ES2646916T3

ES2646916T3 - Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de MKNK1 cinasa

Info

Publication number: ES2646916T3
Application number: ES13795702.3T
Authority: ES
Inventors: Ludwig Zorn; Knut Eis; Volker Schulze; Detlev Sülzle; Florian PÜHLER; Philip Lienau; Ulf Bömer; Kirstin Petersen; Andrea HÄGEBARTH
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-11-19
Filing date: 2013-11-14
Publication date: 2017-12-18
Anticipated expiration: 2033-11-14
Also published as: WO2014076162A1; CA2891644A1; EP2920176A1; EP2920176B1; US9783543B2; HK1208025A1; CN104797585A; JP2015537017A; CN104797585B; US20150291599A1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **Fórmula** en la que: representa un grupo: **Fórmula** en los que * indica el punto de unión de dichos grupos con el resto de la molécula; R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que está sustituido una o más veces con un grupo hidroxi y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que está conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OH, -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, - OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, grupo alquil C1-C6-S-; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', - N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -OC(>=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R", - S(>=O)(>=NR')R"; R4 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(>=O)NH2, - C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', - N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, - OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', - S(>=O)2N(R')R", -S(>=O)(>=NR')R"; R representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroaril-, -C(>=O)R', -C(>=O)NH2, - C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R", -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R", -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', - N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, - OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2,-S(>=O)2NHR', - S(>=O)2N(R')R", -S(>=O)(>=NR')R"; R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-; n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o mezcla del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de MKNK1 cinasa

La presente invencion se refiere a compuestos de imidazopiridazina amino-sustituidos de formula general (I) como se describe y se define en el presente documento, a procedimientos para preparar dichos compuestos, a compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos, a composiciones farmaceuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para fabricar una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en particular, de un trastorno hiperproliferativo y/o de angiogenesis, como agente unico o en combinacion con otros principios activos.

Antecedentes de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos qmmicos que inhiben MKNK1 cinasa (tambien conocida como cinasa de interaccion con MAP cinasa, Mnk1) y MKNK2 cinasa (tambien conocida como cinasa de interaccion con MAP cinasa, Mnk2). Las MKNK humanas comprenden un grupo de cuatro protemas codificadas por dos genes (sfmbolos genicos: MKNK1 y MKNK2) por corte y empalme alternativo. Las formas b carecen de dominio de union a MAP cinasa situado en el termino C. Los dominios cataltticos de las MKNK1 y MKNK2 son muy similares y contienen un motivo DFD (Asp-Phe-Asp) en el subdominio VII, que es normalmente DFG (Asp-Phe-Gly) en otras protemas cinasas y se ha senalado que altera la union ATP [Jauch y col., Structure 13, 1559-1568, 2005 y Jauch y col., EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNKIa se une y es activada por ERK y p38 MaP cinasas, pero no por JNK1. MKNK2a se une y es activada solamente por eRk. MKNKIb tiene una baja actividad en todas las condiciones y MKNK2b tiene una actividad basal independiente de ERK o p38 MAP cinasa. [Buxade M y col., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de mayo de 2008]

Se ha demostrado que las MKNK fosforilan el factor de iniciacion eucariota 4E (eIF4E), protema de union a ARN nuclear heterogeneo A1 (hnRNP A1), factor de empalme asociado a protema de union al tracto de polipirimidina (PSF), fosfolipasa citoplasmica A2 (cPLA2) y Sprouty 2 (hSPRY2) [Buxade M y col., Frontiers in Bioscience 53595374, 1 de mayo de 2008].

eIF4E es un oncogen que se amplifica en muchos canceres y que es fosforilado exclusivamente por protemas MKNK, tal como se ha demostrado en estudios con ratones KO [Konicek y col., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda y col., Mot Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. eIF4E tiene un papel central al permitir la traduccion de ARNm celulares. eIF4E se une a la caperuza 7-metilguanosina en el extremo 5' de ARNm celulares y los entrega al ribosoma como parte del complejo eIF4F, que contiene tambien eIF4G y eIF4A. Aunque todos los ARNm protegidos con caperuza requieren eIF4E para traduccion, hay un grupo de ARNm que es excepcionalmente dependiente de una actividad elevada de eIF4E para traduccion. Estos llamados "ARNm debiles" se traducen normalmente con menos eficacia debido a su region 5'UTR larga y compleja y codifican protemas que desempenan importantes papeles en todos los aspectos de la malignidad incluyendo VeGf, FGF-2, c-Myc, ciclina D1, survivina, BCL-2, MCL- 1, MMP-9, heparanasa, etc. La expresion y funcion de eIF4E es elevada en multiples canceres humanos y esta directamente relacionada con la progresion de la enfermedad. [Konicek y col., Cell Cycle 7:16, 2466-2471,2008].

