JP5240078B2 - ２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要な２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法に関する。

２−フルオロアクリル酸エステルは、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要である。本発明に関連する従来技術として、３位に脱離基［Ｘ；ヨウ素原子、ヒドロキシル基、臭素原子、トシラート基（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃）］を有する２−フルオロプロピオン酸エステルの脱ＨＸ反応による方法が開示されている（スキーム１、特許文献１、特許文献２、非特許文献１および非特許文献２を参照）。

特開昭６０−７８９４３号公報 特開昭６０−７８９４２号公報

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００６年，第１２７巻，ｐ．９６２−９６５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），１９９３年，第６０巻，ｐ．１７９−１８３

本発明の目的は、２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。特許文献１、特許文献２、非特許文献１および非特許文献２で開示された合成法が工業的な製造方法として採用し難い理由は、脱ＨＸ反応に供する原料基質の大量規模での入手が容易で且つ安価でないこと、または脱ＨＸ反応自体の収率が低いことにある。

一方、本発明で開示する第四級アンモニウム塩を経るホフマン分解様の反応機構で進行すると推定される、２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法は未だ報告されていない（スキーム２を参照）。

この様に、２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法が強く望まれていた。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を塩基の存在下に第四級アンモニウム塩化剤と反応させることにより、２−フルオロアクリル酸エステルが製造できることを見出した。本発明の重要な点は、塩基の存在下に第四級アンモニウム塩化剤と反応させるところにあり、塩基の非存在下に比べて格段に温和な反応条件を採用することができる。よって、本発明の様に目的化合物が易重合性の場合には好都合である。

３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類としては、アミノ部位のＲ¹およびＲ²がそれぞれ独立にメチル基、エチル基またはベンジル基であり、エステル部位のＲ³がメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基であるものが好ましく、大量規模での入手が容易で、得られる２−フルオロアクリル酸エステルが特に重要である。

第四級アンモニウム塩化剤としては、アルキル（ベンジル）部位のＲ⁴がメチル基、エチル基またはベンジル基であり、脱離部位のＹが臭素原子、ヨウ素原子またはメシラート基（ＣＨ₃ＳＯ₃）であるものが好ましく、大量規模での入手が容易で且つ安価で、良好な反応性を示す。

塩基としては、アルカリ金属の炭酸塩が好ましく、大量規模での入手が容易で且つ安価で、良好な反応性を示す。

反応および蒸留精製においては、重合禁止剤の存在下に行うことにより２−フルオロアクリル酸エステルの自己重合を抑制することができる。係る重合禁止剤としては、フェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）が好ましく、大量規模での入手が容易で且つ安価で、自己重合の抑制効果が優れている。

原料基質である３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類の製造方法としては、３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることが好ましく、高い位置選択性で工業的にも格段に容易に製造することができる。さらに、有機塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いることにより、第四級アンモニウム塩体の副生を効果的に抑えることができる。

この様に、２−フルオロアクリル酸エステルの極めて有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］から［発明９］を含み、２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法を提供する。
［発明１］
一般式［１］

で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を塩基の存在下に、一般式［２］

で示される第四級アンモニウム塩化剤と反応させることにより、一般式［３］

で示される２−フルオロアクリル酸エステルを製造する方法。
［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴はそれぞれ独立にアルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ³はアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子またはスルホネート基を表す］
［発明２］
発明１において、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴がそれぞれ独立にメチル基、エチル基またはベンジル基であり、Ｒ³がメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基であり、Ｙが臭素原子、ヨウ素原子またはメシラート基（ＣＨ₃ＳＯ₃）であることを特徴とする、発明１に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明３］
発明１または発明２において、塩基がアルカリ金属の炭酸塩であることを特徴とする、発明１または発明２に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明４］
発明１及至発明３の何れかにおいて、反応を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、発明１及至発明３の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明５］
発明４において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、発明４に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明６］
発明１及至発明５の何れかにおいて、得られた２−フルオロアクリル酸エステルの蒸留精製を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、発明１及至発明５の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明７］
発明６において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、発明６に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［発明８］
発明１及至発明７の何れかにおいて、一般式［１］

