CN109096098B - 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种反式‑1,3‑二羟基环丁烷‑1‑羧酸的制备方法，主要解决反式1,3‑二羟基环丁烷‑1‑羧酸合成工艺缺乏的技术问题，包括以下步骤：以化合物II(3‑(苄氧基)‑1‑环丁酮)为原料，与三甲基氰硅烷反应生成化合物III；化合物III的氰基经过醇解后生成化合物IV；再水解生成化合物V；化合物V经过重结晶分离得到顺式化合物VI；化合物VI经过酯化后生成化合物VII；化合物VII中羟基经过叔丁基二甲基氯硅烷保护后生成化合物VIII；化合物VIII经过脱苄基保护基得到化合物IX；化合物IX与对硝基苯甲酸经过Mitsunobu反应生成化合物X，再脱去对硝基苯甲酰基得到化合物XI，羟基构型发生了翻转；最后水解得到化合物I(反式‑1,3‑二羟基环丁烷‑1‑羧酸)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸及其中间体的制备方法。
背景技术
1-羟基环丁烷-1-羧酸衍生物是一类重要的医药中间体，可以用来合成具有凝血酶抑制剂活性的药物，在医药合成中有着十分重要的作用。专利WO1998011094A1国际公开文本中报道了，1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸可用于制备具有抗凝剂用途的环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物。通常具有光学活性的化合物在药物设计中具有更广泛的应用，目前反式1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的合成方法没有文献报道。因此，开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线很有必要。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种反式1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的合成方法，主要解决目前制备方法的技术空白。提供一条原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线。
以化合物II(3-(苄氧基)-1-环丁酮)为原料，与三甲基氰硅烷反应生成化合物III；化合物III的氰基经过醇解后生成化合物IV；再水解生成化合物V；化合物V经过重结晶分离得到顺式化合物VI；化合物VI经过酯化后生成化合物VII；化合物VII中羟基经过叔丁基二甲基氯硅烷保护后生成化合物VIII；化合物VIII经过脱苄基保护基得到化合物IX；化合物IX与对硝基苯甲酸经过Mitsunobu反应生成化合物X，再脱去对硝基苯甲酰基得到化合物XI，羟基构型发生了翻转；最后水解得到化合物I(反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸)。
一方面，本发明提供了一种合成化合物VI的制备方法：
其中：R1为甲基或者乙基；化合物V制备化合物VI时，需要经过重结晶处理；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～1∶2；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，反应中可以加入碱1；碱1选自碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；化合物II、三甲基氰硅烷和碱的摩尔比范围为1∶1～2∶0.5～2；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的酸1为氯化亚砜或者浓硫酸；醇1为甲醇或者乙醇；化合物III和酸的摩尔比范围为1∶0.1～1∶3；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的碱2选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或者氢氧化钡；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，重结晶溶剂为二氯甲烷/正庚烷、二氯甲烷/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷或者乙酸乙酯/石油醚。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物I的方法：
其中：R1为甲基或者乙基。
优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，酸2为氯化亚砜或者浓硫酸；醇2为甲醇或者乙醇；化合物V与酸2的摩尔比范围为1∶0.1～1∶2；
优选的，化合物VII制备化合物VIII的步骤中，碱3选自咪唑、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺；化合物VII、叔丁基二甲基氯硅烷和碱3的摩尔比范围为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0；反应温度范围为0～40℃；
