivo" se refiere a un acontecimiento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto.
La expresión “in vitro" se refiere a un acontecimiento que tiene lugar fuera del cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, un ensayo in vitro incluye cualquier ensayo realizado fuera del cuerpo de un sujeto. Los ensayos in vitro incluyen ensayos basados en células en los que se emplean células vivas o muertas. Los ensayos in vitro también incluyen un ensayo acelular en el que no se emplean células intactas.
“Radioterapia” significa exponer a un paciente, utilizando métodos y composiciones habituales conocidos por el profesional, a emisores de radiación, tales como, pero sin limitación, radionúclidos que emiten partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actino y torio), emisores de radiación con bala transferencia lineal de energía (TLE) (por ejemplo, emisores beta), emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP), o radiación de alta energía, incluyendo, sin limitación, rayos x, rayos gamma y neutrones.
Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable”, incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardantes de la absorción e isotónicos y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es muy conocido en la materia. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas como se desvela en el presente documento. Los principios activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones farmacéuticas.
Como se usa en el presente documento, una “forma farmacéuticamente aceptable” de un compuesto descrito incluye, pero sin limitación, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos desvelados. En una realización, una “forma farmacéuticamente aceptable” incluye, pero sin limitación, sales, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos desvelados.
En determinadas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito de un buen criterio médico, adecuadas, para su uso en contacto con los tejidos de sujetos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la materia. Por ejemplo, Berge et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Como ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, se incluyen las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, oxálico, maleico, tartárico, cítrico, succínico o malónico o utilizando otros métodos utilizados en la materia tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanipropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos, de amonio y de N+(C1-4alqu¡lo)4. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable se selecciona entre las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
En determinadas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es un solvato (por ejemplo, un hidrato). Como se usa en el presente documento, el término “solvato” se refiere a compuestos que incluyen además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. El solvato puede ser de un compuesto desvelado o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un “hidrato”. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos que, por ejemplo, pueden incluir de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de uno a aproximadamente 2, aproximadamente 3 o aproximadamente 3 moléculas de disolvente o agua. Se entenderá que el término “compuesto”, como se usa en el presente documento, incluye el compuesto y solvatos del compuesto, así como sus mezclas.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes a excepción del reemplazo o enriquecimiento de un hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo o enriquecimiento de un carbono por 13C o 14C, se incluyen en el ámbito de esta divulgación.
La divulgación también abarca compuestos marcados con isótopos que son idénticos a los citados en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos desvelados incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Determinados compuestos desvelados marcados con isótopos (por ejemplo, los marcados con 3H y/o 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono 14 (es decir, 14C) pueden facilitar la preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tal como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumentando in vivo la semivida o reduciendo los requisitos de dosificación). Los compuestos desvelados marcados con isótopos pueden prepararse generalmente sustituyendo un reactivo marcado con isótopo por un reactivo no marcado con isótopo. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos que también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos como se describe en el presente documento, ya sean radioactivos o no, están incluidos dentro del ámbito de la presente divulgación.
Cuando en el presente documento se utilizan intervalos de propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en ellas están destinadas a ser incluidas. El término “aproximadamente”, cuando se refiere a un número o a un intervalo numérico, significa que el número o el intervalo numérico referido es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o está incluido en el error experimental estadístico), y por lo tanto el número o intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre el 1 % y el 15% del número o intervalo numérico indicado. Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende incluir cada valor y sub-intervalo dentro del intervalo.
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física 75a ed., cubierta interior y los grupos funcionales específicos generalmente se definen como se describe en ese documento. Además, los principios generales de química orgánica, así como los grupos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March's Advanced Organic Chemistry, 5a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro del campo de la química y biología. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todo momento: PI3K = fosfoinositida 3-cinasa; PI = fosfatidilinositol; PDK = cinasa dependiente de fosfoinositida; ADN-PK = proteína cinasa dependiente de ácido desoxirribonucleico; PTEN = homólogo de fosfatasa y tensina delecionado en el cromosoma 10; PIKK = cinasa similar a fosfoinositida cinasa; SIDA = Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida; VIH = Virus de la Inmunodeficiencia Humana; MeI = Yoduro de Metilo; POCl3 = Oxicloruro de Fósforo; KCNs = Isotiocianato de Potasio; TLC = Cromatografía de Capa Final; MeOH = Metanol; y CHCh = Cloroformo.
Un “grupo o átomo saliente” es cualquier grupo o átomo que, en las condiciones de reacción, saldrá del material de partida, promoviendo así la reacción en un sitio específico. A menos que se especifique otra cosa, son ejemplos adecuados de dichos grupos, los átomos de halógeno, los grupos mesiloxi, p-nitrobencenosulfoniloxi y tosiloxi.
Un “grupo protector” tiene el significado convencionalmente asociado con él en la síntesis orgánica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional, de tal manera que una reacción química puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido y de tal manera que el grupo puede eliminarse fácilmente después de que se complete la reacción selectiva. Se desvela una variedad de productos protectores, por ejemplo, en T.H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Por ejemplo, una forma protegida con hidroxi es cuando al menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto está protegido con un grupo protector hidroxi. Del mismo modo, las aminas y otros grupos reactivos se pueden proteger de manera similar.
“Solvato” se refiere a un compuesto (por ejemplo, el compuesto para el uso de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable) en asociación física con una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable. Se entenderá que el compuesto para el uso de la invención incluye el compuesto y solvatos del compuesto, así como mezclas de los mismos.
El compuesto para el uso de la invención también incluye formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, formas polimórficas, pseudopolimórficas, solvatos, hidratos, formas polimórficas no solvatadas (incluyendo anhidratos), formas polimórficas conformacionales y formas amorfas del compuesto, así como mezclas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, la expresión “forma polimórfica” puede utilizarse en el presente documento para describir un material cristalino, por ejemplo, una forma cristalina. En determinadas realizaciones, “forma polimórfica”, como se usa en el presente documento, también pretende incluir todas las formas cristalinas y amorfas de un compuesto o de una sal del mismo, incluyendo, por ejemplo, formas cristalinas, polimórficas, pseudopolimórficas, solvatos, hidratos, co-cristales, formas polimórficas no solvatadas (incluyendo anhidratos), formas polimórficas conformacionales y formas tautoméricas, formas cristalinas desordenadas y formas amorfas, así como sus mezclas, a menos que se haga referencia a una forma amorfa o cristalina particular. El compuesto de la presente divulgación incluye formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, formas cristalinas, formas polimórficas, formas pseudopolimórficas, solvatos, hidratos, cocristales, formas polimórficas no solvatadas (incluyendo anhidratos), formas polimórficas conformacionales y formas tautoméricas, formas cristalinas desordenadas y formas amorfas del compuesto o una de sus sales, así como sus mezclas.
Compuesto 292
El compuesto de la invención tiene por tanto la siguiente estructura:
Figure imgf000012_0001
que en el presente documento también recibe el nombre de “Compuesto 292”.
En algunas realizaciones se utiliza una forma polimórfica del compuesto desvelado en el presente documento. En el documento US2012/0184568A (“publicación '568”) se desvelan ejemplos de formas polimórficas.
En una realización, el compuesto es la Forma A del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización, el compuesto es la Forma B del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización adicional, el compuesto es la Forma C del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma D del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma E del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma F del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma G del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma H del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma I del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma J del Compuesto 292, como se describe en la publicación '568. En realizaciones específicas, en el presente documento se proporciona un monohidrato cristalino de la base libre del Compuesto 292, como se describe, por ejemplo, en la solicitud '568. En realizaciones específicas, en el presente documento se proporciona una forma farmacéuticamente aceptable del Compuesto 292, que es un monohidrato cristalino de la base libre del Compuesto 292, como se describe, por ejemplo, en la solicitud '568.
El compuesto desvelado en el presente documento puede estar en forma de sales, hidratos, solvatos, cocristales, clatratos, formas polimórficas, derivados marcados con isótopos, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Las entidades químicas descritas en el presente documento pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos ejemplares desvelados en los documentos US 2009/0312319, WO 2011/008302A1 y US2012/0184568, según métodos conocidos en la materia.
Composiciones farmacéuticas
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto como se desvela en el presente documento o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos y derivados marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables) y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo diluyentes sólidos inertes y cargas, solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de infiltración, solubilizantes y adyuvantes. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye un segundo agente activo, tal como un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterapéutico).
1. Formulaciones
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para lo siguiente: administración oral, por ejemplo, inmersiones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos (por ejemplo, los destinados a la absorción bucal, sublingual y sistémica), cápsulas, bolos, polvos, gránulos, pastas para la aplicación en la lengua y vías intraduodenales; administración parenteral, que incluye la administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión, tal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida; una aplicación tópica, por ejemplo, tal como crema, pomada, o un parche o aerosol de liberación controlada aplicado en la piel; administración intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, una crema, un stent o una espuma; administración sublingual; ocular; pulmonar; suministro local mediante catéter o stent; intratecal o nasal.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tal como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, utilizando materiales de revestimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y utilizando tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes, dispersantes, lubricantes y/o antioxidantes. La prevención de la acción de los microorganismos sobre el compuesto descrito en el presente documento, se puede garantizar incluyendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse incluyendo agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar el compuesto descrito en el presente documento y/o el agente quimioterapéutico, con el vehículo y, opcionalmente, con uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima, un compuesto como se desvela en el presente documento con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si fuese necesario, dando forma al producto.
Las preparaciones para dichas composiciones farmacéuticas son muy conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, 10a edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, 3a edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, 12a edición, McGraw Hill, 2011; Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 32a edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999). Excepto en la medida en la que cualquier medio de excipiente convencional sea incompatible con el compuesto proporcionado en el presente documento, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o, de otra manera, interaccionando de una manera perjudicial con cualquier otro componente (o componentes) de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que el uso de excipientes esté dentro del ámbito de esta divulgación.
En algunas realizaciones, la concentración del compuesto proporcionado en las composiciones farmacéuticas desveladas es igual a o menor que aproximadamente 100%, aproximadamente 90%, aproximadamente 80%, aproximadamente 70 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 30%, aproximadamente 20%, aproximadamente 19%, aproximadamente 18%, aproximadamente 17%, aproximadamente 16%, aproximadamente 15%, aproximadamente 14%, aproximadamente 13%, aproximadamente 12%, aproximadamente 11%, aproximadamente 10%, aproximadamente 9 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,0009 %, aproximadamente 0,0008 %, aproximadamente 0,0007 %, aproximadamente 0,0006 %, aproximadamente 0,0005%, aproximadamente 0,0004 %, aproximadamente 0,0003 %, aproximadamente 0,0002 %, o aproximadamente 0,0001 % p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la concentración del compuesto como se desvela en el presente documento es mayor que aproximadamente 90 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 60 % aproximadamente 50 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 20 % aproximadamente 19,75%, aproximadamente 19,50%, aproximadamente 19,25%, aproximadamente 19% aproximadamente 18,75%, aproximadamente 18,50%, aproximadamente 18,25%, aproximadamente 18% aproximadamente 17,75%, aproximadamente 17,50%, aproximadamente 17,25%, aproximadamente 17% aproximadamente 16,75%, aproximadamente 16,50%, aproximadamente 16,25%, aproximadamente 16% aproximadamente 15,75%, aproximadamente 15,50%, aproximadamente 15,25%, aproximadamente 15% aproximadamente 14,75%, aproximadamente 14,50%, aproximadamente 14,25%, aproximadamente 14% aproximadamente 13,75%, aproximadamente 13,50%, aproximadamente 13,25%, aproximadamente 13% aproximadamente 12,75%, aproximadamente 12,50%, aproximadamente 12,25%, aproximadamente 12% aproximadamente 11.75%, aproximadamente 11.50%, aproximadamente 11.25 %, aproximadamente 11 % aproximadamente 10,75%, aproximadamente 10,50%, aproximadamente 10,25%, aproximadamente 10% aproximadamente 9.75 %, aproximadamente 9,50 %, aproximadamente 9.25 %, aproximadamente 9 % aproximadamente 8.75 %, aproximadamente 8,50 %, aproximadamente 8.25 %, aproximadamente 8 % aproximadamente 7.75 %, aproximadamente 7,50 %, aproximadamente 7.25 %, aproximadamente 7 % aproximadamente 6.75 %, aproximadamente 6,50 %, aproximadamente 6.25 %, aproximadamente 6 % aproximadamente 5.75 %, aproximadamente 5,50 %, aproximadamente 5.25 %, aproximadamente 5 % aproximadamente 4.75 %, aproximadamente 4,50 %, aproximadamente 4.25 %, aproximadamente 4 % aproximadamente 3.75 %, aproximadamente 3,50 %, aproximadamente 3.25 %, aproximadamente 3 % aproximadamente 2.75 %, aproximadamente 2,50 %, aproximadamente 2.25 %, aproximadamente 2 % aproximadamente 1.75%, aproximadamente 1.50%, aproximadamente 1.25 %, aproximadamente 1 % aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,2 % aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,07 % aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,03 % aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,008 % aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,004 % aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,0009 % aproximadamente 0,0008 %, aproximadamente 0,0007 %, aproximadamente 0,0006 %, aproximadamente 0,0005%, aproximadamente 0,0004 %, aproximadamente 0,0003 %, aproximadamente 0,0002 %, o aproximadamente 0,0001 %, p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la concentración del compuesto como se desvela en el presente documento está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 40 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 29 %, de aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 28 %, de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 27 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 26 %, de aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 24 %, de aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 23%, de aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21 %, de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 19%, de aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, de aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, de aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12 %, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la concentración del compuesto como se desvela en el presente documento está en el intervalo de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 4,5 %, de aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 4 %, de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 3,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 3 %, de aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, de aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, de aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1 %, o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,9 %, p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto como se desvela en el presente documento es igual a o menor que aproximadamente 10 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 9,0 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 8,0 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7,0 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 6,0 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 5,0 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 4,0 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,0 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,0 g, aproximadamente 1.5 g, aproximadamente 1.0 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,0008 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0002 g, o aproximadamente 0,0001 g.
En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto como se desvela en el presente documento es más de aproximadamente 0,0001 g, aproximadamente 0,0002 g, aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0008 g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0015 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,0025 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,0035 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,0045 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,0055 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,0065 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,0075 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,0085 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,0095 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,015 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,025 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,035 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,045 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,055 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,065 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,075 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,085 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,095 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,5 g, o aproximadamente 10 g.
En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto como se desvela en el presente documento está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 5 g, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 0,5 g, de 0,005 a aproximadamente 0,5 g, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 g, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 g, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1 g.
1A. Formulaciones para administración oral
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración oral que contienen el compuesto como se desvela en el presente documento y un excipiente farmacéutico, adecuado para administración oral. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración oral que contienen: (i) una cantidad eficaz del compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para el consumo oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación distintas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos o pulverizaciones líquidas o aerosoles que contienen cada una de ellas una cantidad predeterminada de un principio activo, tal como un polvo o en gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Dichas formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquier de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si fuera necesario, dando forma al producto en la preparación deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más principios auxiliares. Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo en una compresora adecuada el principio activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, mezclando opcionalmente con un excipiente tal como, pero sin limitación, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo, humedecida con un diluyente líquido inerte.
La presente divulgación incluye además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un principio activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, en las técnicas farmacéuticas, se puede añadir agua (por ejemplo, aproximadamente 5 %), como un medio para simular el almacenamiento prolongado con el fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Utilizando principios anhidros, o que contengan poca humedad y en condiciones de baja hidratación o humedad, pueden prepararse composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen lactosa pueden hacerse anhidras si durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento, se espera un contacto sustancial con la humedad. Se puede preparar y almacenar una composición farmacéutica anhidra de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas anhidras se pueden envasar utilizando materiales que se sabe que impiden la exposición al agua de manera que se pueden incluir en kits farmacéuticos adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitación, láminas, plásticos o materiales similares, recipientes monodosis, envases alveolados y en tiras, herméticamente sellados.
Se puede combinar un principio activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según las técnicas de preparaciones farmacéuticas convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Al preparar las composiciones farmacéuticas para una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como vehículos, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o en algunas realizaciones, en el caso de preparaciones sólidas orales pueden utilizarse vehículos, tales como, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes, sin tener que utilizar lactosa. Por ejemplo, los vehículos adecuados con las preparaciones orales sólidas, incluyen polvos, cápsulas y comprimidos. En algunas realizaciones, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Los aglutinantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación desveladas en el presente documento incluyen, pero sin limitación, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.
En las composiciones farmacéuticas proporcionas en el presente documento pueden utilizarse disgregantes para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Demasiado disgregante puede producir comprimidos que se pueden disgregar en el frasco. Demasiado poco disgregante puede ser insuficiente para que se produzca la disgregación y por lo tanto puede alterar la velocidad y el grado de liberación del (de los) principio(s) activo(s) de la forma de dosificación. Por lo tanto, se puede utilizar una cantidad suficiente de disgregante para que no sea ni demasiada pequeña ni demasiado grande para alterar perjudicialmente la liberación del (de los) principios(s) activo(s) para constituir las formas de dosificación del compuesto desvelado en el presente documento. La cantidad de disgregante utilizada puede variar en función del tipo de formulación y modo de administración, y puede ser fácilmente discernible para los expertos en la materia. En la composición farmacéutica puede utilizarse de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante. Los disgregantes pueden utilizarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden utilizarse para formar las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar o mezclas de los mismos. Como lubricantes adicionales se incluyen, por ejemplo, un gel de sílice xiloideo, un aerosol coagulado de sílice sintético o mezclas de los mismos. Opcionalmente, se puede añadir un lubricante en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el principio activo en el mismo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o pigmentos y, por ejemplo, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Los comprimidos pueden recubrirse, o no, mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en la que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o con un medio oleaginoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
El tensioactivo que puede utilizarse para formar las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos y mezclas de los mismos. Es decir, puede emplearse una mezcla de tensioactivos hidrófilos, una mezcla de tensioactivos lipófilos, una mezcla de al menos un tensioactivo hidrófilo y al menos un tensioactivo lipófilo.
Un tensioactivo hidrófilo adecuado generalmente puede tener un valor de HLB (acrónimo inglés de Hydrophilic-Lipophilic Balance) de al menos aproximadamente 10, mientras que los tensioactivos lipófilos adecuados pueden tener generalmente un valor de HLB de 10 o menor que aproximadamente 10. Un parámetro empírico utilizado para caracterizar la hidrofilicidad e hidrofobicidad relativas de los compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrófilo-lipófilo (valor “HLB”). Las tensiones con valores de HLB más bajos son más lipófilos o hidrófobos, y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras que los tensioactivos con valores de HLB más altos son más hidrófilos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. Generalmente, se considera que los tensioactivos hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor de HLB mayor que aproximadamente 10, así como los compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales la escala de HLB no es generalmente aplicable. Del mismo modo, los tensioactivos lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tiene un valor de HLB igual a, o menor que, aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un tensioactivo es simplemente una orientación aproximada generalmente utilizada para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.
Los tensioactivos hidrófilos pueden ser iónicos o no iónicos. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, pero sin limitación, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y sus derivados; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y diglicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono y di-glicéridos; y mezclas de los mismos.
Dentro del grupo mencionado anteriormente, los tensioactivos iónicos incluyen, como ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácido grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y diglicéridos; mono- y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos; y mezclas de los mismos.
Los tensioactivos iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidil etanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidil serina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres mono/diacetilados de ácido tartárico de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitina, palmitoil carnitina, miristoil carnitina y sales y mezclas de los mismos.
Los tensioactivos no iónicos hidrófilos pueden incluir, pero sin limitación, alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; macrogolglicéridos de laurilo, éteres de polioxialquilen alquilo, tales como éteres de polietilenglicol alquilo; polioxialquilen alquilfenoles tales como polietilenglicol alquil fenoles; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen alquilfenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácidos grasos de polixoalquilen sorbitán, tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; esteroles de polioxietileno, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y sus derivados; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno y mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán y productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro de triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.
Otros tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, gliceril trioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril laurato de PEG-20 gliceril laurato de PEG-30, estearato de glicerilo de PEG-20, oleato de glicerilo de PEG-20, oleato de glicerilo de PEG-30, gliceril laurato de PEG-30, gliceril laurato de PEG-40, aceite de palmiste de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino de PEG-40, aceite de ricino de PEG-35, aceite de ricino de PEG-60, aceite de ricino hidrogenado de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, aceite de maíz de PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, poligliceril-10 laurato, colesterol de PEG-30, fitosterol de PEG-25, esterol de soja de PeG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitán de PEG-40, laurato de sorbitán de PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril éter de POE-9, lauril éter de POE-23, oleil éter de POE-10, oleil éter de POE-20, estearil éter de POE-20, tocoferil succinato de PEG-100, colesterol PEG-24, poligliceril-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie PEG 10-100 nonil fenol, serie PEG 15-100 octil fenol y poloxámeros.
Los tensioactivos lipófilos adecuados incluyen, solo como ejemplo: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; esteroles y derivados de esterol; esteroles polioxietilados y derivados de esterol; éteres de alquilo de polietilenglicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono y di-glicéridos; productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; vitaminas/derivados de vitaminas hidrosolubles; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, como ejemplos no limitantes de tensioactivos lipófilos se incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y mezclas de los mismos, o productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.
En una realización, la composición farmacéutica puede incluir un solubilizante para garantizar una buena solubilización y/o disolución del compuesto como se proporciona en el presente documento y para minimizar la precipitación del compuesto. Esto puede ser especialmente importante en composiciones farmacéuticas para su uso no oral, por ejemplo, composiciones farmacéuticas para inyección. También se puede añadir un solubilizante para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros componentes, tales como tensioactivos, o para mantener la composición farmacéutica como una solución o dispersión estable u homogénea.
Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero sin limitación, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosórbido, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(alcohol vinílico), hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tal como éter de alcohol tetrahidrofurfurilo de PEG (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, £-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, £-caprolactona e isómeros de los mismos, 8-valerolactona e isómeros de los mismos, p-butirolactona e isómeros de los mismos; u otros solubilizantes conocidos en la materia, tales como dimetil acetamida, dimetil isosórbido, N-metil pirrolidonas, monooctanoína, monoetil éter de dietilenglicol y agua.
También pueden utilizarse mezclas de solubilizantes. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, triacetina, citrato de trietilo, etil oleato, etil caprilato, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetil isosórbido. En algunas realizaciones, los solubilizantes incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.
La cantidad de solubilizante que puede incluirse no está particularmente limitada. La cantidad de solubilizante dada puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que un experto en la materia puede determinar fácilmente. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades solubilizantes muy superiores a las cantidades bioestables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, eliminándose el exceso de solubilizante antes de proporcionar la composición farmacéutica a un sujeto utilizando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Por tanto, si está presente, el solubilizante puede estar en una relación en peso de aproximadamente 10 %, 25 %, 50 %, 100 % o hasta aproximadamente 200 % en peso, basándose en el peso combinado del fármaco y en otros excipientes. Si se desea, también pueden utilizarse cantidades muy pequeñas de solubilizante, tales como de aproximadamente 5 %, 2 %, 1 % o incluso menores. Típicamente, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más típicamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25 % en peso.
Adicionalmente, la composición farmacéutica puede incluir uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, antiadherentes, agentes antiespumantes, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonificadores, aromatizantes, colorantes, aceites, odorizantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos.
Como ejemplos de conservantes se pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y otros conservantes. Como ejemplos de antioxidantes se incluyen, pero sin limitación, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, propil galato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio. Como ejemplos de agentes quelantes se incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido cítrico monohidrato, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato sódico, ácido tartárico y edetato trisódico. Como ejemplos de conservantes antimicrobianos se incluyen, pero sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpirinidio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal. Como ejemplos de conservantes antifúngicos se incluyen, pero sin limitación, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Ejemplos de conservantes de alcohol incluyen, pero sin limitación, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico. Como ejemplos de conservantes ácidos se incluyen, pero sin limitación, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico. Otros conservantes incluyen, pero sin limitación, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfitp de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Fenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxyl. En determinadas realizaciones, el conservante es un anti-oxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Como ejemplos de aceites se incluyen, pero sin limitación, aceites de almendra, albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de raíz negra, borraja, enebro, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, semilla de lino, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, Litsea cubeba, nuez de macadamiza, malva, semilla de mango, semilla de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, aceituna, naranja, reloj anaranjado, palma, palmiste, nuez de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cárcamo, sándalo, sasquana, ajedrea, espino cerval, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, camelia, vetiver, nuez y germen de trigo. Los ejemplos de aceite también incluyen, pero sin limitación, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y combinaciones de los mismos.
Además, en la composición farmacéutica puede incorporarse un ácido o una base para facilitar el procesamiento, mejorar la estabilidad o por otras razones. Como ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables se incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogeno carbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnesio y aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS) y similares. También son adecuadas las bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidrocinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico y similares. También pueden utilizarse sales de ácidos polipróticos, tales como fosfato de sodio, hidrogeno fosfato de disodio y dihidrogeno fosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y farmacéuticamente aceptable, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y similares. Los ejemplos pueden incluir, entre otros, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.
Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente adecuados. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido hidroclorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidriódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítricos, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidrocinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico y similares.
1B. Formulaciones para administración parenteral
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración parenteral que contienen el compuesto que se desvela en el presente documento, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración parenteral. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración parenteral que contienen: (i) una cantidad eficaz del compuesto; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración parenteral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
Las formas en las que las composiciones farmacéuticas desveladas pueden incorporarse para su administración mediante inyección incluyen suspensiones o emulsiones acuosas u oleaginosas, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución estéril acuosa y vehículos farmacéuticos similares.
Las soluciones acuosas en solución salina también pueden utilizarse convencionalmente para inyección. También puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales.
Las soluciones acuosas en solución salina también pueden utilizarse convencionalmente para inyección. También puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, utilizando un recubrimiento, tal como lecitina, para mantener el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y utilizando tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto como se desvela en el presente documento en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos otros ingredientes como los enumerados anteriormente, según sea apropiado, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes apropiados de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, determinados métodos de preparación son técnicas de secado por congelación y secado al vacío que producen un polvo del principio activo además de cualquier principio adicional de una solución previamente filtrada en condiciones estériles.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, filtrando a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. Las composiciones inyectables pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% p/p de un compuesto como se desvela en el presente documento.
1C. Formulaciones para administración tópica
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para uso tópico (por ejemplo, transdérmico), que contiene el compuesto como se desvela en el presente documento, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración tópica. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración tópica que contienen: (i) una cantidad eficaz del compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración tópica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas o líquidas, adecuadas para la administración local o tópica, tales como geles, gelatinas hidrosolubles, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensiones, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, aerosoles, emulsiones, soluciones salinas, soluciones basadas en dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los vehículos con densidades más altas son capaces de proporcionar una zona con una exposición prolongada de los principios activos. Por el contrario, una formulación de solución puede proporcionar una exposición más inmediata del principio activo en la zona elegida.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes adecuados en fase sólida o de gel, que son compuestos que permiten aumentar la penetración, o ayudan a suministrar moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Existen muchas de estas moléculas potenciadoras de la penetración conocidas por los expertos en la materia de formulación tópica. Los ejemplos de dichos vehículos y excipientes incluyen, pero sin limitación, humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), tensioactivos (por ejemplo, miristato de isopropilo y lauril sulfato sódico), pirrolidonas, glicerol monolaurato, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Otra formulación ejemplar para el uso en los métodos desvelados emplea dispositivos de suministro transdérmico (“parches”). Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto como se proporciona en el presente documento en cantidades controladas, con o sin otro agente. La construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es muy conocida en la materia. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N.° 5.023.252. 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para el suministro continuado, pulsátil o a demanda, de los agentes farmacéuticos. Los dispositivos adecuados para su uso en el suministro de composiciones intradérmicas farmacéuticamente aceptables, descritos en el presente documento, incluyen dispositivos de aguja pequeña, tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Las composiciones intradérmicas se pueden administrar mediante dispositivos que limitan la longitud eficaz de penetración de una aguja en la piel, tales como los descritos en la publicación PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de los mismos. Son adecuados los dispositivos de inyección de tipo chorro que suministran vacunas líquidas a la dermis a través de un inyector de chorro líquido y/o a través de una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que alcanza la dermis. Los dispositivos de inyección de tipo chorro se describen por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y en las publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos de suministro de partículas/polvo balístico que utilizan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a través de las capas externas de la piel hacia la dermis. Como alternativa o adicionalmente, pueden utilizarse jeringas convencionales en el método clásico de la prueba de la tuberculina (Mantoux) de administración intradérmica.
Las formulaciones que pueden administrarse por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% (p/p) del compuesto proporcionado en el presente documento con relación al peso total de la formulación, aunque en la formulación, la concentración del compuesto proporcionado en el presente documento, puede ser tan alta como el límite de solubilidad del compuesto en el disolvente. En algunas realizaciones, las formulaciones administrables por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 9 % (p/p) de un compuesto proporcionado en el presente documento, tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 8 % (p/p), más aún tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 7 % (p/p), más aún tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % (p/p), más aún tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % (p/p), más aún tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % (p/p), más aún tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % (p/p), más aún tal como de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 % (p/p) de un compuesto proporcionado en el presente documento. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender además uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales descritos en el presente documento.
ID. Formulaciones para la administración por inhalación
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración por inhalación que contienen el compuesto como se desvela en el presente documento, y un excipiente farmacéutico adecuado para administración tópica. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración por inhalación que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración por inhalación. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
Las composiciones farmacéuticas para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones farmacéuticas líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran por vía respiratoria, oral o nasal, para obtener un efecto local o sistémico. Las composiciones farmacéuticas en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar utilizando gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo de nebulizador o dicho dispositivo se puede conectar a una máscara facial, o a un aparato de respiración de presión positiva intermitente. Se pueden administrar composiciones farmacéuticas en solución, suspensión o en polvo, por ejemplo, por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministran la formulación de manera apropiada.
IE. Formulaciones para la administración ocular
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica para tratar trastornos oftálmicos. La composición farmacéutica puede contener una cantidad eficaz de un compuesto como se desvela en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para administración ocular. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración ocular pueden presentarse como formas de dosificación distintas, tales como gotas o pulverizadores, que contienen cada una de ellas una cantidad predeterminada de una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite, de principio activo. Otras formas de administración incluyen inyección intraocular, inyección intravítrea, tópica, o la utilización de un dispositivo de elución de fármacos, microcápsulas, implantes o dispositivos microfluídicos. En algunos casos, el compuesto como se describe en el presente documento se administra con un vehículo o excipiente que aumenta la penetración intraocular del compuesto, tal como una emulsión de aceite y agua con partículas coloidales que tienen un núcleo oleaginoso rodeado por una película interfacial. Se contempla que pueden utilizarse todas las vías locales para el ojo, incluida la administración tópica, subconjuntival, periocular, retrobulbar, subtenoniana, intracameral, intravítrea, intraocular, subretiniana, yuxtaescleral y supracoroidea. La administración sistémica o parenteral puede ser factible, incluyendo, pero sin limitación, el suministro intravenoso, subcutáneo y oral. Un método ejemplar de administración será la inyección intravítrea o subtenoniana de soluciones o suspensiones, o la colocación intravítrea o subtenoniana de dispositivos bioerosionables o no bioerosionables o mediante la administración ocular tópica de soluciones o suspensiones, o la administración posterior yuxtaescleral de una formulación de gel o crema.
Los colirios pueden prepararse disolviendo el principio activo en una solución acuosa estéril, tal como solución salina fisiológica, solución tampón, etc., o combinando composiciones en polvo para disolver antes de su uso. Se pueden seleccionar otros vehículos, como se sabe en la materia, que incluyen entre otros: solución salina equilibrada, solución salina, poliéteres hidrosolubles tales como polietilenglicol, polivinilos, tales como alcohol polivinílico y povidona, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral y vaselina blanca, grasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuete y polisacáridos tales como dextranos y glucosaminoglucanos tales como hialuronato de sodio. En algunas realizaciones, se pueden añadir aditivos utilizados habitualmente en los colirios. Dichos aditivos incluyen agentes isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio, etc.), agente tampón (por ejemplo, ácido bórico, monohidrógeno fosfato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio, etc.), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, etc.), espesantes (por ejemplo, sacárido tal como lactosa, manitol, maltosa, etc.; por ejemplo, ácido hialurónico o su sal tal como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, etc.; por ejemplo, mucopolisacáridos tales como sulfato de condroitina, etc.; por ejemplo, poliacrilato de sodio, polímero de carboxivinilo, poliacrilato reticulado, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la materia).
En algunos casos, las partículas coloidales incluyen al menos un agente catiónico y al menos un tensioactivo no iónico, tal como un poloxámero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino polioxietilenado, un éster de sorbitán, o un estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina, una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lípido catiónico, un amino alcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es una sal de biguanidina tal como clorhexidina, poliaminopropil biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina o una mezcla de las mismas. En algunos casos, el compuesto de amonio cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de benzetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencetonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, la fase oleaginosa es aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (TCM), aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soja hidrogenado; derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno que comprenden aceite de ricino hidrogenado polioxil-40, aceite de ricino hidrogenado polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado polioxil-100.
IF. Formulaciones para la administración por liberación controlada
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración por liberación controlada que contienen un compuesto como se describe en el presente documento, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración por liberación controlada. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración por liberación controlada que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración por liberación controlada. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
Los agentes activos, tales como el compuesto proporcionado en el presente documento, pueden administrarse mediante liberación controlada o dispositivos de suministro que son muy conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.699.500. Dichas formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada, adecuadas, conocidas por los expertos en la materia, que incluyen las descritas en el presente documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los agentes activos proporcionados en el presente documento. De este modo, las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen formas de dosificación unitaria individuales adecuadas para administración oral, tales como, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento farmacológico en comparación con el obtenido por sus homólogos no controlados. En algunas realizaciones, el uso de una preparación de liberación controlada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica que se emplea para curar o controlar la enfermedad, el trastorno o la afección en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida y un mayor cumplimiento por parte del sujeto. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para influir sobre el momento del inicio de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco y así pueden influir en la aparición de efectos adversos (por ejemplo, secundarios).
En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de un compuesto como se desvela en el presente documento que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades del compuesto para mantener ese nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante del compuesto en el cuerpo, el compuesto debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que el cuerpo va a metabolizar y excretar. La liberación controlada de un agente activo se puede estimular mediante diversas condiciones que incluyen, pero sin limitación, pH, temperatura, enzimas, agua y otras condiciones fisiológicas o compuestos.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse utilizando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, puede utilizarse una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). En otra realización, se pueden utilizar materiales poliméricos. En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en un sujeto en un lugar apropiado determinado por un médico especialista, por ejemplo, que solo requiere una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984). Otros sistemas de liberación controlada se analizan en la revisión de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). El uno o más agentes activos pueden dispersarse en una matriz interna sólida, por ejemplo, metacrilato de polimetilo, metacrilato de polibutilo, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, ftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado, que está rodeada por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. El uno o más agentes activos se difunden después a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de velocidad de liberación. El porcentaje de agente activo en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como de las necesidades del sujeto.
2. Dosificaciones
Para su uso de acuerdo con la invención, el compuesto puede suministrarse en forma de composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como un agente quimioterapéutico, formulado junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el compuesto y el agente terapéutico adicional se administran en composiciones farmacéuticas distintas y pueden (por ejemplo, debido a diferentes características físicas y/o químicas) administrarse por diferentes vías (por ejemplo, un agente terapéutico se administra por vía oral, mientras que el otro se administra por vía intravenosa). En otros casos, el compuesto y el agente terapéutico adicional se pueden administrar por separado, pero a través de la misma vía (por ejemplo, los dos por vía oral o lo dos por vía intravenosa). En otros casos más, el compuesto y el agente terapéutico adicional se pueden administrar en la misma composición farmacéutica.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen, por ejemplo, la actividad del compuesto, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto, la edad, el sexo, el peso, la afección, la salud general y el historial médico previo del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en la materia médica.
En general, una dosis diaria adecuada del compuesto para utilizar de acuerdo con los diferentes aspectos de la invención descritos en el presente documento y/o un agente quimioterapéutico, será aquella cantidad del compuesto que, en algunas realizaciones, puede ser la dosis eficaz más baja para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz generalmente dependerá de los factores descritos en el presente documento. Generalmente, cuando las dosis del compuesto de acuerdo con el segundo, tercero o cuarto aspecto, como se describe en el presente documento para un paciente, se utilizan para los efectos indicados, pueden variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg al día, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg al día. Una dosis ejemplar es de aproximadamente 0,1 a 100 mg al día. Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, pueden modificarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración concretos, sin que sea tóxico para el paciente. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, pueden ser más adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, por ejemplo, dividiendo dichas dosis más grandes en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
En algunas realizaciones, el compuesto puede administrarse diariamente. El programa de dosificación puede incluir un “descanso farmacológico”, por ejemplo, el fármaco puede administrarse durante dos semanas con una semana de descanso, o durante tres semanas con una semana de descanso o durante cuatro semanas con una semana de descanso, etc., o de manera ininterrumpida sin descanso farmacológico. El compuesto puede administrarse por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica, intramuscular, subcutánea, intranasal, sublingual, o por cualquier otra vía.
En algunas realizaciones, el compuesto, como se proporciona en el presente documento, se administra en dosis múltiples. La dosificación puede realizarse una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o más de seis, veces al día. La dosificación puede realizarse aproximadamente una vez al mes, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez a la semana, o aproximadamente una vez cada dos días. En otra realización, un compuesto como se desvela en el presente documento y otro agente se administran juntos entre aproximadamente una vez al día y aproximadamente 6 veces al día. En otra realización, la administración del compuesto como se proporciona en el presente documento y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En otra realización más, la administración continúa durante más de aproximadamente 6 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 14 días, aproximadamente 28 días, aproximadamente dos meses, aproximadamente seis meses o aproximadamente un año. En algunos casos, se realiza una dosificación continua y se mantiene siempre y cuando sea necesario.
La administración de las composiciones farmacéuticas como se desvela en el presente documento puede continuar siempre y cuando sea necesario. En algunas realizaciones, un agente como se desvela en el presente documento se administra durante más de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21 o aproximadamente 28 días. En algunas realizaciones, un agente como se desvela en el presente documento se administra durante menos de aproximadamente 28, aproximadamente 21, aproximadamente 14, aproximadamente 7, aproximadamente 6, aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2 o aproximadamente 1 día. En algunas realizaciones, un agente como se describe en el presente documento se administra durante aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21 o aproximadamente 28 días. En algunas realizaciones, un agente como se desvela en el presente documento se administra regularmente de manera repetida, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
Dado que el compuesto puede administrarse en combinación con otros tratamientos (tales como quimioterapia adicional, radiación o cirugía adicional), las dosis de cada agente o terapia pueden ser más bajas que la dosis correspondiente para terapias con un agente único. La dosis para la terapia con un agente único puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg al día.
Cuando el compuesto se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una semivida más corta que la del compuesto proporcionado en el presente documento, las formas de dosis unitaria del agente y el compuesto proporcionado en el presente documento pueden ajustarse en consecuencia.
En realizaciones específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto está en la cantidad de aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 100 mg. En realizaciones ejemplares, una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día. En realizaciones ejemplares, una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra dos veces al día. En realizaciones ejemplares, una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en un ciclo de 28 días.