で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類が、一般式［４］

で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより得られることを特徴とする、発明１及至発明７の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立にアルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ³はアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す］
［発明９］
発明８において、有機塩基がジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする、発明８に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。

本発明では、脱ＨＸ反応に供する原料基質の大量規模での入手が容易で且つ安価であり、さらに脱ＨＸ反応自体の収率も高い。

この様に、本発明は、従来技術の問題点を全て解決した２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法を提供するものである。

本発明の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法について詳細に説明する。

本発明は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を塩基の存在下に、一般式［２］で示される第四級アンモニウム塩化剤と反応させることにより、一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルを製造する方法である。本発明の製造方法において推定される反応機構をスキーム２に示したが、３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を塩基の存在下に第四級アンモニウム塩化剤（アルキル化剤またはベンジル化剤）と反応させることにより２−フルオロアクリル酸エステルが得られるものであればホフマン分解様の反応機構に限定されるものではない。

一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類のＲ¹およびＲ²はそれぞれ独立にアルキル基またはベンジル基を表す。アルキル基は、炭素数が１から８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。その中でも炭素数が１から４のアルキル基およびベンジル基が好ましく、メチル基、エチル基およびベンジル基が特に好ましい。

一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類のＲ³はアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す。アルキル基は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類のＲ¹およびＲ²に記載したものと同じである。フッ素置換アルキル基は、アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でフッ素原子が置換することができる。その中でも炭素数が１から４の、アルキル基およびフッ素置換アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基が特に好ましい。

一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類の２位炭素原子は不斉炭素であるが、最終的にはｓｐ²炭素に変換されるため、光学活性体（ＲまたはＳ）またはラセミ体に限定されず、両者を同等に用いることができる。その中でも大量規模での入手が容易で且つ安価であるラセミ体が好ましい。当然、光学活性体を用いることもできる。

一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類の製造方法としては、特に制限はなく、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），１９８２年，第１０４巻，ｐ．５８３６−５８３７、国際公開２００６／０３８８７２号パンフレット等を参考にして同様に製造することができる。しかしながら、本発明の目的は２−フルオロアクリル酸エステルの工業的な製造方法を提供することにある。よって、原料基質である３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類の製造方法も工業的に耐え得るものであることが好ましく、原料基質の工業的な製造方法と組み合わせることは本発明の好適な態様の１つと言える。

本特許出願人は、この様な視点に合致した類似の、α−フルオロ−β−アミノ酸類の製造方法を既に特許出願している（特願２００９−１０１５０６、３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類の工業的な製造方法に一部対応）。しかしながら、本特許出願は未だ公開されていないため、本発明（２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法）の開示に必要な内容も加えて合わせて以下に説明する。

一般式［４］で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を高い位置選択性で工業的にも格段に容易に製造することができる。本製造方法では、原料基質から誘導されるフルオロ硫酸エステル体がアジリジニウム中間体に変換され、反応系内で副生したフッ素アニオン（Ｆ^-）が２位炭素原子をＳ_N２的に求核攻撃することにより、窒素原子の転位を伴う開環フッ素化反応が進行する（スキーム３を参照）。この１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応においては、アジリジニウム中間体に対するフッ素アニオン（Ｆ^-）の攻撃が２位炭素原子上（ｖｓ．３位炭素原子上）で高度に位置選択的に進行し［３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類（メジャー生成物）ｖｓ．３−フルオロ−２−アミノプロピオン酸エステル類（マイナー生成物）］、さらに２位炭素原子の立体化学の反転率も極めて高い。一方、有機塩基として立体的な嵩高さがあまり期待できないもの（例えば、トリエチルアミン等）を用いると、フルオロ硫酸エステル体からアジリジニウム中間体への分子内閉環反応や、アジリジニウム中間体から目的化合物への開環フッ素化反応において、有機塩基（第三級アミン）が一部関与し、第四級アンモニウム塩体（それぞれ３位付加体または２位付加体）を副生する場合がある。よって、立体的に嵩高い有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン等）を用いることが本発明の好適な態様の１つと成り得る。

一般式［４］で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類のＲ¹、Ｒ²およびＲ³に記載したものと同じである。

