ES2290743T3 - Heteroarilos sustituidos como inhibidores de las proteina-tirosina fosfatasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde m es 0, 1, 2, 3, ó 4; p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; R10 es indolilo, sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C1-C6)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(alquilo C1-C6)-C(O)-OR1, -C(O)-(haloalquilo C1-C6)-C(O)-OR1, haloalquenilo C2-C6-C(O)-OR1, -C(O)-OR1, -SO2-(alquilo C1-C6), -SO2-fenilo, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alcanoílo C2-C6 sustituido opcionalmente con CO2H o CO2-(alquilo C1-C4), CO2H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, NO2, CF3, u OCF3; R1 es H, alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C5)-CO2H, o -(alqui-lo C1-C5)-CO2, alquilo C1-C6; cada R3 es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C4, -CN, -OH, -C(O)-OR1, -C(O)-(alquilo C1-C6)-C(O)-OR1 o -(alcoxi C1-C4)-fenilo, en donde las porciones alquilo están sustituidasopcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH2, -OH, -SO2-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)-OR1, o arilo C1-C4; y cada R4 es independientemente halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o -NO2, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, -NH2, -NO2, oxo, o -CN.
Description
Heteroarilos sustituidos como inhibidores de las
proteína-tirosina fosfatasas.
Esta solicitud reivindica prioridad respecto a
la Solicitud Provisional U.S. Número de Serie 60/466.869,
presentada el 30 de abril de 2003.
La invención se refiere a heteroarilos
sustituidos y más específicamente a compuestos de este tipo que son
útiles en el tratamiento del síndrome X (consistente en
anormalidades tales como obesidad, dislipidemia,
hiper-coagulación, hipertensión, resistencia a la
insulina y que conducen a enfermedad cardiaca y diabetes),
obesidad, diabetes, enfermedad inmunológica, trastornos
hemorrágicos y/o cáncer. De modo más específico, la misma se
refiere a compuestos de este tipo que son capaces de inhibir las
proteína-tirosina fosfatasas (PTPs), en particular
la proteína-tirosina fosfatasa-1B
(PTP-1P) que es un regulador negativo del camino de
señalización de insulina y leptina y mejora la sensibilidad a la
insulina.
Esta invención se refiere a una clase de ácidos
carboxílicos sustituidos con heterociclos que son inhibidores de
diversas PTPs, en particular PTP-1B.
Las proteína-tirosina fosfatasas
son una gran familia de enzimas transmembranales o intracelulares
que desfosforilan sustratos implicados en una diversidad de
procesos reguladores (Fischer et al., 1991, Science
253:401-406). La proteína-tirosina
fosfatasa-1B (PTP-1B) es una
proteína intracelular de aproximadamente 50 Kd, que está presente en
cantidades abundantes en diversos tejidos humanos (Charbonneau
et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
86:5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor
3:1-15).
La determinación de qué proteínas son sustratos
de PTP-1B ha presentado un interés considerable. Un
sustrato que ha suscitado interés especial es el receptor de
insulina. La fijación de insulina a su receptor da como resultado
autofosforilación del dominio. Esto causa activación del receptor
de insulina tirosina-quinasa, que fosforila las
diversas proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS) que
propagan el suceso de señalización de insulina aguas abajo para
mediar diversos efectos biológicos de la insulina.
Seely et al., 1996, Diabetes
45:1379-1385 ("Seely"), estudiaron la relación
de PTP-1B y el receptor de insulina in
vitro. Seely construyó una proteína de fusión de
glutatión-S-transferasa (GST) de
PTP-1B que tenía una mutación puntual en el dominio
catalítico de PTP-1B. Aunque catalíticamente
inactiva, esta proteína de fusión era capaz de fijarse al receptor
de insulina, como se demostró por su capacidad para precipitar el
receptor de insulina a partir de preparaciones purificadas del
receptor y de lisados de células enteras derivados de células que
expresan el receptor de insulina.
Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem.
270:20503-20508 utilizaron carga osmótica para
introducir anticuerpos neutralizantes de PTP-1B en
células del hepatoma KRC-7 de rata. La presencia
del anticuerpo en las células dio como resultado un aumento de 42%
y 38%, respectivamente, en la síntesis del DNA estimulada por
insulina y la actividad de
fosfatidilinositol-3'-quinasa. La
autofosforilación del receptor de insulina y la fosforilación de la
tirosina del sustrato-1 del receptor de insulina se
incrementaron 2,2 y 2,0 veces, respectivamente, en las células
cargadas con el anticuerpo. Las células cargadas con anticuerpo
exhibían también un aumento de 57% en la actividad de la quinasa
receptora de insulina estimulada por la insulina frente a sustratos
peptídicos exógenos.
Kennedy et al., 1999, Science
283:1544-1548 demostraron que la
proteína-tirosina fosfatasa PTP-1B
es un regulador negativo del camino de señalización de la insulina,
lo que indica que los inhibidores de esta enzima son beneficiosos
en el tratamiento de la diabetes tipo 2, que parece implicar un
defecto en un proceso inicial en la transducción de señales de
insulina más bien que un defecto estructural en el receptor de
insulina propiamente dicho. (J.M. Olefsky, W.T. Garvey, R.R. Henry,
D. Brillon, S. Matthai y G.R. Freidenberg, G.R. (1988).) Cellular
mechanisms of insulin resistance in
non-insulindependent (Type II) diabetes. (Am. J.
Med. 85: Suppl. 5A, 86-105.) Un fármaco que
mejorara la sensibilidad a la insulina podría presentar varias
ventajas sobre la terapia tradicional de la NIDDM que utiliza
sulfonilureas, que no alivian la resistencia a la insulina sino que
en su lugar compensan la secreción de insulina creciente.
Ragab et al. (2003, J. Biol. Chem.
278(42), 40923-32) demostraron que
PTP-1B está implicada en la regulación de la
agregación plaquetaria. Por consiguiente, puede predecirse que la
inhibición de PTP-1B tendrá efecto sobre los
trastornos hemorrágicos, y la enfermedad cardiovascular.
\newpage
Romsicki et al., (2003, Arch. Biochem.
Biophys. 414 (1), 40-50) demostraron que
TC-PTP es estructural y funcionalmente muy similar.
Un inhibidor de PTP-1B inhibirá también muy
probablemente TC-PTP. La silenciación ("knock
-out") del gen TC-PTP produce un fenotipo que
tiene una función inmunológica mejorada. (You-Ten
et al., 1997, J. Exp. Med. 186-(5), 683-93).
Por tanto, puede predecirse que los inhibidores de
PTP-1B inhibirán TC-PTP y modularán
la respuesta inmunitaria.
Se ha demostrado también que
PT-P1B es un regulador negativo de la señalización
de la leptina (Kaszua et al., Mol. Cell. Endocrinology,
195:109-118, 2002). Los ratones deficientes en
PTP-1B exhiben una potencia incrementada para que
la leptina exógena suprima la ingestión de alimento (Cheng et
al., Developmental Cell 2:497-503, 2002). Así
pues, los inhibidores de PTP-1B aumentan los efectos
beneficiosos de la leptina sobre la ingestión de alimento, la
regulación del peso corporal y el metabolismo, en individuos
normales y en individuos resistentes a la leptina.
Por esta razón, los inhibidores de PTPs, y los
inhibidores de PTP-1B en particular, son útiles en
el control o tratamiento de la obesidad, el síndrome X, la
diabetes tipo II, en la mejora a la tolerancia a la glucosa, y en
la mejora de la sensibilidad a la insulina en pacientes que se
encuentran en necesidad de ello. Tales compuestos son también
útiles en el tratamiento o el control de otras enfermedades
mediadas por PTP, tales como el tratamiento del cáncer,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos inmunológicos,
hemorragias y trastornos cardiovasculares, etcétera.
Otros documentos de la técnica anterior
describen lo siguiente:
US 3.884.919 da a conocer derivados de ácidos
1-(heterociclo)-indol-3-ilacéticos,
procesos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que
comprenden los mismos. Un compuesto ilustrativo es el ácido
1-(7-cloroquinazolin-4-il)-5-metoxi-2-metilindol-3-il-acético.
Los compuestos tienen actividad anti-inflamatoria,
analgésica y antipirética.
Ji\check{r}í Gasparic et al. dan a
conocer productos de la hidrólisis ácida de
7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
(oxazepam) (véase Collect. Czech. Chem. Commun, vol. 44, 1979,
paginas 2243-2248).
G. Kempter et al. en Journal f. prakt.
Chemie, vol. 324, nº 5, 1982, páginas 841-846,
describen la alquilación en N y deshidrogenación de
1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinas.
WO 01/19830 describe compuestos, composiciones,
métodos para su utilización y métodos para su fabricación, donde
tales compuestos de fórmula (I) son inhibidores farmacológicamente
útiles de las proteína-tirosina fosfatasas. Se dice
que los compuestos son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo
I, diabetes tipo II, 1 tolerancia empeorada a la glucosa,
resistencia a la insulina, obesidad, y otras enfermedades.
El artículo de Mauro Sarmiento et al., J.
Med. Chem. 2000, 43, 146-155 se refiere al
descubrimiento basado en la estructura de inhibidores de molécula
pequeña direccionados a la
protein-tirosin-fosfatasa 1B.
J. Sawer & K.K. Mayer describen en
Tetrahedron Letters, nº 3, 1968, páginas 325-330 la
termólisis y fotólisis de la
3,4-difenil-\Delta^{2}-1,2,4-oxdiazolinona-(5)
y la
2,4-difenil-\Delta^{2}-1,2,4-oxdiazolinona-(5).
V. Gómez Parra et al. describen en
Synthesis, 1977, páginas 345-346 la síntesis de
heterociclos por sales de nitrilo
(2-aminoquinazolinas).