优选的，化合物IX制备化合物X的步骤中，所述的偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯；化合物IX、PPh3和偶氮试剂的摩尔比范围为：1∶0.9～2∶0.9～2；反应温度范围为10～60℃；
优选的，化合物X制备化合物XI的步骤中，所述的碱4选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠或者乙醇钠；化合物X与碱4的摩尔比范围为1∶0.1～1∶1；
优选的，化合物XI制备化合物I的步骤中，所述的碱5选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡；化合物XI与碱5的摩尔比范围为1∶1～1∶2。
有益效果
本发明首次提供了一种简便有效的合成路线，合成得到了具有光学活性的重要药物中间体1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸，弥补了反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸制备方法的技术空白，反应条件温和，操作简便，可以实现实验室的快速制备。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
PE：石油醚；
THF：四氢呋喃；
DCM：二氯甲烷；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
EA：乙酸乙酯；
PPh3：三苯基膦。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备
将化合物II(80.00g，0.454mol，1.0eq.)溶于600mL THF中，加入K2CO3(75.32g，0.545mol，1.2eq.)和TMSCN(54.05g，0.545mol，1.2eq.)，20℃反应3h，TLC检测反应完全，过滤，滤液浓缩得化合物III为红色液体120.0g，收率：96.0％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C15H21NO2Si：275；found：276。
化合物IV-1的制备
将化合物III(104.11g，0.378mol，1.0eq.)溶于500mL MeOH中，冰浴下滴加SOCl2(80.90g，0.684mol，1.8eq.)，控温低于35℃，滴毕，加热回流55℃反应3h，有大量固体生成。TLC检测，反应完全。浓缩甲醇，加入500mL甲叔醚，过滤，滤液用水洗，干燥后，浓缩得化合物IV-1为棕色液体80.0g，收率：89.6％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H16O4：236；found：237。
化合物V的制备
将化合物IV-1(40.0g，0.169mol，1.0eq.)溶于150mL MeOH中，加入30mL水，再加入氢氧化钠(6.75g，0.169mol，1.0eq.)。20℃反应4h。TLC检测反应完全，浓缩甲醇，加入50mL水，用甲叔醚萃取杂质，再用6N盐酸调节pH＝1，用甲叔醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥后浓缩，加入正庚烷洗，得化合物V为白色固体32.1g。
化合物VI的制备
将化合物V(32.1g)，用DCM/正己烷＝2/1 200mL重结晶得化合物VI为白色固体20.0g，两步收率：53.25％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.28(m，5H)，4.49(s，1H)，4.12～4.06(m，1H)，2.94～2.89(m，2H)，2.43～2.38(m，2H)。
化合物VII-1的制备
将VI(8.00g，0.036mol，1.0eq.)溶于30mL MeOH中，滴加SOCl2((6.42g，0.054mol，1.5eq.)剧烈放气放热，滴毕，20℃反应2h。LC-MS检测，反应完全，浓缩反应液，加入水和甲叔醚，碳酸氢钠固体，搅拌后，分液，有机相干燥后，浓缩得化合物VII-1无色液体8.00g，收率：94.1％。
化合物VIII-1的制备
将化合物VII-1(8.00g，0.034mol，1.0eq.)溶于60mL DCM中，加入咪唑(3.00g，0.044mol，1.3eq.)，冰浴下滴加TBSCl(6.12g，0.04036mol，1.2eq.)，控温低于20℃，滴毕，40℃反应16h。TLC检测有少量原料残留，反应液加入20mL水洗一次，再用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得化合物VIII-1为无色液体13.0g。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII-1(13.00g)，溶于100mLEtOH中，加入6.0g氢氧化钯碳，20℃常压氢化反应16h，，TLC检测反应完全。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得化合物IX-1为无色液体6.68g，两步收率：75.4％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H24O4Si：260；found：261。