La dosificación de la composición para su uso de acuerdo con el primer aspecto de la invención es de 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg DVD.
En realizaciones específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, que se prepara para suministro por vía oral.
En realizaciones específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones ejemplares, el excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable en la composición es uno o más de celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina silicificada), crospovidona y/o estearato de magnesio.
Métodos de tratamiento y prevención
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, las PI3K son reguladoras de la transducción de señales que actúan como mediadoras en la proliferación, diferenciación, supervivencia y migración celular. Las PI3K-8 y PI3K-Y se expresan en células hematopoyéticas y desempeñan funciones en neoplasias malignas hemáticas. Por ejemplo, las PI3K-8 y PI3K-Y tienen funciones en el establecimiento y mantenimiento del microambiente tumoral. Las PI3K-8 y PI3K-Y se expresan a altos niveles en el compartimento hemo y pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres hemáticos. Las PI3K de Clase I, incluyendo las isoformas PI3K-8 y PI3K-Y, también están asociadas con cánceres (revisado, por ejemplo, en Vogt, PK et al. (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 79-104; Fresno Vara, JA et al. (2004) Cancer Treat Rev. 30(2): 193-204; Zhao, L y Vogt, PK. (2008) Oncogene 27(41): 5486-96). Se ha demostrado que los inhibidores de PI3K, por ejemplo, PI3K-8 y/o PI3K-Y, tienen actividad anticancerosa (por ejemplo, Courtney, KD et al. (2010) J Clin Oncol. 28(6): 1075-1083); Markman, B et al. (2010) Ann Oncol. 21(4): 683-91; Kong, D y Yamori, T (2009) Curr Med Chem. 16(22): 2839-54; Jimeno, A et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 156s (suppl; abstr 3542); Flinn, IW et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 156s (suppl; abstr 3543); Shapiro, G et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 146s (suppl; abstr 3500); Wagner, AJ et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 146s (suppl; abstr 3501); Vogt, PK et al. (2006) Virology 344(1): 131-8; Ward, S et al. (2003) Chem Biol. 10(3): 207-13; y en los documentos WO 2011/041399; US 2010/0029693; US 2010/0305096; US 2010/0305084). Las PI3K-8 y PI3K-Y se expresan en algunos tumores sólidos, incluidos los de próstata, mama y glioblastomas (Chen J.S. et al. (2008) Mol Cancer Ther. 7(4): 841-50; Ikeda H. et al. (2010) Blood 116(9): 1460-8). Sin limitarse a ninguna teoría en particular, la inhibición de PI3K puede tener un efecto sobre la inflamación y progresión tumoral.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, en una realización, como se usa en el presente documento, y salvo que se indique otra cosa, la expresión alta de una isoforma de PI3K particular puede ser un número de copias de ADN incrementado de la isoforma PI3K o un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K, una expresión alta de ARN de la isoforma de PI3K o un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K, una expresión alta de la proteína de la isoforma de PI3K o un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K, amplificación de la isoforma de PI3K o un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K, deleción de un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K, regulación negativa de un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K, mutación de la isoforma de PI3K o un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K, y/o activación de la ruta de la isoforma de PI3K o un receptor o diana relacionado con la isoforma de PI3K.
El nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad, o en un paciente o grupo de pacientes, puede determinarse detectando el nivel de expresión de una proteína de isoforma de PI3K particular, o ARN de una isoforma de PI3K particular, o el número de copias de ADN incrementado de una isoforma de PI3K particular, por ejemplo, utilizando un método desvelado en el presente documento o un método conocido en la materia. El nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad, o en un paciente o grupo de pacientes, puede determinarse midiendo un biomarcador proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador de la ruta de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocina, un biomarcador de metaloproteinasa de matriz o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). El nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad, o en un paciente o en un grupo de pacientes, puede determinarse basándose en información conocida en la materia o en estudios anteriores sobre el cáncer o enfermedad, o en pruebas previas del paciente o grupo de pacientes.
La selectividad de un modulador de PI3K (por ejemplo, el compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención) hacia una o más isoformas de PI3K sobre otras isoformas de PI3K, puede determinarse midiendo la actividad del modulador de PI3K hacia las isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-a, PI3K-p, PI3K-8 y/o PI3K-y), por ejemplo, utilizando un método desvelado en el presente documento o un método conocido en la materia.
La PI3K-Y es una PI3K de Clase 1B que se asocia con las proteínas adaptadoras p101 y p84 (p87PIKAP) y señaliza de modo canónico a través de los receptores acoplados a la proteína G, GPCR. Puede producirse la activación no canónica a través de receptores de tirosina cinasa y RAS. La PI3K-Y activada conduce a la producción de PIP3, que sirve como un lugar de acoplamiento para proteínas efectoras cadena abajo, incluyendo AKT y BTK, llevando a estas enzimas a la membrana celular donde pueden activarse. Se ha propuesto una función estructural para la PI3K Y y puede contribuir a la activación de la ruta RAS/MEK/ERK. La interacción con la ruta RAS explica actividades atribuidas a la PI3K-Y destruida por cinasas en células o en animales. La PI3K-Y es esencial para la función de una diversidad de células inmunitarias y rutas. La producción de quimiocinas que atraen la migración de neutrófilos o células monocíticas está mediada por PI3K-Y sobre estimulantes inflamatorios (incluidos IL8, fMLP y C5a) (HIRSCH et al., “Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase y in Inflammation”, Science 287: 1049-1053 (2000); SASAKI et al., “Function of PI3Ky in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration”, Science 287: 1040-1046 (2000); LI et al., “Roles of PLC-p2 and -p3 and PI3Ky in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction”, Science 287: 1046-1049 (2000)). El requisito para la migración de neutrófilos dependiente de PI3K-Y se demuestra por el desarrollo fracaso del desarrollo de la artritis en el modelo de artritis por transferencia sérica de K/BXN en ratones PI3K-Y nuligénicos (knockout) (Randis et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24). De manera similar, los ratones no desarrollan inflamación celular e hiperreactividad de las vías respiratorias en el modelo de asma inducido por ovoalbúmina (Takeda et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12). Los ratones carentes de PI3K-Y también tienen defectos en la función de linfocitos T auxiliares. La producción y proliferación de citocinas de linfocitos T en respuesta a la activación se reduce, y la eliminación vírica dependiente de linfocitos T auxiliares es defectuosa (Sasaki et al., Science, 2000, 287, 1040-46). Los modelos de enfermedad inflamatoria dependiente de linfocitos T, incluida la EAE, tampoco se desarrollan en ratones carentes de PI3K-Y, y tanto el defecto de la activación de linfocitos T como los defectos de migración celular, pueden contribuir a la eficacia en este modelo (Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095). El modelo de psoriasis inducida con imiquimod también se ha utilizado para demostrar la importancia de PI3K-Y en la respuesta inflamatoria. En este modelo, utilizando ratones carentes de PI3K-Y, se bloquea la acumulación de linfocitos T y8 en la piel, así como la maduración y migración de células dendríticas (rOlLER et al., “Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)8 or PI3Ky Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis”, J. Immunol. 189: 4612-4620 (2012)). El papel de PI3K-Y en el transporte celular también puede demostrarse en modelos oncológicos donde la inflamación tumoral es importante para el crecimiento y la metástasis de cánceres. En el modelo de Carcinoma de Pulmón de Lewis, la activación, migración y diferenciación de monocitos en tumores son defectuosas. Este defecto produce una reducción en el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia en ratones carentes de PI3K-Y (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-27) o después del tratamiento con inhibidores que se dirigen a PI3K-Y. En el cáncer de páncreas, PI3K-Y puede expresarse inapropiadamente, y en este cáncer de tumor sólido u otros en los que PI3K-Y desempeña un papel funcional, la inhibición de PI3K-Y puede ser beneficiosa. La inhibición de PI3K-Y parece ser prometedora para el tratamiento de neoplasias malignas hemáticas. En un modelo de LLA-T que emplea un nuligénico de PTEN, dirigido a linfocitos T, tanto la PI3K-8 como la PI3K-Y son esenciales para el desarrollo apropiado de la enfermedad, como se demuestra con la deleción genética de ambos genes (Subramaniam et al. Cancer Cell 21, 459-472, 2012). Además, en este modelo de LLA-T, el tratamiento con un inhibidor de molécula pequeña de ambas cinasas conduce a una supervivencia prolongada de estos ratones. En la LLC, las redes de quimiocinas soportan un microambiente pseudofolicular que incluye células de tipo Sertoli, células estromales y linfocitos T auxiliares. Los papeles de PI3K-Y en la señalización normal de quimiocinas y en la biología de linfocitos T, sugieren el valor de inhibir esta diana en la LLC (BURGER, “Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia”, Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012)). De acuerdo con esto, los inhibidores de PI3K-Y son interesantes desde el punto de vista terapéutico para enfermedades del sistema inmunitario donde el transporte celular y la función de linfocitos T o células mieloides son importantes. En oncología, los tumores sólidos que dependen de la inflamación del tumor, o tumores con altos niveles de expresión de PI3K-Y pueden ser la diana. Para los cánceres hemáticos, un papel esencial para las isoformas PI3K-Y y PI3K-8 en la LLA-T y posiblemente en la LLC, sugiere que podría haber beneficioso para dirigirse a estas PI3K en estas enfermedades.
El papel de la ruta de PI3K-Y en la promoción del transporte de células mieloideas a tumores y el papel del bloqueo de p110Y en la supresión de la inflamación y el crecimiento tumoral en cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón, se comunica en el documento de Schmid et al. (2011) Cancer Cell 19, 715-727.
Las isoformas PI3K-8 y PI3K-Y se expresan preferentemente en leucocitos, donde tienen funciones distintas y no superpuestas en el desarrollo y la función de células inmunitarias. Véase, por ejemplo, PURI y GOLD, “Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies”, Front. Immunol. 3: 256 (2012); BUITENHUIS et al., “The role of the PI3k-PKB signaling module in regulation of hematopoiesis”, Cell Cycle 8(4): 560-566 (2009); HOELLENRIEGEL Y BURGER, “Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia”, Oncotarget 2(10):737-738 (2011); HIRSCH et al., “Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase y in Inflammation”, Science 287: 1049-1053 (2000); LI et al., “Roles of PLC-p2 and -p3 and PI3Ky in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction,” Science 287: 1046-1049 (2000); SASAKI et al., “Function of PI3Ky in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration”, Science 287:1040-1046 (2000); CUSHInG et al., “PI3K8 and PI3Ky as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases”, J. Med. Chem. 55: 8559-8581 (2012); MAXWELL et al., “Attenuation of phosphoinositide 3-kinase 8 signaling restrains autoimmune disease”, J. Autoimmun. 38: 381-391 (2012); hAy lOc K-JACOBS et al., “PI3K8 drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation”, J. Autoimmun. 36: 278-287 (2011); SOOND et al., “PI3K p1108 regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans”, Blood 115(11): 2203-2213 (2010); ROLLER et al., “Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)8 or PI3Ky Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis”, J. Immunol. 189: 4612-4620 (2012); CAMPS et al., “Blockade of PI3Ky suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis”, Nat. Med. 11(9): 936-943 (2005). Como enzimas clave en la señalización de leucocitos, PI3K-8 y PI3K-Y facilitan las funciones normales de los linfocitos B, linfocitos T y células mieloides, incluida la diferenciación, la activación y la migración. Véase, por ejemplo, HOELLENRIEGEL y BURGER, “Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia”, Oncotarget 2(10): 737-738 (2011); CUSHING et al., “PI3K8 and PI3Ky as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases” J. Med. Chem. 55: 8559-8581 (2012). La actividad de PI3K-8 o PI3K-Y es crítica para los modelos preclínicos de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Véase, por ejemplo, HIRSCH et al., “Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase y in Inflammation”, Science 287 : 1049-1053 (2000); LI et al., “Roles of PLC-p2 and -p3 and PI3Ky in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction”, Science 287: 1046-1049 (2000); SASAKI et al., “Function of PI3Ky in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration”, Science 287: 1040­ 1046 (2000); CUSHING et al., “PI3K8 and Pi3Ky as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases”, J. Med. Chem. 55: 8559-8581 (2012); MAXWELL et al., “Attenuation of phosphoinositide 3-kinase 8 signaling restrains autoimmune disease”, J. Autoimmun. 38: 381-391 (2012); HAYLOc K-Ja Co BS et al., “PI3K8 drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation”, J. Autoimmun. 36: 278-287 (2011); SOOND et al., “PI3K p1108 regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans”, Blood 115(11):2203-2213 (2010); ROLLER et al., “Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)8 or PI3Ky Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis”, J. Immunol. 189: 4612-4620 (2012); CAMPS et al., “Blockade of PI3Ky suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis”, Nat. Med. 11(9): 936-943 (2005). Dado el papel clave de PI3K-8 y PI3K-Y en la función inmunitaria, los inhibidores de PI3K-8 y/o y tienen potencial terapéutico en enfermedades inflamatorias o neoplásicas relacionadas con el sistema inmunitario.
Las isoformas PI3K-8 y PI3K-Y, son fundamentales para el crecimiento y la supervivencia de las neoplasias de linfocitos B y T y la inhibición de estas isoformas puede limitar de un modo eficaz estas enfermedades. Véase, por ejemplo, SUBrAmANIAM et al., “Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL”, Cancer Cell 21: 459-472 (2012); LANNUTTI et al., “CAL-101 a p1108 selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability”, Blood 117(2): 591-594 (2011). PI3K-8 y PI3K-Y sustentan el crecimiento y la supervivencia de determinadas neoplasias de linfocitos B a través de la mediación de la señalización del receptor de linfocitos B, BCR, intracelular y las interacciones entre las células tumorales y su microambiente. Véase, por ejemplo, PURI y GOLD, “Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies”, Front. Immunol. 3: 256 (2012); HOELLENRIEGEL et al., “The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leuckemia”, Blood 118(13): 3603­ 3612 (2011); BURGER, “Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia”, Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012). El aumento de la señalización del BCR es un mecanismo patológico fundamental de neoplasias malignas de linfocitos B y la activación de PI3K es una consecuencia directa de la activación de la ruta del BCR. Véase, por ejemplo, BURGER, “Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia”, Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012); HERISHANU et al., “The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia”, Blood 117(2): 563-574 (2011); DAVIS et al., “Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma”, Nature 463: 88-92 (2010); PIGHI et al., “Phospho-proteomic analysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptor signaling”, Cell Oncol. (Dordr) 34(2): 141-153 (2011); RiZZATTI et al., “Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrant expression of genes from the PI3K-AKT, WNT and TGFp signaling pathways”, Brit. J. Haematol. 130: 516-526 (2005); MARTINEZ et al., “The Molecular Signature of Mantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival”, Cancer Res. 63: 8226-8232 (2003). Las interacciones entre los linfocitos B malignos y las células de soporte (p. ej., células estromales, células de tipo Sertoli) en el microambiente tumoral, son importantes para la supervivencia, proliferación, localización y retención tisular de las células tumorales. Véase, por ejemplo, BURGER, “Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia”, Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012); HERISHa Nu et al., “The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia”, Blood 117(2): 563-574 (2011); KURTOVA et al., “Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drig-induced apoptosis: development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance”, Blood 114(20): 4441-4450 (2009); BURGER et al., “High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation”, Blood 113(13) 3050-3058 (2009); QUIROGA et al., “B-cell antigen receptor signaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration a d survival: specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor, R406”, Blood 114(5): 1029-1037 (2009). La inhibición de PI3K-8, y, con un inhibidor en determinados linfocitos B neoplásicos, puede bloquear la supervivencia intracelular mediada por el BCR y señales de proliferación, así como interacciones clave con su microambiente que son críticas para su crecimiento.
Las isoformas PI3K-8 y PI3K-Y, también desempeñan un papel directo en la supervivencia y proliferación de determinadas neoplasias de linfocitos T. Véase, por ejemplo, SUBRAMANIAM et al., “Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL”, Cancer Cell 21: 459-472 (2012). La actividad aberrante de PI3K-8 y PI3K-Y proporciona las señales necesarias para el desarrollo y crecimiento de determinadas neoplasias de linfocitos T. Aunque la BTK se expresa en linfocitos T, no lo hace en linfocitos T y, por lo tanto, BTK no es una diana viable para el tratamiento de neoplasias malignas de linfocitos T. Véase, por ejemplo, NISITANI et al., “Posttranscriptional regulation of Bruton's tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells”, PNAS 97(6): 2737­ 2742 (2000); DE WEERS et al., “The Bruton's tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages”, Eur. J. Immunol. 23: 3109-3114 (1993); SMITH et al., “Expression of Bruton's Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene, BTK, Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells”, J. Immunol. 152: 557-565 (1994). Los inhibidores de PI3K-8 y/o y pueden tener un potencial terapéutico exclusivo en las neoplasias malignas de linfocitos T.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, la inhibición selectiva de las isoformas 8/y utilizando el compuesto para el uso de la invención, puede proporcionar un régimen de tratamiento donde los efectos adversos asociados con la administración de un inhibidor no selectivo de PI3K se minimizan o se reducen. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que los efectos adversos pueden reducirse evitando la inhibición de otras isoformas (por ejemplo, a o P) de PI3K.
En una realización, el efecto adverso es hiperglucemia. En otra realización, el efecto adverso es erupción. En otra realización, el efecto adverso es la alteración de la fertilidad masculina que puede resultar de la inhibición de la isoforma p de PI3K (véase, por ejemplo, Ciraolo et al., Molecular Biology of the Cell, 21: 704-711 (2010)). En otra realización, el efecto adverso es la toxicidad testicular que puede resultar de la inhibición de PI3K-p (véase, por ejemplo, Wisler et al., Amgen SOT, Abstract ID n.° 2334 (2012)). En otra realización, el efecto adverso es letalidad embrionaria (véase, por ejemplo, Bi et al., J Biol Chem, 274: 10963-10968 (1999)). En otra realización, el efecto adverso es la agregación plaquetaria defectuosa (véase, por ejemplo, Kulkarni et al., Science, 287: 1049-1053 (2000)). En otra realización, el efecto adverso es neutrófilos funcionalmente defectuosos (id.).
El compuesto para el uso de la presente invención, puede utilizarse para tratar o prevenir una neoplasia hemática, que tiene un alto nivel expresión de una o más isoformas de PI3K. El nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en la neoplasia maligna hemática se puede medir determinando el nivel de expresión proteica de las isoformas de PI3K, ARN; y/o número de copias de ADN, o midiendo uno o más biomarcadores proporcionados en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador de la ruta de señalización, un biomarcador de mutación de proteína, un biomarcador de expresión de proteína, en biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocina, un biomarcador de quimiocina, un biomarcador de metaloproteinasa de matriz o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). El nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el cáncer o la enfermedad puede determinarse basándose en información conocida en la materia o en información obtenida en estudios previos sobre el cáncer o enfermedades.
Determinado cáncer o trastorno, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, puede mostrar heterogeneidad en la expresión de la isoforma de PI3K entre las poblaciones de pacientes. El nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en un paciente o grupo de pacientes puede medirse determinando el nivel de expresión proteica de las isoformas de PI3K, ARN y/o número de copias de ADN del paciente o grupo de pacientes; o midiendo uno o más biomarcadores proporcionados en el presente documento en el paciente o grupo de pacientes (por ejemplo, un biomarcador de la ruta de señalización, un biomarcador de mutación de proteína, un biomarcador de expresión de proteína, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocina, un biomarcador de quimiocina, un biomarcador de metaloproteinasa de matriz o un biomarcador para células cancerosas concretas, entre otros). El nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el paciente o grupo de pacientes, puede determinarse basándose en información conocida en la materia o en información obtenida en pruebas previas del paciente o grupo de pacientes.
El compuesto para su uso de acuerdo con la invención, se puede administrar a un sujeto, por ejemplo, a un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano, solo o en combinación con uno o más agentes o modalidades terapéuticas distintas; donde el compuesto es selectivo para una o más isoformas de PI3K sobre las otras isoformas de PI3K (por ejemplo, selectivo para PI3K-8, selectivo para PI3K-Y, o selectivo tanto para PI3K-8 como para PI3K-y); y el sujeto que se está tratando tiene un alto nivel de expresión de la isoforma o isoformas de PI3K en concreto (por ejemplo, alta expresión de PI3K-8, alta expresión de PI3K-Y, o alta expresión tanto de PI3K-8 como de PI3K-y).
Un método para determinar si un sujeto que tiene un cáncer o una neoplasia maligna hemática, es más o menos probable que responda a un tratamiento con un modulador de PI3K que reduce selectivamente la actividad de una o más isoformas de PI3K sobre otras isoformas de PI3K, comprende (1) administrar el compuesto al sujeto; y (2) determinar la respuesta del sujeto al tratamiento después de aproximadamente 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63 o 70 días, o aproximadamente 1, 2, 3, 4 o 5 meses después del primer tratamiento con el compuesto.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, como se proporciona en el presente documento, el tratamiento de una neoplasia maligna hemática, o de un subtipo específico de neoplasia maligna hemática, o de un paciente específico que tiene una neoplasia maligna hemática, que tiene una alta expresión de una isoforma de PI3K concreta, con un inhibidor de PI3K que inhibe selectivamente esa isoforma de PI3K particular, permite el uso de una dosis más baja del agente terapéutico y/o reducir el efecto inespecífico (por ejemplo, efectos sobre otras isoformas de PI3K), minimizando así la posibilidad de que se produzcan efectos adversos. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, los métodos desvelados en el presente documento pueden proporcionar efectos secundarios reducidos y/o una eficacia mejorada. Dichos efectos adversos pueden incluir, entre otros, náuseas, diarrea, estreñimiento, fatiga, pirexia, escalofríos, vómitos, disminución del apetito, erupción, elevación de ASL, elevación de ALT, aumento de urea en sangre, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, neutropenia, trombocitopenia, anemia, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperfosfatemia, hipomagnesemia, dolor, lumbalgia, mialgia, tos y disnea. El término “reducción” de uno o más efectos adversos significa una disminución de la aparición y/o gravedad de uno o más de los efectos adversos proporcionados en el presente documento o conocidos en la materia que típicamente están asociados con la administración de un inhibidor de PI3K, por ejemplo, en aproximadamente 10%, en aproximadamente 20%, en aproximadamente 30 %, en aproximadamente 40 %, en aproximadamente 50 %, en aproximadamente 60 %, en aproximadamente 70 %, en aproximadamente 80 %, en aproximadamente 90 %, en aproximadamente 95 %, en aproximadamente 100 % en comparación con el tratamiento con otro inhibidor de PI3K (por ejemplo, un inhibidor no selectivo o menos selectivo). Los ejemplos de neoplasia maligna hemática que pueden tratarse o prevenirse con el compuesto, incluyen: por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica (por ejemplo, Salmena, L et al. (2008) Cell 133: 403-414; Chapuis, N et al. (2010) Clin Cancer Res.
16(22):5424-35; Khwaja, A (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 169-88); linfoma, por ejemplo, linfoma no Hodgkin (por ejemplo, Salmena, L et al. (2008) Cell 133: 403-414). En algunas realizaciones, el compuesto puede utilizarse para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
La composición para su uso en la invención puede utilizarse para tratar o prevenir una neoplasia maligna hemática (o un tipo específico o un subtipo específico de neoplasia maligna hemática proporcionado en el presente documento), que incluye, pero sin limitación, un trastorno mieloide, trastorno linfoide, leucemia, linfoma, síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), trastorno de mastocitos y mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple), entre otros. En una realización, la neoplasia maligna hemática incluye, pero sin limitación, leucemia linfoblástica aguda (LLA), LLA de linfocitos T (LLA-T), LLA de linfocitos B (LLA-B), leucemia aguda de linfocitos T, leucemia aguda de linfocitos B, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LMC en fase blástica, linfoma linfocítico pequeño (LLP), LLC/LLP, LLC en fase blástica, linfoma de Hodgkin (LH), linfoma no Hodgkin (LNH), LNH de linfocitos B, LNH de linfocitos T, LNH indolente (LNHi), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), LNH agresivo de linfocitos B, linfoma de linfocitos B (LLB), síndrome de Ritcher (SR), linfoma de linfocitos T (LLT), linfoma periférico de linfocitos T (LPLT), linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), micosis fungoide transformada, síndrome de Sézary, linfoma anaplásico de células grandes (LACG), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma linfoplasmacítico, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple (MM), amiloidosis, EMP, trombocitosis esencial (TE), mielofibrosis (MF), policitemia vera (PV), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), SMD, SMD de alto riesgo y SMD de bajo riesgo.
En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LLC. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LLC/LLP. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LLC en fase blástica.
En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LLP.
En realizaciones adicionales, la neoplasia maligna hemática es LLC y el compuesto proporcionado en el presente documento promueve la apoptosis de células de LLC. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que el tratamiento con el compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292) sensibiliza a las células de LLC. En algunos casos, sin limitarse a ninguna teoría en particular, los efectos protectores inducidos por el entrecruzamiento con anticuerpos anti-IgM o células estromales, pueden mitigarse con el compuesto proporcionado en el presente documento. Un método para promover la apoptosis de células de LLC puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser el Compuesto 292. Un método para mitigar los efectos protectores sobre células de LLC inducidos por el entrecruzamiento con anticuerpos anti-IgM puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser el Compuesto 292. Un método para mitigar los efectos protectores sobre células de LLC inducidos por células estromales puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado (por ejemplo, sal o solvato) del mismo farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser el Compuesto 292.
Un método para inhibir la proliferación de células de LLC en los ganglios linfáticos puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser el Compuesto 292. Un método de producción de una aparición de respuesta rápida en pacientes con LLC puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser el Compuesto 292.
La neoplasia maligna hemática puede ser LNHi. La neoplasia maligna hemática puede ser LDLBG. La neoplasia maligna hemática puede ser LNH de linfocitos B (por ejemplo, LNH agresivo de linfocitos B). La neoplasia maligna hemática puede ser LCM. La neoplasia maligna hemática puede ser SR. La neoplasia maligna hemática puede ser LMA. La neoplasia maligna hemática puede ser MM. La neoplasia maligna hemática puede ser LLA. La neoplasia maligna hemática puede ser LLA-T. La neoplasia maligna hemática puede ser LLA-B. La neoplasia maligna hemática puede ser LLT. La neoplasia maligna hemática puede ser LACG. La neoplasia maligna hemática puede ser leucemia. La neoplasia maligna hemática puede ser linfoma. La neoplasia maligna hemática puede ser linfoma de linfocitos T. La neoplasia maligna hemática puede ser SMD (por ejemplo, SMD de grado bajo). La neoplasia maligna hemática puede ser EMP. La neoplasia maligna hemática puede ser un trastorno de mastocitos. La neoplasia maligna hemática puede ser linfoma de Hodgkin (LH). La neoplasia maligna hemática puede ser linfoma no Hodgkin. La neoplasia maligna hemática puede ser LPLT. La neoplasia maligna hemática puede ser LCLT (por ejemplo, micosis fungoide o síndrome de Sézary). La neoplasia maligna hemática puede ser MW. La neoplasia maligna hemática puede ser LMC. La neoplasia maligna hemática puede ser LF. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es micosis fungoide transformada. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es síndrome de Sézary. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es leucemia aguda de linfocitos T. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es leucemia aguda de linfocitos B. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es linfoma de Burkitt. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es neoplasia mieloproliferativa. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es linfoma esplénico de zona marginal. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es linfoma marginal ganglionar. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es linfoma extraganglionar de zona marginal.
En una realización, la neoplasia maligna hemática es linfoma de linfocitos B. Un método de tratamiento o gestión de un linfoma de linfocitos B puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser el Compuesto 292. Un método para tratar o atenuar uno o más de los síntomas asociados con un linfoma de linfocitos B puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En una realización, el linfoma de linfocitos B es LNHi. En otra realización, el linfoma de linfocitos B es linfoma folicular. En otra realización, el linfoma de linfocitos B es macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmacítico). En otra realización, el linfoma de linfocitos B es linfoma de zona marginal (LZM). En otra realización, el linfoma de linfocitos B es LCM. En otra realización, el linfoma de linfocitos B es LH. En otra realización, el linfoma de linfocitos B es LNHa. En otra realización, el linfoma de linfocitos B es LDLBG. En otra realización, el linfoma de linfocitos B es linfoma de Richter.
En una realización, la neoplasia maligna hemática es un linfoma de linfocitos T. Un método de tratamiento o gestión de un linfoma de linfocitos T puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede ser el Compuesto 292. Un método para tratar o atenuar uno o más de los síntomas asociados con un linfoma de linfocitos T puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En una realización, el linfoma de linfocitos T es linfoma periférico de linfocitos T (LPLT). En una realización, el linfoma de linfocitos T es linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT).
En una realización, la neoplasia maligna hemática es síndrome de Sézary. Un método de tratamiento o gestión del síndrome de Sézary puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto para su uso de acuerdo con la invención, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En una realización, el compuesto es el Compuesto 292. Un método para tratar o atenuar uno o más de los síntomas asociados con el síndrome de Sézary puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. Los síntomas asociados con el síndrome de Sézary incluyen, pero sin limitación, epidermotropismo por linfocitos CD4+ neoplásicos, microabscesos de Pautrier, eritrodermia, linfadenopatía, linfocitos T atípicos en la sangre periférica y hepatoesplenomegalia. En una realización, el compuesto es el Compuesto 292. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz para tratar o gestionar el síndrome de Sézary es de aproximadamente 25 mg a 75 mg, administrados dos veces al día. En otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 65 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 65 mg, administrándose cada una de estas dos veces al día. En una realización, la cantidad eficaz es de aproximadamente 60 mg., administrada dos veces al día.
En una realización, la neoplasia maligna hemática es recidiva. En una realización, la neoplasia maligna hemática es resistente al tratamiento. En determinadas realizaciones, la neoplasia maligna hemática que se trata o se previene es un subtipo específico de neoplasia maligna hemática descrito en el presente documento. En la materia se conocen determinadas clasificaciones de tipo o subtipo de una neoplasia maligna hemática proporcionada en el presente documento. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que muchos de los cánceres que se vuelven recidivos o resistentes al tratamiento desarrollan resistencia a la terapia previa particular administrada para tratar los cánceres. De este modo, Sin limitarse a ninguna teoría en particular, un compuesto proporcionado en el presente documento puede proporcionar una terapia de segunda línea proporcionando un mecanismo alternativo para tratar cánceres diferentes de aquellos mecanismos utilizados por determinadas terapias previas. En el presente documento se desvela un método para tratar o gestionar una neoplasia maligna hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en el que la neoplasia maligna hemática es recidiva o resistente a una terapia previa.
En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LNHi resistente al tratamiento. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LLC resistente al tratamiento. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LLP resistente al tratamiento. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es resistente a terapia con rituximab. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es resistente a quimioterapia. En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es resistente a radioinmunoterapia (RIT). En realizaciones ejemplares, la neoplasia maligna hemática es LNHi, LF, linfoma esplénico de zona marginal, linfoma ganglionar de zona marginal, linfoma extraganglionar de zona marginal, o LLP, la neoplasia maligna hemática es resistente a terapia con rituximab, a quimioterapia y/o a RIT.
En otra realización ejemplar, la neoplasia maligna hemática es linfoma y el cáncer es recidivo o resistente al tratamiento con un inhibidor de BTK tal como, pero sin limitación, ibrutinib. En otra realización ejemplar, la neoplasia maligna hemática es LLC, y el cáncer es recidivo o resistente al tratamiento con un inhibidor de BTK tal como, pero sin limitación, ibrutinib y AVL-292.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que los pacientes que desarrollaban resistencia a un tratamiento con un inhibidor de BTK, a menudo tenían una mutación de cisteína por serina en el resto 481 de BTK (C481S) o una mutación de cisteína por fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F). En el presente documento se desvela un método para tratar o gestionar una neoplasia maligna hemática que comprende administrar a un paciente que tiene una mutación de cisteína por serina o de cisteína por fenilalanina en el resto 481 de BTK, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en el que la neoplasia maligna hemática es recidiva o resistente a una terapia previa. En el presente documento se desvela un método para tratar o gestionar una neoplasia maligna hemática que comprende: (1) identificar a un paciente que tiene una mutación de cisteína por serina o de cisteína por fenilalanina en el resto 481 de BTK; y (2) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En una realización, el paciente es un paciente con LLC. En otra realización, el paciente es un paciente con LLC resistente a ibrutinib.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que los pacientes que desarrollaban resistencia a un tratamiento con un inhibidor de BTK, también podían tener una mutación de tirosina por triptófano en el resto 665 del gen PLCgamma2 (R665W). En el presente documento se desvela un método para tratar o gestionar neoplasias hemáticas que comprende administrar a un paciente que tiene una mutación de tirosina por triptófano en el resto 665 del gen PLCgamma2, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en el que la neoplasia maligna hemática es recidiva o resistente a una terapia previa. En el presente documento se desvela un método para tratar o gestionar una neoplasia maligna hemática que comprende: (1) identificar a un paciente que tenga una mutación de tirosina por triptófano en el resto 655 del gen PLCgamma2; y (2) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En una realización, el paciente es un paciente con LLC. En otra realización, el paciente es un paciente con LLC resistente a ibrutinib.
En el presente documento se desvela un método para tratar o gestionar una neoplasia maligna hemática que comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BTK COMO SE DESVELA. Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen, pero sin limitación, ibrutinib (1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofene-2-carboxamida]), CGI-560 (4-(terc-butil)-N-(3-(8-(fenilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)benzamida), CGI-1746 (4-terc-butil-N-[2-metil-3-[4-metil-6-[4-(morfolina-4-carbonil)anilino]-5-oxopirazin-2-il]fenil]benzamida), HM-71224, AVL-292 (CC-292) (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), ONO-4059, CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)fenoxi)-N-metilpicolinamida), y LFM-A13 (2-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida) y los inhibidores de BTK desvelados en Akinleye et al., Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6: 59. En una realización el compuesto es el Compuesto 292 y el inhibidor de BTK se selecciona entre ibrutinib y AVL-292. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma o una leucemia. En una realización, el linfoma es linfoma no Hodgkin. En una realización, la leucemia es leucemia linfocítica crónica de linfocitos B.
En determinadas realizaciones, sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que determinados subtipos de un cáncer particular eran más susceptibles al tratamiento con un compuesto proporcionado en el presente documento que con otros. Por ejemplo, aunque se descubrió que en el LDLBG existía sensibilidad en los subtipos ABC y GCB, se descubrió que las células con señalización dependiente del BCR, tenían mayor sensibilidad a un compuesto proporcionado en el presente documento en comparación con las que no lo tenían. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, otros factores, tales como dependencias en otras vías de señalización, características anti-apoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, HRK) y/o el estado de mutaciones (por ejemplo, IgH-BCL2, CD79b, MYD-88), pueden contribuir a las sensibilidades diferenciales presentadas por diversos subtipos. En el presente documento se desvela un método para tratar un subtipo particular de un cáncer con un compuesto proporcionado en el presente documento, en el que el subtipo comprende células que tienen señalización dependiente del receptor de linfocitos B (BCR). En una realización, el subtipo es Ri-1, WSU-DLCL2, Toledo, OCI-LY8, SU-DHL-4 o SU-DHL-6. En otra realización, el subtipo es Ri-1, SU-d Hl-4 o SU-DHL-6.
Un método para reducir un síntoma asociado a un cáncer o a un trastorno, tal como una neoplasia maligna hemática, en una muestra biológica, puede comprender poner en contacto la muestra biológica con el compuesto o con una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable), en una cantidad suficiente para reducir el síntoma. El método puede llevarse a cabo in vivo, por ejemplo, en un sujeto mamífero, por ejemplo, en un modelo animal o como parte del protocolo terapéutico. El compuesto puede utilizarse como un agente único o en combinación con otro agente o modalidad terapéutica.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, la “puesta en contacto” puede ser directa (por ejemplo, mediante aplicación directa del compuesto proporcionado en el presente documento a una muestra biológica, por ejemplo, in vitro) o indirecta (por ejemplo, administrando el compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto (por ejemplo, por cualquier vía de administración conocida, por ejemplo, por vía oral), de modo que el compuesto proporcionado en el presente documento alcance una muestra biológica afectada dentro del cuerpo.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, una “muestra biológica” incluye, por ejemplo, una célula o un grupo de células (por ejemplo, CMNSP o células dendríticas plasmacitoides), un tejido o un fluido (por ejemplo, sangre entera o suero) que entra en contacto con un compuesto proporcionado en el presente documento, por ejemplo, un modulador de PI3K, lo que da como resultado una disminución o inhibición de la neoplasia maligna hemática o de sus síntomas asociados. En algunas realizaciones, la muestra biológica está presente en, o procede de, un sujeto que tiene una neoplasia maligna hemática, o procede de un sujeto que está en riesgo de desarrollar cáncer o neoplasia maligna hemática. En algunas realizaciones, la muestra biológica puede ponerse en contacto con el compuesto proporcionado en el presente documento fuera del cuerpo y después introducirse en el cuerpo de un sujeto (por ejemplo, en el cuerpo del sujeto de quien se obtuvo la muestra biológica o en el cuerpo de un sujeto diferente). En algunas realizaciones, la muestra biológica incluye células que expresan una o más isoformas de PI3K.
Un método para tratar, prevenir y/o gestionar neoplasias malignas hemáticas en un sujeto, puede comprender administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz del compuesto, o una sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable. El compuesto puede administrarse como un agente único. El compuesto puede administrarse en combinación con otro agente o modalidad terapéutica.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, la neoplasia maligna hemática o un síntoma asociado con esta, incluye todos los tipos de manifestación de neoplasia maligna hemática como se describe en el presente documento o como se conoce en la materia. Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, el cáncer o un síntoma asociado con cáncer, incluye todos los tipos de manifestación de cáncer como se desvela en el presente documento o como se conoce en la materia. Los síntomas pueden evaluarse utilizando ensayos y escalas que se desvelan y/o ilustran con ejemplos en el presente documento y/o como se conoce en la materia.
El síntoma puede reducirse en al menos aproximadamente 2 %, al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 % al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 % al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 % o al menos aproximadamente 95 %, con respecto a un nivel de control. El nivel de control incluye cualquier control apropiado conocido en la materia. Por ejemplo, el nivel de control puede ser el nivel de tratamiento previo en la muestra o sujeto tratado, o puede ser el nivel en una población de control (por ejemplo, el nivel en sujetos que no tienen cáncer o neoplasia maligna hemática o el nivel en muestras procedentes de sujetos que no tienen cáncer o neoplasia maligna hemática). La disminución puede ser estadísticamente significativa, por ejemplo, evaluada utilizando una comparación estadística paramétrica o no paramétrica que sea apropiada.
El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano.
El sujeto puede ser un modelo animal de cáncer o neoplasia maligna hemática, un ser humano con cáncer o neoplasia maligna hemática o un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que esté en riesgo de desarrollar cáncer o neoplasia maligna hemática. El sujeto puede ser un ser humano con antecedentes familiares de cáncer o neoplasia maligna hemática, que lleva un gen asociado con cáncer o neoplasia maligna hemática, que es positivo para un biomarcador asociado con cáncer o neoplasia maligna hemática (por ejemplo, un biomarcador proporcionado en el presente documento), o una combinación de los mismos. Al sujeto se le puede haber diagnosticado cáncer o neoplasia maligna hemática. El sujeto puede tener uno o más signos o síntomas asociados con cáncer o neoplasia maligna hemática. El sujeto puede estar en riesgo de desarrollar cáncer o neoplasia maligna hemática (por ejemplo, el sujeto lleva un gen que, individualmente, o en combinación con otros genes o factores ambientales, está asociado con el desarrollo de cáncer o neoplasia maligna hemática).