En un aspecto general, la invención abarca los
compuestos de fórmula (II) que se muestran a continuación,
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y el uso
de tales compuestos en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la diabetes.
La invención proporciona compuestos de fórmula
(II):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en
donde
- m
- es 0, 1, 2, 3, ó 4;
- p
- es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5;
- R_{10}
- es indolilo, sustituido con 1, 2, 3, o 9 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-OR_{1}, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3};
- R_{1}
- es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquilo C_{1}-C_{5})CO_{2}H, o –(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6};
cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -CN, -OH,
-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}
o -(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo,
en donde las porciones alquilo están sustituidas opcionalmente con
uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH_{2}, -OH,
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
-C(O)-OR_{1}, o arilo
C_{1}-C_{4};
y
cada R_{4} es independientemente
halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}, en donde el
heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos
grupos que son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, oxo, o
-CN.
Los compuestos de fórmula II se fijan a las
PTPs, y en particular a PTP-1B. La interacción con
la enzima, específicamente PTP-1B, da
preferiblemente como resultado la inhibición de la enzima.
La invención incluye también compuestos
intermedios que son útiles en la fabricación de los compuestos de
la invención.
La invención proporciona también composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de fórmula II y al
menos un vehículo, disolvente, adyuvante o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto o sal de acuerdo con la fórmula II para la fabricación
de un medicamento para uso en el tratamiento de la diabetes.
La invención describe también métodos de
preparación de los compuestos de la invención y los compuestos
intermedios utilizados en dichos métodos.
La invención describe también el uso y
composiciones para terapia de combinación de la diabetes tipo I y
tipo II. En estas realizaciones la invención describe formulaciones
y composiciones farmacéuticas, así como el uso para tratamiento de
la diabetes tipo I y tipo II con los compuestos de fórmula I más
compuestos adicionales y medicamentos que se describen con mayor
detalle más adelante. En estas realizaciones, el uso de la
invención puede comprender métodos de tratamiento para la diabetes
tipo I y tipo II donde los compuestos de fórmula I se formulan con
una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos compuestos y
medicamentos adicionales. En realizaciones alternativas, los
métodos de tratamiento de la invención para la diabetes tipo I y
tipo II comprenden la administración de los compuestos de la
invención de fórmula I como se describe en esta memoria,
concomitante, simultánea o conjuntamente con una cantidad
terapéuticamente eficaz de dichos compuestos y medicamentos
adicionales.
Compuestos preferidos incluyen los de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde
- m
- es 0, 1, 2, 3, o 4;
- p
- es 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
- R_{10}
- es indolilo sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{1}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-OR_{1}, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} y OCF_{3};
- R_{1}
- es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}H, o -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6};
cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -CN, -OH,
-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}
o -(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo,
en donde las porciones alquilo están sustituidas opcionalmente con
uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH_{2}, -OH,
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
-C(O)-OR_{1}, o arilo
C_{1}-C_{4};
y
cada R_{4} es independientemente
halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}, en donde el
heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos
grupos que son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, oxo, o
-CN.
Compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula
II son compuestos en los cuales R_{10} es indolilo, en donde
cada uno de los anteriores está sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que
se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo,
-C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-(haloalquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
haloalquenilo
C_{1}-C_{6}-C(O)-OR_{1},
-CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, alcanoílo
C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con
CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}),
CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son
independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3};
y
Se prefieren también compuestos en los cuales
R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos grupos que son
independientemente halógeno, -C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-(haloalquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
o haloalquenilo
C_{1}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
Preferiblemente, el halógeno es bromo o cloro. Preferiblemente,
R_{1} es -H y el alquilo C_{1}-C_{6} es
-C_{2}H_{4}- o -CH_{2}-, haloalquilo
C_{1}-C_{6} es -CF_{2}-, y haloalquenilo
C_{1}-C_{6} es -CH=CF-.
Se prefieren también compuestos de acuerdo con
la fórmula II, en los cuales cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -(alcoxi
C_{1}-C_{4})-fenilo; y cada
R_{4} es independientemente halógeno, o furanilo.
Se prefieren también compuestos de acuerdo con
la fórmula II, en los cuales R_{10} es
indol-1-ilo, sustituido con 1, 2, o
3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por
-C(O)-C_{2}H_{4}-C(O)-OH,
-C(O)-NH-C_{2}H_{4}-C(O)-OH,
-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo
C_{2}-C_{6} sustituido con CO_{2}H o
CO_{2}-C_{1}-C_{4}),
CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son
independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} u
OCF_{3};
cada R_{3} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi;
cada R_{4} es independientemente halógeno.
Preferiblemente, en la fórmula II R_{10} es
indol-1-ilo o
indol-2-ilo, cada uno de los cuales
está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente
-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo
C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con
CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}),
CO_{2}H, o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son
independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} u OCF_{3}, y
cada R_{3} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi y cada
R_{4} es independientemente halógeno.
Preferiblemente, R_{10} en la formula II es
indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2
grupos que son independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, o
alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente
con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}),
y cada R_{3} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi y cada
R_{4} es independientemente halógeno.
Preferiblemente, R_{10} en la formula II es
indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2
grupos que son independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, o alcanoílo
C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con
CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}).
Preferiblemente, en la fórmula II R_{10} es
indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2
grupos que son independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o alcanoílo
C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con
CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}),
donde al menos un grupo es un alcanoílo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido en la
posición 3 del anillo de indol.
En otro aspecto, la invención abarca el uso de
un compuesto o sal de fórmula II, o una composición farmacéutica
que comprende un compuesto o sal de fórmula II para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
En otro aspecto, la invención abarca una
composición farmacéutica de un compuesto o sal de la reivindicación
1 y al menos un disolvente, vehículo, adyuvante o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
El término "heterocicloalquilo" hace
referencia a un anillo o sistema de anillos que contiene al menos
un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en
donde dicho heteroátomo se encuentra en un anillo no aromático. El
anillo de heterocicloalquilo está fusionado opcionalmente a o unido
de otro modo a otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos de
hidrocarburos no aromáticos y/o anillos fenilo. Grupos
heterocicloalquilo preferidos tienen de 3 a 7 miembros. Ejemplos de
grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo,
morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
piridinonilo, y pirazolidinilo. Grupos heterocicloalquilo
preferidos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, piridinonilo, dihidropirrolidinilo, y
pirrolidinonilo.
Los compuestos de fórmula general II pueden
administrarse por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o
pulverización o por vía rectal en formulaciones de dosificación
unitarias que contienen soportes, adyuvantes y vehículos
convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término
parenteral, tal como se utiliza en esta memoria, incluye técnicas
de inyección o infusión percutánea, subcutánea, intravascular
(v.g., intravenosa) intramuscular o intratecal, y análogas.
Adicionalmente, se proporciona una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula general II y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de fórmula
general II pueden estar presentes en asociación con uno o más
vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, y en caso deseado otros ingredientes
activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de
fórmula general II pueden encontrarse en una forma adecuada para
uso oral, por ejemplo, como tabletas, trocitos, pastillas,
suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas para uso oral
pueden prepararse de acuerdo con cualquier método coflocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del
grupo constituido Dar agentes edulcorantes, agentes saborizantes,
agentes colorantes y aceites conservantes a fin de proporcionar
preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar.
Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con
excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son
adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden
ser por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio;
agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz,
o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo almidón,
gelatina o goma arábiga, y agentes Lubricantes, por ejemplo
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden
carecer de recubrimiento o pueden recubrirse por técnicas
conocidas. En algunos casos, tales recubrimientos pueden prepararse
por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción
en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción
prolongada durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo,
puede emplearse un material retardante temporal tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también como cápsulas de gelatina dura, en las cuales
el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido
inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o
caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el
ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de
oliva.
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también como pastillas.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo sodiocarboximetilcelulosa,
metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes
dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente
naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación
de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo
poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación
de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por
ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de
polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación
de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas
pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa
o sacarina.
o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse por
suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como aceite de parafina.
Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden
añadirse 1 agentes edulcorantes y agentes saborizantes para
proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas
composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante
tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de
agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersables o humectantes adecuados o
agentes de suspensión se ilustran por 1 los ya mencionados
anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes
adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite
mineral o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden
ser gomas existentes naturalmente, por ejemplo goma arábiga o goma
tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente, por ejemplo soja,
lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos
y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo monooleato de
polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden
contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol,
sorbitol, glucosa o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener
también un demulcente, un conservante, y agentes saborizantes y
colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en
la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril.
Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida
utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y
agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La
preparación inyectable estéril puede ser también una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo como una
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua,
solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio.
Adicionalmente, se emplean convencionalmente agentes fijos
estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este
propósito puede emplearse cualquier aceite fijo no irritante con
inclusión de mono- o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente,
ácidos grasos tales cono el ácido oleico encuentran uso en la
preparación de inyectables.
Los compuestos de fórmula general II pueden
administrarse también en forma de supositorios, v.g., para
administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden
preparar por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante
adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a
la temperatura rectal y fundirá por consiguiente en el recto para
liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Los compuestos de fórmula general II se Pueden
administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco,
dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, puede estar
suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden
disolverse en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos
locales, conservantes y agentes tampón.
Para los trastornos de los ojos o de otros
tejidos externos, v.g., la boca y la piel, las formulaciones se
aplican preferiblemente como un gel tópico, pulverización, ungüento
o crema, o como un supositorio, que contiene los ingredientes
activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075 a 30% p/p,
preferiblemente 0,2 a 20% p/p y muy preferiblemente 0,4 a 15% p/p.
Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activo'' pueden
emplearse con una base de ungüento parafínica o miscible con el
agua.
