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ES2648388T3 - Derivados de 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidina como inhibidores de mTOR - Google Patents

Derivados de 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidina como inhibidores de mTOR Download PDF

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ES2648388T3
ES2648388T3 ES07789277.6T ES07789277T ES2648388T3 ES 2648388 T3 ES2648388 T3 ES 2648388T3 ES 07789277 T ES07789277 T ES 07789277T ES 2648388 T3 ES2648388 T3 ES 2648388T3
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ES07789277.6T
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Frederic Georges Marie Leroux
Karine Malagu
Niall Morrisson Barr Martin
Keith Allan Menear
Graeme Cameron Murray Smith
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Original Assignee
Kudos Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X5 y X6 son cada uno CH; X8 es N; R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de - NH2, fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, - CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipiperidinilcarbonilo; y R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo se seleccionan de C1-7alquilo y éster, y C-sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo se seleccionan de fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidina como inhibidores de mTOR
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como inhibidores de mTOR, su uso y su síntesis.
Antecedentes
El factor de crecimiento/activación mitogénica de la ruta de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/AKT conduce en última instancia al ciclo celular clave y regulador de control de crecimiento mTOR, el objetivo de rapamicina de mamífero (alternativamente denominado como FRAP (FKBP12 y proteína asociada a rapamicina) RAFT1 (rapamicina y FKBP12 objetivo 1), RAPT1 (rapamicina objetivo 1)-todos derivados de la interacción con la proteína de unión a FK-506 FKBP12, y SEP (proteína efectora de sirolimus)). mTOR es una serina/treonina quinasa de mamífero de aproximadamente 289 kDa de tamaño y un miembro de las TOR quinasas eucariotas conservadas evolutivamente (refs. 1-4). La proteína mTOR es un miembro de la familia de proteínas quinasa tipo PI3-quinasa (PIKK) debido a su homología de terminal C (dominio catalítico) con PI3-quinasa y los otros miembros de la familia, por ejemplo DNA- PKcs (proteína quinasa dependiente del ADN), ATM (Ataxia-telangiectasia mutada). Además de un dominio catalítico en el terminal C, mTOR contiene un dominio de unión al complejo FKBP12/rapamicina (FRB). En el terminal N se encuentran hasta 20 motivos HEAT (Huntingtin, EF3, subunidad reguladora alfa de PP2A y TOR) mientras que más C-terminal es un dominio FAT (FRAP-ATM-TRRAP) y en el terminal C de extremo de la proteína se encuentra un dominio FAT adicional (FAT-C) (refs.5,6).
TOR se ha identificado como un regulador central tanto del crecimiento celular (tamaño) como de la proliferación, que se rige en parte por la iniciación de la traducción. La fosforilación dependiente de TOR de la S6-quinasa (S6K1) permite la traducción de las proteínas ribosómicas involucradas en la progresión del ciclo celular (refs.7-9). La traducción dependiente de Cap se regula por la fosforilación de la proteína 1 enlazante al factor 4E eIF4E) de iniciación de traducción eucariota. Esta modificación previene el enlazamiento de PHAS-1 eIF4E, permitiendo con ello la formación de un complejo de traducción eIF4F activo (revisado en las referencias 10, 11, 12). La activación de estos elementos de señalización depende de la insulina, otros factores de crecimiento y nutrientes que sugieren un rol de portero para mTOR en el control de la progresión del ciclo celular solamente bajo Condiciones ambientales favorables. La cascada de señalización de PI3K/AKT se encuentra corriente arriba de mTOR y se ha demostrado que esto desregula en ciertos cánceres y da como resultado una activación independiente del factor de crecimiento en, por ejemplo, células deficientes en pTeN. mTOR se encuentra en el eje de control de esta vía y los inhibidores de esta quinasa (por ejemplo, sirolimus (rapamycin o Rapamune™) y everolimus (RAD001 o CerticanTM) ya están aprobados para inmunosupresión y estents liberadores de fármacos (revisados en las referencias 13, 14 ), y ahora están recibiendo especial interés como agentes novedosos para el tratamiento del cáncer.
El crecimiento de las células tumorales surge de la desregulación de mecanismos normales de control del crecimiento, tales como la pérdida de las funciones supresoras de tumores. Uno de tales supresores tumorales es la fosfatasa y el homólogo de la tensión eliminado del cromosoma diez (PTEN). Se ha demostrado que este gen, también conocido como mutado en múltiples cánceres avanzados (MMAC), desempeña un papel importante en la detención del ciclo celular y es el supresor de tumores más altamente mutado después de p53. Hasta el 30% de los cánceres de glioblastoma, endometriales y de próstata tienen mutaciones somáticas o deleciones de este locus (ref., 15, 16).
El PI3K convierte fosfatidilinositol 4,5, bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositol 3,4,5, trifosfato (PIP3), mientras que PTEN es responsable de eliminar el fosfato 3' de PIP3 que produce PIP2. PI3-K y PTEN actúa para mantener un nivel apropiado de PIP3 que recluta y por lo tanto activa AKT (también conocido como PKB) y la cascada de señalización corriente abajo que se inicia entonces. En ausencia de PTEN, existe una regulación inapropiada de esta cascada, AKT se hace de manera efectiva constitutivamente activada y desregula el crecimiento celular. Un mecanismo alternativo para la desregulación de este proceso de señalización celular es la reciente identificación de una forma mutante de la isoforma PI3K, p110alfa (referencia 17). Se piensa que la aparente actividad incrementada de este mutante da como resultado una producción incrementada de PIP3, presumiblemente en exceso a la que puede contrarrestar la función de PTEN. El aumento de la señalización de PI3K, por lo tanto, da como resultado el aumento de la señalización de mTOR y, en consecuencia, sus activadores corriente abajo.
Varios derivados de heteroarilo que tienen propiedades inhibidoras de PI3K se divulgan en EP1277738 A1.
Además de la evidencia que vincula mTOR con la regulación del ciclo celular (de fase G1 a S) y que la inhibición de mTOR da como resultado la inhibición de estos eventos reguladores se ha demostrado que la subregulación de la actividad mTOR da como resultado la inhibición del crecimiento celular (Revisado en refs. 7,18,19). El inhibidor conocido de mTOR, rapamicina, inhibe potentemente la proliferación o crecimiento de células derivadas de un rango de tipos de tejidos tales como músculo liso, células T así como células derivadas de un diverso rango de tipos de tumores incluyendo rabdomiosarcoma, neuroblastoma, glioblastoma y meduloblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, osteosarcoma, carcinoma pancreático y carcinoma de mama y próstata (revisado en la ref. 20). La rapamicina ha sido aprobada y está en uso clínico como un inmunosupresor, siendo su prevención del rechazo de órganos exitosa y con menos efectos colaterales que las terapias anteriores (refs. 20, 21). La inhibición de mTOR por
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rapamicina y sus análogos (RAD001, CCI-779) se produce por la interacción previa del fármaco con la proteína de unión a FK506, FKBP12. Subsecuentemente, el complejo de FKBP12/rapamicina se une entonces al dominio FRB de mTOR e inhibe la señalización corriente abajo de mTOR.
También se ha demostrado que los inhibidores potentes pero no específicos de PI3K, LY294002 y wortmanina inhiben la función quinasa de mTOR pero actúan dirigiéndose al dominio catalítico de la proteína (referencia 21). Además de la inhibición de la función mTOR por moléculas pequeñas dirigidas al dominio quinasa, se ha demostrado que el mTOR muerto de quinasa no puede transmitir las señales activadoras corriente arriba a los efectores corriente abajo de mTOR, PHAS-1 o p70S6 quinasa (ref. 22). También se muestra que no todas las funciones de mTOR son sensibles a la rapamicina y esto puede estar relacionado con la observación de que la rapamicina altera el perfil de sustrato de mTOR en lugar de inhibir su actividad per se (referencia 23). El análisis de las interacciones de mTOR con otros factores celulares ha revelado que además del complejo mTOR-Raptor existe también un complejo mTOR-Rictor que representa una actividad insensible a la rapamicina de mTOR (B) (Sarbassov et al., Current Biology, 2004, 14, 12961302). Esta actividad probablemente explica la discrepancia entre la quinasa muerta mTOR y la alteración de la señalización de mTOR por rapamicina y sus derivados. La discrepancia también identifica la posibilidad de una ventaja terapéutica en la inhibición directa de la actividad catalítica de mTOR. Se ha sugerido que un inhibidor catalítico de mTOR puede ser un antagonista más efectivo de la proliferación y supervivencia de células cancerígenas y que la rapamicina puede ser más útil en combinación con agentes que pueden compensar su falla para interrumpir completamente la señalización de la vía (Choo y Blenis, Cancer Cell, 2006, 9, 77-79, Hay, Cancer Cell, 2005, 8, 179183). Por lo tanto, se propone que un inhibidor dirigido al dominio de la quinasa de mTOR puede ser un inhibidor más efectivo de mTOR.
Además de la capacidad de la rapamicina para inducir la inhibición del crecimiento (citostasis) por derecho propio, se ha demostrado que la rapamicina y sus derivados potencian la citotoxicidad de un número de quimioterapias que incluyen cisplatino, camptotecina y doxorrubicina (revisado en la referencia 20). También se ha observado la potenciación de la muerte celular inducida por radiación ionizante después de la inhibición de mTOR (referencia 24). Pruebas experimentales y clínicas han demostrado que los análogos de rapamicina están mostrando evidencia de eficacia en el tratamiento del cáncer, ya sea solo o en combinación con otras terapias (véase refs. 10, 18, 20). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacológicos de mTOR quinasa deben ser de valor terapéutico para el tratamiento de las diversas formas de cáncer que comprenden tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y malignidades linfoides. En particular, los inhibidores de la mTOR quinasa deben ser de valor terapéutico para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorectum, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer bronquioalveolar) y próstata y de cáncer del ducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, gastrointestinal, del esófago, del ovario, del páncreas, de la piel, de los testículos, tiroides, del útero, cérvix y de la vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas.
El carcinoma de células renales en particular, ha sido identificado como sensible al derivado de rapamicina CCI-779, resultante de una pérdida de expresión de VHL (Thomas et al., Nature Medicine, 2006, 12, 122-127). También se ha demostrado que los tumores que han perdido el supresor tumoral de leucemia promielocítica (PML) son sensibles a la inhibición de mTOR por rapamicina como consecuencia de la interrupción de la regulación de la vía de señalización de mTOR (Bernadi, Nature, 2006, 442, 779- 785) y el uso de un inhibidor de mTOR quinasa en estas enfermedades debe ser de valor terapéutico. Estos últimos ejemplos, además de los de la deficiencia de PTEN o la mutación de PI3K, indican que un enfoque dirigido al uso de inibidores de mTOR puede resultar particularmente efectivo debido a un perfil genético subyacente, pero no se consideran objetivos exclusivos.
Estudios recientes han revelado un papel para la mTOR quinasa en otras enfermedades (Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Se ha demostrado que la rapamicina es un inmunosupresor potente al inhibir la proliferación inducida por antígeno de células T, células B y producción de anticuerpos (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) y, por tanto, los inhibidores de mTOR quinasa también pueden ser inmunosupresores útiles. La inhibición de la actividad quinasa de mTOR también puede ser útil en la prevención de la restenosis, es decir, el control de la proliferación indeseada de células normales en la vasculatura en respuesta a la introducción de estents en el tratamiento de la enfermedad vascular (Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Adicionalmente, el análogo de rapamicina, everolimus, puede reducir la gravedad y la incidencia de vasculopatía de aloinjerto cardíaco (Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). La actividad elevada de mTOR quinasa se ha asociado con hipertrofia cardiaca, que es de importancia clínica como un factor de riesgo importante para el fallo cardíaco y es una consecuencia del aumento del tamaño celular de los cardiomiocitos (Tee & Blenis, Seminars in Cell y Developmental Biology, 29-37). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de la mTOR quinasa sean de valor en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades además del cáncer.
La gran mayoría de la farmacología mTOR hasta la fecha se ha centrado en la inhibición de mTOR a través de rapamycin o sus análogos. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, los únicos agentes no rapamicina que se ha informado que inhiben la actividad de mTOR a través de un mecanismo dirigido al dominio de quinasa son la molécula pequeña LY294002 y el producto natural wortmannin (referencia 21).
Resumen de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier divulgación que va más allá del alcance de dichas reivindicaciones está destinada únicamente a propósitos ilustrativos.
Los presentes inventores han identificado compuestos que son inhibidores competitivos del ATT de mTOR, y por lo tanto no son rapamicina como en su mecanismo de acción.
5 Por consiguiente, el primer aspecto de la presente invención provee un compuesto de fórmula
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
R7 se selecciona de halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo heteroarilo de 5 a 20 10 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, donde RO1 y RS1 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico 15 opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
RC1 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN8RN9, donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están 20 unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
RS2a se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido;
RN7a y RN7b se seleccionan de H y un grupo C1-4 alquilo;
R2 se selecciona de H, halo, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, 25 y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido,
en donde RO2 y RS2b se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN5 y RN6 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que 30 están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se provee un compuesto de fórmula Ia o Ib:
imagen2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
35 uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
R7 se selecciona de halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, donde RO1 y RS1 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7
alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
RC1 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros 5 opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN8RN9, donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
RS2a se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros 10 opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido;
RN7a y RN7b se seleccionan de H y un grupo C1-4 alquilo;
R2 se selecciona de H, halo, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido,
en donde RO2 y RS2b se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 15 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN5 y RN6 se seleccionan
independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención se provee un compuesto de fórmula Ia:
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, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
R7 se selecciona de halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo heteroazilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, donde RO1 y RS1 se seleccionan 25 de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
30 RC1 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros
opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN8RN9, donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
35 RS2a se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros
opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido;
RN7a y RN7b se seleccionan de H y un grupo C1-4 alquilo;
R2 se selecciona de H, halo, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido,
40 en donde RO2 y RS2b se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN5 y RN6 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo.
45 De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un compuesto de fórmula I:
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, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
R7 se selecciona de halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo heteroarilo de 5 a 20 5 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, donde RO1 y RS1 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que 10 contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RC1 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN8RN9, donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están 15 unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RS2a se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido;
RN7a y RN7b se seleccionan de H y un grupo C1-4 alquilo;
R2 se selecciona de H, halo, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, 20 y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido,
en donde RO2 y RS2b se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN5 y RN6 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que 25 están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un compuesto de fórmula Ia o Ib:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
30 R7 se selecciona de halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo heteroarilo de 5 a 20
miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, donde RO1 y RS1 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 35 arilo opcionalmente sustituido o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RC1 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN8RN9, donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros 40 opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RS2a se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido;
RN7a y RN7b se seleccionan de H y un grupo C1-4 alquilo;
R2 se selecciona de H, halo, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, 5 y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido,
en donde RO2 y RS2b se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN5 y RN6 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que 10 están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un compuesto de fórmula Ia:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
15 R7 se selecciona de halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo heteroarilo de 5 a 20
miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, donde RO1 y RS1 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 20 arilo opcionalmente sustituido o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RC1 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN8RN9, donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros 25 opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RS2a se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido;
RN7a y RN7b se seleccionan de H y un grupo C1-4 alquilo;
30 R2 se selecciona de H, halo, ORO2, SRS2b, NRN5RN6, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido,
y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido,
en donde RO2 y RS2b se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido; RN5 y RN6 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros 35 opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
40 De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mejorada por la inhibición de mTOR.
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Los compuestos de fórmula (I), (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores o inhibidores de la actividad de mTOR, y pueden usarse en el tratamiento de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas/Condiciones, ejemplos de los cuales incluyen los siguientes cánceres:
(1) carcinoma, incluyendo el de vejiga, cerebro, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, próstata, estómago, cérvix, colon, endometrio, tiroides y piel;
(2) tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burketts;
(3) tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
(4) tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
(5) otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma.
Aspectos adicionales de la invención proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: cáncer, inmunosupresión, tolerancia inmune, enfermedad autoinmune, inflamación, pérdida ósea, trastornos intestinales, fibrosis hepática, necrosis hepática, artritis reumatoide, restinosis, vasculopatía de aloinjerto cardíaco, psoriasis, beta- talasemia y Condiciones oculares tales como ojo seco. Los inhibidores de mTOR también pueden ser efectivos como agentes antifúngicos.
Otro aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso como un complemento en la terapia del cáncer o para potenciar células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.
De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar el cáncer caracterizado por la inhibición de mTOR, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto anticancerígeno mediado solo o en parte por la inhibición de mTOR.
Se espera que un compuesto de este tipo de la invención posea un amplio rango de propiedades anticancerígenas, ya que se han observado mutaciones activadoras en mTOR en muchos cánceres humanos, incluyendo pero sin limitarse a, melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cámceres de colon, ovario y pulmón. Por lo tanto, se espera que un compuesto de la invención posea actividad anticancerosa contra estos cánceres. Además, se espera que un compuesto de la presente invención posea actividad frente a una serie de leucemias, malignidades linfáticas y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como hígado, riñón, vejiga, próstata, endometrio, mama y páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención retarden ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, piel, colon, tiroides, pulmones, endometrio y ovarios. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con mTOR, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de mTOR para su crecimiento y propagación, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores de la piel, colon, tiroides, endometrio, pulmones y ovarios. Particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de melanomas y gliomas.
Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I o 1 (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí para su uso como un medicamento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define aquí en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de mTOR en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñón, vejiga, próstata, mama y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del melanoma, glioma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon,
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cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñón, vejiga, próstata, endometrio, mama y páncreas y primaria y tumores sólidos recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en la producción de un efecto inhibidor de mTOR en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en el tratamiento de melanoma, tumares papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñón, vejiga, próstata, mama y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides y pulmones y ovarios.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en el tratamiento de melanoma, glioma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñón, vejiga, próstata, endometrio, mama y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se provee un método para producir un efecto inhibidor de mTOR en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se provee un método para producir un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectivo de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se provee un método para tratar melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en hígado, riñón, vejiga, Próstata, mama y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se provee un método para tratar melanoma, glioma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en hígado, riñón, vejiga, próstata, endometrio, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí.
En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en asociación con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador para uso en la producción de un efecto inhibidor de mTOR en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en asociación con un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo para uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en asociación con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador para uso en el tratamiento de melanoma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, el riñón, la vejiga, próstata, mama y páncreas. Tumores sólidos recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí en asociación con un
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diluyente farmacéuticamente aceptable o el portador para uso en el tratamiento del melanoma, glioma, tumores papilares de tiroides, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñón, vejiga, próstata, endometrio, mama y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Otros aspectos adicionales de la invención proporcionan el tratamiento de la enfermedad mejorada por la inhibición de mTOR, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica y el tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, simultánea o secuencialmente con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.
Definiciones
El término "anillo aromático" se utiliza aquí en el sentido convencional para referirse a una estructura aromática cíclica, es decir, una estructura que tiene orbitales de electrones n deslocalizados.
Anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo: El término "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo" tal como se utiliza aquí se refiere a un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno. El término "junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo" como se usa aquí se refiere a un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a:
N1: aziridina (C3 es decir 3 miembros), azetidina (C4 es decir 4 miembros), pirrolidina (tetrahidropirrolo) (C5 es decir 5 miembros), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrolo) (C5 es decir 5 miembros), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5 es decir 5 miembros), piperidina (C6 es decir 6 miembros), dihidropiridina (C6 es decir 6 miembros), tetrahidropiridina (C6 es decir 6 miembros), azepina (C7 es decir 7 miembros);
N2: imidazolidinA (C5 es decir 5 miembros), pIrazolidina (diazolidina) (C5 es decir 5 miembros), imidazolina (C5 es decir 5 miembros), pirazolina (dihidropirazol) (C5 es decir 5 miembros), piperazina (C6 es decir 6 miembros);
N1O1: tetrahidrooxazol (C5 es decir 5 miembros), dihidrooxazol (C5 es decir 5 miembros), tetrahidroisoxazol (C5 es decir 5 miembros), dihidroisoxazol (C5 es decir 5 miembros), morfolina (C6 es decir 6 miembros), tetrahidrooxazina (C6 es decir 6 miembros), dihidrooxazina (C6 es decir 6 miembros), oxazina (C6 es decir 6 miembros);
N1S1: tiazolina (C5 es decir 5 miembros), tiazolidina (C5 es decir 5 miembros), tiomorfolina (C6 es decir 6 miembros);
N2O1: oxadiazina (C6 es decir 6 miembros);
N1O1S1: oxatiazina (C6 es decir 6 miembros).
Alquilo: El término "alquilo", tal como se usa aquí, pertenece a una unidad estructural monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarbonado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique otra cosa), que puede ser alifático o alicíclico, y que puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquilo saturado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado, cicloalquenilo, cicloalquinilo, etc., que se discuten a continuación. A menos que se especifique otra cosa, los grupos "alquilo" preferibles son grupos alquilo saturados o grupos cicloalquilo saturados, más preferiblemente grupos alquilo saturados.
En el contexto de grupos alquilo, los prefijos (por ejemplo, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, etc.) indican el número de átomos de carbono o el rango de número de átomos de carbono. Por ejemplo, el término " C1-4 alquilo", tal como se utiliza aquí, pertenece a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de grupos alquilo incluyen C1-4 alquilo ("alquilo inferior"), C1-7 alquilo y C1-20 alquilo. Tengase en cuenta que el primer prefijo puede de acuerdo con otras limitaciones; Por ejemplo, para grupos alquilo insaturados, el primer prefijo debe ser al menos 2; para los grupos alquilo cíclicos, el primer prefijo debe ser al menos 3; etc.
El término grupo alquilo saturado incluye alquilo lineal saturado y alquilo ramificado saturado.
Ejemplos de grupos alquilo saturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6), heptilo (C7), octilo (Cs), nonilo (C9), decilo (C10), undecilo (C11), dodecilo (C12),
tridecilo (C13), tetradecilo (C14), pentadecilo (C15), y eicodecilo (C20).
Ejemplos de grupos alquilos lineales saturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, metilo (C1), etilo (C2), n- propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (amil) (C5), n-hexilo (C6), y n-heptilo (C7).
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Ejemplos de grupos alquilos ramificados saturados (no sustituidos) incluyen iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), sec-butilo (C4), tert-butilo (C4), iso-pentilo (C5), y neo-pentilo (C5).
Alquenilo: El término “alquenilo”, tal como se utiliza aquí, pertenece a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos de grupos alquenilo incluyen C2-4 alquenilo, C2-7 alquenilo, C2-20 alquenilo.
Ejemplos de grupos alquenilo insaturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1- propenilo (-CH=CH-CH3), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1 -metilvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5), y hexenilo (C6).
Alquinilo: El término "alquinilo", tal como se utiliza aquí, pertenece a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Ejemplos de grupos de grupos alquinilo incluyen C2-4 alquinilo, C2-7 alquinilo, C2-20 alquinilo.
Ejemplos de grupos alquinilo insaturados (no sustituidos) incluyen, pero no se limitan a, etinilo (etinilo, -C=CH) y 2- propinilo (propargilo, -CH2-CECH).
Cicloalquilo: El término "cicloalquilo", tal como se utiliza aquí, pertenece a un grupo alquilo que es también un grupo cíclilo; Es decir, una undad estructural monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un anillo carbocíclico de un compuesto carbocíclico, cuyo anillo carbocíclico puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado), que tiene de 3 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique otra cosa), incluyendo de 3 a 20 átomos en el anillo. Así, el término "cicloalquilo" incluye las subclases cicloalquilo saturado, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos de grupos cicloalquilo incluyen C3-20 cicloalquilo, C3-15 cicloalquilo, C3-10 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo.
Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de:
compuestos de hidrocarburos monocíclicos saturados: ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclohexano (C6), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7), metilciclohexano (C7), dimetilciclohexano (C8), mentano (C10);
compuestos de hidrocarburos monocíclicos insaturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7), metilciclohexeno (C7), dimetilciclohexeno (C8);
compuestos de hidrocarburos policíclicos saturados: tujano (C10), carano (C10), pinano (C10), bornano (C10), norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7), adamantano (C10), decalina (decahidronaftaleno) (C10);
compuestos de hidrocarburos policíclicos insaturados: camfeno (C10), limoneno (C10), pineno (C10);
compuestos de hidrocarburos policíclicos que tienen un anillo aromático: indeno (C9), indano (por ejemplo, 2,3-dihidro- 1H-indeno) (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) (C10), acenafteno (C12), fluoreni (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15), aceantreno (C16), colantreno (C20).
Heterociclilo: El término heterociclilo, tal como se utiliza aquí, pertenece a una unidad estructural monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterocíclico, cuya unidad estructural tiene de 3 a 20 átomos en el anillo (a menos que se especifique otra cosa) de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos en el anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos en el anillo. Preferiblemente, los heteroátomos del anillo se seleccionan de O, N y S. El anillo heterocíclico puede estar, a menos que se especifique otra cosa, carbono o nitrógeno enlazado, y en donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)- y un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo C3-20, C3-7, C5-6, etc.) denotan el número de átomos del anillo o el rango de número de átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "C5-6heterociclilo" o " heterociclilo de 5 a 6 miembros", como se usa aquí, pertenece a un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo. Ejemplos de grupos de grupos heterociclilo incluyen C3-20 heterociclilo (es decir heterociclilo de 3 a 20 miembros), C5-20 heterociclilo (es decir heterociclilo de 5 a 20 miembros), C3-15 heterociclilo (es decir heterociclilo de 3 a 15 miembros), C5-15 heterociclilo (es decir heterociclilo de 5 a 15 miembros), C3-12 heterociclilo (es decir heterociclilo de 3 a 12 miembros), C5-12 heterociclilo (es decir heterociclilo de 5 a 12 miembros), C3-10 heterociclilo (es decir heterociclilo de 3 a 10 miembros), C5-10 heterociclilo (es decir heterociclilo de 5 a 10 miembros), C3-7 heterociclilo (es decir heterociclilo de 3 a 7 miembros), C5-7 heterociclilo (es decir heterociclilo de 5 a 7 miembros), y C5-6 heterociclilo (es decir heterociclilo de 5 a 6 miembros).
Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de:
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Ni: aziridina (C3 es decir 3 miembros), azetidina (C4 es decir 4 miembros), pirrolidina (tetrahidropirrolo) (C5 es decir 5 miembros), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrolo) (C5 es decir 5 miembros), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5 es decir 5 miembros), piperidina (C6 es decir 6 miembros), dihidropiridina (C6 es decir 6 miembros), tetrahidropiridina (C6 es decir 6 miembros), azepina (C7 es decir 7 miembros);
O1: oxirano (C3 es decir 3 miembros), oxetano (C4 es decir 4 miembros), oxolano (tetrahidrofurano) (C5 es decir 5 miembros), oxol (dihidrofurano) (C5 es decir 5 miembros), oxano (tetrahidropirano) (C6 es decir 6 miembros), dihidropirano (C6 es decir 6 miembros), pirano (C6 es decir 6 miembros), oxepina (C7 es decir 7 miembros);
S1: tiirano (C3 es decir 3 miembros), toietano (C4 es decir 4 miembros), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5 es decir 5 miembros), tiano (tetrahidrotiopirano) (C6 es decir 6 miembros), tiepano (C7 es decir 7 miembros);
O2: dioxolano (C5 es decir 5 miembros), dioxano (C6 es decir 6 miembros), y dioxepano (C7 es decir 7 miembros);
O3: trioxano (C6 es decir 6 miembros);
N2: imidazolidinA (C5 es decir 5 miembros), pIrazolidina (diazolidina) (C5 es decir 5 miembros), imidazolina (C5 es decir 5 miembros), pirazolina (dihidropirazol) (C5 es decir 5 miembros), piperazina (C6 es decir 6 miembros);
N1O1: tetrahidrooxazol (C5 es decir 5 miembros), dihidrooxazol (C5 es decir 5 miembros), tetrahidroisoxazol (C5 es decir 5 miembros), dihidroisoxazol (C5 es decir 5 miembros), morfolina (C6 es decir 6 miembros), tetrahidrooxazina (C6 es decir 6 miembros), dihidrooxazina (C6 es decir 6 miembros), oxazina (C6 es decir 6 miembros);
N1S1: tiazolina (C5 es decir 5 miembros), tiazolidina (C5 es decir 5 miembros), tiomorfolina (C6 es decir 6 miembros);
N2O1: oxadiazina (C6 es decir 6 miembros);
O1S1: oxatiol (C5 es decir 5 miembros) y oxatiano (tioxano) (C6 es decir 6 miembros); y,
N1O1S1: oxatiazina (C6 es decir 6 miembros).
Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos sustituidos (no aromáticos) incluyen aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5 es decir de 5 miembros), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuransa, y piranosas (C6 es decir 6 miembros), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
Espiro-C3-7 cicloalquilo o heterociclilo: El término "espiro C3-7 cicloalquilo o heterociclilo" como se usa aquí , se refiere a un anillo C3-7 cicloalquilo o C3-7 heterociclilo (3 a 7 miembros) unido a otro anillo por un solo átomo común a ambos anillos.
C5-20 arilo: El término "C5-20 arilo" como se usa aquí, se refiere a una unidad estructural monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático C5-20, teniendo dicho compuesto un anillo o dos o más anillos (por ejemplo, fusionados) y teniendo de 5 a 20 átomos en el anillo, y en donde al menos uno de dichos anillos es un anillo aromático. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboarilo", en cuyo caso el grupo se puede referir convenientemente como un grupo "C5-20 carboarilo ".
Ejemplos de grupos C5-20 arilo que no tienen heteroátomos en anillo (es decir, grupos C5-20carboarilo) incluyen, pero no se limitan a, los derivados de benceno (es decir fenilo) (C6), naftaleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14) y pireno (C16).
Alternativamente, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, incluyendo pero sin limitarse a oxígeno, nitrógeno y azufre, como en "grupos heteroarilo". En este caso, el grupo se puede referir convenientemente como un grupo " C5-20 heteroarilo", en donde "C5-20" indica átomos de anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos (o de otra manera denominados como un grupo heteroarilo de 5 a miembros). Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos de anillo. Comúnmente, los heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Ejemplos de grupos C5-20 heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos C5 heteroarilo (grupos heteroarilo de 5 miembros) derivados de furano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol) pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tetrazol y oxatriazol; piridina (azina), piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3- diazina, por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-heteroarilo) diazina) y triazina.
El grupo heteroarilo puede estar enlazado a través de un átomo de carbono o hetero anillo.
Ejemplos de grupos C5-20 heteroarilo que comprenden anillos fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos C9 heteroarilo (grupos heteroarilo de 9 miembros) derivados de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol,
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isoindol; grupos Cío heteroarilo (grupos heteroarilo de 10 miembros) derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina; grupos C14 heteroarilo (grupos heteroarilo de 14 miembros) derivados de acridina y xanteno.
Los grupos alquilo, heterociclilo y arilo anteriores, ya sean solos o parte de otro sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre sí y los sustituyentes adicionales listados a continuación.
Halo: -F, -Cl, -Br, y -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -OR, en donde R es un sustituyente éter, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo (también denominado grupo C1-7 alcoxi), un grupo C3-20 heterociclilo (también denominado como un grupo C3-20 heterocicliloxi), o un grupo C5-20 arilo (también denominado como un grupo C5-20 ariloxi), preferiblemente un grupo C1-7 alquilo.
Nitro: -NO2.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Acilo (ceto): -C(=O)R, en donde R es un sustituyente acilo, por ejemplo, H, un grupo C1-7 alquilo (también denominado como C1-7 alquilacilo o C1-7 alcanoilo), un grupo C3-20 heterociclilo (también denominado como C3-20 heterociclilalquilo), o un grupo C5-20 arilo (también denominado como C5-20 arilacilo), preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)CH3 (acetilo), -C(=O)CH2CH3 (propionilo), -C(=O)C(CH3)3 (butirilo), y -C(=O)Ph (benzoilo, fenona).
Carboxi (ácido carboxílico): -COOH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicvarbonilo): -C(=O)OR, donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a,, -C(=O)oCh3, -C(=O)oCh2CH3, -C(=O)OC(cH3)3, y -C(=O)OPh.
Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C (= O) NH2, -C (= O) NHCH3, -C (= O) N (CH3) 2, -C (= O) NHCH2CH3, C (= O) N (CH2CH3) 2, así como grupos amido en los que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y Piperazinilcarbonilo.
Amino: -NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C1- 7 alquilo (también denominado C1-7 alquilamino o C1-7 dialquilamino), un grupo C3-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente H o un grupo C1-7 alquilo, o, en el caso de un grupo amino “cíclico”, R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, y -NHPh. Ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, perhidrodiazepinilo, morfolino y tiomorfolino. Los grupos amino cílicos pueden estar sustituidos en su anillo por cualquiera de los sustituyentes definidos aquí, por ejemplo carboxi, carboxilato y amido.
Aminosulfonil -S(=O)2NR1R2, en donde R1 y R2 cada uno independientemente es un sustituyente amino, como se define para grupos amino. Ejemplos de grupos aminosulfona incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)2NH2,- S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCH2CH3 y-S(=O)2N(CH3)2.
Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, en donde R1 es un sustituyente amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente H o un grupo C1-7 alquilo, más preferiblemente H, y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero no se limitan a, - NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, y -NHC(=O)Ph. R1 y R2 pueden formar juntos una estructura cíclica, como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
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Ureido: -N(R1)CONR2R3 en donde R2 y R3 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino, y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no se limitan a, -NHCONH2,-NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, - NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 y -NHC(=O)NHPh.
Aciloxi (éster reverso): -OC(=O)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH (acetoxi),-OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C6H4F, y - OC(=O)CH2Ph. Tiol: -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en donde R es un sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo (también denominado grupo C1-7 alquiltio), un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo , Preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos C1-7 alquiltio incluyen, pero no se limitan a, SCH3 y -SCH2CH3.
Sulfóxido (sulfinilo): -S(=O)R, en donde R es un sustituyente sulfóxido, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3- 20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos sulfóxido incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)CH3 y -S(=O)CH2CH3.
Sulfonilo (sulfona): -S(=O)2R, en donde R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3- 20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero no limitados a, -S(=O)2CH3 (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3, y 4-metilfenilsulfonilo (tosilo).
Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, - C(=S)N(CH3)2, y -C(=S)NHCH2CH3.
Sulfonamino: -NR1S(=O)2R, en donde R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamina, por ejemplo, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo, preferiblemente un grupo C1-7 alquilo. Ejemplos de grupos sulfonamina incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph y -N(CH3)S(=O)2C6H5.
Además, dos o más sustituyentes adyacentes pueden estar enlazados de tal manera que junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo C3-7 cicloalquilo, C3-20 heterociclilo o C5-20 arilo.
Como se mencionó anteriormente, los grupos que forman los grupos sustituyentes listados anteriormente, pro ejemplo alquilo C1-7, C3-20 heterociclilo y C5-20 arilo, pueden estar ellos mismos sustituidos. Por lo tanto, las definiciones anteriores cubren grupos sustituyentes que están sustituidos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un compuesto de fórmula I:
, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
R7 es halo, ORO1, SRO1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2- 7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino), o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1- 7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1- 7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino),
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donde RO1 y RS1 son H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada Ci -zaiquilo, C5-2oheteroarilo, o C5-2oarilo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Ci-zalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5- 2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5- 2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RN1 y RN2 son independientemente H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-2o heteroarilo, un grupo C5-2o arilo o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, donde cada C1-7alquilo, C5-2oheteroarilo, C5-2oarilo o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1 -7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3- 7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RC1 es H, un grupo C5-2o arilo, un grupo C5-2o heteroarilo, un grupo C1-7 alquilo o NRN8RN9 donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-2o heteroarilo, un grupo C5-2o arilo o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, donde cada C1-7alquilo, C5-2oheteroarilo, C5-2oarilo o anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RS2a es H, un grupo C5-2o arilo, un grupo C5-2o heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada C1 -7alquilo, C5-2oheteroarilo o C5-2oarilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5- 2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5- 2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RN7a y RN7b son H o un grupo C1-4 alquilo;
R2 es H, halo, OR02, SRS2b, NRN5RN6, un grupo C5-2o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3- 7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C2-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3- 7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino), o un grupo C5-2o arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino),
en donde R02 y RS2b son H, un grupo C5-2o arilo, un grupo C5-2o heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada C1- 7alquilo, C5-2oheteroarilo o C5-2oarilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3- 2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3- 2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RN5 y RN6 son independientemente H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-2o heteroarilo, un grupo C5-2o arilo, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo donde cada C1-7alquilo, C5-2oheteroarilo, C5-2oarilo o anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más
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grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7Cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C2-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino).
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un compuesto de fórmula Ia o Ib:
imagen9
, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
R7 es halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2- 7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino), o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1- 7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1- 7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino),
donde RO1 y RS1 son H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada Cwalquilo, C5-20heteroarilo, o C5-20arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5- 20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5- 20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RN1 y RN2 son independientemente H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-2oheteroarilo, un grupo C5-20 arilo o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, donde cada Cwalquilo, C5-20heteroarilo, C5-20arilo o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-
7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RC1 es H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, un grupo C1-7 alquilo o NRN8RN9 donde RN8 y RN9 se
seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-20 heteroarilo, un grupo C5-20 arilo o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, donde cada Cwalquilo, C5-20heteroarilo, C5-20arilo o anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-
7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RS2a es H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada Cwalquilo, C5-20heteroarilo o C5-20arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi,
y tiol, o Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7Cicloalquilo, C3-7Cicloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5- 2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C^alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5- 5 20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y
sulfonamino);
RN7a y RN7b son H o un grupo C1-4 alquilo;
R2 es H, halo, ORO2, SRS2b , NRN5RN6, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, 10 C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido,
aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3- 7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino), o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido con uno o más 15 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, 20 ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino),
en donde RO2 y RS2b son H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada C1- 7alquilo, C5-20heteroarilo o C5-20arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3- 20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, 25 sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3- 20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
rn5 y rn6 son independientemente H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-20 heteroarilo, un grupo C5-20 arilo, o RN5 y RN6 30 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo donde cada C1-7alquilo, C5-20heteroarilo, C5-20arilo o anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más 35 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino).