El sujeto puede presentar un nivel elevado de una o más isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-5 y/o PI3K-y), lo cual puede indicar una mayor probabilidad de respuesta a, o una mayor eficacia de, un tratamiento o agente terapéutico particular, en comparación con otro sujeto con un nivel más bajo de la isoforma (o isoformas) de PI3K. Los niveles de las isoformas de PI3K pueden evaluarse utilizando métodos conocidos en la materia.
En algunas realizaciones, el sujeto presenta uno o más biomarcadores proporcionados en el presente documento, lo cual puede indicar una mayor probabilidad de respuesta a, o una mayor eficacia de, un tratamiento o un agente terapéutico particular.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una mutación (por ejemplo, un SNP (single-mononucleotide polymorphism, polimorfismo mononucleotídico)), en un gen asociado con cáncer o neoplasia hemática. En una realización, el gen se selecciona entre CXCR4, IGH7, KRAS, NRAS, A20, CARD11, CD79B, TP53, CARD11, MYD88, GNA13, MEF2B, TNFRSF14, MLL2, BTG1, EZH2, NOTCH1, JAK1, JAK2, PTEN, FBW7, PHF6, IDH1, IDH2, TET2, FLT3, KIT, NPM1, CEBPA, DNMT3A, BAALC, RUNX1, ASXL1, IRF8, POU2F2, WIF1, ARID1A, MEF2B, TNFAIP3, PIK3R1, MTOR, PIK3CA, PI3K5, y/o PI3Ky o una combinación de los mismos. En una realización, el trastorno a tratar, prevenir y/o gestionar es MW y el sujeto tiene una carencia de PTEN.
En algunas realizaciones, el sujeto presenta actividad excesiva o anómala de PI3K (por ejemplo, actividad excesiva o reducida) de uno o más componentes de la ruta de señalización de PI3K (por ejemplo, Akt(PKB), mTOR, una Tec cinasa (por ejemplo, Btk, Itk, Tec), fosfolipasa C, PDK1, PKC, NFkB, Rac GEF (por ejemplo, Vav-1) o Rac).
El método para tratar o gestionar una neoplasia maligna hemática puede comprender administrar a un paciente que tiene una o más mutaciones seleccionadas de mutaciones MYD88 (L265P), CXCR4, ARID1A, MuCl6, TRAF2, TRRAP y MYBBP1A, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. El paciente puede tener una mutación (L265P) en el gen MYD88 y/o CXCR4 en el dominio N terminal. La neoplasia maligna hemática puede ser macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). La neoplasia maligna hemática puede ser LDLBG. La neoplasia maligna hemática puede ser LLC. En una realización, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la MW puede comprender administrar a un paciente que tiene la mutación del gen CXCR4 una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal o solvato). La mutación de CXCR4 puede producirse en el dominio N terminal de CXCR4. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método de tratamiento o gestión de LDLBG puede comprender administrar a un paciente que tiene la mutación de CXCR4 una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. La mutación de CXCR4 puede producirse en el dominio N terminal de CXCR4. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la LLC puede comprender administrar a un paciente que tiene la mutación de CXCR4 una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. La mutación de CXCR4 puede producirse en el dominio N terminal de CXCR4. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la LLC puede comprender administrar a un paciente que tiene células cancerosas CD38 positivas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la LLC puede comprender administrar a un paciente que tiene células cancerosas CD69 positivas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la LLC puede comprender administrar a un paciente que tiene células cancerosas CD38/CD69 doblemente positivas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la LLC puede comprender administrar a un paciente que tiene células cancerosas Ki67 positivas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la LLC puede comprender administrar a un paciente que tiene células cancerosas pAKT positivas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
Un método para tratar o gestionar la LLC puede comprender administrar a un paciente que tiene células cancerosas Ki67/pAKT doblemente positivas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos descritos a continuación en el presente documento.
En algunas realizaciones, es posible que el sujeto haya sido tratado previamente por cáncer o neoplasia maligna hemática. En algunas realizaciones, es posible que el sujeto haya sido tratado previamente por cáncer o neoplasia maligna hemática, pero no responde a las terapias estándar. Un método para tratar, prevenir y/o gestionar un cáncer o neoplasia maligna hemática en un sujeto, puede comprender administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, en el que al sujeto se le ha administrado previamente una terapia para cáncer o neoplasia maligna hemática.
Es posible que al sujeto se la haya administrado previamente una terapia para el cáncer o neoplasia maligna hemática al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas, o 16 semanas antes de administrar el compuesto. Es posible que al sujeto se le haya administrado anteriormente una terapia para el cáncer o neoplasia maligna hemática al menos 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses o 4 meses antes de administrar el compuesto.
Es posible que al sujeto se la haya administrado una dosis estable de una terapia para el cáncer o neoplasia maligna hemática antes de administrar el compuesto. Es posible que al sujeto se la haya administrado una dosis estable de una terapia para el cáncer o neoplasia maligna hemática durante al menos 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semanas, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 8 semanas, 12 semanas, o 16 semanas antes de administrar el compuesto. Es posible que al sujeto se la haya administrado una dosis estable de una terapia para el cáncer o neoplasia maligna hemática durante al menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 8 semanas, 12 semanas, o 16 semanas antes de administrar el compuesto.
Es posible que al sujeto se la haya administrado una terapia para el cáncer o neoplasia maligna hemática al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas, o 16 semanas antes de administrar el compuesto, y es posible que al sujeto se la haya administrado una dosis estable de la misma terapia para el cáncer o neoplasia maligna hemática durante al menos 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes de administrar el compuesto.
La dosis estable de la terapia administrada previamente puede ser una dosis semanal de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1.000 mg., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg., de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg., de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg., de aproximadamente 2 a aproximadamente 75 mg., de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 mg., de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg., de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 25 mg., de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg., de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 25 mg., de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg. o de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg. La dosis semanal total puede administrarse una vez o administrarse en dosis divididas.
Es posible que el sujeto no haya sido tratado previamente por cáncer o neoplasia maligna hemática.
Una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto puede ser una dosis diaria de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1,000 mg., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg., de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg., de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg., de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg., de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg., de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg., de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg., de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg. o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg.
La cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto puede ser una dosis diaria de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, o aproximadamente 150 mg.
El intervalo de dosis diaria recomendado del compuesto, para las afecciones descritas en el presente documento, puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 mg. a aproximadamente 100 mg. al día, o de aproximadamente 0,5 mg. a aproximadamente 50 mg. al día, preferentemente administrado como una dosis única una vez al día, o en dosis divididas a lo largo del día. La dosificación puede variar de aproximadamente 1 mg. a aproximadamente 50 mg. al día. La dosificación puede variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg. al día. Las dosis diarias específicas pueden incluir 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 o 100 mg al día.
La dosificación inicial recomendada puede ser de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50 o 100 mg/día. La dosis inicial recomendada puede ser de 0,5, 1, 2, 3, 4 o 5 mg/día. La dosis se puede aumentar gradualmente a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75 o 100 mg/día.
La cantidad terapéutica profilácticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 9 mg/kg/día, 0,01 a aproximadamente 8 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg/kg/día.
La dosis administrada también puede expresarse en unidades distintas de mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para administración parenteral pueden expresarse como mg/m2/día. Un experto habitual en la materia sabrá cómo convertir fácilmente dosis de mg/kg/día a mg/m2/día en función de la altura o el peso de un sujeto o ambas cosas (véase, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.
En una realización, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario, que varía de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 |jM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 j M, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 j M, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 j M, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 j M, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 j M. En una realización, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 j M. En otra realización, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 j M.
Como se explica con más detalle a continuación, después de la administración de 25 mg. o 75 mg. DVD del Compuesto 292, se descubrió que dicho compuesto se absorbía rápidamente, observándose generalmente concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 1 hora después de la dosificación. También se descubrió que el área bajo la curva, ABC, aumentaba proporcionalmente con dosis de hasta 75 mg. DVD, pero que la semivida de eliminación (de aproximadamente 4-5 horas tanto para 25 mg. como para 75 mg. DVD) era independiente de la dosis. La concentración en plasma media en estado estacionario antes de la dosis después de 25 mg. DVD, fue de aproximadamente 390 ng/ml, lo que indica supresión completa de PI3K-8 (CI90 = 361 ng/ml) con inhibición de PI3K-Y (CI50 = 429 ng/ml) durante todo el intervalo de dosificación.
En otra realización, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario a un nivel más alto que la CI50 para una isoforma de PI3K particular. En otra realización, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario a un nivel más alto que la CI90 para una isoforma de PI3K particular. En una realización, la isoforma de PI3K es PI3K-8 cuya CI90 tiene un valor de aproximadamente 361 mg/ml. En otra realización, la isoforma de PI3K es PI3K-Y cuya CI50 tiene un valor de aproximadamente 429 ng/ml.
En una realización, el compuesto es el Compuesto 292, y la isoforma de PI3K es PI3K-8. En otra realización, el compuesto es el Compuesto 292, y la isoforma de PI3K es PI3K-Y. En otra realización en la que el compuesto es el Compuesto 292, la cantidad administrada de Compuesto 292 es suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml o de aproximadamente 380 ng/ml a aproximadamente 420 ng/ml. En otra realización, en la que el compuesto es el Compuesto 292, la cantidad administrada de Compuesto 292 es suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 390 ng/ml. Como se usa en el presente documento, la expresión “concentración en plasma en estado estacionario” es la concentración que se alcanza después de un período de administración de un compuesto. Una vez que se alcanza el estado estacionario, hay pequeños picos y valles en la curva dependiente del tiempo de la concentración en plasma del compuesto.
En una realización, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima (concentración pico) del compuesto, que varía de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 |jM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 j M, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 j M. , de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 j M, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 j M, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 j M. En una realización, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 j M. En otra realización la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 |jM. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 j M.
En una realización, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima (concentración valle) del compuesto, que varía de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 j M, desde de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 j M, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 j M, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 j M, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 j M, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 j M, cuando se administran más de una dosis. En una realización, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 j M. En otra realización, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 j M. En otra realización más, la cantidad administrada del compuesto es suficiente para proporcionar una concentración en plasma mínima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 j M.
En una realización, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar un área bajo la curva (ABC) del compuesto, que varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 10.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 a 25.000 ng*h/ml, o de aproximadamente 10.000 a 25.000 ng*h/ml.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, a un paciente con cáncer o neoplasia maligna hemática, daba como resultado una aparición rápida de respuesta en los pacientes. En el presente documento se desvela un método para obtener una aparición rápida de respuesta en pacientes con cáncer o neoplasia maligna hemática que comprende administrar al paciente un compuesto proporcionado en el presente documento, o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la aparición rápida de respuesta se obtiene al cabo de aproximadamente 4 meses, 3 meses, 2 meses o 1 mes desde la fecha de la primera administración de un compuesto proporcionado en el presente documento. En una realización, el compuesto es el Compuesto 292, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable. En una realización en la que el compuesto es el Compuesto 292, o un derivado del mismo, farmacéuticamente aceptable, la neoplasia maligna hemática es un linfoma de linfocitos T y la aparición rápida de respuesta se obtiene al cabo de aproximadamente 2 meses de la primera administración del compuesto. En otra realización en la que el compuesto es el Compuesto 292, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, la neoplasia maligna hemática es un linfoma de linfocitos T y la aparición rápida de respuesta se obtiene al cabo de aproximadamente 1,9 meses desde la primera administración del compuesto. En una realización en la que el compuesto es el Compuesto 292, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, la neoplasia maligna hemática es un linfoma de linfocitos B y la aparición rápida de respuesta se obtiene al cabo de aproximadamente 2 meses de la primera administración del compuesto. En otra realización en la que el compuesto es el Compuesto 292, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, la neoplasia maligna hemática es un linfoma de linfocitos B y la aparición rápida de respuesta se obtiene al cabo de aproximadamente 1,8 meses de la primera administración del compuesto.
El compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, se puede administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). En una realización, el compuesto se administra por vía oral. En otra realización, el compuesto se administra por vía parenteral. En otra realización más, el compuesto se administra por vía intravenosa.
Un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, el Compuesto 292), o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable) se puede administrar una vez cada día (CD), o dividirse en dosis diarias múltiples, tal como dos veces al día (DVD), tres veces al día (TVD) y cuatro veces al día (CVD). Además, la administración puede ser continua (es decir diariamente durante días consecutivos o a diario), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo días, semanas o meses de descanso farmacológico). Como se usa en el presente documento, el término “diariamente” pretende significar que un compuesto terapéutico, tal como un compuesto de Fórmula I, se administra una o más de una vez al día, por ejemplo, durante un período de tiempo. El término “continua” pretende significar que un compuesto terapéutico, tal como un compuesto de Fórmula I, se administra diariamente durante un período ininterrumpido de al menos 10 días a 52 semanas. El término “intermitente” o “de manera intermitentemente”, como se usa en el presente documento, pretende significar detenerse y comenzar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de un compuesto de Fórmula I es la administración durante uno a seis días a la semana, la administración en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, después un período de descanso sin administración durante hasta una semana) o administración en días alternos. La expresión “en ciclos” como se usa en el presente documento, pretende significar que un compuesto terapéutico, tal como un compuesto de Fórmula I, se administra diariamente o de manera continua, pero con un período de descanso (por ejemplo, después de una dosificación durante 7, 14, 21 o 28 días).
En algunas realizaciones, la frecuencia de administración está en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. En determinadas realizaciones, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra una vez al día. En otra realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día. En otra realización más, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra tres veces al día. En otra realización más, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra cuatro veces al día.
El compuesto (Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable), se administra a una dosis de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 mg o 75 mg DVD. El compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0,5 mg DVD. El compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 1 mg DVD. El compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 5 mg DVD. El compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable puede administrarse a una dosis de aproximadamente 8 mg DVD. El compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 15 mg DVD. El compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 25 mg DVD. El compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, puede administrarse a una dosis de aproximadamente 35 mg DVD. En otra realización, el compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, se administra a una dosis de aproximadamente 50 mg DVD. En otra realización, el compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, se administra a una dosis de aproximadamente 75 mg DVD
En determinadas realizaciones, el compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, se administra una vez al día desde un día a seis meses, desde una semana a tres meses, desde una semana a cuatro semanas, desde una semana a tres semanas, o desde una semana a dos semanas. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante una semana. En otra realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante dos semanas. En otra realización más, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante tres semanas. En otra realización adicional, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante cuatro semanas. En otra realización adicional, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante más de cuatro semanas.
En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable) se administra dos veces al día desde un día a seis meses, desde una semana a tres meses, desde una semana a cuatro semanas, desde una semana a tres semanas, o desde una a dos semanas. En determinadas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día durante una semana. En otra realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día durante dos semanas. En otra realización más, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día durante tres semanas. En otra realización más, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día durante cuatro semanas. En otra realización más, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día durante más de cuatro semanas.
El compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, Compuesto 292), o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable) puede suministrarse como una dosis única tal como, por ejemplo, una sola inyección en embolada, o comprimidos o pastillas orales; o a lo largo del tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua a lo largo del tiempo o dosis en embolada divididas a lo largo del tiempo. El compuesto puede administrarse repetidamente si fuera necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad o regresión estable, o hasta que el paciente experimente una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Terapia de combinación
En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra en combinación con una o más terapias distintas. En el presente documento se desvelan métodos de terapias de combinación en las que se utiliza un agente que se sabe que modula otras rutas u otros componentes de la misma ruta, o incluso conjuntos solapantes de enzimas diana, en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos) del mismo, farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, dicha terapia incluye, pero sin limitación, la combinación del compuesto en cuestión, con agentes quimioterapéuticos, anticuerpos terapéuticos y/o con un tratamiento de radiación, para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.
La expresión “en combinación con”, no pretende implicar que la otra terapia y el modulador de PI3K deban administrarse al mismo tiempo y/o formularse para el suministro conjunto, aunque estos métodos de suministro están dentro del alcance de esta divulgación. El compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse simultáneamente con, antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes), o después de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas después), una o más terapias distintas (por ejemplo, uno o más agentes adicionales distintos). En general, cada agente terapéutico se administrará a una dosis y/o a un horario determinado para ese agente particular. El otro agente terapéutico puede administrarse con el compuesto proporcionado en el presente documento en una sola composición o por separado en una composición diferente. En el presente documento también se contempla la triple terapia.
En general, se espera que los agentes terapéuticos adicionales empleados en combinación se utilicen a niveles que no superen los niveles a los cuales se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán menores que los utilizados individualmente.
En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un tratamiento de primera línea para el cáncer o neoplasia maligna hemática, es decir, se utiliza en un sujeto al cual no se le ha administrado anteriormente otro fármaco o terapia cuya finalidad sea tratar un cáncer o una neoplasia maligna hemática o uno o más de sus síntomas.
En otras realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un tratamiento de segunda línea para el cáncer o neoplasia maligna hemática, es decir, se utiliza en un sujeto al cual se le ha administrado anteriormente otro fármaco o terapia cuya finalidad sea tratar un cáncer o una neoplasia maligna hemática o uno o más de sus síntomas.
En otras realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un tratamiento de tercera o cuarta línea para el cáncer o neoplasia maligna hemática, es decir, se utiliza en un sujeto al cual se le ha administrado anteriormente dos o tres fármacos distintos o terapias cuya finalidad sea tratar un cáncer o una neoplasia maligna hemática o uno o más de sus síntomas.
En realizaciones en las que se administran dos agentes, estos pueden administrarse en cualquier orden. Por ejemplo, los dos agentes pueden administrarse simultáneamente (es decir, esencialmente al mismo tiempo, o dentro del mismo tratamiento) o secuencialmente (es decir, uno inmediatamente después del otro, o alternativamente, con un espacio entre la administración de los dos). En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra secuencialmente (es decir, después del primer agente terapéutico).
En una realización, en el presente documento se proporciona una terapia de combinación para inhibir el crecimiento celular anómalo en un sujeto, que comprende administrar un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables) en combinación con una cantidad de un agente anticanceroso (por ejemplo, un agente quimioterapéutico). Actualmente, en la materia se conocen muchos agentes quimioterapéuticos y pueden utilizarse en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento.
En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Son ejemplos no limitantes agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas, tales como Gleevec® (mesilato de imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex™ (bicalutamida), Iressa® (gefitinib), Tarceva® (erlotinib) y Adriamycin® (doxorrubicina), así como una multitud de agentes quimioterapéuticos. Como ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos se incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN™); alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluidas la altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilolomelamina; inhibidores de BTK tales como ibrutinib (PCI-32765), AVL-292, Dasatinib, LFM-AI3, ONO-WG-307 y GDC-0834; inhibidores de HDAC tales como vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, belinostat, mocetinostat, abrexinostat, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, Cu DC-101, AR-42, c Hr-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY -1215 y kevetrin; inhibidores de EZH2 tales como, pero sin limitación, EPZ-6438 (N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il) metil)-5-(etil (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometilH1,1'-bifenil]-3-carboxamida), GSK-126 ((S)-1-(sec-butil)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-6-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida), g Sk-343 (1-isopropil-N-((6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-indazol-4-carboxamida), El1, 3-deazaneplanocina A (DNNep, 5R-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-(hidroximetil)-3-ciclopenteno-1S, 2R-diol), dúplex de ARN interferente pequeño (ARNip) dirigidos contra Ez H2 (S.M. Elbashir et al., Nature 411: 494-498 (2001)), isoliquiritigenina, y los proporcionados, por ejemplo, en las publicaciones de Estados Unidos n.°. 2009/0012031, 2009/0203010, 2010/0222420, 2011/0251216, 2011/0286990, 2012/0014962, 2012/0071418, 2013/0040906 y 2013/0195843; inhibidores de JAK/STAT tales como lestaurtinib, tofacitinib, ruxolitinib, pacritinib, CYT387, baricitinib, GLPG0636, TG101348, INCB16562, CP-690550 y AZD1480; inhibidore de PKC-p tal como Enzastaurin; inhibidores de SYK tales como, pero sin limitación, Gs-9973, R788 (fostamatinib), PRT 062607, R406, (S)-2-(2-((3,5-dimetilfenil)amino)pirimidin-4-ilo)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida, R112, GSK143, bAy61-3606, PP2, PRT 060318, R348 y los proporcionados, por ejemplo, en las publicaciones de Estados Unidos n.° 2003/0113828 , 2003/0158195, 2003/0229090, 2005/0075306, 2005/0232969, 2005/0267059, 2006/0205731, 2006/0247262, 2007/0219152, 2007/0219195, 2008/0114024, 2009/0171089, 2009/0306214, 2010/0048567, 2010/0152159, 2010/0152182, 2010/0316649, 2011/0053897, 2011/0112098, 2011/0245205, 2011/0275655, 2012/0027834, 2012/0093913, 2012/0101275, 2012/0130073, 2012/0142671 , 2012/0184526, 2012/0220582, 2012/0277192, 201210309735, 2013/0040984, 2013/0090309, 2013/0116260 y 2013/0165431; inhibidor doble de SYK/JAK, tal como, PRT2070; mostazas nitrogenadas, tales como, bendamustina, clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenestirina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas, tales como, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, tales como, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcellomicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pralatrexato, pteropterina, trimerexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como, ácido folínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatrexato; desfosfamina; desmecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentoestatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™; razoxano; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromato; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL™) y docetaxel (por ejemplo, TAXOTERE™) y ABRAXa Ne® (partículas unidas a proteína de paclitaxel), ácido retinoico, esperamicinas, capecitabina y formas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos, farmacéuticamente aceptables) de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterapéuticos adecuados los agentes anti-hormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas en tumores tales como antiestrógenos incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorrelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO). Cuando se desee, el compuesto o la composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, se puede utilizar en combinación con fármacos anticancerosos comúnmente recetados tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, abagovomab, acridina carboxamida, adecatumumab, 17-N-alilamino-17-demetoxi-geldanamicina, alfaradina, alvocidib, 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, amonafida, antracenodiona, inmunotoxinas anti-CD22, antineoplásicos, hierbas antitumorales, apazicuona, atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, biricodar, brostalicina, briostatina, butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), calculina, crizotinib, agentes antineoplásicos inespecíficos del ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, everolimus, exatecán, exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT-101, imexón, imiquimod, indolocarbazol, irofulven, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, ortataxel, PAC-1, papaya, pixantrona, inhibidor del proteasoma, rebecamicina, resiquimod, rubitecán, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, talaporfina, tariquidar, tegafur-uracilo, temodar, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris(2-cloroetil)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezán, vinflunina, ZD6126 y zosuquidar.
En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona entre inhibidores de hedgehog incluyendo, pero sin limitación, IPI-926 (véase la patente de Estados Unidos 7.812.164). Otros inhibidores de hedgehog adecuados incluyen, por ejemplo, los descritos y desvelados en la patente de Estados Unidos 7.230.004, en la publicación de solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2008/0293754, en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2008/0287420 y en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2008/0293755. Los ejemplos de otros inhibidores de hedgehog adecuados incluyen los descritos en las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos n.° US 2002/0006931, US 2007/0021493 y US 2007/0060546, y en las Publicaciones de Solicitud Internacional n.° WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913 y WO 2008/131354. Otros ejemplos de inhibidores de hedgehog incluyen, pero sin limitación, GDC-0449 (también conocido como RG3616 o vismodegib) descrito, por ejemplo, en Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med. 2009; 361 (12): 1164-72; Robarge K. D. et al., Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19 (19): 5576-81; Yauch, R. L. et al. (2009) Science 326: 572­ 574; Sciencexpress: 1-3 (10.1126/science.1179386); Rudin, C. et al. (2009) New England J of Medicine 361-366 (10.1056/nejma0902903); BMS-833923 (también conocido como XL139) descrito, por ejemplo, en Siu L. et al., J. Clin. Oncol. 2010; 28: 15s (suppl, abstr 2501); y en el National Institute of Health Clinical, identificador de ensayo clínico n.°. NCT006701891; LDE-225 descrito, por ejemplo, en Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010; 1 (3): 130­ 134; LEQ-506 descrito, por ejemplo, en el National Institute of Health, identificador de ensayo clínico n.° NCT01106508; PF-04449913 descrito, por ejemplo, en el National Institute of Health Clinical Trial, identificador de ensayo clínico n.° NCT00953758; antagonistas de la ruta de hedgehog desvelados en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2010/0286114; SMOi2-17 descrito, por ejemplo, en la Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2010/0093625; SANT-1 y SANT-2 descritos, por ejemplo, en Rominger C. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329 (3): 995-1005; 1 -piperazinil-4-arilftalazinas o análogos de las mismas, descritos en Lucas B. S. et al., Bioorg. Medicina. Chem. Lett. 2010; 20 (12): 3618-22.
Otros agente de terapia hormonal y quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitación, antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno y acetato de megestrol), agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina y leuprolida), antiandrógenos (por ejemplo flutamida y bicalutamida), terapias fotodinámicas (por ejemplo, vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4 y demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)), mostazas nitrogenadas (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina y melfalán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán y treosulfán), triazenos (por ejemplo, dacarbazina, temozolomida), compuestos que contienen platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina), taxoides o taxanos (por ejemplo, paclitaxel o un equivalente de paclitaxel tal como paclitaxel unido a nanopartículas de albúmina (Abraxano), paclitaxel unido a ácido docosahexaenoico (DHA-paclitaxel, Taxoprexin), paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), el profármaco activado por tumor (PAT) ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido al péptido EC-1que reconoce a erbB2) y paclitaxel conjugado con glucosa, por ejemplo, 2'-paclitaxel metil 2-glucopiranosil succinato; docetaxel, taxol), epipodofilinas (por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, irinotecán, crisnatol, mitomicina C), antimetabolitos, inhibidores de DHFR (por ejemplo metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inhibidores de IMP deshidrogenasa (por ejemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina y EICAR), inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo hidroxiurea y desferoxamina), análogos de uracilo (por ejemplo 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, doxifluridina, raltitrexed, tegafur-uracilo, capecitabina), análogos de citosina (por ejemplo, citarabina (ara C, arabinósido de citosina) y fludarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina y tioguanina), análogos de vitamina D3 (por ejemplo, EB 1089, CB 1093 y KH 1060), inhibidores de isoprenilación (por ejemplo lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo, canal iónico de 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, estaurosporina), actinomicina (por ejemplo, actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por ejemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina) antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposómica pegilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona), inhibidores de MDR (por ejemplo, verapamil), inhibidores de Ca2+ ATPasa (por ejemplo, tapsigargin), talidomida, lenalidomida (REVLIMID®), inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, axitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTiNt M, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), sorafenib (NEXAVAR®), everolimus (Af INITOR®), alemtuzumab (Ca MPATH®), gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARGO), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, C EP-11981, tivozanib (AV-951), o Si-930, MM-121, XL-184, XL-647 y/o XL228, inhibidores del proteasoma (por ejmeplo, bortezomib (Velcade)), inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis) , BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina , procarbazina, prednisolona, dexametasona, camptotecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalán, leurosina, leurosina, clorambucilo, trabectedina, procarbazina, discodermolida, carminomicina, aminopterina y hexametil melamina.
Los ejemplos de agentes bioterapéuticos incluyen, pero sin limitación, interferones, citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interferón a, interferón y), vacunas, factores de crecimiento hematopoyéticos, seroterapia monoclonal, inmunoestimuladores y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, IL-1, 2, 4, 6 o 12), factores de crecimiento de células inmunitarias (por ejemplo, GM-CSF) y anticuerpos (por ejemplo, Herceptin (trastuzumab), T-DM1, AVASTIN (bevacizumab), ERBITUX (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Rituxán (rituximab), Bexxar (tositumomab) o Perjeta (pertuzumab)).
En una realización el agente bioterapéutico es un anticuerpo anti-CD37 tal como, pero sin limitación, IMGN529, K7153A y TRU-016. En otra realización, el agente bioterapéutico es un anticuerpo anti-CD20 tal como, pero sin limitación, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab, obinutuzumab y ofatumumab. En otra realización, el agente bioterapéutico es un anticuerpo anti-CD52 tal como, pero sin limitación, alemtuzumab.
En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona entre inhibidores de HSP90. El inhibidor de HSP90 puede ser un derivado de geldanamicina, por ejemplo, un inhibidor de HSP90 de benzoquinona o igroquinona ansamicina (por ejemplo, IPI-493 y/o IPI-504). Los ejemplos no limitantes de inhibidores de HSP90 incluyen IPI-493, IPI-504, 17-AAG (también conocido como tanespimicina o CNF-1010), BIIB-021 (CNF-2024), BIIB-028, AUY-922 (también conocido como VER-49009), SNX-5422, STA-9090, AT-13387, XL-888, MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, Macbecin (por ejemplo, Macbecin I, Macbecin II), CCT-018159, CCT-129397, PU-H71 o PF-04928473 (SNX-2112).
En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona entre inhibidores de PI3K (por ejemplo, incluyendo aquellos inhibidores de PI3K proporcionados en el presente documento y aquellos inhibidores de PI3K no proporcionados en el presente documento). En alguna realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de las isoformas delta y gamma de PI3K. En alguna realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de la isoforma delta de PI3K. En alguna realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de la isoforma gamma de PI3K. En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de la isoforma alfa de PI3K. En otras realizaciones, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de una o más isoformas alfa, beta, delta y gamma de PI3K. Se describen ejemplos de inhibidores de PI3K que pueden utilizarse en combinación, por ejemplo, en los documentos WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556; US 2009/0312310 y US 2011/0046165. Otros inhibidores de PI3K que pueden utilizarse en combinación con las composiciones farmacéuticas, incluyen, pero sin limitación AMG-319, GSK 2.126.458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL499, XL756, XL147, PF-4691502, BKM 120, GA-101 (obinutuzumab), CAL-101 (GS-1101), CAL 263, SF1126, PX-886 y un inhibidor doble de PI3K (por ejemplo, Novartis BEZ235). En una realización, el inhibidor de PI3K es una isoquinolinona.
En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona entre inhibidores de tipo polo-cinasa 1 (PLK1) tales como, pero sin limitación, volasertib (BI6727; N-((1S, 4S)-4-(4-(ciclopropilmetilo)piperazin-1-il)ciclohexil)-4-(((R)-7-etil-8-iso-propil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida), BI2536 ((R)-4-[(8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidinil)benzamida), ZK-Tiazolidona (ácido (2-imidazol-1-il-1-oxanil-1-fosfonoetil)fosfónico), TAK-960 (4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il)amino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida), MLN0905 (2-((5-(3-(dimetilamino)propil)-2-metilpiridina-3-il)amino)-9-(trifluorometil)-5H-benzo[b]pirimido[4,5-d]azepina-6(7H)-tiona), GSK461364 ((R)-5-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-(1-(2-(trifluorometil)fenil)etoxi)tiofeno-2-carboxamida), rigosertib (ON-01910; sodio (E)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxiestiril)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato y HMN-214 ((E)-4-(2-)(N-((4-metoxifennil)sulfonil)acetamido)estiril)piridin 1-óxido).
En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona entre inhibidores de IRAK. Los inhibidores de la familia de proteínas cinasas IRAK se refieren a compuestos que inhiben la función de las proteínas cinasas IRAK y, más preferentemente, a compuestos que inhiben la función de IRAK-4 y/o IRAK-1. Los ejemplos de inhibidores de IRAK incluyen, pero sin limitación inhibidores de IRAK4, tales como, n D-2110 y ND-2158; los inhibidores de IRAK desvelados en los documentos WO2003/030902, WO2004/041285, WO2008/030579 y en Buckley et al. (IRAK-4 inhibitors. Parte 1: una serie de amidas. En Bioorganic & medicinal chemicals letters 2008, 18 (11): 3211-3214; inhibidores de IRAK-4. Parte II: a structure-based assessment of imidazo[1,2-a]pyridine binding. In Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11): 3291-3295; IRAK-4 inhibitors. Parte III: una serie de imidazo[1,2-a]piridinas En Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11): 3656-3660); RO6245, RO0884, N-acil 2-aminobenzimidazoles 1-(2-(4-morfolinil)etil)-2-(3-nitrobenzoilamino)bencimidazol, y/o N-(2-morfoliniletil)-2-(3-nitrobenzoilamido)-benzimidazol.
En el presente documento se desvela un método para el uso del compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados co9n isótopos farmacéuticamente aceptables) o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, en combinación con radioterapia inhibiendo el crecimiento celular anómalo o tratando el trastorno hiperproliferativo en el sujeto. En la materia se conocen técnicas para la administración de radioterapia y estas técnicas pueden utilizarse en la terapia de combinación descrita en el presente documento. La administración de un compuesto proporcionado en el presente documento en esta terapia de combinación puede determinarse como se describe en el presente documento.
La radioterapia puede administrarse a través de uno de varios métodos, o una combinación de métodos, que incluyen, entre otros, terapia de haz externo, radioterapia interna, radiación de implante, radiocirugía estereotáctica, radioterapia sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término “braquiterapia”, como se usa en el presente documento, se refiere a la radioterapia suministrada por un material radioactivo confinado espacialmente, insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad tisular proliferativa. El término pretende incluir, sin limitación, la exposición a isótopos radioactivos (por ejemplo, At-211, 1­ 131, 1-125, Y-90, Re-186 , Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como un acondicionador celular, como se proporciona en el presente documento, incluyen tanto sólidos como líquidos. Como ejemplo no limitativo, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192, como fuente sólida, 1-125 como fuente sólida u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un fluido fabricado a partir de cualquier solución de uno o más radionúclidos, por ejemplo, se puede producir una solución de 1-125 o 1-131, o un fluido radioactivo utilizando una suspensión de un fluido adecuado que contiene pequeñas partículas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198, Y-90. Por otra parte, uno o más radionúclidos pueden incorporarse en un gel o en microesferas radioactivas.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos, farmacéuticamente aceptables) o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento puede hacer que las células anómalas sean más sensibles al tratamiento con radiación con objeto de destruir y/o inhibir el crecimiento de dichas células. Por consiguiente, un método para sensibilizar células anómalas en un sujeto en tratamiento con radiación, puede comprender administrar a un sujeto una cantidad del compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos, farmacéuticamente aceptables), cuya cantidad es eficaz para sensibilizar a células anómalas al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto utilizada en este método puede determinarse de acuerdo con los medios para averiguar las cantidades eficaces de dichos compuestos descritos en el presente documento.
En el presente documento se desvela un método para utilizar el compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y derivados marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables), o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, en combinación con terapia hormonal para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el sujeto.
En el presente documento se desvela un método para utilizar el compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables), o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, en combinación con cirugía para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el sujeto.
En una realización, un compuesto como se proporciona en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables) o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, puede utilizarse en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénesis, inhibidores de señales de transducción y agentes antiproliferativos, inhibidores de la glucólisis o inhibidores de la autofagia.
Otros agentes terapéuticos, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de la matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de la matriz 9) e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), pueden utilizarse junto con un compuesto proporcionado en el presente documento o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica descrita en el presente documento. Dichos agentes terapéuticos incluyen, por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores útiles de metaloproteinasas de la matriz en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), la Solicitud de Patente Europea n.° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea n.° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998) , WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98130566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de Patente Europea 931, 788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud Internacional PCT n.° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de Patente Europea n.° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de Patente de Gran Bretaña n.° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997). En algunas realizaciones, los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibiendo a MMP-1. Otras realizaciones incluyen aquellas que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 en relación con las otras metaloproteinasas de la matriz (por ejemplo, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de MMP son AG-3340, RO 32­ 3555 y RS 13-0830.
Los inhibidores de autofagia incluyen, pero sin limitación, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, ribósido de 5-amino-4-imidazol carboxamida (AICAR), ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de autofagia que inhiben proteínas fosfatasas de tipo 2A o de tipo 1, análogos de AMPc y fármacos que elevan los niveles de AMPc tales como adenosina, LY204002, ribósido de N6-mercaptopurina y vinblastina. Además, también pueden utilizarse ARNip antisentido o ARNip que inhiben la expresión de proteínas que incluyen, pero sin limitación, ATG5 (implicada en la autofagia).
Otros agentes terapéuticos ejemplares útiles para una terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, agentes como los descritos anteriormente, radioterapia, antagonistas de hormonas, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y antitiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acción de las hormonas adrenocorticales, insulina, hipoglucemiantes orales y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan a la calcificación y a la renovación ósea: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas hidrosolubles, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas liposolubles, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarínico, agentes anticolinesterásicos; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o ganglios autónomos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y agonistas o antagonistas de receptores adrenérgicos; y agonistas y antagonistas de receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).
Los agentes terapéuticos también pueden incluir agentes para el dolor y la inflamación, tales como antagonistas de histamina e histamina, antagonistas de bradiquinina y bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipídicas que se generan por la biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroides, agentes analgésicos antipiréticos, agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina, gastrina, citocinas que median en interacciones involucradas en respuestas inmunitarias humorales y celulares, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, agonistas p-adrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de canales de sodio, agonistas de receptores opioides, bloqueadores de canales de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno.
Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto proporcionado en el presente documento, incluyen pero sin limitación, anticuerpos anti tirosina cinasas receptoras (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab), y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
Por otra parte, en los métodos del presente documento se contemplan agentes terapéuticos utilizados para inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimuladores. Además, en los métodos del presente documento también se contemplan agentes terapéuticos que actúan en la sangre y en los órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, fármacos anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios.
En realizaciones ejemplares, para el tratamiento del carcinoma renal, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables), o una composición farmacéutica como se proporciona en la presente memoria, puede combinarse con sorafenib y/o avastin. Para el tratamiento de un trastorno endometrial, un compuesto proporcionado en el presente documento puede combinarse con doxorrubicina, taxotere (taxol) y/o cisplatino (carboplatino). Para el tratamiento del cáncer de ovario, un compuesto proporcionado en el presente documento puede combinarse con cisplatino, carboplatino, docetaxel, doxorrubicina, topotecán y/o tamoxifeno. Para el tratamiento del cáncer de mama, un compuesto proporcionado en el presente documento puede combinarse con paclitaxel o docetaxel, gemcitabina, capecitabina, tamoxifeno, letrozol, erlotinib, lapatinib, PD0325901, bevacizumab, trastuzumab, OSI-906 y/u OSI-930. Para el tratamiento del cáncer de pulmón, un compuesto como se proporciona en el presente documento puede combinarse con paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, cisplatino, pemetrexed, erlotinib, PD0325901 y/o bevacizumab.
En algunas realizaciones, el trastorno que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es un cáncer hemático, por ejemplo, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T; LNH), mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple) y leucemia (por ejemplo, LLC) y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) se utiliza en combinación con: inhibidores de HDAC tales como vorinostat, romidepsina y ACY-1215; inhibidores de mTOR tales como everolimus; anti-folatos tales como pralatrexato; mostaza nitrogenada tal como bendamustina; gemcitabina, opcionalmente en combinación adicional con oxaliplatino; combinación de rituximab-ciclofosfamida; inhibidores de PI3K tales como GS-1101, XL 499, GDC-0941 y a Mg -319; inhibidores de angiogénesis tales como pomalidomida o inhibidores de BTK tales como ibrutinib, AVL-292, Dasatinib, LFM-AI3, ONO-WG-307 y GDC-0834.