一般式［４］で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類の２位炭素原子も不斉炭素であり、該光学活性体（ＲまたはＳ）を用いれば、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類の光学活性体を、光学純度を損なうことなく得ることができる。しかしながら、本発明ではラセミ体も同等に用いることができるため、光学活性体（ＲまたはＳ）を敢えて用いる必要はない。

スルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）は燻蒸剤として広く利用されており、大量規模での入手が容易で且つ安価である。さらに、廃棄物処理［蛍石（ＣａＦ₂）や硫酸カルシウム等の無機塩に簡便に処理することができる］の観点からも、工業的な製造方法の反応剤として好適である。

スルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）の使用量は、一般式［４］で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。

有機塩基としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、トリエチルアミン、ジｎ−プロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルイソブチルアミン、ジメチルｎ−ノニルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジｎ−ヘキシルメチルアミン、ジメチルｎ−ドデシルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、３，５，６−コリジン等が挙げられる。その中でも炭素数が８から１２で且つ炭素数が３以上のアルキル基が２つ以上ある第三級アミンが好ましく、ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。また、炭素数が８以上の有機塩基は脂溶性が高いため、水を用いる後処理においても回収が容易に行え、反応性が低下することなく再利用することができる。よって、工業的な製造方法の反応剤として好適である。なお、本明細書において、第三級アミンとは、アンモニアの３つの水素原子が全てアルキル基で置換されたアミンを意味する。また、炭素数とは、３つのアルキル基の炭素原子の合計数を意味する。

有機塩基の使用量は、一般式［４］で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１０モルが好ましく、０．９から５モルが特に好ましい。

この１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、新たなフッ素源として「上記の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に反応を行うこともできる。しかしながら、該塩または錯体を加えなくても所望の反応が良好に進行するため、敢えて存在下で行う必要はない。

反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等の酸化硫黄系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、この１，２−転位を伴う脱ヒドロキシフッ素化反応は、無溶媒で反応を行うこともできる。

反応溶媒の使用量は、一般式［４］で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類１モルに対して０．０５Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．１から１０Ｌが好ましく、０．１５から５Ｌが特に好ましい。

温度条件は、−１００から＋１００℃の範囲で行えば良く、−６０から＋６０℃が好ましく、−５０から＋５０℃が特に好ましい。スルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）の沸点（−４９．７℃）以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を用いることができる。

圧力条件は、大気圧から２ＭＰａの範囲で行えば良く、大気圧から１．５ＭＰａが好ましく、大気圧から１ＭＰａが特に好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。また、大量規模でのスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）の仕込みとしては、初めに耐圧反応容器を陰圧にし、復圧しながら減圧下で、ガスまたは液体として導入する方法が効率的である。

反応時間は、７２時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤、反応補助剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を得ることができる。好ましくは、反応終了液を濃縮し、残渣を有機溶媒で希釈し、無機塩基の水溶液で洗浄し、必要に応じて析出した固形物を濾過し、水で洗浄し、回収有機層を濃縮する操作が効果的である。この様な後処理を行うことにより、次工程の反応に供するに十分な品質の目的化合物を得ることができる。目的化合物は、必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。

一般式［２］で示される第四級アンモニウム塩化剤のＲ⁴は、アルキル基またはベンジル基を表す。アルキル基およびベンジル基は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類のＲ¹およびＲ²に記載したものと同じである。

一般式［２］で示される第四級アンモニウム塩化剤のＹは、ハロゲン原子またはスルホネート基を表す。その中でも塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシラート基（ＣＨ₃ＳＯ₃）およびトシラート基（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃）が好ましく、臭素原子、ヨウ素原子およびメシラート基（ＣＨ₃ＳＯ₃）が特に好ましい。一般式［２］で示される第四級アンモニウム塩化剤の使用量は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から１５モルが好ましく、０．９から１０モルが特に好ましい。

塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、トリｎ−ペンチルアミン、トリｎ−ヘキシルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、３，５，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルグアニジン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、ＢＥＭＰ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ−Ｐ４等の有機塩基、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）およびアルカリ金属の炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）が好ましく、アルカリ金属の炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）が特に好ましい。これらの塩基は単独または組み合わせて用いることができる。一方、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属の水酸化物は、目的化合物のエステル部位の加水分解を伴うため好ましくない。