Alternativamente, los ingredientes activos
pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en
agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede
incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polivalente
tal como propilen-glicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilen-glicol y mezclas de los
mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un
compuesto que mejora La absorción o penetración del ingrediente
activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de
tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen
dimetilsulfóxido y análogos afines. Los compuestos de esta
invención pueden administrarse también por un dispositivo
transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se
realizará utilizando un parche, sea del tipo de depósito y membrana
porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el
agente activo es suministrado continuamente desde el depósito o las
microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable al
agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del
receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, se
administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo
al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante
puede actuar también como la membrana. El parche transdérmico puede
incluir el compuesto en un sistema disolvente adecuado con un
sistema adhesivo, tal como una emulsión acrílica, y un parche de
poliéster. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención
puede estar constituida por ingredientes conocidos de manera
conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un
emulsionante, la misma puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o a la vez por una grasa y
un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo
junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. Se
prefiere también incluir a la vez un aceite y una grasa. En
conjunto, el o los emulsionantes con o sin estabilizadores
constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con
el aceite y la grasa constituyen la denominada base de ungüento
emulsionante que forma la fase aceitosa dispersada de las
formulaciones de crema. Emulsionantes y estabilizadores de emulsión
adecuados para uso en la formulación de la presente invención
incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol
miristílico, monoestearato de glicerilo, y laurilsulfato de sodio,
entre otros. La elección de aceites o grasas adecuados para la
formulación está basada en la consecución de las propiedades
cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo
en la mayoría de los aceites a utilizar probablemente en
formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Así pues, la
crema debería ser preferiblemente un producto no grasiento, que no
manche y que sea lavable, con una consistencia adecuada a fin de
evitar fugas de los tubos u otros envases. Pueden utilizarse
alquilésteres mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada
tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo,
diéster de propilen-glicol con ácidos grasos de
coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de
isopropilo, estearato de butilo, palmitato de
2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena
ramificada. Éstos pueden emplearse solos o en combinación
dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden
utilizarse lípidos de punto de fusión alto tales como parafina
blanca blanda y/o aceite de parafina u otros aceites
minerales.
minerales.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica al ojo incluyen también gotas oftálmicas en
las cuales los ingredientes activos están disueltos o suspendidos
en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para
los ingredientes activos. Los ingredientes antiinflamatorios
activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en
una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente 0,5 a 10% y en
particular aproximadamente 1,5% p/p. Para propósitos terapéuticos,
los compuestos activos de esta invención de combinación estar
combinados ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para
la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral,
los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de
almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de
celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de
magnesio, sales de sodio y calcio de ácido fosfórico y ácido
sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y
transformarse luego en tabletas o cápsulas para administración
conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una
formulación de liberación controlada tal como puede proporcionarse
en una dispersión de compuesto activo en
hidroxipropilmetil-celulosa. Las formulaciones para
administración parenteral pueden encontrarse en la forma de
soluciones o suspensiones de inyección isotónicas estériles acuosas
o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a
partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los
vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones
destinadas a administración oral. Los compuestos pueden estar
disueltos en agua, polietilen-glicol,
propilen-glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico,
cloruro de sodio, y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos
de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica
farmacéutica.
Niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de
peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las
afecciones arriba indicadas (aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 7 g por paciente y por día). La cantidad de
ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo
para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo
del hospedador tratado y el modo de administración particular.
Formas unitarias de dosificación contendrán por regla general entre
aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de ingrediente
activo. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis
al día. En el caso de afecciones de la piel, puede ser preferible
aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al
área afectada 2 a 4 veces al día.
Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de
dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de
una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general
de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta
de administración, y la tasa de excreción, la combinación de
fármacos y la gravedad de la enfermedad particular sometida a
terapia.
Para administración a animales no humanos, la
composición puede añadirse también a la alimentación del animal o
el agua de bebida. Puede ser conveniente formular la alimentación
animal y las composiciones de agua de bebida de tal modo que el
animal ingiera una cantidad terapéuticamente apropiada de la
composición junto con su dieta. Puede ser conveniente también
presentar la composición como una premezcla para adición a la
comida o al agua de bebida. Animales no humanos preferidos incluyen
animales domésticos.
Los compuestos de la presente invención y
compuestos de referencia que no pertenecen a la invención pueden
prepararse por el uso de reacciones y procedimientos químicos
conocidos. Métodos generales para sintetizar los compuestos se
presentan a continuación. Se entiende que la naturaleza de los
sustituyentes requeridos para el compuesto diana deseado determina
a menudo el método de síntesis preferido. Todos los grupos
variables de estos métodos son como se describe en la descripción
genérica si no se definen específicamente más adelante.
Ciertos compuestos de la invención pueden
prepararse convenientemente a partir de la
2-aminobenzofenona sustituida correspondiente como
se ilustra en el Esquema A. En este método, la
2-aminobenzofenona deseada, A-1, se
trata convenientemente con urea y un ácido, preferiblemente ácido
acético, para formar el producto de condensación cíclico,
A-2. La activación subsiguiente del resto urea por
conversión en cloruro de vinilo, A-3, ion POCl_{3}
o PCl_{5} seguida por acoplamiento a la amina deseada,
NHR_{1}R_{2} (donde NHR_{1}R_{2} puede ser una amina
cíclica tal como, por ejemplo, piperidina, pirrolidina,
pirrolidinma, indol, indolina o imidazolidina), da la
2-aminoquinazolina, A-4. Las
condiciones específicas de la reacción de acoplamiento pueden
depender de los sustituyentes R_{1-4} requeridos
para la molécula diana deseada. A menudo, la cloroquinazolina puede
calentarse simplemente con la amina deseada en un disolvente tal
como difeniléter, THF o DMF, o totalmente en ausencia de
disolvente.
\newpage
Esquema
A
Para algunas moléculas, un método preferido de
síntesis puede implicar acoplamiento de la
2-aminobenzofenona con un isotiocianato sustituido
con el sustituyente R^{1} deseado para formar el compuesto
intermedio A-5. Estas reacciones pueden realizarse
a menudo simplemente por calentamiento de los dos reactivos en un
disolvente adecuado. Para algunos ejemplos, la presencia de una
base como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina facilitará
la reacción. El compuesto intermedio de tiourea
A-5, una vez formado, se trata con hidroxilamina
para dar el óxido de 2-aminoquinazolina,
A-6. La reducción, preferiblemente con hidrógeno
gaseoso utilizando un catalizador de paladio o níquel proporciona
la 2-aminoquinazolin6 deseada.
Si la 2-aminobenzofenona deseada
no está disponible comercialmente, la misma se puede preparar por
una diversidad de métodos conocidos. Un método conveniente utiliza
ácidos antranílicos disponibles comercialmente como se describe en
el Esquema B. En este método, el ácido antranílico se trata con un
reactivo tal como anhídrido acético para formar el compuesto
intermedio activado B-2. La adición subsiguiente de
un nucleófilo de arilo o heteroarilo, tal como el reactivo de
Grignard B-3 proporciona el derivado de
2-aminobenzofenona correspondiente
B-4.
Utilizando un método alternativo, el ácido
antranílico puede tratarse con un reactivo tal como
carbonildiimidazol (CDI), fosgeno o trifosgeno para formar el
anhídrido correspondiente B-5. La adición
subsiguiente de metoximetilamina forma la
metoximetil-amida conocida comúnmente como una
amida de Weinreb. La adición de un reactivo de aril- o
heteroaril-litio (2 equivalentes) proporciona la
2-aminobenzofenona deseada.
Esquema
B
Si el ácido antranílico deseado no está
disponible comercialmente, se puede preparar por una diversidad de
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Un enfoque alternativo para la producción de
2-aminobenzofenonas sustituidas utiliza un
bencil-nitrilo y derivado de nitrobenceno. Como se
reseña en el Esquema C, el tratamiento del derivado de nitrobenceno
C-1 y bencil-nitrilo
C-2 con una base como hidróxido de potasio en
etanol da el producto cíclico C-3. La reducción del
benzoxisol con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio
o níquel proporciona la 2-aminobenzofenona deseada
B-4. Si un sustituyente específico no es estable en
estas condiciones de reacción, puede utilizarse una diversidad de
otros métodos de reducción. Algunos de ellos incluyen hierro y
ácido acético, cloruro de estaño y reactivos hidruro.
Esquema
C
Otro método para la preparación de los
compuestos de la invención y compuestos de referencia que no
pertenecen a la invención utiliza la química reseñada a
continuación en el Esquema D. En este caso, un éster de ácido
antranílico sustituido, D-1, se trata con
isocianato de potasio seguido por hidróxido de sodio acuoso para
dar la quinazolinadiona correspondiente, D-2. El
tratamiento subsiguiente con POCl_{3} proporciona el compuesto
intermedio diclorado D-3. El acoplamiento selectivo
a la posición 4' da el monocloruro D-4. Este
desplazamiento puede llevarse a cabo utilizando una diversidad de
métodos que dependen del producto de interés particular. Para
ejemplos de D-4 donde X es un enlace, la reacción
de acoplamiento puede llevarse a cabo convenientemente utilizando
una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición.
Algunos ejemplos incluyen acoplamiento de un ácido arilo
heteroarilborónico, reactivo de cinc o estaño con un catalizador de
paladio.
Para ejemplos de D-4 donde X es
nitrógeno, el derivado de amina sustituido puede introducirse
típicamente de manera directa utilizando una reacción de
desplazamiento simple. Cuando X es NR_{1}R_{2}, NR_{1}R_{2}
puede ser una amina aromática, tal como indol.
Una vez que el sustituyente R_{2} se encuentra
en su lugar, el grupo 2-amino puede introducirse
como se ha descrito previamente.
