[go: up one dir, main page]

CN116903468B - 一种米洛巴林中间体的制备方法 - Google Patents

一种米洛巴林中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116903468B
CN116903468B CN202310866405.2A CN202310866405A CN116903468B CN 116903468 B CN116903468 B CN 116903468B CN 202310866405 A CN202310866405 A CN 202310866405A CN 116903468 B CN116903468 B CN 116903468B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
catalyst
hept
preparation
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202310866405.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116903468A (zh
Inventor
翟立海
杨宇
王全龙
石莉莉
韩忠丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202310866405.2A priority Critical patent/CN116903468B/zh
Publication of CN116903468A publication Critical patent/CN116903468A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116903468B publication Critical patent/CN116903468B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米洛巴林中间体的制备方法。以(1R,5S)‑3‑乙基二环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮为原料与硝基甲烷进行反应，得(1R,5S)‑3‑乙基‑6‑(硝基甲基)双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑醇，再在碱和催化剂的作用下，与乙酸叔丁酯类物质进一步反应；经后处理得手性目标化合物。本发明的反应条件温和，操作过程简便，解决现有技术中手性拆分收率不高的问题，所得产品具有较高的纯度、收率。

Description

一种米洛巴林中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种米洛巴林中间体的制备方法。
背景技术
米洛巴林(Mirogabalin、DS-5565)是第一三共株式会社研发的一种加巴喷丁类药物，与加巴喷丁和普瑞巴林等药物类似，作用于电压门钙通道亚基α2δ，通过与α2δ-1结合，抑制背鱼中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导。2019年1月8日，日本第一三共株式会社研发的苯磺酸米洛巴林(Mirogabalin besilate)获得日本医疗器械审评审批机构(PMDA)批准上市，商品名是Tarlige(口服片剂，每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的Mirogabalin)，用于治疗外周神经性疼痛，包括糖尿病性外周神经疼痛和带状疱疹后遗神经痛。苯磺酸米洛巴林结构式如下：
CN103562170B专利报道了采用醛和丙烯醇为起始原料，经缩醛保护、克莱森重排、克劳温格尔缩合反应(Knoevenagel condensation reaction)、分子内的[2+2]反应形成关键中间体3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮；另外文献(米洛巴林苯磺酸盐合成工艺改进，郑琳日等，山东化工，2021，50，56)报道了采用正丁醛和二异丁基胺为起始原料，脱水后形成烯胺中间体，然后再与3-溴丙烯进行加成反应形成季铵盐、克劳温格尔缩合反应(Knoevenagel condensation reaction)、分子内的[2+2]反应形成关键中间体3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。然后关键中间体再进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner–Wadsworth–Emmons reaction)、硝基甲烷加成反应、硝基还原反应、手性拆分、酯基水解反应获得米洛巴林。[3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯经还原，再拆分得到[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯。收率低，造成原料浪费。
CN101878193A专利报道了米洛巴林的合成。其中，(±)-[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯经过拆分得到[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯。再经铁粉和氯化铵还原得到[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯。再经盐酸-乙酸乙酯溶液水解得到[(1R，5S，6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸，再与甲苯磺酸一水合物成苯磺酸米洛巴林。该路线中[3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯先经拆分再还原得到[(1R,5S,6S)-6-氨基甲基-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯，相对上述先还原再拆分的路线有所改进。但是，拆分毕竟影响整体路线的收率。
通过现有技术分析发现，米洛巴林制备过程中一中间体化合物比较重要。结构如下：
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸酯
如果能够合成该中间体D可解决因拆分操作影响整体路线的收率问题。因此如何高收率、低成本制备光学纯米洛巴林中间体D已成为米洛巴林苯磺酸盐药物合成工艺中的另一技术难题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种米洛巴林中间体的制备方法。解决现有技术中手性拆分收率不高的问题。本发明路线新颖，原料易得，相较于现有技术具有更高的收率和ee值，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明通过以下方案实现：
化合物A在碱和催化剂C的作用下，与化合物B进行反应，经后处理得手性化合物D。反应路线如下：
其中R为Me,Et,iPr,tBu基团中的一种，优选R为tBu基团。
具体包括以下操作：
在反应容器中依次加入化合物A、碱、催化剂C、反应溶剂、化合物B，将体系控温T1搅拌反应，经检测，反应完毕，经后处理制得目标产品。
优选方案，所述的化合物A、化合物B、催化剂C、碱的投料摩尔比为1:1～3:0.001～0.005:1～3，优选1:1.5:0.002:1.5。
优选方案，所述的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、正己烷、1,4-二氧六环中的一种，优选乙腈、四氢呋喃中的一种，进一步优选四氢呋喃。
优选方案，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基吗啉、吡啶中的一种，优选碳酸钠、三乙胺、N-甲基吗啉中的一种，进一步优选三乙胺。