化合物X-1的制备
将化合物IX-1(6.30g，0.0242mol，1.0eq.)溶于80mL THF中，加入PPh3(9.52g，0.036mol，1.5eq.)、对硝基苯甲酸(6.06g，0.036mol，1.5eq.)，滴加DIAD(7.34g，0.036mol，1.5eq.)，温度从20℃升高到25℃，滴毕，20℃反应16h。TLC检测反应完全，浓缩反应液，制砂柱层析纯化，得化合物X-1为白色固体5.8g，收率58.5％。
化合物XI-1的制备
将化合物X-1(5.80g，0.0142mol，1.0eq.)溶于80mL MeOH中，加入K2CO3(0.5g，0.00362mol，0.25eq.)，20℃搅拌反应16h。TLC检测反应完全，35℃浓缩除去甲醇，制砂柱层析纯化，得化合物XI-1为无色液体2.60g，收率：70.3％。
化合物I的制备
将XI-1(2.60g，0.010mol，1.0eq.)溶于50mL MeOH中，加入10mL 3N的盐酸，23℃反应3h，浓缩反应液，加入20mL MeOH，一水合氢氧化锂(0.50g，0.012mol，1.2eq.)，30℃反应30min，NMR检测内酯完全水解，加入10mL 1.2N的稀盐酸中和，浓缩得淡黄色固体。用20mL水溶解，0.5g活性炭脱色，过滤，得无色液体，浓缩，干燥后得白色固体，用二甲基四氢呋喃加热溶解固体，过滤除去不溶物，母液浓缩得化合物I为白色固体1.75g，收率：71.1％。1H-NMR:(400MHz，D2O)δ(ppm)4.45～4.38(m，1H)，2.37～2.36(d，4H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H8O4：246；found：247。
实施例2
化合物III的制备
将化合物II(80.00g，0.454mol，1.0eq.)溶于600mL THF中，加入Na2CO3(24.06g，0.227mol，0.5eq.)和TMSCN(45.04g，0.454mol，1.0eq.)，20℃反应3h，TLC检测反应完全，过滤，滤液浓缩得化合物III为红色液体112.5g，收率：90.0％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C15H21NO2Si：275；found：276。
化合物IV-2的制备
将化合物III(100.1g，0.363mol，1.0eq.)溶于500mL EtOH中，冰浴下滴加浓硫酸(3.56g，0.0363mol，0.1eq.)，控温低于30℃，滴毕，加热回流55℃反应4h，有大量固体生成。TLC检测，反应完全。浓缩甲醇，加入500mL甲叔醚，过滤，滤液用水洗，干燥后，浓缩得化合物IV-2为棕色液体78.3g，收率：87％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H18O4：250；found：251。
化合物V的制备
将化合物IV(40.0g，0.169mol，1.0eq.)溶于150mLMeOH中，加入30mL水，再加入氢氧化钾(18.96g，0.338mol，2.0eq.)。室温搅拌反应5h。TLC检测反应完全，浓缩甲醇，加入50mL水，用甲叔醚萃取杂质，再用6N盐酸调节pH＝1，用甲叔醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥后浓缩，加入正庚烷洗，得化合物V为白色固体35.3g。
化合物VI的制备
将化合物V(35.3g)，用DCM/PE＝3/1 180mL重结晶得化合物VI为白色固体25.3g，两步收率：67.3％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.28(m，5H)，4.49(s，1H)，4.12～4.06(m，1H)，2.94～2.89(m，2H)，2.43～2.38(m，2H)。
化合物VII-2的制备
将VI(8.00g，0.036mol，1.0eq.)溶于30mL EtOH中，滴加浓硫酸(0.35g，0.0036mol，0.1eq.)，滴毕，20℃反应2h。LC-MS检测，反应完全，浓缩反应液，加入水和甲叔醚，碳酸氢钠固体，搅拌后，分液，有机相干燥后，浓缩得化合物VII-2无色液体8.68g，收率：96.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H18O4：250；found：251。
化合物VIII-2的制备
将化合物VII-2(8.00g，0.032mol，1.0eq.)溶于60mL DCM中，加入TEA(4.86g,0.048mol，1.5eq.)，冰浴下滴加TBSCl(7.23g，0.048mol，1.5eq.)，控温低于20℃，滴毕，20℃反应16h。TLC检测有少量原料残留，反应液加入20mL水洗一次，再用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得化合物VIII-2为无色液体10.3g。
化合物IX-2的制备