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un compuesto de fórmula Ia:
imagen10
40 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
uno o dos de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
R7 es halo, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1, NRN7bSO2RS2a, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2- 7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, 45 amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino), o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o C1- 50 7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo,
éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C1-
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7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍcloalquenilo, C3-2oheterociclilo, C5-2oarilo, C5-2oheteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino),
donde RO1 y RS1 son H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada Cwalquilo, C5-20heteroarilo, o C5-20arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5- 20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5- 20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
rmi y rn2 son independientemente H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-20 heteroarilo, un grupo C5-20 arilo o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, donde cada Cwalquilo, C5-20heteroarilo, C5-20arilo o heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C^alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3- 7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RC1 es H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, un grupo C1-7 alquilo o NRN8RN9 donde RN8 y RN9 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-20 heteroarilo, un grupo C5-20 arilo o RN8 y RN9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, donde cada Ci-7alquilo, C5-20heteroarilo, C5-20arilo o anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RS2a es H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada Ci-7alquilo, C5-20heteroarilo o C5-20arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5- 20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5- 20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
RN7a y RN7b son H o un grupo C1-4 alquilo;
R2 es H, halo, OR02, SRS2b, NRN5RN6, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3- 7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino), o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino),
en donde R02 y RS2b son H, un grupo C5-20 arilo, un grupo C5-20 heteroarilo, o un grupo C1-7 alquilo donde cada Ci- 7alquilo, C5-20heteroarilo o C5-20arilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3- 20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3- 20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino);
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RN5 y RN6 son independientemente H, un grupo C1-7 alquilo, un grupo C5-20 heteroarilo, un grupo C5-20 arilo, o RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo donde cada Cwalquilo, C5-20heteroarilo, C5-20arilo o anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, y tiol, o Cwalquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino (cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, tiol, C^alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3- 7cicloalquilo, C3-7cicloalquenilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20heteroarilo, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxi, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino).
Preferencias adicionales
Las siguientes preferencias pueden aplicarse a cada aspecto de la presente invención, cuando sea aplicable. Las preferencias para cada grupo pueden combinarse con las de cualquiera o todas de los otros grupos, según sea apropiado.
X5, X6, y X8
Cuando dos de X5, X6 y X8 son N, preferiblemente X5 y X8 son N.
Se prefiere que solamente uno de los X5, X6 y X8 sea N. Más preferiblemente uno de X5 y X8 es N, y lo más
preferiblemente X8 es N.
R7
R7 se selecciona preferiblemente de un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1 y NRN7bSO2RS2a, donde RO1, RS1, RN1, RN2, RN7a, RN7b, RC1 y RS2a son como se definieron previamente. Se prefiere además que R7 se selecciona preferiblemente de un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, ORO1, NRN1RN2, NRN7aC(O)RC1 y NRN7bSO2RS2a.
Si R7 es ORO1, entonces preferiblemente RO1 es un grupo C1-7 alquilo, que puede estar sustituido.
Si R7 es NRN1RN2, entonces preferiblemente RN2 se selecciona de H y C1-4 alquilo (por ejemplo metilo) y más preferiblemente es H. Si RN1 es C1-7 alquilo, se selecciona preferiblemente de C3-7 cicloalquilo. Si RN1 es C5-20 arilo, se selecciona preferiblemente de C5-10 arilo (por ejemplo fenilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tiazolilo, indazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo) y más preferiblemente C5-6 arilo (por ejemplo fenilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo). Grupos particularmente preferidos incluyen furilo, fenilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo y tiofenilo. Los grupos mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos, y en algunas realizaciones están preferiblemente sustituidos. Los grupos sustituyentes pueden incluir, pero no se limitan a, C1-7 alquilo, C3-20 heterociclilo, C5-20 arilo, carboxi, éster, éter (por ejemplo Cwalcoxi), hidroxi, ariloxi, ciano, halo, nitro, amido, sulfonilo, sulfonilamino, amino sulfonilo y amino.
Si R7 es NRN7aC(O)RC1, entonces RN7a es preferiblemente H. RC1 puede ser un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, imadazolilo, quinoxalinil), C3-20 heterociclilo, C1-7 alquilo (por ejemplo propenilo, metilo (sustituido con tiofenilo)) o NRN8RN9. RN8 es preferiblemente hidrógeno, y RN9 es preferiblemente C1-7 alquilo (por ejemplo etilo).
Si R7 es NRN7bSO2RS2a, entonces RN7b es preferiblemente H. RS2a es preferiblemente C1-7 alquilo (por ejemplo metilo).
Si R7 es un grupo C5-20 arilo, es preferiblemente un C5-10 arilo opcionalmente sustituido y más preferiblemente un grupo C5-6 arilo opcionalmente sustituido. Lo más preferiblemente es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5-6arilamino y C1- 7alquilamino y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5-6arilo, C5-6arilamino y C1-7alquilamino.
Si R7 es un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros, es preferiblemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y más preferiblemente un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
En una realización, R7 es un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, sulfonamino (por ejemplo -NHS(=O)2C1-7alquil)amino (por ejemplo NH2, C5-6arilamino, C1-7alquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHCwalquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y - CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5-6arilo, -NHS(=O)2C1- 7alquilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino.
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En una realización, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, sulfonamino (por ejemplo -NHS(=O)2C1- 7alquil)amino (por ejemplo NH2, C4-6arilamino, C1-7alquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHC1-7alquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5-6arilo, -NHS(=O)2C1-7alquilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino.
En una realización, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo -NH2, C5-6arilamino, C1-7alquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHC1-7alquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y - CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5-6arilo, C5-6arilamino, di- (C1-7alquil)amino y C1-7alquilamino.
En una realización, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, - CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, - CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipiperidinilca rbonilo.
En una realización, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, - CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipiperidinilcarbonilo.
En una realización, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de metoxi, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -OCHF2, -CH2OH, -CONH2, -CONHMe y -CONHCH(CH3)2.
En una realización R7 es un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido tal como un grupo piridina, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, C1-7alcoxi, amino (por ejemplo NH2, C5-6arilamino, Cwalquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo - CO2NH2, -CO2NHC1-7alquilo, -CO2N(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5-6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y C1-7alquilamino.
En una realización, R7 es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo NH2, C5-6arilamino, C1-7alquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CO2NH2, - CO2NHC1-7alquilo, -CO2N(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5-6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y C1-7alquilamino.
En una realización, R7 es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido, con NH2.
En una realización, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido seleccionado de
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Z es H, F o ORO3;
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RO3 se selecciona de hidrógeno o un grupo Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido;
RN10 se selecciona de hidrógeno, C(O)RC2, C(S)RC3, SO2RS3, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 y RC3 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN11RN12, donde RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN11 y RN12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo; y RS3 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido;
RN10a se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo.
En una realización, R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido seleccionado de
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en donde
RO3 se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; y
RN10 se selecciona de C(O)RC2, C(S)RC3, SO2RS3, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 y RC3 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN11RN12, donde RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN11 y RN12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo; y RS3 se selecciona de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R7 es
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Z es H, F o ORO3;
RN10 se selecciona de hidrógeno, C(O)RC2, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN11RN12, donde RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN11 y RN12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RN10a se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo.
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En una realización, R7 es
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Z es H, F o ORO3;
RN10 se selecciona de hidrógeno, C(O)RC2, un grupo C5-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C6 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 se seleccionan de CH3 o CH2OH;
RN10a se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
y donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, Cwalquiloxi, Cwalquilamino y di-C1- 7alquilamino.
En una realización, R7 es
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Z es H, F o ORO3;
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol ;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo;
y donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, Cwalquiloxi.
En una realización adicional de la invención R7 se selecciona de
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En una realización R2 es ORO2 donde RO2 es un grupo Ci-7alquilo opcionalmente sustituido. En una realización R2 es ORO2 donde RO2 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH(CH3)CH2N(CH3)2.
Preferiblemente R2 es NRN5RN6, donde RN5 y RN6 son como se definieron previamente, y más preferiblemente RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, que puede estar opcionalmente sustituido. El anillo tiene preferiblemente de 5 a 7 átomos de anillo. Los grupos opcionalmente sustituidos preferidos incluyen, pero no se limitan, a imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N-sustituido) y pirrolidinilo.
Los N-sustituyentes N para los grupos piperazinilo y homopiperazinilo include esters, en particular, ésteres que portan un grupo C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)OC(CH3)3.
Los N-sustituyentes N para los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos Cwalquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, - C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)OC(CH3)3.
Los C-sustituyentes preferidos para los grupos incluyen C1-4 alquilo, preferiblemente metilo. Los grupos pueden portar uno o más sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes.
Los C-sustituyentes preferidos para los grupos incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo. Los grupos pueden llevar uno o más sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes.
En una realización R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de amino, ciano, halo, hidroxilo, éster, un anillo C3-7 cicloalquilo, un anillo a C6carboarilo, un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde el anillo heterocíclico, el anillo cicloalquilo, el anillo carboarilo, los grupos alquilo y alcoxi saturados pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo)
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En una realización R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 5 y 7 átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde los grupos alquilo y alcoxi saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo)
En una realización R2 es NRN5RN6, donde RN5 es un grupo Cwalquilo opcionalmente sustituido o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y RN6 es hidrógeno.
En una realización R2 es NRN5RN6, donde RN5 es -CH(CH3)CH2OCH3, ciclopentilo o un grupo fenilo, y RN6 es hidrógeno.
Los grupos R2 preferidos son los grupos pirrolidinilo, morfolino, piperadinilo y homopiperadinilo. Los grupos más preferidos son morfolino y piperadinilo. Estos están preferiblemente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo, por ejemplo sustituyentes metilo o etilo. Más preferiblemente, éstos están sustituidos con uno o dos sustituyentes metilo. Si estos grupos portan dos sustituyentes metilo, Éstos están preferiblemente en átomos de carbono separados. Los sustituyentes alquilo también pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de sustituyentes opcionales de los sustituyentes alquilo incluyen halo, hidroxi, éter o amino. Grupos particularmente preferidos incluyen grupos metilmorfolino, grupos dimetilmorfolino y grupos metil piperidinilo, por ejemplo:
Los grupos más preferidos son morfolino y piperadinilo. Estos están preferiblemente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo, por ejemplo sustituyentes metilo o etilo. Más preferiblemente, éstos están sustituidos con uno o dos sustituyentes metilo. Si estos grupos portan dos sustituyentes metilo, Éstos están preferiblemente en átomos de carbono separados. Grupos particularmente preferidos incluyen grupos metilmorfolino, grupos dimetilmorfolino y grupos metil piperidinilo, por ejemplo:
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Los grupos R2 preferidos son grupos pirrolidinilo, morfolino, piperadinilo y homopiperadinilo. Los grupos más preferidos son morfolino y piperadinilo. Estos están preferiblemente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo, por ejemplo sustituyentes metilo o etilo. Más preferiblemente, éstos están sustituidos con uno o dos sustituyentes metilo. Si estos grupos portan dos sustituyentes metilo, Éstos están preferiblemente en átomos de carbono separados. Los sustituyentes alquilo también pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de sustituyentes opcionales de los sustituyentes alquilo incluyen halo, hidroxi, éter o amino. Grupos particularmente preferidos incluyen grupos metilmorfolino, grupos dimetilmorfolino y grupos metil piperidinilo, por ejemplo:
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Grupos R2 preferidos adicionales son pirrolidinilo , morfolino, piperadinilo y homopiperadinilo opcionalmente sustituidos en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo -NH2, C5-6arilamino, Cwalquilamino, y di-(Ci-7alquil)amino), amido (por ejemplo -CONH2, -CONHCwalquilo, -CON(C1- 7alquilol)2), éster (por ejemplo -CO2C1-7alquilo), C6arilo y grupo heterociclilo de 3 a 7 miembros y en donde los grupos sustituyentes alquilo, alcoxi, arilo o heterociclilo pueden ser además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, -NH2, di-(C1-7alquil)amino y Cw-alquilamino. Los grupos más preferidos son morfolino, piperadinilo y homopiperadinilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionado de hidroxilo, metilo, etilo, -CO2Me, -CO2Et, -CH2OH, -CH2Ome, -CH2NMe2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, fenilo, pirrolidinilo, morfolino y piperadinilo.
En una realización adicional de la invención R2 se selecciona de
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En una realización adicional de la invención R2 se selecciona de
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En una realización adicional de la invención R2 se selecciona de
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En una realización de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I) o (la), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
R7 se selecciona de un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, ORO1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1 y NRN7bSO2RS2a; y
R2 se selecciona de ORO2, NRN5RN6, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I) o (Ia), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
R7 es un grupo C5-6 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo -NH2, C5-6arilamino, Cwalquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHCwalquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5- 6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino; y
R2 se selecciona de ORO2, NRN5RN6, un grupo C5-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C6 arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I) o (Ia), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
R7 es un grupo C5-6 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo -NH2, C5-6arilamino, C^alquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHC^alquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5- 6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 5 y 7 átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde los grupos alquilo y alcoxi saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo).
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I) o (Ia), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
R7 es un grupo C5-6 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo NH2, C5-6arilamino, Cwalquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHCwalquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5- 6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N-sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos, en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos Cwalquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo
Ci-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)OC(CH3)3, y C- sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo.
5 En una realización de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
R7 se selecciona de un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 20 miembros opcionalmente sustituido, ORO1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1 y NRN7bSO2RS2a; y
10 R2 se selecciona de ORO2, NRN5RN6, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo
opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
15 R7 es un grupo C5-6 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido,
en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, C^alcoxi, amino (por ejemplo NH2, C5-6arilamino, Cwalquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHCwalquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5- 20 6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino; y
R2 se selecciona de ORO2, NRN5RN6, un grupo C5-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C6 arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
25 solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
R7 es un grupo C5-6 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo -NH2, C5-6arilamino, Cwalquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHCwalquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar 30 además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5- 6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 5 y 7 átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde los grupos alquilo y alcoxi 35 saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo).
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N;
40 R7 es un grupo C5-6 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido,
en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-7 alquilo, Cwalcoxi, amino (por ejemplo -NH2, C5-6arilamino, Cwalquilamino, y di-(C1-7alquil)amino), y amido (por ejemplo -CONH2, -CONHCwalquilo, -CON(C1-7alquilo)2 y -CONHheterociclilo) y en donde los grupos alquilo, alcoxi, o arilo susbtituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, C5- 45 6arilo, C5-6arilamino, di-(C1-7alquil)amino y Cwalquilamino; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N-sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos, en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos Cwalquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo 50 C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)Oc(CH3)3, y C-
sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (la) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, - OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipiperidinilcarbonilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de amino, ciano, halo, hidroxilo, éster, un anillo C3-7 cicloalquilo, un anillo a C6carboarilo, un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos de anillo y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde el anillo heterocíclico, el anillo cicloalquilo, el anillo carboarilo, los grupos alquilo y alcoxi saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo).
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;X8 es N;
R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, - OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipi peridinilcarbonilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N-sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos, en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos Cwalquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)Oc(CH3)3, y C- sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo.
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I) o (Ia), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de NH2, fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4- hidroxipiperidinilcarbonilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N-sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos, en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos Cwalquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)Oc(CH3)3, y C- sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo.
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de NH2, fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt,
-CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4- hidroxipiperidinilcarbonilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo 5 (preferiblemente N-sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos, en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos C1-7alquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)Oc(CH3)3, y C- sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, 10 aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo.
15
20
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -OCH2CH3, -NH2, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, - OCHF2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, - CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipiperidinilcarbonilo; y
R2 es un grupo seleccionado de
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I) o (la), y sales farmacéuticamente 5 aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de NH2, fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, 10 -CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-
hidroxipiperidinilcarbonilo; y
R2 es un grupo seleccionado de
imagen41
imagen42
5 En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (la) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan 10 preferiblemente de -NH2, fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt,
-CONHCH2CH2F, -CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4- hidroxipiperidinilcarbonilo; y
R2 es un grupo seleccionado de
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5
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (la) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
10 R7 es a 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo o un greupo 3-hidroximetilfenilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
imagen48
5
10
15
20
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I) o (la), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es a 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo o un greupo 3-hidroximetilfenilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
imagen49
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es a 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo o un greupo 3-hidroximetilfenilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
imagen50
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
R7 es a
imagen51
5
imagen52
imagen53
o
grupo
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R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
imagen55
En una realización de la invención, se provee un subconjunto de compuestos de) fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéiticamente aceptables del mismo,
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen56
en donde:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3;
RN10 se selecciona de hidrógeno, C(O)RC2, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN11RN12, donde RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN11 y RN12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RN10a se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
RO3 es un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; y
R2 se selecciona de NRN5RN6, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3
RN10 es RN10 se selecciona de hidrógeno, C(O)RC2, un grupo C5-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C6 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 se seleccionan de CH3 o CH2OH donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, C1-7alquiloxi, Cwalquilamino y di- C1-7alquilamino;
RN10a se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, Cwalquiloxi, Cwalquilamino y di-C1-7alquilamino; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi, Cwalquilamino y di-Cwalquilamino;
RO3 es un grupo C1-3 alquilo no sustituido; y
R2 se selecciona de NRN5RN6, un grupo C5-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C6 arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
5
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20
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RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 5 y 7 átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde los grupos alquilo y alcoxi saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo).
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N-sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos, en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos Cwalquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)Oc(CH3)3, y C- sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo.
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N- sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde los grupos alquilo y alcoxi saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo).
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH; X8 es N;
Z es H, F o ORO3
RN10 es a RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, - 5 CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 10 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
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R2 es un grupo seleccionado de
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5
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En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
imagen62
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II) o (IIa), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
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En una realización de la invención, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), (la) o (Ib) en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb), y sales farmacéiticamente aceptables del mismo,
imagen64
imagen65
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3;
RN10 se selecciona de hidrógeno, C(O)RC2, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 se seleccionan de H, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido o NRN11RN12, donde RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de H, un grupo C1-7 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido o RN11 y RN12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo;
RN10a se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido; o RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo;
RO3 es un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; y
R2 se selecciona de NRN5RN6, un grupo C5-20 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (IIa) o (IIb), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3
RN10 es RN10 se selecciona de hidrógeno, C(O)RC2, un grupo C5-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo C6 arilo opcionalmente sustituido, o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde RC2 se seleccionan de CH3 o CH2OH donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, C1-7alquiloxi, Cwalquilamino y di- C1-7alquilamino;
RN10a se selecciona de hidrógeno o un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, Cwalquiloxi, Cwalquilamino y di-C1-7alquilamino; o
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RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 3 y 8 átomos de anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi, C1-7alquilamino y di-Cwalquilamino;
RO3 es un grupo C1-3 alquilo no sustituido; y
R2 se selecciona de NRN5RN6, un grupo C5-6 heteroarilo opcionalmente sustituido, y un grupo C6 arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (IIa) o (IIb), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene entre 5 y 7 átomos de anillo que puede estar opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde los grupos alquilo y alcoxi saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo).
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (IIa) o (IIb), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
solamente uno de X5, X6 y X8 es N, y los otros son CH;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N-sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituidos, en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen grupos Cwalquilo o ésteres, en particular, ésteres que portan un grupo C1-7 alquilo como un sustituyente éster, por ejemplo -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 y -C(=O)Oc(CH3)3, y C- sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo incluyen fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo, preferiblemente metilo, aminometilo, hidroximetilo o hidroxietilo.
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (IIa) o (IIb), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
Z es H, F o ORO3
5
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30
rnio se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CHa, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2ÜMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CHa)2, -CH(CHa)CH2C(CHa)2, -CH2CH2CH2N(CHa)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, Ci- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo (preferiblemente N-sustituido), homopiperazinilo (preferiblemente N- sustituido) o pirrolidinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de ciano, halo, hidroxilo, y C1-7 alquilo saturado y C1-7 alcoxi saturado (en donde los grupos alquilo y alcoxi saturados puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, hidroxilo, C1-7 alcoxi, amino y C5-6 arilo).
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (Ila) o (Ilb), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
Z es H, F o ORO3
RN10 es a RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH -CH(CH3)2, - CH2CH2OMe, -CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
EO3 es un grupo metilo; y
R2 es un grupo seleccionado de
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (Ila) o (IIb), y sales 5 farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - 10 CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 15 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
imagen72
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (IIa) o (IIb), y sales 20 farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
Z es H, F o ORO3
rnio se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2ÜMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
5 RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que
contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, Ci- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
imagen73
En una realización adicional, se provee un sobconjunto de compuestos de fórmula (II), (Ila) o (Ilb), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X5 y X6 son cada uno CH;
X8 es N;
15 Z es H, F o ORO3
RN10 se selecciona de hidrógeno, -C(O)CH3, -C(O)CH2OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2OMe, - CH2C(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2, -CH(CH3)CH2C(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, cicloproilo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -CH2ciclopropilo, metilciclohexilo, cianociclohexilo, pirazolilo, hidroxipirrolidinilo, -CH2imidazol;
RN10a es hidrógeno; o
20 RN10 y RN10a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene entre 5 o 6 átomos en el anillo, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxilo, C1- 7alquiloxi;
RO3 es un grupo metilo; y
R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo
25
imagen74
En otro aspecto de la invención, se provee un compuesto, o una sal farmacéutica del mismo, seleccionado de cualquiera de los Ejemplos.
En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto, o una sal farmacéutica del mismo, seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1bu, 1ce, 12b, 18de, 18dg, 18j, 1ar, 19e, 19h, 19i, 191, 19m, 19n, 19o, 18n, 18o, 18z, 30 18aa, 18ag, 18ai, 18al, 1v, 18az, 1ah, 7e, 7i, 7j, 5d, 5f, 4v, 4ab, 4aj, 5t, 5u, 5w, 5x, 5y, 5z, 3f, 3g, 18bp, 18bs, 18bv,
18by, 18cb, 18cv, 1aw, 3u, 1bf, 18ct, 19q, 19s, 19u, 19v, 19w, 1au, 5r, 4t, 18dj, 1 cl, 2d, 2e, 1cs, 2h, 2j, 1cw, 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1cf, 1ci, 1cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a, 1av, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn, 18cx, 1bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 35 2f, 2g, 13g, 1cv, 1ct, 1b, 1a, 1c, 1d, 1 bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 11,4al, 4am, 4ao, 4aq,
4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw,
5
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18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1 al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1cr, 1cw, 1cy, 1dv, 15c, 1 cl, 1cm, 1cn, 1cq, 1av, 1cx, 1 di, 1 dj, 1eb, 1 cj, 1ck, 1 ct, leu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1 dh, 1dk, 1 dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1 dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, lea, 1ec, led, lee, 18dm, 18dn y 18do.
En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto, o una sal farmacéutica del mismo, seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1 cf, 1 ci, 1 cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a, 1av, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn, 18cx, 1 bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 2f, 2g, 13g, 1cv, 1 ct, 1b, 1a, 1c, 1d, lbl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1 br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 11,4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1 at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, lal, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1 cl, 1cm, 1cn, 1cq, 1cv, 1cx, 1 di, 1 dj, 1eb, 1 cj, 1ck, 1 ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1 dh, 1dk, 1 dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1 dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, 1ea, lee, 1ed, 1ee, 18dm, 18dn y 18do.
En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto, o una sal farmacéutica del mismo, seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1b, 1a, 1c, 1d, 1 bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1 br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 11, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1 at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1 al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co, 3ad, 1 cj, 1ck, 1 ct, 1cu, 1cz, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1dg, 1 dh, 1dk, 1 dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1 dt, 1du, 1dw, 1dy, 1dz, lea, 1ec, led, lee, 18dm, 18dn y 18do.
En un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto, o una sal farmacéutica del mismo, seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1a, 1u, 1 al, 1ap, 1 at, 1az, 1co, 1de, 1dg, 1 dh, 1 dk, 1 dl, 1dp, 1dq, 1 dr, 1ds, 1 dt, 1du, 1dy, 1ec, 1ee, 12d, 14b, 18dn y 18do.
Incluye otras formas
Incluidos en lo anterior son las formas iónicas, salinas, solvatadas y protegidas bien conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia al ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionales. De manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal hidrocloruro, así como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De forma similar, una referencia a un grupo hidroxilo incluye también la forma aniónica (-O-), una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo.
Isómeros, sales, solvatos, formas protegidas y profármacos
Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo, pero sin limitarse a, formas cis- y trans; Formas E y Z; Formas c, t y r; formas endo- y exo-; formas R, S y meso; formas D y L; formas d- y l; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti-; formas sinclinales y anticlinales; formas a- y p; formas axiales y ecuatoriales; formas de barco, silla, torsión, sobre y media silla; y combinaciones de los mismos, denominados en lo sucesivo colectivamente "isómeros" (o "formas isoméricas").
Si el compuesto está en forma cristalina, puede existir en una serie de formas polimórficas diferentes. Por ejemplo, para el Ejemplo 1a se aisló como Forma A: 2-Theta° 6,9 (46%), 8,53 (100%), 10,1 (21%), 10,86 (24%), 11,65 (11%), 13,31 (14%), 13,75 (7%), 14,37 (54%), 15,21 (5%), 16,19 (13%), 16,81 (39%), 17,19 (40%), 17,97 (21%), 18,41 (65%), 18,78 (80%), 20,66 (8%), 21,07 (89%), 22,05 (19%), 22,36 (42%), 24 (7%), 24,36 (33%), 25,25 (31%), 25,54 (16%), 26,92 (18%), 27,26 (8%), 28,03 (8%), 28,39 (21%), 29 (8%), 29,91 (13%), 30,62 (23%), 31,48 (9%), 32,72 (5%), 33,27 (11%), 34,88 (4%), 35,48 (5%), 36,16 (4%), 36,88 (4%), 37,37 (4%), 37,91 (6%), 38,65 (4%) y 39,83 (4%).Una forma menos estable, la Forma B, también ha sido aislada de agua/THF: 2-Theta° 3,67 (7%), 7,28 (7%), 8,52 (7%), 9,22 (30%), 11,42 (78%), 12,69 (24%), 13 (15%), 13,41 (44%), 13,6 (26%), 14,51 (19%), 15,56 (13%), 16,25 (9%), 17,11 (13%), 17,55 (18%), 18,24 (64%), 18,59 (56%), 19,51 (33%), 19,85 (26%), 20,32 (13%), 21,49 (17%), 21,79 (13%), 22,23 (18%), 22,84 (26%), 23,72 (23%), 25,46 (74%), 26,1 (100%), 26,72 (43%), 27,94 (16%), 28,35 (8%), 34,74 (10%), 35,34 (6%), 36,72 (9%) y 38,55 (4%).
Obsérvese que, a excepción de lo que se discute a continuación para las formas tautoméricas, específicamente excluidas del término "isómeros", tal como se usan aquí, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos y no simplemente por la posición de átomos en el espacio). Por
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ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir bien formas estructuralmente isoméricas que caen dentro de esa clase (por ejemplo, C1-7 alquilo incluye n- propilo e isopropilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y tert-butilo, metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se refiere a las formas tautoméricas, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautómeros: ceto/enol, imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hidroxazo, y nitro/aci-nitro.
Obsérvese que específicamente incluidos en el término "isómero" están compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D), y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas estas formas isómeras, incluyendo (total o parcialmente) racémicas y otras mezclas de las mismas. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isómeras son bien conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los métodos aquí descritos, o métodos conocidos, de una manera conocida.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, salinas, solvatadas y protegidas de las mismas, por ejemplo, como se discute a continuación, así como sus diferentes formas polimórficas.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en la ref. 25.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de tierras alcalinas tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al3+. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina Y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fósforo. Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, valérico y glucónico. Ejemplos de aniones poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa aquí en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente hidrato, por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, etc.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma quimicamente protegida", tal como se utiliza aquí, pertenece a un compuesto en donde uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos de reacciones químicas indeseables, es decir, están en forma de un grupo protegido o protector (también conocido como un enmascarado o grupo de enmascaramiento o un grupo bloqueado o bloqueante). Mediante la protección de un grupo funcional reactivo, pueden realizarse reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afectar al grupo protegido; El grupo protector puede ser eliminado, usualmente en una etapa subsiguiente, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, ref. 26.
Por ejemplo, un grupo hidroxi se puede proteger como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un t- butil éter; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsilil éter; o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).
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Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona puede protegerse como un acetal o cetal, respectivamente, en el que grupo carbonilo (> C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina puede estar protegido, por ejemplo, como una amida o un uretano, por ejemplo, como: una metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi-amida (-NHCO- OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi-amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) como una 9- fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxiamida (- NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc), como una aliloxiamida (-NH-Alloc), como un 2(- fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en casos adecuados, como un N-óxido (> NO^).
Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico puede ser protegido como un éster por ejemplo, como: un C1-7 alquil éster (por ejemplo un metil éster; un f-butil éster); un C1-7 haloalquil éster (por ejemplo a C1-7 trihaloalquil éster); a triC1-7 alquilsilil-C1-7 alquil éster; o un C5-20 aril-C1-7 alquil éster (por ejemplo un bencil éster; un nitrobencil éster); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede ser protegido como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetamidometil éter (-S-CH2NhC(=O)cH3).
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de un profármaco. El término profármaco, tal como se utiliza aquí, pertenece a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar una manipulación ventajosa, administración o propiedades metabólicas.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster lábil metabólicamente fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Tales ésteres pueden formarse por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (- C(=O)OH) en el compuesto original, con, cuando sea apropiado, protección previa de cualesquier otros grupos reactivos presente en el compuesto original, seguido de desprotección si es necesario. Ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos en los que R es C1-20 alquilo (por ejemplo, -Me, -Et); C1-7 aminoalquilo (por ejemplo, aminoetilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino) etilo); y aciloxi-C1-7 alquilo (por ejemplo aciloximetilo; aciloxietilo; por ejemplo pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metilo)etilo-carboniloxietilo; 1- (benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1- ciclohexilocarboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranoiloxi) carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiranoiloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranoil)carboniloximetilo; y 1-(4- tetrahidropiranoil)carboniloxietilo).
Formas de profármaco adecuadas adicionales incluyen sales de fosfonato y glicolato. En particular, los grupos hidroxi (-OH) pueden transformarse en profármacos de fosfonato mediante reacción con clorodibencilfosfito, seguido de hidrogenación, para formar un grupo fosfonato -O-P(=O)(OH)2. Tal grupo puede ser eliminado por enzimas fosfatasas durante el metabolismo para producir el fármaco activo con el grupo hidroxi.
También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, después de una reacción química adicional, produce el compuesto activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Acrónimos
Por conveniencia, se representan muchas fracciones químicas usando abreviaturas bien conocidas, incluyendo pero sin limitarse a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), isopropilo (iPr), n-butilo (nBu) Tert-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naf), metoxi (MeO), etoxi (EtO) (Bz) y acetilo (Ac).
Por conveniencia, se representan muchos compuestos químicos usando abreviaturas bien conocidas, incluyendo pero sin limitarse a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter o dietiléter EfeO, ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y dimetilsulfóxido (DMSO).
Síntesis General
Los Compuestos de fórmula I pueden ser representados por la Fórmula 1:
imagen75
en donde R4 representa
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Los compuestos de Fórmula 1 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 2:
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5 Cuando R7 es NRN1RN2, esto es por reacción con R7H. Cuando R7 es una amida, urea o grupo sulfonamida, esto es
por reacción con amoníaco seguido por reacción de la amida primaria resultante con el cloruro de ácido apropiado , isocianato o cloruro de sulfonilo. Cuando R7 es ORO1 o SRS1, esto es por reacción con carbonato de potasio en el alcohol o disolvente de tiol apropiado. Cuando R7 es un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo opcionalmente sustituido , esto es por reacción con R7B(OAlk)2, donde cada Alk es independientemente C1-7 alquilo o junto con el 10 oxígeno al que están unidos formna un grupo C5-7 heterociclilo.
Los compuestos de Fórmula 2 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 3:
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K
H-N O
v_y
15 ) seguido por reacción con HR2.
Los compuestos de Fórmula 3 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 4:
imagen79
por tratamiento con POCl3 y N,N-diisopropilamina, por ejemplo.
Los compuestos de Fórmula 4 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 5:
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por tratamiento con cloruro de oxalilo, por ejemplo.
Los Compuestos de Fórmula 5 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 6, por ejemplo por reacción con amoniaco líquido seguido por reacción con cloruro de tionilo y gas amoniaco:
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Alternativamente compuestos de Fórmula 1 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 7:
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por reacción con HR2.
Los compuestos de Fórmula 7 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 8:
imagen83
Cuando R7 es NRN1RN2, esto es por reacción con R7H. Cuando R7 es una amida, urea o grupo sulfonamida, esto es por reacción con amoníaco seguido por reacción de la amida primaria resultante con el cloruro de ácido apropiado , isocianato o cloruro de sulfonilo. Cuando R7 es ORO1 o SRS1, esto es por reacción con carbonato de potasio en el alcohol o disolvente de tiol apropiado. Cuando R7 es un grupo C3-20 heterociclilo o un grupo C5-20 arilo opcionalmente 15 sustituido , esto es por reacción con R7B(OAlk)2, donde cada Alk es independientemente C1-7 alquilo o junto con el oxígeno al que están unidos formna un grupo C5-7 heterociclilo.
Compuestos de Fórmula 8 se pueden sintetizar a partir de compuestos de Fórmula 3:
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por reacción con HR4 (por ejemplo
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)■
Cuando R7 es
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El Compuesto de Fórmula 1 se puede preparar por reacción con un compuesto de fórmula 1a:
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R7 es
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en donde Lv es un grupo saliente, tal como un halógeno, por ejemplo cloro, o un grupo OSO2, donde R es alquilo o arilo, tal como metilo, por reacción con RN10NH2.
Los Compuestos de Fórmula 1a se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula 1b
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*--N O
v_y
y
R7 es
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con un alquilo o cloruro de aril sulfonilo en la presencia de una base. Por ejemplo:
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Los Compuestos de Fórmula 1b se pueden preparar por reacción con R7B(OAlk)2, donde cada Alk es independientemente C1-7 alquilo o junto con el oxígeno al que están unidos formna un grupo C5-7 heterociclilo.
Uso
La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente, activos en la inhibición de la actividad de mTOR.
El término "activo" tal como se usa aquí, se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la actividad de mTOR, y específicamente incluye ambos compuestos con actividad intrínseca (fármacos) así como profármacos de tales compuestos, profámracos que pueden presentar por sí mismos poca o ninguna actividad intrínseca.
Un ensayo que puede usarse convenientemente para evaluar la inhibición de mTOR ofrecida por un compuesto particular se describe en los ejemplos siguientes.
La presente invención proporciona además un método para inhibir la actividad de mTOR en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad efectiva de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéuticamente aceptable. Tal método se puede practicar in vitro o in vivo.
Por ejemplo, una muestra de células puede crecer in vitro y un compuesto activo se pone en contacto con dichas células, y se observa el efecto del compuesto sobre esas células. Como ejemplos de "efecto", se puede determinar la inhibición del crecimiento celular en un cierto tiempo o la acumulación de células en la fase G1 del ciclo celular durante un cierto tiempo. Cuando se descubre que el compuesto activo ejerce una influencia sobre las células, éste puede usarse como un marcador pronóstico o de diagnóstico de la eficacia del compuesto en métodos de tratamiento de un paciente que lleva células del mismo tipo celular.
El término "tratamiento", tal como se utiliza aquí en el contexto del tratamiento de una condición, se refiere generalmente al tratamiento ya la terapia, ya sea de un humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los que se consigue algún efecto terapéutico deseado, La inhibición del progreso de la condición e incluye una reducción en la tasa de progreso, un alto en la tasa de progreso, mejoría de la condición y curación de la condición. También se incluye el tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis).
El término "adjunto" tal como se utiliza aquí se refiere al uso de compuestos activos en conjunción con medios terapéuticos conocidos. Tales medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante como se usan en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Ejemplos de agentes anticancerosos auxiliares que podrían
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combinarse con compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: agentes alquilantes: mostazas de nitrógeno, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo: nitrosoureas: carmustina (BCNU) lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), etilenimina/metilmelamina, trietilenmelamina (TEM), tiofosforamida de trietileno (tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina): Alquilsulfonatos; Busulfán; Triazinas, dacarbazina (DTIC): Antimetabolitos; Análogos de ácido fólico, metotrexato, trimetrexato, análogos de pirimidina, 5- fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, gemcitabina, citosina arabinósido (AraC, citarabina), 5-azacitidina, 2,2'- difluorodesoxicitidina: análogos de purina; 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicopormicina (pentostatina, eritrohidroxinoniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina, 2-Clorodeoxiadenosina (cladribina, 2-CdA): inhibidores de la topoisomerasa, camptotecina, topotecán, irinotecán, rubitecan: Productos naturales; agentes antimitóticos, paclitaxel, alcaloides vinca, vinblastina (VLB), vincristina, vinorelbina, Taxotere™ (docetaxel), estramustina, fosfato de estramustina, epipodofilotoxinas, etopósido, tenipósido: antibióticos, actimomicina D, daunomicina (rubidomicina), doxorrubicina (adriamicina), mitoxantrona, idarubicina, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina C, dactinomicina: Enzimas, L-asparaginasa, ARNasa A: Modificadores de la respuesta biológica, interferón-alfa, IL-2, G-CSF, GM-CSF: Agentes de la diferenciación: Radiosensibilizadores; metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nicotinamida, 5-bromodeociuridina, 5-yododesoxiuridina, bromodeoxicitidina: complejos de coordinación del platino; cisplatino, carboplatino: Antracenodiona; Mitoxantrona, Urea sustituida AQ4N, hidroxiurea; Derivados de metilhidrazina, N-metilhidrazina (MIH), procarbazina; Supresor adrenocortical, mitotano (o.p'-DDD), aminoglutetimida: Citocinas; Interferón (a, p, y), interleucina; Hormonas y antagonistas; Adrenocorticosteroides/antagonistas, prednisona y equivalentes, dexametasona, aminoglutetimida; Progestinas, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol; Estrógenos, dietilestilbestrol, etinilestradiol/equivalentes; Antiestrógeno, tamoxifeno; Andrógenos, propionato de testosterona, fluoximesterona/equivalentes; Antiandrógenos, flutamida, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, leuprolida; Antiandrógenos no esteroides, flutamida; Inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGF; Inhibidores del proteasoma.
Los compuestos activos también pueden usarse como aditivos de cultivo celular para inhibir mTOR, por ejemplo, con el fin de sensibilizar células a agentes quimioterapéuticos conocidos o tratamientos de radiación ionizante in vitro.