优选方案，所述的反应温度T1为-10～50℃，优选为15～40℃，进一步优选为25～35℃。
优选方案，所述的催化剂C为催化剂C1([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物)(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)、催化剂C2(四三苯基膦钯)(Pd[P(C6H5)3]4)、催化剂C3(双(1,5-环辛二烯)氯化铱(Ir)二聚体)([Ir(1,5-cod)Cl]2)中的一种。优选：催化剂C1。
其相应结构为：
优选方案，所述的后处理：将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，浓缩物中加入水，然后加入萃取剂萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化得无色油状物，即为目标产物。
优选方案，所述的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯中的一种或几种；优选乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选方案，所述的硅胶柱色谱分离洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比200～400:1。
其中，化合物A由以下方法制备。反应路线如下：
化合物A的制备具体包括以下操作：
将(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮溶解于有机溶剂中，然后加入硝基甲烷和碱，控温T2搅拌反应，经检测，确定反应完全，经后处理得化合物A。
优选方案，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环中的一种；优选：四氢呋喃。
优选方案，所述的碱为氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化钾、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的一种；优选：氢氧化钠。
优选方案，所述的(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮、硝基甲烷、碱的摩尔用量比：1:1～3:1～5；优选：1:1.5:2。
优选方案，所述的控温T2反应的温度为：20～80℃；优选：30～50℃。
优选方案，所述的后处理：反应完全后，向反应体系中加入萃取剂和水，除去水层，然后将有机层用水洗涤两次，再使用无水硫酸钠干燥，减压旋干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化得到化合物A。
优选方案，所述的萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
优选方案，所述的硅胶柱色谱分离洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯：甲醇的体积比＝50～60:1:0.5。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明提供了一种高效合成光学纯米洛巴林中间体D的制备方法，通过本发明可以无需手性拆分直接合成光学纯度高的米洛巴林中间体，原料和中间体易得，反应条件温和，过程操作简单，后处理易于纯化，收率高，化学纯度和光学纯度高。
附图说明
图1化合物A即(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇1H-NMR核磁图谱。
图2化合物A即(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇13C-NMR核磁图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇的合成
将(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(500.0g，3.7mol)溶解于THF(1500mL)中，加入硝基甲烷(336.0g，5.5mol)和氢氧化钠(293.6g，7.3mol)，加完物料后，将体系控温40℃中，搅拌反应3小时，经TCL点板监测后，确定反应完全，向其中加入乙酸乙酯(3000mL)和水(2000mL)。除去水层，将有机层用水(2000mL)洗涤两次，然后使用无水硫酸钠干燥2小时，减压旋干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇的体积比＝50:1:0.5)，洗脱液浓缩至干得到油状(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇，收率为97.9％，纯度99.6％；备用。
2)[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)、三乙胺(15.2g，150.0mmol)、催化剂C1(163.2mg，0.2mmol)、四氢呋喃溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(17.4g，150.0mmol)，将体系控温25～35℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝300:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为93.8％，纯度99.7％，光学纯度99％ee。
实施例2
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)[按实施例1中步骤1)合成]、三乙胺(10.1g，100.0mmol)、催化剂C1(81.6mg，0.1mmol)、四氢呋喃溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(11.6g，100.0mmol)，将体系控温25～35℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝200:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为91.2％，纯度99.6％，光学纯度99％ee。
实施例3
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)[按实施例1中步骤1)合成]、三乙胺(15.2g，150.0mmol)、催化剂C1(408.3mg，0.5mmol)、四氢呋喃溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(17.4g，150.0mmol)，将体系控温25～35℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝300:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为93.7％，纯度99.4％，光学纯度99％ee。
实施例4
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)[按实施例1中步骤1)合成]、三乙胺(30.4g，300.0mmol)、催化剂C1(163.2mg，0.2mmol)、四氢呋喃溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(17.4g，150.0mmol)，将体系控温25～35℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝300:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R,5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为93.7％，纯度99.5％，光学纯度99％ee。