MKNK1 y MKNK2 son las unicas cinasas que fosforilan eIF4E en Ser209. Las tasas de traduccion globales no resultan afectadas por la fosforilacion de eIF4E, pero se ha senalado que la fosforilacion de eIF4E contribuye a la formacion de polisoma (es decir ribosoma multiple en un solo ARNm) que en ultima instancia permite una traduccion mas eficiente de "ARNm debiles" [Buxade M y col., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de mayo de 2008]. Como alternativa, la fosforilacion de eIF4E por protemas MKNK podna facilitar la liberacion de eIF4E desde la caperuza 5' de manera que el complejo 48S se pueda mover a lo largo del "ARNm debil" para localizar el codon de arranque [Blagden SP y Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]. Por consiguiente, una mayor fosforilacion de eIF4E predice un mal pronostico en los pacientes con carcinoma pulmonar de celulas no pequenas [Yoshizawa y col., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]. Otros datos apuntan al papel funcional de MKNK1 en carcinogenesis, ya que la sobreexpresion de MKNK1 constitutivamente activa, pero no de MKNK1 de cinasa-muerta, en fibroblastos de embrion de raton acelera la formacion de tumor [Chrestensen C. A. y col., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]. Ademas, existe una correlacion entre una mayor fosforilacion y actividad de las protemas MKNK y la sobreexpresion de HER2 en cancer de mama [Chrestensen, C. A. y col., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]. MKNK1 constitutivamente activo, pero no de cinasa muerta, tambien acelero el crecimiento de tumor en un modelo en el que se utilizaron celulas madre hematopoyeticas transgenicas Efj-Myc para producir tumores en ratones. Se consiguieron resultados comparables cuando se analizo un eIF4E que portaba una mutacion S209D. La mutacion S209D imita una fosforilacion en el sitio de fosforilacion de MKNK1. En cambio, una forma no fosforilable de eIF4E atenuo el crecimiento de tumor [Wendel HG, y col., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]. Un inhibidor de MKNK selectivo que bloquea la fosforilacion de eIF4E induce apoptosis y suprime la proliferacion y el crecimiento en agar blando de celulas cancerosas in vitro. Este inhibidor tambien suprime el brote de metastasis pulmonar de melanoma B16 experimental y el crecimiento de xenoinjerto tumoral de carcinoma de colon HCT116 sin afectar al peso corporal [Konicek y col., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]. En resumen, la fosforilacion de eIF4E a traves de la actividad de la protema MKNK puede promover la proliferacion y supervivencia celular y es crucial para la transformacion maligna. La inhibicion de la actividad de MKNK puede proporcionar un enfoque terapeutico contra el cancer tratable.

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El documento WO 2007/025540 A2 (Bayer Schering Pharma AG) se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas como inhibidores de cinasa, en particular inhibidores de PKC (protema C cinasa), en particular inhibidores PKC theta.

El documento WO 2007/025090 A2 (Kalypsis, Inc.) se refiere a compuestos heterodclicos utiles como inhibidores de protema cinasa activada por mitogeno (MAPK)/protema cinasa regulada por senal extracelular cinasa (Erk) (abreviado "MEK"). En particular, el documento WO 2007/025090 A2 se refiere, entre otros, a imidazo[1,2- b]piridazinas.

El documento WO 2007/013673 A1 (Astellas Pharma Inc.) se refiere a heterociclos condensados como inhibidores de protema tirosina cinasa espedfica de linfocito (abreviado "LCK"). En particular, el documento WO 2007/013673 A1 se refiere, entre otros, a imidazo[1,2-b]piridazinas.

El documento WO 2007/147646 A1 (Bayer Schering Pharma AG) se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas oxo- sustituidas como inhibidores de cinasa, en particular inhibidores de PKC (protema C cinasa), en particular inhibidores PKC theta.

El documento WO 2008/025822 A1 (Cellzome (UK) Ltd.) se refiere a derivados de diazolodiazina como inhibidores de cinasa. En particular, el documento WO 2008/025822 A1 se refiere, entre otros, a imidazo[1,2-b]piridazinas como inhibidores de cinasa, en particular inhibidores de cinasa inducible de linfocito T (abreviado "Itk").

El documento WO 2008/030579 A2 (Biogen Idec MA Inc.) se refiere a moduladores de cinasa asociada a receptor de interleucina-1 (IL-1) (abreviado como "IRAK"). En particular, el documento WO 2008/030579 A2 se refiere, entre otros, a imidazo[1,2-b]piridazinas.

El documento WO 2008/058126 A2 (Supergen, Inc.) se refiere, entre otros, a derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inhibidores de protema cinasa, en particular inhibidores de PIM cinasa.

El documento WO 2009/060197 A1 (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO)) se refiere a imidazopiridazinas como inhibidores de protema cinasa, tal como, por ejemplo, cinasas de la familia pIm.

El documento US 4.408.047 (Merck & Co., Inc.,) se refiere entre otros a imidazopiridazinas que tienen un sustituyente 3-amino-2-OR-propoxi que tiene actividad bloqueante beta-adrenergica.

El documento WO 03/018020 A1 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) se refiere a compuestos que contienen inhibidores contra cinasa N-terminal de c-Jun, que son, entre otros, imidazo[1,2-b]-piridazinas.

El documento WO 2008/052734 A1 (Novartis AG) se refiere a compuestos heterodclicos como agentes antiinflamatorios. En particular, dichos compuestos son, entre otros, imidazo[1,2-b]piridazinas. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor ALK-5 y/o aLK-4, y tambien son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor PI3K, el receptor JAK-2 y el receptor TRK.

El documento WO 2008/072682 A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited) se refiere a derivado de imidazo[1,2- b]piridazina que tiene accion inhibidora de la produccion de TNF-alfa, ejerce un efecto en un modelo patologico de enfermedad inflamatoria y/o enfermedad autoinmune.

El documento WO 2008/079880 A1 (Alcon Research, Ltd.) se refiere a analogos de 6-aminoimidazo[1,2- b]piridazina como inhibidores de Rho-cinasa para el tratamiento de glaucoma e hipertension ocular.

El documento WO 2009/091374 A2 (Amgen Inc.) se refiere a derivados heterodclicos. Los compuestos seleccionados son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como, enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento de hepatocitos ("HFG").

En la publicacion J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614, se incluye un artroulo titulado "Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) Kinase'', y desvela, entre otros, imidazo[1,2-b]piridazinas como estructuras inhibidoras utilizadas en el estudio que se describe en la misma.

En la publicacion J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628, se incluye un artroulo titulado "Discovery of Mitogen- Activated Protein KinaseInteracting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach", y desvela, entre otros, en la Tabla 1, algunas imidazo[1,2-b]piridazinas espedficas como compuestos identificados como inhibidores de MKNK-1.

En Cancer Res 1 de marzo de 2011, 71, 1849-1857 se incluye un artroulo "Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases", y desvela, entre otros, que el conocido agente antifungico Cercosporamida es inhibidor de MKNK1.