塩基の使用量は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類１モルに対して０．６モル以上を用いれば良く、０．７から７モルが好ましく、０．８から５モルが特に好ましい。

重合禁止剤としては、フェノチアジン、ヒドロキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、メトキノン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨ）、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、１，２，４−トリヒドロキシベンゼン、ロイコキニザリン、ノンフレックスＦ、ノンフレックスＨ、ノンフレックスＤＣＤ、ノンフレックスＭＢＰ［２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）］、オゾノン３５、テトラエチルチウラムジスルフィド、Ｑ−１３００、Ｑ−１３０１、クロラニル、イオウ等が挙げられる。これらの重合禁止剤は市販品であり、大量規模での入手が容易で且つ安価である。その中でもフェノチアジン、ヒドロキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、メトキノンおよびノンフレックスＭＢＰ［２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）］が好ましく、フェノチアジン、ヒドロキノンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）が特に好ましい。

重合禁止剤の使用量は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類１モルに対して０．００００１モル以上を用いれば良く、０．０００１から０．２モルが好ましく、０．００１から０．１モルが特に好ましい。重合禁止剤は本工程（反応および蒸留精製）に必須ではないが、大量規模での製造には極めて効果的である。

反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族系、トルエン、キシレン等の芳香族系、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の酸化硫黄系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類１モルに対して０．０５Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．１から５Ｌが好ましく、０．１５から４Ｌが特に好ましい。

反応温度は、−３０から＋１２０℃の範囲で行えば良く、−２０から＋１１０℃が好ましく、−１０から＋１００℃が特に好ましい。一般式［２］で示される第四級アンモニウム塩化剤の沸点（例えば、ヨウ化メチルの沸点は４２．５℃）以上の温度条件で反応を行う場合には、耐圧反応容器を用いることができる。

圧力条件は、大気圧から２ＭＰａの範囲で行えば良く、大気圧から１．５ＭＰａが好ましく、大気圧から１ＭＰａが特に好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）またはガラス（グラスライニング）の様な材質でできた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。

反応時間は、２４時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、反応剤、反応補助剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステルを得ることができる。好ましくは、反応終了液を有機溶媒で希釈し、固形物を濾過し、濾洗液に重合禁止剤を加え、直接、蒸留することにより、簡便な操作で収率良く粗生成物を回収することができる。また、反応終了液、濾洗液または粗生成物に含まれるフッ素イオンまたは水分は、それぞれ炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、シリカゲル等の脱弗剤または硫酸マグネシウム、五酸化二燐、モレキュラシーブス等の脱水剤（除水フィルター等が好適な場合もある）で適宜処理することができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。これらの精製においても、重合禁止剤の存在下に行うことにより２−フルオロアクリル酸エステルの自己重合を抑制することができる。

塩基として好適なアルカリ金属の炭酸塩を用いる場合、目的とする一般式［３］で示される２−フルオロアクリル酸エステル、特に該メチルエステルの沸点が水の沸点と近いため、蒸留精製において水分量が高くなる傾向を示す。しかしながら、上記の脱水剤で処理することにより水分量を効果的に低減することができる。この様に、塩基にアルカリ金属の炭酸塩を用いると、反応の進行に伴いプロトン酸（ＨＹ）を中和するため水が副生する。反応系内が塩基性条件下で且つ水が存在するにも拘らず、目的化合物のエステル部位が殆ど加水分解されないことは、本発明で見出した重要な知見である。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｍｅはメチル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。

国際公開２００６／０３８８７２号パンフレットを参考にして、下記式

で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類を製造した。セリンのラセミ体（市販品）からの、メチルエステル化（塩酸塩化）とＮ，Ｎ−ジベンジル化のトータル収率は定量的であった。

ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記式で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類２８５ｇ（９５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン１４７ｇ（１．１４ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）とアセトニトリル３１６ｍＬを加え、−７８℃の冷媒浴に浸し、スルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）１９４ｇ（１．９０ｍｏｌ、２．００ｅｑ）をボンベより吹き込み、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより変換率は１００％であった。反応終了液を減圧濃縮し、残渣をトルエン３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液１００ｍＬで２回洗浄し、析出した固形物を濾過し、水１００ｍＬで洗浄し、回収有機層を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を２８６ｇ得た。収率は定量的であった。ガスクロマトグラフィー純度は９８．７％であった。

¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］；δ ｐｐｍ／２．９７（ｄｄｄ、２４．４Ｈｚ、１４．６Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、２４．４Ｈｚ、１４．６Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｄ、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄｄ、５１．９Ｈｚ、６．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ、１０Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤＣｌ₃）；δ ｐｐｍ／−２８．７６（ｄｔ、５１．９Ｈｚ、２４．４Ｈｚ、１Ｆ）。

ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、上記で得られた、下記式

で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類２０．０ｇ（６６．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ヨウ化メチル４７．１ｇ（３３２ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）、炭酸カリウム１８．４ｇ（１３３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）２００ｍｇ（０．９０８ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３３ｍＬを加え、７０℃で終夜攪拌した。反応終了液の¹⁹Ｆ−ＮＭＲより変換率は９６％であった。反応終了液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬとメタノール５０ｍＬで希釈し、固形物を濾過し、濾洗液に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）２００ｍｇ（０．９０８ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、直接、単蒸留（フラッシュ蒸留、沸点３０から８５℃、減圧度２５ｋＰａ）することにより、下記式

で示される２−フルオロアクリル酸エステルが含まれるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混合溶液を７１．２ｇ得た。この混合溶液に含まれる２−フルオロアクリル酸エステルの含量は¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より５．０８ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）であった。収率は７３％であった。

同様に製造した、上記式で示される２−フルオロアクリル酸エステルが含まれるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液は、重合禁止剤である２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）の存在下に分別蒸留（理論段数３０）することにより、高純度品（ガスクロマトグラフィー純度９８．０％以上）を収率良く回収することができる（分別蒸留は、特開２００１−１７２２２３号公報を参考にして行うことができる）。

高純度品の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ₃）₄Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ₃］；δ ｐｐｍ／３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．３６（ｄｄ、１３．２Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、３．２Ｈｚ、４４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ₆Ｆ₆、重溶媒；ＣＤＣｌ₃）；δ ｐｐｍ／４４．６７（ｄｄ、４２．７Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｆ）。

Claims (9)

1. 一般式［１］
   

   

   で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類をアルカリ金属の炭酸塩の存在下に、一般式［２］
   

   

   で示されるアルキル化剤と反応させることにより、一般式［３］
   

   

   で示される２−フルオロアクリル酸エステルを製造する方法。
   ［式中、Ｒ^１ およびＲ^２ はそれぞれ独立にアルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ^３はアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表し、Ｒ ^４ はアルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］
2. 請求項１において、Ｒ^１ およびＲ^２がそれぞれ独立にメチル基、エチル基またはベンジル基であり、Ｒ^３がメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基であり、Ｒ ^４ がメチル基またはエチル基であり、Ｙが臭素原子またはヨウ素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
3. 一般式［１］
   

   

   で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類を炭酸カリウムの存在下に、ヨウ化メチルと反応させることにより、一般式［３］
   

   

   で示される２−フルオロアクリル酸エステルを製造する方法。
   ［式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ はそれぞれベンジル基を表し、Ｒ ^３ はメチル基を表す］
4. 請求項１乃至請求項３の何れかにおいて、反応を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
5. 請求項４において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、請求項４に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
6. 請求項１乃至請求項５の何れかにおいて、得られた２−フルオロアクリル酸エステルの蒸留精製を重合禁止剤の存在下に行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
7. 請求項６において、重合禁止剤がフェノチアジン、ヒドロキノンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）であることを特徴とする、請求項６に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
8. 請求項１乃至請求項７の何れかにおいて、一般式［１］
   

   

   で示される３−アミノ−２−フルオロプロピオン酸エステル類が、一般式［４］
   

   

   で示される３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸エステル類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることにより得られることを特徴とする、請求項１乃至請求項７の何れかに記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立にアルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ^３はアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す］
9. 請求項８において、有機塩基がジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする、請求項８に記載の２−フルオロアクリル酸エステルの製造方法。