En algunas realizaciones, el trastorno que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es LDLBG, y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato), se utiliza en combinación con inhibidores de HDAC proporcionados en el presente documento. En una realización particular, el inhibidor de HDAC es ACY-1215.
En algunas realizaciones, el trastorno que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es LDLBG, y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, el Compuesto 292) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato), se utiliza en combinación con inhibidores de BTK proporcionados en el presente documento. En una realización particular, el inhibidor de BTK es ibrutinib. En una realización, el inhibidor de BTK es AVL-292.
En algunas realizaciones, el trastorno que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es LDLBG y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato), se utiliza en combinación con inhibidores de IRAK proporcionados en el presente documento. En una realización particular, el inhibidor de IRAK4 es ND-2110 o ND-2158.
En algunas realizaciones, el trastorno que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es MW, y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato), se utiliza en combinación con inhibidores de BTK proporcionados en el presente documento. En una realización particular, el inhibidor de BTK es ibrutinib. En una realización, el inhibidor de BTK es AVL-292.
En algunas realizaciones, el trastorno que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es MW y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato), se utiliza en combinación con inhibidores de IRAK4 proporcionados en el presente documento. En una realización particular, el inhibidor de IRAK4 es ND-2110 o ND-2158.
En algunas realizaciones, el trastorno que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es LLA-T, el sujeto/paciente tiene una carencia de PTEN y un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato), se utiliza en combinación con doxorrubicina y/o vincristina.
En Goodman y Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Décima Edición editada por Hardman, Limbird y Gilman o en el Physician's Desk Reference, pueden encontrarse otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto proporcionado en el presente documento.
En una realización, dependiendo de la afección que vaya a tratarse, el compuesto descrito en el presente documento puede utilizarse en combinación con los agentes proporcionados en el presente documento o con otros adecuados. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento, (o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administrará con otros agentes como se describe anteriormente. Cuando se utiliza en terapia de combinación, un compuesto descrito en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse con un segundo agente de manera simultánea o individual. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación individuales y la administración individual. Esto es, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente, pueden formularse conjuntamente en la misma forma de dosificación y administrarse simultáneamente. Como alternativa, un compuesto proporcionado en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente, puede administrarse simultáneamente, en el que ambos agentes se presentan en formulaciones individuales. En otra alternativa, un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse justo después de cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En el protocolo de administración individual, un compuesto proporcionado en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente, pueden administrarse con pocos minutos, horas o días de diferencia.
La administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable, puede efectuarse mediante cualquier método que permita realizar el suministro del compuesto en el lugar donde va a producirse la acción. Una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable , puede administrarse en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración de agentes aceptados que tienen utilidades similares, que incluyen, la vía rectal, bucal, intranasal y transdérmica, inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, vía oral, tópica, como un inhalante o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como un stent, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.
Cuando un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una semivida más corta que la del compuesto proporcionado en el presente documento, pueden ajustarse formas de dosis unitarias del agente y del compuesto como se proporciona en el presente documento en consecuencia.
En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente se administran como composiciones individuales, por ejemplo, composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, el compuesto y el segundo agente se administran individualmente pero a través de la misma vía (por ejemplo, tanto por vía oral como por vía intravenosa). En otras realizaciones, el compuesto y el segundo agente se administran en la misma composición, por ejemplo, composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un inhibidor de HDAC, tal como, por ejemplo, belinostat, vorinostat, panobinostat, ACY-1215, o romidepsina.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un inhibidor de mTOR, tal como, por ejemplo, everolimus (RAD 001).
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un inhibidor de proteasoma, tal como, por ejemplo, bortezomib o carfilzomib.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un inhibidor de PKC-p, tal como, por ejemplo, Enzastaurin (LY317615).
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un inhibidor de JAK/STAT, tal como, por ejemplo, INCB16562 o AZD1480.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un anti-folato, tal como, por ejemplo, pralatrexato.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un inhibidor de farnesil transferasa, tal como, por ejemplo, tipifarnib.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con bendamustina y un agente activo adicional. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con rituximab y un agente activo adicional. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con bendamustina y rituximab. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LLC.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con anticuerpo o un agente biológico, tal como, por ejemplo, alemtuzumab, rituximab, ofatumumab o brentuximab vedotina (SGN-035). En una realización, el segundo agente es rituximab y la terapia de combinación es para tratar, prevenir y/o gestionar LNHi, LF, linfoma esplénico de zona marginal, linfoma ganglionar de zona marginal, linfoma extraganglionar de zona marginal y/o LLP.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un conjugado de anticuerpo-fármaco, tal como, por ejemplo, inotuzumab ozogamicina o brentuximab vedotina.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un agente citotóxico, tal como, por ejemplo, bendamustina, gemcitabina, oxaliplatino, ciclofosfamida, vincristina, vinblastina, antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina o daunomicina, doxorrubicina), actinomicina, dactinomicina, bleomicina, clofarabina, nelarabina, cladribina, asparaginasa, metotrexato o pralatrexato.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con uno o más agentes anticancerosos o agentes quimioterapéuticos distintos, tales como, por ejemplo, fludarabina, ibrutinib, fostamatinib, lenalidomida, talidomida, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona o R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina o Hidroxidaunomicina, Vincristina u Oncovina, Prednisona).
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, se utiliza en combinación con un anticuerpo contra una citocina (por ejemplo, un anticuerpo de IL-15, un anticuerpo de IL-21, un anticuerpo de IL-4, un anticuerpo de IL-7, un anticuerpo de IL-2, un anticuerpo de IL-9). En algunas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de JAK1, un inhibidor de JAK3, un inhibidor de pan-JAK, un inhibidor de BTK, un inhibidor de SYK o un inhibidor de PI3K delta. En algunas realizaciones, el segundo agente es un anticuerpo contra una quimiocina.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, una terapia de combinación dirigida descrita en el presente documento tiene un efecto secundario reducido y/o una eficacia potenciada. Por ejemplo, una realización proporcionada en el presente documento es una terapia de combinación para tratar la LLC con un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente activo (por ejemplo, anticuerpos de IL-15, anticuerpos de IL-21, anticuerpos de IL-4, anticuerpos de IL-7, anticuerpos de IL-2, anticuerpos de IL-9, inhibidores de JAK1, inhibidores de JAK3, inhibidores de pan-JAK, inhibidores de BTK, inhibidores de SYK y/o inhibidores de PI3K delta).
Asimismo, sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) no afectaba a la ruta de BKT o MEK. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede administrarse en combinación con un inhibidor de BTK. En una realización, el inhibidor de BTK es ibrutinib. En una realización, el inhibidor de BTK es AVL-292. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LDLBG. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LLC. En otras realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, puede administrarse en combinación con un inhibidor de Me K. En una realización, el inhibidor de MEK es tametinib/GSK1120212 (A/-(3-{3-Ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida), selumetinob (6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzimidazol-5-carboxamida), pimasertib/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol), refametinib/BAI869766/RDEA119 (N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8metilpirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diona), MEK162/ARRI438162 (5-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida), RO5126766 (3-[[3-Fluoro-2-(metilsulfamoilamino)-4-piridil]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromen-2-ona), WX-554, RO4987655/CH4987655 (3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-((3-oxo-1,2-oxazinan-2-il)metil)benzamida), o AZD8330 (2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida). En una realización, la neoplasia maligna hemática es LDLBG. La neoplasia maligna hemática puede ser LLA. La neoplasia maligna hemática puede ser LCLT.
Un método para tratar o gestionar un cáncer o neoplasia maligna hemática, comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con un inhibidor de EZH2. En una realización, el inhibidor de EZH2 es EPZ-6438, GSK-126, GSK-343, E11 o 3-deazaneplanocina A (DNNep). En una realización, la neoplasia maligna hemática es LDLBG. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LLA. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LCLT.
Un método para tratar o gestionar un cáncer o neoplasia maligna hemática, puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con un inhibidor de bcl-2. En una realización, el inhibidor de BCL2 es ABT-199 (4-[4-[[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahidro-2H- piran-4-il)metil]amino]fenil]sulfonil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]benzamida), AbT-737 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]piperazin-1-il]-N-[4-[[(2R)-4-(dimetilamino)-1-fenilsulfaniíbutan-2-il]amino]-3-nitrofenil]sulfonilbenzamida), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-cloro-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilideno]-4-metoxipirrol-2-ilideno]indol; ácido metanosulfónico))), o G3139 (Oblimersen). En una realización, la neoplasia maligna hemática es LDLBG. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LLA. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LCLT.
Un método para tratar o gestionar LNHi puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab. El paciente puede ser un paciente de edad avanzada. En otra realización, el LNHi es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LNHi puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con bendamustina. En una realización, el LNHi es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LNHi puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab, y en combinación adicional con bendamustina. En una realización, el LNHi es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LNHi puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con lenalidomida. En una realización, el LNHi es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LLC puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab. En una realización el paciente es un paciente se edad avanzada. En otra realización, la LLC es recidiva o resistente al tratamiento. Un método para tratar o gestionar LLC puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con bendamustina. En una realización, la LLC es recidiva o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LLC puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. En una realización, la LLC es recidiva o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LLC puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con lenalidomida. En una realización, la LLC es recidiva o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LDLBG puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab. En una realización, el paciente es un paciente de edad avanzada. En otra realización, el LDLBG es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LDLBG puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con bendamustina. En una realización, el LDLBG es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar LDLBG puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. En una realización, el LDLBG es recidivo o resistente al tratamiento. Un método para tratar o gestionar LDLBG puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con R-GDP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona). En una realización, el LDLBG es recidivo o resistente al tratamiento. El tratamiento puede realizarse después del tratamiento con R-CHOP.
Un método para tratar o gestionar LDLBG puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con ibrutinib. En una realización, el LDLBG es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar un linfoma de linfocitos T (LPLT o LCLT)) puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab. En una realización, el linfoma de linfocitos T es recidivo o resistente al tratamiento. Un método para tratar o gestionar un linfoma de linfocitos T (LPLT o LCLT) puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con bendamustina. En una realización, el linfoma de linfocitos T es recidivo o resistente al tratamiento. Un método para tratar o gestionar un linfoma de linfocitos T (PTCL o CTLC) puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. En una realización, el linfoma de linfocitos T es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar un linfoma de linfocitos T (PTCL o CTLC) puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con romidepsina. En una realización, el linfoma de linfocitos T es recidivo o resistente al tratamiento. Un método para tratar o gestionar un linfoma de células del manto puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal o solvato), en combinación con rituximab. En una realización, el linfoma de células del manto es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar un linfoma de células del manto puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con bendamustina. En una realización, el linfoma de células del manto es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar un linfoma de células del manto puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. En una realización, el linfoma de células del manto es recidivo o resistente al tratamiento.
Un método para tratar o gestionar un linfoma de células del manto puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con ibrutinib. En una realización, el linfoma de células del manto es recidivo o resistente al tratamiento.
Asimismo, sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que las células cancerosas muestran perfiles de sensibilidad diferenciales a la doxorrubicina y al compuesto proporcionado en el presente documento. Un método para tratar o gestionar un cáncer o neoplasia maligna hemática, puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con doxorrubicina. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LLA.
Un método para tratar o gestionar un cáncer o neoplasia maligna hemática, puede comprender administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292), o un derivado del mismo (por ejemplo, sal o solvato) farmacéuticamente aceptable, en combinación con AraC. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LMA.
En realizaciones específicas, el Compuesto 292 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con uno o más segundos agentes o segunda terapia proporcionados en el presente documento.
Biomarcadores y métodos de detección
En el presente documento se desvela un biomarcador (por ejemplo, un biomarcador de diagnóstico, un biomarcador predictivo o un biomarcador de pronóstico) para su uso en el tratamiento o la prevención de una neoplasia maligna hemática. El biomarcador desvelado en el presente documento incluye, pero sin limitación: un biomarcador diana, un biomarcador de rutas de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de número de copias de ADN, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocina, un biomarcador de quimiocina, un biomarcador de metaloproteinasa de matriz o un biomarcador para células cancerosas concretas. El biomarcador puede utilizarse para evaluar el pronóstico y/o la sensibilidad a un agente de tratamiento, de un tipo concreto de cáncer o enfermedad, o de un paciente o grupo de pacientes concreto.
El biomarcador desvelado en el presente documento es un biomarcador diana, tal como, por ejemplo, un biomarcador para determinar la expresión de proteínas y/o ARN de una o más isoformas concretas de PI3K; por ejemplo, un biomarcador para determinar expresión de PI3K-a, la expresión de PIK3-p, la expresión de PI3K-8 o la expresión de PI3K-Y, o sus combinaciones. El biomarcador diana puede ser para detectar una alteración del ADN (por ejemplo, mutación, variaciones en el número de copias o modificación epigenética) de una o más isoformas concretas de PI3L. El biomarcador puede implicar IHQ de una diana proteica concreta. El biomarcador puede implicar el ARN (por ejemplo, ARNm) (por ejemplo, HIS de ARNm) de una diana proteica concreta. El biomarcador puede implicar el ADN de una diana proteica concreta que incluye la alteración genética, tal como mutación somática, alteraciones en el número de copias, tales como amplificación o deleción y traslocación cromosómica, así como alteración epigenética, tal como metilación y modificación de histonas. El biomarcador puede implicar miARN que regula la expresión de una diana proteica concreta.
El biomarcador proporcionado en el presente documento, puede ser un biomarcador de rutas de señalización, tal como, por ejemplo, un biomarcador de la ruta de PTEN y/o un biomarcador de la activación de rutas de señalización tales como pAKT, pS6 y/o pPRAS40 (por ejemplo, un biomarcador de IHQ, un biomarcador de alteración de ADN, un biomarcador de deleción de ADN, un biomarcador de número de copias de ADN o un biomarcador de mutación de ADN). El biomarcador proporcionado en el presente documento, puede ser un biomarcador de mutación, tal como un biomarcador de mutación de proteínas o un biomarcador de mutaciones de genes, para evaluar la mutación de una o más dianas, tales como, por ejemplo, CXCR4, IGH7, KRAS, NRAS, A20, CARDil, CD79B, TP53, CARD11, MYD88, GNA13, MEF2B, TNFRSF14, MLL2, BTG1, EZH2, NOTCH1, JAK1, JAK2, PTEN, FBW7, PHF6, IDH1, IDH2, TET2, FLT3, KIT, NPM1, CEBPA, DNMT3A, BAALC, RUNX1, ASXL1, IRF8, POU2F2, WIF1, ARIDIA, MEF2B, TNFAIP3, PIK3R1, MTOR, PIK3CA, PI3K8 y/o PI3Ky. El biomarcador proporcionado en el presente documento, puede ser un biomarcador de expresión, tal como, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de expresión de genes, para evaluar la expresión de una o más dianas o la regulación positiva o negativa de una ruta, tal como, por ejemplo, un biomarcador de IHQ de pERK o un biomarcador de expresión de pERK, por ejemplo, para evaluar la activación de la ruta de RAS o PI3K.
El biomarcador proporcionado en el presente documento, puede ser un biomarcador de citocinas, entre las que se incluyen, aunque sin limitación, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-15, IL-16, IL-21, TNFa y TGFa. El biomarcador proporcionado en el presente documento puede ser un biomarcador de quimiocinas, entre las que se incluyen, aunque sin limitación, CCL1, CXCL10, CXCL12, CXCL13, CCL2 y CCL3. El biomarcador proporcionado en el presente documento puede ser un biomarcador de citocinas en suero. El biomarcador proporcionado en el presente documento puede ser un biomarcador de quimiocinas en suero. El biomarcador proporcionado en el presente documento puede relacionarse con patrones de expresión génica de una o más citocinas, receptores de citocinas, quimiocinas y/o receptores de quimiocinas. El biomarcador proporcionado en el presente documento puede ser CXCL13, CCL4, c Cl 17, CCl22, GM-CSF o TNF-a o una de sus combinaciones. El biomarcador proporcionado en el presente documento puede ser una metaloproteinasa de matriz. La metaloproteinasa de matriz puede ser MMP-9. La metaloproteinasa de matriz puede ser MMP-12.
Los biomarcadores proporcionados en el presente documento pueden utilizarse para identificar, diagnosticar, predecir la eficacia, predecir el resultado clínico a largo plazo, predecir el pronóstico y/o seleccionar pacientes para un tratamiento descrito en el presente documento. Los biomarcadores proporcionados en el presente documento pueden utilizarse para subconjuntos de pacientes con diferentes factores de pronóstico, tales como, por ejemplo, estadio de Rai, p2-microglobulina, diversas características citogenéticas incluyendo trisomía 12, del13q, 17p, PTEN y mutaciones o deleciones en 11q, estado ZAP-70, estado CD38, estado CD49d y/o mutaciones del gen de IgHV. El biomarcador puede ser la deleción de 11q. El biomarcador puede ser la deleción de PTEN y/o la expresión de PTEN disminuida. El biomarcador puede ser la deleción de 17p. Se desvela un método para determinar una susceptibilidad de un sujeto al tratamiento que puede comprender detectar la presencia de un biomarcador en una muestra del sujeto. La presencia de uno o más estadios de Rai, p2-microglobulina, diversas características citogenéticas incluyendo trisomía 12, del 13q, 17p, PTEN y mutaciones o deleciones en 11q, estado ZAP-70, estado CD38, estado CD49d y/o mutaciones del gen de IgHV puede indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de la deleción 11q puede indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de la deleción 17p puede indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de la deleción de PTEN y/o disminución de la expresión de PTEN puede indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de pS6 puede indicar que el sujeto tiene una susceptibilidad disminuida al tratamiento con un inhibidor de PI3K. El método puede comprender además administrar un inhibidor de PI3K a un sujeto identificado como que tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento. El inhibidor de PI3K es el compuesto 292. El método puede comprender además el uso de la información para clasificar en estratos a los sujetos que tienen una mayor probabilidad de respuesta a un tratamiento en comparación con los que tienen una menor probabilidad de respuesta a un tratamiento.
Se desvela un método para predecir la probabilidad de que un sujeto responda terapéuticamente a un método para tratar el cáncer, comprendiendo dicho método administrar un inhibidor de PI3K (por ejemplo, el compuesto 292), comprendiendo dicho método: (a) medir el nivel de expresión de un biomarcador en una muestra biológica de cáncer de dicho sujeto; (b) determinar la presencia, o el nivel, de dicho biomarcador en dicha muestra de cáncer con respecto a un nivel predeterminado de dicho biomarcador; (c) clasificar a dicho sujeto como que tiene mayor o menor probabilidad de responder terapéuticamente a dicho método de tratamiento de cáncer si dicho paciente tiene un biomarcador y (d) administrar un inhibidor de PI3K a dicho paciente clasificado como que tiene una mayor probabilidad de respuesta. Por ejemplo, la detección de uno o más estadios de Rai, p2-microglobulina, diversas características citogenéticas, incluyendo trisomía 12, del13q, 17p, PTEN y mutaciones o deleciones en 11q, estado ZAP-70, estado CD38, estado CD49d y/o mutaciones del gen de IgHV, pueden clasificarse como que tienen una mayor probabilidad de respuesta. Por ejemplo, la detección de uno de más de pS6 puede clasificarse como que tiene una menor probabilidad de respuesta. La detección de la deleción 11q puede clasificarse como que tiene una mayor probabilidad de respuesta. La detección de la deleción 17p puede clasificarse como que tiene una mayor probabilidad de respuesta. En otra realización, la detección de la deleción de PTEN y/o la disminución de la expresión de PTEN, puede clasificarse como que tiene una mayor probabilidad de respuesta.
Una vez que el tratamiento comienza con pacientes con una mayor probabilidad de respuesta (por ejemplo, pacientes identificados según la detección de), la eficacia real del tratamiento también puede comprobarse evaluando la modulación de un segundo conjunto de biomarcadores tales como pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, y sus combinaciones.
En el presente documento, para comprobar la eficacia del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) en un paciente con cáncer que tiene la deleción 11q, se desvela un método que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una de sus combinaciones; (c) administrar al paciente el compuesto de tratamiento; (d) obtener después una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente está disminuido en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente, el paciente es sensible al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) en un paciente con cáncer que tiene deleción 17p que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una de sus combinaciones; (c) administrar al paciente el compuesto de tratamiento; (d) obtener después una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente está disminuido en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente, el paciente es sensible al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) en un paciente con cáncer que tiene deleción de PTEN y/o expresión PTEN disminuida, que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una de sus combinaciones; (c) administrar al paciente el compuesto de tratamiento; (d) obtener después una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente está disminuido en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente, el paciente es sensible al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) en un paciente con cáncer que tiene deleción en 13q, que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una de sus combinaciones; (c) administrar al paciente el compuesto de tratamiento; (d) obtener después una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente está disminuido en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente, el paciente es sensible al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) en un paciente con cáncer que tiene trisomía por deleción en el cromosoma 12, que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una de sus combinaciones; (c) administrar al paciente el compuesto de tratamiento; (d) obtener después una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente está disminuido en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente, el paciente es sensible al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia del compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) en un paciente con cáncer tiene una mutación del gen IgHV, que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una de sus combinaciones; (c) administrar al paciente el compuesto de tratamiento; (d) obtener después una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente está disminuido en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente, el paciente es sensible al tratamiento.
El biomarcador proporcionado en el presente documento puede ser un biomarcador de células cancerosas (por ejemplo, una línea celular concreta de cáncer, un tipo concreto de célula cancerosa, un perfil concreto de ciclo celular).
El biomarcador proporcionado en el presente documento puede estar relacionado con el perfil de expresión génica de un paciente o grupo de pacientes, por ejemplo, como un biomarcador predictivo de la activación de la ruta PI3K8 y/o PI3Ky, o como un biomarcador predictivo de la respuesta a un tratamiento descrito en el presente documento. En realizaciones ejemplares, el biomarcador proporcionado en el presente documento se refiere a un clasificador de expresión génica, por ejemplo, como un biomarcador predictivo de expresión o activación de PI3K5 y/o PI3Ky (por ejemplo, expresión o activación diferencial en ABC, GCB, fosforilación oxidativa (Fos Ox), receptor de linfocitos B/proliferación (BCR) o subtipos de respuesta del hospedador (RH) de LDLBG).
En el presente documento se desvelan métodos relacionados con el uso de ARNm o proteínas como biomarcadores para determinar la eficacia de una terapia. Los niveles de ARNm o proteínas pueden utilizarse para determinar si es probable que un agente concreto tenga éxito en el tratamiento de un cáncer o una neoplasia maligna hemática concretos.
Como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique de otra manera, un marcador biológico o biomarcador es una sustancia cuya detección indica un estado biológico concreto, tal como, por ejemplo, la presencia de cáncer o neoplasia maligna hemática. En algunas realizaciones, los biomarcadores pueden determinarse individualmente o pueden medirse varios marcadores simultáneamente.
Un biomarcador puede indicar un cambio en el nivel de expresión de ARNm, lo cual puede correlacionarse con el riesgo o avance una enfermedad, o con la susceptibilidad de la enfermedad a un tratamiento determinado. El biomarcador puede ser un ácido nucleico, tal como un ARNm, miARN o ADNc.
Un biomarcador puede indicar un cambio en el nivel de expresión de un polipéptido o una proteína, que puede correlacionarse con el riesgo, la susceptibilidad al tratamiento, o avance de una enfermedad. El biomarcador puede ser un polipéptido o una proteína, o un fragmento de los mismos. El nivel relativo de proteínas específicas puede determinarse por métodos conocidos en la materia. Por ejemplo, pueden utilizarse métodos basados en anticuerpos, tales como un inmunoensayo o un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) u otros métodos.
Los métodos desvelados en el presente documento pueden abarcar métodos para seleccionar o identificar pacientes que tienen cáncer o neoplasias malignas hemáticas, para el tratamiento con el compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable. El método puede comprender obtener una muestra biológica en un sujeto y medir el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, donde un nivel de referencia anómalo (por ejemplo, mayor o menor que el nivel en un grupo de control) del biomarcador, indica una mayor probabilidad de que el sujeto tenga un cáncer o una neoplasia maligna hemática que se pueda tratar con el compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable. El método comprende opcionalmente aislar o purificar ARNm de la muestra biológica, amplificándose las transcripciones de ARNm (por ejemplo, mediante RT-PCR). En una realización, el nivel de un biomarcador es el nivel de un ARNm o de una proteína.
En el presente documento se desvelan métodos para predecir la sensibilidad al tratamiento con el compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable, en un paciente que tiene cáncer o una neoplasia maligna hemática. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente y medir el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que un nivel de referencia anómalo (por ejemplo, mayor o menor que el nivel de un grupo de control) del biomarcador, indica una mayor probabilidad de que el paciente sea sensible al tratamiento con el compuesto proporcionado en el presente documento o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable. El método puede comprender opcionalmente aislar o purificar ARNm de la muestra biológica, amplificándose las transcripciones de ARNm (por ejemplo, mediante RT-PCR). El nivel de un biomarcador puede ser el nivel de un ARNm o de una proteína.
En el presente documento se desvela un método para tratar o gestionar un cáncer o una neoplasia maligna hemática en un paciente que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente y medir el nivel de un biomarcador en la muestra biológica; y (ii) administrar al paciente, con un nivel de referencia anómalo de al menos un biomarcador (por ejemplo, mayor o menor que el nivel de un grupo de control), una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la etapa (i) comprende opcionalmente aislar o purificar ARNm de la muestra biológica, amplificando las transcripciones de ARNm (por ejemplo, por RT-PCR). El nivel de un biomarcador puede ser el nivel de un ARNm o de una proteína.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la respuesta al tratamiento con el compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, en un paciente que tiene cáncer o neoplasia maligna hemática. El método puede comprender obtener una respuesta biológica del paciente, medir el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, administrar al paciente el compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, obteniendo después una segunda muestra biológica del paciente, midiendo el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica, y comparando los dos niveles de biomarcador, en el que la alteración (por ejemplo, aumento o disminución) del nivel del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta tumoral eficaz. En una realización, un nivel disminuido del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta tumoral eficaz. En otra realización, un nivel aumentado del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta tumoral eficaz. El nivel del biomarcador puede ser, por ejemplo, el nivel de un ARNm o de una proteína. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, aproximadamente 1,5, 2,0, 3, 5 veces o más. Se desvela un método para comprobar el cumplimiento del paciente con un protocolo de tratamiento farmacológico. El método puede comprender obtener una muestra biológica del paciente, medir el nivel de al menos un biomarcador en la muestra y determinar si el nivel aumenta o disminuye en la muestra del paciente en comparación con el nivel en una muestra de control sin tratar, donde un aumento o disminución del nivel indica el cumplimiento del paciente con el protocolo de tratamiento farmacológico. En una realización, el nivel de al menos un biomarcador está aumentado. El nivel de biomarcador comprobado, puede ser, por ejemplo, un nivel de ARNm o de proteína. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, aproximadamente 1,5, 2,0, 3, 5 veces o más.
También puede evaluarse una firma de expresión génica característica de un tipo concreto de cáncer o neoplasia maligna hemática. La firma de expresión génica puede incluir el análisis del nivel (por ejemplo, expresión) de uno o más genes implicados en el cáncer o neoplasia maligna hemática.
También puede evaluarse una firma de metilación genética característica de un tipo concreto de cáncer o neoplasia maligna hemática. La firma de metilación génica puede incluir el análisis del nivel (por ejemplo, expresión) de uno o más genes implicados en el cáncer o neoplasia maligna hemática.
Para evaluar a un sujeto puede utilizarse cualquier combinación de los biomarcadores proporcionados en el presente documento.
En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento, es el nivel de expresión de PI3K-8. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento, es el nivel de expresión de PI3K-Y. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento, es el nivel de expresión de PI3K-p. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión de PI3K-a.
En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento, es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-8. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-Y. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-p. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-a. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de ARNm para una isoforma de PI3K se determina a partir de una muestra de sangre entera del sujeto. En una realización, el nivel de expresión de ARNm para una isoforma de PI3K se determina mediante técnicas conocidas en la materia (por ejemplo, expresión de ARN).
En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento, es el nivel de expresión de la proteína PI3K-8. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión de la proteína PI3K-Y. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión de la proteína PI3K-p. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión de la proteína PI3K-a.
En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento, es el nivel de expresión alto, el aumento de amplificación de ADN y/o la detección de una mutación génica de PI3K-5. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión alto, el aumento de amplificación de ADN y/o la detección de una mutación génica de PI3K-Y. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión alto, el aumento de amplificación de ADN y/o la detección de una mutación génica de PI3K-p. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es el nivel de expresión alto, el aumento de amplificación de ADN y/o la detección de la mutación genética de PI3K-a.
En determinadas realizaciones, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es la detección del nivel de expresión normal de una isoforma de PI3K en determinados tipos de células. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es la detección del nivel de expresión normal de PI3K-Y y/o PI3K-5 en células inmunitarias normales.
En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es un SNP de línea germinal que se ha relacionado previamente con susceptibilidad a cáncer o a neoplasia maligna hemática. En una realización, el biomarcador utilizado en los métodos proporcionados en el presente documento es un SNP de línea germinal que se ha relacionado previamente con rutas del metabolismo o transporte de fármacos (por ejemplo, enzimas de la familia de CYP3A y/u otras enzimas metabolizantes de fármacos que se han asociado con el metabolismo de un compuesto proporcionado en el presente documento).
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda al tratamiento de un cáncer o una enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una combinación de los mismos)); y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador; en el que si el nivel de biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, aumenta o disminuye) en comparación con el nivel de referencia del biomarcador, es probable que el sujeto responda al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para predecir la probabilidad de que un sujeto responda terapéuticamente a un método de tratamiento de un cáncer que comprende administrar un inhibidor de PI3K (por ejemplo, compuesto 292), comprendiendo dicho método: (a) administrar el inhibidor de PI3K, (b) medir el nivel de expresión de un biomarcador en una muestra biológica de cáncer de dicho sujeto 8 días después de la administración de dicho inhibidor de PI3K; (c) determinar el nivel de dicho biomarcador en dicha muestra de cáncer con respecto a nivel predeterminado de dicho biomarcador, (d) clasificar a dicho sujeto como que tiene una mayor probabilidad de responder terapéuticamente a dicho método de tratamiento del cáncer si dicho paciente tiene un nivel disminuido de dicho biomarcador después de la administración de dicho inhibidor de PI3K, y (e) administrar un inhibidor de PI3K a dicho paciente clasificado como que tiene una mayor probabilidad de respuesta. Por ejemplo, en un sujeto con LLC, la detección de la disminución en uno o más de CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, MMP-9, CCL17, CCL22 y CCL1, después del tratamiento puede clasificarse como que tiene mayor probabilidad de respuesta al tratamiento. Por ejemplo, en un sujeto con LNHi, la detección de la disminución en uno o más de CXCL13, MMP-9, TNFa, CCL22, CCL1, CCL17 y MMP-12 después del tratamiento puede clasificarse como que tiene mayor probabilidad de respuesta al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda al tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); (b) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control; y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control; en el que es probable que si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, aumenta o disminuye) en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control, el sujeto responda al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda al tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador en el que es probable que si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, aumenta o disminuye) en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control, el sujeto responda al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda al tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); (c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control; y (d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador en el que es probable que si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, aumenta o disminuye) en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control, el sujeto responda al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); y (b) compara el nivel del biomarcador en la muestra de control con un nivel de referencia del biomarcador; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia del biomarcador (por ejemplo, más alto o más bajo) se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); (b) determinar el nivel del biomarcador con una muestra de control y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control, en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de biomarcador en la muestra de control (por ejemplo, más alto o más bajo) se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); y (c) comparar el nivel del biomarcador en una muestra biológica con el nivel de referencia del biomarcador; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia del biomarcador (por ejemplo, más alto o más bajo) se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); (c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control y (d) comparar el nivel del biomarcador en una muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel del biomarcador en la muestra de control (por ejemplo, más alto o más bajo) se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia de un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) obtener después una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y la segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, aumenta o disminuye) en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto, el sujeto responde al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p o una de sus combinaciones)); y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en el que el cambio en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador e la muestra de control (por ejemplo, alto o bajo) indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento.
Para los métodos desvelados en el presente documento, un cambio en el nivel de un biomarcador proporcionado en el presente documento durante un periodo de tiempo, es indicativo de un efecto dirigido, tal como, pero sin limitación, la probabilidad de que un sujeto responda a un tratamiento, la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento, la eficacia de un tratamiento y el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento, de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática. En una realización, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en el nivel del biomarcador. En una realización, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en la concentración en suero del biomarcador. En una realización, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en la concentración en suero de un biomarcador de citocina/quimiocina. En una realización, el biomarcador de citocina/quimiocina es CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22 o TNF-a, o una combinación de los mismos. En una realización, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en la concentración en suero de una metaloproteinasa de la matriz. En una realización la metaloproteinasa de la matriz es MMP-9.
En una realización, el período de tiempo es de 180 días, 90 días, 50 días, 40 días, 35 días, 30 días, 28 días, 24 días, 20 días, 16 días, 14 días, 12 días, 8 días, 4 días, 3 días, 2 días, 1 día, 18 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas o 1 hora, después de un momento inicial (por ejemplo, administración a un sujeto de un compuesto proporcionado en el presente documento). En una realización, el periodo de tiempo es de 28 días después de la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) a un sujeto. En otra realización, el periodo de tiempo es de 14 días después de la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) a un sujeto. En otra realización más, el periodo de tiempo es de 8 días después de la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) a un sujeto.
Para los métodos desvelados en el presente documento, una disminución en la concentración en suero de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a o MMP-9, o una de sus combinaciones, durante 28 días después de la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) a un sujeto, es indicativa de un efecto dirigido, tal como, pero sin limitación, la probabilidad de que un sujeto responda a un tratamiento, la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento, la eficacia de un tratamiento y el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática. Para los métodos desvelados en el presente documento, una disminución en la concentración en suero de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a o MMP-9, o una de sus combinaciones, durante 8 días después de la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, Compuesto 292) a un sujeto, es indicativa de un efecto dirigido, tal como, pero sin limitación, la probabilidad de que un sujeto responda a un tratamiento, la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento, la eficacia de un tratamiento y el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento, de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia maligna hemática.
En una realización, la neoplasia maligna hemática es una leucemia o un linfoma. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es un linfoma de linfocitos B o de linfocitos T. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es una neoplasia maligna de linfocitos B que incluye, pero sin limitación, neoplasia de linfocitos B precursores (por ejemplo, leucemia linfoblástica/linfoma de linfocitos B precursores y leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B precursores) y neoplasia de linfocitos B (periféricos) maduros (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP) de linfocitos B, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico (LLP), linfoma esplénico de linfocitos B de la zona marginal (con/sin linfocitos vellosos), tricoleucemia, mieloma de células plasmáticas/plasmacitoma, linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal de tipo MALT (MALT), linfoma ganglionar de linfocitos B de la zona marginal (LZM) (con/sin linfocitos B monocitoides), linfoma folicular (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) o linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt (LB)). En otra realización, la neoplasia maligna hemática es una neoplasia de linfocitos T/células NK que incluye, pero sin limitación, neoplasia de linfocitos T precursores (por ejemplo, linfoma/leucemia linfoblástica de linfocitos T precursores y leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T precursores), y neoplasias de linfocitos T (periféricos) maduros (por ejemplo, leucemia prolinfocítica de linfocitos T, leucemia linfocítica granular de linfocitos L grandes, linfoma/leucemia de células NK (LNK), linfoma/leucemia de linfocitos T adultos (HTLV-1 positivo), linfoma extraganglionar de células NK/linfocitos T de tipo nasal, linfoma de linfocitos T de tipo enteropatía, linfoma hepatoesplénico de linfocitos T gamma-delta, linfoma de linfocitos T de tipo paniculitis subcutánea, micosis fungoide/síndrome de Sezary, linfoma anaplásico de células grandes/de linfocitos T y célula nula de tipo cutáneo primario, linfoma periférico de linfocitos T (LPT) no caracterizado de otra manera, linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T o linfoma anaplásico de linfocitos T grandes/célula nula de tipo sistémico primario)). En otra realización, la neoplasia maligna hemática es linfoma no Hodgkin (LNH) que incluye, pero sin limitación, LNH de linfocitos B (por ejemplo, linfoma de Burkitt leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP), linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores o linfoma de células del manto) y LNH de linfocitos T (por ejemplo, micosis fungoide, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma linfoblástico de células T precursoras). Un LNH también puede dividirse en los tipos agresivo (de crecimiento rápido) e indolente (de crecimiento lento) (LNHi).
En una realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi, LCM o LF. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es un linfoma de linfocitos T. En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LLC o LLP.
En una realización la neoplasia maligna hemática es LLC o LLP y el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una de sus combinaciones. En una realización, la neoplasia maligna hemática es LLC o LLP y el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una de sus combinaciones, adicionalmente en combinación con otros biomarcadores conocidos para LLC tales como pAKT y Ki-67.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente sea sensible a un tratamiento de LLC o LLP con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una de sus combinaciones; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de LLC o LLP con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una de sus combinaciones; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia de un tratamiento de LLC o LLP en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una de sus combinaciones; (c) administrar el compuesto del tratamiento a un sujeto; (d) obtener después una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto está disminuido en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto, el sujeto es sensible al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de LLC o LLP con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL1, IL-10, Cx Cl 13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una de sus combinaciones; (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra biológica del sujeto; en el que la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento.
En otra realización, la neoplasia maligna hemática es linfoma, y el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una combinación de los mismos.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente sea sensible al tratamiento del linfoma, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto en el que el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una de sus combinaciones; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica disminuye en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento del linfoma, con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una de sus combinaciones; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia de un tratamiento de linfoma en sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una de sus combinaciones; (c) administrar al compuesto de tratamiento al sujeto; (d) obtener después una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y segunda muestras biológicas; en el que si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto, el sujeto es sensible al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de linfoma con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto, (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una de sus combinaciones; y (c) comparar el nivel del biomarcador con un nivel del biomarcador en la muestra de control del sujeto, en el que la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento.
En otra realización, la neoplasia maligna hemática es LNHi, y el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una de sus combinaciones.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que es probable que responda a un tratamiento de LNHi, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una de sus combinaciones; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o de control del biomarcador; en el que si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador, es probable que el sujeto responda al tratamiento. En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de LNHi con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una de sus combinaciones; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia de un tratamiento de LNHi en sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL1, Cc L17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una de sus combinaciones; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) obtener después una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y la segunda muestra biológica; en el que el sujeto es sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica de un sujeto.
En el presente documento se desvela un método para comprobar el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de LNHi con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento) que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto, (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una de sus combinaciones; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en el que la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento.
En una realización, la neoplasia maligna hemática es LCM, y el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente sea sensible a un tratamiento para LCM, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento para la LCM con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia de un tratamiento de LCM en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) a partir de entonces obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y la segunda muestras biológicas; en el que el sujeto es sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto.
En el presente documento se desvela un método para comprobar el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento para la LCM con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en el que la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento.