将化合物VIII-2(10.3g)、溶于100mL EtOH中，加入5.0g钯碳，50℃常压氢化反应20h，TLC检测反应完全。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得化合物IX-2为无色液体6.31g，收率：71.8％。
化合物X-2的制备
将化合物IX-2(6.31g，0.023mol，1.0eq.)溶于60mL THF中，加入PPh3(5.45g，0.0208mol，0.9eq.)、对硝基苯甲酸(3.84g，0.023mol，1.0eq.)，滴加DEAD(3.62g，0.208mol，0.9eq.)，温度从10℃升高到25℃，滴毕，40℃反应8h。TLC检测反应完全，浓缩反应液，制砂柱层析纯化，得化合物X-2为白色固体5.6g，收率57.4％。
化合物XI-2的制备
将化合物X-2(5.17g，0.0122mol，1.0eq.)溶于80mL甲醇中，加入碳酸铯(1.99g，0.0061mol，0.5eq.)，20℃搅拌反应16h。TLC检测反应完全，35℃浓缩除去甲醇，制砂柱层析纯化，得化合物XI-2为无色液体2.80g，收率：83.6％。
化合物I的制备
将XI-2(2.74g，0.010mol，1.0eq.)溶于50mL甲醇中，加入10mL 6N的盐酸，23℃反应3h，浓缩甲醇，加入20mL乙醇，氢氧化钡(1.714g，0.010mol，1.0eq.)，30℃反应30min，NMR检测内酯完全水解，加入1.0N的稀盐酸中和，浓缩得淡黄色固体。用20mL水溶解，0.5g活性炭脱色，过滤，得无色液体，浓缩，干燥后得白色固体，用二甲基四氢呋喃加热溶解固体，过滤除去不溶物，母液浓缩得化合物I为白色固体1.80g，收率：73.0％。1H-NMR:(400MHz，D2O)δ(ppm)4.45～4.38(m，1H)，2.37～2.36(d，4H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H8O4：246；found：247。
实施例3
化合物III的制备
将化合物II(80.00g，0.454mol，1.0eq.)溶于1000mL乙腈中，加入碳酸铯(295.8g，0.908mol，2.0eq.)和TMSCN(90.07g,0.908mol，2.0eq.)，20℃反应3h，TLC检测反应完全，过滤，滤液浓缩得化合物III为红色液体112.5g，收率：90.0％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C15H21NO2Si：275；found：276。
化合物IV-1的制备
将化合物III(102.1g，0.370mol，1.0eq.)溶于500mL甲醇中，冰浴下滴加SOCl2(132.32g，1.11mol，3.0eq.)，控温低于35℃，滴毕，加热回流55℃反应5h，有大量固体生成。TLC检测，反应完全。浓缩甲醇，加入500mL甲叔醚，过滤，滤液用水洗，干燥后，浓缩得化合物IV-1为棕色液体80.07g，收率：91.6％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H16O4：236；found：237。
化合物V的制备
将化合物IV-1(40.0g，0.169mol，1.0eq.)溶于150mL甲醇中，加入30mL水，再加入单水合氢氧化锂(10.63g，0.253mol，1.5eq.)。20℃反应4h。TLC检测反应完全，浓缩甲醇，加入50mL水，用甲叔醚萃取杂质，再用6N盐酸调节pH＝1，用甲叔醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥后浓缩，加入正庚烷洗，得化合物V为白色固体35.1g。
化合物VI的制备
将化合物V(35.1g)，用EA/正己烷＝3/1 220mL重结晶得化合物VI为白色固体23.0g，两步收率：61.2％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.28(m，5H)，4.49(s，1H)，4.12～4.06(m，1H)，2.94～2.89(m，2H)，2.43～2.38(m，2H)。
化合物VII-1的制备
将VI(8.00g，0.036mol，1.0eq.)溶于30mL甲醇中，滴加SOCl2((12.85g，0.108mol，3.0eq.)剧烈放气放热，滴毕，20℃反应2h。LC-MS检测，反应完全，浓缩反应液，加入水和甲叔醚，碳酸氢钠固体，搅拌后，分液，有机相干燥后，浓缩得化合物VII-1无色液体8.20g，收率：96.4％。
化合物VIII-1的制备
将化合物VII-1(8.00g，0.034mol，1.0eq.)溶于60mL DCM中，加入DIPEA(4.39g，0.034mol，1.0eq.)，冰浴下滴加TBSCl(6.12g，0.034mol，1.0eq.)，控温低于20℃，滴毕，20℃反应16h。TLC检测有少量原料残留，反应液加入20mL水洗一次，再用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得化合物VIII-1为无色液体12.0g。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII-1(12.00g)、溶于100mL乙醇中，加入6.0g氢氧化钯碳，45℃常压氢化反应16h，TLC检测反应完全。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得化合物IX-1为无色液体7.01g，收率：79.1％。
化合物X-1的制备
将化合物IX-1(7.01g，0.0269mol，1.0eq.)溶于60mL THF中，加入PPh3(14.1g,0.0538mol，2.0eq.)、对硝基苯甲酸(6.73g，0.040mol，1.5eq.)，滴加DIAD(10.87g，0.0538mol，2.0eq.)，温度从20℃升高到25℃，滴毕，20℃反应16h。TLC检测反应完全，浓缩反应液，制砂柱层析纯化，得化合物X-1为白色固体6.3g，收率57.1％。
化合物XI-1的制备
将化合物X-1(5.00g，0.0122mol，1.0eq.)溶于80mL甲醇中，加入碳酸钠(1.29g，0.0122mol，1.0eq.)，20℃搅拌反应16h。TLC检测反应完全，35℃浓缩除去甲醇，制砂柱层析纯化，得化合物XI-1为无色液体2.68g，收率：84.3％。
化合物I的制备
将XI-1(2.60g，0.010mol，1.0eq.)溶于50mL甲醇中，加入10mL 6N的盐酸，23℃反应3h，浓缩甲醇，加入20mL乙醇，氢氧化钠(1.714g，0.010mol，1.5eq.)，30℃反应30min，加入1.0N的稀盐酸中和，浓缩得淡黄色固体。用20mL水溶解，0.5g活性炭脱色，过滤，得无色液体，浓缩，干燥后得白色固体，用二甲基四氢呋喃加热溶解固体，过滤除去不溶物，母液浓缩得化合物I为白色固体1.92g，收率：78.0％。1H-NMR:(400MHz，D2O)δ(ppm)4.45～4.38(m，1H)，2.37～2.36(d，4H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H8O4：246；found：247。
实施例4
化合物III的制备
将化合物II(80.00g,0.454mol,1.0eq.)溶于600mL DMF中，加入TMSCN(54.05g,0.545mol,1.2eq.)，20℃反应3h，TLC检测反应完全，将反应液倒入水中，EA萃取，合并有机相，干燥后，浓缩得化合物III为红色液体120.0g，收率：96.0％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C15H21NO2Si：275；found：276。
化合物IV-1的制备
将化合物III(100.1g，0.363mol，1.0eq.)溶于500mL甲醇中，冰浴下滴加浓硫酸(17.82g，0.181mol，0.5eq.)，控温低于30℃，滴毕，加热回流55℃反应3h，有大量固体生成。TLC检测，反应完全。浓缩甲醇，加入500mL甲叔醚，过滤，滤液用水洗，干燥后，浓缩得化合物IV-1为棕色液体79.41g，收率：92.6％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H16O4：236；found：237。
化合物V的制备
将化合物IV(40.0g，0.169mol，1.0eq.)溶于150mL甲醇中，加入30mL水，再加入Ba(OH)2(87.03g，0.507mol，3.0eq.)。20℃反应4h。TLC检测反应完全，浓缩甲醇，加入50mL水，用甲叔醚萃取杂质，再用6N盐酸调节pH＝1，用甲叔醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥后浓缩，加入正庚烷洗，得化合物V为白色固体28.1g。
化合物VI的制备
将化合物V(28.1g)，用EA/PE＝3.5/1 200mL重结晶得化合物VI为白色固体17.0g，两步收率：45.3％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.28(m，5H)，4.49(s，1H)，4.12～4.06(m，1H)，2.94～2.89(m，2H)，2.43～2.38(m，2H)。
化合物VII的制备
将VI(8.00g，0.036mol，1.0eq.)溶于30mL甲醇中，滴加浓硫酸(1.76g，0.018mol，0.5eq.)剧烈放气放热，滴毕，20℃反应2h。LC-MS检测，反应完全，浓缩反应液，加入水和甲叔醚，碳酸氢钠固体，搅拌后，分液，有机相干燥后，浓缩得化合物VII-1无色液体7.51g，收率：88.3％。
化合物VIII-1的制备
将化合物VII(8.00g,0.034mol,1.0eq.)溶于60mL DCM中，加入咪唑(4.63g，0.068mol，2.0eq.)，冰浴下滴加TBSCl(10.2g,0.068mol，2.0eq.),控温低于20℃，滴毕，20℃反应16h。TLC检测原料反应完，反应液加入20mL水洗一次，再用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得化合物VIII-1为无色液体12.3g。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII-1(12.3g)、溶于100mL甲醇中，加入5.0g氢氧化钯碳，50℃常压氢化反应20h，TLC检测反应完全。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得化合物IX-1为无色液体6.93g，收率：78.3％。