实施例5
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)[按实施例1中步骤1)合成]、三乙胺(15.2g，150.0mmol)、催化剂C1(163.2mg，0.2mmol)、四氢呋喃溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(17.4g，150.0mmol)，将体系控温40～50℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝300:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为92.4％，纯度99.4％，光学纯度98％ee。
实施例6
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)[按实施例1中步骤1)合成]、三乙胺(15.2g，150.0mmol)、催化剂C1(163.2mg，0.2mmol)、乙腈溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(17.4g，150.0mmol)，将体系控温15℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝400:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为91.7％，纯度99.3％，光学纯度99％ee。
实施例7
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)[按实施例1中步骤1)合成]、N-甲基吗啉(15.2g，150.0mmol)、催化剂C3(134.3mg，0.2mmol)、四氢呋喃溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(17.4g，150.0mmol)，将体系控温25～35℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝300:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为92.9％，纯度99.5％，光学纯度99％ee。
实施例8
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯合成
在反应瓶中依次加入(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇(19.7g，100.0mmol)[按实施例1中步骤1)合成]、碳酸钠(15.9g，150.0mmol)、催化剂C2(231.1mg，0.2mmol)、四氢呋喃溶剂(250mL)，再加入乙酸叔丁酯(17.4g，150.0mmol)，将体系控温25～35℃中搅拌反应，经检测，反应完毕。将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，加入水(300mL)，然后加入乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯的体积比＝300:1)，洗脱液浓缩至干获得无色油状[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯纯品，收率为93.3％，纯度99.3％，光学纯度97％ee。
实施例9
(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇的合成
将(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(500.0g，3.7mol)溶解于THF(1500mL)中，加入硝基甲烷(336.0g，5.5mol)和氢氧化钠(734.0g，18.4mol)，加完物料后，将体系控温40℃的中，搅拌反应3小时，经TCL点板监测后，确定反应完全，向其中加入乙酸乙酯(3000mL)和水(2000mL)。除去水层，将有机层用水(2000mL)洗涤两次，然后使用无水硫酸钠干燥2小时，减压旋干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇的体积比＝50:1:0.5)，洗脱液浓缩至干得到油状(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇，收率为95.4％，纯度99.3％。
实施例10
(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇的合成
将(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(500.0g，3.7mol)溶解于THF(1500mL)中，加入硝基甲烷(336.0g，5.5mol)和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)(422.7g，3.7mol)，加完物料后，将体系控温40℃的中，搅拌反应3小时，经TCL点板监测后，确定反应完全，向其中加入乙酸乙酯(3000mL)和水(2000mL)。除去水层，将有机层用水(2000mL)洗涤两次，然后使用无水硫酸钠干燥2小时，减压旋干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇的体积比＝60:1:0.5)，洗脱液浓缩至干得到油状(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇，收率为93.9％，纯度99.2％。
实施例11
(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇的合成
将(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(500.0g，3.7mol)溶解于THF(1500mL)中，加入硝基甲烷(336.0g，5.5mol)和氢氧化钠(293.6g，7.3mol)，加完物料后，将体系控温50℃的中，搅拌反应3小时，经TCL点板监测后，确定反应完全，向其中加入乙酸乙酯(3000mL)和水(2000mL)。除去水层，将有机层用水(2000mL)洗涤两次，然后使用无水硫酸钠干燥2小时，减压旋干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇的体积比＝50:1:0.5)，洗脱液浓缩至干得到油状(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇，收率为96.9％，纯度99.4％。
实施例12
(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇的合成
将(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(500.0g，3.7mol)溶解于THF(1500mL)中，加入硝基甲烷(336.0g，5.5mol)和氢氧化钠(293.6g，7.3mol)，加完物料后，将体系控温30℃的中，搅拌反应3小时，经TCL点板监测后，确定反应完全，向其中加入乙酸乙酯(3000mL)和水(2000mL)。除去水层，将有机层用水(2000mL)洗涤两次，然后使用无水硫酸钠干燥2小时，减压旋干，残余物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇的体积比＝50:1:0.5)，洗脱液浓缩至干得到油状(1R,5S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇，收率为94.3％，纯度99.6％。