En otra realización, la neoplasia maligna hemática es linfoma de células T (por ejemplo, CTCL) y el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK (cinasa regulada por señal extracelular), PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos.
En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente sea sensible a un tratamiento de linfoma de linfocitos T, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40) ), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador.
En el presente documento se desvela un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de linfoma de linfocitos T con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de un biomarcador en una muestra biológica del sujeto, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22 , CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en el que la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la capacidad de respuesta del sujeto al tratamiento.
En el presente documento se desvela un método para comprobar la eficacia de un tratamiento de linfoma de linfocitos T en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40 , pS6, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) a partir de entonces obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en la primera y la segunda muestras biológicas; en el que el sujeto es sensible al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto disminuye en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto.
En el presente documento se desvela un método para comprobar el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de linfoma de linfocitos T con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la muestra biológica, en el que el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en el que la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica la conformidad del sujeto con el tratamiento.
En una realización, el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo se determina comparando los niveles del biomarcador al comienzo del período de tiempo y al final del período de tiempo. En una realización, el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo se determina comparando los niveles del biomarcador en múltiples puntos de tiempo dentro del período de tiempo (inclusive). En otra realización, el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo incluye uno o más cambios de nivel de biomarcador dentro del período de tiempo. En otra realización más, el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo se determina comparando el nivel del biomarcador con el nivel o niveles de referencia estándar.
Los métodos desvelados en el presente documento pueden comprender además una etapa de ajuste de la dosis del tratamiento (por ejemplo, el tratamiento con el Compuesto 292) en función del cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo.
En una realización, en el presente documento, para determinar el nivel de un biomarcador en una muestra, se proporciona una sonda que se hibrida con un polinucleótido del biomarcador, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a, o PI3K-p, o una combinación de los mismos)). En ciertas realizaciones, el nivel del biomarcador se utiliza para seleccionar un sujeto para un tratamiento con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento); para predecir o comprobar la capacidad de respuesta de un sujeto al tratamiento; o comprobar el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento. En ciertas realizaciones, la sonda es una que hibrida con una unión de corte y empalme de un polinucleótido del biomarcador. En realizaciones específicas, la sonda es específica para detectar o cuantificar una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a, o PI3K-p, o una combinación de los mismos).
En una realización, en el presente documento, para determinar el nivel de un biomarcador en una muestra, se proporciona una sonda que se hibrida con un ARNm del biomarcador, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a, o PI3K-p, o una combinación de los mismos)). En ciertas realizaciones, el nivel del biomarcador se utiliza para seleccionar un sujeto para un tratamiento con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento); para predecir o comprobar la capacidad de respuesta de un sujeto al tratamiento; o comprobar el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento. En ciertas realizaciones, la sonda es una que hibrida con una unión de corte y empalme de un ARNm del biomarcador. En realizaciones específicas, la sonda es específica para detectar o cuantificar una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a, o PI3K-p, o una combinación de los mismos).
En una realización, en el presente documento, para determinar el nivel de un biomarcador en una muestra, se proporciona un anticuerpo, en el que el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de Pl3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a, o PI3K-p, o una combinación de los mismos)). En ciertas realizaciones, el nivel del biomarcador se utiliza para seleccionar un sujeto para un tratamiento con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento); para predecir o comprobar la capacidad de respuesta de un sujeto al tratamiento; o comprobar el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento. En ciertas realizaciones, el anticuerpo es uno que se une a una unión de empalme del biomarcador (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a, o PI3K-p, o una combinación de los mismos)). En realizaciones específicas, el anticuerpo es específico para detectar o cuantificar una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a, o PI3K-p, o una combinación de los mismos). En una realización, los niveles de los ARNm de los biomarcadores se pueden detectar o cuantificar mediante un método conocido en la materia. Los ejemplos de métodos de detección o cuantificación incluyen, pero sin limitación, ensayos de transferencias de Northern, de protección con ribonucleasa y métodos basados en PCR. Cuando el biomarcador es una molécula de ARNm, la secuencia de ARNm o un fragmento de la misma, se puede utilizar para preparar una sonda que sea al menos parcialmente complementaria. La sonda se puede utilizar después para detectar la secuencia de ARNm en una muestra, utilizando un método conocido en la materia, que incluye, sin limitación, métodos basados en PCR, transferencia de Northern, o un ensayo de tira reactiva.
En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es un ensayo de transferencia de Northern, de protección con ribonucleasa, o un método basado en PCR. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es una transferencia de Northern. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es un ensayo de protección con ribonucleasa. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es un método basado en PCR. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es qRT-PCR.
En una realización, puede utilizarse cualquier plataforma de ensayo adecuada para determinar la presencia del ARNm en una muestra. Por ejemplo, un ensayo puede estar en forma de tira reactiva, membrana, micromatriz, disco, tira de ensayo, filtro, microesfera, portaobjetos, placa multipocillo o fibra óptica. Un sistema de ensayo puede tener un soporte sólido sobre el que se une un ácido nucleico correspondiente al ARNm. El soporte sólido puede comprender, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una lámina, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa o un portaobjetos. Los componentes del ensayo se pueden preparar y envasar juntos como un kit para detectar un ARNm.
Los ARNm pueden marcarse, si se desea, para formar una población de ARNm marcados. En general, una muestra puede marcarse utilizando métodos que son conocidos en la materia (por ejemplo, utilizando una ARN ligasa o transferasa terminal, o marcando la cadena principal de ARN). Véase, por ejemplo, Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3a ed., Wiley y Sons 1995 y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3a edición, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y. En ciertas realizaciones, la muestra se marca con un marcador fluorescente. Como ejemplos de colorantes fluorescentes se incluyen, pero sin limitación, colorantes de xanteno, colorantes de fluoresceína, colorantes de rodamina, isotiocianato de fluoresceína (FITC), 6-carboxifluoresceína (FAM), 6-carboxi-2',4',7',4,7-hexaclorofluoresceína (HEX), 6- carboxi-4',5'-dicloro-2',7'-dimetoxifluoresceína (JOE o J), N,N,N',N'-tetrametil-6-carboxirrodamina (TAMRA o T), 6-carboxi-X-rodamina (ROX o R), 5-carboxirrodamina 6G (R6G5 o G5), 6-carboxirrodamina 6G (R6G6 o G6), rodamina 110, colorantes de cianina (por ejemplo, colorantes Cy3, Cy5 y Cy7), colorantes Alexa (por ejemplo, Alexa-flúor-555), cumarina, dietilamincumarina, umbeliferona; colorantes de bencimida (por ejemplo, Hoechst 33258), colorantes de fenantridina (por ejemplo, rojo de Tejas), colorantes de etidio, colorantes de acridina, colorantes de carbazol, colorantes de fenoxazina, colorantes de porfirina, colorantes de polimetina, colorantes BODIPY, colorantes de quinolina, pireno, clorotriazinilo de fluoresceína, R110, Eosina, JOE, R6G, tetrametilrrodamina, lisamina, ROX y naftofluoresceína.
En ciertas realizaciones, las sondas de ácido nucleico pueden estar presentes en ubicaciones específicas, localizables en un soporte sólido; correspondiéndose cada una de ellas al menos con una parte de las secuencias de ARNm de un biomarcador.
En ciertas realizaciones, un ensayo de ARNm comprende los pasos de 1) obtener sondas unidas a la superficie para uno o más biomarcadores; 2) hibridar una población de ARNm con las sondas unidas a la superficie en condiciones suficientes para proporcionar una unión específica; 3) eliminar los ácidos nucleicos no unidos en la etapa de hibridación; y 4) detectar los ARNm hibridados.
La hibridación se puede llevar a cabo en condiciones de hibridación adecuadas, cuya rigurosidad puede modificarse según se desee. Las condiciones típicas son suficientes para producir complejos de sonda / diana en una superficie sólida entre los miembros de unión complementarios, es decir, entre las sondas unidas a la superficie y los ARNm complementarios en una muestra.
En ciertas realizaciones, se utilizan condiciones de hibridación rigurosas. En Kallioniemi et al., Science 258: 818 -821 (1992)) y en el documento WO 93/18186, se describen técnicas de hibridación estándar (por ejemplo, en condiciones suficientes para proporcionar la unión específica de los ARNm diana en la muestra con las sondas). Se dispone de diversas guías de técnicas generales, por ejemplo, Tijssen, Hybridizaton with Nucleic Acid Probes, partes I y II (Elsevier, Ámsterdam 1993). Para descripciones de técnicas adecuadas para hibridaciones in situ véase Gall et al. Meth. Enzymol., 21: 470 - 480 (1981); y Angerer et al. en Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow y Hollaender, Eds.) vol. 7, páginas 43-65 (Plenum Press, Nueva York 1985). La selección de condiciones apropiadas, que incluyen temperatura, concentración de sal, concentración de polinucleótidos, tiempo de hibridación y rigurosidad de las condiciones de lavado, depende del diseño experimental, incluida la fuente de la muestra, la identidad de los agentes de captura, el grado de complementariedad esperado, etc.
Después del procedimiento de hibridación de ARNm, los polinucleótidos unidos a la superficie se lavan para eliminar los ácidos nucleicos no unidos. El lavado puede realizarse utilizando cualquier protocolo de lavado conveniente. En ciertas realizaciones, las condiciones de lavado son rigurosas. La hibridación de los ARNm diana con las sondas se detecta después utilizando técnicas estándar.
En ciertas realizaciones, el nivel de ARNm de un biomarcador se determina utilizando un método basado en PCR. Se pueden encontrar ejemplos de ensayos de PCR en la patente de Estados Unidos No. 6.927.024. Se pueden encontrar ejemplos de métodos de RT-PCR en la patente de Estados Unidos No. 7.122.799. Se pueden encontrar ejemplos de métodos de PCR con fluorescencia in situ en la patente de Estados Unidos No. 7.186.507.
En ciertas realizaciones, la PCR con transcripción inversa en tiempo real (qRT-PCR) se utiliza tanto para la detección como para la cuantificación de los ARNm (Bustin et al., Clin. Sci., 2005, 109, 365-379) Los resultados cuantitativos obtenidos por qRT-PCR son generalmente más informativos que los datos cualitativos. Se pueden encontrar ejemplos de métodos basados en qRT-PCR en la patente de Estados Unidos No. 7.101.663.
A diferencia de la PCR con transcripción inversa regular y el análisis con geles de agarosa, la PCR en tiempo real proporciona resultados cuantitativos. Una ventaja adicional de la PCR en tiempo real es la relativa facilidad y conveniencia de uso. En el comercio se dispone de equipos, tales como Applied Biosystems 7500, para realizar la PCR en tiempo real. En el comercio también se dispone de reactivos, tales como la química TaqMan de detección de secuencias, para realizar la PCR en tiempo real.
Para determinar el número de ciclos en el que la señal de fluorescencia, asociada a una acumulación concreta de amplicón, cruza el umbral (denominado CT), los datos pueden analizarse, por ejemplo, utilizando un programa informático de detección de secuencias de sistema de PCR en tiempo real 7500 v1.3, utilizando el método de cálculo comparativo de cuantificación relativa de CT. Utilizando este método, el resultado se expresa como un factor de cambio de los niveles de expresión. En algunas realizaciones, el nivel de umbral puede seleccionarse para que el programa informático lo determine automáticamente. En algunas realizaciones, el nivel de umbral se establece para que esté por encima del valor inicial, pero para que sea los suficientemente bajo como para que esté dentro de la región de crecimiento exponencial de una curva de amplificación.
Los niveles de los biomarcadores de proteínas proporcionados en el presente documento pueden detectarse o cuantificarse mediante cualquier método conocido en la materia. En ciertas realizaciones, se utilizan métodos basados en anticuerpos. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es inmunotransferencia (transferencia Western), un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), inmunohistoquímica, citometría de flujo, una matriz de perlas citométricas o espectroscopía de masas.
En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es inmunotransferencia (transferencia Western). En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es un ELISA directo. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es un ELISA indirecto. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es un ELISA de tipo sándwich. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es inmunohistoquímica. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es citometría de flujo. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es una matriz de perlas citométricas. En ciertas realizaciones, el método de detección o cuantificación es espectroscopia de masas.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que los pacientes que tenían un recuento absoluto de linfocitos (RAL) inicial mayor que 10x103/pl mostraban una tendencia en el rAl después del inicio a lo largo del tiempo en comparación con los que tenían un RAL menor que 10x103/|jl. Por ejemplo, la tendencia demostró que los pacientes con un RAL inicial más alto presentaban una aparición rápida de actividad clínica en LLC después de la administración del compuesto 292, a una dosis de 25 mg DVD, y por lo tanto era más probable que respondiesen al tratamiento.
Por consiguiente, en otra realización, en el presente documento se proporciona un método para predecir la capacidad de respuesta de un sujeto a un tratamiento de cáncer con un compuesto de tratamiento que comprende: (1) obtener una muestra de sangre del paciente; y (2) determinar el Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) en la muestra antes de la administración del compuesto de tratamiento, en el que es probable que el paciente responda si el RAL es mayor que aproximadamente l0x103/pl. En otra realización, el compuesto es el Compuesto 292. En el presente documento se desvela un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que se ha identificado como un probable respondedor, determinado basándose en el método descrito anteriormente, un compuesto proporcionado en el presente documento.
Sin limitarse a ninguna teoría en particular, se descubrió que un cóctel de citocinas que consistía en CD40L, IL-2 e IL-10, podía imitar señales proliferativas microambientales e inducir la señalización y proliferación de PI3K en células de LLC. En consecuencia, dicho cóctel puede proporcionar una valiosa herramienta para estudiar in vitro el comportamiento del cáncer y la detección de compuestos contra el cáncer.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para inducir la señalización de PI3K en una célula cancerosa in vitro que comprende poner en contacto la célula cancerosa con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10. En otras realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para inducir la proliferación de una célula cancerosa in vitro que comprende poner en contacto la célula cancerosa con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para determinar la actividad anticancerosa de un compuesto de ensayo, que comprende: (a) poner en contacto una célula cancerosa con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10; (b) determinar el grado de señalización de PI3K y/o proliferación celular; (c) poner en contacto la célula cancerosa tratada con cóctel de citocinas con el compuesto de ensayo; y (d) determinar la señalización de PI3Ky/o la proliferación celular, donde la reducción en la señalización de PI3K y/o la proliferación celular determinada en la etapa (d), en comparación con la misma determinada en la etapa (b), es indicativa de la actividad anticancerosa del compuesto de ensayo.
Kits
En el presente documento también se proporcionan kits útiles para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz contra el cáncer o neoplasia maligna hemática o para comprobar la eficacia de un tratamiento con el compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, proporcionado en el presente documento.
En una realización, el kit comprende un soporte sólido y un medio para detectar la expresión proteica de al menos un biomarcador en una muestra biológica. Dicho kit puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, una microplaca, un disco, una tira de ensayo, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa multipocillo o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una lámina, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido bucal, un tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de ganglio linfático, una biopsia de médula ósea o una muestra de células tumorales de sangre periférica.
En una realización, el kit comprende un soporte sólido, al menos un ácido nucleico puesto en contacto con el soporte, en el que los ácidos nucleicos son complementarios a al menos 20, 50, 100, 200, 350 bases o más de ARNm del biomarcador, y medios para detectar la expresión del ARNm en una muestra biológica.
En ciertas realizaciones, los kits proporcionados en el presente documento emplean medios para detectar la expresión de un biomarcador mediante PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR), micromatrices, citometría de flujo o inmunofluorescencia. En otras realizaciones, la expresión del biomarcador se mide por metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la materia.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un kit para detectar los niveles de ARNm de uno o más biomarcadores. En ciertas realizaciones, el kit comprende una o más sondas que se unen específicamente a los ARNm del uno o más biomarcadores. En ciertas realizaciones, el kit comprende además una solución de lavado. En ciertas realizaciones, el kit comprende además reactivos para realizar un ensayo de hibridación, medios de aislamiento o purificación de ARNm, medios de detección, así como controles positivos y negativos. En ciertas realizaciones, el kit comprende además instrucciones para utilizar el kit. El kit puede adaptarse para utilizarse en el domicilio, en medicina o investigación.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona un kit para detectar el nivel de proteína de uno o más biomarcadores. En ciertas realizaciones, los kits comprenden una tira reactiva recubierta con un anticuerpo que reconoce el biomarcador de proteínas, soluciones de lavado, reactivos para realizar el ensayo, medios de aislamiento o purificación de proteínas, medios de detección, así como controles positivos y negativos. En ciertas realizaciones, el kit comprende además instrucciones para utilizar el kit. El kit puede adaptarse para utilizarse en el domicilio, en medicina o investigación.
Dicho kit puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, una microplaca, un disco, una tira de ensayo, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa multipocillo o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una lámina, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, un disco o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una línea celular, un tejido, un tejido bucal, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina o una muestra de piel.
En el presente documento también se proporcionan kits de dosificación. Los kits incluyen el compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, o una composición del mismo, en un envase adecuado y documentación por escrito. La documentación por escrito puede incluir cualquiera de la siguiente información: instrucciones de uso, comentarios de estudios clínicos, listado de efectos secundarios, referencias de bibliografía científica, el prospecto del envase, resultados de ensayos clínicos y/o resúmenes de estos y otros. La documentación por escrito puede indicar o establecer las actividades y/o ventajas de la composición y/o describir la dosificación, la administración, los efectos secundarios, las interacciones farmacológicas u otra información útil para el personal sanitario. Dicha información puede basarse en los resultados de varios estudios, por ejemplo, estudios que utilizan animales experimentales que implican modelos in vivo y/o estudios basados en ensayos clínicos con seres humanos. El kit puede contener además otra terapia (por ejemplo, otro agente) y/o documentación por escrito, tal como la descrita anteriormente, que sirve para proporcionar información sobre la otra terapia (por ejemplo, el otro agente). En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, y el agente, se proporcionan como composiciones individuales en recipientes individuales dentro del kit. En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento y el agente, se proporcionan como una sola composición dentro de un recipiente en el kit. En la materia se conocen artículos de envasado y adicionales para su uso (por ejemplo, una taza para medir preparaciones líquidas, una envoltura de papel de aluminio para minimizar la exposición al aire, y artículos similares) y pueden incluirse en el kit. Los kits descritos en el presente documento pueden proporcionarse, comercializarse y/o promocionarse a proveedores de servicios sanitarios, incluidos médicos, personal de enfermería, farmacéuticos, funcionarios de vademécum y similares. En algunas realizaciones, los kits también pueden comercializarse directamente para el consumidor.
Ejemplos
Ejemplo 1: Valores de CI50 (concentración inhibidora media) del Compuesto 292
Se determinaron los valores de CI5o del compuesto seleccionado y se proporcionan a continuación. Estos datos demuestran que el compuesto puede servir como un inhibidor de PI3K-5 y/o P|3K-y.
Datos de CI50 in Vito del compuesto 292:
El valor de CI50 (nM) del compuesto 292 para la inhibición
Figure imgf000065_0001
ior a 100 nM. El valor de CI50 (nM) del compuesto 292 para la inhibición icromolar. El valor de CI50 (nM) del compuesto 292 para la inhibición de PI3K-P fue inferior a 1 micromolar. El valor de CE50 (concentración eficaz media) del compuesto 292 para la proliferación de linfocitos B fue inferior a 100 nM.
Estructura
Compuesto 292
Ejemplo 2: Ensayos de expresión e inhibición de p110a/p85a, p110p/p85a, p1105/p85o y p110Y
Las PI3K de clase I pueden adquirirse (p10a/p85a, p110p/p85a, p1108/p85a en Upstate y p110y en Sigma) o expresarse como se describió anteriormente (Knight et al., 2004). Los valores de IC50 se midieron utilizando un ensayo de TLC (por las siglas thin-layer-chromatography, cromatografía en capa fina) estándar para determinar actividad de la cinasa lipídica (descrito a continuación) o un ensayo de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de cinasa se realizaron preparando una mezcla de reacción que contenía cinasa, un compuesto proporcionado en el presente documento (concentración final de DMSO al 2 %), tampón (HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM), y fosfatidilinositol reciente sometido a ultrasonidos (100 pg/ml). Las reacciones comenzaron mediante la adición de ATP que contenía 10 pCi de y-32P-ATP a una concentración final de 10 o 100 pM y se dejaron proseguir durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después, para el análisis de TLC, las reacciones finalizaron mediante la adición de 105 pl de Hcl IN seguido de 160 pl de cHch: MeOH (1: 1). La mezcla bifásica se agitó en vórtex, se centrifugó brevemente y la fase orgánica se transfirió a un nuevo tubo utilizando una punta de pipeta de carga de gel recubierta previamente con CHCh. Este extracto se aplicó en placas de TLC y se reveló durante 3 - 4 horas en una solución 65:35 de n-propanol: ácido acético 1M. Las placas de TLC se secaron a continuación, se expusieron a una pantalla de fosforimager (Storm, Amersham) y se cuantificaron. Para cada compuesto, la actividad cinasa se midió a 10-12 concentraciones de compuesto que representan diluciones duplicadas a partir de la concentración más alta ensayada (típicamente, 200 pM). Para los compuestos que muestran actividad significativa, las determinaciones de CI50 se repitieron de dos a cuatro veces, y el valor comunicado fue el promedio de estas mediciones independientes.
Se dispone de otros kits o sistemas comerciales para analizar las actividades de P13K. Los kits o sistemas disponibles en el comercio pueden utilizarse para detectar moduladores, por ejemplo, inhibidores y/o agonistas, de PI3K que incluyen, pero sin limitación, las PI3-cinasas a, p, 8 y y. Un sistema ejemplar es el ensayo de HTRF™ (ser humano) de Upstate para PI3-cinasas. El ensayo puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. Resumiendo, el ensayo es un ensayo FRET resuelto en el tiempo que mide indirectamente el producto PIP3 formado por la actividad de una PI3K. La reacción de cinasa se realiza en una placa de microtitulación (por ejemplo, una placa de microtitulación de 384 pocillos). El volumen de reacción total es de aproximadamente 20 ul por pocillo. En la primera etapa, cada pocillo recibe 2 ul de compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido al 20%, dando como resultado una concentración final de DMSO del 2 %. A continuación, a cada pocillo se le añaden aproximadamente 14,5 ul de una mezcla de cinasa/PIP2 (diluida en tampón de reacción IX) para dar una concentración final de 0,25-0,3 ug/ml de cinasa y 10 uM de PIP2. La placa se sella y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para comenzar la reacción, a cada pocillo se le añade 3,5 ul de ATP (diluido en tampón de reacción IX) para dar una concentración final de 10 pM de ATP. La placa se sella y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir a cada pocillo 5 ul de solución de parada y después a cada pocillo se le añaden 5 ul de mezcla de detección. La placa se sella, se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se lee en un lector de placas apropiado. Los datos se analizan y los valores de CI50 se generan utilizando el programa GraphPad Prism® 5.
Ejemplo 3: el compuesto 292 inhibe las isoformas PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-P y PI3K-a.
La actividad inhibidora de PI3K del Compuesto 292 se ensayó en varios ensayos descritos en el presente documento. Los resultados se muestran en la Tabla 5 a continuación, en la que se indica que el Compuesto 292 es un fuerte inhibidor de PI3K-8 y PI3K-y. En estos ensayos, el Compuesto 292 inhibe la actividad de PI3K-8 a dosis más bajas en comparación con otras PI3K (por ejemplo, al menos una dosis 10 veces menor en comparación con PI3K-y, PI3K-P o PI3K-a).
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 4: actividad celular funcional del compuesto 292
Se evaluaron las actividades celulares funcionales del Compuesto 292. Los resultados se muestran en la Tabla 6 a continuación. El compuesto 292 suprimió la proliferación de linfocitos B murinos y la proliferación de linfocitos B humanos a concentraciones subnanomolares, con una CE50 de 0,5 nM. El compuesto 292 suprimió la proliferación de linfocitos T humanos a concentraciones nanomolares, con una CE50 de 9,5 nM.
Para determinar la actividad de la isoforma de PI3K-8 in vitro, el Compuesto 292 se evaluó en ensayos basados en células selectivas de PI3K-8 y PI3K-y. Para evaluar la capacidad de inhibir la isoforma PI3K-8, la fosforilación de AKT (T308) se midió mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) en células RAJI estimuladas con anticuerpos anti-IgM, una línea celular de linfoma de Burkitt humano, en presencia o ausencia del Compuesto 292. El Compuesto 292 inhibió con fuerza la fosforilación de AKT con un valor CI50 de 2,0 nM. Para evaluar la capacidad para inhibir la isoforma PI3K-Y, la línea celular similar a macrófagos murinos, RAW 264.7, se estimuló con C5a, y se midió el nivel de fosforilación de AKT (T308) mediante ensayo ELISA. El compuesto 292 inhibió a PI3K-Y en células RAW 264.7 activadas con C5a con un valor CI50 de 44,0 nM. El compuesto 292 es un fuerte inhibidor tanto de PI3K-8 como de PI3K-Y en ensayos basados en células selectivas de isoforma.
Figure imgf000067_0001
En un ensayo ejemplar analizado, el Compuesto 292 inhibió con fuerza la activación de basófilos específicos de PI3K-8 en sangre entera humana con una CI50 de 78 nM.
Ejemplo 5: Estudios de Farmacología de Seguridad del Compuesto 292
Ensayo de hERG in vitro
Los efectos in vitro del Compuesto 292 en la corriente del canal de hERG fueron examinados como un sustituto para IKr., la corriente de potasio cardíaca rectificadora de activación rápida y retardada. El compuesto 292 inhibió la corriente de hERG en un 11,9% a 10 j M, 33,2% a 30 j M, 71,1 % a 100 j M y 92,8% a 300 j M en comparación con el 0,9 % en el control del vehículo. El valor de CI50 para el efecto inhibidor del Compuesto 292 sobre la corriente de potasio de hERG fue de 49,8 j M (coeficiente de Hill = 1,3).
El compuesto 292 estaba muy unido in vitro a los componentes del plasma de todas las especies analizadas, incluidas la rata, el mono y el ser humano. En plasma de rata, mono y ser humano, el Compuesto 292 se unió a un 85,8, 76,8 y 85,9% de proteína, respectivamente, a 100 j M (41700 ng/ml). El ensayo de hERG se realizó en una solución sin proteínas. Por lo tanto, basándose en las fracciones libres, el valor de CI50 de 49,8 j M (20800 ng/ml) para el Compuesto 292 no unido, equivaldría a concentraciones plasmáticas totales de 351 j M (14 6200 ng/ml), 215 j M (89 500 ng/ml) y 353 j M (147 200 ng/ml) en rata, mono y ser humano, respectivamente. Estas altas concentraciones sugieren un potencial muy bajo para la prolongación del intervalo QT en seres humanos.
Estudio neurofuncional en ratas Sprague-Dawley
Este estudio se realizó para evaluar los posibles efectos del Compuesto 292 sobre el sistema nervioso central después de una sola administración oral en ratas macho. Durante este estudio, se realizó una prueba de Batería de Observación Funcional (BOF) y una evaluación de la actividad motora previa a la dosis y 2, 6 y 24 h después de la administración del Compuesto 292.
El compuesto 292, administrado a ratas macho como una sola dosis oral de hasta 350 mg/kg, no provocó cambios en los parámetros BOF cualitativos o cuantitativos hasta 24 horas después de la dosis. Se observaron disminuciones significativas en la actividad locomotora en animales evaluados 2 h después de una dosis de 350 mg/kg. Sin embargo, dado que no se observaron efectos simultáneos sobre la actividad locomotora o la activación neurológica en el ámbito BOF en el mismo período de tiempo, no se pudo confirmar un efecto definitivo del Compuesto 292 en estos intervalos de evaluación. A niveles de dosis <50 mg/kg no se observaron efectos sobre el sistema nervioso central.
Estudio respiratorio en ratas Sprague-Dawley
Este estudio se realizó para evaluar los posibles efectos del Compuesto 292 sobre el sistema respiratorio después de una sola administración oral en ratas macho. Durante este estudio, los animales se colocaron en pletismógrafos con la "cabeza afuera" y los parámetros respiratorios (volumen corriente, frecuencia respiratoria y volumen respiratorio por minuto derivado) se midieron durante un período de aproximadamente 30 minutos antes de la dosis, de forma continua de 1 a 3 horas después de la dosis y durante intervalos de 30 minutos a las 6 y 24 h después de la dosis.
Una sola administración oral del Compuesto 292 a niveles de dosis de hasta 350 mg/kg, no produjo efectos relacionados con el Compuesto 292 en parámetros respiratorios, entre los que se incluyen la frecuencia respiratoria, el volumen corriente y el volumen respiratorio por minuto.
Estudio cardiovascular en mono cinomolgo conectado a un instrumento
Este estudio se realizó para evaluar los posibles efectos del Compuesto 292 sobre los parámetros hemodinámicos y electrocardiográficos después de una sola administración oral a monos cinomolgos a través de telemetría. Durante la realización de este estudio, se utilizaron cuatro monos macho, no vírgenes, que llevaban implantado un transmisor radiotelemétrico.
No se observaron efectos relacionados con el Compuesto 292 sobre los parámetros hemodinámicos o electrocardiográficos (presión arterial (sistólica, diastólica, media y presión de pulso), frecuencia cardíaca e intervalos electrocardiográficos cuantitativos (PR, QRS, QT y QTc)) después de una sola dosis oral de 5, 30 y 150 mg/kg en monos cinomolgo macho. Además, no se observaron anomalías en la forma de onda o arritmias relacionadas con la administración del Compuesto 292 hasta 150 mg/kg.
Ejemplo 6: farmacocinética del compuesto 292 en animales
La absorción y la farmacocinética del Compuesto 292 se investigaron en estudios de biodisponibilidad absoluta en ratones, ratas, perros y monos. Los resultados de estos estudios de biodisponibilidad se resumen en la Tabla 7. Los datos demuestran que cuando el Compuesto 292 se administró como una formulación en suspensión con valores de biodisponibilidad oral de 57%, 40 %, 40 % y 7 % en ratas, monos, perros y ratones, respectivamente, se absorbió fácilmente en la mayoría de las especies de ensayo no clínicas. La semivida del Compuesto 292 fue de 5 horas en monos, 2 horas en perros y menor de 2 horas en ratas y ratones. El compuesto 292 alcanzó un alto volumen de distribución y mostró un aclaramiento de bajo a moderado en mono y rata. La unión del Compuesto 292 a proteínas plasmáticas resultó ser dependiente de la concentración y de la especie. El porcentaje del compuesto 292 libre en plasma de rata y mono fue sistemáticamente más alto que en el plasma humano a todas las concentraciones ensayadas. La distribución del Compuesto 292 en tejidos de rata fue rápida y extensa debido a que la proporción de sangre con respecto a tejido era mayor que 1 para la mayoría de los tejidos. La eliminación del compuesto 292 radiomarcado de los tejidos, también fue rápida con una mayoría de tejidos sin niveles cuantificables de radioactividad a las 24 horas.
Figure imgf000069_0001
Utilizando monocapas de células Caco-2 se evaluó la permeabilidad de la membrana y la interacción del Compuesto 292 con la glucoproteína-P humana in vitro. Se determinó que el Compuesto 292 tenía permeabilidad moderada de la membrana celular, que era un sustrato de gp-P y que tenía el potencial de inhibir el transporte activo de otros sustratos de gp-P.
Ejemplo 7: Toxicología del Compuesto 292 en animales
Se realizó un estudio de toxicidad de una sola dosis para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) después de una dosis oral única y la posible toxicidad después de dosis orales repetidas de 7 días del Compuesto 292 en monos. Se determinó que la DMT después de una dosis oral única del Compuesto 292 en monos era de 500 mg/kg.
Se llevaron a cabo estudios de seguridad no clínicos de dosis repetidas de 4 y 13 semanas, en los que las ratas y los monos cinomolgo recibieron dosis diarias del Compuesto 292 por sonda oral. El nivel de concentración sin efecto adverso observado (NOAEL, por las siglas del inglés non-observed adverse effect level) en el estudio de 13 semanas en ratas fue de 25 mg/kg/día (150 mg/m2/día) y el NOAEL en el estudio de 13 semanas en monos fue de 5 mg/kg/día (60 mg/m2/día). El día 91, los valores promedio del ABC0-24 para los sexos combinados en los NOAEL fueron 14150 ng*h/ml en la rata y 4015 ng*h/ml en el mono. En función de los datos farmacocinéticos del estudio clínico en sujetos sanos, la exposición en seres humanos después de dosis orales repetidas de 5 mg DVD del Compuesto 292 (promedio del ABCü.24horas = 2582 ng*h/ml después de 14 días de dosificación por vía oral) es menor que la exposición en el NOAEL de rata o de mono.
No hubo toxicidad genética asociada con el Compuesto 292 en los estudios de toxicidad genética realizados in vitro, y el Compuesto 292 no tuvo ningún efecto adverso directo en el ensayo de micronúcleos de rata realizado in vivo. Se evaluó la toxicidad para la reproducción del Compuesto 292 en estudios de toxicidad para el desarrollo embrionario/fetal en ratas y conejas. Los NOAEL maternos y fetales del Compuesto 292 en la rata y la coneja fueron de 35 mg/kg/día (210 mg/m)2/día) y 75 mg/kg/día (900 mg/m2/día), respectivamente. El último día de administración, los valores promedio del ABCü.24horas en los NOAEL fueron 62200 ng*h/ml y 66200 ng*h/ml para las ratas y las conejas preñadas, respectivamente.
Ejemplo 8: Estudios clínicos en seres humanos
Se realizó un estudio clínico, aleatorizado, con doble ocultación, controlado con placebo, en sujetos adultos sanos con el Compuesto 292. Se inscribieron ciento seis (106) sujetos en total, que incluyeron 36 sujetos en la parte de dosis única ascendente (DUA) (24 con tratamiento activo; 12 con placebo), 48 sujetos en la parte de dosis múltiple ascendente (DMA) (36 con tratamiento activo, 12 con placebo), 6 sujetos en la parte de efecto de la alimentación (EA) (que consiste en la dosificación del Compuesto 292 con partes de alimentación y ayuno secuenciales), y 16 sujetos en la parte IFF (que consiste en períodos de dosificación del Compuesto 292 con y sin ketoconazol). La exposición de todos los sujetos al Compuesto 292 se resume en la Tabla 8.
Tabla 8: exposición de los sujetos al compuesto 292 en estudios clínicos de seguridad PARTE Exposición al tratamiento Duración del Exposición total por Cantidad total de tratamiento sujeto (mg) sujetos expuestos DUA Placebo DU 1 día 0 12
1 mg de Compuesto 292 DU 1 día 1 4
2 mg Compuesto 292 DU 1 día 2 4
5 mg Compuesto 292 DU 1 día 5 4
10 mg Compuesto 292 DU 1 día 10 4
20 mg Compuesto 292 DU 1 día 20 4
30 mg Compuesto 292 DU 1 día 30 4
DMA Placebo C12h o C24h 14 días 0 12
1 mg de Compuesto 292 C12h* 14 días 26 9
2 mg de Compuesto 292 C12 14 días 52 9
h*
5 mg de Compuesto 292 C12 h 14 días 130 9
*
10 mg de Compuesto 292 14 días 140 9
C24h
EA 25 mg de Compuesto 292 2 días 50 3
ayuno-alimento
25 mg de Compuesto 292 2 días 50 3
ayuno-alimento
IFF 10 mg de Compuesto 292 DU 2 días 20 16
DU = dosis única; C12h = una vez cada 12 horas; C24h = una vez cada 24 horas; DUA = dosis única ascendente; DMA = dosis múltiple ascendente; EA = efecto del alimento; IFF = interacción fármaco-fármaco. *incluye dosificación CD los días 1 y 14.__________________________________________________________________ El compuesto 292 se toleró bien a las dosis evaluadas. No hubo muertes ni acontecimientos adversos graves (AAG). No pareció haber un aumento relacionado con la dosis de AA en el intervalo de dosis única de 1 a 30 mg o en el intervalo de dosis múltiple de 2 a 10 mg al día del Compuesto 292. No se observaron anomalías clínicamente significativas de laboratorio de seguridad o electrocardiograma (ECG) en ningún momento durante el estudio.
Las evaluaciones farmacocinéticas demostraron que el Compuesto 292 se absorbió rápidamente después de la administración oral de dosis únicas y múltiples, observándose la concentración en plasma máxima típicamente 1 hora después de la dosificación. A través de los intervalos de las dosis evaluadas, la exposición al compuesto 292 aumentó proporcionalmente a la dosis. La semivida de eliminación media varió de 6,5 a 11,7 horas después de la dosificación repetida y no dependió del nivel de dosis administrado. La acumulación del compuesto 292 fue menor del doble después de 14 días de administración oral C12 h. En la Tabla 9 a continuación se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 292 de la parte de dosis única. En la Tabla 10 a continuación se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 292 de la parte de dosis múltiple.
Tabla 9: Resumen de los parámetros FC del Compuesto 292 después de la administración de dosis única __________________________________________________________________________(Media, % CV) __________________________________________________________________________ Dosis del C máx. T máx.(h)* ABC (0-t) ABC (0-24) ABC (0-inf) CL/F Vz/F T 1/2 Compuesto (ng/ml) (ng*h/ml) (ng*h/ml) (ng*h/ml) l/h) (l) (h)
292
1 mg 43,4 (31) 1,00 148 (68) 149 (67) 151 (68) 8,39 38,8 3,52
(1,00­ (42) (28) (29) 1,00)
2 mg 78,8(16) 1,00 291 (45) 289 (43) 296 (44) 7,69 57,9 5,43
(0,50­ (37) (38) (25) 2,00)
5 mg 246 (16) 1,00 735 (5) 733 (5) 743 (5) 6,74 53,0 5,43
(0,50­ (5) (15) (10) 1,50)
10 mg 454 (40) 0,50 905 (15) 891 (14) 914 (14) 11,1 147 9,47
(0,50­ (15) (29) (38) 1,50)
20 mg 997 (32) 1,00 2243 (16) 2193 (16) 2250 (16) 9,09 99,1 7,79
(1,00­ (18) (46) (51) 1,00)
30 mg 1140 (38) 1,00 3384 (38) 3263 (38) 3395 (38) 9,73 113 8,12
(0,50­ (33) (31) (18) 1,00)
mediana (intervalo); h = horas
Tabla 10: Resumen de los parámetros FC del Compuesto 292 después de la administración de dosis múltiples (Media, % CV)
Régimen de dosis del Día C máx. T máx. (h)* ABC (0-tau) T 1/2 (h) Iac Compuesto 292 (ng/ml) (ng*h/ml)
1 mg C12h 1 49,1 (26) 0,52 124 (40) 3,46 --(0,50-1,00) (39)
14 66,8 (36) 1,00 199 (39) 6,46 1,65 (0,50-1,50) (20) (19) 2 mg C12h 1 101 (31) 1,00 290 (49) 6,34 --(0,50-2,00) (35)
14 140 (36) 1,00 524 (47) 9,75 1,83 (0,50-2,00) (37) (22) 5 mg C12h 1 257 (38) 1,00 774(41) 5,76 --(0,50-1,50) (11)
14 355 (37) 1,00 1291 (38) 8,32 1,71 (0,50-2,02) (35) (15) 10 mg C24h 1 553 (27) 0,52 1527 (37) 6,00 --(0,50-1,52) (13)
14 605 (16) 1,00 2232 (25) 11,7 1,54 (0,50-1,55) (82) (18) h = horas, CV = coeficiente de variación, Iac = índice de acumulación, * Mediana (intervalo)
Los datos de la parte del efecto de la alimentación indican que el alimento no altera significativamente la exposición sistémica al Compuesto 292. Cuando se administra en presencia de una comida rica en grasas, la concentración del Compuesto 292 disminuyó aproximadamente un 10 % y la Tmáx. mediana se retrasó de 1 hora (en ayunas) a 3 horas (con alimento). La exposición total, evaluada por el ABC(0-último) y ABC(0-inf), aumentó aproximadamente un 9 % en presencia de una comida rica en grasas.
Los datos de la parte IFF indicaron que la administración concomitante de 200 mg de ketoconazol c12h aumentaba la exposición al Compuesto 292. En promedio, la Cmáx., el ABCü-último y el ABCü-inf aumentaron aproximadamente un 66 %, 285 % y 295 %, respectivamente, en presencia de ketoconazol en comparación con el Compuesto 292 administrado solo.
Después de las dosis individuales y múltiples del Compuesto 292, se observó una reducción dependiente de la dosis de la activación de los basófilos en todos los niveles de dosis, con una reducción máxima al cabo de 1 hora después de la dosis; no se observó ningún cambio notable después del tratamiento con placebo. El resumen de fC/EP después de la administración de dosis única se muestra en la FIG, 1-3, lo que demuestra que la respuesta de enfermedad progresiva, EP, fue rápida y que se alcanzó la respuesta máxima con una dosis de 5 mg. Se observó una relación entre la reducción de la activación de basófilos y las concentraciones plasmáticas del Compuesto 292, con saturación del efecto a concentraciones plasmáticas del Compuesto 292 superiores.
Se realizaron ECG en serie en múltiples puntos de tiempo después de la dosificación en todos los grupos de estudio. Ningún sujeto tuvo un QTcF mayor de 500 ms en ninguna evaluación, y el cambio más grande desde el valor inicial en QTcF fue de 37 ms.
En general, el Compuesto 292 se toleró bien en sujetos sanos con dosis únicas de hasta 30 mg (dosis más alta ensayada) y de hasta 10 mg de dosis diaria total (dosis más alta ensayada, 5 mg DVD o 10 mg CD) durante 14 días. En sujetos sanos, el perfil FC del Compuesto 292 se caracteriza por una absorción rápida (concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas en 0,5-1 hora), eliminación moderadamente rápida (semivida de 3,5 a 9,5 horas después de una dosis única y de 6,5 a 11,7 horas después de una dosificación repetida) y aumentos proporcionales de la dosis en la exposición sistémica (Cmáx. y a Bc ). Se observó una acumulación mínima después de la administración de dosis múltiples (índice de acumulación de 1,65-1,83 para la dosificación de DVD y de 1,54 para la dosificación CD). Tras la administración de una sola dosis oral, el aclaramiento varió de 6,7 l/h a 11,1 l/h y el volumen de distribución varió de 38,8 l a 147 l. La excreción del Compuesto 292 sin modificar en la orina fue <2 % de la dosis administrada, lo que indica una eliminación renal mínima del medicamento original. La expresión de CD63 en la superficie de basófilos CCR3+ activados, se redujo de una manera dependiente de la dosis en todos los niveles de dosis únicos y múltiples, con una reducción máxima 1 hora después de la dosis, correspondiente al tiempo máximo de concentraciones plasmáticas del Compuesto 292. La inhibición de la activación de basófilos reflejaba el perfil de concentración-tiempo del Compuesto 292, y la expresión de CD63 volvía a los niveles iniciales a medida que disminuían las concentraciones plasmáticas. La administración de 5 mg DVD mantuvo la inhibición de PI3K-8 (EC50 = 48 ng/ml) durante todo el intervalo de dosificación de 12 horas. La administración concomitante de una comida rica en grasas y en calorías disminuyó la Cmáx. aproximadamente un 10 %, cambió la Tmáxima mediana de 1 a 3 horas y aumento de la exposición global (ABC) aproximadamente un 8-9 %. Estos datos sugieren que el Compuesto 292 puede administrarse con independencia de las comidas.
Por lo tanto, el Compuesto 292 se absorbió rápidamente después de la administración de dosis únicas y múltiples. La exposición sistémica media (Cmáx. y ABC) aumentó la dosis proporcionalmente, lo que indica una FC lineal. La semivida (t-io) media de eliminación terminal aparente después de 14 días de la dosificación del Compuesto 292, varió de 6,5 a 11,7 horas. El índice de acumulación (proporción media del ABC del día 14/día 1) fue de 1,54 para la dosificación CD, de 1,65 a 1,83 durante el intervalo de dosis DVD. Después de la administración con una comida rica en grasas y en calorías, el ABCü-inf aumentó en un 9 %, la Cmáx. disminuyó en un 10 % y la Tmáx. mediana cambió de 1 a 3 horas. En función de la magnitud de estos cambios, el Compuesto 292 puede administrarse con independencia de las comidas. Además, se observó una respuesta rápida, evaluada como una reducción en la expresión de CD63+ en basófilos CCR3+ en un ensayo de activación anti-Fc£R1 ex vivo (Figuras 1-3). La respuesta máxima se observó en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas, una hora después de la administración de dosis únicas y múltiples. La expresión de CD63+ regresaba al valor inicial a medida que disminuían las concentraciones de fármaco en plasma. Además, el Compuesto 292 fue bien tolerado en todas las dosis estudiadas: dosis únicas de hasta 30 mg y dosis múltiples de hasta 10 mg al día durante 14 días. En sujetos que recibieron dosis múltiples de Compuesto 292 (n = 36) (PLB n = 12) durante 2 semanas, los acontecimientos adversos (AA) más comunes se relacionaron con extracciones de sangre y procedimientos asociados al protocolo. Los AE no procedimentales más comunes que se presentaron en > 2 sujetos fueron cefalea (8 % frente a 25 % con PLB), mialgia (6 % frente a 8 % con PLB) y nasofaringitis (6 % frente a 0 % con PLB). No se observaron tendencias relacionadas con la dosis en los AA. No se observaron hallazgos clínicos significativos en estudios de laboratorio de seguridad de los ECG. No se observaron aumentos en la IgE relacionados con el Compuesto 292,
Ejemplo 9: Estudios clínicos en neoplasias malignas hemáticas avanzadas
Se diseñó un estudio de aumento escalonado de la dosis en Fase 1 para evaluar la seguridad, la farmacocinética (FC) y la actividad del Compuesto 292 administrado por vía oral en pacientes con neoplasias malignas hemáticas avanzadas, incluidos linfomas/leucemias de linfocitos T. Las cohortes secuenciales de pacientes se incluyeron en niveles de dosis progresivamente más altos con cohortes de ampliación de pacientes con neoplasias malignas hemáticas seleccionadas. El compuesto 292 se administró por vía oral 2 veces al día (DVD) de manera continuada en ciclos de 28 días. La respuesta tumoral se evaluó según los criterios estándar específicos de la enfermedad. En el estudio se inscribió a 20 (o más) pacientes; 5 pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (LLP), 4 con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi), 3 con LNH agresivo de linfocitos B [incluido el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) n = 2; y síndrome de Richter n = 1], 3 con mieloma múltiple (MM), 2 con linfoma de Hodgkin (LH), 2 con linfoma de linfocitos T [linfoma anaplásico de células grandes (LACG) n = 2] y 1 con linfoma de células del manto (LCM) ) De estos pacientes, 11 eran hombres y 9 mujeres, con una mediana [intervalo] de edad de 63 años [30-81], con un 36% <6 meses de la terapia sistémica anterior más reciente. La mediana [intervalo] del número de terapias previas fue de 3 [1-8].
Las dosis del compuesto 292 administradas incluyen 8 mg DVD (n = 1), 15 mg DVD (n = 6), 25 mg DVD (n = 7), 35 mg DVD (n = 3) y 50 mg DVD (n = 3). La mediana [intervalo] del número de ciclos de tratamiento fue de 2 [1-8], y 12 (60%) pacientes continuaron el tratamiento. Se produjeron acontecimientos adversos (AA) en 13 (65%) pacientes, incluidos 7 (35%) pacientes con AA de Grado> 3. Los AA relacionados con el tratamiento se produjeron en 11 pacientes (55%) con Grado> 3 en 5 pacientes (25%). La neutropenia de grado 4 fue la única toxicidad limitante de dosis observada hasta el momento fecha (cohorte de dosis de 15 mg). Las anomalías hemáticas de laboratorio de Nuevo Grado>3 incluyen neutropenia [n = 6 (30 %)] y trombocitopenia [n = 1 (5 %)]. Se produjeron elevaciones de ALT/AST de grado 3 en 1 (5 %) paciente con MM, apareciendo 6 semanas después del inicio de la dosificación del Compuesto 292.
La FC indicó aumentos proporcionales a la dosis en la Cmáx. plasmática y el ABC en el intervalo de dosis estudiado. Además, los datos FC y farmacodinámicos (FD) iniciales de las tres primeras cohortes (8 y 25 mg DVD) predijeron supresión continua de la ruta PI3K-8 con un aumento de la inhibición de la ruta PI3K-Y con una dosis de 25 mg o superior administrada DVD.
En los pacientes evaluables (n = 11), se observaron respuestas a los niveles de dosis DVD de 8, 15 y 25 mg, incluidos 2/3 en LLC/LLP (RC 0/RP 2/EE 1), 1/2 en LNHi (RC 1/RP 0/EE 1) y 1/1 en LCM (RP 1). Todos los pacientes con enfermedad estable, EE, al menos después de 2 ciclos (n = 6) permanecieron en tratamiento, incluido el primer paciente dosificado.
Los marcadores FC y FD se evaluaron después de la primera dosis (por ejemplo, 8 mg DVD) y en el estado estacionario. La actividad FD (inhibición de PI3K) en sangre entera se evaluó utilizando un ensayo de activación de basófilos que midió la reducción en la expresión de CD63 en la superficie de los basófilos después de la estimulación ex vivo.
Los datos demostraron una rápida absorción del fármaco y una FC proporcional a la dosis. Al igual que ocurría en sujetos sanos, se observó una inhibición máxima de la activación de basófilos 1 hora después de la dosis. Antes de la administración de la dosis al comienzo del Ciclo 2 (es decir, después de 28 días de dosificación DVD), la expresión de CD63 se redujo en un 45 % o más con relación al inicio del tratamiento. Las concentraciones valle medias en estado estacionario se mantuvieron por encima de niveles suficientes para la inhibición de PI3K-8 después de dosis >15 mg DVD. Se observaron respuestas clínicas.
Por lo tanto, en ambos estudios (en sujetos sanos y en neoplasias malignas hemáticas avanzadas), la absorción del fármaco del Compuesto 292 fue rápida y la exposición fue proporcional a la dosis. La expresión de CD63 en la superficie de basófilos activados se redujo en presencia del Compuesto 292 en sujetos sanos y oncológicos, una observación conforme con la inhibición de PI3K-8. Fue evidente una relación entre exposición y respuesta, sugiriendo una respuesta farmacológica dependiente de la concentración al Compuesto 292. Los datos FC/FD del estudio de oncología demostraron la inhibición de la actividad de PI3K-8 y las dosis más altas sugeridas suprimen progresivamente la actividad de PI3K-Y.
En función de la FC/FD y de la actividad observada en pacientes con LLC (por ejemplo, LLC/LLP), LNHi y LCM, una cohorte de ampliación para evaluar adicionalmente la seguridad y la actividad preliminar del Compuesto 292 estaba inscribiendo pacientes en estas enfermedades hemáticas seleccionadas administradas a una dosis de 25 mg DVD. El aumento escalonado de la dosis continuó con un enfoque en pacientes con neoplasias malignas de linfocitos T y LDLBG, donde el aumento de la supresión de la isoforma PI3K-Y puede mejorar el perfil de eficacia.
Para definir mejor la actividad específica de la enfermedad, pueden abrirse cohortes de ampliación adicionales en el linfoma de linfocitos T, LDLBG, neoplasias mieloproliferativas, leucemias agudas, LNH de linfocitos T/agresivo y LLC/LNHi/LCM.
Por lo tanto, el Compuesto 292, un fuerte inhibidor o modulador de PI3K-8, es bien tolerado a dosis que varían de 8 mg DVD a 50 mg DVD y ha mostrado actividad clínica en pacientes con LNHi, LCM y LLC. Una dosis de 25 mg dos veces al día inhibe eficazmente la PI3K-5, lo que proporciona una justificación para la ampliación en LLC/LNHi/LCM.
Ejemplo 10: Estudios clínicos en neoplasias malignas hemáticas: datos adicionales
Tanto PI3K-6 como PI3K-Y participan en la señalización de leucocitos y en la función de linfocitos B, linfocitos T y células mieloideas, incluida la diferenciación, activación, proliferación y migración. PI3K-6 y PI3K-Y dan soporte al crecimiento y supervivencia de ciertas neoplasias malignas de linfocitos B y T. Como se ilustra en el presente documento, (por ejemplo, en la Tabla 11), el Compuesto 292 es un fuerte inhibidor oral de las isoformas PI3K-6 y PI3K-Y.
T l 11: R m n l A ivi l m 2 2 In Vi r
Figure imgf000074_0002
En un estudio en Fase I realizado con sujetos sanos, dosis únicas y múltiples de Compuesto 292 fueron bien toleradas con una farmacocinética proporcional a la dosis con 5 mg dos veces al día y una t i/2 de 6,5 a 11,7 horas y una respuesta farmacodinámica (anti-Fc£R1) reflejada en concentraciones plasmáticas, con efectos máximos observados en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas (por ejemplo, Figuras 1-3),
Diseño del estudio: Un estudio clínico del Compuesto 292 es un estudio abierto en fase I, en el que se inscriben de 1 a 6 pacientes adultos por nivel de dosis con neoplasias malignas hemáticas a niveles de dosis progresivamente más altos. La dosificación fue por vía oral, dos veces al día (DVD), en un ciclo de 28 días. Los objetivos principales fueron determinar la seguridad y la DMT del Compuesto 292. Los criterios de valoración incluyeron seguridad, eficacia, farmacocinética (FC) y farmacodinámica (Fd ). Las cohortes de ampliación de neoplasias malignas hemáticas seleccionadas se permiten a < DMT en función de la FC/FD/actividad clínica para la inhibición de PI3K-6 y PI3K-Y. Los criterios de inclusión clave incluyeron: (1) el avance durante la terapia, ser resistente al tratamiento, intolerantes o inelegibles para la terapia establecida, o tener una enfermedad sin terapia establecida; (2) función hepática y renal adecuada (< Grado 1); (3) función hematopoyética adecuada (fase de aumento escalonado solamente) con una CAN (cifra absoluta de neutrófilos) inicial > 750 células/pl, plaquetas >75K/pl y hemoglobina> 8,0 g/dl; (4) sin tratamiento previo con un inhibidor de PI3K (fase de aumento escalonado) o a las 4 semanas de la primera dosis de Compuesto 292 (fase de ampliación). El estudio de aumento escalonado de la dosis incluyó las siguientes dosis: 8 mg dos veces al día, 15 mg dos veces al día, 25 mg dos veces al día, 35 mg dos veces al día, 50 mg dos veces al día, 60 mg DVD, 75 mg DVD y 100 mg DVD (inscripción). Las ampliaciones de cohortes a < DMT se realizan en neoplasias malignas hemáticas tales como linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfomas de linfocitos T, leucemia linfocítica aguda, neoplasias mieloproliferativas, LLC / LLP, LNHi y LCM (por ejemplo, se realizó una ampliación de 25 mg DVD, en LLC / LLP, LNHi y LCM). Las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) durante el Ciclo 1, utilizadas para determinar la DMT, incluyen (1) muerte; (2) toxicidad hemática de Grado > 4 que dura > de 7 días, o neutropenia febril de Grado 3, trombocitopenia de Grado 3 con hemorragia de Grado > 2 o trombocitopenia de Grado 4 de cualquier duración que requiera transfusión; (3) diarrea de Grado 3 o náuseas que duren > 24 horas, a pesar del tratamiento médico, o cualquier otra toxicidad no hemática de Grado 3 de cualquier duración,
En las Tablas 12 y 13 se resumen los datos demográficos y la disposición de los pacientes. Después del aumento escalonado de la dosis a 75 mg DVD, aún no se había alcanzado la DMT y el aumento escalonado de la dosis continuaba. Hubo tres interrupciones debido a acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento: (1) neumonía de Grado 3 (15 mg DVD); (2) elevación de ALT de Grado 4 (25 mg DVD); (3) el Grado de AA y la etiología no comunicada en datos de valor de corte (25 mg DVD).
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0003
En las Figuras 4 y 5 se resumen los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos. El compuesto 292 se absorbió rápidamente con un perfil FC lineal hasta 50 mg DVD (la t-i/2 de eliminación fue de 6 a 10 horas). Los datos mostraron que la inhibición completa de PI3K-8 puede lograrse con dosis de 15 mg o mayores, administradas DVD; y las dosis de 25 mg o mayores administradas DVD suprimen progresivamente la PI3K-Y (Figura 4). Además, se observó una inhibición rápida y sostenida de la fosforilación de AKT por el Compuesto 292 en células de pacientes con LLC/LLP mediante citometría de flujo después de una dosis (25 mg) (Figura 5). Estos resultados FC/FD respaldaron una cohorte de ampliación a 25 mg DVD para evaluar la tolerabilidad y actividad del Compuesto 292 en neoplasias malignas hemáticas seleccionadas.
Los datos de eficacia clínica del Compuesto 292 en neoplasias malignas de linfocitos B y T se resumen en la Tabla 14 y el cambio máximo en cuanto al tamaño del tumor en el tratamiento con el Compuesto 292 se muestra en la Figura 6. Se observó reducción en la masa tumoral en todas las indicaciones y en todos los niveles de las dosis evaluadas. En la Figura 6 se muestran los pacientes con enfermedad medible mediante tomografía computarizada y con > 1 evaluación de la TC durante el tratamiento, incluidos los pacientes (n = 2) que no han tenido una evaluación de respuesta. Los pacientes fuera de estudio con EP antes de la primera evaluación por tomografía computarizada (n = 2) o enfermedad no evaluada por TC (n = 4) no se muestran en la figura,
T 14: R líni n n l i m li n h m i linf i B T
Figure imgf000075_0002
Se observó un inicio rápido de la actividad clínica del Compuesto 292 en LLC / LLP (Figura 7). Se observó actividad clínica del Compuesto 292 en linfoma de linfocitos T (Figura 8), con evaluación de primera respuesta después de 2 ciclos de terapia con el Compuesto 292: 1 respuesta completa (RC), 1 respuesta parcial (RP), 1 enfermedad estable (EE), 3 enfermedad progresiva (EP) (y 1 estado desconocido). Cuatro pacientes permanecieron en el estudio. Además, un paciente de 72 años con linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía, demostró resolución completa de metástasis pulmonar (flechas blancas), como se muestra mediante tomografía por emisión de positrones (TEP)/Tomografía computarizada (TC), después de 2 ciclos de Compuesto 292 (60 mg DVD) (Figura 9).
Asimismo, entre los sujetos que tenían linfoma de linfocitos T, se encontró que el Compuesto 292 tenía eficacia en el tratamiento del linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) y del linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), como se muestra en la Tabla 15 a continuación:
T l 1 : R líni n LLT
Figure imgf000076_0002
___________________________________________________________________________________
Los cambios porcentuales en la enfermedad medible evaluados por tomografías computarizadas después de la administración del Compuesto 292 a las dosis especificadas (todas administradas dos veces al día, DVD) se ilustran en la Figura 10. Como se muestra en la figura, el 33% de los pacientes (2 LPLT y 1 LCLT) mostraron una respuesta tumoral de al menos 50 %.
Las respuestas clínicas observadas en diversos pacientes con linfoma de linfocitos B se resumen en la Tabla 16 a continuación:
Tabla 16: Respuestas clínicas en LLB
Población Pacientes Mejor respuesta observada, n (%) Tiempo medio de Respuesta
Figure imgf000076_0001
* Tratado / Evaluable
RC = Respuesta Completa; RP = Respuesta Parcial; MR = Respuesta Minoritaria para macroglobulinemia de Waldenstrom; EE = Enfermedad Estable; EP = Enfermedad Progresiva
El LNHi incluyó 11 linfomas foliculares, 2 macroglobulinemias de Waldenstrom, 1 linfoma de zona marginal (LZM)y 12 LNHi___________________________________________________________________________ Como puede observarse en líneas anteriores, se observaron respuestas (incluyendo RC) en linfomas indolentes, del manto y de Hodgkin. Las respuestas se produjeron temprano en 16 de los 18 pacientes respondedores (89 %) en la primera evaluación, en aproximadamente 2 meses. Los cambios porcentuales en la enfermedad medible evaluada por tomografías computarizadas para pacientes con LCM, LH y LNH se proporcionan en la Figura 11, y los de pacientes con LNHi (incluido el linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom y LZM) se proporcionan en la Figura 12,
Los datos de seguridad clínica para el Compuesto 292 se resumen en las Tablas 17 y 18. No se observaron tendencias relacionadas con la dosis en AA de Grado 3 o Grado 4 relacionados. Las toxicidades limitantes de la dosis, TLD, incluyeron neutropenia de Grado 4 (15 mg DVD) y celulitis de Grado 3 (infección de heridas, 75 mg DVD).
Figure imgf000077_0002
T l 1 : ri l m 2 2
Figure imgf000077_0001
La figura 13 muestra los meses de estudio por sujeto y el diagnóstico. Un análisis temprano del tiempo de estudio (mediana de 2,2 meses) mostró que el 67 % de todos los pacientes permanecieron en el estudio. El 90 % (n = 26) de los pacientes sin EP (enfermedad progresiva) después de 2 ciclos de tratamiento con el compuesto 292 permaneció en el estudio.
En resumen, el Compuesto 292 es un fuerte inhibidor oral de PI3K-8 y PI3K-Y y es bien tolerado y clínicamente activo en pacientes con neoplasias malignas hemáticas avanzadas. Se examinaron dosis de hasta 75 mg DVD; se investigó el aumento escalonado de la dosis del agente único compuesto 292. El perfil FC que indicó inhibición completa de PI3K-8 puede lograrse con > 15 mg DVD para el Compuesto 292 y dosis > 25 mg DVD suprimen progresivamente la PI3K-Y. Las cohortes de ampliación en neoplasias malignas seleccionadas se llevan a cabo en o por debajo de la DMT. Los AAG estaban en consonancia con las comorbilidades observadas en pacientes con oncología hemática avanzada. Los AA más comunes relacionados con el Grado 3 o Grado 4 fueron citopenias y elevaciones de ALT/AST. En general, estos AA no se relacionaron con la dosis y se comprobaron interrumpiendo y reduciendo las dosis. Los resultados indicaron que se observó actividad clínica en todas las dosis. Las respuestas se observaron en LNHi, LLC / LLP y LCM a < 50 mg DVD. Se observaron respuestas en el linfoma de células T y el linfoma de Hodgkin a > 50 mg dVd , lo que demuestra que las neoplasias malignas de linfocitos B y T son sensibles a la inhibición de PI3K-5 y PI3K-Y.
Ejemplo 11: Estudios clínicos en neoplasias malignas hemáticas: producción de citocinas/quimiocinas en suero
Se ha observado que el tratamiento previo de sangre entera diluida (1:1) con el Compuesto 292 durante 24 horas conduce a la inhibición de la producción de citocinas (por ejemplo, TNF-a e IL-10) estimulada con 100 |jg / ml de LPS (Figura 14), Para investigar adicionalmente el efecto del Compuesto 292 sobre la producción de citoquinas/quimiocinas, se recogieron muestras de suero de sujetos humanos que participaron en los estudios clínicos del Compuesto 292 para neoplasias malignas hemáticos. Las concentraciones en suero de un panel de citocinas/quimiocinas humanas se determinaron mediante inmunoensayo Milliplex de 96 pocillos como se describe a continuación.
Recogida y conservación de muestras: la sangre se dejó coagular durante al menos 30 minutos antes de la centrifugación durante 10 minutos a 1000xg. Se eliminó el suero y se analizó inmediatamente o se dividió en alícuotas y se conservó a < -20 °C. Para eliminar las partículas, cuando se utilizan muestras congeladas, se recomienda descongelar las muestras por completo, mezclarlas bien con agitación vorticial y centrifugarlas antes de utilizarlas en el ensayo.
Preparación de la matriz sérica: Se añadió 1,0 ml de agua desionizada al frasco que contenía la matriz sérica liofilizada (número de catálogo MX HSM de MILLIPLEX® Map), y se dejó mezclar durante al menos 10 minutos para la reconstitución completa,
Procedimiento de ensayo: Se añadieron 200 pl de tampón de lavado a cada pocillo de la placa. La placa se selló y se mezcló en un agitador de placas durante 10 minutos a temperatura ambiente (20-25 °C). El tampón de lavado se decantó y la cantidad residual se eliminó de todos los pocillos invirtiendo la placa y golpeándola con cuidado sobre toallitas absorbentes varias veces. Se añadieron 25 pl de cada patrón o control en los pocillos apropiados. El tampón de ensayo se utilizó para 0 pg/ml patrón (referencia). Se añadieron 25 pl de tampón de ensayo a los pocillos de muestra. Se añadieron 25 pl de solución de matriz apropiada a los pocillos de referencia, patrón y control. Se añadieron 25 pl de muestra de suero en los pocillos apropiados. A cada pocillo se añadieron 25 pl de las perlas mezcladas o premezcladas para las citoquinas/quimiocinas ensayadas. La placa se selló con un sellador de placas, se envolvió con papel de aluminio y se incubó con agitación en un agitador de placas durante la noche a 4°C o durante 2 horas a temperatura ambiente (20-25°C). Una incubación durante una noche (16-18 h) puede mejorar la sensibilidad del ensayo de algunos analitos. El contenido del pocillo se eliminó cuidadosamente y la placa se lavó dos veces. Se añadieron 25 pl de anticuerpos de detección en cada pocillo. Después, la placa se selló, se cubrió con papel de aluminio y se incubó con agitación en un agitador de placas durante 1 hora a temperatura ambiente (20­ 25 °C), Se añadieron 25 pl de Estreptavidina-Ficoeritrina a cada pocillo que contenía los 25 pl de anticuerpos de detección. La placa se selló después, se cubrió con papel de aluminio y se incubó con agitación en un agitador de placas durante 30 minutos a temperatura ambiente (20-25 °C), El contenido del pocillo se eliminó cuidadosamente y la placa se lavó dos veces. Se añadieron 150 pl de líquido de revestimiento (o de accionamiento si se utiliza MAGPIX®) a todos los pocillos. Las perlas se resuspendieron en un agitador de placas durante 5 minutos.
Análisis de los datos: La placa se procesó en Luminex 200™, HTS, FLEXMAP 3D™ o MAGPIX® con el programa informático xPONENT. Los datos de la mediana de intensidad de fluorescencia (MIF) se guardaron y se analizaron utilizando un método de ajuste de curva logística o del trazador (spline) de 5 parámetros para calcular las concentraciones de citocina/quimiocina en las muestras.
Resultados: Los analitos séricos examinados incluyeron: (1) citocinas/quimiocinas humanas (EGF, CCL11, FGF-2, ligando Flt-3, CX3CL1, G-CSF, GM-CSF, CXCL1, CXCL10, IFNa2, IFNy, IL-a, IL-p, IL-1ra, IL-2, IL-2Ra, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL- 12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17, IL-1ra, IL-1a, IL-1p, IL-2, IL-3, CCL2, CCL7, CCL22, CCL3, CCL4, PDGF-AA, PDGF-AB / BB, CCL5, sCD40L, sIL-2Ra, TGFa, TNFa, TNFp, VEGF, CCL21, CXCL13, CCL27, CXCL5, CCL24, CCL26, CCL1, IL-16, IL-20, IL-21, IL-23, IL-28, IL-33, LIF, CCL8, CCL13, CCL15, SCF, CXCL12, CCL17, TPO, TRAIL y TSLP); y (2) metaloproteinasas de matriz (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-10, MMP-12, MMP-13, TIMP-1 y TIMP-2). El cambio en la concentración en suero de un analito se determinó comparando las muestras de suero antes y después del tratamiento.
En un estudio ejemplar, se recogieron muestras de suero de pacientes con neoplasias malignas hemáticas en el Ciclo 1 Día 1 (C1D1), Ciclo 1 Día 8 (C1D8 o Día 8), Ciclo 2 Día 1 (C2D1 o Día 28) y Ciclo 3 Día 1 (C3D1). CXCL13 (Figura 15), CCL4 (Figura 16), CCL17 (Figura 17), CCL22 (Figura 18) y TNF-a (Figura 19), mostraron concentraciones en suero disminuidas con el tratamiento con el Compuesto 292 en pacientes con LLC/LLP y con LNHi/LCM/LF. En algunas indicaciones que no eran LLC/LNHi (Figura 20), se observó una tendencia hacia la disminución de la concentración en suero de MMP9 con el tratamiento con el Compuesto 292. Estos datos demuestran que la concentración en suero reducida de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a, y/o MMP9 el día 28 en comparación con la línea de referencia en pacientes, indica la eficacia del tratamiento con el compuesto 292 de linfomas de linfocitos B y T y leucemias. Se observó un aumento de la concentración en suero de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a y/o MMP9 en C3D1 en ciertos pacientes que se retiraron del tratamiento con el Compuesto 292 durante el Ciclo 2, lo que demostró además que la concentración en suero de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a, y/o MMP9 es ciertamente indicativa del efecto farmacodinámico del Compuesto 292. Sin limitarse a ninguna teoría en particular, en la FIG. 21 se representa un posible mecanismo de acción para estas quimiocinas en pacientes con neoplasias malignas hemáticas.
Ejemplo 12: expresión de ARNm de isoformas de PI3K en trastornos hemáticos
Se analizó la expresión de ARNm de las isoformas de PI3K (PI3K-a, p, 8 y/o y) en neoplasias malignas hemáticas (por ejemplo, líneas celulares, tipos de células o muestras de tejido de neoplasias malignas hemáticas).
Aislamiento de ARN y PCR cuantitativa en tiempo real: El ARN se aisló de sedimentos celulares utilizando el kit RNAqueous®-4PCR (Ambion) o material FFPE utilizando el kit Rneasy FFPE (Qiagen). Se añadieron cincuenta ng de a Rn a cada reacción de 25 pl en una mezcla maestra de una sola etapa (Life technologies n. ° 4392938) y se procesaron en el ciclador 7300RT (Applied Biosystems) durante 40 ciclos. Todos los conjuntos de cebador y sonda para evaluar la expresión de isoformas se adquirieron en Applied Biosystems: PIK3CG humana (Hs00907957_m1), PIK3CB humana (Hs00927728_m1), PIK3CD humana (Hs00192399_m1), PIK3CG humana (Hs00277090_m1) y GAPDH humana (4310884E). Todos los genes analizados se normalizaron a GAPDH. La fórmula, 2'ññCT, donde cT se refiere al ciclo del umbral, se aplicó para calcular el factor de cambio de la expresión génica.
Detección in situ de ARN de PIK3CG y PIK3CD en tejidos embebidos en parafina y fijados en formalina: Los kits de ensayo RNAscope™ FFPE para PIK3CG y PIK3CD se desarrollaron y adquirieron en Advanced Cell Diagnostics, Inc (ACD). Cada kit tiene como objetivo una región de ~1Kb, y la molécula de ARN está dirigida por 20 pares de sondas, cada uno de ~ 50 nucleótidos (nt) de longitud. La cobertura de la sonda de transcritos y regiones de PIK3CG y PIK3CD se enumera en la Tabla 19. Todos los tejidos analizados se fijaron durante 24 horas en formalina tamponada neutra (NBF) al 10 %, se procesaron, se embebieron en parafina y se cortaron en secciones de 5 uM en portaobjetos cargados. Antes de la tinción, todos los portaobjetos se colocaron en una estufa a 60 °C y se calentaron durante 1 hora. Las secciones se desparafinaron en xileno (2x5 min) y se rehidrataron a través de una serie graduada de etanoles (100 %, 95 %) durante 3 minutos cada una. Los portaobjetos se dejaron secar al aire durante 5 minutos. El protocolo estándar del kit recomendado por ACD para las etapas de pretratamiento 1-2 y Amplificación 1-6 se siguió como se describió previamente (Fay Wang, et al., "RNAscope: una nueva plataforma de análisis de ARN in situ para tejidos fijados en formalina y embebidos en parafina", The Journal of Molecular Diagnostics, 2012, 14 (1): 22-29). Según el tipo de muestra analizado, se determinaron las siguientes diluciones óptimas para el pretratamiento n. ° 3: tejido linfoide 1: 5, tejido de linfoma 1:10 y sedimentos celulares 1:15. Para visualizar la tinción, los portaobjetos se revelaron con sustrato cromágeno DAB y se tiñeron con colorante de contraste hematoxilina I. Al mismo tiempo, los portaobjetos se tiñeron con el gen constitutivo endógeno, PPIB, para garantizar una buena calidad del tejido.
T l 1 : r r l n r n ri r i n PIK PIK D
Figure imgf000079_0001
En un estudio, se analizó la expresión de ARNm en líneas celulares de LLA-B, LCM, LLC, linfoma de linfocitos B, LCLT, LMA, LDLBG, linfoma de Burkitt, LLA-T, LCM (fase blástica), linfoma de Hodgkin, LMC, mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple) y LACG. Se determinó que el LLC tenía una expresión de delta relativamente alta y una expresión de gamma relativamente baja. El LDLBG y el LLA-B tenían expresión de gamma alta. El mieloma tenía expresión de delta baja y un amplio intervalo de expresión de gamma. El LMA y el LCM tenían una expresión de beta relativamente alta.
En otro estudio, se analizó la expresión de ARNm en leucemia humana en LLA-B en niños, LLA-B en adultos, LMC, linfoma de Burkitt, LLA-B infantil, LLC, SMD, LMA y LLA-T, y en médula ósea sin leucemia/sana. Se determinó que no había mucha variabilidad en la expresión de delta entre los tipos de leucemia (a diferencia de las líneas celulares). La LLC y la LLA-T tuvieron una expresión de gamma relativamente baja. La LLA-B tuvo una expresión de gamma relativamente alta, la LMA y la LMC tuvieron una expresión de beta relativamente alta. El SMD tuvo una expresión beta relativamente alta.
En otro estudio, se analizó la expresión de ARNm en LDLBG, LF y LCLT, que incluyó el análisis de la expresión de ARNm en linfocitos B de memoria, linfocitos B vírgenes, centrocitos del centro germinal, CG, centroblastos del CG, líneas celulares linfoblastoides, linfoma folicular (LF), y LDLBG. Se determinó que el LDLBG y el LF tenían una expresión de gamma amplia que se extendía al extremo superior del espectro. El LCLC tuvo una expresión de gamma relativamente baja, posiblemente debido a factores tales como el contenido tumoral.
Ejemplo 13: Concentraciones plasmáticas en estado estacionario del Compuesto 292
Después de un ciclo de 28 días, administración de 25 mg o 75 mg DVD del Compuesto 292, se determinaron las concentraciones en estado estacionario del Compuesto 292 en el Ciclo 2, Día 1 (C2D1) utilizando procedimientos sustancialmente similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 8. Como se muestra en la Figura 22, se descubrió que el Compuesto 292 se absorbe rápidamente, observándose la concentración en plasma máxima típicamente a aproximadamente 1 hora después de la dosificación en ambos regímenes de 25 mg y 75 mg. También se descubrió que el ABC aumenta proporcionalmente con dosis de hasta 75 mg DVD, pero la semivida de eliminación es independiente de la dosis. Se determinó que la concentración en plasma media previa a la dosis en estado estacionario después de 25 mg DVD era de 390 ng/ml, lo que indica una supresión completa de PI3K-8 (CI90 = 361 ng/ml) con inhibición de PI3K-Y (CI50 = 429 ng/ml) el intervalo de dosificación.
Ejemplo 14: niveles reducidos de biomarcadores en suero en pacientes con LLC
Después de un ciclo de 28 días, administración de 25 mg DVD del compuesto 292 a pacientes con LLC, se determinaron los niveles de diversas citocinas/quimiocinas en suero utilizando la plataforma Milliplex basándose en procedimientos sustancialmente similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 11. Como se muestra en la Figura 23, tanto en el ciclo 1, día 8 (C1D8) como en el ciclo 2, día 1 (C2D1), los niveles de CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa e IL-12 (p40) se redujeron sustancialmente en comparación con los niveles previos a la dosificación el ciclo 1, día 1 (C1D1). Se sabe que estas citocinas/quimiocinas son críticas en el transporte de linfocitos y la función presentada. Además, también se descubrió que CCL1 e IL-10 mostraban una reducción similar después de un ciclo de 28 días de administración de 25 mg o 75 mg DVD de Compuesto 292.
Cuando se combinaron analitos de diversas dosis de Compuesto 292 en pacientes con LLC (n = 1 a 8 mg DVD , 2 a 15 mg DVD, 15 a 25 mg DVD y 13 a 75 mg DVD) y se evaluaron para un cambio constante (reducción o aumento) en niveles séricos en C1D8 y/o C2D1 en comparación con el nivel inicial (nivel previo a la dosis), 10 de 72 analitos disminuyeron después del tratamiento con el compuesto 292 en comparación con el nivel inicial, mientras que ninguno aumentó significativamente. Los analitos que disminuyeron después del tratamiento con el Compuesto 292 incluyen CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1 y CXCL10 (Figura 24). La mediana de los niveles séricos de estos analitos disminuyó en C1D8, oscilando entre 16 % y 59 % del nivel inicial. Curiosamente, muchos de los analitos que disminuyen con el tratamiento con el Compuesto 292 están implicados en la comunicación entre linfocitos B neoplásicos y el microambiente. CCL3, CCL4, CCL17 y CCL22 son expresados por linfocitos B neoplásicos y pueden desempeñar un papel en el reclutamiento de linfocitos T para interactuar con las linfocitos B neoplásicos. Las células estromales secretan CXCL13 y reclutan linfocitos B neoplásicos en los ganglios linfáticos. Además, la IL-10 es producida por muchos tipos de células inmunitarias normales así como por linfocitos B neoplásicos. Se sabe que IL-10 es un factor de crecimiento autocrino para líneas celulares de linfoma de linfocitos B.
Los resultados demuestran que la administración del Compuesto 292 causa la reducción en los niveles de estas citocinas / quimiocinas y respaldan el uso de estas citocinas/quimiocinas como biomarcadores para el compuesto proporcionado en el presente documento en pacientes con LLC.
Ejemplo 15: Respuesta de la linfocitosis en función del recuento absoluto de linfocitos inicial
El recuento absoluto de linfocitos (RAL) inicial previo a la dosis se determinó en un grupo de pacientes con LLC. Dependiendo del RAL inicial, los pacientes se agruparon en dos categorías: (1) los que tenían un RAL inicial igual a, o mayor que, 10x103/ pl; y (2) los que tenían un RAL inicial inferior a 10x103/ pl. Tras iniciar la administración del Compuesto 292 (ciclo de 28 días, 25 mg DVD), se extrajeron muestras de sangre de los pacientes en ciclos como se indica en la Figura 25, y la mediana del RAL de cada uno de los dos grupos se determinó por separado del otro grupo. Como se muestra en la Figura 25, los pacientes con un RAL inicial más alto demostraron una tendencia diferente en el RAL después del inicio a lo largo del tiempo que los que tenían un RAL inicial más bajo. Los datos sugieren que los pacientes con un RAL inicial más alto tienen posiblemente un inicio mucho más rápido después de la administración del Compuesto 292, seguido de una disminución estable en la mediana del RAL, lo que indica que los pacientes con un RAL inicial más alto son más receptivos al tratamiento con un compuesto proporcionado en el presente documento que aquellos con un RAL inicial más bajo. Como se muestra en la Figura 26, la linfocitosis rápida (es decir, de inicio rápido) similar al perfil presentado por pacientes con un RAL inicial más alto, se corresponde bien con la reducción rápida en la medición del tumor.
Ejemplo 16: niveles reducidos de biomarcadores en suero en pacientes con linfoma
Después de un ciclo de 28 días, administración de 25 mg DVD del Compuesto 292 a pacientes con linfoma, se determinaron los niveles de CXCL13, CCL17 y MMP-9 en suero utilizando la plataforma Milliplex basándose en procedimientos sustancialmente similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 11. Como se muestra en Figura 27A, tanto en el ciclo 1, día 8 (C1D8) como en el ciclo 2, día 1 (C2D1), los niveles de CXCL13, CCL17 y MMP-9 se redujeron sustancialmente en comparación con los niveles de predosificación de ciclo 1, día 1 (C1D1). Además, como se muestra en la Figura 27B, CXCX13, CCL17, CCL22 y TNFa mostraron una reducción significativa en los niveles después del ciclo de 28 días, 25 mg de administración DVD del Compuesto 292 en pacientes con LNHi. También se descubrió que CCL1, CCL17, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9 y TNFa mostraron una reducción similar después del ciclo de 28 días, administración de 25 mg o 75 mg DVD del Compuesto 292 en pacientes con LNHi. Además, CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13 y MMP-9 mostraron una reducción similar después del ciclo de 28 días, administración de 25 mg o 75 mg DVD del Compuesto 292 en pacientes con LMC, y CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, CM -CSF e IL-12 (p40) mostraron una reducción similar después de un ciclo de 28 días de administración de 25 mg o 75 mg DVD del Compuesto 292 en pacientes con linfoma de linfocitos T. Además, también en pacientes con linfoma de linfocitos T, se demostró que CXCL13, IL-12 (p40), MMP-9, CCL17, CCL22, TNFa y TGFa muestran una tendencia similar después de un ciclo de 28 días. (Figura 28).
Cuando se combinaron analitos de diversas dosis de Compuesto 292 en pacientes con LNHi (n = 1 a 15 mg DVD , 12 a 25 mg DVD , 1 a 50 mg DVD y 5 a 75 mg DVD ) y se evaluaron para un cambio constante (reducción o aumento) en niveles séricos en C1D8 y/o C2D1 en comparación con el nivel inicial (nivel previo a la dosis), los niveles séricos medios de 7 analitos disminuyeron en C1D8 (oscilando entre 32 % y 70 % del valor inicial), mientras que ninguno aumentó significativamente. Los 7 analitos que disminuyeron en sujetos con LNHi fueron CXCL13, MMP-9, TNFa, CCL22, CCL1, CCL17 y MMP-12 (Figura 29).
Los resultados demuestran que la administración del Compuesto 292 causa la reducción en los niveles de las citocinas/quimiocinas mencionadas anteriormente y respalda el uso de estas moléculas como biomarcadores para el compuesto proporcionado en el presente documento en pacientes con linfoma.
Ejemplo 17: actividad clínica del compuesto 292 en el síndrome de Sézary
Después de un ciclo de 28 días, administración de 60 mg DVD del Compuesto 292, a pacientes con síndrome de Sézary, se investigaron los siguientes criterios para evaluar la eficacia clínica del Compuesto 292 en el tratamiento de dicho síndrome: (1) número de células de Sézary en sangre periférica; (2) respuesta CT; y puntuaciones mSWAT (herramienta de evaluación ponderada de gravedad modificada). El número de células de Sézary se determinó siguiendo procedimientos convencionales utilizando citometría de flujo. Como se muestra en la Figura 30A, se observó una reducción sustancial en el número de células de Sézary durante el progreso de los ciclos de administración. La respuesta CT se evaluó en términos de suma de diámetros de producto (SDP). Como se muestra en la Figura 30B, también se observó una reducción en la SDP a lo largo de los ciclos de administración. Finalmente, las puntuaciones mSWAT se determinaron utilizando procedimientos convencionales muy conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Olsen et al., Journal of Clinical Oncology, disponible en http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200.JCO.2010.32.0630 (2011)). Como se muestra en la Figura 30C, se observó una reducción espontánea en las puntuaciones mSWAT a lo largo de los ciclos de administración. Estos resultados sugieren claramente que el compuesto proporcionado en el presente documento puede ser eficaz en el tratamiento del síndrome de Sézary.
Ejemplo 18: Estudios de biomarcadores para tratar la LLC con un compuesto selectivo de isoformas de PI3K La PI3K8 está sobreexpresada en varias neoplasias malignas de linfocitos B, incluida la leucemia linfocítica crónica (LLC), mientras que la PI3Ky se expresa en forma elevada en tumores sólidos y desempeña un papel en el transporte de células inmunitarias. Los linfocitos B de LLC están regulados por las rutas de PI3K y en interacción con otras células inmunitarias, un compuesto, tal como el Compuesto 292, puede tener un impacto sobre la regulación de la supervivencia de los linfocitos B de LLC. La manipulación de posibles dianas asociadas con la ruta de PI3Ky la secreción de quimiocinas utilizando un compuesto, tal como el Compuesto 292, pueden potenciar la apoptosis en linfocitos B de LLC.
Respuesta terapéutica (respuesta a la dosis y al tiempo) del Compuesto 292 en LLC con lesiones genéticas recurrentes y pronóstico adverso: células de leucemia LLC recién obtenidas de pacientes con LLC se trataron con una amplia gama de concentraciones del Compuesto 292 y la sensibilización de las células de LLC al Compuesto 292 se midió mediante el ensayo con anexina/Pl y el ensayo con MTS. La incubación de las células de leucemia a diversos períodos de tiempo puede producir la dosis óptima y el tiempo óptimo en el que el Compuesto 292 induce citotoxicidad en las células primarias de LLC. La apoptosis, la permeabilización mitocondrial de la membrana externa, el ensayo con MTS y la escisión de la proteína PARP se analizaron y cuantificaron utilizando métodos establecidos, por ejemplo, Balakrishnan et al,, 2010, "Influence of bone marrow stromal microenvironment on forodesine-induced responses in CLL primary cells," Blood 116, 1083-91; Balakrishnan et al., 2009, "AT-101 induces apoptosis in CLL B cells and overcomes stromal cell-mediated Mcl-1 induction and drug resistance," Blood 113, 149­ 53. Con el fin de obtener la relación funcional entre la respuesta terapéutica al Compuesto 292 y las características clínicas de los pacientes con LLC, en el estudio se incluyeron subconjuntos de pacientes con diferentes factores pronósticos, tales como estadios Rai, p2-microglobulina así como diversas citogenéticas que incluyen trisomía 12, mutaciones del13q, 17p y 11q, estado ZAP-70, estado CD38, estado CD49d y mutaciones del gen IgHV. Las mismas cohortes de muestras se trataron en paralelo con otros inhibidores de PI3K para comparar la selectividad y la sensibilidad de los inhibidores de cinasas individuales.
Supervivencia de células de LLC mediadas por estroma: PI3K y sus dianas cadena abajo se activan en respuesta al microambiente tumoral. Un compuesto como el Compuesto 292 puede alterar las interacciones leucemia-estroma en LLC. Células primarias de LLC se cultivaron conjuntamente con o sin células estromales (células estromales de médula ósea, células NKTert y células de tipo Sertoli de microambiente de ganglios linfáticos) [Balakrishnan et al., 2010, "Influence of bone marrow stromal microenvironment on forodesine-induced responses in CLL primary cells," Blood 116, 1083-91; Burger et al., 2000, "Blood-derived nurse-like cells protect chronic lymphocytic leukemia B cells from spontaneous apoptosis through stromal cell-derived factor-1," Blood 96, 2655-63.] en presencia o en ausencia de inhibidor de PI3K y se midió la apoptosis, la permeabilización mitocondrial de la membrana externa, el ensayo con MTS y la escisión de la proteína PARP [Balakrishnan et al,, 2010, supra; Balakrishnan et al,, 2009, supra.]Para evaluar el papel del microambiente, se utilizó el sistema del modelo de cocultivo LLC-estromal [Balakrishnan et al,, 2010, supra,], que se había establecido y probado con LLC [Balakrishnan et al,, 2009, supra.]. Estos resultados se utilizan para estudiar la base de la ventaja de supervivencia para las células de LLC por diversos microambientes y la anulación de esta protección por el inhibidor de PI3K.
Mecanismo molecular implicado en la actividad del Compuesto 292 en células primarias de LLC: La PI3K es responsable de la señalización del BCR cadena abajo, que es una diana terapéutica principal en LLC. La activación de PI3K puede afectar a dianas cadena abajo como las cinasas Akt o Erk y los sustratos diana. Para evaluar los acontecimientos moleculares regulados durante el tratamiento con inhibidores de PI3K, las modificaciones postraduccionales de proteínas diana como Akt y Erk se evalúan mediante sondeos con anticuerpos que pueden detectar la fosforilación de Akt en Ser473 y Erk en Thr202 / Tyr204 junto con mediadores cadena abajo como fosfo-PRAS y S6. Además, los niveles de expresión de las isoformas de PI3K (por ejemplo, gamma y delta) se perfilan a partir de cada muestra analizada, y los niveles relativos se correlacionan con la respuesta celular al inhibidor. El compuesto 292 puede manipular las células en asociación con el sistema inmunitario y de ese modo la producción de quimiocinas. Se midieron los niveles de quimiocinas C-Xy C-C, tales como CXCL12, CXCL13, CCL2 y CCL3 que se ha demostrado que desempeñan un papel en la patogénesis de LLC (Sivina et al., 2011, 2011, "CCL3 (MIP1alpha) plasma levels and the risk for disease progression in chronic lymphocytic leukemia," Blood 117, 1662­ 69). También se analizan tanto el lisado como los medios acondicionados de estos estudios de otros posibles factores.
Ejemplo 19: correlación entre inhibición del crecimiento y las respuestas FD en líneas celulares de LDLBG
Se analizaron diversas líneas celulares de LDLBG para determinar la sensibilidad al tratamiento con el Compuesto 292 utilizando un ensayo de CTG de 72 horas. Se descubrió que las células Ri-1 (subtipo ABD) y DHL-4 y DHL-6 (ambas subtipo GCB) eran más sensibles que otras líneas celulares LDLBG (datos no mostrados). Estas tres líneas celulares sensibles y la línea celular U2932 (que no es sensible al Compuesto 292) se trataron con DMSO (control) y el Compuesto 292 a concentraciones de 0,001, 0,01, 0,1 y 1 pM. Una hora después del tratamiento, se evaluaron los niveles de diversas proteínas mediante transferencia western, cuyos resultados se muestran en la Figura 31. Como se muestra en la Figura 31, en todas las líneas celulares sensibles (SU-DHL-6, SU-DHL-4 y Ri-1), se mostró que los niveles de pAKT, pPRAS40 y pS6 disminuían con el tratamiento con el Compuesto 292 de una manera dependiente de la dosis, aunque las respuestas para pPRAS40 y pS6 no eran tan contundentes. Es importante destacar que, aunque las células DHA 4 tenían buenos niveles iniciales de pBTK, se demostró que el nivel de pBTK no estaba modulado por la administración del Compuesto 292. Además, se demostró que pERK estaba algo modulado en las líneas celulares sensibles, pero el grado de modulación se mostró algo menos significativo que otras proteínas bien moduladas. Estos resultados sugieren que el Compuesto 292 puede no funcionar a través de la ruta BTK o MEK, y por lo tanto, proporciona una justificación para las terapias que utilizan inhibidores de BTK o MEK en combinación con un compuesto proporcionado en el presente documento.
Ejemplo 20: efecto sinérgico de combinar el Compuesto 292 y un inhibidor de BTK
La activación de la ruta PI3K es un componente importante de la señalización normal del receptor de linfocitos B (BCR) y se ha implicado en la patogénesis de LDLBG. Para explorar más el papel de la señalización de PI3K en líneas celulares LDLBG de perfiles moleculares variables, se trató un panel de más de 10 líneas celulares LDLBG con el compuesto 292. Se descubrió que PI3K-8 y PI3K-Y se expresaron a varios niveles a través del panel de la línea celular LDLBG, sin evidencia de una correlación con el subtipo molecular. En un ensayo de inhibición del crecimiento celular, 3 líneas celulares incluyendo 2 subtipos de GCB (SU-DHL-4, SU-DHL-6) y 1 subtipo de ABC (Ri-1) fueron sensibles al tratamiento con el compuesto 292 en el intervalo nanomolar (nM), y otras 2 líneas celulares GCB (OCI-LY-8 y WSU-DLCL-2) fueron moderadamente sensibles con valores de CI50 en el intervalo micromolar bajo (pM.). Varias líneas celulares (OCI-LY3, Pfeiffer, Toledo y U2932) eran insensibles al compuesto 292 (CI50> 50 pM). No hubo evidencia de una correlación entre la sensibilidad del compuesto 292 y el perfil molecular de COO (célula de origen) o CC (agrupación consenso) en este panel. La sensibilidad del compuesto 292 se correlacionó con la evidencia de la inhibición de la ruta de PI3K medida por la reducción de fosfo-AKT. Para caracterizar mejor la cinética de la modulación de la ruta, se examinó la fosforilación de AKT, PRAS40 y S6 siguiendo un curso temporal del tratamiento con el Compuesto 292 en líneas celulares seleccionadas. Hubo una rápida modulación de fosfo-AKT y fosfo-PRAS40 en 30 minutos, mientras que la modulación de fosfo-S6 no se detectó hasta después de 8 horas. Tras la estimulación con el BCR mediante entrecruzamiento inducido por anticuerpos, algunas líneas celulares presentaron una fosforilación de AKT mejorada, que podría inhibirse con el Compuesto 292. La línea celular GCB OCI-LY-8 era moderadamente sensible al Compuesto 292 sin entrecruzamiento de BCR (intervalo bajo pM) y presentó sensibilidad mejorada al compuesto 292 con entrecruzamiento del BCR (intervalo nM). Estos resultados sugieren que la señalización intacta de la ruta del BCR contribuye a la sensibilidad del compuesto 292 en las líneas celulares LDLBG, independientemente del subtipo COO o CC.
La actividad del compuesto 292 también se exploró en combinación con ibrutinib, un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) causante de la agammaglobulinemia. Curiosamente, en el contexto del entrecruzamiento del BCR, las células OCI-LY-8 presentaron un aumento contundente de fosfo-AKT que se inhibió completamente con el compuesto 292 pero solo se inhibió parcialmente con ibrutinib. En otras líneas celulares, como SU-DHL-4, se observó una inhibición contundente de fosfo-BTK con el tratamiento con ibrutinib pero no con el compuesto 292. Estos hallazgos bioquímicos indican una lógica mecanicista para la combinación de la inhibición de PI3K-8,y y BTK. Además, se observó un efecto de combinación significativo en un ensayo de inhibición del crecimiento celular con el Compuesto 292 más ibrutinib en la línea celular SU-DHL-4 y en la línea celular OCI-LY-8 con entrecruzamiento del BCR.
En otro estudio ejemplar, varias líneas celulares de LDLBG se sembraron en placas de 96 pocillos por triplicado, y se añadieron los compuestos de ensayo (combinación de Compuesto 292 e ibrutinib) 4-6 horas después de la siembra. Después de 72 horas de tratamiento con fármaco, las células se incubaron con reactivo Cell Titer Glo (Promega). Para determinar el índice de combinación (IC), se utilizó una relación fija de fármacos y los valores de IC se calcularon utilizando CalcuSyn, Los resultados se enumeran en la Tabla 20 a continuación.
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 21: Sensibilidad de las líneas celulares de deleción de PTEN al compuesto 292
Se trataron ciento cuarenta y cinco (145) subconjuntos de líneas celulares de deleción de PTEN con el Compuesto 292, y se determinó la sensibilidad al Compuesto 292 de estos subconjuntos. Se descubrió que las líneas celulares ensayadas son diferencialmente susceptibles al tratamiento con el Compuesto 292. Es importante destacar que se descubrió que las células PTEN de tipo silvestre no son sensibles al Compuesto 292, lo que implica que la mutación de PTEN puede desempeñar un papel en hacer que las células sean susceptibles al tratamiento con el Compuesto 292.
Ejemplo 22: Sensibilidad de linfocitos T de LLA a diferentes inhibidores de PI3K y doxorrubicina
Varias líneas celulares humanas y marinas de LLA que incluyen líneas celulares carentes de PTEN (Loucy, Molt-4 luc, CCRF-CEM, p12 Ichikawa, Karpas-45 y CEM / C2) y líneas celulares de PTEN de tipo silvestre (Molt-13 y Molt-16), se trataron con el Compuesto 292, y se evaluó la inhibición del crecimiento. El tratamiento produjo grados variables de inhibición del crecimiento, demostrando la línea celular Loucy carente de PTEN, la mayor sensibilidad con un valor de CI50 de 245 nM. En las líneas celulares ensayadas, la inhibición del crecimiento con el Compuesto 292 solo se observó en líneas celulares carentes de PTEN, mientras que todas las líneas celulares de tipo silvestre PTEN eran resistentes al Compuesto 292 (datos no mostrados). Además, se encontró que las líneas celulares murinas de LLA-T, procedentes de un modelo transgénico carente de PTEN (es decir, LPN049 y LPN236), eran sensibles al tratamiento con el Compuesto 292 medido por el ensayo de MTT.
Para explorar adicionalmente las contribuciones individuales de las distintas isoformas de PI3K sobre el crecimiento de linfocitos T de LLA, células de Loucy de LLA se trataron con doxorrubicina y diversos inhibidores de PI3K como se muestra en la Figura 32 a diversas concentraciones como se indica en la figura. Como se muestra en la Figura 32, los inhibidores de la isoforma PI3K 8 o y mostraron un aumento gradual en el porcentaje de inhibición de las células de Loucy a medida que aumentaban las dosis. Sin embargo, el inhibidor de PI3K p demostró ser menos eficaz en la inhibición de las células de Loucy que los inhibidores de otras isoformas. Los resultados sugieren que la sensibilidad al Compuesto 292 (y a otros inhibidores de PI3K 8 y/o y) probablemente se deba a la inhibición de las isoformas 8 y/o y de PI3K, pero probablemente no esté relacionada con la isoforma p.
Además, en la Figura 32 también se muestra que la sensibilidad de las células de Loucy a la doxorrubicina presenta un patrón diferente al de los inhibidores de Pl3K. Dichos perfiles de sensibilidad diferencial pueden respaldar la justificación para combinar doxorrubicina con un compuesto proporcionado en el presente documento.
Ejemplo 23: Sensibilidad de las células de LCLT al compuesto 292
La sensibilidad de las líneas celulares de LCLT al tratamiento con el Compuesto 292, se evaluó utilizando las siguientes líneas celulares: células HH derivadas de síndrome de Sézary; células HuT78 derivadas de síndrome de Sézary y células MJ derivadas de micosis fungoide. Las células MJ y HuT78 se cultivaron en FBS al 20 % con IMDM y las células HH se cultivaron en FBS 10 % con RPMI. Para el estudio de citotoxicidad, las células se incubaron con el Compuesto 292 durante 72 horas. Después de la incubación con o sin el Compuesto 292 durante 1 o 2 horas, las células se sometieron a análisis de proteínas mediante transferencia de western según el siguiente procedimiento general.
Las células se lavaron con medio reciente y se sometieron a lisis añadiendo 1x tampón de muestra SDS, seguido de ultrasonido. Después de calentar la muestra a 95-100 °C durante 5 minutos y enfriar en hielo, la muestra se microcentrifugó y se procesó en SDS-PAGE. Las muestras resultantes se electrotransfirieron a una membrana de nitrocelulosa o PVDF. Después del lavado, la membrana se incubó en tampón de bloqueo durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de lavado con TBS/T. La membrana y los anticuerpos primarios se incubaron después durante una noche a 4 °C. La membrana se lavó de nuevo con TBS/T, y se incubó con anticuerpos secundarios apropiados conjugados con HRP. Para los anticuerpos primarios biotinilados, la membrana se incubó en leche con HRP-estreptavidina. Una vez terminada la incubación, la membrana se lavó con TBS/T y se sometió a detección utilizando LumiGLO®
Como se muestra en la Figura 33, se observó que en las células sometidas a ensayo, el compuesto 292 reduce el nivel de pPRAS40 de forma dependiente de la dosis. Además, el estudio de citotoxicidad reveló que las células HH son más sensibles al tratamiento con el Compuesto 292 que las células MJ o HuT78. De hecho, las células MJ fueron resistentes al tratamiento con el Compuesto 292 o GS-1101, y las células HuT78 mostraron sensibilidad media. Se observó que el nivel de pERK1 /2 era el más bajo en las células HH en comparación con las células MJ o HuT78, lo que sugiere que un alto nivel de ERK puede ser un marcador de insensibilidad al tratamiento con el Compuesto 292. Además, se encontró que pS6 no está modulado en células MJ resistentes, lo que indica que la modulación de pS6 por el compuesto proporcionado en el presente documento puede ser importante en la eficacia para destruir células cancerosas. Estos resultados también sugieren que la modulación de pS6 también puede ser un biomarcador para predecir la eficacia del tratamiento por el compuesto proporcionado en el presente documento.
Ejemplo 24: El Compuesto 292 inhibe la proliferación de células de LLC en los ganglios linfáticos
Para imitar el efecto proliferativo de los pseudofolículos en los ganglios linfáticos, se estimularon células de LLC para proliferar con CD40L / IL-2 / IL-10 y se midió el efecto del compuesto 292. En general, células de LLC se sembraron e incubaron con cóctel de proliferación (que contenía sCD40L, rH-IL10 y rH-IL2) en medios. Después, se realizó un análisis FACS con cuatro colores utilizando anticuerpos contra pAKT, Ki-67, CD19 y CD5,
Como se muestra en la Figura 34, se descubrió que el cóctel de citocinas de CD40L/IL-2/IL-10 aumentaba significativamente el porcentaje de población de células positivas a pAKT/Ki 67. Esto indica que el cóctel de citocinas puede imitar señales proliferativas microambientales e inducir la proliferación y señalización de PI3K en células de LLC.
La expresión tanto de pAKT como de Ki-67, se inhibió notablemente en células de LLC primarias a concentraciones de Compuesto 292 en el intervalo nanomolar bajo (CE50 <10 nM; n = 2), lo que indica un fuerte efecto antiproliferativo del compuesto 292 sobre las células de LLC en el entorno ganglionar. (Figuras 35 y 36). En consecuencia, los resultados indican que el compuesto 292 puede inhibir la proliferación de células de LLC en los ganglios linfáticos. Además, este efecto inhibidor directo sobre las células de LLC en los ganglios linfáticos podría conducir a respuestas rápidas y prolongadas en pacientes con cáncer. Por lo tanto, los resultados también indican que el compuesto 292 tiene la capacidad de producir una aparición de respuesta rápida en pacientes con LLC. Dado el papel significativo del quimioatrayente, s DF-1 (CXCL13), en la migración dirigida de linfocitos B, un ensayo de quimiotaxis demostró una reducción en la migración de células de LLC con el compuesto 292 (% de reducción del control - mediana del 23 %; intervalo 2-42 %; n = 8), Además, el tratamiento con el compuesto 292 potenció la producción de especies reactivas de oxígeno (n = 6).
Ejemplo 25: Reducción selectiva de células positivas a CD38/CD69 mediante el compuesto 292 en pacientes con LLC
Utilizando citometría de flujo específica de fósforo, se evaluaron los efectos del Compuesto 292 en el número de células de LLC asociadas con enfermedad de alto riesgo (células de LLC positivas a CD38 / CD69). Resumiendo, ocho (8) pacientes con LLC se trataron con el Compuesto 292 a una dosis de 25 mg DVD, y las muestras se recogieron al cabo de 1, 2, 4 y 24 horas después del tratamiento el Día 1 del Ciclo 1 y el Día 1 del Ciclo 2 (28 días después del Ciclo 1), el Día 1 del Ciclo 3 (56 días después del Ciclo 1) y el Día 1 del Ciclo 4 (84 días después del Ciclo 1). Con el fin de caracterizar el fenotipo de la superficie de las células presentes en pacientes con lLc , en el panel se incluyeron, entre otros, anticuerpos contra CD38 y CD69 y las muestras se sometieron a citometría de flujo específica de fósforo.
Los resultados de la citometría de flujo específica de fósforo se representaron gráficamente y se muestran en la Figura 37. Como se muestra en dicha figura, después del tratamiento con el Compuesto 29, se descubrió que hubo reducciones significativas en células de LLC circulantes positivas a CD38, células de LLC circulantes positivas a CD69, células de LLC circulantes positivas dobles a CD38/CD69. El resultado indica que el Compuesto 292 puede disminuir selectivamente las células de LLC asociadas con la enfermedad de alto riesgo.
Ejemplo 26: Efectos del Compuesto 292 en combinación con Ibrutinib en células de LDLBG
La línea celular SU-DHL-4 GCB de LDLBG se trató con una cantidad variable de Compuesto 292 o ibrutinib solo, o con el Compuesto 292 (cantidad variable) en combinación con ibrutinib 11 nM o 33 nM. Después de 72 horas, se midió la viabilidad celular utilizando CellTiter Glo®, y los resultados se muestran en la Figura 38. Como se muestra en la figura, tanto la monoterapia como la terapia de combinación inhibieron la viabilidad de las células de LDLBG de una manera dependiente de la dosis. Además, concretamente, la combinación con ibrutinib 33 nM, mostró una eficacia aumentada en comparación con las monoterapias.
Aunque en el presente documento se han mostrado y desvelado realizaciones ejemplares de la presente divulgación, será obvio para los expertos en la materia que dichas realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo.

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000086_0001
o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática en un sujeto, en el que el compuesto está formulado para administrarse a 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg DVD.
2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto está formulado para administrarse en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario a un nivel superior a la CI90 para PI3K-5 ya un nivel superior a la CI5o para PI3K-Y.
3. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto se administra a una dosis suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 300 ng/ ml a aproximadamente 500 ng/ml.
4. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se administra a una dosis suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml.
5. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra a una dosis suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 380 ng/ml a aproximadamente 420 ng/ml.
6. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia maligna hemática es leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma no Hodgkin indolente.
7. El compuesto para el uso según la reivindicación 6, en el que la neoplasia maligna hemática es linfoma linfocítico pequeño (LLP), linfoma folicular o linfoma de zona marginal (LZM).
8. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia maligna hemática es un trastorno mieloide, un trastorno linfoide, leucemia, linfoma, síndrome mielodisplásico, una enfermedad mieloproliferativa, un trastorno por activación de mastocitos, mieloma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B, leucemia aguda de linfocitos T, leucemia aguda, leucemia aguda de linfocitos B, leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena crónica en fase blástica, LLC/LLP, LLC en fase blástica, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin de linfocitos B, linfoma no Hodgkin de linfocitos T, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin agresivo de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, síndrome de Richter, linfoma de linfocitos T, neoplasia maligna periférica de linfocitos T, linfoma periférico de linfocitos T, neoplasia maligna cutánea de linfocitos T, linfoma cutáneo de linfocitos T, micosis fungoide transformada, síndrome de Sézary, linfoma anaplásico de células grandes, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, amiloidosis, trombocitosis esencial, mielofibrosis, policitemia vera, leucemia mielomonocítica crónica, síndrome mielodisplásico de alto riesgo o síndrome mielodisplásico de bajo riesgo.
9. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la neoplasia maligna hemática es recidiva o resistente al tratamiento, en el que opcionalmente la neoplasia maligna hemática es una neoplasia maligna de linfocitos T o B resistente al tratamiento o una neoplasia maligna de linfocitos T o B recidiva, y opcionalmente en el que la neoplasia maligna hemática es resistente a la terapia con rituximab, a la quimioterapia y/o a la radioinmunoterapia.
10. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se identifica que el sujeto tiene un cambio en la concentración de suero a lo largo del tiempo o con respecto a un nivel de referencia o control de un biomarcador seleccionado de MMP-9, CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22 o TNF-a, o una combinación de los mismos.
11. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es un mamífero, y en el que opcionalmente el mamífero es un ser humano.
12. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo elegido entre un inhibidor de BCL-2, un inhibidor de BTK, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de MEK, un inhibidor de EZH2, un inhibidor de PLK-1, un anticuerpo anti-CD37, un anticuerpo anti-CD20 o un anticuerpo anti-CD52, y en el que el anticuerpo anti-CD20 se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en rituximab, tositumomab, ibritumomab, obinutuzumab y ofatumumab.
13. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo; en el que el segundo agente activo es un inhibidor de HDAC seleccionado entre belinostat, vorinostat, panobinostat, ACY-1215 y romidepsina.
14. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo; en el que el segundo agente activo es un inhibidor de MEK seleccionado entre tametinib/GSK1120212, selumetinob, pimasertib/AS703026/MSC1935369, XL-518/GDC-0973, refametinib/BAY869766/RDEA119, PD-0325901, TAK733, MEK162 / ARRY438162, RO5126766, WX-554, RO4987655/CH4987655 y AZD8330.
15. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo en el que el segundo agente activo es un inhibidor de EZH2 seleccionado entre EPZ-6438, GSK-126, GSK-343, Ell y 3-deazaneplanocina A (DNNep).
16. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo en el que el segundo agente activo es un inhibidor de PLK-1 seleccionado entre volasertib (BI6727), BI2536, ZK-tiazolidona, TAK-960, MLN0905, GSK461364, rigosertib (ON-01910) y HMN-214.
17. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo, y si la neoplasia maligna hemática es LNHi, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o lenalidomida, o una combinación de los mismos.
18. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo, y si la neoplasia maligna hemática es LLC, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o lenalidomida, o una combinación de los mismos.
19. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo, y si la neoplasia maligna hemática es LDLBG, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina, R-GDP o ibrutinib, o una combinación de los mismos.
20. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo, y si la neoplasia maligna hemática es LDLBG, el segundo agente activo es ACY-1215.
21. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo, y si la neoplasia maligna hemática es linfoma de linfocitos T, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o romidepsina, o una combinación de los mismos.
22. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo, y si la neoplasia maligna hemática es linfoma de células de manto, el segundo agente activo es rituximab, bendamustina o ibrutinib, o una combinación de los mismos.
23. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto está formulado para administrarse en combinación con un segundo agente activo, y si la neoplasia maligna hemática es LLA-T, y el sujeto tiene una carencia de PTEN, el segundo agente activo es doxorrubicina y/o vincristina.
24. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto está presente en una composición farmacéutica.
25. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000088_0001
o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática recidiva o resistente al tratamiento en un sujeto.
26. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000088_0002
o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática en un sujeto, en combinación con un inhibidor de BTK.
27. El compuesto para el uso según la reivindicación 26, en el que el inhibidor de BTK se selecciona entre ibrutinib, GDC-0834, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, AVL-292, ONO-4059, CNX-774 o LFM-A13.
28. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000088_0003
o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o forma polimórfica del mismo, farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna hemática en un sujeto, en combinación con un inhibidor de BCL-2.
29. El compuesto para el uso según la reivindicación 28, en el que el inhibidor de BCL-2 se selecciona entre ABT-199, ABT-737, AbT-263, GX15-070 (mesilato de obatoclax) o G3139 (Oblimersen).
30. El compuesto para el uso según cualquiera las reivindicaciones 26 a 29, en el que la neoplasia maligna hemática es recidiva o resistente al tratamiento.
31. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se utiliza tal cual.
32. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que la forma farmacéuticamente aceptable es un hidrato.
ES13792144T 2012-11-01 2013-11-01 Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa Active ES2691742T5 (es)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261721432P 2012-11-01 2012-11-01
US201261733852P 2012-12-05 2012-12-05
US201361767606P 2013-02-21 2013-02-21
US13/840,822 US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2013-03-15 Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US201361829168P 2013-05-30 2013-05-30
US201361836088P 2013-06-17 2013-06-17
US201361863365P 2013-08-07 2013-08-07
US201361888454P 2013-10-08 2013-10-08
PCT/US2013/067929 WO2014071109A1 (en) 2012-11-01 2013-11-01 Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2691742T3 ES2691742T3 (es) 2018-11-28
ES2691742T5 true ES2691742T5 (es) 2022-03-18

Family

ID=50628070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13792144T Active ES2691742T5 (es) 2012-11-01 2013-11-01 Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa

Country Status (30)

Country Link
US (2) US20180015093A1 (es)
EP (1) EP2914296B2 (es)
JP (3) JP6584952B2 (es)
KR (1) KR102229478B1 (es)
CN (1) CN105102000B (es)
AU (3) AU2013337717B2 (es)
BR (1) BR112015010035A2 (es)
CA (1) CA2890105C (es)
CY (2) CY1122247T1 (es)
DK (1) DK2914296T4 (es)
ES (1) ES2691742T5 (es)
HK (1) HK1213784A1 (es)
HR (1) HRP20181367T4 (es)
HU (2) HUE040126T2 (es)
IL (2) IL291945A (es)
LT (2) LT2914296T (es)
LU (1) LUC00238I2 (es)
MX (2) MX375194B (es)
NL (1) NL301141I2 (es)
NO (1) NO2021049I1 (es)
NZ (2) NZ744567A (es)
PL (1) PL2914296T5 (es)
PT (1) PT2914296T (es)
RS (1) RS58023B2 (es)
RU (2) RU2702908C2 (es)
SI (1) SI2914296T2 (es)
SM (1) SMT201800561T1 (es)
TR (1) TR201812261T4 (es)
WO (1) WO2014071109A1 (es)
ZA (1) ZA201503134B (es)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144251D1 (de) * 2001-11-08 2011-04-28 Mitsubishi Electric Corp Hub- und aufzugeinrichtung
AU2009204487C1 (en) 2008-01-04 2014-10-16 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2346906A4 (en) 2008-10-15 2013-04-24 Angiochem Inc CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE
US20130102477A1 (en) 2010-06-23 2013-04-25 Ryan D. Morin Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US20140213630A1 (en) 2011-03-08 2014-07-31 Thomas Diacovo Methods and pharmaceutical compositions for treating lymphoid malignancy
BR112013027774B1 (pt) 2011-05-04 2020-11-17 Rhizen Pharmaceuticals S.A. composto e composição farmacêutica
CN106924741A (zh) * 2011-11-08 2017-07-07 因特利凯有限责任公司 使用多种药剂的治疗方案
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013120104A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CA2782774A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-06 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
US9446064B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
CA2915418C (en) 2013-07-02 2022-05-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel selective pi3k delta and/or gamma protein kinase inhibitors
EP3024464A1 (en) * 2013-07-26 2016-06-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of myelodysplastic syndrome
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
JP6626437B2 (ja) * 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3076974A1 (en) * 2013-12-05 2016-10-12 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
CN105873592B (zh) 2013-12-06 2023-01-31 Epizyme股份有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
US20150320754A1 (en) * 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320755A1 (en) * 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP2950097A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-02 Universitätsspital Basel Podoplanin as a biomarker of the activation of PI3K/mTOR signaling in human tumors
KR20230031963A (ko) * 2014-06-17 2023-03-07 에피자임, 인코포레이티드 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제
US20170128518A1 (en) * 2014-07-01 2017-05-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for identifying and treating mammals resistant to proteasome inhibitor treatments
AP2016009661A0 (en) 2014-07-04 2016-12-31 Lupin Ltd Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
WO2016022358A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for reactivating latent viral infections
WO2016025649A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a dot1l inhibitor and related methods
WO2016025652A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a bcl-2 pathway modulator and related methods
WO2016025656A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a pi3k inhibitor or dual pi3k/tor inhibitor and related methods
JP6684780B2 (ja) 2014-08-25 2020-04-22 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 新規ｕｌｋ１阻害剤およびそれを使用する方法
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
AR102094A1 (es) * 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
WO2016090255A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sriram Balasubramanian Biological markers for predicting responsiveness to ibrutinib and r-chop combination therapy and methods of using the same
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
CA2980418C (en) * 2015-03-20 2019-07-09 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Preparation method of crystalline form a of pci-32765
JP2018513853A (ja) 2015-04-10 2018-05-31 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換キナゾリン化合物およびその使用方法
CA2982435C (en) 2015-04-13 2020-05-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment method by combined use of mdm2 inhibitor and btk inhibitor
CA2988816A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating lymphoma
ES2826827T3 (es) 2015-06-15 2021-05-19 Angiochem Inc Métodos para el tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea
TWI746449B (zh) * 2015-07-20 2021-11-21 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德治療癌症之方法
CN106366085A (zh) * 2015-07-25 2017-02-01 复旦大学 异喹啉酮类化合物或其盐及其制备方法和用途
WO2017023905A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as modulators of tnf alpha
US20190008859A1 (en) * 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2017032679A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Morphosys Ag Combinations and uses thereof
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3365334B1 (en) 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
WO2017079003A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating blood cancers, and compositions and methods thereof
WO2017096458A1 (en) * 2015-12-07 2017-06-15 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Immune gene signature predictive of anthracycline benefit
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN109789143A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 G1治疗公司 基于嘧啶的抗增殖剂
AU2017296016A1 (en) * 2016-07-11 2019-01-24 Hennepin Life Sciences, Llc Compositions for sexually transmitted diseases
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN109715162B (zh) * 2016-08-12 2025-03-21 南京盖特医药技术有限公司 蛋白激酶调节剂
CA3037364A1 (en) * 2016-09-19 2018-03-22 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CA3037626A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN113416194A (zh) * 2016-10-05 2021-09-21 杭州领业医药科技有限公司 Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物
US10457640B2 (en) 2016-10-19 2019-10-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of EZH2
JP2020502062A (ja) 2016-11-17 2020-01-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル アルキルピロロピリミジン類似体、及びその製造方法と使用方法
KR20190091339A (ko) 2016-12-07 2019-08-05 베이진 엘티디 Pi3k델타 억제제로서의 이미다조[1,5-a]피라진 유도체
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US20230201212A1 (en) * 2017-06-13 2023-06-29 Epizyme, Inc. Inhibitors of ezh2 and methods of use thereof
EP4455146A3 (en) 2017-06-29 2025-01-01 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof
GB201710851D0 (en) * 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
BR112020001949A2 (pt) 2017-07-31 2020-07-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar um linfoma não hodgkin e para tratar um linfoma ou uma leucemia
EP3679042B1 (en) * 2017-09-08 2023-03-01 BeiGene, Ltd. IMIDAZO[1,5-A]PYRAZINE DERIVATIVES AS PI3Kdelta INHIBITORS
US11597933B2 (en) 2017-11-29 2023-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination therapy of lymphoma
CN109942556A (zh) * 2017-12-21 2019-06-28 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶酮化合物及其应用
WO2019139399A1 (ko) * 2018-01-12 2019-07-18 보령제약 주식회사 Pi3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019183003A1 (en) * 2018-03-18 2019-09-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and assays for endometrial diseases
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
US20210148894A1 (en) * 2018-04-13 2021-05-20 Bionomics Limited Method of monitoring response to a treatment
CN108743947B (zh) * 2018-07-04 2020-12-15 复旦大学附属肿瘤医院 一种治疗b细胞淋巴瘤的药物组合物
US10579964B1 (en) * 2018-08-21 2020-03-03 Intelligrated Headquarters, Llc Method, apparatus and system for goods replenishment
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
KR20200129704A (ko) * 2019-05-09 2020-11-18 보령제약 주식회사 Pi3k 저해제의 결정다형 및 이의 제조방법
BR112022008683A2 (pt) 2019-11-05 2022-07-19 Abbvie Inc Regimes de dosagem para uso no tratamento de mielofibrose e distúrbios relacionados a mpn com navitoclax
CN110975919B (zh) * 2019-12-25 2021-06-01 福州大学 一种氮掺杂碳量子点原位生长脱硝抗硫催化剂及其制备方法
JP2023510258A (ja) * 2020-01-10 2023-03-13 アムジエン・インコーポレーテツド 安定なシクロデキストリン不含カルフィルゾミブ処方物
CN111402523A (zh) * 2020-03-24 2020-07-10 宋钰堃 一种基于面部影像识别的医疗报警系统及方法
CN115698014A (zh) 2020-05-19 2023-02-03 G1治疗公司 用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物
WO2021242859A1 (en) * 2020-05-27 2021-12-02 Duke University Compositions and methods for sensitizing acute myeloid leukemias to chemotherapy
US20230293534A1 (en) * 2020-07-24 2023-09-21 Secura Bio, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
CN114432490B (zh) * 2021-11-10 2023-01-06 北京大学口腔医学院 3d打印材料及其制备方法和应用
EP4536365A2 (en) * 2022-06-07 2025-04-16 Lantern Pharma Inc. Treating cancers with combinations of acylfulvenes with ibrutinib or bortezomib
CN114788830B (zh) * 2022-06-08 2024-01-23 东阳市人民医院 一种能够抑制弓形虫增殖的小分子抑制剂的应用
CN115177622B (zh) * 2022-07-19 2024-09-17 中南大学湘雅二医院 多个化合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用
WO2024206895A1 (en) * 2023-03-31 2024-10-03 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo-pyrimidine compounds and their use in treating medical conditions

Family Cites Families (683)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3244594A1 (de) 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
US4795627A (en) 1984-10-18 1989-01-03 University Of Pittsburgh Tritium labelled N-mustard type compounds and a process for their production
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4656159A (en) 1984-10-31 1987-04-07 Georgetown University Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
WO1993019767A1 (en) 1992-04-07 1993-10-14 The Regents Of The University Of Michigan Cd28 pathway immunoregulation
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5428125A (en) 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
JPH04211063A (ja) 1990-03-05 1992-08-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合三環性複素環化合物、その製造法、用途及び中間体
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5563257A (en) 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
US5561134A (en) 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
SG80526A1 (en) 1990-09-25 2001-05-22 Rhone Poulenc Rorer Int Compounds having antihypertensive and anti- ischemic properies
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
EP1134293A3 (en) 1992-03-04 2004-01-07 The Regents of The University of California Comparative genomic hybridization (CGH)
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
AU4115693A (en) 1992-04-24 1993-11-29 Sri International In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells
WO1994000950A1 (en) 1992-06-19 1994-01-06 Honeywell Inc. Infrared camera with thermoelectric temperature stabilization
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
EP0684953A4 (en) 1993-02-03 1999-12-22 Gensia Inc ADENOSINE KINASE INHIBITORS COMPRISING LYXOFURANOSYL DERIVATIVES.
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
GB9308957D0 (en) 1993-04-30 1993-06-16 Cancer Res Campaign Tech Novel produgs
DE69434342T2 (de) 1993-06-04 2006-03-16 The United States Of America Represented By The Secretary Of The Navy Verfahren zur selektiven Stimulierung der T-Zellproliferation.
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5504103A (en) 1993-08-25 1996-04-02 Eli Lilly And Company Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof
US5525503A (en) 1993-09-28 1996-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Signal transduction via CD28
AU6672794A (en) 1993-11-05 1995-05-23 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5624679A (en) 1993-12-01 1997-04-29 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for poly-β-1-4-N-acetylglucosamine biological barriers
SE9400135D0 (sv) 1994-01-19 1994-01-19 Stephan Tomac Ryggbänk
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
NZ304859A (en) 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
ES2153031T4 (es) 1995-04-20 2001-05-16 Pfizer Derivados del acido arilsulfonil hidroxamico como inhibidores de mmp y tnf.
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
WO1996037777A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Nelson Randall W Mass spectrometric immunoassay
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
AU5982296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
ATE209047T1 (de) 1995-06-07 2001-12-15 Searle & Co Epoxysteroide aldosteronantagonist und angiotensin ii rezeptor antagonist kombinationstherapie zur behandlung von congestivem herzversagen
CZ291268B6 (cs) 1995-06-07 2003-01-15 G. D. Searle & Co. Farmaceutická kombinace
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
GB2310952B (en) 1996-03-05 1998-08-19 Mitsubishi Electric Corp Infrared detector
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
EP0807633B1 (en) 1996-05-15 2002-11-06 Pfizer Inc. Novel 2,3-disubstituted-(5,6)- heteroarylfused-pyrimidine-4-ones
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
EP0912549A4 (en) 1996-06-20 2002-01-02 Univ Texas CONNECTIONS AND METHOD FOR PROVIDING ACTIVE PREPARATIONS AND THE USE THEREOF
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
HUP9903014A3 (en) 1996-07-18 2000-08-28 Pfizer Phosphinate derivatives having matrix metalloprotease inhibitor effect and medicaments containing the same
SK21499A3 (en) 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5948776A (en) 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5994358A (en) 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
EP0839525B1 (en) 1996-10-31 2004-08-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
DE69736984T2 (de) 1996-12-06 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
AU7871298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT950059E (pt) 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-08-06 Pfizer Products Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP1017823B1 (en) 1997-02-07 2004-07-14 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
PL335685A1 (en) 1997-03-19 2000-05-08 Basf Ag Pyrrole[2,3-d]pyrimidines and their application as inhibitors of tyrosine kinase
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
AU7449598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
DE69839887D1 (de) 1997-10-02 2008-09-25 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
ES2222614T3 (es) 1997-11-12 2005-02-01 Mitsubishi Chemical Corporation Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo.
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6191170B1 (en) 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1999045009A1 (en) 1998-03-04 1999-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
IL141867A0 (en) 1998-09-18 2002-03-10 Basf Ag 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6927024B2 (en) 1998-11-30 2005-08-09 Genentech, Inc. PCR assay
EP1140938B1 (en) 1999-01-11 2003-08-27 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
NZ528846A (en) 1999-03-12 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
CN1636005A (zh) 1999-06-03 2005-07-06 克诺尔股份有限公司 苯并噻嗪酮和苯并噁嗪酮化合物
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
DE60031285T2 (de) 1999-08-27 2007-08-30 Chemocentryx Inc., Mountain View Heterozyclische verbindungen und verfahren zur modulierung von cxcr3 funktion
US6545005B1 (en) 1999-09-16 2003-04-08 Curtis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US20070021493A1 (en) 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CZ2002936A3 (cs) 1999-09-17 2002-10-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
CA2384378C (en) 1999-10-06 2011-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
EP1223170B1 (en) 1999-10-12 2005-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
CA2386190C (en) 1999-10-13 2009-04-14 Johns Hopkins University School Of Medicine Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
AU780612C (en) 1999-10-14 2005-10-20 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
EP1095933A1 (en) 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
AU3074001A (en) 1999-12-09 2001-06-18 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Fluorescent in situ rt-pcr
IL133809A0 (en) 1999-12-30 2001-04-30 Yeda Res & Dev Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
FR2804958B1 (fr) 2000-02-15 2005-07-08 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
AU4966401A (en) 2000-03-30 2001-10-15 Curis Inc Small organic molecule regulators of cell proliferation
US20020127625A1 (en) 2000-03-31 2002-09-12 Forskarpatent Is Syd Ab Methods of diagnosing immune related diseases
ATE502941T1 (de) 2000-04-25 2011-04-15 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3- kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU6513701A (en) 2000-05-30 2001-12-11 Advanced Res & Tech Inst Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function andpi-3 kinase pathways
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
IL153119A0 (en) 2000-06-27 2003-06-24 Genelabs Tech Inc Novel compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
AU2001292320A1 (en) 2000-10-02 2002-04-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
AU2002213125B2 (en) 2000-10-11 2007-11-22 Applied Biosystems, Llc. Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
EP1578341A2 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
FR2815346B1 (fr) 2000-10-13 2004-02-20 Servier Lab Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
EP1343505A1 (en) 2000-12-11 2003-09-17 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
KR100884877B1 (ko) 2000-12-28 2009-02-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 Ｖｌａ-４ 저해제
AU2002232919A1 (en) 2000-12-29 2002-07-16 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
JP3914156B2 (ja) 2001-01-22 2007-05-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
GB0102239D0 (en) 2001-01-29 2001-03-14 Cancer Res Ventures Ltd Methods of chemical synthisis
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
PA8539401A1 (es) 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
CA2439402A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Pcr method
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002088025A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 New York University Method for dissolving carbon nanotubes
WO2002090334A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
IL149462A0 (en) 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
EP1401817A4 (en) 2001-06-13 2005-11-02 Genesoft Pharmaceuticals Inc ISOQUINOLINE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
EP1470119A4 (en) 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
EP1463742A4 (en) 2001-06-21 2006-05-10 Ariad Pharma Inc NEW PYRAZOLO AND PYRROLO PYRIMIDINES AND THEIR USES
DE10134721A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
AU2002327422A1 (en) 2001-08-03 2003-03-18 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
KR100977701B1 (ko) 2001-08-10 2010-08-24 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 항바이러스제
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
EP1572072A4 (en) 2001-09-13 2009-04-01 Genesoft Inc PROCESS FOR TREATING INFECTIONS WITH PHARMACORESISTANT BACTERIA
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
US7269663B2 (en) 2001-09-28 2007-09-11 Intel Corporation Tagging packets with a lookup key to facilitate usage of a unified packet forwarding cache
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EA010859B1 (ru) 2001-11-01 2008-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
CA2464419A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors
US20030113828A1 (en) 2001-11-09 2003-06-19 Ginsberg Mark H. Compositions and methods for modulating Syk function
DE10159270A1 (de) 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Ag Verfahren zur Arylierung von Olefinen
DE10159269A1 (de) 2001-12-03 2003-06-18 Bayer Ag Arylierung von Olefinen
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
JP4085237B2 (ja) 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
US7064218B2 (en) 2001-12-26 2006-06-20 Genelabs Technologies, Inc. Aromatic compounds and poly(oxyalkylene) containing aromatic compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
WO2003082341A1 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Cellular Genomics, Inc. AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO[3,4-d] PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS
EP1503988B1 (de) 2002-03-26 2009-07-22 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin-derivate
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
EP1496905B1 (en) 2002-04-22 2008-08-13 Johns Hopkins University School of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
BR0309556A (pt) 2002-04-26 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Inibidores de metaloproteinase pirimidina-2,4,6-triona
US6794562B2 (en) 2002-05-01 2004-09-21 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar 0332143
JP2006506401A (ja) 2002-05-23 2006-02-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害薬
CA2489367A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7265111B2 (en) 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
PL215132B1 (pl) 2002-06-27 2013-10-31 Novo Nordisk As Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
WO2004014377A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1394159A1 (fr) 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1537102A4 (en) 2002-08-16 2010-12-08 Astrazeneca Ab INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE BETA
AU2003262747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
GB0220319D0 (en) 2002-09-02 2002-10-09 Cancer Res Campaign Tech Enzyme activated self-immolative nitrogen mustard drugs
JP4487774B2 (ja) 2002-09-30 2010-06-23 萬有製薬株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
AU2003282726B2 (en) 2002-10-03 2010-10-07 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
CA2502429A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
AU2003286251A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Vicore Pharma Ab New bicyclic angiotensin ii agonists
ES2361924T3 (es) 2002-12-20 2011-06-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Derivados de isoquinolinona y su uso como agentes terapéuticos.
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
FR2850022B1 (fr) 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
WO2004075917A1 (ja) 2003-02-28 2004-09-10 Toudai Tlo, Ltd. 器官または組織の線維化抑制剤
EP1599441A1 (en) 2003-03-06 2005-11-30 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of an alpha-amino carbonyl compound
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
EP1608317B1 (en) 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
WO2004087679A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Aponetics Ag 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
WO2004089297A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories, Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
WO2004089877A1 (en) 2003-04-14 2004-10-21 Astrazeneca Ab New hydroxynaphthyl amides
US7223780B2 (en) 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CN101961497A (zh) 2003-07-03 2011-02-02 宾夕法尼亚大学理事会 对Syk激酶表达的抑制
CN1838942A (zh) 2003-07-11 2006-09-27 普罗医药公司 递送疏水性药物的组合物和方法
WO2005013800A2 (en) 2003-07-15 2005-02-17 The Johns Hopkins University Elevated hedgehog pathway activity in digestive system tumors, and methods of treating digestive system tumors having elevated hedgehog pathway activity
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
US20050124637A1 (en) 2003-08-15 2005-06-09 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of receptor tyrosine kinase activity
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US8067608B2 (en) 2003-09-29 2011-11-29 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US20080095761A1 (en) 2003-10-01 2008-04-24 The Johns Hopkins University Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis
WO2005042700A2 (en) 2003-10-20 2005-05-12 The Johns Hopkins University Use of hedgehog pathway inhibitors in small-cell lung cancer
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
CA2546067A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Yale University Fcyriia-specific nucleic acid interference
CA2546192C (en) 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
US7449477B2 (en) 2003-11-25 2008-11-11 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
US7439254B2 (en) 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7122799B2 (en) 2003-12-18 2006-10-17 Palo Alto Research Center Incorporated LED or laser enabled real-time PCR system and spectrophotometer
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
PL1699800T3 (pl) 2003-12-23 2010-07-30 Novartis Ag Bicykliczne heterocykliczne inhibitory kinazy p-38
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US20050214310A1 (en) 2004-01-23 2005-09-29 Seattle Genetics, Inc. Melphalan prodrugs
EP1730148A4 (en) 2004-02-03 2009-08-19 Abbott Lab USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS
WO2005077905A1 (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環４－オキソ－ピリミジン誘導体
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
CN1980929A (zh) 2004-02-24 2007-06-13 比奥阿克松医疗技术股份有限公司 4－取代哌啶衍生物
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
CN1926139A (zh) 2004-02-27 2007-03-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稠合吡唑衍生物
EP1571154A1 (en) 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
EP2308879A1 (en) 2004-04-02 2011-04-13 OSI Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US8057815B2 (en) 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
ES2389907T3 (es) 2004-04-30 2012-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13
CN101018783B (zh) 2004-04-30 2012-11-21 遗传技术研究公司 Hedgehog信号传导途径的喹喔啉抑制剂
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
PT3153514T (pt) 2004-05-13 2021-06-25 Icos Corp Quinazolinonas como inibidoras da fosfatidilinositol 3-quinase delta humana
EP1750714A1 (en) 2004-05-13 2007-02-14 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
JP2008500338A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
WO2005120511A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20060019967A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
WO2006015279A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Neurogen Corporation Heterocyclic diamine compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor useful for the treatment of obesity, diabetes, eating and sexual disorders
KR101487481B1 (ko) 2004-08-27 2015-01-28 인피니티 디스커버리, 인코포레이티드 사이클로파민 유사체 및 이들의 사용 방법
ES2377430T3 (es) 2004-09-02 2012-03-27 Genentech, Inc. Inhibidores piridílicos de la señalización de hedgehog
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
EP1804803A4 (en) 2004-10-28 2008-07-30 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS HEDGEHOG WALK MODULATORS
AU2005301957B2 (en) 2004-11-03 2012-02-23 Department Of Health And Human Services Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
MX2007006179A (es) 2004-11-23 2007-06-20 Ptc Therapeutics Inc Tetrahidrocarbazoles como agentes activos para inhibir la produccion del factor de crecimiento endotelial vascular por control de la traduccion.
US20080125432A1 (en) 2004-12-01 2008-05-29 Devgen Nv 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US20080287469A1 (en) 2005-02-17 2008-11-20 Diacovo Thomas G Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
KR100917511B1 (ko) 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
US7872050B2 (en) 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
KR100926399B1 (ko) 2005-04-06 2009-11-12 아이알엠 엘엘씨 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006114065A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry A Cademy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to inhibit neoplasia
AR053272A1 (es) * 2005-05-11 2007-04-25 Hoffmann La Roche Determinacion de responsivos a la quimioterapia
CN100526315C (zh) 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
UA95777C2 (en) 2005-06-22 2011-09-12 Кемосентрикс, Инк. Azaindazole compounds and methods of use
AU2006261715A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
JP2009505948A (ja) 2005-07-11 2009-02-12 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
US20100190788A1 (en) 2005-07-11 2010-07-29 Olivier Defert Amide derivatives as kinase inhitors
WO2007029121A2 (en) 2005-07-21 2007-03-15 Galderma Research & Development Novel cyclopent-2-en-1-one derivatives which are ppar receptor modulators, and use thereof in pharmaceutical or cosmetic compositions
US20070017915A1 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Weder Donald E Collapsible and/or erectable substantially egg-shaped container
RU2419619C2 (ru) 2005-07-29 2011-05-27 Медивир Аб Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
KR101011957B1 (ko) 2005-08-25 2011-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
WO2007028022A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Renovis, Inc. Novel compounds as p2x7 modulators and uses thereof
EP1919873A1 (de) 2005-09-01 2008-05-14 BioAgency AG Fredericamycin-derivate
US20070072897A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
FR2892859B1 (fr) 2005-10-27 2008-06-06 Commissariat Energie Atomique Procede de greffage de molecules d'interet sur des surfaces inorganiques, surfaces obtenues et applications
WO2007054623A2 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Licentia Oy Mammalian hedgehog signaling inhiabitors
WO2007059157A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
DE602006021608D1 (de) 2005-11-17 2011-06-09 Osi Pharm Inc Kondensierte bicyclische mtor-inhibitoren
JP2009516742A (ja) 2005-11-22 2009-04-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インドールオレキシン受容体アンタゴニスト
CA2630920A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
US20070141145A1 (en) 2005-12-19 2007-06-21 Pharmaln Ltd. Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
WO2007075554A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5512975B2 (ja) 2005-12-29 2014-06-04 アッヴィ・インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害薬
EP1978961B1 (en) 2006-01-06 2016-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
WO2007094912A2 (en) 2006-01-13 2007-08-23 University Of Kentucky Bis-quaternary ammonium salts and methods for modulating neuronal nicotinic acetylcholine receptors
WO2007089669A2 (en) 2006-01-26 2007-08-09 Wyeth Processes for the preparation of compounds which modulate cell proliferation
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
RU2008139599A (ru) 2006-03-07 2010-04-20 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Гетеробициклические производные пиразола и способы их применения
JP2009530342A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｂｔｋおよびｓｙｋ蛋白キナーゼを阻害する方法
TWI428448B (zh) 2006-03-24 2014-03-01 Syntonix Pharmaceuticals Inc 作為第九因子（ｆａｃｔｏｒ ｉｘ）原肽處理酶之ｐｃ５
WO2007126841A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
EA200870409A1 (ru) 2006-04-04 2009-04-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы pi3
AU2007238698A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
KR20090006089A (ko) 2006-04-14 2009-01-14 노파르티스 아게 헤지호그 경로 관련 질환의 치료에서의 바이아릴카르복스아미드의 용도
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0710573A2 (pt) 2006-04-21 2012-02-28 Novartis Ag compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
CA2651375C (en) 2006-05-09 2015-12-22 New Era Biotech, Ltd. Treatment of cell proliferative disorders
EP2029593A1 (en) 2006-05-22 2009-03-04 AstraZeneca AB Indole derivatives
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
EP1859772B1 (en) 2006-05-24 2010-12-15 Guardant S.r.l. Alkalized local anesthetic in bag
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
WO2008011109A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
CA2659039A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Coloplast A/S Photo-curing of thermoplastic coatings
ES2379830T3 (es) 2006-07-28 2012-05-04 Novartis Ag Quinazolinas sustituidas en 2,4- como inhibidores de quinasa lipídica
WO2008018426A1 (fr) * 2006-08-08 2008-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation
US20100216791A1 (en) 2006-08-17 2010-08-26 Astrazeneca Pyridinylquinazolinamine derivatives and their use as b-raf inhibitors
US8541428B2 (en) 2006-08-22 2013-09-24 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP2069325A2 (en) 2006-08-24 2009-06-17 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
DK2061765T3 (en) 2006-09-01 2015-01-26 Senhwa Biosciences Inc Serine-threonine protein kinase AND PARP-MODULATOR
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
CA2663091A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP2752423A3 (en) 2006-09-18 2015-02-18 Compugen Ltd. GPCR ligands and method of using same
EP2077267A4 (en) 2006-10-18 2010-04-07 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
AU2007329678A1 (en) 2006-10-31 2008-06-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Smoothened polypeptides and methods of use
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ576997A (en) 2006-11-13 2012-02-24 Icos Corp Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
KR20140129396A (ko) 2006-11-20 2014-11-06 노파르티스 아게 2-메틸-2-［4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조［4,5-ｃ］퀴놀린-1-일)-페닐］-프로피오니트릴의 염 및 결정 형태
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
WO2008070507A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2672565A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazothiazole derivatives
WO2008082487A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
ES2385759T3 (es) 2006-12-22 2012-07-31 Industrial Research Limited Análogos azetidina de inhibidores de nucleosidasa y fosforilasa
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
AU2008210904A1 (en) 2007-01-26 2008-08-07 Irm Llc Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of Plasmodium related diseases
US20080200461A1 (en) 2007-02-20 2008-08-21 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
AU2008222655B2 (en) 2007-03-07 2014-03-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
BRPI0808663A2 (pt) 2007-03-07 2014-08-26 Infinity Discovery Inc Análogos de cicloamina heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos
CN101686952A (zh) 2007-03-12 2010-03-31 Vm生物医药公司 新型钙离子通道调节剂
EP2134695A4 (en) 2007-03-14 2011-05-25 Exelixis Inc HEMGE OF THE HEDGEHOG SIGNAL PATH
KR101473504B1 (ko) 2007-03-15 2014-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물 및 그의 용도
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
SI2137186T1 (sl) 2007-03-23 2016-04-29 Amgen Inc. Heterociklične spojine in njihove uporabe
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
WO2008156513A2 (en) 2007-03-29 2008-12-24 University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
CN101657422A (zh) 2007-04-13 2010-02-24 塞诺菲-安万特股份有限公司 过渡金属催化的n-氨基吲哚的合成
WO2008131354A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 The Curators Of The University Of Missouri Phytoestrogens as regulators of hedgehog signaling and methods of their use in cancer treatment
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
TW200902016A (en) 2007-05-22 2009-01-16 Taigen Biotechnology Co Ltd Kinesin inhibitors
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
US8088385B2 (en) 2007-06-18 2012-01-03 University Of Louisville Research Foundation Inc. PFKB3 inhibitor for the treatment of a proliferative cancer
EP2173729A1 (en) 2007-06-21 2010-04-14 Amgen Inc. Process for making substituted 2-amino-thiazolones
JP5492769B2 (ja) 2007-06-26 2014-05-14 サノフイ 縮環されたベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾールの位置選択的金属触媒合成
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
US20090012031A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CA2696113A1 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
CN106279283A (zh) 2007-08-13 2017-01-04 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
WO2009029617A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
JP5227965B2 (ja) 2007-10-03 2013-07-03 独立行政法人理化学研究所 ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
EP2217234A2 (en) 2007-10-15 2010-08-18 AstraZeneca AB Combinations of mek inhibitors with mtor inhibitors
GEP20125635B (en) 2007-11-13 2012-09-10 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
CN101896472A (zh) 2007-12-13 2010-11-24 锡耶纳生物技术股份公司 Hedgehog途径拮抗剂及其治疗应用
US20090163481A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Murphy Brian J Ppar-delta ligands and methods of their use
US8399483B2 (en) 2007-12-21 2013-03-19 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) * 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
AU2009204487C1 (en) 2008-01-04 2014-10-16 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
JP2011509305A (ja) 2008-01-09 2011-03-24 ピージーエックスヘルス、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー Ａ２ａｒアゴニストによる神経障害性疼痛の髄腔内治療
EP2228350A4 (en) 2008-01-10 2010-12-29 Asahi Glass Co Ltd GLASS, COATING MATERIAL FOR A LIGHT EMITTING DEVICE AND LIGHT EMITTING DEVICE
WO2009089598A2 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Katholieke Universiteit Leuven Msmb-gene methylation based diagnosis, staging and prognosis of prostate cancer
EP2259790A1 (en) 2008-02-07 2010-12-15 Gilead Palo Alto, Inc. Abca-1 elevating compounds and the use thereof
WO2009100406A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Topical formulations for the treatment of psoriasis
WO2009103022A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of substituted fused ring cycloindoles and methods of their use
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US8673970B2 (en) 2008-02-21 2014-03-18 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2716856C (en) 2008-03-20 2013-02-19 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
WO2009118765A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Novel monoamine re-uptake inhibitor
FR2929851B1 (fr) 2008-04-09 2012-11-30 Centre Nat Rech Scient Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules
BRPI0910921B1 (pt) 2008-04-16 2022-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores
MX2010012583A (es) 2008-05-30 2011-02-24 Genentech Inc Compuestos inhibidores de purina pi3k y métodos de uso.
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
CN102066346A (zh) 2008-06-20 2011-05-18 安美基公司 制备经取代的2-氨基-噻唑酮的方法
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
WO2010009207A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
WO2010019210A2 (en) 2008-08-11 2010-02-18 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
WO2010019921A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 The Regents Of The University Of California Biomarkers for diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia
AU2009291783A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Alcon Research, Ltd Aminopyrimidine inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
CA2738313A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
US9107942B2 (en) 2008-10-31 2015-08-18 University Of Rochester Methods of diagnosing and treating fibrosis
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
CA2743642C (en) * 2008-11-13 2017-09-19 Calistoga Pharmaceuticals, Inc. Therapies for hematologic malignancies
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
EP2365810A2 (en) 2008-12-04 2011-09-21 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of cns disorders
ES2744541T3 (es) 2008-12-08 2020-02-25 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de imidazopirazina Syk
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
ES2551557T3 (es) 2008-12-19 2015-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC
EP2376079B1 (en) 2009-01-13 2016-08-10 Van Andel Research Institute Methods of using substituted isoxazolo pyridinones as dissociated glucocorticoids
EP2376481B1 (en) 2009-01-13 2013-08-07 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
US20110135655A1 (en) 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
US8642602B2 (en) 2009-02-04 2014-02-04 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of inhibiting fibrogenesis and treating fibrotic disease
WO2010092340A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ucb Pharma S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2010127212A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
GB0908957D0 (en) 2009-05-22 2009-07-01 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2432779A1 (en) 2009-05-22 2012-03-28 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
CN102459248A (zh) 2009-05-26 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
HUE027698T2 (en) * 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR20130026364A (ko) 2009-05-27 2013-03-13 제넨테크, 인크. Ｐ110 델타에 대해 선택적인 비시클릭 피리미딘 ｐｉ3ｋ 억제제 화합물 및 사용 방법
SG182247A1 (en) 2009-05-27 2012-08-30 Hoffmann La Roche Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
EP2443123B1 (en) 2009-06-15 2017-04-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk)
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
EP2459558A2 (en) 2009-07-30 2012-06-06 Irm Llc Compounds and compositions as syk kinase inhibitors
TW201105669A (en) 2009-07-30 2011-02-16 Irm Llc Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
WO2011041399A2 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Tyrogenex, Inc. Pi3k (delta) selective inhibitors
US8106146B2 (en) 2009-10-06 2012-01-31 Medtronic, Inc. Therapeutic polymers and methods of generation
ES2442369T3 (es) 2009-11-12 2014-02-11 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa
WO2011058109A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
EP2499129B1 (en) 2009-11-12 2014-07-30 UCB Pharma, S.A. Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
US9181414B2 (en) 2009-11-13 2015-11-10 Plastipak Packaging, Inc. Oxygen scavengers, compositions comprising the scavengers, and articles made from the compositions
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011072275A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
ES2609040T3 (es) 2009-12-17 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopirimidinas como inhibidores de Syk
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2011075628A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
SG181917A1 (en) 2009-12-22 2012-08-30 Vertex Pharma Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
MA33909B1 (fr) 2009-12-23 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidinones accoles en tant d'inhibiteurs de syk
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EP2536275A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 UWM Research Foundation, Inc. Methods of reducing virulence in bacteria
US20110251216A1 (en) 2010-02-19 2011-10-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
JP2013525368A (ja) 2010-04-23 2013-06-20 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス性化合物
AU2011242683A1 (en) 2010-04-23 2012-12-13 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
ES2593256T3 (es) * 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
JP5911476B2 (ja) 2010-05-26 2016-04-27 スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物及びその使用方法
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US20120142701A1 (en) 2010-05-28 2012-06-07 The University Of Hong Kong Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases
CA3007788C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
JP2013528228A (ja) * 2010-06-11 2013-07-08 ギリアード カリストガ エルエルシー キナゾリノン化合物による選択した患者における血液系障害を処置する方法
US20130195843A1 (en) 2010-06-23 2013-08-01 British Columbia Cancer Agency Branch Biomarkers for Non-Hodgkin Lymphomas and Uses Thereof
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
EP2590946B1 (en) 2010-07-05 2015-02-18 Merck Patent GmbH Bipyridyl derivatives useful for the treatment of kinase-induced diseases
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
HUE028977T2 (en) 2010-09-10 2017-02-28 Epizyme Inc A method for determining the suitability of human EZH2 inhibitors during treatment
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
ES2693257T3 (es) 2010-09-14 2018-12-10 Exelixis, Inc. Inhibidores de PI3K-delta y métodos para su uso y fabricación
US8765773B2 (en) 2010-10-18 2014-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012052540A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
EP2635556B1 (en) 2010-11-01 2017-06-21 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as syk modulators
EP2635565A1 (en) 2010-11-04 2013-09-11 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
CN103298474B (zh) * 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
US20140080810A1 (en) 2010-11-15 2014-03-20 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
WO2012068106A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
BR112013012953A2 (pt) 2010-11-24 2019-09-24 Exelixis Inc benzoxazepinas asn inhibidoras de p13k/m tor e métodos de seu uso e fabricação
EP2643316A2 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
CN104906103B (zh) 2010-12-14 2018-05-18 电泳有限公司 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂
US8765978B2 (en) 2010-12-16 2014-07-01 Transitions Optical, Inc. Method of making indeno-fused naphthol materials
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
CA2824197C (en) * 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
EP2678342B1 (en) 2011-02-25 2015-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
US20140213630A1 (en) * 2011-03-08 2014-07-31 Thomas Diacovo Methods and pharmaceutical compositions for treating lymphoid malignancy
EP2685821A4 (en) 2011-03-15 2014-08-20 Abbvie Inc MODULATORS OF NUCLEAR HORMONAL RECEPTORS
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2012250958B8 (en) 2011-05-04 2017-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing Spleen Tyrosine Kinase (Syk) inhibitors
KR101644051B1 (ko) 2011-05-20 2016-08-01 삼성전자 주식회사 광전자 소자 및 적층 구조
EA030465B1 (ru) 2011-07-01 2018-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия, включающая ингибитор cdk4/6 и ингибитор pi3k для применения в лечении рака
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
MY192354A (en) 2011-07-19 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9365499B2 (en) 2011-07-26 2016-06-14 Kbp Biosciences Co., Ltd. 9-aminomethyl substituted tetracycline compounds
CN103635456B (zh) 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
JP2014524426A (ja) 2011-08-12 2014-09-22 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 神経保護ポリフェノールアナログ
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103764144B (zh) 2011-08-31 2016-07-20 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
US20140046052A1 (en) 2011-09-21 2014-02-13 Bruce A. Daniels Therapeutic Sulfated Polysaccharides, Compositions Thereof, and Methods for Treating Patients
WO2013044169A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Nestec S.A. Methods for determining combination therapy with il-2 for the treatment of cancer
CA3110966A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
WO2013074583A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 The Broad Institute, Inc. Treatment and prognosis of lymphangioleiomyomatosis
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US20150011569A1 (en) 2011-12-15 2015-01-08 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University College Of Medicine NOVEL P13K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
AU2013293087B2 (en) 2012-07-24 2017-08-31 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK)
EP4119676A1 (en) 2012-08-03 2023-01-18 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
WO2014046617A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Agency For Science, Technology And Research Compositions and methods for treating cancer
WO2014047506A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Synedgen, Inc. Methods for treatment or prevention of damage resulting from radiation, trauma or shock
RU2702908C2 (ru) * 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20150283142A1 (en) 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
CN110269941A (zh) 2012-11-02 2019-09-24 Tg疗法有限公司 抗cd20抗体和pi3激酶选择性抑制剂的组合
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы
WO2014075393A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
EP2759299A1 (en) 2013-01-14 2014-07-30 Institut Pasteur Galactosaminogalactan comprising alpha 1-4 linked galactose and alpha 1-4 linked N-acetylgalactosamine for use in the treatment of at least one inflammatory disease
EP2953950B1 (en) 2013-02-11 2021-01-13 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
US20160067212A1 (en) 2013-03-15 2016-03-10 Universite De Geneve Use of insulin signaling antagonists, optionally in combination of transfection of non-beta cells, for inducing insulin production
KR20150141971A (ko) 2013-04-08 2015-12-21 파마싸이클릭스 엘엘씨 이브루티닙 병용 요법
JP6227889B2 (ja) 2013-04-23 2017-11-08 関東化學株式会社 新規な有機金属錯体およびアミン化合物の製造方法
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
JP6604942B2 (ja) 2013-06-13 2019-11-13 バイオマトリカ，インク． 細胞安定化
US9221795B2 (en) 2013-06-14 2015-12-29 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2014282179B2 (en) 2013-06-20 2017-09-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for predicting therapeutic efficacy of PI3K/AKT/mTOR inhibitor on basis of PHLDA1 or PIK3C2B expression
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US20150065431A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Northwestern University Reducing cutaneous scar formation and treating skin conditions
AU2014319921A1 (en) 2013-09-11 2016-03-17 Compugen Ltd. Anti-VSTM5 antibodies and the use thereof in therapy and diagnosis
US10111897B2 (en) 2013-10-03 2018-10-30 Duke University Compositions and methods for treating cancer with JAK2 activity
JP6626437B2 (ja) 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
JP6584391B2 (ja) 2013-10-10 2019-10-02 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｐｉ３ｋ阻害剤との組み合わせ
WO2015081127A2 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
EP3076974A1 (en) 2013-12-05 2016-10-12 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
CA2934669C (en) 2013-12-20 2022-10-04 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of erk and raf inhibitors
AU2014368925A1 (en) 2013-12-20 2016-07-21 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of MEK type I and ERK inhibitors
WO2015095807A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of egfr and erk inhibitors
AU2014368916B2 (en) 2013-12-20 2020-04-30 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of PI3K/Akt pathway and ERK inhibitors
AU2014368927B2 (en) 2013-12-20 2018-10-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of CDK and ERK inhibitors
WO2015095842A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Methods and compositions for treating non-erk mapk pathway inhibitor-resistant cancers
WO2015095834A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using erk1/2 and bcl-2 family inhibitors
WO2015095831A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mtor and erk inhibitors
EP3984537B1 (en) 2013-12-20 2024-03-20 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of type 2 mek and erk inhibitors
JP2017503001A (ja) 2014-01-20 2017-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんを処置するための療法
JP2017511376A (ja) 2014-03-21 2017-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｅｇｆｒ抗体及び抗体薬物コンジュゲート
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10632121B2 (en) 2014-05-16 2020-04-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Platelet-derived growth factor receptor mutations and compositions and methods relating thereto
WO2015179772A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds
JP2017516797A (ja) 2014-05-27 2017-06-22 アルミラル・ソシエダッド・アノニマＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ． 組み合わせ
RS61406B1 (sr) 2014-06-06 2021-03-31 Bluebird Bio Inc Poboljšane kompozicije t ćelija

Also Published As

Publication number Publication date
HUE040126T2 (hu) 2019-02-28
RU2015120616A (ru) 2016-12-20
LUC00238I2 (es) 2025-02-03
KR20150079929A (ko) 2015-07-08
HK1213784A1 (zh) 2016-09-09
ES2691742T3 (es) 2018-11-28
SI2914296T2 (sl) 2022-01-31
US12213983B2 (en) 2025-02-04
WO2014071109A1 (en) 2014-05-08
CY2021035I2 (el) 2022-03-24
AU2019200222A1 (en) 2019-01-31
AU2013337717A1 (en) 2015-06-11
NO2021049I1 (no) 2021-11-11
SI2914296T1 (sl) 2018-10-30
ZA201503134B (en) 2019-07-31
AU2013337717B2 (en) 2018-10-25
NL301141I1 (es) 2021-11-03
PL2914296T5 (pl) 2022-01-17
US20180015093A1 (en) 2018-01-18
MX375194B (es) 2025-03-06
JP2022078117A (ja) 2022-05-24
MX2015005536A (es) 2015-10-29
MX386085B (es) 2025-03-18
JP7088889B2 (ja) 2022-06-21
SMT201800561T1 (it) 2018-11-09
US20210060022A1 (en) 2021-03-04
CN105102000B (zh) 2021-10-22
IL291945A (en) 2022-06-01
NZ708563A (en) 2019-02-22
RU2019131148A (ru) 2019-11-08
IL238565A0 (en) 2015-06-30
CY1122247T1 (el) 2020-07-31
JP2015536948A (ja) 2015-12-24
HUS2100049I1 (hu) 2021-12-28
CA2890105A1 (en) 2014-05-08
MX2020009849A (es) 2021-09-13
NL301141I2 (nl) 2021-11-15
RU2702908C2 (ru) 2019-10-14
CA2890105C (en) 2023-03-21
TR201812261T4 (tr) 2018-11-21
IL238565B (en) 2022-05-01
PL2914296T3 (pl) 2018-11-30
JP2020007337A (ja) 2020-01-16
EP2914296B2 (en) 2021-09-29
RS58023B2 (sr) 2021-12-31
DK2914296T3 (en) 2018-09-03
CN105102000A (zh) 2015-11-25
LTPA2021527I1 (es) 2021-12-10
AU2020239720A1 (en) 2020-10-15
KR102229478B1 (ko) 2021-03-18
EP2914296B1 (en) 2018-05-30
PT2914296T (pt) 2018-10-30
HRP20181367T4 (hr) 2021-11-26
CY2021035I1 (el) 2022-03-24
EP2914296A1 (en) 2015-09-09
NZ744567A (en) 2020-03-27
RS58023B1 (sr) 2019-02-28
BR112015010035A2 (pt) 2017-07-11
JP6584952B2 (ja) 2019-10-02
AU2019200222B2 (en) 2020-07-02
HRP20181367T1 (hr) 2018-10-19
DK2914296T4 (da) 2022-01-03
LT2914296T (lt) 2018-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2691742T5 (es) Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa
US20230364097A1 (en) Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20240325398A1 (en) Combination therapies
US20150283142A1 (en) Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
NZ714846B2 (en) Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
NZ754026B2 (en) Treatment of cancers using P13 kinase isoform modulators