Los compuestos activos también pueden usarse como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, con el fin de determinar si es probable que un huésped candidato se beneficie del tratamiento con el compuesto en cuestión.
Cáncer
La presente invención proporciona compuestos activos que son agentes anticancerígenos o adyuvantes para tratar el cáncer. Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato trata o no una condición cancerosa para cualquier tipo de célula particular, ya sea solo o en combinación.
Ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de intestino, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma y leucemias.
Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluyendo pero no limitado a, pulmón, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, intestino, colon), mama (mamaria), ovario, próstata, hígado (hepático), riñón (renal), vejiga, cerebro y piel.
El tratamiento contra el cáncer definido aquí anteriormente puede aplicarse como terapia única o puede involucrar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tal como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis platina, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo 5 fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol e inhibidores de taxotere y poloquinasa); y los inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antioestrogénicos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5* -reductasa tal como finasterida;
(iii) agentes antiinvasión (por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3- metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] 5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional wO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il] -2-metilpi rimidin-4-
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ilamino} tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825, J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa O anticuerpos contra la heparanasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin®], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos del receptor del factor de crecimiento descritos por Stern et al., Critical Reviews in oncology/hematology, 2005, Vol. 54, pp11 -29); Tales inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) y 6-acrilamido-N-(3- Cloro-4- fluorofenil) -7-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl quinasa, receptor de IGF (factor de crecimiento similar a insulina) inhibidores de quijasa; Inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular [por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento endotelial anti-vascular bevacizumab (AvastinTM) e inhibidores de tirosina quinasa del receptor VEGF tales como 4-(4-bromo -2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (ZD6474, Ejemplo 2 dentro del documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi) 6-metoxi-7-(3- pirrolidin-1-ilpropoxi) quinazolina (AZD2171, Ejemplo 240 dentro del documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787, WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib, WO 01/60814), compuestos tales como los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO97/22596, WO 97/30035, Wo 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función avb3 de la integrina y angiostatina)];
(vi) agentes dañinos vasculares tales como Combretastatina A4 y compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a los onjetovos anteriormente mencionadas, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) enfoques de terapia génica, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como aberración de p53 o aberrante BRCA1 o BRCA2, gDePT (terapia de profármacos de enzima dirigida a genes) enfoques tales como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o enzima de nitrorreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia, tal como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, tales como transfección con citoquinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulador de colonias de macrófagos de granulocitos, enfoques para disminuir la anergiad de células T, enfoques usando células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos anti- idiotípicos.
Administration
El Compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémicamente/periféricamente o en el sitio de la acción deseada, incluyendo, pero sin limitarse a, oral (por ejemplo, por ingestión); tópica (incluyendo, por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo un ratón), canino (por ejemplo, un perro), felino (Por ejemplo, un gato), un equino (por ejemplo, un caballo), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o un simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangutang, gibón).
Formulaciones
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Aunque es posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) que comprende al menos un compuesto activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, agentes de relleno, reguladores, estabilizantes, conservantes, lubricantes farmacéuticamente aceptables, u otros materiales bien conocidos por los expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, como se ha definido anteriormente, y métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos, excipientes, reguladores, adyuvantes, estabilizadores farmacéuticamente aceptables, u otros materiales, como se describe aquí.
El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza aquí pertenece a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un criterio médico acertado, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Pueden encontrarse vehículos, diluyentes, excipientes, etc., adecuados en textos farmacéuticos estándar. Véase, por ejemplo, refs. 27 a 29.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de forma uniforme e íntima el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego si es necesario moldeando el producto.
Las formulaciones pueden estar en forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes, tabletas, pastillas, gránulos, polvos, cápsulas, sellos, píldoras, ampollas, supositorios, pessarios, ungüentos, geles, pastas, cremas, aerosoles, nieblas, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o aerosoles.
Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tabletas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; O como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; como un bolo; como un electuario; o como una pasta.
Se puede preparar una tableta por medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulosa); agentes de relleno o diluyentes (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílica); desintegrantes (por ejemplo glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes con actividad de superficie o dispersantes o humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico). Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden estar recubiertas o ranuradas opcionalmente y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del compuesto activo en la misma usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas pueden estar provistas opcionalmente de un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino distintas del estómago.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) se pueden formular como una pomada, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Alternativamente, una formulación puede comprender un parche o un vendaje tal como un vendaje o yeso adhesivo impregnado con compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen comprimidos para deshacer en la boca que comprenden el compuesto activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el compuesto activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos, donde el compuesto activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso para el compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros que se administra de la manera en que se toma el rapé, es decir inhalación rápida a través del paso nasal
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a partir de un contenedor del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido para administración como, por ejemplo, aspersión nasal, gotas nasales o por administración de aerosol por nebulizador, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración por inhalación incluyen las presentadas como una pulverización de aerosol a partir de un envase presurizado, con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotrifluoretano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica a través de la piel incluyen ungüentos, cremas y emulsiones. Cuando se formula en un ungüento, el compuesto activo se puede emplear opcionalmente con una base de ungüento parafínico o miscible con agua. Alternativamente, los compuestos activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol, butano-1,3- Diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Cuando se formula como una emulsión tópica, la fase oleosa puede comprender opcionalmente solamente un emulsionante (también conocido como emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipofílico que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, los emulsionantes con o sin estabilizantes forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de fas formulaciones en crema.
Emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que se pueden usar en formulaciones farmacéuticas en emulsión puede ser muy baja. Por lo tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pessarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen además del compuesto activo, los vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) incluyen soluciones inyectables estériles isotónicas acuosas y no acuosas, libres de pirógenos, que pueden contener antioxidantes, reguladores, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para dirigir el compuesto a componentes sanguíneos o a uno o más órganos. Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Solución de Ringer o Inyección de Ringer Lactato. Típicamente, la concentración del compuesto activo en la solución es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10/pg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 pg//ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición de secado por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para Inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para dirigir el compuesto activo a componentes sanguíneos o a uno o más órganos.
Dosificación
Se apreciará que las dosificaciones apropiadas de los compuestos activos, y las composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. La determinación de la dosificación óptima implicará
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generalmente el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efectos secundarios deletéreos de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, y la edad, sexo, peso, condición, salud general y antecedentes médicos previos del paciente. La cantidad de compuesto y la vía de administración estarán en última instancia a discreción del médico, aunque generalmente la dosificación será conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar efectos secundarios nocivos o deletéreos sustanciales.
La administración in vivo puede efectuarse en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) a lo largo del curso del tratamiento. Los métodos para determinar los medios más efectivos y la dosificación de administración son bien conocidos por los expertos en la técnica y variarán con la formulación utilizada para la terapia, el propósito de la terapia, la célula objetivo que se está tratando y el sujeto que se está tratando. Pueden realizarse administraciones indiviuales o múltiples con el nivel y el patrón de dosis seleccionados por el médico tratante.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el rango de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, profármaco, o similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto parental y por lo tanto el peso real que se va a utilizar se incrementa proporcionalmente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de mTor en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
En la anterior composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación de medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos aquí también se aplican.
Ejemplos
Métodos experimentales generales
La cromatografía de capa fina se llevó a cabo utilizando placas de vidrio respaldadas Merck Kieselgel 60 F254. Las placas se visualizaron mediante el uso de una lámpara UV (254 nm). Se empleó sílica gel 60 (tamaños de partícula 40-63 pm) suministrada por E.M.Merck para cromatografía instantánea. Los espectros de 1 H RMN se registraron a 300 MHz en un instrumento Bruker DPX-300. Los desplazamientos químicos se referenciaron con respecto al tetrametilsilano.
Purificación de muestras
Las muestras se purificaron en unidades Gilson LC. Fase móvil A-TFA acuoso al 0,1%, fase móvil B-Acetonitrilo; tasa de flujo 6 ml/min; Gradiente-típicamente comenzando a 90% de A/10% de B durante 1 minuto, aumentando hasta 97% después de 15 minutos, manteniéndolo durante 2 minutos y luego regresando a las Condiciones de partida. Columna: Jones Chromatography Genesis 4 pm, columna C18, 10 mm X 250 mm. Pico de adquisición basado en la detección UV a 254 nm.
Identificación de muestras
Método QC QC2-AQ
Los espectros de masas se registraron en un instrumento Waters ZQ en modo de ionización por electroaspersión. Fase móvil A - ácido fórmico acuoso al 0,1%. Fase móvil B - Ácido fórmico en acetonitrilo al 0,1%; Tasa de flujo 2 ml/min; Gradiente - comenzando a 100% A/ 0% B durante 1 minuto, aumentando a 95% B después de 7 minutos y manteniéndolo durante 2 minutos antes de volver a las Condiciones de partida. Columna: Varía, actualmente Génesis AQ 120A 4u 50mm X 4,6 mm, Hichrom Ltd. Detección PDA Waters 996, rango de exploración 210-400 nm.
Método QC QC2-Long
Los espectros de masas se registraron en un instrumento Waters ZQ en modo de ionización por electroaspersión. Fase móvil A-ácido fórmico acuoso al 0,1%. Fase móvil B-Ácido fórmico en acetonitrilo al 0,1%; tasa de flujo 2 ml/min; Gradiente-comenzando con 95% de A/5% de B, aumentando a 95% de B después de 20 minutos y manteniéndolo durante 3 minutos antes de volver a las Condiciones de partida. Columna: Varía, pero siempre C18 50 mm X 4,6 mm (actualmente Genesis C18 4u 50 mm X 4,6 mm, Hichrom Ltd). Detección PDA Waters 996, rango de exploración 210400 nm.
Método QC QC2-QC
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Los espectros de masas se registraron en un instrumento Waters ZQ en modo de ionización por electroaspersión. Fase móvil A-ácido fórmico acuoso al 0,1%. Fase móvil B-Ácido fórmico en acetonitrilo al 0,1%; tasa de flujo 2 ml/min; Gradiente-comenzando con 95% de A/5% de B, aumentando a 95% de B después de 5 minutos y manteniéndolo durante 5 minutos antes de volver a las Condiciones de partida. Columna: Varía, pero siempre C18 50 mm X 4,6 mm (actualmente Genesis C18 4 pm 50 X 4,6 mm, Hichrom Ltd). Detección PDA Waters 996, rango de exploración 210400 nm.
Método QC QC3-AQ-Long
Los espectros de masas se registraron en un instrumento Waters ZQ en modo de ionización por electroaspersión. Fase móvil A-ácido fórmico acuoso al 0,1%. Fase móvil B- Ácido fórmico en acetonitrilo al 0,1%; tasa de flujo 2 ml/min; Gradiente-comenzando a 100% A/0% B durante 1 minuto, aumentando a 95% B después de 20 minutos y manteniéndolo durante 5 minutos antes de volver a las Condiciones de partida. Columna: Varía, actualmente Genesis AQ 4pm 50mm X 4,6mm, Hichrom Ltd. Detección PDA Waters 996, rango de exploración 210-400 nm.
Los Ejemplos 1u, 9a, 18bs, 18bv, 18bw, 18bx, 18by, 18bz, 18ca, 18cb, 18cc, 18cd, 18ce, 18cf, 18cg, 18ch, 18ci, 18cj, 18ack, 18cl, 18cm, 18dk, 18dl y 18dm se analizaron utilizando el método QC QC2-AQ.
Los Ejemplos 12c, 12d, 13c, 13e, 13g, 14b, 15b, 18aa, 18ab, 18ac, 18ad, 18ae, 18af, 18ag, 18ah, 18ai, 18aj, 18ak, 18al, 18am, 18an, 18ao, 18ap, 18aq, 18ar, 18as, 18at, 18au, 18az, 18bc, 18bl, 18bm, 18bt, 18bu, 18cn, 18co, 18cp, 18cq, 18cr, 18cs, 18ct, 18cu, 18cv, 18cw, 18cx, 18cy, 18cz, 18da, 18db, 18dc, 18df, 18dj, 181, 18o, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18w, 18x, 18y, 18z, 19a, 19b, 19c, 19d, 19e, 19f, 19g, 19h, 19i, 19j, 19k, 191, 19m, 19n, 19o, 1a, 1aa, 1ab, 1ac, 1ad, 1ae, 1af, 1ag, 1ah, 1 ai, 1ak, 1as, 1au, 1az, 1bb, 1cq, 1 ct, 1dg, 1ec, 1g, 1i, 1m, 1w, 1x, 1y, 1z, 21a, 3a, 3ac, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3v, 3w, 3x, 3y, 3z, 4j, 4k, 41, 4m, 4n, 4o, 4p, 6a, comparativo del Ejemplo 1c, comparativo del Ejemplo 1j y comparativo del Ejemplo 1k se analizaron utilizando el método QC QC2-Long.
Los Ejemplos 10a, 11a, 12a, 12b, 12e, 13a, 13b, 13d, 13f, 14a, 15a, 15c, 16a, 17a, 18a, 18av, 18aw, 18ax, 18ay, 18b, 18ba, 18bb, 18bd, 18be, 18bf, 18bg, 18bh, 18bi, 18bj, 18bk, 18bn, 18bo, 18bp, 18bq, 18br, 18c, 18d, 18dd, 18de, 18dg, 18dh, 18di, 18dn, 18do, 18e, 18f, 18g, 18h, 18i, 18j, 18k, 18m, 18n, 19p, 19q, 19r, 19s, 19t, 19u, 19v, 19w, 19x, 1 aj, lal, 1am, 1an, 1ao, 1ap, 1aq, 1ar, 1 at, 1av, 1aw, 1ax, 1ay, 1b, 1ba, 1bc, 1be, 1 bf, 1bg, 1 bh, 1 bi, 1 bj, 1 bk, 1 bl, 1bm, 1bn, 1bo, 1bp, 1bq, 1 br, 1bs, 1 bt, 1bu, 1bv, 1bw, 1bx, 1by, 1bz, 1c, 1ca, 1cb, 1cc, 1cd, 1ce, 1 cf, 1cg, 1ch, 1 ci, 1 cj, 1ck, 1 cl, 1cm, 1cn, 1co, 1cp, 1cr, 1cs, 1cu, 1cv, 1cw, 1cx, 1cy, 1cz, 1d, 1da, 1db, 1dc, 1dd, 1de, 1 df, 1 dh, 1 di, 1 dj, 1dk, 1 dl, 1dm, 1dn, 1do, 1dp, 1dq, 1 dr, 1ds, 1 dt, 1du, 1dv, 1dw, 1dx, 1dy, 1dz, 1e, lea, 1eb, led, lee, 1f, 1h, 1j, 1k, 11, 1n, 1o, 1p, 1q, 1r, 1 s, 1t, 1v, 20a, 20b, 20c, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 3aa, 3ab, 3ad, 3k, 31, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 3r, 3s, 3t, 3u, 4a, 4aa, 4ab, 4ac, 4ad, 4ae, 4af, 4ag, 4ah, 4ai, 4aj, 4ak, 4al, 4am, 4an, 4ao, 4ap, 4aq, 4ar, 4as, 4at, 4au, 4av, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4b, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4q, 4r, 4s, 4t, 4u, 4v, 4w, 4x, 4y, 4z, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h, 5i, 5j, 5k, 51, 5m, 5n, 5o, 5p, 5q, 5r, 5s, 5t, 5u, 5v, 5w, 5x, 5y, 5z, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 7i, 7j, 7k, 8a, 8b, 8c, 8d, comparativo del Ejemplo 1a y comparativo del Ejemplo 1b, se analizaron utilizando el método QC QC2-QC.
Los Ejemplos 18p y 1bd se analizaron usando el Método QC QC3-AQ-Long.
Síntesis de microondas
Las reacciones se llevaron a cabo utilizando una unidad de síntesis de microondas 5 Personal Chemistry™ Emrys Optimiser con brazo robótico. Rango de potencia entre. 0-300 W a 2,45 GHz. Rango de presión entre 0-20 bar; aumento de la temperatura entre 2-5°C/seg; rango de temperatura 60-250 °C.
Procedimiento general para la síntesis de derivados de piridopirimidina sustituidos en 2,4,7:
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* ácido 3-amino-cloroisonicotínico -X=C, Y=N, Z=C
* ácido 3-Amino-cloropiridin-2-carboxílico -X=C, Y=C, Z=N
5 a) (NH3,14 bar; b) (i) SOCl2, THF, r.t., (ii) NH3 c) Cloruro de Oxalilo, Tolueno, A; d) DIPEA, POCla, Tolueno o Anisol, A; e) Amina apropiada, diisopropiloetilamina, CH2Cl2 o Anisol; f) Amina apropiada, diiosopropiloetil amina, DMA, 70 C;
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10 Al aminoácido apropiado (1 equiv.) se añadió amoníaco líquido (suficiente para hacer una solución 0,6 M de sustrato en amoníaco). La suspensión se selló en un recipiente a presión que luego se calentó lentamente a 130 °C. Se notó que a esta temperatura se observó una presión de 18 bar. Esta temperatura y presión se mantuvo durante otras 16 horas, después de lo cual la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se abrió el recipiente a presión y la reacción se vertió en agua helada (1 volumen de reacción). La solución resultante se acidificó a pH 1-2 usando HCl concentrado 15 que provocó la formación de un precipitado. La mezcla ácida se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó de este modo durante otros 30 minutos. La suspensión se extrajo luego con éter dietílico (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a continuación y el filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido de color blanco que se secó adicionalmente sobre P2O5 para dar el compuesto del título (típicamente 80-90% de rendimiento y 90%+ puro) en forma apropiadamente pura para usarse sin ninguna purificación adicional.
20 Ácido 2-amino-6-cloronicotínico -X=N, Y=C, Z=C: (90 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]+ R/T = 3,63 min
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A una solución 0,3 M de aminoácidos (1 equiv.) en THF anhidro, bajo una atmósfera inerte, se añadió cloruro de tionilo 25 (3,3 equiv.) de una forma gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de este tiempo, la reacción se concentró in vacuo para dar un residuo sólido de color amarillo crudo. El sólido crudo se disolvió en THF (igual al volumen de reacción inicial) y se concentró in vacuo de nuevo para dar un residuo
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sólido de color amarillo. El residuo se disolvió una vez más en THF y se concentró como antes para dar un residuo sólido que después se disolvió en THF (para dar una solución de 0,3 M) y se emitió burbujeo de gas amoníaco a través de la solución durante 1 hora. El precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para dar un precipitado amarillo que se trituró con agua a 50 °C y luego se secó para dar el rendimiento del compuesto del título (típicamente 90-95%) y suficientemente limpio para ser utilizado sin ninguna purificación adicional.
2-Amino-6-cloronicotinamida-X=N, Y=C, Z=C: (92 % de rendimiento, 93 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 172 [M+H]+ R/T = 3,19 min
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A una solución agitada (0,06 M) de sustrato (1 equiv.) en tolueno anhidro bajo una atmósfera inerte se añadió cloruro de oxalilo (1,2 equiv.) de una manera gota a gota. La mezcla resultante se calentó después hasta reflujo (115°C) durante 4 horas, después de lo cual se enfrió y se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción cruda se concentró a continuación a la mitad de su volumen in vacuo y se filtró para dar el producto deseado en forma apropiadamente pura para ser utilizado sin ninguna purificación adicional.
7-Cloro-1H-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diona- X=N, Y=C, Z=C: (95 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H]- R/T = 3,22 min
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A una suspensión agitada de 0,5 M de la diona apropiada (1 equiv.) en tolueno anhidro bajo una atmósfera inerte se añadió lentamente diisopropiletilamina (3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó luego hasta 70°C durante 30 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente antes de la adición de POCh (3 equiv.). La reacción se calentó a continuación hasta 100°C durante 2,5 horas antes de enfriarse y se concentró in vacuo para dar una suspensión cruda que se suspendió entonces en EtOAc y se filtró a través de una delgada capa de Celite™. El filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite marrón que se disolvió en CH2Cl2 y se agitó sobre sílica gel durante 30 minutos. Después de este tiempo, la sílica se eliminó por filtración, el filtrado se concentró y el residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) para dar el compuesto del título en forma analíticamente pura.
2,4,7-Tricloro-pirido[2,3-d]pirimidin- X=N, Y=C, Z=C: (48 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 234 [M+H]+ R/T = 4,21 min
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A una solución agitada enfriada (0-5 °C) (0,1 M) del sustrato de tricloro apropiado (1 equiv.) en CH2Cl2 se le añadió diisopropiletilamina (1 equiv.) en forma gota a gota. A continuación se añadió la amina apropiada (1 equiv.) a la mezcla de reacción en porciones durante el período de 1 hora. La solución se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora adicional antes de lavar la mezcla con agua (volumen de reacción 2x1). Los extractos acuosos se combinaron y se extrajeron con CH2Cl2 (volumen de reacción 2x1). Los extractos orgánicos se combinaron a continuación, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo oleoso que se solidificó tras un secado prolongado. El sólido se trituró con dietil éter y luego se filtró y la torta se lavó con dietil éter frío para dejar el compuesto del título en una forma limpia adecuada para usarse sin purificación adicional.
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2.7- Dicloro-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina -R1= morfolina, X=N, Y=C, Z=C: (92 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]+ R/T = 3,90 min
2.7- Dicloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina -R1=(S)-3-Metilmordolina, X=N, Y=C, Z=C: (87 % de rendimiento, 92 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]+ R/T = 4,13 min
2.7- Dicloro-4-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina -R1= (R)-3-Metilmordolina: (99 % de rendimiento, 94 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]+ R/T = 3,49 min
Alternativamente, a una suspensión agitada de 0,47 M de la diona apropiada (1 equiv.) en anisol anhidro bajo una atmósfera inerte se añadió POCh (2,6 equiv.). La mezcla se calentó hasta 55°C y luego se añadió lentamente diisopropiletilamina (2,6 equiv.). La mezcla de reacción se calentó después hasta 85-90°C durante 30 minutos. Se añadió agua en porciones (0,15 equiv.) y la mezcla de reacción se mantuvo a 85-90 °C durante otros 30 minutos. La reacción se enfrió hasta 50 °C, y luego se eliminó el 15% del solvente de anisol por destilación al vacío. La mezcla se enfrió luego hasta -5 °C y se añadió diisopropiletilamina (1,1 equiv.). A continuación se añadió una solución 4,9 M de la amina apropiada (1,05 equiv.) en enisol a la mezcla de reacción continuamente durante un periodo de 1 hora. La solución se calentó después hasta 30 °C y la reacción se monitorizó por HPLC hasta que se completó la reación.
Se añadió luego un tercio de la mezcla resultante de la reacción anterior durante 10 minutos a una mezcla agitada de hidróxido de potasio acuoso 1,95 M (3,9 equiv.) e i-butanol (6,9 equiv.) a 60°C. Se detuvo la agitación, se dejaron separar las fases y se eliminó la fase acuosa. Se reanudó la agitación y se añadió hidróxido de potasio acuoso 1,95 M (3,9 equiv.) a la fase orgánica retenida. A continuación, se añadió el segundo tercio de la mezcla de reacción resultante de la reacción anterior durante 10 minutos a 60°C. De nuevo, se agitó la agitación, se dejaron separar las fases y se eliminó la fase acuosa. Se reanudó la agitación y se añadió hidróxido de potasio acuoso 1,95 M (3,9 equiv.) a la fase orgánica retenida. El tercio restante de la mezcla de reacción resultante de la reacción anterior se añadió después durante 10 min a 60°C. De nuevo, se detuvo la agitación, se dejaron separar las fases y se eliminó la fase acuosa. A continuación se añadió agua a la fase orgánica con agitación y la mezcla agitada se calentó hasta 75°C. Se detuvo la agitación, se dejaron separar las fases y se eliminó la fase acuosa. La fase orgánica resultante se agitó y se dejó enfriar hasta 30°C, y luego, a medida que la mezcla se calentó hasta 60°C, se añadió heptano (11,5 equiv.) durante 20 min cuando la mezcla estaba alrededor de 40°C. Después de calentar hasta 60 °C, la mezcla se enfrió durante 2,5 h hasta 10 °C. Después de 30 minutos, la suspensión resultante se separó por filtración, se lavó con una mezcla de heptano: anisol 10:1 (2 x 1,4 equivalentes) y después se lavó con heptano (2 x 1,4 equivalentes). El sólido se secó a continuación en un horno de vacío a 50°C para dejar el compuesto del título en una forma limpia adecuada para ser utilizado sin ninguna purificación adicional.
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A una solución (0,2 M) del sustrato de dicloro apropiado (1 equiv.) en dimetilacetamida anhidra bajo una atmósfera inerte se añadió diisopropiletilamina (1 equiv.) seguido por la amina apropiada (1 equiv.). La mezcla resultante se calentó durante 48 horas a 70°C antes de enfriarse a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (1 volumen de reacción) y después se lavó con agua (3x1 volúmenes de reacción). El extracto orgánico se concentró in vacuo para dar un jarabe que se disolvió en EtoAc (1 volumen de reacción) y se lavó con solución saturada de salmuera antes de secarse (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo para dar un aceite. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, eluyendo con EtOAc: Hex (7: 3) pasando a (1: 1)) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo que estaba adecuadamente limpio para ser usado sin ninguna purificación adicional.
7-Cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-y1-pirido[2,3-d]pirimidina -R1= morfolina, R2=cis- dimetilmorfolina, X=N, Y=C, Z=C: (45 % de rendimiento, 85 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H]+ R/T = 4,16 min
7-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina -R1= (S)-3-Metil-morfolina, R2=(S)-3-Metil-morfolina, X=N, Y=C, Z=C: (71 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 3,52 min
7-Cloro-2-(2-etilo-piperidin-1-il)-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina -R1 = (S)-3-Metil-morfolina, R2 = 2- Etil-piperidina, X=N, Y=C, Z=C: (51 % de rendimiento, 98 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 376 [M+H]+ R/T = 3,88 min
7-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina,-R1 = (S)-3-Metil-morfolina, R2 = morfolina, X=N, Y=C, Z=C: (72 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]+ R/T = 3,45 min
7-Cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina -R1= (S)-3-Metil- morfolina, R2=cis-dimetilmorfolina: (33 % de rendimiento) m/z (LC-MS, ESP): 378 [m+H]+ R/T = 3,68 min
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7-Cloro-4-((R)-3-rnethil-morfolin-4-il)-2-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina,-R1 = R2 = (R)-3-Metil- morfolina: (48 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-mS, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 2,80 min
A una solución 0,33 M de 2,7-dicloro-4 -((S)-3-metilmorfolin-4-il)-pirido [2,3-dpirimidina (1 equiv.) en N, N- dimetilacetamida se añadió base de Hunig (1 equiv.) seguido por la amina apropiada (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó 40°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc (1 volumen de reacción) y después se lavó con agua (1 volumen de reacción). La fracción acuosa se retiró y se extrajo adicionalmente con EtOAc (volumen de reacción 2X1). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo oleoso crudo que se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) usando EtOAc/hexanos como eluyente que proporcionó los productos deseados en una forma convenientemente limpia.
7-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina: (30 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 366,4[M+H]+ R/T = 3,00 min
7-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido[2,3-d]pirimidina:(32 % de rendimiento, 95 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 363,4[M+H]+ R/T = 2,37 min
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El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en una solución de tolueno/etanol (1:1) (0,02 M). Se añadieron entonces carbonato de sodio (2 equiv) y el éster de boro de pinacolato apropiado o ácido borónico (1 equiv) seguido de tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 ($ (0,1 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (140 °C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con EtOAc y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Ejemplo 1:
Preparación de intermediarios de piridopirimidina sustituidos en 2,4,7:
Procedimientos para la síntesis de derivados de 2-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7-aril-pirido[2,3-d]pirimidina
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A una solución (0,1 M) de 2,7-dicloro-4 -((S) -3-metilmorfolin-4-il) -pirido [2,3-d] pirimidina (1 equiv.) En MeCN/H20 1:
1) se añadió el éster de boro de pinacolato apropiado o ácido borónico (1,1 equiv.) y carbonato de potasio (3 equiv.). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos antes de la adición de tetrakis (trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv.). La reacción se desgasificó durante 5 minutos más antes de calentarse hasta reflujo bajo una atmósfera inerte durante 3 horas. Después de esto, se concentró in vacuo y el residuo crudo se sometió a partición entre CH2Cl2/H2O. La fracción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceite que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (SiO2) usando MeOH al 5% en CH2Cl2 como eluyente.
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3-[2-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamida: (27 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):384,3 [M+H]+, R/T = 3,13 min)
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5-[2-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamina: (93 % de rendimiento, 89 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):357 [M+H]+, R/T = 2,53 min)
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2-Cloro-7-(4-cloro-fenil)-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina: (80 % de rendimiento, 85 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):357,5 [M+H]+, R/T = 4,26 min)
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{5-[2-Cloro-4-((R)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-fenil}-metanol: (97 % de rendimiento, 93 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):401 [M+H]+, R/T = 3,42 min)
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Procedimientos para la síntesis de éster borónico:
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Se disolvió éster metílico del ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico (1 equiv.) en dioxano (0,1 M). Se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv), acetato de potasio (3,5 equiv) y dppf (0,05 equiv) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (0,05 equiv) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 2 horas bajo nitrógeno.Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de Celite™ El filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite oscuro. El residuo se sometió a partición entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo oscuro que se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel eluyendo con 0 a 30% de acetato de etilo en hexano.
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Metil éster de ácido 2-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico: (77 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 293,5 [M+H]+ R/T = 4,24 min
Procedimientos para la síntesis de ácidos tetrazolil borónicos:
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El éster de boro de cianofenilpinacolato apropiado o ácido borónico (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,67 M). Se añadieron azida sódica (6 equivalentes) y cloruro de amonio (6 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 2,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua con hielo y EtOAc. Se añadió nitrito de sodio y la fase acuosa se acidificó mediante HCl 6 N hasta pH 2. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min y después se extrajo con EtOAc y n-butanol. Las fracciones orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se separaron por filtración y se concentraron in vacuo, para dar un residuo crudo que se purificó adicionalmente en consecuencia:
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El residuo crudo se recristalizó en CH2Cl2/hexano, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Ácido [3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]borónico: (15 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 191 [M+H]+ R/T = 2,49 min
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El residuo crudo se recristalizó en CH2Cl2/hexano, para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Ácido [4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]borónico: (64 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 191 [M+H]+ R/T = 2,49 min
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El residuo se purificó por columna en fase reversa utilizando un gradiente de 5% a 20% de acetonitrilo en solución de ácido fórmico al 0,1%/agua %, obteniéndose el producto deseado.
Ácido [4-fluoro-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]borónico: (18 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 207 [M- H]- R/T = 2,51 min
Procedimiento para la síntesis de ácido metanosulfonilamido borónico:
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Se disolvió ácido 3-amino-4-fluorofenilborónico (1 equiv.) en THF (0,1 M). Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (10 equiv.) y piridina (1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, para dar un residuo crudo que se usó sin purificación adicional.
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Ácido 3-(Metanosulfonilamino)-4-fluoro-fenilborónico: (51 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 232 [M-H]- R/T = 2,50 min
Procedimiento para la síntesis de 3-hidroximetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ol
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A una solución 0,18 M de alcohol 5-bromo-2-hidroxibencilico (1 equiv.) en dioxano se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,2 equiv.) y acetato de potasio (3,5 equiv) seguido de 1, 1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno (0,05 equiv). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) y la mezcla desgasificada se desgasificó durante otros 5 minutos. La reacción se calentó entonces hasta reflujo bajo una atmósfera inerte durante 2 horas. Tras la terminación, la reacción se enfrió, se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2) usando EtOAc/Hexanos -1: 1 como eluyente para dar el producto deseado.
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3-Hidroximetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ol 6-Bromo-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona: (67 % de rendimiento, 94 % de pureza) m/z (Lc-MS,ESP):251 [M-H]- R/T = 3,32 minutos)
Procedimiento para la síntesis de 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
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A una solución 0,05 M de 5-bromo-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b] piridin-2-ona (1 equiv.) en dioxano se añadió bis(pinacolato)diboro (1,2 eqiv) y acetato de potasio (1,5 equiv) seguido por 1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno (0,05 equiv.). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 minutos. La reacción se calentó entonces hasta 120 °C bajo una atmósfera inerte durante 8 horas. Tras la terminación, la reacción se enfrió, se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2) usando EtOAc/Hexanos-4: 1 como eluyente para dar el producto deseado.
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona: (68 % de rendimiento, 92 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):260 [M-H]- R/T = 3,52 minutos)
Procedimiento para la síntesis de éster 6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona borónico
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A una solución 1,2 M de ácido 5-bromoantranílico (1 equiv.) en N,N-dimetilformamida se añadió acetato de formamidina (1 equiv.). La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y se añadió cuidadosamente una solución de NaHCÜ3 (5% en H2O) (3 volúmenes) y la mezcla se agitó vigorosamente. El precipitado resultante se recogió por filtración y después se lavó con agua (2 x 1 volumen) y luego con t-butilmetiléter (2 x 1 volumen) antes de secar en un horno de vacío para dar el producto deseado que no requirió purificación adicional.
6-Bromo-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona: (91 % de rendimiento, insertar) m/z (LC-MS,ESP):225 [M-H]- R/T = 2,31 minutos)
A una solución (0,35 M) de 6-bromo-3H-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ona (1 equiv) en dioxano se añadió bis(pinacolato)diboro (1,2 eqiv) y acetato de potasio) seguido de 1, 1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno (0,05 equiv). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) y la mezcla desgasificada se desgasificó durante otros 5 minutos. La reacción se calentó después hasta reflujo bajo una atmósfera inerte durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió, se filtró a través de Celite™ y luego se sometió a partición entre CH2Cl2/NaHcÜ3 (ac). La fracción orgánica se separó, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2) 1: 1-Hexanos: EtÜAc pasando a EtOAc puro. El material purificado se disolvió entonces en el volumen mínimo de CH2Cl2 y se añadió hexano para precipitar el producto deseado en forma de un sólido cristalino más blanco
6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (15 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):Mass ion not observable, R/T = 3,30 min)
Procedimiento para la síntesis de 7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona
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A una solución 0,3 M de 7-bromo-1H-pirido [2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (1 equiv) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,10 equiv), acetato de potasio (3,5 equiv) y 1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno (0,05 equiv.). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos antes de la adición de PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) y se desgasificó durante 5 minutos más. Se unió un condensador al recipiente de reacción y la mezcla se calentó hasta reflujo bajo una atmósfera inerte durante 16 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió, se filtró a través de Celite™. La torta se lavó con CH2Cl2 y el filtrado se concentró in vacuo antes de volver a disolverse en EtOAc y se lavó con H2O y después con salmuera saturada. La fracción orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo para dar un residuo crudo que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (SiO2) usando EtOAc: hexanos pasando a EtOAc puro como eluyente para dar el producto deseado.
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona: (97 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):317 [M+H+MeCN]+, R/T = 3,72 min)
Procedimiento para la síntesis de ácido 2-Metoxinicotinonitrilo-5-borónico
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A una solución enfriada (-78 °C) (0,25 M) de 5-bromo-2-metoxibenzonitrilo en THF se añadió gota a gota n-BuLi (1,10 equiv de una solución 2,5 M en hexanos). La mezcla se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 45 minutos antes de la adición de triisopropilborato (1,25 equiv.). La reacción se calentó después hasta -20°C antes de la adición de HCl 1N (0,5 volúmenes de reacción). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó de este modo durante otros 20 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con H2O y después se extrajo con Et2O (3 X 4 volúmenes de reacción). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron entonces (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido de color blanco que correspondía al compuesto del título
Ácido 2-Metoxinicotinonitril-5-borónico: (44 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):177,0 [M+H]+, R/T = 2,87 min)
Procedimiento para la síntesis de ácido 2-Etoxinicotinonitril-5-borónico
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A una solución enfriada (-78 °C) (0,25 M) de 5-bromo-2-etoxibenzonitrilo en THF se añadió gota a gota n-BuLi (1,10 equiv de una solución 2,5 M en hexanos). La mezcla se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 45 minutos antes de la adición de triisopropilborato (1,25 equiv.). La reacción se calentó después hasta -20°C antes de la adición de HCl 1N (0,5 volúmenes de reacción). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó de este modo durante otros 20 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con H2O y después se extrajo con Et2O (volúmenes de reacción 3x4). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron entonces (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido de color blanco que correspondía al compuesto del título.
Ácido 2-Etoxinicotinonitril-5-borónico: (23 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):191,0 [M+H]+, R/T = 3,09 min)
Procedimiento para la síntesis de ácido 2-Isopropoxinicotinonitril-5-borónico
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A una solución enfriada (-78 °C) (0,25 M) de 5-bromo-2-isopropoxi-nicotinonitrilo en THF se añadió gota a gota n-BuLi (1,10 equiv de una solución 2,5 M en hexanos). La mezcla se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 45 minutos antes de la adición de triisopropilborato (1,25 equiv.). La reacción se calentó después hasta -20°C antes de la adición de HCl 1N (0,5 volúmenes de reacción). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó de este modo durante otros 20 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con H2O y después se extrajo con Et2O (volúmenes de reacción 3x4). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron entonces (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido de color blanco que se trituró con CH2Cl2 para dar el compuesto deseado.
Ácido 2-Isopropoxi-nicotinonitril-5-borónico: (100 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):204,2 [M+H]-, R/T = 3,25 min)
Procedimiento para la síntesis de 7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-ftalazin-1-ona
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A una solución 3M de ácido 5-bromo-2-formilbenzoico (1 equiv.) en agua se añadió hidrato de hidrazina (5 equivalentes). La reacción se calentó hasta 95 °C durante 4 horas, después de lo cual se había formado un precipitado blanco en la mezcla. La reacción se enfrió y se filtró. El material sólido de color blanco se lavó con metanol frío y se secó para dar el producto deseado.
7-Bromo-2H-ftalazin-1-ona: (73 % de rendimiento, 95 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):225,2 [M+H]+, R/T = 2,99 min)
Se disolvieron bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv), acetato de potasio (3,5 equiv.) y 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno (0,05 equiv.) en dioxano. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos antes de la adición de PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.). La mezcla se desgasificó durante otros 5 minutos. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla antes de extraerla con EtOAc (2 x 2 volúmenes de reacción). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo antes de purificarlas por cromatografía instantánea (SiO2) hexanos puros, pasando a Hexanos: EtOAc 1:1, luego EtOAc puro para dar el producto deseado como un sólido cristalino blanco.
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-ftalazin-1-ona: (86 % de rendimiento, 92 % de pureza) m/z (LC- MS,ESP): 191,3 [M+H]+, R/T = 2,29 min)
Procedimiento para la síntesis de 6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona:
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Se disolvió ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (1 equiv.) en una mezcla 1:9 de MeOH/tolueno (0,1 M). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió lentamente una solución de trimetilsilildiazometano (1,05 equiv) en dietiléter (2M) hasta que se observó un tinte amarillo persistente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a sonicación en hexano, se recogió por filtración in vacuo sobre un embudo sinterizado, se secó y se usó sin purificación adicional.
Metil éster de ácido 5-Bromo-2-metil-benzoico: (99 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): no ionización R/T = 4,43 min
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A una solución de metil éster del ácido 5-bromo-2-metil-benzoico (1 equiv.) en cloroformo (0,1 M) se añadieron N- bromosuccinimida (1,2 equiv.) y peróxido de benzoilo (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. Después se diluyó con cloroformo y se recogió un precipitado mediante filtración in vacuo en un embudo sinterizado. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo subsiguiente se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel eluyendo con DCM en hexano (0 a 20%) para producir el producto deseado en forma de un aceite incoloro transparente.
Metil éster del ácido 5-Bromo-2-bromometil-benzoico: 80 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): no ionización R/T = 4,40 min
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Se trató una solución de metil éster del ácido 5-bromo-2-bromometil-benzoico (1 equiv.) en una mezcla THF/MeOH 1: 1 por burbujeo suave de gas amoníaco durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a sonicación en CH2Cl2 durante 15 minutos y luego se filtró para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
6-Bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona: (98 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 212,3/214,3 [M+H]+ R/T = 2,98 min
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A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (1 equiv.) en dioxano seco (0,1 M) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv), acetato de potasio (3,5 equiv) y dppf (0,05 equiv). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) a la mezcla de reacción, que se 5 desgasificó durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 2 horas bajo nitrógeno y luego se calentó hasta 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se sometió a sonicación en EtOAc, la suspensión se filtró sobre un embudo sinterizado y el sólido gris recogido se secó y se usó sin purificación adicional.
10 6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona: (82 % de rendimiento, 29 % de pureza, siendo la principal impureza el ácido borónico 43 %) m/z (LC-MS, ESP): 519,5 [2M+H]+ R/T = 3,38 min
Procedimiento para la síntesis de 7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2,5-diona:
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A una solución de anhídrido 5-bromoisatoico (1 equiv.) en agua (1 M) se añadió glicina (1,4 equiv.) y trietilamina (1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas para dar una solución turbia. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se añadió ácido acético y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. Se formó un 20 precipitado. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y luego se filtró a través de un embudo sinterizado para producir el producto deseado.
7-Bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona: (75 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 255,2/257,2 [M+H]+ R/T = 2,67 min
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A una solución de 7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona (1 equiv.) en dioxano seco (0,1 M) se le añadió bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv.), acetato de potasio (3,5 equiv) y dppf (0,05 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) a la mezcla de reacción, que se desgasificó durante otros 5 minutos. La reacción se calentó hasta 120 °C durante 16 horas bajo nitrógeno. La mezcla 30 de reacción se sometió a partición entre CH2Cl2/MeOH y agua. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2/MeOH. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se sometió a sonicación en hexano/CH2Cl2, se filtró, se sometió a sonicación en CH2Cl2 y se filtró para producir el producto deseado.
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7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona: (63 % de rendimiento, 85 % de pureza siendo la principal impureza el ácido borónico 15 %) m/z (LC-MS, ESP): 303,4 [M+H]+ R/T = 3,08 min
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A una solución de ácido 2-amino-4-bromobenzoico (1 equiv.) en DMA (0,23 M), se añadieron cloruro de amonio (7 equiv.), HBTU (1 equiv.) y diisopropiletilamina (2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El DMA se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel eluyendo con un gradiente de TBME/hexano para producir el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
2-Amino-4-bromo-benzamida: 40 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 215 [M+H]+ R/T = 3,00 min
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A una solución de 2-amino-4-bromo-benzamida (1 equiv.) en DMA (0,14 M) se añadieron ortoformiato de trietilo (10 equiv.) y ácido trifluoroacético (1 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (160°C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se filtró a través de una almohadilla de sílica con metanol al 10% en acetato de etilo dando el producto requerido como un sólido de color amarillo pálido.
7-Bromo-3H-quinazolin-4-ona: (71 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 268 [M+H]+ R/T = 2,94 min
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A una solución de 7-bromo-3H-quinazolin-4-ona (1 equiv) en dioxano (0,04 M) se añadieron bispinacolato diboro (2,2 equiv), acetato de potasio (1,5 equiv), dppf (0,1 equiv) y PdCl2 (dppf) (0,1 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, se sometió a sonicación y se agitó a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se filtró a través de una almohadilla de Celite™ cubierta con sílica con acetato de etilo. El licor madre se concentró in vacuo dando un sólido de colorí marrón que se purificó adicionalmente por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel eluyendo con un gradiente de metanol/dietil éter (0 a 5%) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
7-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3H-quinazolin-4-ona: (53 % de rendimiento, 61 % de pureza siendo la principal impureza el ácido borónico 39 %) m/z (lC-MS, ESP): [M+H]+ R/T = min
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A una solución de 6-bromo-2-oxindol (1 equiv.) en NMP (0,05 M) se añadieron bispinacolato-diboro (2,4 equiv), acetato de potasio (1,5 equiv), dppf (0,05 equiv) y PdCh (dppf) ). La mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 3 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel eluyendo con EtOAc/hexano (9/1), dando el producto deseado como un sólido rojo.
6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona: (22 % de rendimiento, 51 % de pureza siendo la principal impureza el ácido borónico 28 %) m/z (LC-MS, ESP): 260 [M+H]+ R/T = 3,51 min
Procedimiento para la síntesis de 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona:
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El metil éster del ácido 4-bromo-2-bromometil-benzoico se preparó de acuerdo con la literatura. Se trató una solución de metil éster del ácido 4-bromo-2-bromometil-benzoico (1 equiv.) en una mezcla THF/MeOH 1:1 por burbujeo suave de gas amoníaco durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a sonicación en agua, se filtró, después se sometió a sonicación en dietil éter y se filtró para dar el producto deseado como un sólido de color blanco.
5-Bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona: (81 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 212,3/214,3 [M+H]+ R/T = 3,06 min
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A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (1 equiv.) en dioxano seco (0,1 M) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv), acetato de potasio (3,5 equiv) y dppf (0,05 equiv). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) a la mezcla de reacción, que se desgasificó durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 2 horas bajo nitrógeno y luego se calentó hasta 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se añadió hexano. La suspensión resultante se filtró y el polvo marrón recogido se secó y se usó sin purificación adicional.
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona: (94 % de rendimiento, 76 % de pureza, siendo la principal impureza el ácido borónico 13 %) m/z (LC-MS, ESP): 260,4 [2M+H]+ R/T = 3,51 min
Procedimientos para la preparación de los Ejemplos 1a a 1du
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R2 = (S)-3-metil-morfolina o cis-dimetilmorfolina o 2-Etil-piperidina o morfolina o tiomorfolina o 4-metlpiperazina R7 = arilo o heteroarilo
Procedimientos para el acoplamiento de Suzuki:
La síntesis del sustrato de cloro apropiado se ha descrito en la,presente como intermedios. El éster de boronato de pinacolato o ácidos borónicos apropiados se prepararon de acuerdo con la síntesis descrita en el prfesente documento (como intermedios) o comercialmente disponible, típicamente de los siguientes proveedores:
Sigma-Aldrich, Lancaster, Frontier Scientific, Boron Molecular, Interchim, Asymchem, Combi-blocks, Apollo Scientific, Fluorochem, ABCR, Digital Speciality Chemicals.
Condiciones A:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en una solución de tolueno/etanol (1:1) (0,02 M). Se añadieron entonces carbonato de sodio (2 equiv) y el éster de boro de pinacolato apropiado o ácido borónico (1 equiv) seguido de tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,1 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (140 °C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con EtOAc y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones B:
Una mezcla del sustrato de cloro correspondiente (1 equiv), carbonato de potasio (2,4 equiv), el éster de boro de pinacolato apropiado o ácido borónico (1,1 equiv.) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv) en n-butanol (0,03 M de sustrato de cloro) se agitó a 120 °C durante 2 horas. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con CH2Cl2 y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones C:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv.), carbonato de potasio (2,4 equivalentes) y el correspondiente éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,1 equiv.) en acetonitrilo/agua (1: 1) (0,041 M de sutrato de cloro) se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (150°C, ajuste de absorción de medio) durante 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Tras la terminación, las muestras se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con CH2Cl2 y metanol y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones D:
A una mezcla de sustrato de cloro apropiado (1 equiv.), carbonato de potasio (1,2 equiv.) y el éster de boro de pinacolato apropiado o ácido borónico (1,2 equivalentes) en acetonitrilo/agua (1: 1) (0,083 M de sustrato de cloro) se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130 °C, ajuste de absorción del medio) durante 25 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse, la muestra se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel utilizando un gradiente MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado que se recristalizó a partir de dietil éter.
Condiciones E:
A una mezcla de sustrato de cloro apropiado (1 equiv.), carbonato de potasio (2,4 equivalentes) y el correspondiente éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,3 equiv) en acetonitrilo/agua (1: 1) (0,041 M de sustrato de cloro) se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 95 °C durante 16 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre HCl acuoso y CH2G2 y se lavó con HCl acuoso. La fase acuosa combinada se extrajo con CH2G2 (2 x), se neutralizó con NaOH acuoso (2 N) para dar una solución turbia que se extrajo con CH2G2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 4% de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado.
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Condiciones F:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,0 equiv), y el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,5 equiv) en acetonitrilo/agua (1:1) (0,028 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 120 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2O2 y se extrajo con CH2O2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 4 % de MeOH wn CH2O2 para dar el producto deseado que se recristalizó a partir de hexano/dietil éter.
Condiciones G:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (3,0 equiv), y el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,05 equiv) en acetonitrilo/agua (1:1) (0,068 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre salmuera y CH2O2 y se extrajo con CH2O2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 4 % MeOH en CH2O2 para dar los productos deseados que se recristalizaron a partir de hexano/ CH2Ó2.
Condiciones H:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (3,0 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,1 M de sustrato de cloro) se agitó a 100 °C durante 8 horas. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó entonces por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones I:
Las Condiciones I fueron similares a las Condiciones H aparte del método de calentamiento: 100 °C dura nte 2 horas. Condiciones J:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (1,2 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,03 M de sustrato de cloro) se agitó a 100 °C durante 2 horas. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó entonces por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones K:
Las Condiciones K fueron similares a las Condiciones G aparte del método de calentamiento: 100 °C duran te 16 horas. Condiciones L:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,5 equiv), y el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,10 equiv) en acetonitrilo/agua (1:1) (0,041 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (100 °C, ajuste de absorción del medio) durante 90 minutos. Al completarse, la mezcla de reacción se concentró parcialmente. El residuo se sometió a partición entre agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo y n- butanol. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 30 a 10 % de hexano en acetato de etilo para dar el producto deseado que se recristalizó a partir de hexano/ CH2O2.
Condiciones M:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), fluoruro de cesio (3,0 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,09 M de sustrato de cloro) se agitó a 115 °C durante 48 hor as. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo hasta la mitad del volumen original. El residuo se sometió a partición entre agua y CH2O2. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 100 % de acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado.
Condiciones N:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), Fosfato tripotásico (1,5 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,05 equiv) y bis(tri-t-butilfosfina) paladio (0,05 equiv) se suspendió en dioxano (0,16 M de sustrato de cloro). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (170 °C, ajuste de absorción del medio) durante 45 minutos. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua y CH2O2. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo crudo se
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purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 40 a 100 % de acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado.
Condiciones O:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,5 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en n-butanol (0,068 M de sustrato de cloro) se agitó a 95 °C durante 15 minutos. Una vez terminado, el residuo se sometió a partición entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 30 a 100 % de acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado que se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano.
Condiciones P:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,0 equiv), y el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (2,0 equiv) en acetonitrilo/agua (1:1) (0,041 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (120 °C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez completadas las muestras se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con CH2Cl2 y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó entonces por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones Q:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,5 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) se disolvieron en n-butanol (0,056 M de sustrato de cloro). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (150 °C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. Una vez completadas las muestras se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con CH2O2 y metanol y luego se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo y luego 5 % de MeOH en CH2O2 para dar el producto deseado.
Condiciones R:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,5 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,05 M de sustrato de cloro) se agitó a 115 °C durante 1,5 ho ras. Una vez terminada la reacción cruda se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 5 a 20 % de MeOH en CH2O2 para dar el producto deseado.
Condiciones S:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (10,0 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,2 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,1 M de sustrato de cloro) se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en CH2O2 para dar el producto deseado que se recristalizó a partir de hexano/ CH2O2.
Condiciones T:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,0 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (2,0 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) se disolvió en acetonitrilo/agua (0,02 M de sustrato de cloro). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130 °C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en CH2O2 para dar el producto deseado.
Condiciones U:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (3,0 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,0 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,1 M de sustrato de cloro) se agitó a 110 °C durante 8 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2O2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 2 % de MeOH en CH2O2 para dar el producto deseado que se recristalizó a partir de hexano/ CH2O2.
Condiciones V:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), fluoruro de cesio (3,0 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,1 M de sustrato de cloro) se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo crudo se 5 purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado que se recristalizó a partir de hexano/CH2Ch.
Condiciones W:
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,5 equiv), el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) se disolvió en acetonitrilo/agua (0,04 10 M de sustrato de cloro). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (110 °C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 2 % de MeOH en TBME para dar el producto deseado.
Tabla 1:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
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1b
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Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
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Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
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Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
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Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
1ce
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98 4,35 410,3 B a Í^V^N
1cg
97 4,34 436,3 B Os
1ch
98 4,48 459,3 B a
1ci
87 4,49 465,3 B a (T^An %Xj X) i i O' 5
1cj
100 4,50 450,3 B a iT^i5fN YiAAAj^-
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
1 ck
99 4,14 466,5 T a Jj
1 cl
100 3,8 474,4 P a
1cm
99 4,01 477,3 T Cx. XlX^ÓO
1cn
99 4,73 474,3 E cX
Ico
99 4,08 477,3 D 0,
1cp
87 4,48 461,3 D 0, ^XJ 0>
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
1cq
84 7,44 493,4 L 0, Cu 'jO H
1cr
97 3,85 475,3 T a OU ,0>
1cs
100 4,63 450,4 D 0, ioAui
1 ct
99 464,3 S 0. CH
1cu
100 3,89 436,2 B 0,, [Xi N i KXj ij> H
1cv
100 3,89 J Os , r/Ab Ay O F
Nota:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los siguientes ejemplos se sintetizaron a partir de los correspondientes ácidos borónicos: 1aa, lab, 1ac, 1ad, 1ae, 1 af, 1ag, 1ah, 1 ai, 1 aj, 1ak, 1 al, 1am, 1an, 1ao, 1ap, 1aq, 1as, 1 at, 1au, 1av, 1aw, 1ax, 1ay, 1az, 1ba, 1bb, 1bd, 1be, 1 bk, 1 bl, 1bm, 1bn, 1bo, 1bp, 1bq, 1 br, 1bs, 1 bt, 1bu, 1bv, 1bw, 1bx, 1by, 1bz, 1ca, 1cb, 1cc, 1cd, 1 cf, 1cg, 1ch, 1 ci, 1 cj, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k, 1n, 1o, 1p, 1r, It, 1w, 1x, 1y 1cn, 1co, 1cp, 1cs, 1cv y 1z.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron a partir de los correspondientes ásteres de boro de pinacolato: 1a-c, 1ck, 1 cl, 1cm, 1cq, 1cr, 1 ct, 1cu, 1ar, 1 bf, 1ce, 1m, 1q, 1s, 1u y 1v.
Datos de RMN para Ejemplo 1n
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,88 (ArH, d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,55 (ArH, dd, J = 8,70, 2,45 Hz, 1H), 8,04 (ArH, d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,42 (ArH, d, J = 8,44 Hz, 1H), 6,88 (ArH, d, J = 8,70 Hz, 1H), 5,01-4,90 (CH, m, 1H), 4,65 (CH, d, J = 13,12 Hz, 1H), 4,40 (CH, d, J = 6,68 Hz, 1H), 4,04 (OCH3 + CH2, s, 5H), 3,96-3,69 (CH2, m, 7H), 3,60 (CH, dt, J = 11,86, 11,60, 2,67 Hz, 1H), 3,40 (CH, dt, J = 13,01, 12,73, 3,60 Hz, 1H), 1,50 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,39 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 ppm 165,41, 165,29, 162,98, 160,10, 160,01, 146,58, 138,51, 134,81, 128,05, 112,42,
110.84, 104,75, 71,29, 70,92, 67,26, 66,92, 53,75, 52,87, 46,94, 44,43, 39,33, 14,73 y 14,36.
Datos de RMN para Ejemplo 1u
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,80 (ArH, d, J = 1,91 Hz, 1H), 8,39 (ArH, dd, J = 8,66, 2,39 Hz, 1H), 7,96 (ArH, d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,35 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 6,59 (ArH, d, J = 8,66 Hz, 1H), 4,91 (CH, dd, J = 4,15, 1,62 Hz, 1H),
4.78 (NH2, s, 2H), 4,67-4,55 (CH, m, 1H), 4,34 (CH, d, J = 6,88 Hz, 1H), 4,04-3,91 (CH2, m, 2H), 3,90-3,64 (CH2, m, 7H), 3,62-3,49 (CH2, m, 1H), 3,44-3,29 (CH2, m, 1H), 1,45 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,34 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,54, 163,10, 160,45, 160,13, 159,45, 148,10, 137,82, 134,76, 125,17, 112,16, 108,45, 104,59, 71,44, 71,06, 67,41, 67,07, 52,98, 47,05, 44,56, 36,46, 14,84 y 14,75.
Datos de RMN para Ejemplo 1ag
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,59 (ArH, dd, J = 7,33, 2,43 Hz, 1H), 8,40 (ArH, ddd, J = 8,53, 5,03,2,47 Hz, 1H), 7,97 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,42 (ArH, d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,20-7,10 (ArH, m, 1 H), 4,84 (CH, dd, J = 3,67, 2,96 Hz, 1H), 4,53 (CH, d, J = 12,77 Hz, 1H), 4,33 (CH2, d, J = 6,83 Hz, 1H), 3,99-3,89 (CH2, m, 2H), 3,86-3,77 (CH2, m, 4H), 3,75-3,65 (CH2, m, 5H), 3,67-3,32 (CH2, m, 3H), 3,57-3,45 (CH2, m, 1H), 3,36-3,26 (CH2, m, 1H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,30 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,26, 164,26, 162,74, 160,29, 159,93, 135,52, 135,11, 133,47, 133,34, 130,89,
116.84, 116,51, 113,11, 105,11, 71,26, 70,91, 67,11, 66,91,62,20, 52,79, 47,02, 44,46, 43,02, 39,36, 14,77 y 14,37.
Datos de RMN para Ejemplo 1aq
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,61 (ArH, t, J = 1,46, 1,46 Hz, 1H), 8,33 (ArH, d, J = 7,84 Hz, 1H), 8,06 (ArH, d, J = 8,37 Hz, 1H), 7,90 (ArH, s, 1H), 7,62 (ArH, d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,44 (ArH, d, J = 8,38 Hz, 1H), 5,30 (CH2, s, 1H), 4,97-4,84 (CH2, m, 1H), 4,64-4,52 (CH2, m, 1H), 4,45-4,34 (CH2, m, 1H), 4,06-3,94 (CH2, m, 2H), 3,93-3,64 (CH2, m, 8H), 3,61-3,51 (CH2, m, 1H), 3,45-3,30 (CH2, m, 1H), 3,19 (CH2, d, J = 4,84 Hz, 2H), 1,49 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,36 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 160,22, 140,70, 140,01, 134,25, 131,82, 129,24, 128,02, 126,34, 113,12, 105,41, 104,65, 71,23, 70,87, 66,88, 61,03, 52,85, 47,04, 45,34, 44,42, 39,35, 14,78 y 14,38.
Datos de RMN para Ejemplo 1ar
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,81-8,73 (ArH, m, 2H), 8,14-7,99 (ArH, m, 3H), 7,48 (ArH, d, J = 8,35 Hz, 1H), 5,024,89 (CH, m, 1H), 4,69-4,59 (CH2, m, 1H), 4,41 (CH, d, J = 6,84 Hz, 1H), 4,08-3,96 (CH2, m, 2H), 3,82 (H2, dddd, J = 19,69, 14,05, 6,26, 3,77 Hz, 7H), 3,65-3,53 (CH2, m, 1H), 3,48-3,31 (CH2, m, 1H), 1,51 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,38 (CH3, d, J = 6,83 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,29, 162,96, 160,03, 159,82, 150,36, 145,80, 135,20, 121,83, 113,02, 105,93, 71,24, 70,87, 67,21, 66,87, 52,88, 46,99, 44,45, 39,35, 14,76 y 14,41.
Datos de RMN para Ejemplo 1as
1H RMN (300 MHz,CDCb) 5 ppm 8,67 (ArH, t, J = 1,54, 1,54 Hz, 1H), 8,29 (ArH, dd, J = 6,60, 1,28 Hz, 1H), 8,07 (ArH, d, J = 8,41 Hz, 1H), 8,03-7,98 (ArH, m, 2H), 7,62-7,49 (ArH, m, 2H), 4,98-4,89 (CH, m, br, 1H), 4,67-4,59 (CH, m, br, 1H), 4,41 (CH, d, J= 6,78 Hz, 1H), 4,05-3,66 (CH2, m, 10H), 3,64-3,34 (CH2, m, 3H), 1,75 (s, 1,5H), 1,50 (CH3, d, J =
6.78 Hz, 3H), 1,38 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 168,86, 165,34, 162,90, 161,21, 160,01, 138 97, 135,00, 133,74, 131,09, 129,23, 128,98, 126,52, 113,20, 105,20, 100,00, 71,23, 70,89, 67,22, 66,90, 52,82, 46,97, 44,45, 39,34, 14,75 y 14,36
Datos de RMN para Ejemplo 1 at
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,06 (ArH, d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,98 (ArH, d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,86-7,79 (ArH, m, 1H), 7,46-7,33 (ArH, m, 3H), 7,23 (NH, s, 1H), 4,83 (CH, dd, J = 3,58,2,50 Hz, 1H), 4,56-4,46 (CH, m, 1H), 4,32 (CH, d, J = 6,74 Hz, 1H), 3,93-3,89 (CH2, m, 2H), 3,88-3,77 (CH2, m, 2H), 3,76-3,58 (CH2, m, 5H), 3,49 (CH2, dt, J = 11,76, 11,38, 2,76 Hz, 1H), 3,35-3,20 (CH2, m, 1H), 2,89 (SCH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,27 (CH3, d, J = 5,25, Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 ppm 165,32, 162,87, 161,30, 159,96, 140,41, 137,57, 135,01, 129,92, 124,55, 122,25, 120,57, 113,32, 105,24, 71,25, 70,90, 67,22, 66,91, 52,86, 46,99, 44,42, 39,40, 31,60, 22,66, 14,77 y 14,12.
Datos de RMN para Ejemplo 1ax
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,88 (ArH, t, J = 1,52, 1,52 Hz, 1H), 8,32-8,25 (ArH, m, 1H), 8,13-8,06 (ArH, m, 1H),
7.99 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,53-7,39 (ArH, m, 2H), 4,90-4,80 (CH, m, 1H), 4,58-4,48 (CH, m, 1H), 4,33 (CH, d, J = 6,90 Hz, 1H), 3,95-3,65 (CH2, + OH m, 8H), 3,64 (CH2, d, J = 2,85 Hz, 2H), 3,56-3,45 (CH, m, 1H), 3,31 (CH, d, J= 3,67 Hz, 1H), 1,42 (CH3, d, J = 6,79 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 169,20, 165,22, 161,32, 159,85, 139,91, 135,01, 131,39, 129,70, 128,71, 113,31, 70,90, 67,10, 52,80, 47,07, 44,42, 39,36, 14,77 y 14,37.
Datos de RMN para Ejemplo 1az
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,04-7,95 (ArH, m, 2H), 7,87 (ArH, d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,32 (ArH, d, J = 8,55 Hz, 1H), 6,71-6,64 (ArH, m, 2H), 4,92-4,81 (CH, m, 1H), 4,57 (CH, d, br, 1H), 4,29 (CH2, d, J = 7,10 Hz, 1H), 3,91 (CH2, m, 2H), 3,82-3,58 (CH2 + NH2, m, 9H), 3,48 (CH2, dd, J = 11,36,2,76 Hz, 1H), 3,33 (CH2, dd, J = 13,48, 3,61 Hz, 1H), 1,39 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,28 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,28, 162,18, 148,68, 135,36, 129,54, 119,67, 114,75, 112,63, 104,43, 104,00, 71,29, 70,94, 67,27, 67,12, 66,95, 52,78, 44,45, 39,15, 14,74 y 14,37.
Datos de RMN para Ejemplo 1ba
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,69 (ArH, t, J = 1,58, 1,58 Hz, 1H), 8,44-8,33 (ArH, m, 1H), 8,11-8,03 (ArH, m, 1H),
7.99 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,57-7,38 (ArH, m, 2H), 4,87 (CH2, dd, J = 4,84, 0,43 Hz, 1H), 4,57 (CH, d, J = 12,80 Hz, 1H), 4,31 (CH2, t, J = 6,72, 6,72 Hz, 1H), 3,94 (CH2, dd, J = 11,15, 3,26 Hz, 2H), 3,90 (OCH3, d, J = 6,23 Hz, 3H), 3,83-3,62 (CH2, m, 7H), 3,57-3,45 (CH2, m, 1H), 3,39-3,24 (CH2, m, 1H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,30 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 166,92, 165,41, 162,93, 161,43, 161,01, 139,13, 134,91, 132,51, 130,87, 130,57, 128,87, 113,26, 105,16, 71,29, 70,91, 67,25, 66,91, 52,86, 52,18, 46,96, 44,45, 14,77 y 14,37.
Datos de RMN para Ejemplo 1bc
1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,37 (ArH, dd, J = 7,40, 2,26 Hz, 1H), 8,20 (ArH, d, J = 8,50 Hz, 1H), 8,14-8,05 (ArH, m, 1H), 7,62 (ArH, d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,29 (ArH, dd, J = 9,77, 8,71 Hz, 1H), 5,42 (CH, t, J = 5,76, 5,76 Hz, 1H), 4,77 (CH, dd, J= 6,57, 1,98 Hz, 1H), 4,65 (CH2OH, d, J = 5,67 Hz, 2H), 4,51-4,37 (CH2, m, 2H), 3,98-3,83 (CH2, m, 3H), 3,80-3,70 (CH2, m, 2H), 3,69-3,56 (CH2, m, 4H), 3,45 (CH2, dt, J = 11,86, 11,77, 2,75 Hz, 1H), 3,30- 3,16 (CH2, m, 3H), 1,38 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,25 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, DMSO) 5 ppm 164,91, 162,60, 160,18, 159,82, 136,10, 134,86, 130,19, 129,99, 128,61, 128,27, 128,15, 115,85, 115,57, 113,00, 104,80, 70,89, 70,66, 66,84, 66,67, 52,29, 46,76, 44,34, 14,84 y 14,34.
Datos de RMN para Ejemplo 1bd
1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,63 (ArH, t, J = 1,49, 1,49 Hz, 1H), 8,26 (ArH, d, J = 7,95 Hz, 1H), 8,17 (ArH, d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,91-7,80 (ArH, m, 1H), 7,62 (ArH, dd, J = 14,96, 8,10 Hz, 2H), 7,37 (NH2, s, 2H), 4,69 (CH, dd, J = 6,21,
I, 34 Hz, 1H), 4,35 (CH2, d, J = 13,74 Hz, 2H), 3,91-3,74 (CH2, m, 3H), 3,73-3,46 (CH2, m, 6H), 3,36 (CH2, dt, J = 11,82,
II, 71,2,49 Hz, 1H), 2,41 (CH2, td, J = 3,46, 1,69, 1,69 Hz, 1H), 1,30 (CH3, d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,17 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz) 5 ppm 164,85, 162,63, 159,86, 159,49, 145,34, 139,35, 136,44, 130,73, 129,98, 127,34, 124,96, 113,18, 105,38, 79,87, 79,43, 78,99, 70,89, 70,67, 66,85, 66,67, 52,29, 46,79, 44,37, 14,88 y 14,41.
Datos de RMN para Ejemplo 1 bk
1H RMN (300 MHz, CDCis) 5 ppm 8,19 (ArH, dd, J = 7,62,2,22 Hz, 1H), 8,12 (ArH, ddd, J = 8,54, 5,03, 2,25 Hz, 1H), 8,01 (ArH, d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,38 (ArH, d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,24-7,19 (ArH, m, 1H), 6,83 (NH, s, br, 1H), 4,98-4,85 (CH, m, 1H), 4,67-4,55 (CH, m, 1H), 4,36 (CH2, d, J = 6,95 Hz, 1H), 4,06-3,93 (CH2, m, 2H), 3,91-3,65 (CH2, m, 1H), 3,53 (CH2, dd, J = 11,40,2,69 Hz, 1H), 3,44-3,28 (CH2, m, 1H), 3,07 (SCH3, s, 3H), 1,47 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 5 1,34 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,45, 162,93, 160,61, 160,12, 157,28, 153,99, 136,32, 135,15, 123,51, 116,31,
116,05, 113,26, 105,18, 71,39, 71,01,67,36, 67,01,53,00, 47,07, 44,51,39,44, 31,71,22,77 14,86, y 14,95.
Los compuestos también se sintetizaron de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Procedimiento para la síntesis de 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-isopropoxi- 10 benzamida (Ejemplo 1cw)
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Se agregó 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo en porciones a H2SO4 concentrado (sustrato 0,1 M en ácido). La reacción se calentó hasta 90 °C y se mantuvo a esta temperatura 15 hasta que todo el material de partida se había disuelto para dar una solución de color rojo brillante. La mezcla se enfrió y se añadió agua (2 volúmenes de reacción) gota a gota, luego la solución se neutralizó mediante la adición cuidadosa de NaOH sólido hasta que se alcanzó el pH 4-5. La mezcla se enfrió y se neutralizó por adición de NaOH 2N y después se extrajo utilizando EtOAc (2 x 10 volúmenes de reacción). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) utilizando 20 MeOH/DCM-0: 100, pasando a 5:95 como eluyente para dar el producto deseado como un polvo de color amarillo.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-isopropoxi-benzamida: (53 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):507,5 [M+H]-, R/T = 3,01 min)
Procedimiento para la síntesis de 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxi-benzamida (Ejemplo 1cx)
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Se agregó 5- [2,4-bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo en porciones a H2SO4 concentrado (sustrato 0,1 M en ácido). La reacción se calentó hasta 90 °C y se mantuvo a esta temperatura hasta que todo el material de partida se había disuelto para dar una solución de color rojo brillante. La mezcla se enfrió 30 y se añadió agua (2 volúmenes de reacción) gota a gota, después la solución se neutralizó mediante la adición cuidadosa de NaOH sólido hasta que se alcanzó el pH 4-5. La mezcla se enfrió y se neutralizó por adición de NaOH 2N y después se extrajo utilizando EtOAc (2 x 10 volúmenes de reacción). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) utilizando MeOH/DCM-0: 100, pasando a 5:95 como eluyente para dar el producto deseado como 35 un polvo de color amarillo.
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5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxibenzamida: (44 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):465,4 [M+H]-, R/T = 2,70 min)
Procedimiento para la síntesis de amida del ácido 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin- 2-carboxílico (Ejemplo 1cy)
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La síntesis de 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-carbonitrilo se llevó a cabo como sigue:-
Al sustrato de cloro apropiado (1 equiv.), se añadió carbonato de potasio (3 equivalentes) y el ácido borónico o éster de boro de pinacolato apropiado (1,1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv) que se disolvieron en N, N- dimetilacetamida 0,17 M de sustrato de cloro). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se selló y se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 15 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y luego se suspendió en t-butilmetil éter, se filtró y se secó para dar el producto deseado.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-carbonitrilo: (84 % de rendimiento, 93 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):191,3 [M+H]+, R/T = 2,29 min)
A una suspensión de 5- [2,4-bis -((S)-3-metilmorfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-piridina-2-ca rbonitrilo 1 equiv.) en H2SO4 concentrado. La mezcla se calentó hasta 90°C hasta que se formó una solución de color marrón pálido. La mezcla se dejó enfriar y luego se basificó con solución de NaOH al 50% p/p. La mezcla acuosa se extrajo utilizando EtOAc (3 X 2 volúmenes de reacción). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido de color amarillo pálido que se trituró con EtOAc para dar el producto deseado.
Amida del ácido 5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-carboxílico: 93 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):450,4 [M+H]+, r/t = 3,72 min)
Procedimiento para la síntesis de 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamina (Ejemplo 1cz)
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A una solución 1,2 M del compuesto 1au (1 equiv.) en THF se añadió hidrato de hidrazina (9 volúmenes de reacción). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (115 °C, ajuste de absorción del medio) durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (volumen de reacción 2X1). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado en forma adecuadamente limpia para su uso en reacciones posteriores.
{4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-hidrazinA 7-(4,4,5,5-Tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-ftalazin-1-ona: (77 % de rendimiento, 84 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):437,4 [M+H]+, R/T = 2,23 min)
Una solución 0,12 M de {4-[2,4-bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-piridin-Il}-hidrazina 7-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2H-ftalazin-1-ona (1 equiv.) en EtOH se agregó a un autoclave revstido de vidrio que contenía RaNi activado. La reacción se mantuvo bajo 5 bar H2 durante 30 horas. Después de completarse, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea en fase reversa utilizando TFA/MeCN 5:95-0,1%/TFA/H2O al 0,1% como eluyente para dar el producto deseado como un polvo de color amarillo.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamina: (70 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):422 [M+H]+, R/T = 2,25 min)
Procedimiento para la síntesis de 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzamida (Ejemplo 1da).
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Al sustrato de cloro apropiado (1 equiv.), carbonato de potasio (2,5 equiv.) y el ácido borónico o éster de boro pinacolato apropiado (1,1 equiv.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv.) que se disolvieron en MeCN/H2O (0,03 m de sustrato de cloro). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se selló y se expuso a radiación de microondas (110°C, ajuste de absorción del medio) durante 25 minutos. La mezcla se filtró y el precipitado se recogió, y se recristalizó en MeCN/H2O para dar el producto deseado.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitrilo: (49 % de rendimiento, 87 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):449 [M+H]+, R/T = 2,93 min)
4-[2,4-bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitrilo se disolvió ácido sulfúrico concentrado (substrato 0,15 M en ácido). La reacción se calentó rápidamente hasta 90°C durante 5 minutos antes de enfriar la mezcla y se detuvo, cuidadosamente, con NaOH sólido hasta que la solución fue básica. La mezcla se extrajo con EtOAc/nBuOH (relación de reacción 2X1 volumen -1: 1). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo que se purificó adicionalmente usando cromatografía instantánea (SiO2) con TBME pasando a TBME/MeOH (95: 5) como eluyente, como un sólido de color amarillo.
Síntesis de 4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzamida: (71 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):467 [M+H]+, R/T = 2,60 min)
Procedimiento para la síntesis de 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1 H-piridin-2-ona (Ejemplo 1 db).
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A una solución 0,2 M del compuesto 1ah (1 equiv.) en DMA se añadió una solución acuosa 1,6 M de hidróxido de sodio (5 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (110°C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en agua y se sometió a sonicación para dar una solución turbia, se lavó con TBME, después se enfrió y se neutralizó con HCl 2M, formando un precipitado de color amarillo. El precipitado se filtró y se lavó con agua y TBME y se secó para dar el producto deseado.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1 H-piridin-2-ona: (69 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):423 [M+H]+, R/T = 3,60 min)
Procedimiento para la síntesis de 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1H-piridin-2-ona (Ejemplo 1dc).
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Al compuesto 1ah (1 equiv.) se añadió una solución de 40% de metilamina en metanol (100 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (115°C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. La solución se concentró in vacuo para dar un sólido de color amarillo. El residuo crudo se purificó entonces por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
{5-[2,4-Bis-(3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-metilamina: (61 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):436 [M+H]+, R/T = 3,34 min)
Datos de RMN para Ejemplo 1dc
1H RMN (300 MHz, CDCls. 5 ppm 8,69 (ArH, d, J = 2,06 Hz, 1H), 8,56 (ArH, dd, J = 9,02, 2,32 Hz, 1H), 7,97 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,33 (ArH, d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,59 (ArH, d, J = 9,03 Hz, 1H), 5,92 (NH, s, br, 1H), 4,90 (CH2, dd, J = 5,85, 0,41 Hz, 1H), 4,59 (CH2, d, J = 12,53 Hz, 1H), 4,41-4,29 (CH2, m, 1H), 4,05-3,93 (CH2, m, 2H), 3,90-3,62 (CH2, m, 8H), 3,62-3,50 (CH2, m, 1H), 3,43-3,31 (CH2, m, 1H), 3,00 (NCH3, s, 3H), 1,47 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb 5 ppm 167,59, 165,30, 162,90, 159,99, 158,84, 144,22, 139,19, 134,85, 123,35, 111,65, 106,51, 104,57, 71,28, 70,91,67,24, 66,92, 52,83, 46,96, 44,42, 39,34, 29,05, 14,73 y 14,34.
Procedimiento para la síntesis de {5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-dimetil- amina (Ejemplo 1 dd).
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A una solución del compuesto 1ah (1 equiv.) en THF (0,05 M) se añadió una solución de dimetilamina al 33% en etanol (200 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 40 minutos. La solución se concentró in vacuo para dar un sólido de color amarillo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
{5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-dimetil-amina: (54 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):450 [M+H]+, R/T = 3,52 min)
Procedimiento para la síntesis de 8-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidro- benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (Ejemplo 1de).
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El sustrato de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,5 equiv), pinacol éster del ácido 3-metoxi-4- metoxicarbonilofenilborónico (1,1 equiv) se suspendieron en (1:1) acetonitrilo/agua (0,1 M de sustrato de cloro (1 equiv). La mezcla se sometió a sonicación y se desgasificó durante 15 minutos con nitrógeno. A continuación se añadió tetraquis trifenilfosfina (0,05 equiv) y la mezcla se sometió a sonicación durante 5 minutos adicionales con nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 3 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió y el residuo insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró hasta la mitad del volumen original y la mezcla de agua restante se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite que se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 50% a 100% de EtOAc/hexano.
Metil éster del ácido 4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-benzoico: (67 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS,ESP):494 [M+H]+, R/T = 2,86 min)
Una solución de metil éster del ácido 4-[2,4-bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-2-metoxi-benzoico (1 equiv.) en etilendiamina (0,35 M) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió DMA a la solución (etilendiamina/DMA 1: 1,25). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (180°C, ajuste de absorción del medio) durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo con agua y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido de color amarillo que después se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
8-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona: (49 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (Lc-mS,EsP):490 [M+H]+, R/T = 3,52 min)
Datos de RMN para Ejemplo 1de
1H RMN (300 MHz, CDCls 5 ppm 8,65 (NH, s, br, 1H), 8,01 (ArH, d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,78 (ArH, s, 1H), 7,68 (ArH, s, 1H), 7,44 (ArH, dd, J = 18,50, 8,20 Hz, 2H), 4,93-4,77 (CH2, m, 1H), 4,50 (CH2, s, 1H), 4,46-4,32 (CH2, m, 1H), 4,05
3,61 (CH2, m, 14H), 3,53 (CH2, d, J = 2,04 Hz, 1H), 3,41-3,26 (CH2, m, 1H), 1,47 (CH3, d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,33 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCh 5 ppm 165,11, 165,07, 165,00, 163,41, 162,64, 161,07, 159,90, 144,87, 135,18, 129,50,
118,02, 116,80, 113,87, 109,20, 105,45, 71,20, 70,89, 67,14, 66,89, 52,77, 47,04, 44,76, 44,40, 39,33, 14,78 y 13,32.
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Procedimiento para la síntesis de 7-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidro- benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (Ejemplo 1 df).
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Una solución del compuesto 1 bg (1 equiv.) en etilendiamina (0,35 M) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió DMA a la solución (etilendiamina/DMA 1: 1,25). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (180°C, ajuste de absorción del medio) durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó después por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 0% a 20% de MeOH/CH2Cl2.
8-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona: (40 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS,ESp):490 [M+h]+, r/t = 3,49 min)
Datos de RMN para Ejemplo 1 df
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,60 (ArH, d, J = 2,23 Hz, 1H), 7,93-7,83 (ArH, m, 2H), 7,34 (ArH, d, J = 8,56 Hz, 1H),
6,89 (ArH, d, J = 8,97 Hz, 1H), 4,82-4,71 (CH2, m, 1H), 4,47 (CH2, dd, J = 7,28, 6,58 Hz, 1H), 4,30 (CH2, d, J = 6,93 Hz, 1H), 3,95-3,55 (CH2, m, 13H), 3,55-3,42 (CH2, m, 1H), 3,35-3,21 (CH2, m, 1H), 1,40 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,26 (CH3, d, J = 6,80 Hz, 3H).
Procedimiento para la síntesis de 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoxi- benzamida (Ejemplo 1 dg).
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A una solución de ácido 5-bromo-2-difluorometoxi-benzoico (1 equiv.) en THF (0,1 M) se añadió gota a gota cloruro de tionilo (5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en THF seco (0,04 M) y el gas amoníaco se burbujeó lentamente en la mezcla de reacción durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH2Cl2 mínimo y se añadió hexano para dar un precipitado blanco que se recogió por filtración in vacuo en una forma adecuadamente limpia para su uso en reacciones subsiguientes. 5-Bromo-2-difluorometoxi-benzamida: (45% de rendimiento, 73% de pureza)
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5-Bromo-2-difluorometoxi-benzamida: (45 % de rendimiento, 73 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP):266/268 [M+H]+, R/T = 3,42 min)
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,1 equiv.), acetato de potasio (3,5 equiv) y dppf (0,05 equiv) a una solución de 5- bromo-2-difluorometoxi-benzamida (1 equiv.) en dioxano (0,1 M). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió PdCl2 (dppf) (0,05 equiv.) a la mezcla de reacción, que se desgasificó durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 12 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado para su uso en las reacciones subsiguientes. 2-Difluorometoxi-5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)- benzamida: (71% de rendimiento, crudo llevado adelante sin análisis adicional)
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (3,0 equiv), 2-difluorometoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1,1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en acetonitrilo/agua (0,1 M de sustrato de cloro) se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoxi-benzamida: (14 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 515 [M+H]+, R/T = 7,40 min
Procedimiento para la síntesis de 5-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoxi-N- metil-benzamida (Ejemplo 1 dh).
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A una solución de ácido 5-bromo-2-difluorometoxi-benzoico (1 equiv.) en DMF (0,1 M) se añadió trietilamina (4 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió HBTU (1,2 equiv.). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió clorhidrato de metilamina (2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado en forma convenientemente limpia para usar en reacciones subsiguientes.
5-Bromo-2-difluorometoxi-N-metil-benzamida: (100 % de rendimiento, 75 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 280/282 [M+H]+, R/T = 3,55 min)
Se preparó 2-difluorometoxi-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzamida de manera similar a la 2-difluorometoxi-5- 4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzamida usando 5-bromo-2-difluorometoxi-N-metil- benzamida como material de partida.
2-Difluorometoxi-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida: (100 % de rendimiento, crudo llevado adelante sin análisis adicional)
Una mezcla del sustraro de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (3,0 equiv), 2-difluorometoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1,1 equiv) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio0 (0,05 equiv) en
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acetonitrilo/agua (0,1 M de sustrato de cloro) se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-difluorometoxi-N-metil-benzamida: (53 % de
rendimiento, 87 % de pureza) m/z (Lc-mS, EsP): 421 [M+h]+, R/T = 4,06 min)
Procedimiento para la síntesis de 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-benzamida (Ejemplo 1 di).
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Se disolvió metil éster del ácido 4-[2,4-bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-2-metoxi-benzoico (1 equiv) en metanol (0,2 M). Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl acuoso 1 M y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado.
Ácido 4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-benzoico: (100 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 480 [M+H]+, R/T = 2,69 min)
El ácido 4-[2,4-bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-2-metoxibenzoico (1 equiv) se suspendió en THF (0,05 M). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo a 40°C. La mezcla de reacción se calentó luego durante una hora a 40°C. Después se hizo burbujear lentamente gas amónico en la mezcla de reacción. Luego se añadió THF para dilución adicional (0,025 M) y la mezcla de reacción se calentó durante una hora a 40°C. Una vez terminada la mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxibenzamida: (88 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 479 [M+H]+, R/T = 3,92 min)
Datos de RMN para Ejemplo 1 di
1H RMN (300 MHz, CDCls 5 ppm 8,30 (ArH, d, J = 8,17 Hz, 1H), 8,04 (ArH, dd, J = 6,21,4,98 Hz, 2H), 7,80 (NH, br, s, 1H), 7,67 (ArH, dd, J = 8,21, 1,49 Hz, 1H), 7,49 (ArH, d, J = 8,44 Hz, 1H), 5,96 (NH, s, br, 1H), 4,98-4,85 (CH2, m, 1H),
4,61 (CH2, d, J = 12,90 Hz, 1H), 4,39 (CH2, d, J = 6,89 Hz, 1H), 4,13 (OCH3, s, 3H), 4,05-3,64 (CH2, m, 9H), 3,64-3,51 (CH2, m, 1H), 3,41 (CH2, dd, J = 13,34, 3,62 Hz, 1H), 1,49 (CH3, d, J = 6,79 Hz, 3H), 1,36 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 ppm 166,78, 165,32, 162,81, 160,99, 160,02,158,15,143,57, 134,98, 132,76, 121,80, 120,15, 113,62, 111,30, 105,44, 71,27, 70,89, 67,23, 66,90, 56,42, 52,88, 47,01,44,41,39,36, 14,77 y 14,40.
Procedimiento para la síntesis de 4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-N-metil- benzamida (Ejemplo 1 dj).
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El ácido 4- [2,4-bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-2-metoxibenzoico (1 equiv) se disolvió en THF (0,1 M) y se añadió HBTU (1,5 equiv.). Se añadió gota a gota metilamina en THF (15 equiv) seguido de trietilamina (1,5 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-N-metil-benzamida: (56 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 493 [M+H]+, R/T = 4,00 min)
Datos de RMN para Ejemplo 1 dj
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,26 (ArH, d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,98 (ArH, dd, J = 8,74, 4,91 Hz, 2H), 7,91-7,81 (NH, m, br, 1H), 7,60 (ArH, dd, J = 8,21, 1,52 Hz, 1H), 7,43 (ArH, d, J = 8,45 Hz, 1H), 4,93-4,81 (CH2, m, 1H), 4,62-4,51 (CH2, m, 1H), 4,39-4,28 (CH2, m, 1H), 4,07 (OCH3, s, 3H), 4,00-3,58 (CH2, m, 9H), 3,57-3,45 (CH2, m, 1H), 3,40-3,27 (CH2, m, 1H), 2,99 (NHCH3, d, J = 4,82 Hz, 3H), 1,43 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,31 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H).
Procedimiento para la síntesis de 2-metoxi-N-metil-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-il]-benzamida (Ejemplo 1 dk).
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A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (3,0 equiv), y metil éster del ácido 2- metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (1,05 equiv) en acetontrilo/agua (1:1) (0,028 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 20 % de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado.
Se disolvió ácido 2-metoxi-5- [4 -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-moipolin-4-il-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoico (1 equiv.) en DMF (0,1 M) y se añadió DIPEA (8 equiv.). Se añadió HBTU (1,2 equiv.) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de metilamina (5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y 5 acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSÜ4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado.
4- [2,4-Bis -((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxi-N-metilbenzamida: (73% de rendimiento, 97% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 479,2 [M+H]+, R/T = 3,97 min)
10 Datos de RMN para Ejemplo 1 dk
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,71 (ArH, d, J = 2,45 Hz, 1H), 8,45 (ArH, dd, J = 8,75, 2,48 Hz, 1H), 7,97 (ArH, d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,78 (NH, s, br, 1H), 7,51 (ArH, d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,01 (ArH, d, J = 8,84 Hz, 1H), 4,39 (CH2, d, J = 6,69 Hz, 1H), 3,96 (OCH3, s, 3H), 3,95-3,77 (CH2, m, 7H), 3,76-3,58 (CH2, m, 7H), 2,98 (NCH3, d, J = 4,81 Hz, 3H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H).
15 13C RMN (75 MHz, CDCb) § ppm 165,74, 164,71, 161,22, 160,99, 159,11, 159,04, 135,09, 132,93, 131,23, 131,16,
121,32, 119,02, 113,63, 111,84, 104,61,70,90, 66,90, 56,27, 52,70, 44,70, 44,48, 26,70 y 14,85.
Procedimiento para la síntesis de 6-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1H-indazol-3-ilamina (Ejemplo 1 dl).
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A una mezcla de 7-cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina (1 equiv.), carbonato de potasio (2,5 equivalentes) y ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico (1,2 equiv.) en acetonitrilo/agua (1: 1) (0,03 M de sustrato de cloro ) se añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (110°C, ajuste de absorción del medio) durante 25 minutos bajo atmósfera 25 de nitrógeno. Después de completarse, el precipitado se recogió mediante filtración en vacío, que estaba en una forma adecuadamente pura para ser usada sin purificación adicional.
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4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitrilo: (49 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 449,2 [M+H]+ R/T = 2,93 min
30 A una solución 0,2 M de 4- [2,4-bis -((S)-3-metilmorfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-2-fluoro-benzonitrilo (1 equiv.) en n-BuOH se añadieron 0,2 volúmenes de reacción de hidrato de hidrazina. Se añadió un condensador de reflujo a la mezcla que luego se calentó hasta 140 °C durante 2 horas, después de lo cual se enfrió y se concentró in vacuo para dar un residuo de color naranja que se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2) usando Et2Ü: MeÜH 94: 6 como eluyente que permitió un sólido de color amarillo que luego se recristalizó a partir de CH2Cb/hexanos para 35 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
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6-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1H-indazol-3-ilamina: (90 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 461,2 [M+H]+ R/T = 3,77 min
Datos de RMN para Ejemplo 1 dl
(1H RMN (300 MHz, CD3SOCD3 5 ppm 11,6 (1H, s, formiato), 8,31-8,01 (ArH, m, 2H), 7,74 (ArH, ddd, J = 18,90, 15,23, 8,49 Hz, 3H), 5,42 (NH2, s, 2H), 4,88-4,70 (NH, m, 1H), 4,44 (CH2, d, J = 10,93 Hz, 2H), 3,91 (CH2, m, 3H), 3,81-3,54 (CH2, m, 6H), 3,46 (CH2, dt, J = 11,82,11,67, 2,52 Hz, 1H), 3,38-3,13 (CH2, m, 1H), 2,51 (CH, td, J = 3,52, 1,73, 1,73 Hz, 1H), 1,38 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,26 (CH3, d, J = 6,79 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3SOCD3) 5 ppm 164,43, 162,05, 161,20, 159,29, 149,19, 141,79, 136,12, 135,32, 120,42, 116,81, 114,78, 113,13, 108,47, 104,30, 70,39, 70,15, 66,34, 66,15, 51,81,46,24, 43,81,30,89, 22,0, 14,31 y 13,89.
Procedimiento para la síntesis de N-{4-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}- acetamida (Ejemplo 1dm).
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A una solución 0,1 M de 4-[2,4-bis -((S)-3-metilmorfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-piridin-2-Ilamina (ejemplo 1cz) (1 equiv.) en piridina se añadió anhídrido acético (3 equivalentes). Se unió un condensador de reflujo al recipiente de reacción que luego se calentó hasta 70°C durante 2 días. Una vez terminada, la reacción se purificó, en su crudo por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
N-{4-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-acetamida :(95 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 464,1 [M+H]+ R/T = 3,77 min
Datos de RMN para Ejemplo 1dm
1H RMN (300 MHz, CDCb. 5 ppm 8,70 (NH, s, 1H), 8,37-8,29 (ArH, m, 2H), 8,01 (ArH, d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,94 (ArH, dd, J = 5,26, 1,54 Hz, 1H), 7,49 (ArH, d, J = 8,39 Hz, 1H), 4,87 (CH2, ddd, J = 2,90, 1,56, 0,64 Hz, 1H), 4,56 (CH2, d, J = 13,43 Hz, 1H), 4,33 (CH2, d, J = 6,86 Hz, 1H), 3,99-3,58 (CH2, m, 10H), 3,57-3,45 (CH2, m, 1H), 3,39-3,25 (CH2, m, 1H), 2,19 (CH3, s, 3H), 1,43 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,31 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H) 13C RMN (75 MHz, CDCb 5 ppm 168,79, 165,32, 162,82, 160,00, 159,87, 151,94, 148,64, 148,15, 135,18, 118,86, 113,66, 111,94, 106,03, 71,27, 70,89, 67,23, 66,89, 52,89, 46,98, 44,46, 39,35, 24,81, 14,77 y 14,41.
Procedimiento para la síntesis de Ejemplos 1dn a 1 dp
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La 7-cloropiridopirimidina apropiada se hizo reaccionar con metil áster del ácido 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzoico de acuerdo con las Condiciones E para dar metil éster del ácido 2-metoxi-5-[4-((S)-3- metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoico como el producto deseado (1 equiv) que luego 5 se diluyó en MeOH para dar una solución 0,03 M. Se añadió entonces NaOH (5 equivalentes de solución 1 M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después de este tiempo, la reacción se filtró y se neutralizó con HCl 1 M antes de concentrarse in vacuo para dar un residuo de amarillo crudo que se diluyó en CH2Cl2. La mezcla se filtró y el filtrado resultante se concentró para dar el producto deseado como un aceite.
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10 Ácido 2-Metoxi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoico: (99 % de
rendimiento, 95 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 482,2[M+H]+ r/t = 2,78 min
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Ácido 2-Metoxi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoico: (88 % de rendimiento, 96 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 479,5[M+H]+ R/T = 2,26 min
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Ácido 2-Metoxi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoico: (91 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP):466,4 [M+H]+ R/T = 2,68 min
A una solución calentada (40°C) 0,06 M del derivado de ácido benzoico apropiado (1 equiv.) en THF anhidro se añadió cloruro de tionilo (2,5 equiv) de una manera gota a gota. La reacción se mantuvo a esta temperatura y se agitó durante 1 hora adicional. Después de este tiempo, la mezcla se evaporó para dar un aceite de color marrón, que se diluyó en THF seco (suficiente para preparar una solución 0,06 M) antes de que el gas amoníaco se burbujeara a través de la mezcla, lo que se acompañó de una exotermia. Al finalizar, se detuvo la adición de amoníaco y la mezcla se concentró in vacuo para dar un residuo aceitoso amarillo que se disolvió en CH2Cl2 (1 volumen de reacción) y se lavó con agua (2 x 1 de volumen de reacción). El extracto orgánico se eliminó, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título.
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2-Metoxi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-tiomorfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamida: (30 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 481,1[M+H]+ R/T = 4,02 min
Datos de RMN para Ejemplo 1dn
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,83 (ArH, d, J = 2,46 Hz, 1H), 8,61 (ArH, dd, J = 8,75, 2,48 Hz, 1H), 8,00 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,72 (NH, d, J = 0,76 Hz, 1H), 7,56 (ArH, d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,13 (ArH, d, J = 8,82 Hz, 1H), 5,88 (NH, d, J = 0,98 Hz, 1H), 4,42-4,23 (CH2, m,4), 4,05 (CH3O, s, 3H), 4,03-3,94 (CH2, m, 1H), 3,85 (CH2, ddd, J = 14,51,8,58, 5,82 Hz, 2H), 3,78-3,62 (CH2, m, 3H), 2,75-2,65 (CH2, m, 3H), 1,46 (CH3, d, J = 6,76 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCls 5 ppm 166,60, 165,41, 162,87, 161,09, 159,89, 159,23, 134,73, 133,71, 131,82, 131,68,
120,56, 113,16, 111,89, 104,63, 70,95, 66,91, 56,29, 52,81,46,70, 44,54,27,45 y 14,70.
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1H RMN (300 MHz, CDCis 5 ppm 8,78 (ArH, d, J = 2,48 Hz, 1H), 8,57 (ArH, dd, J = 8,76, 2,52 Hz, 1H), 8,28 (NH, s, br, 1H), 7,96 (ArH, d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,68 (NH, s, br, 1H), 7,54 (ArH, d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,08 (ArH, d, J = 8,84 Hz, 1H), 4,42-4,28 (CH2, m, 1H), 4,09 (CH2, s, br, 2H), 4,01 (OCH3, s, 3H), 3,77 (CH2, ddd, J = 36,04, 19,80, 10,87 Hz, 9H), 2,76 (CH2, t, J = 5,05, 5,05 Hz, 4H), 2,47 (NCH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H).
2-Metoxi-5-[4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamida: (61 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 465,4 [M+H]+ R/T = 2,69 min
(Datos de RMN para Ejemplo 1 dp
1H RMN (300 MHz, , CDCb 5 ppm 8,77 (ArH, d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,58 (ArH, dd, J = 8,76, 2,47 Hz, 1H), 7,94 (ArH, d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,65 (NH, s, br, 1H), 7,51 (ArH, d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,06 (ArH, d, J = 8,84 Hz, 1H), 5,91 (NH, s, br, 1H), 4,32 (CH2, d, J = 6,79 Hz, 1H), 3,98 (OCH3, s, 3H), 3,95-3,86 (CH2, m, 5H), 3,84-3,55 (CH2, m, 9H), 1,40 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb 5 ppm 166,63, 165,31, 162,78, 160,96, 160,31, 159,29, 134,76, 133,68, 131,69, 131,60,
120,56, 113,09, 111,88, 104,76, 70,94, 67,04, 66,91,56,28, 52,76, 44,58, 44,45 y 14,75.
Procedimiento para la síntesis de Ejemplo 1 dq
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imagen162
A una solución (0,1 M) del ejemplo 1 at (1 equiv.) en CHCb se añadió m-CPBA (5,5 equiv.). Se añadió un condensador de reflujo al aparato y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 17 horas. Después de este tiempo, la reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea (SIO2) usando CH2Cb: MeOH-95: 5 como eluyente para proporcionar el producto deseado.
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1H RMN (300 MHz, CDCis 5 ppm 10,04 (NH, s, br, 1H), 8,42 (ArH, s, 1H), 7,55-7,25 (ArH, m, 4H), 6,96 (ArH, d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,80 (CH2, s, br, 1H), 4,51 (CH2, s, br, 1H), 4,31 (CH2, d, J = 6,71 Hz, 1H), 4,00-3,51 (CH2, m, 9H), 3,49-3,34 (CH2, m, 1H), 3,24 (CH2, dd, J = 13,22, 3,30 Hz, 1H), 2,80 (SCH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 1H), 1,19 (CH3, d, J = 6,69 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb 5 ppm 165,58, 159,69, 158,28, 149,96, 138,59, 134,47, 129,53, 125,86, 123,35, 123,30, 116,17, 107,52, 71,33, 71,11,67,32, 67,10, 53,39, 47,62, 44,87, 39,79, 38,68, 31,90, 22,97 y 15,16.
Procedimiento para la síntesis de Ejemplo 1 dr
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7-Cloro-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina se acopló con ácido 3-nitrobenzoico usando Condiciones D de Suzuki para dar el producto deseado como un polvo de color amarillo.
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2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-7-(3-mtro-feml)-pirido[2,3-d]pirimidina: (90 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 451,6[M+H]+ R/T = 3,41min
A una solución 0,1 M de 2,4-bis -((S)-3-metilmorfolin-4-il)-7-(3-nitro-fenil)-pirido [2,3-d] pirimidina (1 equiv ) En EtOH/H2Ü-1:1 se añadió cloruro de amonio (8 equiv.) y polvo de hierro (8 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 1 hora antes de enfriar y filtrar a través de una almohadilla de Celite™ delgada. La torta se lavó con EtOH (1 volumen de reacción). El filtrado se concentró in vacuo y luego se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 (1 volumen de reacción de cada uno). La fase orgánica se separó, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró in vacuo y luego se purificó por cromatografía instantánea (SiÜ2) usando MeOH: CH2Cí2 (0: 100-5:95-10-90) com eluyente para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilamina: (88 % de rendimiento, 98 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 421,1[M+H]+ R/T = 3,76min
Datos de RMN para Ejemplo 1 dr
1H RMN (300 MHz, CDCls 5 ppm 7,93 (ArH, d, J = 8,45 Hz, 1H), 7,62-7,55 (ArH, m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,20 (ArH, d, J = 7,32 Hz, 2H), 6,71 (ArH, ddd, J = 7,88, 2,40, 0,86 Hz, 1H), 4,87 (ArH, dd, J = 3,54, 1,66 Hz, 1H), 4,57 (NH, d, J = 13,25 Hz, 1H), 4,30 (NH, s, br, 1H), 3,98-3,56 (CH2, m, 11H), 3,56-3,44 (CH2, m, 1H), 3,37-3,24 (CH2, m, 1H), 1,40 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
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13C RMN (75 MHz, CDCis 5 ppm 165,46, 162,87, 162,60, 159,96, 146,80, 139,75, 134,48, 129,35, 117,99, 116,69, 114,74, 113,48, 104,92, 71,32, 70,93, 67,28, 66,94, 52,80, 46,90, 44,49, 39,33, 14,71 y 14,33.
Procedimiento para la síntesis de Ejemplo 1ds
5
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A una solución 0,3 M de 5-[2,4-bis -((S)-3-metilmorfolin-4-il)-pirido p^-d^irimidin-Z-N^-fluoro-benzorntrilo (ejemplo 1av) (1 equiv.) en EtOH se añadió hidrato de hidrazina (5 equiv.). La mezcla se sometió a reflujo durante 90 minutos, después de lo cual se enfrió y se sometió a partición entre CH2Cl2 y agua (1 volumen de reacción de cada uno). El extracto orgánico se eliminó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (volumen de reacción 2X1). Los 10 extractos orgánicos combinados se secaron entonces (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar una suspensión amarilla que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea (SiO2) usando EtOAc/hexanos como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo amarillo.
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5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-1H-indazol-3-ilamina: (52 % de rendimiento, 100 % de 15 pureza) m/z (LC-MS, ESP): 461,6[M+H]+ R/T = 2,85min
Datos de RMN para Ejemplo 1ds
1H RMN (300 MHz, CDCls 5 ppm 8,52 (ArH, s, 1H), 8,06 (ArH, dd, J = 8,84, 1,50 Hz, 1H), 7,94 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,42 (ArH, d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,29 (ArH, d, J = 8,79 Hz, 2H), 4,87 (CH2, dd, J = 3,99, 1,99 Hz, 1H), 4,60 (CH2, s, br, 1H), 4,32 (CH2, d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,98-3,58 (CH2, m, 9H), 3,51 (CH2, dt, J = 11,78,11,46,2,71 Hz, 1H), 3,39-3,25 20 (CH2, m, 1H), 1,42 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H) (NH no se ve claramente)
13CRMN (75 MHz, CDCh 5 ppm 165,43, 162,97, 162,33, 160,01, 142,86, 134,62, 130,11, 127,06, 120,17, 115,21, 112,98, 109,71, 104,51,71,32, 70,94, 67,28, 66,95, 52,80, 46,95, 44,48, 39,36, 27,01, 14,79 y 14,33.
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
1 dt
96 3,96 461,2 U O, hi\ 1 1
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
1 du
97 4,10 513,1 I a I 0=S=0
1dv
99 4,04 495,0 J a 1 0 F
1dw
98 3,70 504,1 V a 0 N
1dx
99 3,79 474,1 I a rVj 0
1dy
99 3,79 474,1 W 0,
1dz
99 4,06 499,2 D Cx i^ys, ,u U H
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
1ea
99 4,16 451,2 D Ox
1eb
98 3,96 446,2 P Ox
1ec
99 7,55 466,2 J ,—0 w B-/~b /
1ed
98 3,86 461,2 D a N O
1ee
98 4,04 485,2 D , Ox Ct=s=0 u 0
Nota:
Los siguientes ejemplos se sintetizaron a partir de los ácidos borónicos correspondientes: 1du, 1dv, 1dz y lee.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron a partir de los correspondientes ésteres de pinacolato de boro: 1dw, 1dx, 1ea, 5 1eb y 1ec.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron a partir de una mezcla de los correspondientes ácidos borónicos y ésteres de pinacolato de boro: 1dt, 1dy, y led.
Datos de RMN para Ejemplo 1ec
1H RMN (300 MHz, CDCls 5 ppm 8,15 (ArH, d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,97 (ArH, d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,42 (ArH, d, J = 8,46 10 Hz, 1H), 6,98 (ArH, d, J = 9,24 Hz, 1H), 4,91 (CH2, d, J = 5,55 Hz, 1H), 4,77 (CH2OH, s, 2H), 4,61 (CH2, d, J = 12,42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hz, 1H), 4,36-4,34 (CH2, m, 1H), 4,00-3,70 (OCH3 + CH2, m, 9H), 3,69-3,51 (CH2, m, 1H), 3,41-3,31 (CH2, m, 1H), 1,46 (CH3, d, J = 6,69 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,87 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb 5 ppm 165,42, 162,88, 161,87, 159,95, 159,16, 134,54, 131,13, 129,25, 128,89, 128,44, 112,85, 110,27, 104,49, 71,30, 70,92, 67,26, 66,93, 61,98, 55,56, 52,78, 46,91, 44,45, 39,32, 14,69 y 14,31.
Datos de RMN para Ejemplo led
1H RMN (300 MHz, CDCla 5 ppm 8,34 (ArH, s, 1H), 8,11 (ArH, d, J = 8,02 Hz, 1H), 8,00 (ArH, d, J = 8,41 Hz, 1H),
7,90 (ArH, d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,43 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,10 (NH, br, s, 1H), 4,95-4,81 (CH2, m, 1H), 4,57 (CH2, d, J = 13,37 Hz, 1H), 4,47 (NHCH2, s, 2H), 4,33 (CH2, d, J = 6,68 Hz, 1H), 3,99-3,58 (CH2, m, 9H), 3,51 (CH2, dt, J = 11,81, 11,45,2,72 Hz, 1H), 3,31 (CH2, dt, J = 12,91, 12,52, 3,57 Hz, 1H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,30 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCla) $ ppm 171,32, 165,36, 162,94, 161,42, 160,04, 144,06, 142,31, 135,01, 133,20, 127,63, 123,83, 123,08, 113,49, 105,35, 71,27, 70,91, 67,24, 66,91, 52,85, 46,96, 45,70, 44,48, 39,35, 14,76 y 14,39.
Datos de RMN para Ejemplo 1ef
1H RMN (300 MHz, CDCb. 5 ppm 8,08 (ArH, d, J = 1,95 Hz, 1H), 8,01-7,94 (ArH, m, 1H), 7,82 (ArH, td, J = 6,63, 1,80, 1,80 Hz, 1H), 7,48 (NH, br, s, 1H), 7,39 (ArH, dd, J = 12,99, 5,20 Hz, 3H), 4,34 (CH2, q, J = 6,63, 6,56, 6,56 Hz, 1H), 3,97-3,76 (CH2, m, 7H), 3,75-3,57 (CH2, m, 7H), 2,87 (SO2CH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb) § ppm 165,21, 162,77, 161,34, 160,28, 140,30, 137,69, 135,07, 129,91, 124,53, 122,37,
120,57, 113,44, 105,22, 70,91, 66,97, 66,89, 52,84, 44,58, 44,39, 9,32 y 14,79.
Datos de RMN para Ejemplo 1dz
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,11-8,03 (ArH, m, 2H), 7,96 (ArH, d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,38-7,31 (ArH, m, 1H), 7,327,24 (ArH, m, 2H), 4,85 (CH2, d, J = 5,45 Hz, 1H), 4,54 (CH2, d, J = 12,83 Hz, 1H), 4,32 (CH2, d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,973,57 (CH2, m, 9H), 3,50 (CH2, dt, J = 11,75, 11,35, 2,73 Hz, 1H), 3,37-3,24 (CH2, m, 1H), 2,95 (SO2CH3, s, 3H), 1,42 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 1H), 1,29 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H) (no se ve NH).
13C RMN (75 MHz, CDCb) § ppm 165,36, 162,93, 161,33, 160,00, 138,73, 135,29, 134,86, 129,34, 119,66, 112,95, 104,90, 71,27, 70,92, 67,24, 66,93, 52,82, 46,97, 44,45, 39,58, 33,35, 14,75 y 14,36.
Datos de RMN para Ejemplo 1ea
1H RMN (300 MHz, CDCb. 5 ppm 7,87 (ArH, d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,81 (ArH, d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,47 (ArH, dd, J = 8,17, 1,85 Hz, 1H), 7,35 (ArH, d, J = 8,57 Hz, 1H), 6,69 (ArH, d, J = 8,14 Hz, 1H), 4,85 (CH2, d, J = 5,96 Hz, 1H), 4,624,52 (CH2, m, 1H), 4,28 (CH2, d, J = 6,77 Hz, 1H), 4,02 (NH2, s, br, 2H), 3,95 (d, J = 6,54 Hz, 1H), 3,93 (CH3, s, 3H), 3,92-3,57 (CH2, m, 9H), 3,55 -3,45 (CH2, m, 1H), 3,38-3,25 (CH2, m, 1H), 1,39 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb) § ppm 165,48, 162,91, 162,45, 159,98, 147,22, 138,70, 134,14, 128,92, 121,24, 113,97, 112,74, 110,15, 104,11, 71,35, 70,95, 67,32, 66,96, 55,83, 52,79, 46,89, 44,44, 39,31, 31,60, 22,66 y 14,30.
Datos de RMN para Ejemplo 1eb
1H RMN (300 MHz, CD3COCD3 5 ppm 11,83 (ArH, s, 1H), 9,06 (ArH, d, J = 2,07 Hz, 1H), 8,75 (ArH, d, J = 2,09 Hz, 1H), 8,30-8,10 (ArH, m, 1H), 7,72 (ArH, d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,54 (ArH, s, 1H), 6,59 (NH, s, 1H), 4,77 (CH2, dd, J = 6,66, 1,89 Hz, 1H), 4,49-4,34 (CH2, m, 2H), 4,03-3,83 (CH2, m, 3H), 3,81-3,55 (CH2, m, 6H), 3,54-3,38 (CH2, m, 1H), 3,23 (CH2, dd, J = 13,19, 3,46 Hz, 1H), 1,37 (CH3, d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,25 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3COCD3) § ppm 165,41, 163,09, 161,32, 160,22, 150,21, 143,45, 136,25, 128,14, 128,09, 126,99, 120,44, 113,54, 104,90, 101,82, 71,32, 71,09, 67,27, 67,09, 52,78,47,17,44,79 y 15,25.
Datos de RMN para Ejemplo 1dy
1H RMN (300 MHz, CD3SOCD3 5 ppm 8,40 (ArH, d, J = 1,37 Hz, 1H), 8,33 (ArH, dd, J = 8,38, 1,63 Hz, 1H), 8,25 (ArH, d, J = 8,45 Hz, 2H), 8,17 (ArH, s, 1H), 7,79 (ArH, d, J = 8,48 Hz, 1H), 4,84-4,73 (CH, m, 1H), 4,45 (CH2, d, J = 13,67 Hz, 2H), 4,00-3,84 (CH2, m, 3H), 3,81-3,57 (CH2, m, 6H), 3,46 (CH2, dt, J = 11,84, 11,73, 2,61 Hz, 1H), 3,23 (CH2, dt, J = 13,16, 12,92, 3,65 Hz, 1H), 1,39 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,26 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H) 13C RMN (75 MHz, CD3SOCD3 5 ppm 164,30, 162,06, 160,45, 159,32, 159,03, 149,10, 145,91, 143,53, 135,86, 126,40, 125,73, 125,30,
123,33, 113,30, 105,06, 70,35, 70,14, 66,31,66,14, 51,79, 46,27, 43,81, 30,38, 14,35 y 13,89.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1RMN (300 MHz, CD3SOCD3 5 ppm 8,39 (ArH, dd, J = 5,45, 3,65 Hz, 1H), 8,23 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 8,14-8,03 (ArH, m, 2H), 7,81-7,69 (ArH + NH, m, 2H), 4,77 (CH2, dd, J = 6,52,2,00 Hz, 1H), 4,43 (CH2, d, J = 13,75 Hz, 2H), 3,993,83 (CH2, m, 2H), 3,80-3,56 (CH2, m, 6H), 3,52-3,15 (CH2, m, 5H), 2,50 (CH2, td, J = 3,67, 1,83, 1,83 Hz, 2H), 1,38 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,25 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,19-1,10 (CH3, m, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3SOCD3 5 ppm 164,80, 163,51, 162,52, 159,84, 158,73, 158,27, 142,53, 142,43, 136,38, 131,02, 125,84, 123,52, 123,48, 115,08, 114,76, 113,45, 105,57, 70,87, 70,64, 66,83, 66,65, 52,32, 46,79, 44,32, 34,59, 15,10, 14,87 y 14,42.
Datos de RMN para Ejemplo 1dy
1H RMN (300 MHz,, CD3SOCD3 5 ppm 10,52 (NH, s, 1H), 8,19 (ArH, d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,79-7,68 (ArH, m, 2H), 7,61 (ArH, d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,35 (ArH, d, J = 7,66 Hz, 1H), 4,84-4,69 (CH2, m, 1H), 4,42 (CH2, dd, J = 7,38, 5,30 Hz, 2H),
3,91 (CH2, dd, J = 14,30, 7,97 Hz, 3H), 3,82-3,52 (CH2, m, 8H), 3,45 (CH2, d, J = 2,42 Hz, 1H), 3,26-3,15 (CH2, m, 1H), 1,37 (CH3, d, J = 6,74 Hz, 3H), 1,25 (CH3, d, J = 6,76 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3SOCD3 5 ppm 176,84, 164,89, 162,55, 160,83, 159,82, 144,90, 138,19, 135,98, 128,66, 125,02, 120,94, 113,09, 108,05, 104,92, 70,90, 70,67, 66,84, 66,67, 52,32, 46,76, 44,30, 36,29, 14,85 y 14,35.
Datos de RMN para Ejemplo 1 dt
1H RMN (300 MHz, CDCb. 5 ppm 8,58 (ArH, d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,49 (ArH, d, J = 45,95 Hz, 1H), 7,99 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,50 (ArH, dd, J = 17,31, 8,21 Hz, 1 H), 7,24 (ArH, d, J = 17,82 Hz, 1H), 5,01-4,86 (CH2, s, br, 1H), 4,65-4,39 (CH2, m, 3H), 4,33 (CH2, d, J = 6,25 Hz, 1H), 4,04-3,58 (CH2, m, 8H), 3,49 (CH2, d, J = 11,36 Hz, 1H), 3,31 (CH2, d, J = 2,99 Hz, 1H), 1,41 (CH3, d, J = 6,72 Hz, 3H), 1,29 (CH3, d, J = 6,76 Hz, 3H) (1 protón desaparecido, se han observado muchas sobreposiciones, NH no se ve tampoco)
13C RMN (75 MHz, CDCb 5 ppm 171,52, 165,39, 162,90, 161,33, 160,01, 145,14, 139,06, 135,02, 132,17, 123,57, 122,56, 113,20, 105,21, 71,29, 70,92, 67,25, 66,93, 52,78, 46,95, 45,68, 44,51, 39,34, 27,00, 14,74 y 14,35.
Datos de RMN para Ejemplo 1du
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,12 (ArH, d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,03 (ArH, d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,51-7,39 (ArH, m, 3H), 5,08 (CH2, br, s, 1H), 4,89 (CH2, d, J = 4,91 Hz, 1H), 4,58 (CH2, d, J = 12,59 Hz, 1H), 4,40 (CH2NH, br, s, 2H), 4,22 (NH, br, s, 1H), 4,04-3,64 (CH2, m, 9H), 3,56 (CH2, dt, J = 11,80, 11,45, 2,75 Hz, 1H), 3,44-3,30 (CH2, m, 1H), 2,87 (SO2CH3s, 3H), 1,48 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb 5 ppm 165,16, 163,70, 162,51, 159,71, 138,71, 138,33, 134,99, 128,40, 128,15, 113,45, 105,20, 71,23, 70,89, 67,18, 66,90, 52,82, 47,07, 46,90, 44,21, 41,25, 39,41, 14,78 y 14,38.
Probado en el Ensayo Biológico: Ej. (Ib) 0,00185pM; Ej. (1c) 0,00184pM Ej. (1d) 0,00245pM; Ej. (1az) 0,006865pM.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (1a) 0,0089pM; Ej. (1e) 0,0044pM; Ej. (1f) 0,005pM; Ej. (1g) 0,011pM; Ej. (1h) 0,0021pM; Ej. (1i) 0,0056pM; Ej. (1j) 0,035pM; Ej. (1k) 0,015pM; Ej. (11) 0,0057pM; Ej. (1m) 0,31pM; Ej. (1n) 0,085pM; Ej. (1o) 0,14pM; Ej. (1p) 0,038pM; Ej. (1q) 0,39pM; Ej. (1r) 0,23pM; Ej. (1s) 0,028pM; Ej. (1t) 0,34pM; Ej. (1u) 0,015pM; Ej. (1v) 0,18pM; Ej. (1w) 0,26pM; Ej. (1x) 0,53pM; Ej. (1y) 0,33pM; Ej. (1z) 0,37pM; Ej. (1aa) 0,025pM; Ej. (1ab) 0,029pM; Ej. (1ac) 0,14pM; Ej. (1ad) 0,0069pM; Ej. (1ae) 0,38pM; Ej. (1ab) 0,054pM; Ej. (1ag) 0,029pM; Ej. (1 ah) 0,012pM; Ej. (1ai) 1,1pM; Ej. (1aj) 0,49pM; Ej. (1ak) 0,017pM; Ej. (1al) 0,23pM; Ej. (1am) 0,21pM; Ej. (1an) 0,14pM; Ej. (1ao) 0,0083pM; Ej. (1ap) 0,02pM; Ej. (1aq) 0,084pM; Ej. (1ar) 0,006pM; Ej. (1as) 0,013pM; Ej. (1at) 0,031pM; Ej. (1au) 0,09pM; Ej. (1av) 0,29pM; Ej. (1aw) 0,062pM; Ej. (1ax) 0,0092pM; Ej. (1ay) 0,15pM; Ej. (1ba) 0,44pM; Ej. (1bb) 0,14pM; Ej. (1bc) 0,083pM; Ej. (1bd) 0,011pM; Ej. (1be) 0,18pM; Ej. (1 bf) 0,06pM; Ej. (1bg) 0,17pM; Ej. (1 bh) 0,014pM; Ej. (1 bi) 0,032pM; Ej. (1 bj) 0,035pM; Ej. (1 bk) 0,039pM; Ej. (1bl) 0,0027pM; Ej. (1bu) 0,055pM; Ej. (1 bn) 0,04pM; Ej. (1bo) 0,018pM; Ej. (1bp) 0,11pM; Ej. (1bq) 0,14pM; Ej. (1br) 0,056pM; Ej. (1bs) 0,039pM; Ej. (1bt) 0,11pM; Ej. (1bu) 0,016pM; Ej. (1bv) 0,0051pM; Ej. (1bw) 0,036pM; Ej. (1bx) 0,038 pM; Ej. (1by) 0,0046pM; Ej. (1bz) 0,018pM; Ej. (1ca) 0,35pM; Ej. (1cb) 0,5pM; Ej. (1cc) 0,0064pM; Ej. (1ed) 0,46pM; Ej. (1ce) 0,091pM; Ej. (1 cf) 0,073pM; Ej. (1eg) 0,00026pM; Ej. (1ch) 0,22pM; Ej. (1 ci) 0,15pM; Ej. (1 cj) 0,091pM; Ej. (1ck) 0,065pM; Ej. (1 cl) 0,2pM; Ej. (1cm) 0,16pM; Ej. (1cn) 0,31pM; Ej. (1co) 2,5pM; Ej. (1cp) 1pM; Ej. (1cq) 0,25pM; Ej. (1cr) 0,69pM; Ej. (1cs) 7,5pM; Ej. (1 ct) 0,024pM; Ej. (1cu) 0,042pM; Ej. (1cv) 0,3pM; Ej. (1cw) 0,49pM; Ej. (1cx) 0,12pM; Ej. (1cy) 0,72pM; Ej. (1cz) 0,066pM; Ej. (1da) 1,8pM; Ej. (1db) 0,031pM; Ej. (1dc) 0,02pM; Ej. (1dd) 0,073pM; Ej. (1de) 0,0049pM; Ej. (1dg) 0,014pM; Ej. (1 dh) 0,041pM; Ej. (1 di) 0,23pM; Ej. (1dj) 0,25pM; Ej. (1dk) 0,02pM; Ej. (1dl) 0,018pM; Ej. (1dm) 0,0075pM; Ej. (1dn) 0,0055pM; Ej. (1do) 0,03pM; Ej. (ldp) 0,0067pM; Ej. (ldq) 0,037pM; Ej. (ldt) 0,0026pM; Ej. (ldu) 0,00039pM; Ej. (1dv) 0,72pM; Ej. (1dw) 0,021pM; Ej. (1dx) 0,035pM; Ej. (1dy) 0,0035pM; Ej. (ldz) 0,099pM; Ej. (lea) 0,057pM; Ej. (leb) 0,17pM; Ej. (lec) 0,013pM; Ej. (1ed) 0,016pM; Ej. (lee) 0,0048pM.
Probado en ensayo fosfo-Ser473 Akt: Ej. (1 df) 0,3813pM; Ej. (ldr) 0,01415pM; Ej. (1ds) 0,06066pM.
imagen169
R2= Amino
R3= Arilo o heteroarilo
A una solución (0,2 M) del sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) en dioxano se añadió diisopropiletilamina (2 equiv.). 5 A esta mezcla se añadió entonces la amina apropiada (2 equiv.). La reacción se calentó luego bajo la influencia de radiación de microondas (120 °C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. Después de completarse, la muestra se concentró in vacuo y el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con H2O. La fracción orgánica se retiró, se secó (MgSO4). El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2) para dar los productos deseados.
10
Pureza (%) Tiempo de retención (min) M/z [M+H}+ Estructura de Ejemplo
2a
97 3,28 448,3 0, 0 C\"
2b
99 3,78 439,3 0, xrAAa
2c
99 3,31 462,4 ex 0 [f"Xr*N Íh
2d
100 3,76 463,3 a 0 fT"N
Pureza (%) Tiempo de retención (min) M/z [M+H}+ Estructura de Ejemplo
2e
99 3,11 483,3 0,
2f
99 3,82 463,4 a
2g
100 3,39 436,5 a OH
2h
100 3,68 463,4 0, ° rr"N OH
2i
98 3,26 448,4 a KJ kANH2
2j
100 3,38 450,3 a
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (2a) 0,7gM; Ej. (2b) 0,56gM; Ej. (2c) 0,6gM; Ej. (2d) 0,27gM; Ej. (2e) 0,35gM; Ej. (2f) 0,17|jM; Ej. (2g) 0,064gM; Ej. (2h) 0,29gM; Ej. (2i) 0,64gM; Ej. (2j) 0,2gM.
Ejemplo 3:
(Compuestos 3a a 3ab) R4 = (S)-3-metil-morfolina R2 = (S)-3-metil-morfolina 5 Ar = arilo
imagen170
Los sustratos carboxi se describen en el Ejemplo 1.
Método: Formación de amida 10 Condiciones A:
El sustrato carboxi apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,067 M). Se añadieron HBTU (1,2 equiv.) y aminas apropiadas (1,05 equiv.) junto con 3 gotas de trietilamina a 0 °C. Los recipientes de reacción se sellaron y las mezclas se agitaron entre 1 y 12 horas a temperatura ambiente. Una vez completadas, las muestras se concentraron in vacuo. Los residuos crudos se purificaron después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
15 Tabla 3:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
3a
98 7,36 515,3 A h 0,
3b
82 5,31 518,4 A Os hO kJ „,-0°
3c
96 7,2 477,3 A a .A*/'/,,''. 1 u ,0>
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
3d
96 6,95 533,4 A 0, ° AvA
3e
95 7,33 495,3 A 0, S o ií^Ir5>N
3f
95 8,34 531,3 A 0, F F ^ 1 i frS VVAAi
3g
98 6,61 519,4 A 0-, AjCj ’
3h
98 6,64 519,4 A a 0 fi** »..CfXi AXo
3i
99 7,32 533,4 A 0, cAN o ppX H XX „,.-XX
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
3j
99 8,19 505,4 A 0, 0
3k
98 4,15 521,5 A a o /tr .0 /°
3l
99 4,27 513,4 A a ° [r^55r5'N v/cr^xi F
3m
90 4,22 491,3 A 0, 1 0 1 XJ ,-0°
3n
98 4,35 505,5 A 0, 1 ° if^V^N ^ U AJ>
3o
95 4,2 493,4 A a i ? (T^:ír!>N 1 u ,.ü°
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
3p
98 4,36 503,4 A Os 1 u ,.o°
3q
98 4,31 501,4 A a
3r
95 4,62 519,5 A O, 1 0 íf^V^N
3s
99 4,19 517,3 A a \ í N aXr^O
3t
99 3,97 507,4 A a i
3u
99 4,07 521,4 A a 1
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
3v
96 7,38 495,4 A Os 1JJ .jG
3w
91 8,42 523,3 A Os 0 OgX .O
3x
97 8,44 523,4 A a 1 0 ' Jj „,G
3y
97 7,69 511,3 A Os
3z
92 8,33 521,3 A 0, 1G .-G
3aa
86 4,12 509,3 A Os 0 [f^[5rN 1JJ -'G
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
3ab
83 4,19 519,3 A 0,
3ac
100 7,13 477,4 A 0, 1 /yv 0
3ad
100 4,00 493,4 A (X ° íi^V^N . H I I 1
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (3a) 0,048gM; Ej. (3b) 0,32gM; Ej. (3c) 0,09gM; Ej. (3d) 0,28gM; Ej (3e) 0,0047gM; Ej. (3f) 0,28gM; Ej. (3g) 0,0052gM; Ej. (3h) 0,18gM; Ej. (3i) 0,14gM; Ej. (3j) 0,17gM; Ej. (3k) 0,23|jM Ej. (31) 0,044gM; Ej. (3m) 0,32gM; Ej. (3n) 0,23gM; Ej. (3o) 0,37|jM; Ej. (3p) 0,56pM; Ej. (3q) 0,12pM; Ej. (3r) 0,5pM 5 Ej. (3s) 0,38gM; Ej. (3t) 0,042pM; Ej. (3u) 0,13pM; Ej. (3v) 0,16pM; Ej. (3w) 0,5pM; Ej. (3x) 0,24pM; Ej. (3y) 0,74pM Ej. (3z) 0,34pM; Ej. (3aa) 0,026pM; Ej. (3ab) 0,14pM; Ej. (3ac) 1,6pM; Ej. (3ad) 0,066pM.
Ejemplo 4
imagen171
10 Los sustratos de alcohol bencílico se indican en el Ejemplo 1.
Se disolvió el alcohol bencílico apropiado (1 equiv.) en CH2Cl2 (0,08 M). Se añadió trietilamina (1 equiv.) a temperatura ambiente, seguido por la adición de cloruro de tionilo (2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 45 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre salmuera y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Q2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y concentraron in vacuo. El 15 residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 10 a 70 % de acetato de etilo en hexano.
imagen172
5
10
15
20
25
7-(3-Clorometil-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina: (72 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 454 [M+H]+ R/T = 3,15 min
imagen173
Se disolvió el alcohol bencílico apropiado (1 equiv.) en CH2Cl2 (0,052 M). Se añadió cloruro de tionilo (3,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta 55°C y se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de trietilamina (1,7 equiv.) en CH2Cl2 (0,044 M). La mezcla de reacción se dejó agitar a 30°C durante 10 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre salmuera y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 10 a 50% de acetato de etilo en hexano.
7-(4-Clorometil-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina: (65 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 454 [M+H]+ R/T = 3,15 min
imagen174
El alcohol bencílico apropiado (1 equiv.) se disolvió en CH2Cl2 (0,044 M). Se añadió cloruro de tionilo (3,3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta 55°C y se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de trietilamina (1,7 equiv.) en CH2Cl2 (0,044 M). La mezcla de reacción se dejó agitar a 30°C durante 30 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre salmuera y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se usó sin purificación adicional.
7-(3-Clorometil-4-fluoro-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina: (96 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 472 [M+H]+ R/T = 3,96 min
imagen175
Se disolvió el alcohol bencílico apropiado (1 equiv.) en CH2Cl2 (0,086 M). Se añadieron trietilamina (2,5 equiv.) y cloruro de tionilo (2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó hasta 45°C durante 3 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 10 a 50% de acetato de etilo en hexano.
7-(3-Clorometil-4-metoxi-fenil)-2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina: (37 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 484 [M+H]+ R/T = 3,21 min
(Compuestos 4a a 4ak)
5
10
15
20
25
30
35
R4 = (S)-3-metil-morfolina R2 = (S)-3-metil-morfolina Ar = arilo
imagen176
Método: Formación de Bencilaminas, benciléteres y bencilsulfonas Condiciones A:
El sustrato de clorobencilo apropiado (1 equiv.) se disolvió en THF (0,067 M). Se añadió la amina apropiada (80 equivalentes) así como trietilamina (1 equiv.). Los recipientes de reacción se sellaron y las mezclas se agitaron durante 3 a 5 horas a 95 °C. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. Los residuos crudos se purificaron luego por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones B:
El sustrato de clorobencil apropiado (1 equiv) se disolvió en una solución acuosa de amoniaco/n-butanol (1,5: 1) (0,011 M). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 140 °C. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones C:
El sustrato clorobencil apropiado (1 equiv.) e hidróxido de sodio (1 equiv.) se disolvieron en etanol (0,011 M). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó durante 3 horas a 50 °C. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones D:
El sustrato clorobencil apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,022 M). Se añadieron imidazol (3 equivalentes) y tert-butóxido de potasio (3 equivalentes). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones E:
El sustrato clorobencil apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,066 M). Se añadió sulfinato de sodio (1,3 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 horas a 125 °C. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones F:
Se suspendieron en DMF (0,028 M) el sustrato clorobencilo apropiado (1 equiv.), carbonato de potasio (2,6 equiv.) trietilamina (1 equiv.) y la amina apropiada (1,1 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó durante 16 horas a 40°C. Después de completarse, la muestra se filtró a través de un cartucho de sílica, se lavó con CH2Cl2 y después se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Tabla 4:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4a
87 3,61 449,3 A " UyyyV '0
4b
95 3,41 435,2 B ""■'Y’l O ksJk^N i X)
4c
99 3,4 505,5 A y kjk^ yvv H0 |l I 1 X)
4d
100 3,42 505,5 A O'OyYyO 0 kXk^N S X>
4e
100 3,44 519,5 A XAc¡i q kkk^w 1 "0
4f
100 3,39 479,4 A kJk^N 1 X)
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4g
95 4,36 464,4 C . 0. u ...o
4h
96 3,4 479,4 A ■s a ^NH |T^|>N 1
4i
95 3,4 435,4 B a NHj .
4j
92 5,6 475,4 A ^ X TjlH .
4k
94 5,65 477,4 A 0, i i H XX
4l
97 5,39 449,4 A cX XNH 1 x)
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4m
90 5,6 519,5 A CX Jx1" TX^O
4n
96 5,83 489,5 A Y O, SiH . wwx
4o
95 5,56 493,4 A i r^i n i
4p
26, 69 6,63, 6,78 501,4 A 0- ij»
4q
99 3,43 486,4 D 0* 0 ^X' Sx
4r
94 3,44 505,5 A x X y* [Xt^n i ao
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4s
97 3,44 505,3 A 0 0 nAN"
4t
94 6,06 498,7 E 0, 0=S=0 1
4u
98 3,42 453,4 B a xj O
4v
99 3,63 493,4 A ^ & TM ||T^N 1
4w
99 3,62 495,4 A A X
4x
96 3,55 467,4 A Os Xh 1
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4y
99 3,6 537,4 A a & í)u A0
4z
99 3,67 507,4 A V 0,
4aa
97 3,59 511,4 A > a ^nh (r^55ír^N i
4ab
91 3,58 499,4 A r ^ Hhr fí^Y^N 1 k'wu
4ac
99 3,55 497,4 A r a JJ O
4ad
99 3,4 523,4 A « A íV-\
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4ae
99 3,47 522,4 A ó &
4af
99 3,42 481,4 A 0,
4ag
99 3,49 536,4 A JJ O
4ah
98 3,43 537,5 A ÍCi
4ai
99 3,48 509,4 A A & !xx" aó
4aj
99 3,46 525,5 A a lXj Ao
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4ak
99 3,42 523,5 A “ 00 rX", ÍCrw'D
4al
99 3,55 505,4 F \ 0 )=/ HN-0 rvrp W N=( -O
4am
99 3,60 507,4 F 1 o rr° HN.^- v0
4an
99 3,66 533,4 F O rv1 YVvvO: i r HlvL 'Ó ^
4ao
99 3,77 547,5 F X) | N^N Ó
4ap
99 3,70 561,4 F VvyA X i
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4aq
99 3,52 549,5 F 5
4ar
99 3,85 571,5 F i jrS cT"
4as
99 3,85 549,5 F \ 0^0
4at
99 3,76 535,5 F 1 o rr° Hl'k "0 V
4au
99 3,83 549,5 F
4av
96 3,32 578,5 F N>
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4aw
99 3,82 561,5 F jO ¿r
4ax
99 3,59 519,4 F \ 0 W HN—, ..o
4ay
99 3,66 521,4 F
4az
99 3,65 521,4 F
4ba
99 3,46 509,4 F i o * rr0 vpcM "0 ^
4bb
99 3,52 523,4 F N,
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
4bc
99 3,84 561,5 F X) A,
4bd
99 3,81 599,5 F X) . Xn
4be
93 3,29 559,4 F ''“vX "OyO X'
4bf
99 3,91 575,5 F X) ó
Datos de RMN para Ejemplo 4h
1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,21 (ArH, d, J = 8,39 Hz, 2H), 8,08-8,01 (ArH, m, 1H), 7,65 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,49 (ArH, d, J = 4,85 Hz, 2H), 4,82-4,72 (CH2, m, 1H), 4,45 (CH2 + NH m, 3H), 3,99-3,82 (CH2, m, 7H), 3,69 (CH2,
5 ddd, J = 19,97, 8,86, 5,32 Hz, 8H), 3,53 (CH2, t, J = 5,65, 5,65 Hz, 2H), 3,29-3,15 (CH2, m, 2H), 1,38 (CH3, d, J = 6,75
Hz, 3H), 1,25 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H)
Datos de RMN para Ejemplo 4r
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,19 (ArH, s, 1H), 8,03 (ArH, ddd, J = 8,43, 5,31, 3,28 Hz, 2H), 7,54-7,37 (ArH, m, 3H), 5,00-4,85 (CH, m, 1H), 4,68-4,56 (CH2, m, 1H), 4,36 (CH2, ddd, J = 6,83, 4,79, 2,16 Hz, 2h), 4,07-3,92 (CH2, m, 10 2H), 3,91-3,66 (CH2, m, 11H), 3,63-3,49 (CH2, m, 1H), 3,39 (CH2, dd, J = 13,37, 3,58 Hz, 1H), 3,04-2,92 (CH2, m, 1H),
2,80 (CH2, d, J = 10,30 Hz, 1H), 2,65 (CH2, dd, J = 10,23, 4,92 Hz, 1H), 2,52-2,39 (CH2, m, 1H), 2,21 (CH2, d, J = 7,02
Hz, 1H), 1,89-1,73 (CH2, m, 1H), 1,46 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,57, 163,03, 162,50, 160,11, 139,06, 134,83, 130,62, 128,81, 127,10, 113,70,
105,06, 71,44, 71,06, 67,41, 67,25, 67,07, 62,87, 60,08, 52,98, 52,49, 47,07,44,58, 39,47, 35,02,14,86 y 14,90.
15 Datos de RMN para Ejemplo 4s
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,22 (ArH, s, 1H), 8,11-7,96 (ArH, m, 2H), 7,48 (ArH, dd, J = 10,85, 7,98 Hz, 3H), 4,99-4,86 (CH, m, 1H), 4,68-4,55 (CH, m, 1H), 4,44-4,30 (CH2, m, 2H), 4,06-3,92 (CH2, m, 2H), 3,93-3,65 (CH2, m,
10
15
20
25
30
10H), 3,62-3,50 (CH2, m, 1H), 3,39 (CH2, dd, J = 13,39, 3,57 Hz, 1H), 3,14-3,01 (CH2, m, 1H), 2,88 (CH2, d, J = 10,59 Hz, 1H), 2,77-2,67 (CH2, m, 1H), 2,63-2,43 (CH2, m, 1H), 2,31-2,14 (CH2, m, 1H), 1,92-1,79 (CH2, m, 1H), 1,47 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCI3)) 5 ppm 165,56, 163,03, 162,34, 160,12, 139,16, 134,89, 130,80, 128,94, 128,91, 127,39, 113,69, 105,11,71,44, 71,21,71,06, 67,40, 67,06, 62,61,59,93, 52,98, 52,42, 47,08, 44,58, 39,47, 34,88, 31,73, 22,80, 14,86 y 14,91.
Probado en el Ensayo Biológico: Ej. (4f) 0,001967pM.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (4a) 0,0016pM; Ej. (4b) 0,025pM; Ej. (4c) 0,093pM; Ej. (4d) 0,013pM; Ej. (4e) 0,0019pM; Ej. (4f) <0,0027pM; Ej. (4g) 0,13pM; Ej. (4h) 0,031pM; Ej. (4i) 0,027pM; Ej. (4j) 0,054pM; Ej. (4k) 0,016pM; Ej. (41) 0,0091pM; Ej. (4m) 0,015pM; Ej. (4n) 0,0071pM; Ej. (4o) 0,021pM; Ej. (4p) 0,17pM; Ej. (4q) 0,13pM; Ej. (4r) 0,04pM; Ej. (4s) 0,029pM; Ej. (4t) 0,09pM; Ej. (4u) 0,027pM; Ej. (4v) 0,14pM; Ej. (4w) 0,028pM; Ej. (4x) 0,12pM; Ej. (4y) 0,13pM; Ej. (4z) 0,13pM; Ej. (4aa) 0,21pM; Ej. (4ab) 1,1pM; Ej. (4ac) 0,087pM; Ej. (4ad) 0,081pM; Ej. (4ae) 0,16pM; Ej. (4af) 0,58pM; Ej. (4ag) 0,54pM; Ej. (4ah) 0,2pM; Ej. (4ai) 0,22pM; Ej. (4aj) 0,46pM; Ej. (4ak) 0,015pM; Ej. (4al) 0,064pM; Ej. (4am) 0,024pM; Ej. (4an) 0,095pM; Ej. (4ao) 0,064pM; Ej. (4ap) 0,11pM; Ej. (4aq) 0,012pM; Ej. (4ar) 0,06pM; Ej. (4as) 0,091pM; Ej. (4at) 0,12pM; Ej. (4au) 0,096pM; Ej. (4av) 0,0038pM; Ej. (4aw) 0,11pM; Ej. (4ax) 0,1pM; Ej. (4ay) 0,14pM; Ej. (4az) 0,038pM; Ej. (4ba) 0,013pM; Ej. (4bb) 0,032pM; Ej. (4bc) 0,076pM; Ej. (4bd) 0,12pM; Ej. (4be) 0,049pM; Ej. (4bf) 0,059pM.
Ejemplo 5
imagen177
Cr 'Ar 'N' 'N' 'R‘ H„N- Ar N N R
Los sustratos de cloruro de bencilo se informan en el Ejemplo 4.
El cloruro de bencilo apropiado (1 equiv.) se disolvió en una solución de hidróxido de amonio y n-butanol (1,5: 1) (0,01 M). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (140°C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre salmuera y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 5% de metanol en CH2Cl2.
imagen178
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-bencilamina: (81 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 435 [M+H]+ R/T = 2,44 min
imagen179
5-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-bencilamina: (85 % de rendimiento, 98 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 453 [M+H]+ R/T = 3,21 min
imagen180
4-[2,4-Bis-(3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-bencilamina: (95 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 435 [M+H]+ R/T = 2,36 min
5
El cloruro de bencilo apropiado (1 equiv.) se disolvió en una solución 2 M de metilamina en THF (80 equiv.). Se añadió trietilamina (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 2,5 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo y n-butanol y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna 10 sobre sílica gel eluyendo con 0 a 7% de metanol en CH2Cl2.
imagen181
imagen182
{3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-bencil}-metil-amina: (77 % de rendimiento, 94 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 449 [M+H]+ R/T = 2,44 min
imagen183
{4-[2,4-Bis-(3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-bencil}-metil-amina: (93 % de rendimiento, 87 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 449 [M+H]+ R/T = 2,40 min
Procedimientos para la síntesis de Ejemplos 5a a 5z
R4 = (S)-3-metil-morfolina
20 R2 = (S)-3-metil-morfolina
imagen184
Condiciones A:
El sustrato aminobencilo apropiado (1 equiv.) se disolvió en CH2CI2 (0,035 M). Se añadió entonces el cloruro de acilo o anhídrido de ácido apropiados (2 equivalentes) así como trietilamina (1 equiv.). Las mezclas se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. Los residuos crudos se 5 purificaron después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones B:
El sustrato metilaminobencilo apropiado (1 equiv.) se disolvió en CH2Cl2 (0,035 M). Se añadieron el cloruro de acilo o anhídrido de ácido apropiados (2 equiv), así como trietilamina (1 equiv.). Las mezclas se agitaron durante 12 horas a 95 °C. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. Los residuos crudos se purificaron después por 10 HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Tabla 5:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
5a
98 4,02 477,4 A . 0. A/ki .
5b
99 4,12 507,4 A 1
5c
99 4,22 503,4 A . <?• A—COa
5d
99 4,27 505,4 A . 0. íf^|ÍN I
5e
99 4,34 517,4 A . O- u 0=
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
5f
99 4,41 519,4 A .. 0. |Í^T^n 1 U
5g
99 4,51 531,3 A . a t\~QÍU, u o>
5h
98 4,17 491,4 B . a
5i
99 4,17 521,5 B . 0.
5j
98 4,39 517,4 B „ a u o>
5k
98 4,48 519,5 B . 0, kJ
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
5l
99 4,58 531,5 B . 0, l=r\y€¿X£}
5m
99 4,64 533,5 B ., Cx •'''kXkt''” ■ u o
5n
98 4,73 545,4 B a
5o
100 4,38 527,4 C • í1' " wOÍU, KJ kJ>
5p
99 4,51 541,4 C k, o.
5q
99 3,8 477,4 A O vo kJk* 1 X)
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
5r
98 3,93 491,4 B O ArXirVV0 "O
5s
99 3,93 521,4 B 0 ^rXiyyyO 'O
5t
100 3,94 495,4 A (> i Y'
5u
100 4,02 525,4 A . Os FJ<J k/°
5v
100 4,16 521,4 A . a v'V jTvS i FJU AÓ
5w
100 4,19 523,4 A . 0. JJ O
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
5x
100 4,27 535,4 A . 0.
5y
100 4,32 537,5 A . a Fhu A0
5z
98 4,38 549,5 A o 0, ' IXj'lJ
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (5a) 0,023gM; Ej. (5b) 0,054gM; Ej. (5c) 0,12gM; Ej. (5d) 0,12gM; Ej. (5e) 0,12gM; Ej. (5f) 0,37gM; Ej. (5g) 0,12gM; Ej. (5h) 0,19gM; Ej. (5i) 0,2gM; Ej. (5j) 0,31gM; Ej. (5k) 0,89|jM; Ej. (51) 0,049gM; Ej. (5m) 1,4gM; Ej. (5n) 0,64gM; Ej. (5o) 0,12|jM; Ej. (5p) 0,5pM; Ej. (5q) 0,091pM; Ej. (5r) 0,56pM; Ej. (5s) 5 0,67gM; Ej. (5t) 0,057pM; Ej. (5u) 0,16pM; Ej. (5v) 0,14pM; Ej. (5w) 0,16pM; Ej. (5x) 0,29pM; Ej. (5y) 0,44pM; Ej. (5z)
1,4pM.
Ejemplo 6
10
imagen185
El sustrato de cloro se informo en el Ejemplo 1.
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en n-butanol (0,055 M). Se añadieron ácido 2-formilfuran-3- borónico (1,0 equiv.), carbonato de potasio (1,2 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio0 (0,05 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (110°C, ajuste de absorción del medio) durante 15 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de sílica y el filtrado se concentró in 15 vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexano para dar el producto deseado.
imagen186
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-furan-2-carbaldehído: (26 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 424 [M+H]+ R/T = 2,81 min
(Compuesto 6a)
5
imagen187
El producto anterior se disolvió en THF (0,018 M) y se añadió borohidruro de sodio (2 equiv.). Esta mezcla se dejo agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de sílica y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el 10 producto deseado.
Tabla 6:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
6a
96 6,89 426,3 a. aAn i HO
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (6a) 0,013pM. Ejemplo 7
imagen188
El sustrato de cloro se informó en el Ejemplo 1.
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en dioxano (0,16 M). Se añadieron ácido 5-formil-2-furilborónico (1,05 equiv.), fosfato tripotásico (1,5 equiv.) y bis (tri-t-butilfosfina)paladio (0,05 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (170°C, ajuste de absorción del medio) durante 45 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases 5 orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 40 a 100% de acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado.
imagen189
5-[2,4-Bis-(3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-furan-2-carboxaldehído: (100 % de rendimiento, 100 % de 10 pureza) m/z (LC-MS, ESP): 424 [M+H]+ R/T = 2,75 min
(Compuestos 7a a 7k)
imagen190
El sustrato de formilfurano apropiado (1 equiv) se disolvió en una solución de THF/CH2Cl2 (1:1) (0,036 M). Se añadieron 15 las aminas apropiadas (2,2 equiv.) de borohidruro de sodio (2,4 equiv.) y ácido acético (0,03 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Una vez completadas las muestras se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con metanol y luego se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Tabla 7:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
7a
97 3,2 496,4 cX HX o
7b
99 3,32 469,4 , Cx /N"\ r O
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
7c
99 3,49 439,4 0. O
7d
99 3,51 453,4 a
7e
99 3,58 465,4 a
7f
97 3,53 509,4 a cvAi
7g
98 3,61 479,4 , A VA
7h
99 3,56 483,4 , 0, vi O
5
10
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
7i
95 3,86 491,4 O, HI4-N
7j
98 3,46 482,4 • 9'
7k
99 3,54 467,4 0.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (7 a) 0,59gM; Ej. (7b) 0,13gM; Ej. (7 c) 0,091gM; Ej. (7d) 0,097gM; Ej. (7e) 0,15|jM; Ej. (7f) 0,12gM; Ej. (7g) 0,17gM; Ej. (7h) 0,33gM; Ej. (7i) 0,079gM; Ej. (7j) 0,12|jM; Ej. (7k) 0,14gM.
Ejemplo 8
(Compuestos 8a a 8b)
imagen191
Condiciones A:
El Ejemplo 1ba (1 equiv.) se disolvió en dioxano (0,16 M). Se añadió etanolamina (51,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 50 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó luego por cromatografía de columna sobre sílica gel usando un gradiente de 0 a 5% de MeOH en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado.
Condiciones B:
El Ejemplo 1 bg (1 equiv.) se disolvió en dioxano (0,05 M). Se añadió etanolamina (2,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 2 x 20 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se
concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó luego por cromatografía de columna sobre sílica gel usando un gradiente de 0 a 5% de MeOH en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado.
imagen192
Condiciones C:
5 A una solución del derivado de ácido carboxílico apropiado (1 equiv.) suspendido en CH2Cl2 se añadió HBTU (1,3 equiv.) seguido de diisopropiletilamina (3 equiv.). La mezcla se enfrió (-78 °C) y se añadió la amina apropiada (1,1 equiv.). La mezcla se agitó durante 3 horas antes de concentrar a sequedad y se purificó por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Tabla 8:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
8a
100 3,75 493,5 A 0, ° i H
8b
99 3,86 523,5 B 0. w1 kj>
8c
97 3,79 465,3 C a lXrOÍA 0
8d
98 3,70 507,4 C CX 0
Datos de RMN para Ejemplo 8a
10
15
20
1H RMN (300 MHz, CDCis) 5 ppm 8,55 (ArH, s, 1H), 8,09 (ArH, d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,95 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,86 (ArH, d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,49-7,33 (ArH, m, 2H), 4,89-4,75 (CH, m, 1H), 4,56-4,46 (CH, m, 1H), 4,38-4,26 (CH2, m, 1H), 3,97-3,87 (CH2, m, 2H), 3,85-3,75 (CH2, m,4H), 3,72-3,55 (CH2, m, 7H), 3,53-3,44 (CH2, m, 1H), 3,34-3,24 (CH2, m, 1H), 1,41 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,28 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H).
Probado en Ensayo Aiternativo de Enzima: Ej. (8a) 0,028pM; Ej. (8b) 0,079pM; Ej. (8c) 0,13pM; Ej. (8d) 2pM. Ejemplo 9 (Compuesto 9a)
imagen193
Ei Ejemplo 1 bc (1 equiv.) se disolvió en THF (0,022 M). Se añadieron tert-butóxido de sodio (3,0 equiv.) y yodometano (10,0 equiv.). Ei recipiente de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de completarse, ia muestra se filtró a través de un cartucho de síiica, se iavó con EtOAc y después se concentró in vacuo. Ei residuo crudo se purificó entonces por HPLC preparativa para dar ei producto deseado.
Tabia 9:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
9a
100 2,87 468,4 a 'N) [¡/!5%r%íN i
Probado en Ensayo Aiternativo de Enzima: Ej. (9a) 0,088pM. Ejemplo 10 (Compuesto 10a)
imagen194
Ei Ejemplo 13c (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,1 M). Se añadieron carbonato de potasio (1,1 equiv.) y yodometano (1,1 equiv.). Ei recipiente de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. Ai completarse, ia muestra se concentró in vacuo. Ei residuo crudo se purificó entonces por HPLC preparativa para dar ei producto deseado.
Tabla 10:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
10a
100 3,67 437,2 0,
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (10a) 0,11 pM. Ejemplo 11
5 (Compuesto 11a)
imagen195
El Ejemplo 1at (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,1 M). Se añadieron carbonato de potaio (2,0 equiv.) y yodometano (1,5 10 equiv.). El recipiente de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Tabla 11:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
11a
87 4,11 513,3 , 0. O=S=0 . u o>
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (11a) 0,37pM. 15 Ejemplo 12
imagen196
A una solución de 7-sustituida-1H-pteridin-2,4-diona apropiada (1 equiv.) en tolueno anhidro (suficiente para preparar una solución 0,1 M) se le añadió una base de Hunig (3 equivalentes). Se unió un condensador de reflujo al recipiente de reacción y la mezcla se calentó, bajo una atmósfera inerte) hasta 70 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se enfrió hasta 40°C, después de lo cual se añadió POCh (3 equiv.). La mezcla se calentó luego, 5 con agitación, hasta 110 °C durante 3 h. Después de completarse, la reacción se enfrió y se concentró in vacuo para dar un residuo alquitranado que se disolvió en el volumen mínimo de CH2Cl2 y se filtró a través de una almohadilla de sílica gruesa. El filtrado resultante se concentró in vacuo para dar el producto 2,4-dicloro-7-sustituido-pteridina deseado (típicamente 65-99% de rendimiento) en una forma adecuadamente pura para ser usado sin ninguna purificación adicional.
10 2,4-Dicloro-7-p-tolil-pteridina;R7=toluilo, R2= Cl, R4=Cl, X=N, Y=C, Z=N: (61 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): No ionizó, R/T = 3,27 min
2,4-Dicloro-7-fenil-pteridina;R7=fenilo, R2= Cl, R4=Cl, X=N, Y=C, Z=N: (66 % de rendimiento, 99 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): No ionizó, R/T = 3,10 min
15
A una solución enfriada (-5 °C) de la amina apropiada (1 equiv = R4) en N,N-dimetilacetamida (suficiente para hacer 0,2 M de solución) se añadió la 2,4-dicloro-7-sustituida-pteridina apropiada (1 equiv. añadido como una solución 0,04 M en N,N-dimetilacetamida). Después de aproximadamente 10 minutos se añadió la base de Hunig (1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a -5°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se dejó calentar hasta 20 temperatura ambiente, después de lo cual se añadió la amina apropiada (1 equiv = R2) y la base de Hunig (1 equiv.). La mezcla resultante se calentó hasta 60 °C y se mantuvo a esta temperatura, con agitación, durante 16 horas. Después de completarse, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de ser purificada por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
imagen197
Tabla 12
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
12a
99 5,33 421,5 cX
12b
96 5,55 435,4 o.. jYXct
12c
95 10,29 421,3 O. xXXe
5
10
15
20
25
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
12d
94 9,48 407,2 a
12e
94 9,48 356,2 a xroí¡.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ex. (12a) 0,02669gM; Ej. (12b) 0,2147gM; Ej. (12c) 0,04872gM; Ej. (12d) 0,0263gM; Ej. (12e) 0,5414gM.
Ejemplo 13
(Compuestos 13a a 13f)
imagen198
Los sustratos de piridina se informaron en el Ejemplo 1.
Condiciones A:
El Ejemplo 1w (1 equiv.) se disolvió en una solución seca de THF/metanol (1:1) (0,057 M). Se añadió hidruro de sodio (4,5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo nitrógeno. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 40 minutos. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones B:
El Ejemplo 1w (1 equiv.) se disolvió en THF seco (0,057 M). Se añadieron dimetiletanolamina (10,0 equiv.) e hidruro de sodio (5,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo nitrógeno. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones C:
El Ejemplo 1au (1 equiv.) se disolvió en DMSO (0,59 M). Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (50,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. Una vez completado, se añadió cuidadosamente HCl acuoso concentrado. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La suspensión se diluyó con metanol y luego se filtró
a través de un embudo sinterizado. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones D:
El Ejemplo 1au (1 equiv.) se disolvió en NMP (0,1 M). Se añadió cianuro de potasio (20,0 equiv.). El recipiente de 5 reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 46 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 50 a 100% de acetato de etilo en hexano para dar el producto deseado.
10 Condiciones E:
El Ejemplo 1au (1 equiv.) se disolvió en NMP (0,1 M). Se añadió cianuro de potasio (20,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 46 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El 15 residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo primero con 50 a 100% de acetato de etilo en hexano, luego eluyendo con metanol al 10% en CH2Cl2. Las fracciones crudas se purificaron entonces por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones F:
El Ejemplo 1ah (1 equiv.) se disolvió en NMP (0,1 M). Se añadió cianuro de potasio (8,0 equiv.). El recipiente de 20 reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (180°C, ajuste de absorción del medio) durante 40 minutos. Después de completarse, la muestra se filtró a través de un cartucho de sílica, se lavó con EtOAc y después se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Tabla 13:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
13a
99 4 437,3 A O, U ,-U>
13b
99 3,42 494,4 B 0. ,,ü>
13c
97 5,77 423,4 C a í^irN
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
13d
97 3,96 432,4 D 0, VqXiÍv,
13e
98 6,62 450,2 E Ox
13f
99 3,93 432,3 F a
13g
89 5,03 478,4 a h rr^ KJ
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (13a) 0,2gM; Ej. (13b) 0,33gM; Ej. (13c) 0,14gM; Ej. (13d) 0,48gM; Ej. (13e) 0,19gM; Ej. (13f) 0,16gM; Ej. (13g) 0,11gM.
Ejemplo 14
5 (Compuestos 14a-14b)
imagen199
El sustrato éster se informó en el Ejemplo 1. Hidrólisis de éster:
10 Condiciones A
5
10
15
20
25
30
El Ejemplo 1 bg (1 equiv.) se disolvió en metanol (0,2 M). Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl acuoso 1 M y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado.
Formación de amida:
Condiciones B
El Ejemplo 1 bg (1 equiv.) se suspendió en THF (0,05 M). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,5 equiv.) a 40°C. La mezcla de reacción se calentó luego durante una hora a 40°C. Después se hizo burbujear lentamente gas amónico en la mezcla de reacción. Después se añadió THF para dilución adicional (0,025 M) y la mezcla de reacción se calentó durante una hora a 40°C. Una vez terminada la mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 5% de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado.
Tabla 14:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
14a
98 3,95 480,5 A a au 0
14b
98 7,09 479,4 B 0, i
Datos de RMN para Ejemplo 14a
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 8,82-8,69 (ArH, m, 1H), 8,68-8,56 (ArH, m, 1H), 8,03-7,90 (ArH, m, 1H), 7,52-7,39 (ArH, m, 1H), 7,18-7,05 (ArH, m, 1H), 4,92-4,80 (CH, m, 1H), 4,61-4,47 (CH, m, 1H), 4,37-4,27 (CH2, m, 1H), 4,07 (OCH3, s, 3H), 4,00-3,87 (CH2, m, 2H), 3,85-3,60 (CH2, m, 6H), 3,57-3,24 (CH2, m, 3H), 1,41 (CH3, d, J = 6,65 Hz, 3H), 1,30 (CH3, d, J = 6,74 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 ppm 165,33,134,98,134,96,132,64,132,61,132,58,119,77, 112,83, 112,11, 100,01,71,29, 70,90, 67,24, 66,91, 52,80, 46,96, 44,44, 39,34 y 14,74.
Datos de RMN para Ejemplo 14b
1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 8,83 (ArH, d, J = 2,46 Hz, 1H), 8,64 (ArH, dd, J = 8,76, 2,49 Hz, 1H), 8,01 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,71 (NH, s, br, 1H), 7,57 (ArH, d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,13 (ArH, d, J = 8,83 Hz, 1H), 5,79 (NH, s, br, 1H), 5,00-4,84 (CH, m, 1H), 4,62 (CH, dd, J = 13,82, 0,70 Hz, 1H), 4,37 (CH2, d, J = 6,77 Hz, 1H), 4,05 (OCH3, s, 3H), 4,03-3,94 (CH2, m,2H), 3,91-3,79 (CH2, m, 3H), 3,79-3,63 (CH2, m, 4H), 3,64-3,51 (CH2, m, 1H), 3,44-3,30 (CH2, m, 1H), 1,47 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H) 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 ppm 166,58, 165,45, 162,87, 159,99, 159,22, 134,71, 133,75, 131,84, 131,65, 120,52, 113,07, 111,87, 104,80, 102,94, 71,33, 70,94, 67,29, 66,94, 56,28, 52,80, 46,93, 44,49, 39,33, 14,72 y 14,34.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (14a) 0,00015pM; Ej. (14b) 0,0032pM.
5
10
15
20
25
imagen200
.0 vo'''
El sustrato de cloro se informó en el Ejemplo 1.
A una mezcla de 7-cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina (1 equiv.), Carbonato de potasio (1,2 equivalentes) y ácido 3-B0C-aminofenilborónico (1,2 equivalentes) en acetonitrilo/agua (1: 1) (0,08 M de sustrato de cloro ) se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130 °C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con acetato de etilo y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se usó como tal en la siguiente reacción.
imagen201
Tert-butil éster del ácido {3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-carbámico: (95 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (lC-MS, ESP): 520,9 [M+H]+ R/T = 3,23 min
El producto anterior (1 equiv) se disolvió en una solución de TFA/CH2Cl2 (1:20) (0,018 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua y CH2Cl2. La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 1N. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se usó como tal en la siguiente reacción.
imagen202
3-[2,4-Bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilamina: (100 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 520,9 [M+H]+ R/T = 2,72 min
(Compuesto 15a)
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El producto anterior (1 equiv.) se disolvió en THF (0,013 M). Se añadió suavemente cloruro de cloroetanosulfonilo (3,5 equivalentes) a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió entonces hidróxido de sodio acuoso 8N (50 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 12
horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 5% de MeOH en CH2Cl2 para dar el producto deseado.
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Se disolvió 3- [2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilamina (1 equiv) en THF 0,1 M). Se 5 añadieron piridina (10 equiv.) y cloruro de isopropilsulfonilo (10 equiv.) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó después a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 60% de EtOAc en hexano para dar el producto deseado.
imagen205
10 Se disolvió 3-[2,4-bis-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilamina (1 equiv) en CH2Cl2 (0,24 M). Se añadieron ácido tetrahidro-2-furoico (1,1 equiv.), HBTU (2,0 equiv.) y trietilamina (2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con 0 a 4% de MeOH en TBME para dar el producto deseado.
15 Tabla 15:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
15a
98 3,99 529,4 a
15b
96 8,28 527,3 0, ° H j 1
5
10
15
20
25
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
15c
99 4,19 519,3 O, u 0
Datos de RMN para Ejemplo 15b
1H RMN (300 MHz), CDCb § ppm 8,00-7,94 (ArH, m, 2H), 7,81 (ArH, td, J= 7,12, 1,52, 1,52 Hz, 1H), 7,45-7,32 (ArH, m, 3H), 6,84 (NH, s, br, 1H), 4,93-4,80 (CH2, m, 1H), 4,55 (CH2, d, J= 12,97 Hz, 1H), 4,38-4,25 (CH2, m, 1H), 4,0i-3,57 (CH2, m, 9H), 3,57-3,45 (CH2, m, 1H), 3,36-3,32 (CH2, m, 2H), 1,42 (CHa, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,37-1,26 (3 X CHa, m, 9H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) § ppm 165,36, 162,85, 161,36, 159,98, 140,27, 137,89, 134,92, 129,80, 124,03, 121,31, 119,64, 113,30, 105,19, 71,28, 70,91,67,25, 66,91,52,89, 52,87, 44,42, 39,33, 31,60, 22,66, 16,60, 14,75 y 14,36.
Datos de RMN para Ejemplo 15c
1H RMN (300 MHz, CD3COCD3.5 ppm 8,52 (ArH, s, 1H), 8,24 (ArH, d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,91-7,80 (ArH, m, 2H), 7,62 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,46 (ArH, t, J = 7,94, 7,94 Hz, 1H), 6,48 (NH, br, s, 1H), 4,84-4,70 (CH2, m, 1H), 4,53-4,33 (CH2, m, 3H), 4,09-3,79 (CH2, m, 5H), 3,80-3,56 (CH2, m, 5H), 3,49-3,40 (CH2, m, 1H), 3,23-3,28 (CH2, m, 1H), 2,20 (CH2, d, J = 6,66 Hz, 1H), 2,11-1,81 (CH2, m, 4H), 1,39 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H), 1,26 (CH3, d, J = 6,75 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3COCD3) § ppm 171,66, 160,37, 147,37, 145,71, 138,93, 138,46, 135,69, 128,98, 126,26, 126,11, 122,52, 121,58, 118,91, 118,37, 104,46, 77,93, 70,31, 70,13, 68,81,66,28, 66,15, 51,77, 46,41,43,85, 29,98,
25,06, 14,39 y 13,92.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (15a) 0,0043pM; Ej. (15c) 0,33pM.
Probado en ensayo de fosfo-Ser473 Akt: Ej. (15b) 0,5051pM.
Ejemplo 16 (Compuesto 16a)
imagen206
El sustrato de aminopiridina se informo en el Ejemplo 1.
El Ejemplo 1 u (1 equiv.) se disolvió en piridina (0,11 M). Se añadió anhídrido acético (5,0 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas. Al completarse, la muestra se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
16a
100 3,8 464,4 a H '
Datos de RMN para Ejemplo 16a
1H RMN (300 MHz.CDCla) 5 ppm 8,18-8,12 (ArH, m, 2H), 8,05 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52-7,40 (ArH, m, 3H), 4,96 (CH, d, br, J = 4,93 Hz, 1H), 4,66 (CH, d, br, J = 12,90 Hz, 1H), 4,40 (d, br, J = 6,71 Hz, 1H), 4,07-3,54 (CH2, m, 11 H), 5 3,47-3,35 (CH, m, 1H), 1,51 (CH3, d, J = 6,79 Hz, 3H), 1,39 (CH3, d, J = 6,82 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCls) 5 ppm 165,41, 162,93, 161,83, 160,02, 137,14, 136,13, 134,84, 129,19, 128,77, 112,99,
105,03, 71,29, 70,91,67,26, 66,91,52,85, 46,95, 44,46, 39,34, 14,73 y 14,37.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (16a) 0,034)pM.
Ejemplo 17
10 (Compuesto 17a)
imagen207
El sustrato de cloro se informo en el Ejemplo 1.
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en tolueno (0,07 M). Se añadieron fenol (1,0 equiv.), acetato de 15 paladio (0,05 equiv), BInAp (0,05 equiv.) y fosfato tripotásico (1,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (140°C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. Una vez completadas las muestras se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Tabla 17:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
17a
93 4,70 436,4 , P. Ó
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (17a) 0,52pM.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 18
imagen208
A una mezcla del sustrato cloro apropiado (1 equiv.), carbonato de potasio (2,5 equivalentes) y el ácido borónico apropiado (1,1 equiv.) en acetonitrilo/agua (1: 1) (0,033 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv.). La suspensión se sometió a sonicación mientras se desgasificaba con nitrógeno durante 5 minutos y luego se calentó hasta 95°C durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta la mitad del volumen original. El residuo crudo se extrajo con CH2Cl2 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido de color amarillo. El residuo se sometió a sonicación en dietil éter, se recogió por filtración en vacío para dar el producto deseado como un polvo amarillo.
imagen209
{5-[2-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metoxifenil}-metanol: (78 % de rendimiento, 100 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 401 [M+H]+ R/T = 3,47 min
imagen210
{3-[2-Cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-metanol: (90 % de rendimiento, 90 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 371 [M+H]+ R/T = 4,06 min
Alternativamente, a una mezcla agitada de bis(pinacolato)diboro (1,05 equiv.) y acetato de potasio (3 equiv.) en N- metilpirrolidina (13,5 equiv), purgada con nitrógeno, se añadió el correspondiente alcohol bromobencilo (1 equiv) seguido de PdCl2 (dppf ) (0,02 equiv.). La mezcla se calentó luego hasta 60 °C y se mantuvo durante 10 min, luego se calentó hasta 70 °C y se mantuvo durante 15 min y finalmente se calentó hasta 80 °C y se mantuvo durante 1 h. Después se añadió el sustrato de cloro apropiado (1 equiv) seguido por PdCl2 (dppf) (0,02 equiv.) y N-metilpirrolidina (4,5 equiv.). La temperatura se mantuvo entonces a 75 °C, luego se añadió carbonato de potasio acuoso 4,3M (3,5 equiv) durante 13 min, luego se añadió agua (12 equiv) y la reacción se agitó a 75 °C durante 90 min. Se añadió lentamente agua (144 equiv) durante 70 minutos con agitación mientras la temperatura se redujo hasta 66 °C. La temperatura de la mezcla agitada se mantuvo entonces a 64 °C durante 30 min, luego se enfrió hasta 20 °C durante 2,5 h, y se mantuvo a 20 °C durante la noche. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó primero con una mezcla de agua: N-metilpirrolidona 3:1 (18 equiv de agua), luego se lavó con agua (24 equiv) y luego se lavó con acetato de etilo (4 x 4,4 equivalentes). El sólido se secó a continuación en un horno de vacío a 50°C para dejar el compuesto del título en una forma limpia adecuada para ser utilizado sin ninguna purificación adicional. Por ejemplo, {5-[2-cloro-4 -((S)-3-metilmorfolin-4-il)-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il]-2-metoxi- metanol: (73% de rendimiento)
(Compuestos 18a a 18do)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMA (0,04 M). Se añadieron entonces fosfato de tripotasio (1,5 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina secundaria) (1,5 equiv). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (200°C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con EtOAc y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones B:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se suspendió en propan-2-ol y solución acuosa de amoníaco (1: 3) (0,02 M). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (140°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones C:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en dioxano (0,04 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (5,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina secundaria) (1,5 equiv). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones D:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en dioxano (0,04 M). Se añadieron entonces fosfato tripotásico (3,0 equiv), xantphos (0,05 equiv), acetato de paladio (0,05 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina) (1,5 equiv). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (150°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con EtOAc y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones E:
El sustrato de cloro apropiado (1,0 equiv.) se disolvió en dioxano (0,04 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (5,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina secundaria, con cadena lateral amino protegida con BOC) (1,5 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. Se añadió entonces al residuo crudo una solución 4 M de HCl en dioxano (0,15 M). Las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. Al completarse, las muestras se basificaron con una solución de hidróxido de sodio 2 N. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones F:
El nucleófilo apropiado (imidazol sustituido) (10,0 equiv.) se disolvió en DMF (0,4 M). Se añadió entonces hidruro de sodio (5,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo nitrógeno y se añadió una solución del sustrato de cloro apropiado (1,0 equiv.) en DMF (0,075 M). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (150°C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se eluyeron con CH2Cl2 y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones G:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en dioxano (0,04 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (5,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina secundaria) (4,5 equiv). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 40 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Condiciones H:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en dioxano (0,04 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (5,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina secundaria) (10,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 60 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones I:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en una solución de DMA al 1 % en dioxano (0,04 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (5,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina secundaria) (10,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (180°C, ajuste de absorción del medio) durante 60 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones J:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en una solución de DMA al 1 % en dioxano (0,04 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (7,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina secundaria) (3,0 equiv). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (150°C, ajuste de absorción del medio) durante 60 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones K:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,075 M). Se añadieron entonces carbonato de potasio (5,0 equivalentes) y el nucleófilo apropiado (alcohol) (10,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (120°C, ajuste de absorción del medio) durante 20 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones L:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMF (0,075 M). Se añadieron entonces carbonato de potasio (5,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (alcohol) (20,0 equiv). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (150°C, ajuste de absorción del medio) durante 40 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones M:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMA (0,13 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (2,0 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina) (2,0 equiv). El recipiente de reacción se calentó hasta 100 °C durante 3 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre diclorometano y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo amarillo que se purificó por recristalización a partir de dietil éter dietílico.
Condiciones N:
Se disolvió 5-[2-cloro-4-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ilamina en DMA (0,21 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (1,0 equiv.) y el nucleófilo apropiado (amina) (1,1 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. Después de completarse, la mezcla de reacción se sometió a partición entre diclorometano y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2O2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4) y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo amarillo que se purificó por cromatografía de columna sobre sílica gel eluyendo con MeÜH al 0% a 10% en CH2O2 para dar el producto deseado.
Condiciones Ü:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en DMA (0,16 M). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (1,0 equiv.) y el nucleófilo apropiado (amina) (1,2 equiv.). El recipiente de reacción se calentó hasta 80°C durante 48 horas. Una vez terminada, la mezcla de reacción se sometió a partición entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Condiciones P:
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en anisol (0,25 M) (10 vol). Se añadieron entonces diisopropiletilamina (1,3 equiv) y el nucleófilo apropiado (amina) (1,3 equiv.). El recipiente de reacción se calentó hasta 125°C y se agitó durante 11 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 50°C. Se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 20% (7 vol), se agitó durante 5 min y luego se dejó separar por partición. La 5 capa acuosa se retiró y se mantuvo. La capa orgánica se extrajo luego con una alícuota adicional de solución acuosa de ácido cítrico al 20% (3 vol). Se desechó la capa orgánica y se combinaron las capas acuosas. Las capas acuosas combinadas se lavaron primero con anisol (5 vol), luego se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (1,23 vol). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (10 vol). La capa acuosa se desechó y la capa orgánica se lavó primero con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (5 vol) y después con agua (5 10 vol). La capa orgánica se suspendió a continuación con siliciador Si-tiourea limpiadora a 50°C durante 2 h, luego el eliminador se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 1 vol). La fase orgánica se enfrió hasta 20°C, se sembró para iniciar la cristalización y se agitó hasta que se obtuvo una suspensión espesa. La suspensión se calentó hasta 50 °C bajo vacío y el acetato de etilo (3 vol) se eliminó por destilación al vacío. Se añadió 2-metilpentano (3,4 vol) y la mezcla se calentó hasta 60 °C y después se enfrió lentamente hasta 20 °C durante 2 h. La suspensión 15 resultante se filtró y el sólido se lavó con acetato: pentano 1:1 (2 x 0,5 vol). El sólido se secó entonces en un horno de vacío a 50 °C para dejar el producto deseado. Por ejemplo, se obtuvo el compuesto 1a (50,4% de rendimiento). El producto crudo (1 equiv.) se disolvió en DMSO (5 vol. Basado en el peso del producto) a 50°C. Se añadió agua (2 vol) y la mezcla se agitó a 50°C hasta que el producto cristalizó. La suspensión se calentó hasta 60 °C y después se añadió agua (3 vol) lentamente durante 30 min de modo que la temperatura se mantuvo a 60 °C. La mezcla se enfrió 20 lentamente hasta 20°C durante 2 h, y luego se mantuvo a 20°C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua:DMSO 2: 1 (0,5: 1 vol), y después agua (3 x 2 volúmenes). El sólido se secó entonces en un horno de vacío a 50 °C para dejar el producto deseado.
Tabla 18:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18a
91 4,43 464,5 A o, CH Í^|^N 5
18b
98 3,89 382,4 B O, Hcr
18c
96 4,36 450,4 C a Hcr
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18d
97 4,48 464,4 C / o '
18e
93 3,56 479,4 C ex íY» XXHp hct Hn
18f
97 4,45 542,4 C 0, OH
18g
97 4,11 494,4 C a pvA, JCT^XX ver Sdh
18h
98 4,60 518,4 C 0. F
18i
96 4,54 464,4 C 0. XrwXX
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18j
98 4,83 526,4 C 0,
18k
93 3,96 466,4 C / \_r\ / \ yJ-\J Q ' o
18l
79 8,73 559,5 D 0. ,/^N
18m
94 4,28 458,5 D a
18n
99 3,86 460,5 D a rr^V^N I^N H
18o
92 6,48 459,3 D cX rY0X0 -oAJ h
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18p
91 9,79 459,3 D Cx. AA/)
18q
91 8,03 436,3 C a ^O'W'O
18r
86 8,77 522,4 C 0, ,.•= / -í'' -jy o
18s
81 5,59 479,4 C 0, nAJ Ck J NH,
18t
88 9,14 464,4 C CX pA» jerAAx
18u
91 8,76 522,4 C rri p^Oy HCT °'xj
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18v
92 6,73 493,4 C 0,
18w
87 9,69 584,5 C el
18x
80 7,26 480,4 C O. xO'^rx HCJ °H
18y
85 7,41 480,4 C a
18z
95 5,67 533,4 C a jTyS «TNX'N
18aa
88 6,79 510,3 C o, í^i N Hcr 0
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18ab
93 6,81 452,3 C a íY*» iPpA^p T °h hcr
18ac
93 5,44 535,4 C 0. J o
18ad
99 5,40 465,5 E 0, pA» í^Y^'A' Hcr
18ae
94 9,86 478,4 C O, ,p=AN ■y s
18af
94 9,11 518,3 C a aAAa
18ag
72,25 10,37,10,81 504,4 C a pA» pAco
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18ah
94 7,56 494,3 C 0. , °V"°
18ai
96 5,55 519,4 C a jfYS
18aj
99 7,82 480,4 C
18ak
96 10,49 588,4 C a J O ct
18al
96 10,92 540,4 C a
18am
97 8,84 542,4 C a vV kJr°H
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18an
95 9,74 551,4 C 0,
18ao
96 6,18 479,3 C 0. jpvA HV ■JCT’'lÍ) Hcr
18ap
92 8,46 450,3 C a
18aq
97 10,99 560,4 C a aa
18ar
89 8,12 532,4 C 0, o-n
18as
91 5,71 507,4 C a [Ai N vV U 1
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18at
99 10,88 679,4 C a J O”=S=0 0 0
18au
85 5,37 465,4 E 0. aAn
18av
98 4,54 466,6 C CX xvOÍUa
18aw
98 4,30 450,5 C 0,
18ax
99 4,02 454,5 C 0. N 1 vjy H
18ay
100 3,83 433,4 F a
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18az
92 9,32 491,4 F
18ba
93 4,54 475,4 F (X vy HO^
18bb
100 5,06 511,4 F a
18bc
97 10,48 525,3 F a -crV W 1 Br
18bd
10, 89 4,70,4,77 492,5, 492,5 C a
18be
99 4,67 526,6 C a HCT
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18bf
99 4,48 528,5 C
18bg
98 4,38 464,5 C a iPy^n ,
18bh
98 4,37 464,5 C a vO^a)
18bi
100 3,56 527,5 C a.
18bj
99 3,84 466,4 C a -Xr^Q J OH HO^
18bk
99 3,83 466,4 C Ox xr^p hqX oh
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18bl
95 9,06 500,5 C cX
18bm
98 7,65 480,5 C . a
18bn
97 3,78 452,5 C 0, 0H .XX X OH
18bo
95 4,03 454,4 C 0. OH XXl5rN 1
18bp
98 4,01 396,4 H 0. oh
18bq
99 4,14 410,4 G ex OH XX^N
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18br
99 4,30 424,4 H 0, jAAAAn sju A
18bs
93 5,27 426,4 C 0. nS OH
18bt
94 7,18 428,3 H 0, |AvA|ti F
18bu
84 5,95 439,3 I 0,. vU y nh.
18bv
91 4,91 439,4 C a OH ocr s «A
18bw
94 5,38 440,4 G X \) J~\ #p o—' X
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18bx
94 5,40 440,4 G Os l^ll N OH
18by
92 5,44 440,4 C 0. oh °\
18bz
97 5,52 446,3 H Os _ jCÓl F
18ca
90 4,92 451,4 C Os OOi N
18cb
93 4,95 453,4 C a OOi N
18cc
96 5,50 454,4 H Os oh
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18cd
92 5,18 456,4 H 0, en iT^V^n (/0H
18ce
96 5,37 463,4 G 0, OH PfA, x*1
18cf
91 5,31 465,4 G 0, en VV'AA/y0 ^nh
18cg
92 4,95 465,4 C 0, °H ^ys, Ou kX
18ch
93 5,73 468,3 C Cx oh \cxA kk
18ci
99 4,95 495,4 C a OH |k]^N SrV'AXn X3H
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18cj
97 5,79 498,4 G a OH íf^T^! ^ s
18ck
91 5,28 470,3 G a OH ^OH
18cl
93 5,57 466,3 C 0,
18cm
92 5,58 466,3 C 0, OH r^°n
18cn
97 6,87 447,3 F Cx >JU /W
18co
93 6,70 479,2 C Os ai [íx^r5?N i Xnh
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18cp
92 6,18 453,2 J 0,
18cq
92 6,18 453,1 J 0, -JU ,y NH.
18cr
92 6,72 440,2 C ex XXi N
18cs
97 7,84 468,3 I 0, OH yU a
18ct
98 5,38 467,3 I ex | |
18cu
98 6,63 397,2 K eX OH
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18cv
88 7,17 411,2 L 0, OH 1
18cw
100 6,24 427,2 K 0, OH
18cx
83 6,87 441,2 L Os OH
18cy
93 5,45 454,2 K a OH 1
18cz
97 5,72 468,3 K Os
18da
98 7,96 489,3 K Os
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18db
98 6,73 440,3 K Os
18dc
96 8,26 436,2 K a OH
18dd
95 4,05 452,4 J Os rAN -JU o
18de
93 5,36 438,2 A o o O '
18df
93 11,22 452,3 A 0, Xr^-Xi
18dg
96 4,86 438,4 A 0. XJ O
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18dh
100 4,66 454,4 A a oX' Vo
18di
100 4,37 426,4 A 0, u o cr
18dj
98 7,86 467,4 M a jfYS 0
18dk
97 4,77 463,2 N a iAi N
18dl
99 4,78 408,1 N O- 1J 0°
18dm
97 4,89 477,3 N a
5
10
15
20
25
30
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
18dn
97 4,03 466,2 O a
18do
99 3,99 466,2 O Os CH
Datos de RMN para Ejemplo 18b
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 8,85 (ArH, d, J = 2,46 Hz, 1H), 8,64 (ArH, dd, J = 8,75, 2,48 Hz, 1H), 8,30 (OH, s, br, 1H), 8,04 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,59 (ArH, d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,14 (ArH, d, J = 8,83 Hz, 1H), 5,03-4,91 (CH2, m, 1H), 4,66 (CH2, dd, J = 13,05, 0,77 Hz, 1H), 4,41 (CH2, d, J = 6,75 Hz, 1H), 4,07 (OCH3, s,3H), 4,04-3,98 (CH2, m, 1H), 3,97-3,68 (CH2, m, 11H), 3,60 (CH2, d, J = 2,75 Hz, 1H), 3,41 (CH2, s, 1H), 1,50 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,39 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
Datos de RMN para Ejemplo 18k
1H RMN (300 MHz, CHCla) 5 ppm 10,59-10,51 (OH, m, 1H), 8,18 (ArH, dd, J = 4,42, 2,17 Hz, 2H), 7,99 (ArH, d, J = 8,45 Hz, 1H), 7,44 (ArH, d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,01 (ArH, d, J = 9,22 Hz, 1H), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,37-4,11 (CH2, m, 3H), 4,09-3,65 (OCH3 + CH2, m, 13H), 2,02-1,94 (CH2, m, 1H), 1,73-1,38 (CH2, m, 1H), 1,50 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 ppm 162,05, 161,84, 161,81, 159,16, 150,47, 134,52, 129,29, 128,68, 128,43, 127,47,
117,04, 112,75, 110,28, 104,93, 104,30, 70,96, 67,12, 66,95, 66,77, 61,97, 55,57, 52,75, 50,99, 44,48 y 14,72.
Datos de RMN para Ejemplo 18v
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,07 (ArH, dd, J = 7,09, 2,14 Hz, 2H), 7,89 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,33 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 6,91 (ArH, d, J = 9,31 Hz, 1H), 6,88 (NH, S, Br, 1H), 5,34 (NH, s, Br, 1H), 4,95 (CH2, dd, J = 12,22, 0,66 Hz, 2H), 4,70 (CH2OH, s, 2H), 4,34-4,20 (CH, m, 1H), 3,93-3,53 (OCH3, + CH2, m, 10H), 2,91 (CH2, d, J = 12,29 Hz, 2H), 2,38 (CH2, s, 2H), 1,89 (CH2, dd, J = 6,92, 6,38 Hz, 2H), 1,76-1,54 (CH2, m, 3H), 1,38 (CH3, d, J = 6,76 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 176,91, 165,39, 162,98, 161,80, 160,14, 159,13, 134,52, 131,20, 129,28, 128,84, 128,44, 119,99, 112,70, 110,26, 104,34, 70,97, 67,10, 66,94, 61,97, 55,57, 52,76,44,52, 43,73, 43,69, 43,16, 26,88, y 14,70.
Datos de RMN para Ejemplo 18ab
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,19 (ArH, d, J = 7,14 Hz, 2H), 8,00 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,43 (ArH, d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,01 (ArH, d, J = 9,13 Hz, 1H), 4,82 (CH2OH s, 2H), 4,71-4,59 (CH2, m, 1H), 4,47-4,35 (CH2, m, 1H), 3,97 (OCH3, s, 3H), 3,85 (CH2, ddd, J = 17,63, 13,74, 9,24 Hz, 8H), 2,12 (CH2, s, Br, 5H), 1,50 (CH3 d, J = 6,75 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb) ppm 159,35, 159,10, 134,61, 131,26, 129,22, 128,89, 128,54, 112,41, 110,21, 104,39,
71,06, 66,95, 61,99, 55,56, 52,80,44,51,27,01 y 14,78.
Datos de RMN para Ejemplo 18ax
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,27-8,17 (ArH, m, 2H), 8,00 (ArH, d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,45 (ArH, d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,01 (ArH, d, J = 8,65 Hz, 1H), 5,40 (NH, br, s, 1H), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,49-4,35 (CH2, m, 1H), 3,97 (OCH3, s, 3H), 3,93-3,64 (CH2, m, 6H), 3,58-3,48 (CH2, m, 2H), 3,43 (OCH3, s, 3H), 1,49 (CH3, d, J = 6,71 Hz, 3H), 1,34 (CH3, d, J = 6,68 Hz, 3H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 ppm 165,67, 161,56, 160,64, 159,19, 134,53, 129,27, 128,83, 128,39, 112,53, 110,30, 76,23, 70,98, 67,00, 62,02, 59,18, 55,57, 52,73, 44,31, 18,23, 18,20 y 14,85.
Datos de RMN para Ejemplo 18bn
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,23-8,15 (ArH, m, 2H), 7,99 (ArH, d, J = 8,45 Hz, 1H), 7,42 (ArH, d, J = 8,46 Hz,
1H), 7,00 (ArH, d, J = 8,35 Hz, 1H), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,65 (CH, s, br, 1H), 4,05-3,64 (OCH3 + CH2, m, 13H), 3,24
(OH, s, 1H), 1,50 (CH3, d, J = 6,73 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 ppm 165,18, 162,87, 159,34, 159,06, 134,57, 131,25, 129,26, 128,84, 128,47, 112,36, 110,20, 104,35, 71,00, 70,97, 66,94, 61,91, 55,55, 52,82, 44,43, 27,01 y 14,87.
Datos de RMN para Ejemplo 18bo
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,28-8,17 (ArH, m, 2H), 8,00 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,45 (ArH, d, J = 8,50 Hz,
1H), 7,02 (ArH, d, J = 8,60 Hz, 1H), 5,51-5,34 (CH, m, 1H), 4,81 (CH2OH, s, 2H), 4,47-4,34 (CH, m, 1H), 4,00 (CH2, d,
J = 1,94 Hz, 1H), 3,97 (OCH3, s, 3H), 3,93-3,89 (CH2, m, 2H), 3,83-3,63 (CH2, m, 4H), 3,53 (CH2, d,br, J = 4,02 Hz, 2H), 3,43 (OCH3, s, 3H), 1,50 (CH3, d, J = 6,73 Hz, 3H), 1,34 (CH3, d, J = 6,69 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 165,69, 161,55, 160,67, 159,19, 134,52, 131,15, 129,26, 128,84, 128,41, 119,72,
112,58, 110,30, 70,98, 67,12, 67,00, 62,05, 59,18, 55,58, 52,73, 44,32, 18,20 y 14,84.
Datos de RMN para Ejemplo 18dj
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 8,10-8,03 (ArH, m, 2H), 7,95 (ArH, d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,42-7,30 (ArH, m, 3H), 5,525,27 (NH2, m, br,2H), 4,98 (CH2, dd, J = 12,74, 0,96 Hz, 2H), 4,31-4,29 (CH, m, 1H), 3,97-3,55 (CH2, m, 8H), 3,07-2,86 (CH2, m, 2H), 2,45-2,35 (CH2, m, 1H), 1,99-1,88 (CH2, m, br, 2H), 1,70 (CH2, m, 2H), 1,41 (CH3, d, J = 6,76 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, CDCb) 5 ppm 176,75, 170,03, 165,35, 162,99, 161,12, 160,17, 137,17, 136,10, 134,83, 129,19, 128,76, 112,81, 104,86, 100,00, 70,95, 67,12, 66,91, 52,83, 44,50, 43,72, 43,68, 43,10, 28,88 y 14,73.
Datos de RMN para Ejemplo 18dk
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,67 (ArH, d, J = 1,86 Hz, 1H), 8,38 (ArH, dd, J = 8,76, 2,36 Hz, 1H), 8,29 (NH, s, señal débil, 1H), 7,91 (ArH, d, J = 8,45 Hz, 1H), 7,27 (ArH, d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,58 (ArH, d, J = 8,75 Hz, 1H), 5,545,45 (CH2, m, 1H), 4,97 (NH2, br, s, 2H), 4,37-4,24 (CH2, m, 1H), 3,97-3,54 (CH2, m, 6H), 3,09-2,87 (CH2, m, 2H), 2,77 (NHCH3, d, J = 4,82 Hz, 3H), 2,42-2,24 (CH2, m, 1H), 1,87 (CH2, d, J = 0,84 Hz, 2H), 1,79-1,59 (CH2, m, 2H), 1,40 (CH3, d, J = 6,76 Hz, 3H).
Datos de RMN para Ejemplo 18dl
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,68 (ArH, d, J = 1,98 Hz, 1H), 8,49 (ArH, dd, J = 8,87, 2,32 Hz, 1H), 8,38 (NH, s, br, señal débil 1H), 7,99 (ArH, d, J = 8,47 Hz, 1H), 7,34 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 6,67 (ArH, d, J = 8,85 Hz, 1H), 4,38 (CH2, d, J = 6,77 Hz, 1H), 4,05-3,82 (CH2, m, 7H), 3,81-3,62 (CH2, m, 7H), 1,47 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb) § ppm 165,16, 162,79, 160,31, 159,09, 158,45, 143,98, 139,12, 135,00, 124,48, 111,80, 110,03, 104,70, 70,92, 67,00, 66,90, 52,81,44,57, 44,40 y 14,78.
Datos de RMN para Ejemplo 18dm
1H RMN (300 MHz, CDCb.5 ppm 8,67 (ArH, d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,36 (ArH, dd, J = 8,76, 2,27 Hz, 1H), 7,90 (ArH, dd, J = 8,45, 2,12 Hz, 1H), 7,26 (ArH, dd, J = 8,47, 0,73 Hz, 1H), 6,57 (ArH, d, J = 8,76 Hz, 1H), 5,10-4,87 (NH2, m, 2H), 4,37-4,22 (CH2, m, 1H), 3,96-3,51 (CH2, m, 6H), 3,08 (NCH3 + CH2, s, 4H), 2,95-2,91 (NCH3, s, 3H), 2,80-2,59 (CH2, m, 1H), 1,76 (CH2, d, J = 2,61 Hz, 3H), 1,64-1,44 (CH, m, 1H), 1,38 (CH3, t, J = 6,34, 6,34 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCb) § ppm 173,59, 165,46, 165,31, 163,03, 160,17, 158,89, 145,99, 138,35, 134,76, 124,89, 111,71, 109,15, 104,41, 70,96, 66,96, 52,81,46,85, 44,38, 39,43, 37,26, 35,56, 28,06, 24,95 y 14,71.
Datos de RMN para Ejemplo 18dn
1H RMN (300 MHz, CDCb 5 ppm 8,10 (ArH, d, J = 7,89 Hz, 2H), 7,97 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,42 (ArH, d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,98 (ArH, d, J = 8,55 Hz, 1H), 4,88 (CH2, d, J = 5,25 Hz, 1H), 4,77 (CH2OH, s, 2H), 4,56 (CH2, d, J = 13,38 Hz, 1H), 4,38-4,36 (CH2, m, 1H), 4,02-3,51 (OCH3 + CH2, m, 11H), 3,43-3,33 (CH2, m, 1H), 1,47 (CH3, d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3COCD3) § ppm 165,11, 162,27, 161,87, 159,54, 159,23, 134,74, 130,76, 129,41, 128,86, 128,39, 113,09, 110,32, 104,45, 71,20, 70,95, 67,17, 66,91,61,80, 55,57, 52,82, 47,05, 44,44, 39,45, 14,74 y 14,44.
Datos de RMN para Ejemplo 18do
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (300 MHz, CDCis 5 ppm 8,10 (ArH, d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,98 (ArH, d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,42 (ArH, d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,97 (ArH, d, J= 8,37 Hz, 1H), 4,88 (CH2, d, J = 5,46 Hz, 1H), 4,77 (CH2OH, s, 2H), 4,58-4,49 (CH2, m, 1H), 4,39-4,36 (CH2, d J = 7,41 Hz, 1H), 4,02-3,51 (OCH3 + CH2, m, 11H), 3,43-3,33 (CH2, m, 1H), 1,48 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,35 (CH3, d, J = 6,78 Hz, 3H).
13C RMN (75 MHz, CD3COCD3)
6
ppm 165,05, 161,87, 159,45, 159,24, 134,78, 130,70, 129,44, 128,86, 128,38, 113,14, 110,33, 104,43, 71,19, 70,95, 67,16, 66,90, 61,77, 55,57, 52,82, 47,08, 44,44, 39,47, 14,76 y 14,44.
Probado en Ensayo Aiternativo de Enzima: Ej. (18a) 0,03pM; Ej. (18b) 0,1pM; Ej. (18c) 0,066pM; Ej. (18d) 0,15pM; Ej. (18e) 0,039pM; Ej. (18f) 0,038pM; Ej. (18g) 0,031pM; Ej. (18h) 0,23pM; Ej. (18i) 0,03pM; Ej. (18j) 0,088pM; Ej. (18k) 0,019pM; Ej. (181) 0,097pM; Ej. (18m) 0,042pM; Ej. (18n) 0,31pM; Ej. (18o) 0,51pM; Ej. (18p) 0,25pM; Ej. (18q) 0,11pM; Ej. (18r) 0,18pM; Ej. (18s) 0,037pM; Ej. (18t) 0,054pM; Ej. (18u) 0,073pM; Ej. (18v) 0,014pM; Ej. (18w) 0,25pM; Ej. (18x) 0,014pM; Ej. (18y) 0,023pM; Ej. (18z) 0,088pM; Ej. (18aa) 0,019pM; Ej. (18ab) 0,012pM; Ej. (18ac) 0,014pM; Ej. (18ad) 0,078pM; Ej. (18ae) 0,034pM; Ej. (18af) 0,23pM; Ej. (18ag) 0,25pM; Ej. (18ah) 0,03pM; Ej. (18ai) 0,063pM; Ej. (18aj) 0,022pM; Ej. (18ak) 0,42pM; Ej. (18al) 0,36pM; Ej. (18am) 0,077pM; Ej. (18an) 0,14pM; Ej. (18ao) 0,073pM; Ej. (18ap) 0,013pM; Ej. (18aq) 0,19pM; Ej. (18ar) 0,079pM; Ej. (18as) 0,08pM; Ej. (18at) 0,78pM; Ej. (18au) 0,11pM; Ej. (18av) 0,27pM; Ej. (18aw) 0,058pM; Ej. (18ax) 0,026pM; Ej. (18ay) 0,087pM; Ej. (18az) 0,092pM; Ej. (18ba) 0,16pM; Ej. (18bb) 0,65pM; Ej. (18bc) 0,043pM; Ej. (18bd) 0,19pM; Ej. (18be) 0,79pM; Ej. (18bf) 0,077pM; Ej. (18bg) 0,047pM; Ej. (18bh) 0,04pM; Ej. (18bi) 0,32pM; Ej. (18bj) 0,024pM; Ej. (18bk) 0,022pM; Ej. (18bl) 0,61pM; Ej. (18bm) 0,025pM; Ej. (18bn) 0,01pM; Ej. (18bo) 0,058pM; Ej. (18bp) 0,049pM; Ej. (18bq) 0,072pM; Ej. (18br) 0,03pM; Ej. (18bs) 0,042pM; Ej. (18bt) 0,062pM; Ej. (18bu) 0,047pM; Ej. (18bv) 0,11pM; Ej. (18bw) 0,031pM; Ej. (18bx) 0,035pM; Ej. (18by) 0,039pM; Ej. (18bz) 0,01pM; Ej. (18ca) 0,0026pM; Ej. (18cb) 0,25pM; Ej. (18cc) 0,018pM; Ej. (18cd) 0,025pM; Ej. (18ce) 0,37pM; Ej. (18cf) 0,013pM; Ej. (18cg) 0,067pM; Ej. (18ch) 0,078pM; Ej. (18ci) 0,068pM; Ej. (18cj) 0,055pM; Ej. (18ck) 0,0095pM; Ej. (18ci) 0,023pM; Ej. (18cm) 0,029pM; Ej. (18cn) 0,013pM; Ej. (18co) 0,0052pM; Ej. (18cp) 0,0057pM; Ej. (18cq) 0,027pM; Ej. (18cr) 0,0063pM; Ej. (18cs) 0,0047pM; Ej. (18ct) 0,097pM; Ej. (18cu) 0,08pM; Ej. (18cv) 0,043pM; Ej. (18cw) 0,034pM; Ej. (18cx) 0,024pM; Ej. (18cy) 0,12pM; Ej. (18cz) 0,079pM; Ej. (18da) 0,71pM; Ej. (18db) 0,0031pM; Ej. (18dc) 0,21pM; Ej. (18dd) 0,028pM; Ej. (18de) 0,26pM; Ej. (18df) 0,4pM; Ej. (18dg) 0,3pM; Ej. (18dh) 0,15pM; Ej. (18di) 0,15pM; Ej. (18dj) 0,052pM; Ej. (18dm) 0,061pM; Ej. (18dn) 0,0094pM; Ej. (18do) 0,026pM.Probado en ensayo de fosfo-Ser473 Akt: Ej. (18dk) 0,682pM; Ej. (18di) 0,2951pM.
Ejemplo 19
imagen212
(Compuestos 19a a 19x)
Condiciones A:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv.), carbonato de potasio (3,5 equivalentes) y el ácido borónico apropiado (1,0 equiv.) en acetonitrilo/agua (1:1) (0,026 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 95 °C durante 2 horas. Una vez completadas las muestras se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con CH2Cl2 y metanol y luego se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones B:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv), fluoruro de cesio (3,5 equiv), y el ácido borónico apropiado (1,0 equiv) in acetonitrilo (0,026 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 95 °C durante 2 horas. Una vez completadas las muestras se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con CH2Cl2 y metanol y luego se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones C:
A una mezcla del sustrato de cloro apropiado (1 equiv), carbonato de potasio (2,5 equiv), y el apropiado éster de boro de pinacolato o ácido borónico (1,1 equiv) en acetonitrilo/agua (1:1) (0,041 M de sustrato de cloro) se agregó tetrakis(trifenilfosfina) paladio0 (0,05 equiv). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (150 °C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez completadas las 5 muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Tabla 19:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
19a
93 7,66 433,2 A 0, °H Xu AAo
19b
88 8,95 471,3 A ex
19c
79 7,54 473,3 A a OH Xu^Xx SoH
19d
92 11,14 519,3 A Cx
19e
99 6,14 472,3 A O. Xu ^Xo
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
19f
90 7,43 458,3 A 0. r fv*N 0Cr'AAO m,
19g
84 10,52 532,3 A a OH 0 O^-OH
19h
75 9,58 501,3 B 0, CH r^V^N
19i
94 11,13 488,3 A 0. cu
19j
84 7,36 444,3 A ex OH Xu ^Xo"
19k
88 7,33 486,3 A a
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
19l
88 8,75 487,3 A a i
19m
93 11,64 511,3 A a OH F—|—F F
19n
87 9,26 457,3 A 0. r n
19o
89 9,05 473,3 A 0. OH /°
19p
97 4,31 444,3 C a ÜX^XX YCT
19q
95 4,13 414,2 C ex
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
19r
94 4,14 414,2 C a
19s
97 4,43 444,2 C a 0^9 J 0—„ hct
19t
98 4,28 444,2 C 0. qr^b wor
19u
87 4,41 432,2 C 0. cr^'O
19v
98 4,07 417,2 C a lí^l M HCr
19w
96 4,12 445,3 C 0, i
5
10
15
20
25
30
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
19x
99 5,66 418,2 A O,
Datos de RMN para Ejemplo 19j
1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 ppm 9,63 (ArH, d, J = 1,49 Hz, 1H), 8,84-8,69 (ArH, m, 2H), 8,49-8,37 (ArH, m, 1H), 8,19 (ArH, dd, J = 8,61,2,35 Hz, 1H), 8,00 (ArH, d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,57 (ArH, ddd, J = 7,99, 4,81,0,71 Hz, 1H), 7,15 (ArH, d, J = 8,71 Hz, 1H), 5,23 (ArH, dd, J = 2,03, 1,13 Hz, 1 H),5,23 (CH, m, 1H), 4,78 (CH, d, J = 6,83 Hz, 1H), 4,61 (CH2OH, s, 2H), 4,22 (CH2, d, J = 13,08 Hz, 1H), 4,03-3,92 (CH2, m, 1H), 3,98 (OCH3, s, 3H), 3,88-3,61 (CH2, m, 3H), 2,50 1,49 (CH3, d, J = 6,79 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, DMSO) 5 ppm 164,91, 161,77, 161,25, 160,36, 158,71, 151,75, 149,97, 136,10, 133,86, 131,45, 129,97, 127,92, 126,79, 124,08, 117,24, 110,92, 108,15, 70,77, 66,83, 66,80, 58,39, 56,04, 52,15, 44,39 y 15,24.
Datos de RMN para Ejemplo 19x
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 9,86-9,80 (ArH, m, 1H), 9,00-8,91 (ArH, m, 1H), 8,77 (ArH, dd, J = 4,80, 1,71 Hz, 3H), 8,28 (ArH, ddd, J = 9,24, 8,03, 5,57 Hz, 1H), 7,83 (ArH, d, J = 8,64 Hz, 2H), 7,60-7,53 (ArH, m, 2H), 7,53-7,43 (CH, m, 1H), 4,72 (CH2, d, J = 6,93 Hz, 1H), 4,33-4,23 (CH2, m, 1H), 4,00-3,80 (CH2, m, 4H), 1,65 (CH3, d, J = 6,81 Hz, 3H)
13CRMN(75 MHz, CDCh) 5 ppm 164,55, 161,73, 161,53, 151,52, 150,66, 136,99, 136,34, 134,91, 133,42, 129,34, 129,12, 123,19, 119,66, 117,15, 108,64, 106,49, 70,98, 67,02, 52,92, 44,49 y 15,16.
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (19a) 0,048pM; Ej. (19b) 0,018pM; Ej. (19c) 0,052pM; Ej. (19d) 0,25pM; Ej. (19e) 0,11pM; Ej. (19f) 0,096pM; Ej. (19g) 0,0087pM; Ej. (19h) 0,77pM; Ej. (19i) 0,28pM; Ej. (19j) 0,057pM; Ej. (19k) 0,077pM; Ej. (191) 0,12pM; Ej. (19m) 0,41pM; Ej. (19n) 0,22pM; Ej. (19o) 0,19pM; Ej. (19p) 0,24pM; Ej. (19q) 0,14pM; Ej. (19r) 0,012pM; Ej. (19s) 2pM; Ej. (19t) 0,097pM; Ej. (19u) 0,055pM; Ej. (19v) 0,07pM; Ej. (19w) 0,086pM; Ej. (19x) 0,8pM.
Ejemplo 20
imagen213
El sustrato amino se informo en Ejemplo 18.
(Compuestos 20a a 20c)
Condiciones A:
El sustrato amino adecuado (1 equiv.) se suspendió en THF (0,04 M). Se añadió el cloruro de sulfonilo apropiado (2,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (140°C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
Condiciones B:
El sustrato amino adecuado (1 equiv.) se suspendió en DMF (0,04 M). Se añadieron el cloruro de acilo apropiado (1,2 equiv.) y carbonato de potasio (2,4 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (140°C, ajuste de absorción del medio) durante 10 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
5 Condiciones C:
El sustrato amino adecuado (1 equiv.) se suspendió en DMF (0,09 M). Se añadió el cloruro de acilo apropiado (3,0 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se expuso a radiación de microondas (130°C, ajuste de la absorción del medio) durante 15 minutos. Una vez completadas las muestras se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los productos deseados.
10 Tabla 20:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Condiciones Estructura de Ejemplo
20a
93 4,67 536,5 A CX o n ^ X JL Ji H 0
20b
97 4,58 486,4 B a
20c
85 4,56 436,3 C 0, O fj' AA-Jyy 1 o
Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (20a) 1,4pM; Ej. (20b) 0,67pM; Ej. (20c) 0,024pM. Ejemplo 21
imagen214
El sustrato de cloro se informó en el Ejemplo 18.
El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en etanol (0,025 M). Se añadieron formiato de sodio (11,0 equiv.) y paladio sobre carbono (0,5 equiv.). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 12 horas. Una vez completada la muestra se filtró a través de Celite™, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó después mediante cromatografía en fase reversa eluyendo con un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo en 0,1% de 5 ácido fórmico/agua, para dar el producto deseado.
Tabla 21:
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo
21a
97 5,94 367,3 O,
Datos de RMN para Ejemplo 21a
1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 ppm 8,70 (ArH, s, 1H), 8,42-8,37 (ArH, m, 2H), 8,16 (ArH, dd, J = 8,59, 2,34 Hz, 1H), 10 8,01 (ArH, d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,14 (ArH, d, J = 8,69 Hz, 1H), 5,20 (CH, t, J = 5,67, 5,67 Hz, 1H), 4,59 (CH2, d, J =
5,61 Hz, 2H), 4,05-3,93 (CH2, m, 2H), 3,89 (OCH3, s, 3H), 3,80-3,59 (CH2, m, 4H), 3,57 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,50 (td, J = 3,64, 1,80, 1,80 Hz, 1H), 1,42 (CH3, d, J = 6,79 Hz, 3H)
13C RMN (75 MHz, DMSO) 5 ppm 164,04, 161,48, 160,52, 158,69, 157,38, 136,11,131,43, 129,96, 127,87, 126,77,
117,33, 110,93, 109,11,70,71,66,83, 58,37, 56,03, 52,14,44,28 y 15,17.
15 Probado en Ensayo Alternativo de Enzima: Ej. (21a) 0,2pM.
Comparative Ejemplo 1
imagen215
Utilizando el método del Ejemplo 1, se añadió diisopropiletilamina (1 equiv.) gota a gota a una solución agitada enfriada 20 (0-5 °C) (0,1 M) del substrato de tricloro apropiado (1 equiv.) en CH2Cl2. La amina apropiada (1 equiv.) se añadió
entonces a la mezcla de reacción en porciones durante el periodo de 1 hora. La solución se mantuvo a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora adicional antes de lavar la mezcla con agua (volumen de reacción 2x1). Los extractos acuosos se combinaron y se extrajeron con CH2Cl2 (volumen de reacción 2x1). Los extractos orgánicos se combinaron entonces, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo oleoso 25 que se solidificó tras un secado prolongado. El sólido se trituró con dietil éter y después se filtró y la torta se lavó con dietil éter frío para dejar el compuesto del título en una forma adecuadamente limpia para usarse sin purificación adicional.
imagen216
2,7-Dicloro-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina -R1= morfolina: (92% de rendimiento, 90% de pureza) m/z (LC-MS, 30 ESP): 285 [M+H]+ R/T = 3,90 min
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A una solución (0,2 M) del sustrato de dicloro apropiado (1 equiv.) en dimetilacetamida anhidra bajo una atmósfera inerte se añadió diisopropiletilamina (1 equiv.) seguido por la amina apropiada (1 equiv.). La mezcla resultante se calentó durante 48 horas a 70°C antes de enfriarse a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (1 volumen de reacción) y después se lavó con agua (3x1 volúmenes de reacción). El extracto orgánico se concentró in vacuo para dar un jarabe que se disolvió en EtoAc (1 volumen de reacción) y se lavó con solución saturada de salmuera antes de secar, filtrar (sulfato de sodio) y concentrar in vacuo para dar un aceite. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, eluyendo con EtOAc:Hex (7: 3) pasando a (1: 1)) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo que estaba adecuadamente limpio para ser usado sin ninguna purificación adicional.
10
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5
7-Cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina -R1= morfolina, R2=cis- dimetilmorfolina: (42% de rendimiento, 100% de pureza) m/z (lC-Ms, ESP): 364 [M+H]+ R/T = 2,96 min
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15 7-Cloro-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina R1 = morfolina, R2= (S)-3-Metil-morfolina: (70 % de rendimiento, 97 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]+ R/T = 3,44 min
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7-Cloro-2-(2-etilo-piperidin-1-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina R1 = morfolina, R2= 2-Etil-piperidina: (56 % de 20 rendimiento, 95 % de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]+ R/T = 3,78 min
Ejemplos comparativos 1a, 1b, 1c, 1j, y 1k
R4 = morfolina
R2 = (S)-3-metil-morfolina o cis-dimetilmorfolina o 2-Etil-piperidina R7 = arilo o heteroarilo
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El sustrato de cloro apropiado (1 equiv.) se disolvió en una solución de tolueno/etanol (1: 1) (0,02 M). Se añadieron entonces carbonato de sodio (2 equiv) y el éster de boro de pinacolato apropiado o ácido borónico (1 equiv) seguido 5 de tetrakis(trifenilfosfina)paladio0 (0,1 equiv.). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se expuso a radiación de microondas (140°C, ajuste de absorción del medio) durante 30 minutos. Una vez completadas las muestras, se filtraron a través de un cartucho de sílica, se lavaron con EtOAc y después se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó después por HPLC preparativa para dar los ejemplos comparativos deseados.
Se prepararon los siguientes Ejemplos comparativos
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo comparativo
1a
99 4,13 452,3 O
1b
95 3,95 452,3 0 oH fYN hct t
1c
99 9,01 464,4 ú -JJ O
1j
88 8,57 406,5 0 jPx 1 „
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Pureza (%) Tiempo de retención (min) m/z [M+H]+ Estructura de Ejemplo comparativo
1k
93 8,12 412,3 O
Ejemplo 22
Ensayo biológico
Para los ensayos de actividad enzimática de mTOR, la proteína mTOR se aisló a partir de extracto citoplásmico de células HeLa por inmunoprecipitación, y se determinó la actividad esencialmente como se describió anteriormente usando PHAS-1 recombinante como sustrato (ref.
Se probaron los Ejemplos 1 a-11, 1ak, 1 al, 1ap, 1at, 1az, 31,4a, 4c, 4d, 4f, 4i, 4w, 4x, 5q y mostraron valores de IC50 frente a mTOR de menos de 200 nM. Por ejemplo, 5q se midió por tener una IC50 de 46 nm.
Los Ejemplos Comparativos también se probaron y cuando se compararon con los Ejemplos correspondientes, los valores de IC50 exhibidos para los Ejemplos Comparativos fueron más altos que los de los Ejemplos correspondientes (es decir, IC50 de Ejemplo Comparativo 1 a > IC50 de Ejemplo 1 a). Por ejemplo, se midió el Ejemplo 1 k por tener un IC50 de 5nm mientras que el Ejemplo Comparativo 1k se midió por tener una IC50 de 33nm. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son más activos en el ensayo mTOR.
Ejemplo 23
Ensayo de enzima alternativa
El ensayo utilizó la tecnología AlphaScreen (Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación mediante mTOR recombinante.
Un truncamiento de la terminal C de mTOR que abarca los residuos de aminoácidos 1362 a 2549 de mTOR (número de acceso EMBL L34075) se expresó de forma estable como una fusión marcada con FLAG en células HEK293 como se describe en Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999 , 274, 4266-42272. La línea celular estable mTOR (1362-2549) etiquetada con FLAG HEK293 se mantuvo rutinariamente a 37°C con 5% de CO2 hasta una confluencia de 70-90% en medio de crecimiento de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, Invitrogen Limited, Paisley, Catálogo del Reino Unido 41966-029) que contiene 10% de suero de ternera fetal inactivado por calor (FCS, Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, No. F0392), 1% de L-glutamina (Gibco, número de catálogo 25030-024) y 2 mg/ml de Geneticina (sulfato G418, Invitrogen Limited, Reino Unido Catálogo No. 10131-027). Después de la expresión en la línea celular HEK293 de mamífero, la proteína expresada se purificó usando la etiqueta de epítopo FLAG usando técnicas de purificación estándar.
Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO y se diluyeron en agua según se requirió para dar un rango de concentraciones finales de ensayo. Se colocaron alícuotas (2 pl) de cada dilución del compuesto en un pozo de una placa de poliestireno blanco Greiner de bajo volumen (LV) de 384 pozos (Greiner Bio- one). Una mezcla de 10 pl de enzima mTOR purificada recombinante, sustrato de péptido biotinilado 1 pM (Biotin-Ahx- Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2, Bachem reino Unido Ltd), ATP (20 pM) en una solución reguladora [que comprende regulador Tris-HCl pH 7,4 (50 mM), EGTA (0,1 00), se añadieron albúmina de suero bovino (0,5 mg/ml), DTT (1,25 mM) y cloruro de manganeso (10 mM)] a las placas de ensayo y se incubaron con el compuesto durante 2 horas a temperatura ambiente.
Cada reacción se detuvo mediante la adición de 5 pl de una mezcla de EDTA (50 mM), albúmina de suero bovino (BSA, 0,5 mg/ml) y regulador Tris-HCl pH 7,4 (50 mM) que contenía p70 S6 quinasa (T389) anticuerpo monoclonal 1A5 (Tecnología de Señalización Celular, Catálogo No. 9206B) y donante de Estreptavidina AlphaScreen y perlas aceptoras de Proteína A (200 ng/pozo, Perkin Elmer, Núm. De catálogo 6760002B y 6760137R respectivamente). Las placas de ensayo se dejaron durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente antes de la medición. Las señales resultantes procedentes de la excitación de luz láser a 680 nm se midieron utilizando un instrumento Packard Envision. El péptido biotinilado fosforilado se forma in situ como resultado de la fosforilación mediada por mTOR. El péptido biotinilado fosforilado que está asociado con perlas de donante de Estreptavidina AlphaScreen forma un complejo con el Anticuerpo Monoclonal 1A5 p70 S6 Quinasa (T389) que está asociado con perlas aceptoras de Proteína A de Alphascreen. Después de la excitación de la luz láser a 680 nm, el complejo de perlas de donante:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
perlas aceptoras produce una señal que se puede medir. Por consiguiente, la presencia de actividad de mTOR quinasa da como resultado una señal de ensayo. En presencia de un inhibidor de la mTOR quinasa, se reduce la intensidad de la señal.
Se crearon pozos de control que produjeron una señal máxima correspondiente a la actividad enzimática máxima usando DMSo al 5% en lugar del compuesto de prueba. Se crearon pozos de control que produjeron una señal mínima que corresponde a la enzima completamente inhibida por adición de EDTA (83 mM) en lugar del compuesto de prueba.
La inhibición de la enzima mTOR para un compuesto de prueba dado se expresó como un valor de IC50.
Los compuestos probados en este ensayo presentaron valores de IC50 frente a mTOR de menos de 40 pm.
Los siguientes compuestos exhibieron valores de IC50 frente a mTOR de menos de 1pm: 1bp, 1ca, 1cb, 1cd, 12e, 18df, 1m, 1q, 1r, 17, 19h, 19m, 18n, 18o, 18ak, 18al, 18at, 1t, 18bb, 18be, 18bi, 18bl, 1x, 1y, 1ba, 1z, 20b, 1ae, 7a, 7h, 18ce, 5f, 4af, 4ag, 4aj, 5y, 3b, 5j, 5k, 5p, 3w, 3y, 3z, 11a, 18da, 3m, 3o, 3p, 3r, 3s, 1 aj, 5r, 5s, 1cn, 2a, 2b, 1cq, 1cr, 2d, 3ad, 2h, 1cw y 1 dd, con los siguientes compuestos que exhiben valores de IC50 frente a mTOR de menos de 300nM: 1 c, 1 bq, 1 bt, 1ch, 1 ci, 4ap, 4at, 4aw, 4ax, 4ay, 4bd, 12b, 18de, 18dh, 18di, 18dg, 21a, 1o, 18b, 18d, 18h, 19d, 19e, 19i, 191, 19n, 19o, 18p, 18q, 18r, 18w, 18af, 18ag, 18an, 18aq, 18au, 18av, 1v, 18ay, 18ba, 18bd, 1bg, 1w, 1ac, 4p, 9a, 1bb, 1av, 7b, 7e, 7f, 7g, 7k, 7j, 5c, 5d, 5e, 5g, 4v, 4x, 4y, 4z, 4aa, 4ae, 4ah, 4ai, 5u, 5v, 5w, 5x, 3d, 3f, 18bv, 18cb, 3h, 5h, 5i, 51, 5o, 3i, 3j, 3v, 3x, 3u, 3ab, 1 al, 1am, 1an, 1be, 18cy, 18dc, 13a, 19p, 19q, 3k, 3n, 3q, 13f, 13b, 4g, 1au, 5q, 1ay, 18dj, 13c, 13e, 10a, 1 cl, 2c, 2e, 1cs, 2i, 8d, 13g y 1cu, con los siguientes compuestos que exhiben valores de IC50 frente a mTOR de menos de 100nM: 1b, 1a, 1d, 1 bl, 1bm, 1bn, 1f, 1bo, 1i, 1g, 1h, 1 br, 1bs, 1bu, 1bv, 1e, 1j, 1bw, 1bx, 1by, 1bz, 1cc, 1ce, 1k, 1 cf, 1cg, 11, 1 cj, 4al, 4am, 4an, 4ao, 4aq, 4ar, 4as, 4au, 4av, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4be, 4bf, 12c, 12d, 12a, 18a, 6a, 1as, 1ax, 1n, 1p, 1s, 1ck, 18c, 18e, 18f, 18g, 18i, 18j, 18k, 1ar, 19a, 19b, 19c, 19f, 19g, 19j, 19k, 181, 18m, 1bd, 1aq, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18z, 18aa, 18ab, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ai, 18aj, 18am, 18ao, 18ap, 18ar, 18as, 18aw, 18ax, 18az, 18bc, 18bf, 18bg, 18bk, 18bh, 18bj, 15a, 18bm, 8b, 4h, 14a, 8a, 1aa, 1ab, 1ad, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 1ah, 4j, 41, 4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1 bh, 16a, 1 at, 7c, 7d, 7i, 3a, 3c, 5a, 5b, 4w, 4ac, 4ad, 5t, 3e, 3g, 18bp, 18bq, 18br, 18bs, 18bt, 18bu, 18bw, 18by, 18bz, 18ca, 18cc, 18cd, 18cf, 18cg, 18ch, 18ci, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18bx, 18cm, 18cv, 1 bi, 1 bj, 4a, 1aw, 3t, 3aa, 1ap, 1 bf, 18cn, 18co, 18cp, 18cs, 18ct, 18cu, 18cw, 18cx, 18cz, 18cq, 19r, 19t, 31, 19u, 19v, 19w, 20c, 1u, 4b, 4q, 4t, 4c, 4e, 4f, 18dd, 4d, 1az, 4r, 4s, 2f, 2g, 2j y 1cv. Por ejemplo, el Compuesto 4aa tiene un IC50 de 151nM.
Los Ejemplos Comparativos también se probaron y cuando se compararon con los Ejemplos correspondientes, los valores de IC50 exhibidos para los Ejemplos Comparativos fueron mayores que los de los Ejemplos correspondientes. Por ejemplo, se midió el Ejemplo 1k por tener un IC50 de 15 nm, mientras que el Ejemplo Comparativo 1k se midió por tener un IC50 de 225 nm. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son más activos en la reducción del crecimiento celular.
Ejemplo 24
Ensayo de proliferación celular (GI50)
El crecimiento celular se evaluó utilizando el ensayo de sulforodamina B (SRB) (A). Las células T47D (ECACC, 85102201) se pasaron rutinariamente en RPMI (Invitrogen, 42401018) más suero fetal de ternera (FCS) al 10%, L- glutamina al 1% (Gibco BRL, 25030) hasta una confluencia no superior al 80%. Para llevar a cabo el ensayo, se sembraron células T47D a 2,5 x 103 células/pozo en 90 pl de RPMI más suero fetal de ternera al 10%, L-glutamina al 1% en placas de 96 pozos (Costar, 3904) y se incubaron a 37 °C (+5% de CO2) En una incubadora humidificada. Una vez que las células se habían adherido completamente (típicamente después de 4-5 horas de incubación) la placa se retiró de la incubadora y se añadieron 10 pl del diluyente a los pozos de control (A1-12 y B1-12). El compuesto se preparó en una dilución semilogarítmica de seis puntos a 10x la concentración final requerida, por ejemplo para un rango de 6 puntos de 30 pM a 100 nM en pasos semilogarítmicos iniciados a 300 pM en placa de reserva. La dosificación se completó mediante la adición de 10 pl de compuesto a concentración más alta a C1-12 hasta la concentración más baja en H1-12. Las placas se incubaron entonces durante 120 horas antes del análisis SRB.
Tras la finalización de la incubación, se eliminó el medio y se fijaron las células con 100 pl de ácido tricloroacético al 10% (p/v) enfriado con hielo. Las placas se incubaron a 4°C durante 20 minutos y después se lavaron cuatro veces con agua. Cada pozo de células se tiñó a continuación con 100 pl de SRB (Sulforhodamina B, Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, número S-9012) al 0,4% (p/v) en ácido acético al 1% durante 20 minutos antes de lavar cuatro veces con ácido acético al 1 %. Las placas se secaron entonces durante 2 horas a temperatura ambiente. El colorante de las células teñidas se solubilizó mediante la adición de 100 pl de 10 mM de Tris Base en cada pozo. Las placas se agitaron suavemente y se dejaron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de medir la densidad óptica a 564 nM en un lector de placas de microtitulación Microquant. La concentración de inhibidor que provocó una reducción del 50% en el crecimiento (GI50) se determinó mediante el análisis de la intensidad de tinción de las células tratadas como un porcentaje de los pozos de control del vehículo usando el software Excelfit.
(A) Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenny, S. y Boyd, M. R. (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 11071112.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los Ejemplos 1a-1l se probaron y mostraron valores de GI50 de menos de 300 nM.
Los Ejemplos Comparativos también se probaron y cuando se compararon con los Ejemplos correspondientes, los valores GI50 exhibidos para los Ejemplos Comparativos fueron más altos que los de los Ejemplos correspondientes (es decir, GI50 de Ejemplo Comparativo 1a> GI50 de Ejemplo 1a). Por ejemplo, el Ejemplo 1k se midió por tener un GI50 de 32nm mientras que el Ejemplo Comparativo 1k se midió por tener un GI50 de 268nm. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son más activos en la reducción del crecimiento celular.
Ejemplo 25
Enayo de Akt In Vitro fosfo-Ser473
Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación de Serina 473 en Akt según se evaluó utilizando la tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placas que puede usarse para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por escaneado láser.
Una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, Reino Unido, número de catálogo HTB-132) se mantuvo rutinariamente a 37°C con 5% de CO2 hasta una confluencia de 70-90% en DMEM que contiene 10% de FCS inactivado por calor y 1% de L-glutamina.
Para el ensayo, las células se separaron del matraz de cultivo usando Accutase (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA, número de catálogo AT104) usando métodos de cultivo de tejidos estándar y se resuspendieron en medio para dar 1,7x105 células por ml. Se sembraron alícuotas (90 pl) en cada uno de los 60 pozos interiores de una placa negra de 96 pozos de Packard (PerkinElmer, Boston, MA, EE.UU., número de catálogo 6005182) para dar una densidad de ~ 15000 células por pozo. Se colocaron alícuotas (90 pl) de medio de cultivo en los pozos exteriores para evitar efectos de borde. Las células se incubaron durante la noche a 37 °C con 5% de CO2 para permitir que se adhieran.
En el día 2, las células se trataron con los compuestos de prueba y se incubaron durante 2 horas a 37 °C con 5% de CO2. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO y se diluyeron en serie según se requirió con medio de crecimiento para dar un rango de concentraciones que eran 10 veces las concentraciones finales de ensayo requeridas. Se colocaron alícuotas (10 pl) de cada dilución del compuesto en un pozo (por triplicado) para dar las concentraciones finales requeridas. Como control de respuesta mínimo, cada placa contenía pozos que tenían una concentración final de 100 pM de LY294002 (Calbiochem, Beeston, Reino Unido, Catálogo No. 440202). Como control de respuesta máximo, los pozos contenían 1% de DMSO en lugar del compuesto de prueba. Después de la incubación, el contenido de las placas se fijó mediante tratamiento con una solución acuosa de formaldehído al 1,6% (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, Catálogo No. F1635) a temperatura ambiente durante 1 hora.
Todos los pasos de aspiración y lavado posteriores se llevaron a cabo utilizando una lavadora de placa de 96 pozos Tecan (velocidad de aspiración 10 mm/s). Se retiró la solución de fijación y se lavó el contenido de las placas con solución salina regulada con fosfato (PBS, 50 pl, Gibco, número de catálogo 10010015). El contenido de las placas se trató durante 10 minutos a temperatura ambiente con una alícuota (50 pl) de un regulador de permeabilización celular que consistía en una mezcla de PBS y 0,5% de Tween-20. Se eliminó el regulador de permeabilización y se bloquearon los sitios de unión no específicos mediante tratamiento durante 1 hora a temperatura ambiente de una alícuota (50 pl) de un regulador de bloqueo que consistía en 5% de leche desnatada desecada ["Marvel" (marca registrada); Premier Beverages, Stafford, gB] en una mezcla de PBS y 0,05% de Tween-20. El regulador de "bloqueo" se retiró y las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con una solución de anticuerpo de conejo anti fosfo-Akt (Ser473) (50 pl por pozo, Cell Signaling, Hitchin, Herts, Reino Unido, Catálogo No. 9277) que había sido diluido 1: 500 en regulador de "bloqueo". Las células se lavaron tres veces en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0,05%. Posteriormente, las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con IgG anti-conejo de cabra marcada con Alexafluor488 (50 pl por pozo, Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, Reino Unido, Catalog No. A11008) que se había diluido a 1: 500 en regulador de “bloqueo”. Las células se lavaron 3 veces con una mezcla de PBS y Tween- 20 al 0,05%. Se añadió una alícuota de PBS (50 pl) a cada pozo y se sellaron las placas con selladores de placas negras y se detectó y analizó la señal de fluorescencia.
Se analizaron los datos de respuesta a la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto y se expresó el grado de inhibición de Serina 473 en Akt como un valor de IC50.
Los compuestos probados en este ensayo mostraron valores de IC50 frente a mTOR de menos de 10pm.
Los siguientes compuestos exhibieron valores de IC50 frente a mTOR de menos de 1pm: 1bu, 1ce, 12b, 18de, 18dg, 18j, 1ar, 19e, 19h, 19i, 191, 19m, 19n, 19o, 18n, 18o, 18z, 18aa, 18ag, 18ai, 18al, 1v, 18az, 1ah, 7e, 7i, 7j, 5d, 5f, 4v, 4ab, 4aj, 5t, 5u, 5w, 5x, 5y, 5z, 3f, 3g, 18bp, 18bs, 18bv, 18by, 18cb, 18cv, 1aw, 3u, 1 bf, 18ct, 19q, 19s, 19u, 19v, 19w,
lau, 5r, 4t, 18dj, 1 cl, 2d, 2e, 1cs, 2h, 2j y 1cw, con los siguientes compuestos que exhiben valores de IC50 frente a mTOR de menos de 300nM: 1bo, 1bp, 1j, 1bx, 1by, 1 cf, 1 ci, 1 cj, 4an, 4ap, 4av, 12d, 18dh, 18di, 6a, 1n, 1p, 1q, 18e, 18h, 19b, 19c, 19f, 19k, 18p, 1bd, 18w, 18ab, 18af, 18aj, 18aq, 18as, 18av, 18ay, 18bb, 18bc, 18bf, 18bl, 1ab, 4p, 9a,
lav, 3a, 5b, 5c, 5e, 5g, 4aa, 4ad, 4ah, 5v, 3e, 18bq, 18bt, 18bz, 18ca, 18cd, 18cg, 18ci, 18bx, 5n, 1am, 1ao, 18cn,
5
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35
40
18cx, 1bk, 13b, 4g, 5s, 4q, 18dd, 1cp, 1cq, 2f, 2g, 13g, 1cv y 1ct, con los siguientes compuestos que exhiben valores de IC50 frente a mTOR de menos de 100nM: 1b, 1a, 1c, 1d, 1 bl, 1bm, 1f, 1i, 1g, 1h, 1 br, 1bs, 1bv, 1e, 1bz, 1cc, 1k, 1cg, 1l, 4al, 4am, 4ao, 4aq, 4as, 4at, 4au, 4aw, 4ax, 4ay, 4az, 4ba, 4bb, 4bc, 4bd, 4be, 4bf, 12c, 12a, 18a, 1as, 1s, 18c, 18d, 18f, 18g, 18i, 18k, 19j, 18m, 18q, 18r, 18s, 18t, 18u, 18v, 18x, 18y, 18ac, 18ad, 18ae, 18ah, 18ak, 18am, 18an, 18ap, 18ar, 18au, 18aw, 18ax, 18ba, 18bd, 18be, 18bg, 18bi, 18bk, 18bh, 18bj, 18bm, 1bg, 8b, 4h, 1ba, 8a, 1aa, 1ac, 1ae, 1af, 1ag, 14b, 1bc, 4i, 4j, 4k, 41,4m, 4n, 4o, 18bn, 18bo, 4u, 1bb, 1 at, 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7k, 5a, 4w, 4x, 4y, 4z, 4ac, 4af, 4ai, 18br, 18bw, 18cc, 18cf, 18ch, 18cj, 18ck, 18cl, 4ak, 18cm, 4a, 3i, 3y, 1ak, 1 al, 1ap, 1be, 18co, 18cr, 18cs, 18db, 19p, 31, 1u, 4b, 5q, 4c, 4e, 4f, 4d, 1az, 4r, 4s, 1cn, 1co y 3ad. Por ejemplo, el Compuesto 18di tenía un IC50 de 15nM
Los Ejemplos Comparativos también se probaron y cuando se compararon con los Ejemplos correspondientes, los valores de IC50 exhibidos para los Ejemplos Comparativos fueron mayores que los de los Ejemplos correspondientes. Por ejemplo, se midió el Ejemplo 1 k por tener un IC50 de 83nm mientras que el Ejemplo Comparativo 1 k se midió por tener un IC50 de 412nm. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son más activos en la reducción del crecimiento celular.
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Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    X5 y X6 son cada uno CH;
    X8 es N;
    R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de - NH2, fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, - CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipiperidinilcarbonilo; y
    R2 es NRN5RN6 donde RN5 y RN6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos en donde N-sustituyentes opcionales en los grupos piperazinilo y homopiperazinilo se seleccionan de Cwalquilo y éster, y C-sustituyentes opcionales para los grupos imidazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, homopiperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinilo se seleccionan de fenilo, éster, amida y C1-4 alquilo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula Ia:
    o una sal farmacéuticamente 1.
  3. 3. Un compuesto de fórmula X5 y X6 son cada uno CH;
    X8 es N;
    R7 es un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de - NH2, fluoro, hidroxilo, ciano, nitro, metilo, metoxi, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHCH2CH2F, - CONHCH2CHF2, -CONHCH2CH2OH, -CONMeEt, -CONMe2, N-metilpiperazinilcarbonilo y 4-hidroxipiperidinilcarbonilo; y
    R2 es un grupo seleccionado de
    imagen2
    aceptable del mismo, en donde X5, X6, X8, R7 y R2 son como se define en la reivindicación I o fórmula Ia de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde:
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    5
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado de:
    imagen6
    imagen7
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es:
    10
    imagen8
    0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
    1 a 5, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un 15 medicamento para tratar una enfermedad mejorada por la inhibición de mTOR. 8
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
    5
  10. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que es:
    imagen9
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso como un complemento en la terapia del cáncer o para potenciar células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.
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