Esquema
D
Otro método para la preparación de los
compuestos de la invención y compuestos de referencia no
pertenecientes a la invención utiliza la química reseñada a
continuación en el Esquema E. En este caso el
amino-nitrilo se hace reaccionar con dióxido de
carbono para formar la quinazolina-diona, que se
acopla luego a un grupo R_{4} (en el Esquema E, R_{4} es
furanilo) por la vía de una reacción catalizada por un metal de
transición.
El producto acoplado resultante se trata con una
fuente de cloruro para formar la
dicloro-quinazolina, que se acopla luego
selectivamente por la vía de una reacción catalizada por metal de
transición para formar el producto
mono-cloro-quinazolina (en donde
R_{3} es CN). El producto
mono-cloro-quinazolina se trata
luego con una diversidad de aminas, que incluyen aminas cíclicas,
acíclicas, y aromáticas, para formar el producto final deseado.
\newpage
Esquema
E
Otro método para la preparación de los
compuestos de la invención y compuestos de referencia que no
pertenecen a la invención utiliza la química reseñada a
continuación en el Esquema F. En este caso, la benzofenona se hace
reaccionar con urea para formar el producto quinazolinona, que se
hace reaccionar luego con una fuente de cloruro para formar la
mono-cloro-quinazolina. La
mono-cloro-quinazolina se trata
luego con una amina (en este caso,
4-aminobencenosulfonamida) para formar el producto
acoplado. El producto final se obtiene luego por tratamiento del
producto acoplado con un catalizador ce metal de transición y un
grupo R_{4} apropiado (en este caso R_{4} es furanilo).
Esquema
F
Ejemplo de Referencia
1
Una mezcla de
2,4,6-tricloropirimidina, 2,76 g (15,0 mmol), ácido
fenilborónico, 3,66 g (30,0 mmol), Pd(OAc)_{2}, 86
mg (0,38 mmol), trifenilfosfina, 200 mg (0,76 mmol) en 150 ml de
etilenglicol-dimetil-éter se calentó para obtener
una solución clara. Se añadieron a la solución 25 ml de
Na_{2}CO_{3} acuoso 4,0 M. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 24 h a 70ºC. Se enfrió la mezcla a la temperatura
ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), NaCl acuoso saturado (1 x 50
ml), y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el
residuo se recristalizó con Et_{2}O-heptano (1:3)
para proporcionar el producto deseado en 1,64 g (41%) como un
sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,15-8,12 (m, 4H), 8,02 (s, 1 H),
7,57-7,51 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
50)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
indicada en el Ejemplo 53, excepto que se utilizaron bromuro de
4-n-butilfenilmagnesio y ZnCl_{2}
(1 equivalente molar) en lugar de bromuro de
2-piridilcinc en el paso 5. En el paso 7, la
reacción se acidificó (HCl 2 N), se diluyó con H_{2}O (10 ml) y
los componentes orgánicos se extrajeron con EtOAc (3 x 25 ml). El
aceite concentrado se redisolvió en una cantidad mínima de THF y se
añadió heptano hasta que precipitó un sólido amarillo. El sólido se
filtró y se secó para dar ácido
4-{5-bromo-1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico:
R_{f} 0,22 (heptano/EtOAc, 3:2, v/v). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}), 300 MHz, \delta 12,09 (br s, 1H),
9,27 s, 1 H),
100
ESI-LCMS m/z, calculado
para C_{34}H_{28}BrN_{3}O_{4}: 622,5; encontrado 624,0
(M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
3
(Compuesto de Referencia nº
71
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
indicada en el Ejemplo 64, excepto que se utilizó éster metílico de
L-fenilalanina en lugar de p-anisidina en el
paso 5 para proporcionar el ácido
4-{5-bromo-1-[4-(1-carboxi-2-fenil-etilamino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido pardo: R_{f} 0,64 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 12:1,
v/v), ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}), 300 MHz,
\delta 9,19 (d, J =
101
ESI-LCMS m/z, calculado
para C_{33}H_{25}BrN_{4}O_{6}: 652,7; encontrado 653,0
(M+1)^{+}.
Ejemplo de Referencia
4
(Compuesto de Referencia nº
72)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
indicada en el Ejemplo 64, excepto que se utilizó éster
terc-butílico del ácido
piperazina-1-carboxílico en lugar
de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el
éster terc-butílico del ácido
4-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperazina-1-carboxílico
(0,40 g, 41%): R_{f} 0,34 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1,
v/v),
102
1,45 (s, 9H). ESI-LCMS
m/z, calculado para C_{33}H_{32}BrN_{5}O_{6}: 674,5;
encontrado 676,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
(Compuesto de Referencia nº
120)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-cloro-4,6-difenilpirimidina,
250 mg (0,94 mmol), éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico,
380 mg (1,03 mmol), K_{2}CO_{3} 260 mg (1,87 mmol), y N,
N-dimetilamino-piridina, 11 mg
(0,09 mmol) en 20 ml de DMSO se calentó a 80ºC durante 6 h. La
mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml
de EtOAc. La mezcla se lavó con LiCl acuoso saturado (3 x 100 ml),
agua (3 x 100 ml), NaCl acuoso saturado (1 x 100 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el residuo se
purificó por cromatografía en columna (eluida con 10%
EtOAc-heptano) para proporcionar el producto
deseado en 0,47 g (88%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta
9,39
103
\newpage
Ejemplo de Referencia
6
(Compuesto de Referencia
95)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxobutírico
(148 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (95%, 50
mg, 2,0 mmol) en dimetilformamida (5 ml). Después de 30 min, se
añadió gota a gota una solución de
1-(4-cloro-6-tetrahidro-1H-pirrol-1-il-[1,3,5]-triazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(158 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 70ºC durante 16 horas, se enfrió a la
temperatura ambiente y se vertió luego cuidadosamente en agua (20
ml), se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 0,5 N y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos reunidos se lavaron
con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por
cromatografía súbita en columna (5% metanol en diclorometano)
proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (221 mg,
77%), R_{f}: 0,30 (10% metanol en diclorometano);
104
Calculado para C_{28}H_{27}BrN_{6}O_{3}
575, 464, encontrado 575 [M+H(^{79}Br)]^{+}, 577
[M+H(^{81}Br)]^{+}, 597 [M+Na (^{79}Br)]^{+}, 599
[M+Na(^{81}Br)]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se preparan
esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en los
esquemas, gráficos, ejemplos y preparaciones expuestas en esta
memoria.
Estos compuestos se nombraron utilizando
Chemdraw v.6.02, que es vendido por Cambridgesoft.com en Cambridge,
MA, o utilizando el soporte lógico de nomenclatura de IUPAC Name
Pro, versión 5.09, disponible de Advanced Chemical Development,
Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9,
Canadá.
("*" indica Compuestos de Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7A
(Compuesto de referencia
123)
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Ácido
2-amino-5-bromo-benzoico
(15 g, 69 mmol) en anhídrido acético (60 ml) se calentó a 130ºC.
Después de 16 h, se concentró la solución, se destiló luego
azeotrópicamente con tolueno (3 x 100 ml) para eliminar el
anhídrido acético remanente. El sólido pardo resultante se secó a
vacío para proporcionar
6-Bromo-2-metil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona.
\newpage
Paso
2
Una solución de
6-bromo-2-metil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona
(8,5 g, 35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió a -78ºC y
se trató con bromuro de
4-n-butil-fenil-magnesio
(71 ml, 35 mmol, 0,5 M en THF). La mezcla de reacción se calentó
lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche,
después de lo cual se extinguió con cloruro de amonio saturado (30
ml). Después de agitar durante una hora, se extrajo la capa
orgánica con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró par dar un aceite de color anaranjado. El aceite se
disolvió en MeOH (50 ml) y se trató con HCl 2 N (5 equivalentes,
177 mmol). Después de calentar a reflujo durante una noche, la
solución se enfrió a 0ºC y se alcalinizó con NaOH 1 N a pH 8. La
capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía
súbita en columna (acetato de etilo al 5% en heptano) proporcionó
2-amino-5-bromo-fenil-4-butil-fenil-metanona
(6,88 g, 60%) como un sólido amarillo.
Paso
3
Una solución de
2-amino-5-bromo-fenil-4-butil-fenil-metanona
(6 g, 18 mmol) en ácido acético (50 ml) se trató con urea (3,25 g,
54 mmol) y se calentó a 130ºC durante 4 h. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, se concentró la solución. El sólido
resultante se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y
se precipitó con heptano. El sólido resultante se filtró, se lavó
con acetato de etilo y se secó a vacío para dar
6-bromo-4-butil-fenil-1H-quinazolin-2-ona
(5,50 g, 85%) como un sólido amarillo claro.
Paso
4
En un tubo de vidrio herméticamente cerrado con
un tapón de teflón, se calentó a 130ºC una solución de
6-bromo-4-butil-fenil-1H-quinazolin-2-ona
(1 g, 2,8 mmol) en POCl_{3} (5 ml) durante 2 horas. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, la solución se añadió
cuidadosamente a agua con hielo. El precipitado resultante se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró. La purificación por cromatografía súbita en columna (5%
acetato de etilo en heptano) da
6-bromo-4-(4-butil-fenil)-2-cloro-quinazolina
(0,59 g, 56%).
\newpage
Paso
5
En un tubo de vidrio herméticamente cerrado con
un tapón de teflón, se calentó a 175ºC una solución de
6-bromo-4-(4-butil-fenil)-2-cloro-quinazolin
(0,212 g, 0,56 mmol) y 2-aminobencenosulfanilamida
(0,117 g, 0,68 mmol) en difenil-éter (1 ml) durante 48 h. Después
de enfriar a la temperatura ambiente, la purificación por
cromatografía súbita en columna (5-30% acetato de
etilo/heptano) da
2-[6-bromo-4-(4-butil-fenil)-quinazolin-3-ilamino]-bencenosulfonamida
(0,092 g, 32%).