Claims (17)

1.一种米洛巴林中间体的制备方法，其特征在于，在反应容器中依次加入化合物A、碱、催化剂C、反应溶剂、化合物B，将体系控温T1搅拌反应，经检测，反应完毕，经后处理制得目标产品；反应路线如下：
；
其中 R为Me, Et, iPr, tBu基团中的一种；
所述的催化剂C为催化剂C1即[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、催化剂C2即四三苯基膦钯、催化剂C3即双(1,5-环辛二烯)氯化铱(Ir)二聚体中的一种；
其相应结构为：
；
所述的反应温度T1为-10～50℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R为tBu基团。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物A、化合物B、催化剂C、碱的投料摩尔比为1:1～3:0.001～0.005:1～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物A、化合物B、催化剂C、碱的投料摩尔比为1: 1.5:0.002:1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N-甲基吗啉、吡啶中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠、三乙胺、N-甲基吗啉中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度T1为15～40℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度T1为25～35℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂C为催化剂C1即[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
其相应结构为：
。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理：将反应体系中的有机溶剂进行减压蒸除，浓缩物中加入水，然后加入萃取剂萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩，去除有机溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化得无色油状物，即为目标产物。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物A由以下方法制备：
将(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮溶解于有机溶剂中，然后加入硝基甲烷和碱，控温T2搅拌反应，经检测，确定反应完全，经后处理得化合物A；反应路线如下：
；
所述的控温T2反应的温度为：20～80℃。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮、硝基甲烷、碱的摩尔用量比：1:1～3:1～5。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮、硝基甲烷、碱的摩尔用量比：1:1.5:2。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的控温T2反应的温度为：30～50℃。
16.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化钾、N,N-二异丙基乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷中的一种。
17.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠。
CN202310866405.2A 2023-07-14 2023-07-14 一种米洛巴林中间体的制备方法 Active CN116903468B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310866405.2A CN116903468B (zh) 2023-07-14 2023-07-14 一种米洛巴林中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310866405.2A CN116903468B (zh) 2023-07-14 2023-07-14 一种米洛巴林中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116903468A CN116903468A (zh) 2023-10-20
CN116903468B true CN116903468B (zh) 2024-01-26

Family

ID=88357632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310866405.2A Active CN116903468B (zh) 2023-07-14 2023-07-14 一种米洛巴林中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116903468B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010084798A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 ３環性化合物
CN101878193A (zh) * 2007-09-28 2010-11-03 第一三共株式会社 双环γ-氨基酸衍生物
CN103562170A (zh) * 2011-06-08 2014-02-05 第一三共株式会社 经由克莱森重排制备双环化合物的方法
CN103987687A (zh) * 2011-12-15 2014-08-13 第一三共株式会社 使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法
CN104245951A (zh) * 2012-04-10 2014-12-24 第一三共株式会社 使用酶对二环化合物光学拆分的方法
CN107667097A (zh) * 2015-05-27 2018-02-06 诺瓦色生物公司 3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的对映体的分离
CN115745764A (zh) * 2022-12-08 2023-03-07 重庆华森制药股份有限公司 一种米洛巴林中间体的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101878193A (zh) * 2007-09-28 2010-11-03 第一三共株式会社 双环γ-氨基酸衍生物
WO2010084798A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 ３環性化合物
CN103562170A (zh) * 2011-06-08 2014-02-05 第一三共株式会社 经由克莱森重排制备双环化合物的方法
CN103987687A (zh) * 2011-12-15 2014-08-13 第一三共株式会社 使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法
CN104245951A (zh) * 2012-04-10 2014-12-24 第一三共株式会社 使用酶对二环化合物光学拆分的方法
CN107667097A (zh) * 2015-05-27 2018-02-06 诺瓦色生物公司 3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的对映体的分离
CN115745764A (zh) * 2022-12-08 2023-03-07 重庆华森制药股份有限公司 一种米洛巴林中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN116903468A (zh) 2023-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2691442B2 (ja) 新規なプロリン誘導体
CN101863948A (zh) 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法
CN113214320A (zh) 一种瑞德西韦化合物的制备方法
CN114262278B (zh) 一种制备磷酸奥司他韦的方法
CN116903468B (zh) 一种米洛巴林中间体的制备方法
CN110078622B (zh) 一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法
CN101298448B (zh) 2-苄氧基-3-乙基-4-甲基-5-氯-6-[(四氢-2h-吡喃-2-氧基)甲基]苯酚的合成方法
CN113773229B (zh) α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用
CN106117204B (zh) 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法
CN113185552A (zh) 一种富马酸丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法
CN102786489A (zh) 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法
CN109096098B (zh) 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
CN108314688A (zh) 一种西他列汀的合成方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
JPS6317077B2 (zh)
CN109438327B (zh) 一种稠环化合物及其制备方法
CN119306609A (zh) 一种米洛巴林中间体的合成方法
CN113943240A (zh) 一种布瓦西坦的新制备方法
CN113135836A (zh) 一种沙库巴曲钙盐的制备方法
CN119306608A (zh) 一种米洛巴林中间体的手性合成方法
CN115417803B (zh) 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法
CN103709092A (zh) 高纯度米格列奈钙的制备方法
CN116143695B (zh) 一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法
CN112142595B (zh) 一种2，4，5三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法及纯化方法
CN112028740B (zh) 氯醇的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant