ES2686929T3 - Procedimiento de resolución óptica para compuesto bicíclico utilizando catalizador asimétrico - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** comprendiendo el procedimiento (1) hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y un compuesto representado por la fórmula general (II) con un compuesto representado por la fórmula general (III) en presencia de una amina ópticamente activa y un solvente para convertir el compuesto representado por la fórmula general (II) en un compuesto representado por la fórmula general (II') y un compuesto representado por la fórmula general (II"):**Fórmula** en el que la amina ópticamente activa es cualquier amina seleccionada del siguiente grupo:**Fórmula** en el que los símbolos representan sustituyentes definidos de la siguiente manera: Me: un grupo metilo, Ph: un grupo fenilo, Bn: un grupo bencilo, Et: un grupo etilo, iPr: un grupo isopropilo, tBu: un grupo butilo terciario, y Tf: un grupo trifluorometanosulfonilo, y el solvente es cualquier solvente seleccionado del siguiente grupo: acetonitrilo, 2-15 propanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y dimetilsulfóxido, y a continuación**Fórmula** (2) separar el compuesto representado por la fórmula general (I) del compuesto representado por la fórmula general (II') y el compuesto representado por la fórmula general (II") para producir el compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** en las que los sustituyentes se definen como sigue: R1: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo carboxi.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento de resolución óptica para compuesto bicíclico utilizando catalizador asimétrico Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento de producción para un derivado de Y-aminoácido bicíclico ópticamente activo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, particularmente, un compuesto que tiene actividad como un ligando de a2Ó y un intermedio del mismo.
Técnica antecedente
Se ha demostrado que los compuestos que exhiben una unión de alta afinidad a la subunidad a2Ó del canal de calcio dependiente de voltaje son efectivos para tratar, por ejemplo, dolor neuropático (véanse, por ejemplo, la Literatura diferentes a patentes 1 y 2).
Actualmente se conocen varios tipos de ligandos de a2Ó como fármacos terapéuticos para el ejemplos de ligandos a2Ó incluyen gabapentina y pregabalina. Los ligandos de a2Ó tales como útiles para tratar la epilepsia y el dolor neuropático o similares (por ejemplo, bibliografía compuestos se describen, por ejemplo, en las publicaciones de patentes 2, 3 y 4.
Además, el presente solicitante ha informado previamente de un ligando a2Ó y un procedimiento en las publicaciones de patentes 5 y 6.
Lista de citas
Literatura de patentes
Literatura de patente 1: US 2006/154929
Literatura de patente 2: US 2003/220397
Literatura de patente 3: US 2004/152779
Literatura de patente 4: US 2003/78300
Literatura de patente 5: US 2010/249229
Literatura de patente 6: US 2010/110361
Literatura diferente a patentes
Literatura no de patente 1: J Biol. Chem. 271 (10): 5768-5776, 1996 Literatura no de patente 2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998 Literatura no de patente 3: Tetrahedron Letters, Vol. 35, No. 18, pp. 2949-2950, 1994 Sumario de la invención Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de producción para un derivado de Y-aminoácido bicíclico ópticamente activo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, particularmente, un compuesto que tenga actividad como un ligando de a2Ó y un intermedio del mismo.
La bibliografía de patentes 5 o 6 ha informado de un procedimiento para producir el compuesto 6 como se describe en el esquema 1.
Centrándose en un procedimiento de estereocontrol para un carbono asimétrico en el procedimiento para producir el compuesto 6, los presentes inventores han continuado estudios diligentes para desarrollar un procedimiento eficiente para ello. En el procedimiento de producción anterior, la resolución óptica se realiza en una etapa (Etapa 4)
dolor neuropático. Los estos compuestos son de patentes 1). Otros
para producir el mismo
inmediatamente antes de la última etapa. Los presentes inventores, sin embargo, han planteado la hipótesis de que se establecería un procedimiento de producción más eficiente llevando a cabo la resolución óptica en una etapa anterior.
Específicamente, un problema técnico que se resolverá mediante la presente invención es desarrollar un procedimiento de producción que implique preparar un intermedio del compuesto 6 como un compuesto ópticamente activo en una 5 etapa anterior en la producción del compuesto 6. Los presentes inventores han continuado estudios diligentes para resolver este problema y consecuentemente completaron la presente invención resolviendo el problema.
COOtBu
■COOtBu
■COOtBu
Esquema 1
Etapa 1
Etapa 2
MeO^II
P^JOOOtBu
MeO
COOtBu
CH3N02
Base
tBuOK. THF
Etapa 3
Etapa 4
Acido quiral
Ni Raney
CA
Etapa 5
1) OH
en el que el sustituyente se define como sigue: R1a: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6. Solución al problema
10 La presente invención se describirá a continuación.
[1] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula general (I):
comprendiendo el procedimiento
(1) hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y un compuesto representado por la fórmula general (II) con un compuesto representado por la fórmula general (III) en presencia de una 5 amina ópticamente activa y un solvente para convertir el compuesto representado por la fórmula general (II) en un compuesto representado por la fórmula general (II') y un compuesto representado por la fórmula general (II"):
en el que la amina ópticamente activa es cualquier amina seleccionada del siguiente grupo:
5
(1-20)
en el que los símbolos representan sustituyentes definidos de la siguiente manera:
Me: un grupo metilo, Ph: un grupo fenilo, Bn: un grupo bencilo, Et: un grupo etilo, iPr: un grupo isopropilo, tBu: un grupo 10 butilo terciario, y Tf: a grupo trifluorometanosulfonilo, y
el solvente es cualquier solvente seleccionado del siguiente grupo:
acetonitrilo, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y dimetilsulfóxido, y a continuación 2
(2) separar el compuesto representado por la fórmula general (I) del compuesto representado por la fórmula general (II') 15 y el compuesto representado por la fórmula general (II") para producir el compuesto representado por la fórmula general (I):
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en las que los sustituyentes se definen como sigue: R1: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo carboxi.
Los aspectos preferentes de la presente invención son como se describe a continuación.
[2] El procedimiento de acuerdo con [1], en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
[3] El procedimiento de acuerdo con [1] o [2], en donde R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo carboxi.
[4] El procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en el que el compuesto representado por la fórmula general (III) se usa en (1) en una cantidad de 0,5 a 2,0 equivalentes con respecto a la mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y el compuesto representado por la fórmula general (II).
[5] El procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en el que la amina ópticamente activa se usa en (1) en una cantidad de 0,01 a 0,3 equivalentes con respecto a la mezcla racémica del compuesto representado por el general fórmula (I) y el compuesto representado por la fórmula general (II).
[6] El procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], en el que una base se usa adicionalmente en (1).
[7] El procedimiento de acuerdo con [6], en el que la base utilizada es cualquier base seleccionada del siguiente grupo: fosfato de potasio, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, tetrametiletilendiamina, N- metilimidazol, 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano, 4-picolina, 2,6-lutidina, N-metilpirrol, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina y dietilanilina.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención es útil para producir un derivado de Y-aminoácido bicíclico ópticamente activo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, particularmente, un compuesto que tiene actividad como un ligando a2Ó y un intermedio del mismo.
El procedimiento de producción de la presente invención implica preparar un intermedio como un compuesto ópticamente activo en una etapa anterior en la producción y, como tal, es eficiente.
Además, una etapa de purificación puede realizarse de manera más eficaz en virtud de un grupo carboxi contenido en un compuesto representado por la fórmula general (III).
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Descripción de las realizaciones
Un grupo alquilo C1-C6 se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo. Se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo.
Un átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Se prefiere un átomo de cloro.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) es preferiblemente un compuesto en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
H
Un compuesto representado por la fórmula general (III) es preferiblemente un compuesto en el que R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, y R3 es un átomo de cloro, un grupo nitro o un grupo carboxi.
El compuesto representado por la fórmula general (III) es más preferiblemente 4-nitrobenzaldehído, 2,4- diclorobenzaldehído, o ácido 4-formilbenzoico, particularmente preferiblemente ácido 4-formilbenzoico. La presencia del grupo carboxilo en el compuesto representado por la fórmula general (III) permite eliminar reactivos innecesarios o productos de adición aldólica en una capa acuosa simplemente lavando una capa orgánica con una solución acuosa de álcali después de completar la reacción. Por lo tanto, un compuesto altamente puro y ópticamente activo representado por la fórmula general (I) o la fórmula general (II) se puede obtener de manera eficiente mediante una operación conveniente.
El compuesto representado por la fórmula general (III) se usa en una cantidad de preferiblemente de 0,5 a 2,0 equivalentes, más preferiblemente de 0,8 a 1,2 equivalentes, con respecto a la mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y el compuesto representado por la fórmula general (II).
En la presente invención, la "amina ópticamente activa" usada para producir el compuesto representado por la fórmula general (I) es un derivado de pirrolidina sustituido en la posición 2 ópticamente activo o un catalizador de amina que tiene un esqueleto de binaftilo, como se muestra a continuación en la Tabla 1. En este contexto, puede usarse un enantiómero que tiene una configuración opuesta a la amina ópticamente activa usada para producir el compuesto representado por la fórmula general (I) en la producción del compuesto representado por la fórmula general (II).
La amina ópticamente activa se usa en una cantidad de preferiblemente de 0,01 a 0,3 equivalentes, más preferiblemente de 0,05 a 0,15 equivalentes, con respecto a la mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y el compuesto representado por la fórmula general (II).
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula general (I):
imagen1 Hcomprendiendo el procedimiento5 (1) hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y un compuestorepresentado por la fórmula general (II) con un compuesto representado por la fórmula general (III) en presencia de una amina ópticamente activa y un solvente para convertir el compuesto representado por la fórmula general (II) en un compuesto representado por la fórmula general (II') y un compuesto representado por la fórmula general (II"):imagen2 10 en el que la amina ópticamente activa es cualquier amina seleccionada del siguiente grupo:imagen3 510imagen4 en el que los símbolos representan sustituyentes definidos de la siguiente manera:Me: un grupo metilo, Ph: un grupo fenilo, Bn: un grupo bencilo, Et: un grupo etilo, iPr: un grupo isopropilo, tBu: un grupo butilo terciario, y Tf: un grupo trifluorometanosulfonilo, yel solvente es cualquier solvente seleccionado del siguiente grupo:acetonitrilo, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y dimetilsulfóxido, y a continuación510152025(2) separar el compuesto representado por la fórmula general (I) del compuesto representado por la fórmula general (II') y el compuesto representado por la fórmula general (II") para producir el compuesto representado por la fórmula general (I):imagen5 en las que los sustituyentes se definen como sigue: R1: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo carboxi. - 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
- 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo carboxi.
- 4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto representado por la fórmula general (III) se usa en (1) en una cantidad de 0,5 a 2,0 equivalentes con respecto a la mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y el compuesto representado por la fórmula general (II).
- 5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la amina ópticamente activa se usa en (1) en una cantidad de 0,01 a 0,3 equivalentes con respecto a la mezcla racémica del compuesto representado por la fórmula general (I) y el compuesto representado por la fórmula general (II).
- 6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que una base se usa adicionalmente en (1).
- 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la base utilizada es cualquier base seleccionada del siguiente grupo:fosfato de potasio, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, tetrametiletilendiamina, N- metilimidazol, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 4-picolina, 2,6-lutidina, N-metilpirrol, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina y dietilanilina.
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