Paso
6
Una solución de
2-[6-bromo-4-(4-butil-fenil)-quinazolin-2-ilamino]-bencenosulfonamida
(0,08 g, 0,16 mmol), ácido 2-furanborónico (0,023
g, 0,19 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,66 g, 1,6 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,018 g, 0,016 mmol) en
etilenglicol-dimetil-éter (3 ml) y agua (1 ml) se
calentó a 80ºC. Después de agitar durante 2 h, la solución se
diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La
purificación por cromatografía súbita en
columna(10-40% acetato de etilo/heptano) da
2-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-ilamino]-bencenosulfouamida
(0,36 g, 46%). R_{f} = 0,20 (5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}).
Ejemplo de Referencia
8
(Compuesto de referencia
53)
Paso
1
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía descrito por Roche, D. Prasad, K.; Repic, 0.;
Blacklock, T.J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083.
R_{f} = 0,46 (40% acetato de etilo en heptano)
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,47 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 7,39 (dd, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 2,2
Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
ESI-LCMS m/z, calculado
para C_{7}H_{5}BrN_{2}: 196,0; encontrado 197,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se preparó de acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía publicado por Mizuno, T.; Okamoto, N, Ito, P.;
Miyata, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1051 con
algunas modificaciones.
Una mezcla de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
(10 g, 52 mmol) y
1,8-diazobiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU) (30 ml, 200 mmol) en dimetilformamida (DMF) (50 ml) se
calentó (baño a 100ºC) con agitación en atmósfera de dióxido de
carbono procedente de un balón de látex conectado durante 48 horas.
La solución se retiró de la fuente ce calor, se añadió a HCl 1N
enfriado (baño de hielo) (500 ml) y los sólidos se recogieron, se
lavaron con agua y se secaron para proporcionar
6-bromo-1H-quinazolina-2,4-ciona
como un sólido amarillo (12 g, cuantitattivo): R_{f} = 0,27 (5%
metanol en diclorometano) ^{1}H NMR
105
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS
m/z calculado para C_{8}H_{5}BrN_{2}O_{2}: 240,0;
encontrado 241,0 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Una mezcla de
6-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona
(8,0 g, 33 mmol), ácido 2-furanborónico (4,5 g, 40
mmol), fosfato de potasio (K_{3}PO_{4}) (17,5 g, 82 mmol) y
tetraquistrifenilfosfina-paladio
(Pd(PPh_{3})_{4}) (2,0 g, 1,7 mmol) en DMF (80 ml,
desgasificada con N_{2}) en un recipiente de presión de vidrio
con tapón roscado de teflón se calentó (baño a 100ºC) con agitación.
Después de 16 h, se añadió el contenido a agua (250 ml), se
filtraron los sólidos y se lavaron con agua (50 ml). Después de
secar, se agitaron los sólidos en cloruro de metileno/heptano (4:1,
100 ml), se filtraron y se lavaron con CH_{2}Cl_{2}/heptano
(4:1, 50 ml) para proporcionar
6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona
como un sólido de color canela (7 g, 90%): R_{f} = 0,27 (5%
metanol en diclorometano) ^{1}H NMR
106
{}\hskip0.3cm Hz, 1H).
ESI-LCMS m/z calculado para
C_{12}H_{8}N_{2}O_{3}: 228,0; encontrado 229,0 (M +
1)^{+}.
\newpage
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía publicado por Fugino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.;
Ogasa, T.; Morhi, 5-I; Kasai, M. Org. Process
Res. Dev. 2001, 5, 426 con algunas modificaciones. Una
mezcla de
6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona
(1,0 g, 4,4 mmol), oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (2 ml, 22
mmol) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 mmol) en tolueno (5 ml)
se calentó (baño a 85ºC) con agitación (3 h). Los líquidos se
separaron por destilación, se disolvieron los sólidos en
tolueno/acetato de etilo (EtOAc) (3:1, 20 ml) y la solución se
añadió lentamente a K_{2}HPO_{4} 2 M enfriado (baño de hielo)
(30 ml) y EtOAC (10 ml). La mezcla se filtró, se separó la capa
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente. El
sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se hizo pasar a través de
un taco de sílice de 1,5'' (3,8 cm) eluyendo con EtOAc/heptano
(1:1) para proporcionar
2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina
como un sólido amarillo (0,8 g, 66%). R_{f} = 0,63
(n-heptano/EtOAc, 4:1, v/v) ^{1}H NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,24
(dd, J =
107
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina
(1,00 g, 3,80 mmol), bromuro de 2-piridilcinc 0,5 M
(9,0 ml) en tetrahidrofurano (THF)) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,025 g, 0,21 mmol) en THF (5
ml) se calentó (baño a 90ºC) bajo N_{2} con agitación. Después de
16 h, la mezcla se añadió a NH_{4}Cl al 50% (100 ml) y NaCl
(saturado) (10 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml y 50
ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El material bruto se purificó por
cromatografía de vaporización súbita eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (32:1, v/v) para proporcionar
2-cloro-6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolina
como un sólido verde-pardo (0,28 g, 23%): R_{f}
0,29 (n-heptano/EtOAc, 17:3, v/v) ^{1}H
NMR
108
{}\hskip0.3cm (dd,
J = 3,4, 1,9 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z,
calculado para C_{17}H_{10}ClN_{3}O: 307,05; encontrado 308,2
(M + 1)^{+}.
\newpage
Paso
6
Una mezcla de
2-cloro-6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolina
(0,200 g, 0,650 mmol), éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
(0,222 g, 0,710 mmol), K_{2}CO_{3} (0,180 g, 1,30 mmol) y DMAP
(cat.) en DMSO (5 ml) bajo N_{2} se calentó (95ºC) con agitación.
Después de 16 h, se añadió agua (10 ml) y se filtraron los
sólidos. El material era suficientemente puro para el paso
siguiente o bien se purificó el material bruto por cromatografía
súbita eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (99:1 y 98,5:1,5, v/v)
para proporcionar el éster butílico del ácido
4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazol-in-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo-verde (0,36 g, 95%):
R_{f} = 0,45 (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 49:1, v/v)
109
{}\hskip0.3cm LCMS m/z
calculado para C_{30}H_{21}BrN_{4}O_{4}: 580,07; encontrado
581,0 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-
[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
(0,300 g, 0,510 mmol) y NaOH (0,062 g, 1,5 mmol) en
DMSO/dioxano/agua (14 ml, 4:4:1, v/v) se agitó bajo N_{2} a la
temperatura ambiente, durante 3-16 h o a 60ºC, 4 h.
La mezcla se acidificó (HCl 2N), se añadió agua (20 ml) y se
filtraron los sólidos, se lavaron (agua) y se secaron. El material
puede cristalizarse por disolución en THF (0,20 ml/mg) y adición de
agua caliente o heptano (0,22 ml/mg) para proporcionar ácido
4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo (0,15 g, 52%): R_{f} = 0,28
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v) 1H NMR
(DMSO-d_{6}, 300
110
{}\hskip0.3cm 2H, 2,63 (t, J =
6,3 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z calculado para
C_{29}H_{19}BrN_{4}O_{4} : 566,1; encontrado 567,3 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
(Compuesto de referencia
68)
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
(0,062 mg, 0,176 mmol, 1,1 equivalentes molares) en el paso 6 en
lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
para proporcionar el éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido pardo (0,068 g, 68%): R_{f} = 0,39
(heptano/EtOAc, 7:3, v/v) ^{1}H
111
{}\hskip0.3cm H), 0,05 (s, 9 H).
ESI-LCMS m/z calculado para
C_{34}H_{31}ClN_{4}O_{4}Si : 622,18; encontrado 623,4 (M +
1)^{+}.
\newpage
Paso
2
A una solución de éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazol-in-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
(0,06C g, 0,096 mmol) en THF (1 ml) se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (TBAF) (0,380
ml, 0,38 mmol) a la temperatura ambiente con agitación. Después de
3 h, se añadieron agua (1 ml) y HCl 1N hasta reacción ácida y la
mezcla se agitó durante 1 h. Se filtraron los sólidos, se lavaron
con agua y se secaron para proporcionar ácido
4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-piridin-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo (0,027 g, 50%): R_{f} = 0,38
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
112
{}\hskip0.3cm 6,4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z
calculado para C_{29}H_{19}ClN_{4}O_{4}: 522,1; encontrado
523,0 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(Compuesto nº
49)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de
4-n-butilfenilmagnesio y ZnCl_{2}
(1 equivalente molar) en lugar de bromuro de
2-piridilcinc en el paso 5 y se utilizó éster
metílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar de éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6 para proporcionar
4-{1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-2-il-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo: R_{f} = 0,20 (heptano/EtOAc,
3:2,
113
{}\hskip0.3cm
ESI-LCMS m/z calculado para
C_{34}H_{29}N_{3}O_{4}: 543,6; encontrado 544,0 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
47)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de
fenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente molar) en lugar de
bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 y se utilizó
éster metílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar de éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6 para proporcionar ácido
4-[1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
114
{}\hskip0.3cm 2H), 2,62 (t, J = 6 Hz, 2H).
ESI-LCMS m/z calculado para
C_{30}H_{21}N_{3}O_{4}: 487,5; encontrado 488,0 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
48)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de
fenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente molar) en lugar de
bromuro de 2-piridilcinc en el paso 5 para
proporcionar ácido
4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-i1)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
115
{}\hskip0.3cm 2H). ESI-LCMS m/z calculado
para C_{30}H_{2}OBrN_{3}O_{4}: 566,4; encontrado 568,0 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
43)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizaron bromuro de
4-metoxifenilmagnesio y ZnCl_{2} (1 equivalente
molar) en lugar de bromuro de 2-piridilcinc en el
paso 5 para proporcionar ácido
4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
116
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z calculado para
C_{31}H_{22}BrN_{3}O_{5}: 595,1: encontrado 596,0 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
44)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizó bromuro de
4-cianofenilcinc en lugar de bromuro de
2-piridilcinc en el paso 5 para proporcionar ácido
4-{5-bromo-1-[4-(4-ciano-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo: R_{f} = 0,30
117
{}\hskip0.3cm calculado para
C_{31}H_{19}BrN_{4}O_{4}: 590,1; encontrado 591,0 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto nº
45)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo A, excepto que se utilizó bromuro de
4-fluorofenilcinc en lugar de bromuro de
2-piridilcinc en el paso 5 para proporcionar ácido
4-{5-bromo-1-[4-(4-fluoro-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo: R_{f} = 0,32 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
19:1, v/v). ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{30}H_{19}BrFN_{3}O_{4}: 583,0; encontrado 584,0
(M+1)^{+}.
Ejemplo de Referencia
16
(Compuesto de referencia nº
64)
Paso
1
Preparado de acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía publicado por Roche, D. Prasad, K.; Repic, O.;
Blacklock, T.J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083.
R_{f} 0,46 (n-heptano/EtOAc,
3:2, v/v) ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,47 (d,
J = 2,33 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8, 9, 2,2 Hz, 1H),
6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H). ESI-LCMS
m/z, calculado para C_{7}H_{5}BrN_{2}: 196,0;
encontrado 197,0 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Preparada de acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía publicado por Mizuno, T.; Okamoto, N, Ito, T.;
Miyata, T. Tetrahedron Let. 2000, 41, 1051 con algunas
modificaciones.
Una mezcla de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
(10 g, 52 mmol) y
1,8-diazobiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU) (30 ml, 200 mmol) en dimetilformamida (DMF) (50 ml) se
calentó (100ºC) con agitación en atmósfera de dióxido de carbono
procedente de un balón de látex conectado durante 48 horas. La
solución se retiró de la fuente de calor, se añadió a HCl 1 N
enfriado (baño de hielo) (500 ml) y los sólidos se recogieron, se
lavaron con agua y se secaron para proporcionar
6-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona
como un sólido amarillo (12 g, cuantitativo): R_{f} 0,27
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v) ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6},
118
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{8}H_{5}BrN_{2}O_{2}: 240,0; encontrado 241,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Una mezcla de
6-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona
(8,0 g, 33 mmol), ácido 2-furanborónico (4,5 g, 40
mmol), fosfato de potasio (K_{3}PO_{4}) (17,5 g, 82 mmol) y
tetraquistrifenilfosfina-paladio
(Pd(PPh_{3})_{4}) (2,0 g, 1,7 mmol) en DMF (80
ml, desgasificada con N_{2}) en un recipiente de presión de
vidrio con tapón roscado de Teflón se calentó (baño a 100ºC) con
agitación. Después de 16 h, se añadió el contenido a agua (250 ml),
se filtraron los sólidos y se lavaron con agua (50 ml). Después del
secado, se agitaron los sólidos en cloruro de metileno/heptano
(4:1, 100 ml), se filtraron y se lavaron con
CH_{2}Cl_{2}/heptano 14:1, 50 ml) para proporcionar
6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona
como un sólido de color canela (7 g, 90%):
119
{}\hskip0.3cm LCMS m/z,
calculado para C_{12}H_{8}N_{2}O_{3}: 228,0; encontrado
229,0 (M+1)^{+}.
\newpage
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía publicado por Fugino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.;
Ogasa, T.; Morhi, 5-I; Kasai, M. Org. Process
Res. Dev. 2001, 5, 426 con algunas modificaciones. Una
mezcla de
6-furan-2-il-1H-quinazolina-2,4-diona
(1,0 g, 4,4 mmol), oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (2 ml, 21
mmol) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 mmol) en tolueno (5 ml)
se calentó (baño a 85ºC) con agitación (3 h). Los líquidos se
separaron por destilación, se disolvieron los sólidos en
tolueno/acetato de etilo (EtOAc) (3:1, 20 ml) y la solución se
añadió lentamente a K_{2}HPO_{4} 2 M enfriado (baño de hielo)
(30 ml) y EtOAC (10 ml). La mezcla se filtró, se separó la capa
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente. El
sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se hizo pasar a través de
un taco de sílice ce 1,5'' (3,8 cm) eluyendo con EtOAc/heptano
(1:1) para proporcionar
2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina
como un sólido amarillo (0,8 g, 66%). R_{f} = 0,63
(n-heptano/EtOAc, 4:1, v/v)
120
{}\hskip0.3cm 1H).
ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{12}H_{6}Cl_{2}N_{2}O: 264,0; encontrado 265,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina
(0,100 g, 0,38 mmol) y p-anisidina (0,043 g, 0,035
mmol) en THF (1 ml) se añadió con agitación en atmósfera de N_{2}
a la temperatura ambiente trietil-amina (52 \mul,
0,38 mmol). Después de 24 h, se añadió EtOAc (5 ml) y la mezcla se
lavó con NH_{4}Cl (50%), NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}). El material bruto se purificó por
cromatografía súbita eluyendo con heptano/EtOAc (7:3 y 3:2, v/v)
para proporcionar
2-cloro-6-furan-2-il-quinazolin-4-il-(4-metoxi-fenil)-amina
como un sólido amarillo (0,12 g, 98%). R_{f} 0,7
(n-heptano/EtOAc,
121
{}\hskip0.3cm H).
ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{2}: 351,1; encontrado 352,0
(M+1)^{+}.
\newpage
Paso
6
Una mezcla de
2-cloro-6-furan-2-il-quinazolin-4-il-(4-metoxi-fenil)-amina
(0,300 g, 0,850 mmol), éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-i1)-4-oxo-butírico
(0,290 g, 0,940 mmol), K_{32}CO_{3} (0,300 g, 2,20 mmol) y DMAP
(cat.) en DMSO (2 ml) bajo N_{2} se calentó (95ºC) con agitación.
Después de 16 h, se añadió agua (10 ml) y se filtraron los
sólidos. El material era suficientemente puro para el paso
siguiente o bien el material bruto se extrajo en EtOAc y se
purificó por cromatografía súbita eluyendo con heptano/EtOAc
(19:1-3:2, v/v) o bien se disolvió el material
bruto en un mínimo de UHF, MeOH o CH_{2}Cl_{2} y se precipitó
con heptano para proporcionar el éster metílico del ácido
4-{5-bromo-1-[6-furan-2-i1-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido de color canela (0,200 g, 37%): R_{f} 0,31
(n-heptano/EtOAc, 3:2, v/v) ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6},
122
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{32}H_{25}BrN_{4}O_{5}: 624,10; encontrado 625,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Una mezcla de éster metílico del ácido
4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
(0,100 g, 0,160 mmol) y NaOH (0,020 g, 0,50 mmol) en
DMSO/dioxano/agua (5 ml, 4:4:1, v/v) se agitó bajo N_{2} a la
temperatura ambiente, 3-16 h o a 60ºC, 4 h. La
mezcla se acidificó (HCl 2N), se añadió agua (20 ml) y los sólidos
se filtraron, se lavaron (agua) y se secaron. El material puede
recristalizarse por disolución en THF (0,20 ml/mg) y adición de
agua caliente o heptano (0,22 ml/mg) para proporcionar ácido
4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo (0,100 g, cuantitativo): R_{f} 0,26
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1,
123
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{31}H_{23}BrN_{4}O_{5}: 616,09; encontrado 611,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
(Compuesto de referencia nº
65)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó
4-metoxibencil-amina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 para proporcionar ácido
4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-bencilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo: R_{f} 0,26
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
124
{}\hskip0.3cm 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{32}H_{25}BrN_{4}O_{5}: 624,1; encontrado 625,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
(Compuesto de referencia nº
110)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó etanol en lugar
de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el
ácido
4-[5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-hidroxi-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
125
{}\hskip0.3cm calculado para C_{24}H_{16}BrN_{3}O_{5}:
505,0; encontrado 506,0 (M + 1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
19
(Compuesto de referencia nº
111)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó
furfuril-amina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el ácido
4-(5-bromo-1-{6-furan-2-il-4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
como un sólido amorfo pardo: R_{f} 0,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
(Compuesto de referencia nº
86)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster metilico
del ácido 2-amino-N-butírico en lugar de
p-anisidina en el paso 5 para proporcionar el ácido
2-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-ilamino}-butírico
como un sólido pardo:
126
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{28}H_{23}BrN_{4}O_{6}: 590,08; encontrado 591,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
(Compuesto de referencia nº
87)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster metílico
del ácido 2-amino-n-butírico en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster alílico
del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar de éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6 para proporcionar ácido
2-{2-[5-cloro-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-
il-quinazolin-4-ilamino}-butírico
como un sólido de color canela: R_{f} 0,38
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 17:3, v/v) ^{1}H
127
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS
m/z, calculado para C_{28}H_{23}CN_{4}O_{6}: 546,13;
encontrado 547,0 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
22
(Compuesto de referencia nº
74)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster etílico del
ácido piperidina-4-carboxílico en
lugar de p-anisidina en el paso 5 para proporcionar
ácido
1-{2-[5-bromo-3-(3-carbo-
xi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico como un sólido de color canela, R_{f}128
{}\hskip0.3cm
1,94-1,83 (m, 2H). ESI-LCMS
m/z, calculado para C_{30}H_{25}BrN_{4}O_{6}: 617,5;
encontrado 619,0 (M+1)^{+}.
xi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico como un sólido de color canela, R_{f}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
(Compuesto de referencia nº
76)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster etílico del
ácido piperidina-4-carboxílico en
lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó
éster 2-trimetilsilanil-etílico del
ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar de éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6 para proporcionar ácido
1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
como un sólido blanco: R_{f} 0,33
129
{}\hskip0.3cm encontrado 573,3
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
24
(Compuesto de referencia nº
75)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizo éster etílico del
ácido piperidina-4-carboxílico en
lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó
éster 2-trimetilsilanil-etílico del
ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar de éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6 y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con fluoruro de
tetra-n-butilamonio (TBAF) y HCl 1
N para proporcionar el éster etílico del ácido
1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-i1]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico:
R_{f} 0,30
130
{}\hskip0.3cm
601,0; encontrado 601,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
25
(Compuesto de referencia nº
77)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el Ejemplo C, excepto que se utilizó éster etílico del
ácido piperidina-4-carboxílico en
lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó
éster 2-trimetilsilanil-etílico del
ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1 N para
proporcionar el éster etílico del ácido
1-{2-[5-bromo-3-(3-carboxi-propionil)-indol-1-il]-6-furan-2-il-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
como un sólido blanco: R_{f} 0,34 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 33:1,
v/v) ^{1}H NMR
131
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
26
(Compuesto de referencia nº
79)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó morfolina en
lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-i1)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-[5-cloro-1-(6-furan-2-il-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido blanco: R_{f} 0,23 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
33:1,
132
{}\hskip0.3cm Hz, 2H),
2,62 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z,
calculado para C_{28}H_{23}ClN_{4}O_{5}: 530,9; encontrado
531,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
27
(Compuesto de referencia nº
81)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
4-hidroxipiperidina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar de éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
133
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
28
(Compuesto de referencia nº
112)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
4-hidroximetilpiperidina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar de éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
29
(Compuesto de referencia nº
67)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
4-fluorobencilamina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-
[4-(4-fluoro-bencilamino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-i1]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo claro:134
{}\hskip0.3cm = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z,
calculado para C_{31}H_{22}ClFN_{4}O_{4}: 568,9; encontrado
569,3 (M+1)^{+}.
[4-(4-fluoro-bencilamino)-6-furan-2-il-quinazolin-2-i1]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico como un sólido amarillo claro:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
30
(Compuesto de referencia nº
69)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
4-(aminometil)piridina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-
il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-(5-cloro-1-{6-furan-2-il-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
como un sólido de color canela:
135
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
31
(Compuesto de referencia nº
89)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó glicinamida en
lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó
éster 2-trimetilsilanil-etílico del
ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{1-[4-(carbamoilmetil-aminol-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-5-cloro-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido de color canela, R_{f} 0,27
136
{}\hskip0.3cm m/z, calculado
para C_{26}H_{20}ClN_{5}O_{5}: 517,9; encontrado 516,5
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
32
(Compuesto de referencia nº
88)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
2-aminoetilmetil-sulfona en lugar
de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[6-furan-2-il-4-(2-metanosulfonil-etilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
137
{}\hskip0.3cm para C_{2}7H_{23}ClN_{4}O_{6}S: 567,0;
encontrado 567,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
33
(Compuesto de referencia nº
113)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizaron furfurilamina
y
2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazoliria
en lugar de p-anisidina y
2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina
en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y en paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-(5-cloro-1-{4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-6,7-dimetoxi-quinazolin-2-il}-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
138
{}\hskip0.3cm encontrado 533,0 (M - 1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
34
(Compuesto de referencia nº
70)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizaron
4-metoxibencil-amina y
2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina
en lugar de p-anisidina y
2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina
en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-bencilamino)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo:
139
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{30}H_{27}ClN_{4}O_{6}: 574,16; encontrado 573,0 (M -
1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
35
(Compuesto de referencia nº
80)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
2-amino-5-nitro-benzonitrilo
en lugar de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
en el paso 1, se utilizó éster etílico del ácido
piperidina-4-carboxílico en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y se reemplazó el paso 7 por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar el éster etílico del ácido
1-{2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-nitro-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
como un sólido amarillo, R_{f}
140
{}\hskip0.3cm J = 5,7 Hz, 2H),
2,18-2,08 (comp, 2H), 1,98-1,82
(comp, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
ESI-LCMS m/z, calculado
para C_{28}H_{26}ClN_{5}O_{7}: 579,15; encontrado 578,0 (M
- 1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
36
(Compuesto de referencia nº
114)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
2-amino-5-nitro-benzonitrilo
en lugar de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
en el paso 1, se utilizó éster etílico del ácido
piperidina-4-carboxílico en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6. El producto del paso 6 se hizo reaccionar con
hidrógeno sobre paladio, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento
del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N
para proporcionar e]. éster etílico del ácido
1-{6-amino-2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-quinazolin-4-il}-piperidina-4-carboxílico
como un sólido amarillo:
141
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{28}H_{28}ClN_{5}O_{5}: 549,18; encontrado 550,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
37
(Compuesto de referencia nº
115)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
2-amino-5-nitro-benzonitrilo
en lugar de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
en el paso 1, se utilizó morfolina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6. El producto del paso 6 se hizo reaccionar con
hidrógeno sobre paladio, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento
del éster trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N
para proporcionar ácido
4-[1-(6-amino-4-morfolin-4-il-quinazolin-2-il)-5-cloro-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico
como un sólido pardo: R_{f} 0,19
142
{}\hskip0.3cm
C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{4}: 479,14; encontrado 480,3 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
38
(Compuesto de referencia nº
82)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizaron éster etílico
del ácido piperidina-4-carboxílico y
6-bromo-2,4-dicloroquinazolina
en lugar de p-anisidina y
2,4-dicloro-6-furan-2-il-quinazolina
en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6. El producto del paso 6 se hizo reaccionar con
pirrolidina y
4,5-bis(difenilfosfino-9,9-dimetilxantina
(Xantphos) sobre Pd2(dba)3 en tolueno a 100ºC y el
paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar el éster etílico del ácido
1-[2-[3-(3-carboxi-propionil)-5-cloro-indol-1-il]-6-(2-oxo-pirrolidin-1-il)quinazolin-4-il]-piperidina-4-carboxílico
como un sólido de color canela (0,011 g, 42%): R_{f}
0,29
143
{}\hskip0.3cm
ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{32}H_{32}ClN_{5}O_{6}: 617,2; encontrado 618,0
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
39
(Compuesto de referencia nº
116)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
2-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo
en lugar de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
en el paso 1, se utilizó
4-metoxibencil-amina en lugar de
p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl lN para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-bencilamino)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido de color canela: R_{f} 0,67
144
145
{}\hskip0.3cm para C_{29}H_{22}ClF_{3}N_{4}O_{4}:
582,13; encontrado 583,3 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
40
(Compuesto de referencia nº
83)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizó
2-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo
en lugar de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
en el paso 1, se utilizó 4-hidroxipiperidina en
lugar de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6, y el paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido anaranjado: R_{f} 0,23
146
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
41
(Compuesto de referencia nº
84)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo C, excepto que se utilizo
2-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo
en lugar de
2-amino-5-bromo-benzonitrilo
en el paso 1, se utilizó
4-hidroxi-metilpiperidina en lugar
de p-anisidina en el paso 5 y se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en lugar del éster metílico del ácido
4-(5-bromo-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
en el paso 6. El paso 7 se reemplazó por tratamiento del éster
trimetilsilanil-etílico con TBAF y HCl 1N para
proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo: R_{f} 0,36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
12:1, v/v) ^{1}H NMR
147
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS m/z, calculado para
C_{27}H_{24}ClF_{3}N_{4}O_{4}: 560,14; encontrado 583,3
(M + Na + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
42
(Compuesto de referencia nº
117)
Este compuesto se preparó de manera análoga a la
expuesta en el ejemplo X, excepto que se utilizó éster
2-trimetilsilanil-etílico del ácido
4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-fenilamino)-6-trifluorometil]-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
(0,100 g, 0,150 mmol) en lugar de xxxxx para proporcionar el ácido
4-{5-cloro-1-[4-(4-metoxi-fenilamino)-6-trifluorometil-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico
como un sólido amarillo (0,065, 76%): R_{f} 0,20
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, v/v) ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
148
{}\hskip0.3cm ESI-LCMS
m/z, calculado para C_{28}H_{20}ClF_{3}N_{4}O_{4}:
568,11; encontrado 569,3 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
43
(Compuesto de referencia nº
118)
Una mezcla de
2,4,6-tricloropirimidina, 2,76 g (15,0 mmol), ácido
fenilborónico, 3,66 g (30,0 mmol, Pd(OAc)_{2}, 86
mg (0,38 mmol), trifenilfosfina, 200 mg (0,76 mmol) en 150 ml de
etilenglicol-dimetil-éter se calenté para obtener
una solución clara. Se añadieron a la solución 25 ml de
Na_{2}CO_{3} acuoso 4,0 M. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 24 h a 70ºC. La mezcla se enfrió a la temperatura
ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), NaCl acuoso saturado (1 x 50
ml) , y se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el
residuo se recristalizó con Et_{2}O-heptano (1:3)
para proporcionar el producto deseado en una cantidad de 1,64 g
(41%) como un sólido amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,15-8,12 (m, 4H), 8,02 (s, 1H),
7,57-7,51 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
44
(Compuesto de referencia nº
119)
A un matraz de dos bocas con fondo redondo,
equipado con un embudo de adición que contenía tamices moleculares
5 \ring{A}, coronado por un condensador con camisa de agua se
añadió el compuesto conocido éster metílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico,
32,0 g (0,12 mol),
2-trimetilsilanil-etanol, 51,8 ml
(0,36 mol), y LiBr, 52,3 g, (0,60 mol); y 500 ml de
THF/CH_{2}Cl_{3} (3:1). La mezcla se agitó a reflujo durante 24
horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se concentró
a 200 ml, y se diluyó con 200 ml de EtOAc. La mezcla se lavó con
agua (3 x 300 ml), NaCl acuoso saturado (2 x 300 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Después de concentrar la solución, el residuo se
recristalizó con CH_{2}Cl_{2}-heptano (1:2) para
proporcionar el producto deseado en una cantidad de 27,6 g (65%)
como un sólido blanquecino.
149
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
45
(Compuesto de referencia nº
92)
A una solución de éster
2-trimetilsilaniletílico del ácido
4-[5-cloro-1-(4,6-difenil-pirimidin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico,
160 mg (0,27 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} en atmósfera de
nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético, 1,04 ml (13,5 mmol). La
solución se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se
concentró la solución a sequedad, se diluyó con tolueno, y se
concentró nuevamente. Este proceso de concentración/dilución se
repitió 3 veces más. El residuo remanente se cristalizó con
acetona-heptano (1:2) para proporcionar el producto
deseado en una cantidad de 104 mg (80%) como un sólido amarillo
pálido. R_{f} 0,15 (50%
150
{}\hskip0.3cm (t, 2H, J = 6, 3 Hz), 2, 67 (t, 2H, J = 6,3 Hz).
LCMS m/z, calculado para C_{28}H_{20}ClN_{3}O_{3}:
481,1; encontrado 981,4
{}\hskip0.3cm (M+1).
\newpage
Ejemplo de Referencia
46
(Compuesto de referencia nº
97)
Este compuesto se sintetizó como se ha informado
previamente, partiendo de anilina en lugar de ácido fenilborónico,
para proporcionar ácido
4-[5-cloro-1-(4-fenil-6-fenilamino-pirimidin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico.
R_{f} 0,29 (50% EtOAc-heptano); ^{1}H
NMR
151
{}\hskip0.3cm LCMS
m/z, calculado para C_{28}H_{21}ClN_{4}O_{3}: 496,1;
encontrado 497,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
47
(Compuesto de referencia nº
121)
Este compuesto se sintetizó como se ha informado
previamente, partiendo de
4,6-dicloro-2-fenil-pirimidina,
ácido fenilborónico y éster metílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
para proporcionar ácido
4-[5-cloro-1-(2,6-difenil-pirimidin-4-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico.
R_{f} 0,10 (50% EtOAc-heptano); ^{1}H
152
{}\hskip0.3cm 481,1; encontrado 482,5
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
48
(Compuesto de referencia nº
99)
Este compuesto se sintetizó como se ha informado
previamente, partiendo de
2-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirimidina
y éster metílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
para proporcionar ácido
4-{5-cloro-1-[5-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico.
R_{f} 0,15 (50o EtOAc-heptano); ^{1}H
NMR
153
{}\hskip0.3cm
C_{22}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{3}: 439,1; encontrado 440,0
(M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
49
(Compuesto de referencia nº
122)
Este compuesto se sintetizó como se ha
comunicado previamente, partiendo de la
2-cloro-3-ciano-4,6-difenil-piridina
disponible comercialmente y éster retílico del ácido
4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico
para proporcionar ácido
4-[5-cloro-1-(3-ciano-4,6-difenil-piridin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico.
R_{f} 0,79
154
{}\hskip0.3cm
encontrado 505,4 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de ensayo se evaluaron respecto a
su actividad inhibidora in vitro contra PTP1B humana
recombinante con el fosfotirosil-dodecapéptido TRDI
(P) YETD (P) Y (P) YRK. Esto corresponde al dominio regulador
1142-1153 de la quinasa receptora de insulina,
fosforilado en los residuos tirosina de las posiciones 1146, 1150
y 1151; con IR-trifosfopéptido como fuente de
sustrato. La progresión de la reacción enzimática. se monitorizó
por la liberación de fosfato inorgánico detectada por el método del
verde malaquita-molibdato de amonio para el
fosfopéptido.
La invención y la manera y el proceso de
realizar y utilizar la misma, se describen aquí en términos
completos, claros, concisos y exactos a fin de permitir a cualquier
persona experta en la técnica a la que pertenece la misma, llevar
a la práctica y utilizar la misma. Debe entenderse que lo que
antecede describe realizaciones preferidas de la invención y que
pueden hacerse modificaciones en ellos sin desviarse del alcance de
la invención.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en
donde
- m
- es 0, 1, 2, 3, ó 4;
- p
- es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5;
- R_{10}
- es indolilo, sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -O(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -C(O)-OR_{1}, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3};
- R_{1}
- es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}H, o -(alquilo C_{1}-C_{5})-CO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6};
cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -CN, -OH, -C(O) -OR_{1},
-C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}
o -(alcoxi C_{1}-C_{4})-fenilo,
en donde las porciones alquilo están sustituidas opcionalmente con
uno o dos grupos que son independientemente oxo, -NH_{2}, -OH,
-SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
-C(O)-OR_{1}, o arilo
C_{1}-C_{4};
y
cada R_{4} es independientemente
halógeno, heterocicloalquilo, heteroarilo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}, en donde el
heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos
grupos que son independientemente alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, oxo, o
-CN.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los cuales
- R_{10}
- es indolilo sustituido con 1, 2, o 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxo, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-NH-(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, -C(O)-(haloalquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}, -CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con
uno o dos grupos que son independientemente halógeno,
-C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-(haloalquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
o haloalquenilo
C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
4. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con
uno o dos grupos que son independientemente bromo, cloro,
-C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-(haloalquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
o haloalquenilo
C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en los cuales
R_{1} es -H; y
R_{10} es indolilo sustituido con uno o dos
grupos que son independientemente halógeno,
-C(O)-CH_{2}-C(O)-OR_{1},
-C(O)-C_{2}H_{4}-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-C_{2}H_{4}-C(O)-OR_{1},
-C(O)-(haloalquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
o haloalquenilo
C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con
uno o dos grupos que son independientemente halógeno,
-C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-(CF_{2})-C(O)-OR_{1},
o haloalquenilo
C_{2}-C_{6}-C(O)-OR_{1}.
7. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3, en los cuales R_{10} es indolilo sustituido con
uno o dos grupos que son independientemente halógeno,
-C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C(O)-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
-C O)-(haloalquilo
C_{1}-C_{6})-C(O)-OR_{1},
o -CH=CF-C(O)-OR_{1}.
8. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los cuales cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, alcoxi
C_{1}-C_{4}, O-(alcoxi
C_{1}-C_{4})-fenilo; y cada
R_{4} es independientemente halógeno, o furanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los cuales
- R_{10}
- es indol-1-ilo, sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo constituido por -C(O)-C_{2}H_{4}-C(O)-OH, -C(O)-NH-C_{2}H_{4}-C(O)-OH, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}- (alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, y fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, u OCF_{3};
cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi;
y
cada R_{4} es independiente
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2, en los cuales
- R_{10}
- es indol-1-ilo, o indol-2-ilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), CO_{2}H, o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3});
cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi;
y
cada R_{4} es independientemente
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 10, en los cuales
- R_{10}
- es indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{4}, o alcanoílo C_{2}-C_{6} sustituido opcionalmente con CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4});
cada R_{3} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, o benciloxi;
y
cada R_{4} es independientemente
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 11, en los cuales R_{10} es
indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2
grupos que son independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, o alcanoílo
C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con
CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}).
13. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 11, en los cuales R_{10} es
indol-1-ilo sustituido con 1 ó 2
grupos que son independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, o alcanoílo
C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con
CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}),
donde al menos un grupo es alcanoílo
C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con
CO_{2}H o CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}) en
la posición 3 del anillo de indol.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es
ácido
4-[1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico;
ácido
4-{5-bromo-1-[4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido
3-(5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-3-oxo-propiónico;
ácido
3-[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il)-2-fluoro-acrílico;
éster metílico del ácido
1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-5-carboxílico;
ácido
4-[5-bromo-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol3-il]-4-oxo-butírico;
ácido
4-[5-bromo-1-(6-fluoro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-il]-4-oxo-butírico;
ácido
4-{1-[6-bromo-4-(2-fluoro-fenil)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido
4-{5-bromo-1-[6-furan-2-il-4-(4-metoxi-fenil)-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido
4-{5-bromo-1-[4-(4-ciano-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido
4-{5-bromo-1-[4-(4-fluoro-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido
4-[1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-6-fluoro-1H-indol-3-il)-4-oxo-butírico;
ácido
4-[1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
ácido
4-{5-bromo-1-(6-furan-2-il-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
ácido
4-{l-(4-(4-butil-fenil)-6-furan-2-il-quinazolin-2-il]-1H-indol-3-il}-4-oxo-butírico;
ácido
4-[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
ácido
{[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-carbonil]-amino}-acético;
éster metílico del ácido
3-(3-carboxi-propionil)-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-5-carboxílico;
ácido
3-{[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-carbonil)-amino}-propiónico;
ácido
3-[5-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il)-3-oxo-propiónico;
ácido
4-(6-cloro-1-(6-cloro-4-fenil-quinazolin-2-il)-1H-indol-3-il]-4-oxo-butírico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
15. Uso de un compuesto o una sal de acuerdo con
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para
tratamiento de la diabetes.
16. Una composición farmacéutica de un compuesto
o sal de la reivindicación 1 i al menos un disolvente, vehículo,
adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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