化合物X的制备
将化合物IX(7.01g，0.0269mol，1.0eq.)溶于60mL THF中，加入PPh3(8.46g，0.0322mol，1.2eq.)、对硝基苯甲酸(8.99g，0.0538mol，2.0eq.)，滴加DIAD(6.53g，0.0323mol，1.2eq.)，温度从20℃升高到25℃，滴毕，60℃反应6h。TLC检测反应完全，浓缩反应液，制砂柱层析纯化，得化合物X为白色固体5.3g，收率48.1％。
化合物XI的制备
将化合物X(5.00g，0.0122mol，1.0eq.)溶于50mL甲醇中，加入甲醇钠(0.066g，0.00122mol，0.1eq.)，20℃搅拌反应16h。TLC检测反应完全，35℃浓缩除去甲醇，制砂柱层析纯化，得化合物XI为无色液体2.48g，收率：78.1％。
化合物I的制备
将XI(2.00g，0.0077mol，1.0eq.)溶于20mL甲醇中，加入6mL 3N的盐酸，20℃反应3h，浓缩甲醇，加入20mL乙醇，氢氧化钾(0.86g，0.0154mol，2.0eq.)，30℃反应30min，加入1.0N的稀盐酸中和，浓缩得淡黄色固体。用20mL水溶解，0.5g活性炭脱色，过滤，得无色液体，浓缩，干燥后得白色固体，用二甲基四氢呋喃加热溶解固体，过滤除去不溶物，母液浓缩得化合物I为白色固体1.72g，收率：90.7％。1H-NMR:(400MHz，D2O)δ(ppm)4.45～4.38(m，1H)，2.37～2.36(d，4H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H8O4：246；found：247。
Claims (11)
1.一种合成化合物VI的制备方法，其特征在于，包括：
其中：R1为甲基或者乙基；化合物IV制备化合物V的步骤中，反应完使用酸酸化；化合物V制备化合物VI时，需要经过重结晶处理，重结晶溶剂选自二氯甲烷/正庚烷、二氯甲烷/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷或者乙酸乙酯/石油醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～1∶2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，反应中可以加入碱1；碱1选自碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；化合物II、三甲基氰硅烷和碱1的摩尔比范围为1∶1～2∶0.5～2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的酸1为氯化亚砜或者浓硫酸；醇1为甲醇或者乙醇；化合物III和酸1的摩尔比范围为1∶0.1～1∶3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的碱2选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或者氢氧化钡。
6.一种制备化合物I的方法，其特征在于，由权利要求1制得的化合物VI经下述反应制得：
其中：R1为甲基或者乙基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的步骤中，酸2为氯化亚砜或者浓硫酸；醇2为甲醇或者乙醇；化合物VI与酸2的摩尔比范围为1∶0.1～1∶2。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物VII制备化合物VIII的步骤中，碱3选自咪唑、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺；化合物VII、叔丁基二甲基氯硅烷和碱3的摩尔比范围为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0；反应温度范围为0～40℃。
9.根据权利6所述的制备方法，其特征在于：化合物IX制备化合物X的步骤中，所述的偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二乙酯；化合物IX、PPh3和偶氮试剂的摩尔比范围为：1∶0.9～2∶0.9～2；反应温度范围为10～60℃。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物X制备化合物XI的步骤中，所述的碱4选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠或者乙醇钠；化合物X与碱4的摩尔比范围为1∶0.1～1∶1。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物XI制备化合物I的步骤中，所述的碱5选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡；化合物XI与碱5的摩尔比范围为1∶1～1∶2。
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