Sin embargo, el estado de la tecnica descrita anteriormente no describe los compuestos de aminoimidazopiridazina

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amino-sustituidos espedficos de formula general (I) de la presente invencion, como se define en el presente documento, es dedr, un resto imidazo[1,2-b]piridazinilo, que contiene:

- en su posicion 3, a:

imagen1

- en su posicion 6, un grupo de estructura:

imagen2

en la que:

- * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula,

- R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes como se define en el presente documento, y

- R2 representa un atomo de hidrogeno o un sustituyente como se define en el presente documento;

0 un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, o una mezcla del mismo, como se describe y se define en el presente documento, y segun se denomina en lo sucesivo en el presente documento como "compuestos de la presente invencion", o su actividad farmacologica.

Actualmente se ha descubierto, y esto constituye la base de la presente invencion, que dichos compuestos de la presente invencion tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.

En particular, sorprendentemente se ha descubierto que dichos compuestos de la presente invencion inhiben MKNK-

1 cinasa y se pueden usar, por lo tanto, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunitarias inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en la que el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, las respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por MKNK-1 cinasa, tales como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebral, tumores del torax que incluyen tumores de pulmon no microdticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas y/o metastasis de los mismos.

El estado de la tecnica descrita anteriormente no sugiere que los compuestos de aminoimidazopiridazina amino- sustituidos espedficos de formula general (I) de la presente invencion, como se define en el presente documento, sean tan activos como los inhibidores de MKNK-1 cinasa.

Descripcion de la invencion

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion incluye compuestos de formula general (I):

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en los que:

imagen3

®

representa un grupo seleccionado de entre:

imagen4

en el que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces con un grupo hidroxi y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril- alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, grupo alquil C1-C6-S-;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - n(r')s(=o)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -OC(=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -

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N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -

OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil Ci-Ca-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo Ci-Ca, haloalquil Ci-Ca-, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Cio, heterocicloalquilo de 3 a i0 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)R', -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -

R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo Ci-Ca, haloalquil Ci-Ca-; n representa un numero entero de 0, i, 2 o 3;

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o mezcla de los mismos.

Los terminos segun se mencionan en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados:

La expresion "atomo de halogeno", "halo-" o "Hal-" se entendera que se refiere a atomos de fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.

El termino "alquilo Ci-Ca" se entendera que se refiere preferentemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente que tiene i, 2, 3, 4, 5 o a atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, i-metilbutilo, i-etilpropilo, i,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, i,i-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, i-metilpentilo, 2- etilbutilo, i-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, i,i-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, i,3-dimetilbutilo o i,2- dimetilbutilo, o un isomero del mismo. Particularmente, dicho grupo tiene i, 2, 3 o 4 atomos de carbono ("alquilo Ci- C4"), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, mas particularmente i, 2 o 3 atomos de carbono ("alquilo Ci-C3"), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propil- o iso- propilo.

El termino "halo-alquilo Ci-Ca" se entendera que se refiere preferentemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente en el que el termino "alquilo Ci-Ca" se ha definido anteriormente, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno se reemplaza por un atomo de halogeno, de manera identica o diferente, es decir, siendo un atomo de halogeno independiente del otro. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alquilo Ci-Ca es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 o -CH2CF3.

El termino "alcoxi Ci-Ca" se entendera que se refiere preferentemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente, de formula -O-alquilo, en la que el termino "alquilo" se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso- pentoxi o n-hexoxi, o un isomero del mismo. Particularmente, dicho "alcoxi Ci-Ca" puede contener i, 2 o 3 atomos de carbono, (un "alcoxi Ci-C3").

El termino "halo-alcoxi Ci-Ca" se entendera que se refiere preferentemente a un grupo alcoxi Ci-Ca lineal o

ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de

hidrogeno estan reemplazados, de manera identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi Ci-Ca es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 o - OCH2CF3.

El termino "alcoxi Ci-Ca-alquilo Ci-Ca" se entendera que se refiere preferentemente a un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de

hidrogeno estan reemplazados, de manera identica o diferente, por un grupo alcoxi Ci-Ca, como se ha definido

anteriormente, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso- butoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, en que la expresion "alquilo Ci-Ca" se ha definido anteriormente, o un isomero del mismo.

El termino "halo-alcoxi Ci-Ca-alquilo Ci-Ca" se entendera que significa preferentemente un grupo lineal o ramificado, saturado, monovalente alcoxi Ci-Ca-alquilo Ci-Ca, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan reemplazados, de manera identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi Ci-Ca-alquilo Ci-Ca es, por ejemplo, -

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CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3 0 -CH2CH2OCH2CF3.

El termino "alquenilo C2-C6" se entendera que se refiere preferentemente a un grupo hidrocarburo lineal 0 ramificado, monovalente, que contiene uno o mas dobles enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2-C3"), entendiendose de que en caso de que dicho grupo alquenilo contenga mas de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden aislarse o conjugarse, los unos con los otros. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2- enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-l-enilo, (Z)-but-l-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-l-enilo, (Z)-pent-l-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)- hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-l-enilo, (Z)-hex-l-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1- metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3- enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1- metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (e)-1- metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1-enilo, 1 -propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4- metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3- enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-

3- enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2- metilpent-2-enilo, (Z)-2-metil-pent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-

4- metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2- enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3- etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1 -enilo, (Z)-1-etilbut-1-enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1- propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1- isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3, 3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1- dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.

El termino "alquinilo C2-C6" se entendera que se refiere preferentemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente que contiene uno o mas triples enlaces, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquinilo C2-C3"). Dicho grupo alquinilo C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1- metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1 -inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1 -metilpent-4-inilo, 2- metilpent-3-inilo, 1 -metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2- etilbut-3-inilo, 1 -etil-but-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1, 1- dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-2-inilo o 3,3-dimetilbut-1 -inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop- 1 -inilo o prop-2-inilo.

El termino "cicloalquilo C3-C10" se entendera que se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, mono o bidclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono ("cicloalquilo C3-C10"). Dicho grupo cicloalquilo C3- C10 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monodclico, por ejemplo, un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un anillo de hidrocarburo bidclico, por ejemplo, un anillo de perhidropentalenileno o de decalina. Particularmente, dicho anillo contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6").

El termino "cicloalcoxi C3-C6" se entendera que se refiere preferentemente a un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono de formula -O-cicloalquilo, en el que el termino "cicloalquilo" se ha definido anteriormente, por ejemplo un ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.

El termino "cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3" se entendera que significa preferentemente un grupo alcoxi saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo cicloalquilo C3-C6, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, un grupo ciclopropilalcoxi, ciclobutilalcoxi, ciclopentilalcoxi, ciclohexilalcoxi, en el que el termino "alcoxi" se ha definido anteriormente, o un isomero del mismo.

El termino "cicloalquenilo C4-C10" se entendera que se refiere preferentemente a un anillo de hidrocarburo monovalente, mono o bidclico que contiene 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro dobles enlaces, en conjugacion o no, segun lo permita el tamano de dicho anillo cicloalquenilo. Dicho grupo cicloalquenilo C4-C10 es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monodclico, por ejemplo, un ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo o un hidrocarburo bidclico, por ejemplo:

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La expresion "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", se entendera que se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, mono o bidclico que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquil C1-C6- o halo-alquil C1-C6-; siendo posible para dicho grupo heterocicloalquilo que este unido al resto de la molecula mediante uno de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno.

Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros puede contener 2, 3, 4 o 5 atomos de carbono y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros"), mas particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos mencionados anteriormente (un "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros").

Particularmente, sin limitarse a los mismos, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranoflo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo diazepanilo, por ejemplo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede estar benzo condensado.

Dicho heterociclilo puede ser bidclico, tal como, sin limitarse a los mismos, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, o un anillo bidclico de 5,6 miembros, por ejemplo, un anillo de hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo.

Como se ha mencionado anteriormente, dicho anillo que contiene atomo de nitrogeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o mas dobles enlaces, tal como, sin limitarse a los mismos, un anillo de 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o, este puede estar benzocondensado, tal como, sin limitarse a los mismos, un anillo dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.

La expresion "heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros", se entendera que se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado, monovalente, mono o bidclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquil C1-C6- o halo-alquil C1-C6-; siendo posible para dicho grupo heterocicloalquenilo que este unido al resto de la molecula mediante uno de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno. Los ejemplos de dicho heterocicloalquenilo pueden contener uno o mas dobles enlaces, por ejemplo, 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3- dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede benzofusionarse.

El termino "arilo" se entendera que se refiere preferentemente a un anillo de hidrocarburo monovalente, aromatico o parcialmente aromatico, mono, o bi o tridclico que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono (un grupo "arilo C6-C14"), particularmente un anillo que tiene 6 atomos de carbono (un grupo "arilo Ca'), por ejemplo, un grupo fenilo; o un grupo bifenilo o un anillo que tiene 9 atomos de carbono (un grupo "arilo C9"), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 atomos de carbono (un grupo "arilo C10"), por ejemplo, un grupo tetralinilo, dihidronaftilo o naftilo o un anillo que tiene 13 atomos de carbono, (un grupo "arilo C13"), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 atomos de carbono, (un grupo "arilo C14"), por ejemplo un grupo antranilo.

El termino "heteroarilo” se entiende que se refiere preferentemente a un sistema anular monovalente, monodclico, bidclico o tridclico aromatico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 atomos, y que contiene al menos un heteroatomo, que pueden ser iguales o diferentes, siendo dicho heteroatomo, por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o azufre, y ademas en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tal como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tal como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y derivados bezo de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo u oxepinilo, etc.

En general, y a menos que se mencione lo contrario, los radicales heteroarilicos o heteroarilenicos incluyen todas las formas isomericas posibles de los mismos, por ejemplo los isomeros posicionales de los mismos. Por ende, para algun ejemplo no restrictivo ilustrativo, el termino piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3- ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el termino tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.

El termino "C1-C6", como se usa a traves de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquilo C1-C6", "haloalquilo C1-C6", "alcoxi C1-C6" o "haloalcoxi C1-C6" debe entenderse como que significa un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a 6, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Ademas, debe

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entenderse que dicho termino "Ci-Ca" se interpreta como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo Ci-Ca, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, Ci-Ca, mas

particularmente C1-C4; en el caso de "haloalquilo Ci-Ca" o "haloalcoxi Ci-Ca" incluso mas particularmente C1-C2.

De forma analoga, como se usa en el presente documento, el termino "C2-Ca", como se usa a traves de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de "alquenilo C2-Ca" y "alquinilo C2-Ca", debe entenderse como que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 2 a a, es decir 2, 3, 4, 5 o a atomos de carbono. Ademas, debe entenderse que dicho termino "C2-Ca" se interpreta como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C2-Ca, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.

Adicionalmente, como se usa en el presente documento, el termino "C3-Ca", como se usa a traves de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-Ca", debe entenderse como que significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a a, es decir 3, 4, 5 o a atomos de carbono. Ademas, debe entenderse que dicho termino "C3-Ca" se interpreta como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-Ca, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-Ca, C5-Ca; particularmente C3-Ca.

El termino "sustituido" significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado estan reemplazados con una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la valencia normal de los atomos designados en las circunstancias existentes y de que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

El termino "opcionalmente sustituido" significa una sustitucion opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

Sustituyente del sistema de anillos significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromatico o no aromatico que, por ejemplo, reemplaza un hidrogeno disponible en el sistema de anillos.

Tal como se usa en el presente documento, la expresion "una o mas", por ejemplo, en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se entiende como que significa "una, dos, tres, cuatro o cinco, particularmente una, dos, tres o cuatro, mas particularmente una, dos o tres, incluso mas particularmente uno o dos".

La invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion se define como una en la que al menos un atomo se reemplaza por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero un numero de masa diferente del numero de masa normal o predominantemente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), iiC, i3C, i4C, i5N, i7O, i8O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 3aS, i8F, 3aCl,

82Br, i23I, i24I, i29I y i3iI, respectivamente. Determinadas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, en las que se incorporan uno o mas isotopos radioactivos, tales como 3H o i4C, son utiles en estudios de la distribucion en tejidos del farmaco y/o sustrato. Tritiado y carbono-i4, es decir, i4C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitucion con isotopos, tales como deuterio, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o requerimientos de dosificacion reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por una persona experta en la materia, tales como procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos a continuacion en el presente documento usando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.

Cuando la forma plural de las palabras compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se usa en el presente documento, esto se considera que tambien se refiere a un solo compuesto, sal, polimorfo, isomero, hidrato, solvato o similar.

Por "compuesto estable" o "estructura estable" se pretende un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir a su aislamiento hasta un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion, y su formulacion en un agente terapeutico eficaz.

Los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, dependiendo de la localizacion y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los atomos de carbono asimetricos pueden estar presentes en la configuracion (R) o (S), dando como resultado mezclas racemicas en el caso de un solo centro asimetrico y mezclas diastereomericas en el caso de multiples centros asimetricos. En ciertos casos, la asimetna tambien puede estar presente debido a rotacion restringida en torno a un enlace dado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromaticos sustituidos de los compuestos especificados.

Los compuestos de la presente invencion pueden contener atomos de azufre que son asimetricos, tal como un grupo asimetrico sulfoxido o sulfoximina, de estructura:

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por ejemplo, en la que * indica atomos a los que el resto de la molecula puede estar unida.

Los sustituyentes en un anillo tambien pueden estar presentes en la forma cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiomeros y diastereomeros), esten incluidas dentro del ambito de la presente invencion.

Son compuestos preferidos, aquellos que producen la actividad biologica mas deseable. Los isomeros y estereoisomeros separados, puros o parcialmente purificados, o racemicos, o mezclas diastereomericas de los compuestos de la presente invencion se incluyen tambien dentro del ambito de la presente invencion. La purificacion y la separacion de tales materiales puede realizarse por tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.

Los isomeros opticos pueden obtenerse mediante resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formacion de sales diastereomericas usando un acido o base opticamente activo o formacion de diastereomeros covalentes. Los ejemplos de acidos apropiados son acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluoiltartarico y canforsulfonico. Pueden separarse mezclas de diaestereoisomeros en sus diastereomeros individuales basandose en sus diferencias ffsicas y/o qmmicas por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, por cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Despues, las bases o acidos opticamente activos se liberan de las sales diastereomericas separadas. Un procedimiento diferente para la separacion de isomeros opticos implica el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatizacion convencional, seleccionada optimamente para maximizar la separacion de los enantiomeros. Se fabrican columnas de HPLC quiral adecuadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otras, todas seleccionables habitualmente. Las separaciones enzimaticas, con o sin derivacion son tambien utiles. Los compuestos opticamente activos de la presente invencion pueden obtenerse del mismo modo por smtesis quirales, utilizando materiales de partida opticamente activos.

Para limitar los diferentes tipos de isomeros entre sf se hace referencia a las Reglas de la IUPAC, seccion E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

La presente invencion incluye todos los estereoisomeros posibles de los compuestos de la presente invencion como estereoisomeros individuales o como cualquier mezcla de dichos estereoisomeros, por ejemplo, los isomeros R o S, o los isomeros E o Z, en cualquier proporcion. El aislamiento de un estereoisomero individual, por ejemplo un enantiomero individual o un diastereomero individual, de un compuesto de la presente invencion puede conseguirse mediante cualquier procedimiento adecuado del estado de la tecnica, tal como cromatograffa, especialmente cromatograffa quiral, por ejemplo.

Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que contiene un resto de pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, puede existir como un tautomero 1H o un tautomero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautomeros o un resto de triazol, por ejemplo, pude existir como un tautomero 1H, un tautomero 2H, o un tautomero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautomeros 1H, 2H y 4H, concretamente:

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La presente invencion incluye todos los posibles tautomeros de los compuestos de la presente invencion en forma de tautomeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier proporcion.

Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de N-oxidos, que se definen como que al menos un nitrogeno de los compuestos de la presente invencion esta oxidado. La presente invencion incluye todos estos N-oxidos posibles.

La presente invencion tambien se refiere a formas utiles de los compuestos segun se desvelan en el presente documento, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos, sales, en particular sales farmaceuticamente

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aceptables, y coprecipitados.

Los compuestos de la presente invencion pueden existir como un hidrato o como un solvato, en los que los compuestos de la presente invencion contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elementos estructurales de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una proporcion estequiometrica o no estequiometrica. En el caso de solvatos estequiometricos, por ejemplo un hidrato, hemi, (semi), mono-, sesqui, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos o hidratos, respectivamente, son posibles. La presente invencion incluye todos estos hidratos o solvatos.

Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo en forma de base libre o en forma de acido libre o como un zwitterion, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica farmaceuticamente aceptable, habitualmente usada en farmacia.

La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a un sal de adicion de acidos relativamente no toxica, inorganica u organica de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, vease S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invencion puede ser, por ejemplo, una sal de adicion de acido de un compuesto de la presente invencion que lleva un atomo de nitrogeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente basica, tal como una sal de adicion de acido con un acido inorganico, tales como los acidos clortndrico, bromtndrico, yodtndrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico o mtrico, por ejemplo, o con un acido organico, tal como formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butmco, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salidlico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canforico, cinnamico, ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicomtico, pamoico, pectinico, persulfurico, 3- fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometanosulfonico,

dodecilsulfurico, etanosulfonico, bencenosulfonico, paratoluensulfonico, metanosulfonico, 2-naftalenosulfonico, naftalenodisulfonico, acido canforsulfonico, dtrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, acido sucdnico, malico, ad^pico, a^nico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalidlico, hemisulfurico o acido tiocianico, por ejemplo.

Ademas, otra sal farmaceuticamente aceptable de manera adecuada de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinoterreo, por ejemplo, una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que ofrece un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo, una sal con A/-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil- glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil- aminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; bromuros y yoduros; dialquilsulfatos como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y diamilsulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estrearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.

Los expertos en la materia reconoceran ademas que las sales de adicion de acido de los compuestos reivindicados se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos con el acido inorganico u organico apropiado mediante cualquiera de una serie de procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos de compuestos acidos de la invencion se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invencion con la base apropiada mediante una variedad de procedimientos conocidos.

La presente invencion incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invencion como sales individuales o como mezcla de cualquiera de dichas sales, en cualquier proporcion.

Tal como se usa en el presente documento, la expresion "ester hidrolizable in vivo" se entiende como que significa un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo, un ester farmaceuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo de un ser humano o animal para producir el alcohol o acido precursor. Los esteres farmaceuticamente aceptables para carboxi incluyen, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular bencil esteres, alcoximetil C1-C6 esteres, por ejemplo metoximetilo, alcanoiloximetil C1-C6 esteres, por ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidil esteres, cicloalcoxi C3-C8- carboniloxi-alquil C1-C6 esteres, por ejemplo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; 1,3-dioxolen-2-onilmetil esteres, por ejemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y alcoxicarboniloxietil C1-C6 esteres, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la presente invencion.

Un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorganicos tales como esteres de fosfato y eteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrolisis in vivo del ester, se degradan para dar el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de esteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una seleccion de grupos que forman esteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoflo, benzoflo, fenilacetilo y fenilacetilo y benzoflo sustituido, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoMo y W-(dialquilaminoetil)-W-

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alquilcarbamoMo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invencion incluye todos estos esteres.

Por otro lado, la presente invencion incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, ya sea como polimorfos individuales o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier proporcion.

De acuerdo con una segunda realizacion del primer aspecto, la presente invencion incluye compuestos de formula general (I), anteriormente, en los que:

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representa un grupo seleccionado de entre:

imagen10

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;

R representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)R', -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -

OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

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R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-; n representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;

De acuerdo con una tercera realizacion del primer aspecto, la presente invencion incluye compuestos de formula general (I), anteriormente, en los que:

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representa un grupo seleccionado de entre:

imagen12

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril- alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR',-NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, grupo alquil C1-C6-S-;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, -NHR', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-;

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10-, arilo, heteroarilo;

R representa un sustituyente seleccionado de:

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -

R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-;

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n representa un numero entero de 0 o 1;

De acuerdo con una cuarta realizacion del primer aspecto, la presente invencion incluye compuestos de formula general (I), anteriormente, en los que:

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representa un grupo seleccionado de entre:

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un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C3, haloalquil C1-C3-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -NH2, - NHR', -N(R')R", alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3-;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

R representa un sustituyente seleccionado de:

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-; n representa un numero entero de 0 o 1;

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De acuerdo con una quinta realizacion del primer aspecto, la presente invencion incluye compuestos de formula general (I), anteriormente, en los que:

imagen15

representa un grupo seleccionado de entre:

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un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un grupo alcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -NHR', -OH

R4 representa un atomo de hidrogeno; n representa un numero entero de 0 o 1;

En una realizacion mas del aspecto mencionado anteriormente, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:

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representa un grupo seleccionado de entre:

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en la que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula.

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un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril- alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR',-NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-.

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", - C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, - OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-.

R2 representa un atomo de hidrogeno.

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - n(r')s(=o)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -OC(=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R".

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, - S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R".

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -

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S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R".

R representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10-, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)R', -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil Ci-Ca-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R".

R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-.

n representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3.

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C10, arilo, heteroarilo.

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -NHR'-.

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-.

n representa un numero entero de 0 o 1.

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C3, haloalquil C1-C3-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -NH2, - NHR', -N(R')R", alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3-.

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces

con un grupo hidroxi y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C3, haloalquil C1-C3-, cicloalquilo C3-C6; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 5 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R;

heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -NH2, -NHR', -N(R')R", alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3-.

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imagen19

representa un grupo seleccionado de entre:

*

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En una realizacion mas del aspecto mencionado anteriormente, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), 15 en la que:

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representa un grupo seleccionado de entre:

*

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20 En una realizacion mas del aspecto mencionado anteriormente, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:

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representa un grupo seleccionado de entre:

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imagen25

representa un grupo seleccionado de entre:

*

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representa un grupo seleccionado de entre:

*

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heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que estan conectados como espiro, arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R;

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arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R;

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces con un grupo hidroxi.

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un grupo alcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, OH-, -NHR'-.

R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo cicloalcoxi C3-C6-.

R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3.

R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo OH-.

R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo -NHR'-.

R3 representa un sustituyente seleccionado de: un grupo alcoxi C1-C6-.

R4 representa un atomo de hidrogeno.

n representa un numero entero de 0.

n representa un numero entero de 1.

5

10

15

20

25

En una realizacion mas del aspecto mencionado anteriormente, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), de acuerdo con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, en forma de un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o mezcla de los mismos.

Debe apreciarse que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion dentro de cualquier realizacion o aspecto de la presente invencion de compuestos de formula general (I), anteriormente.

Aun mas particularmente, la presente invencion cubre compuestos de formula general (I) que se desvelan en la seccion de Ejemplos del presente texto, mas adelante.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion cubre procedimientos de preparacion de compuestos de la presente invencion, comprendiendo dichos procedimientos las etapas que se describen en la Seccion Experimental del presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion cubre compuestos intermedios que son utiles en la preparacion de compuestos de la presente invencion de formula general (I), particularmente en el procedimiento descrito en el presente documento. En particular, la presente invencion desvela compuestos de formula general (V):

imagen29

en la que A, R3, R4 y n son como se define para el compuesto de formula general (I) anteriormente, y X representa un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como un grupo trifluorometilsulfonato o un grupo nonafluorobutilsulfonato.

De acuerdo con otro aspecto mas, la presente invencion incluye el uso de los compuestos intermedios de formula general (V):

imagen30

en la que A, R3, R4 y n son como se define para el compuesto de formula general (I) anteriormente, y X representa un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como un grupo trifluorometilsulfonato, para la preparacion de un compuesto de formula general (I) como se ha definido anteriormente.

SECCION EXPERIMENTAL

La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en este parrafo y en la seccion de ejemplos.

Abreviatura: Significado

BINAP: (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno

DMF: W,W-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

THF: tetrahidrofurano

NaO‘Bu: terc-butanolato sodico

(continuacion)

Abreviatura: Significado

RMN: resonancia magnetica nuclear

EM: espectroscopfa de masas

Tr: tiempo de retencion

h: horas

min: minutos

NMP: W-metilpirrolidinona

ta: temperatura ambiente

HPLC, CL: cromatograffa lfquida de alto rendimiento

El Esquema 1 y los procedimientos que se describen a continuacion ilustran las rutas de smtesis generales de los compuestos de formula general (I) de la invencion y no se pretende que sean limitativos. Resulta evidente para los expertos en la tecnica que el orden de las transformaciones como se ilustra en el Esquema 1 puede modificarse de 5 diversas maneras. Por lo tanto, el orden de las transformaciones ilustradas en el Esquema 1 y el Esquema 2 no pretende ser limitante. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4 o A puede conseguirse antes y/o despues de las transformaciones ilustradas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, intercambio, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para el experto en la tecnica. Estas 10 transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite la interconversion adicional de sustituyentes. Los grupos protectores adecuados y su introduccion y escision son bien conocidos para el experto en la tecnica (vease, por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). En los parrafos posteriores se describen ejemplos espedficos. Ademas, es posible que puedan realizarse dos o mas etapas sucesivas sin que se realice tratamiento entre dichas etapas, por ejemplo, en una 15 reaccion de "una etapa", como se conoce bien por el experto en la tecnica.

Esquema 1:

5

imagen31

La preparacion de compuestos puede realizarse como se indica a continuacion:

A1) 3-amino-6-halopirazina se convierte en 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina II,

A2) el producto de la fase A1 se convierte en una 3-halo-6-haloimidazo[1,2-b]piridazina III,

A3) el producto de la fase A2 se convierte por reaccion con un compuesto NHR1R2 en el compuesto de acuerdo

con la formula general VI,

A4) el producto de la fase A3 se convierte en el compuesto de acuerdo con la formula general I, o

B1) 3-amino-6-halopirazina se convierte en 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina II,

B2) el producto de la fase B1 se convierte en una 3-halo-6-haloimidazo[1,2-b]piridazina III,

B3) el producto de la fase B2 se convierte en el compuesto de acuerdo con la formula general V,

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40

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B4) el producto de la fase B3 se convierte en el compuesto de acuerdo con la formula general I, o

C1) 3-amino-6-halopirazina se convierte en 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina II,

C2) el producto de la fase C1 se convierte por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amina IV,

C3) el producto de la fase C2 se convierte en el compuesto de acuerdo con la formula general VI,

C4) el producto de la fase C3 se convierte en el compuesto de acuerdo con la formula general I.

Dichas reacciones pueden realizarse como se indica a continuacion:

A1) 3-amino-6-halopirazina se hace reaccionar con cloroactetaldehndo para dar 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina,

A2) el producto de la fase A1 se hace reaccionar con W-bromosuccinimida para dar una 3-bromo-6- haloimidazo[1,2-b]piridazina,

A3) el producto de la fase A2 se convierte por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig en una (3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amina,

A4) el producto de la fase A3 se hace reaccionar, por ejemplo, con un acido boronico o un estannano que esta sustituido por el radical A_[R3]n para dar el compuesto de acuerdo con la formula general I, o

B1) 3-amino-6-halopirazina se hace reaccionar con cloroactetaldetndo para dar 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina,

B2) el producto de la fase B1 se hace reaccionar con W-bromosuccinimida para dar una 3-bromo-6- haloimidazo[1,2-b]piridazina,

B3) el producto de la fase B2 se hace reaccionar, por ejemplo, con un acido boronico que esta sustituido por el radical A-[R3]n para dar el compuesto V,

B4) el producto de la fase B3 se convierte por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig en el compuesto de acuerdo con la formula general I, o

C1) 3-amino-6-halopirazina se hace reaccionar con cloroactetaldehndo para dar 6-haloimidazo[1,2-b]piridazina,

C2) el producto de la fase C1 se convierte por reaccion con un compuesto NHR1R2 en una reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig en una imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amina,

C3) el producto de la fase C2 se hace reaccionar con W-bromosuccinimida para dar una (3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-(R1)-(R2)-amina,

C4) el producto de la fase C3 se hace reaccionar, por ejemplo, con un acido boronico o un estannano que esta sustituido por el radical A-[R3]n para dar el compuesto de acuerdo con la formula general I.

Preferentemente, los compuestos de la invencion se preparan segun la ruta de smtesis B1-B4.

Para proteger los grupos laterales, se pueden incluir tambien en la preparacion de dichas rutas de smtesis grupos protectores. Dichas tecnicas con grupos protectores son conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo, a partir de T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999).

Las fases A1, B1 y C1 pueden realizarse, por ejemplo, por calentamiento con, por ejemplo, cloroacetaldehndo de 60 a 130 °C, en particular, de 100 a 130 °C, en n-butanol como disolvente y durante un periodo de 1 hora a 10 dfas, en particular, de 3 a 6 dfas.

La aminacion (fases A3, B4 y C2 respectivamente) puede realizarse, por ejemplo, por calentamiento con la amina apropiada a 90-180 °C, en particular, 90 °C, durante un periodo de 1 hora a 72 horas, en particular, de 1 hora a 16 horas. El calentamiento puede tener lugar por medios de calentamiento convencionales o tambien por medios de radiacion de microondas con un aparato adecuado. El uso de una base auxiliar, tal como, por ejemplo, carbonato potasico o trietilamina, no siempre es necesario. El uso de un disolvente, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, etanol, n-butanol o NMP no siempre es necesario. Para la aminacion es posible, por ejemplo, el uso de la llamada reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig. La reaccion de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig se puede realizar, por ejemplo, de acuerdo con las referencias D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett., 5:2413-2415 (2003) o S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68:452-459 (2003).

La reaccion para dar el compuesto intermedio 3-bromo (fases A2, B2 y C3) puede tener lugar introduciendo el

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compuesto precursor en cloroformo y anadiendo la N-bromosuccinimida de -5 a 30 °C, en particular de 0 a 10 °C, seguido de una reaccion durante 1 hora a 2 dfas, en particular de 5 a 15 horas, de 0 a 30 °C, en particular de 15 a 25 °C. Sin embargo, los expertos en la tecnica de la smtesis organica conoceran rutas de smtesis alternativas para preparar los intermedios 3-halo de la invencion. Las fases A4, B3 y C4 se pueden realizar, por ejemplo, introduciendo el compuestos precursor en dimetoxietano y anadiendo un acido boronico en presencia de una fuente de paladio (0), por ejemplo, bis(dibencilidenacetona)paladio(0), de un ligando, por ejemplo, tri-o-tolilfosfina y de una base, por ejemplo bicarbonato sodico, y por calentamiento a reflujo durante 5 a 40 horas, en particular de 10 a 20 horas.

En los casos en que no se describa la preparacion de los compuestos de partida, estos seran conocidos o se podran preparar de manera analoga a los compuestos conocidos o segun los procedimientos descritos en el presente documento.

Las mezclas de isomeros se pueden fraccionar a traves de procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, cristalizacion, cromatograffa o formacion de sal en isomeros tal como, por ejemplo, en los enantiomeros, diastereomeros o isomeros E/Z, siempre y cuando los isomeros no esten en equilibrio entre st

Smtesis de los compuestos de formula general (I) de la presente invencion

Los compuestos de formula general I en la que A, R1, R2, R3, R4 y n tienen el significado que se da para la formula general (I), se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos representados en el Esquema 1. El Esquema 1 ilustra las rutas principales que permiten variaciones en A, R1, R2, R3, R4 y n en las diferentes fases de la smtesis. Sin embargo, tambien pueden usarse otras rutas para sintetizar los compuestos diana, de acuerdo con el conocimiento general comun del experto en la tecnica de smtesis organica.

De acuerdo con una realizacion, la presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de formula general (I) como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de permitir que un compuesto intermedio de formula general (V):

imagen32

en la que A, R3, R4 y n son como se definen para el compuesto de formula general (I) anteriormente, y X representa un grupo saliente, tal como un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, por ejemplo, tal como un grupo trifluorometilsulfonato, un grupo nonafluorobutilsulfonato, por ejemplo, para reaccionar con un compuesto de formula general (V'):

imagen33

R2

(V’),

en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de formula general (I), anteriormente, dando de este modo un compuesto de formula general (I):

5

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en la que A, R1, R2, R3, R4 y n son como se han definido anteriormente.

Parte general

Se generaron los nombres qmmicos utilizando ACD/NaEM Batch Version 12.01.

Se realizo la liofilizacion en un liofilizador Christ Gamma 1-20.

Se realizo la evaporacion de NMP en una secadora al vado centnfuga Zirbus ZT-6.

Procedimientos de HPLC:

Procedimiento 1:

Instrumento: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + acido formico al 0,05 %, Eluyente B: acetonitrilo + acido formico al 0,05 % gradiente: de 0-1,6 min de B al 199 %, de 1,6-2,0 min de B al 99 %; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyeccion: 2 pl; exploracion DAD: 210-400 nm; ELSD

Procedimiento 2:

Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + acido formico al 0,1%, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: de 0-1,6 min de B al 1-99 %, de 1,6-2,0 min de B al 99 %; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyeccion: 2 pl; exploracion DAD: 210-400 nm; ELSD

Procedimiento 3:

Instrumento EM: Waters ZQ; Instrumento HPLC: Waters UPLC Acquity; Columna: Acquity BEH C18 (Waters), 50 mm x 2,1 mm, 1,7 pm; eluyente A: agua + acido formico al +0,1 %, eluyente B: acetonitrilo (Lichrosolv Merck); gradiente: 0,0 min 99 % de A-1,6 min 1 % de A-1,8 min 1 % de A - 1,81 min 99 % de A - 2,0 min 99 % de A; temperatura: 60°C; flujo: 0,8 ml/min; Deteccion UV PDA 210-400 nm

Procedimiento 4:

Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + acido formico al 0,1 % en vol. (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: de 0-1,6 min de B al 1-99 %, de 1,62,0 min de B al 99 %; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyeccion: 2 pl; exploracion DAD: 210-400 nm; ELSD

Intermedios

Intermedio 1

3-Bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina

imagen35

Br

Se ha sintetizado 3-bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina como se describe en el documento DE102006029447. Intermedio 2

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imagen36

Se suspendieron 13,9 g (59,8 mmol) de 3-bromo-6-cloro-imidazo[1,2-b]piridazina en 508 ml de 1,4-dioxano. Se anadieron 10,1 g (62,8 mmol) de acido 2-benzofuranilboronico, 2,76 g (2,29 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) y 19,0 g (179 mmol) de carbonato sodico. La mezcla obtenida se calento a 100 °C durante 24 h.

Se anadieron 400 ml de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Despues de la evaporacion del disolvente, el material solido obtenido se digirio en 40 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (8:2), se elimino por filtracion y se seco al vado, produciendo 5,42 g (44 %) del compuesto del tftulo en forma de un material solido.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 7,23 - 7,40 (2H), 7,51 (1H), 7,59 - 7,67 (2H), 7,77 (1H), 8,33 - 8,40 (2H). CLEM (Metodo 1): Tr = 1,35 min; EM (ESIpos) m/z = 270 [M+H]+.

Intermedio 3

6-Cloro-3-(furo[3,2-c]piridm-2-il)imidazo[1,2-8]piridazma

imagen37

Se preparo 6-cloro-3-(furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina de forma analoga al intermedio 2 partiendo de 314 mg (1,35 mmol) del intermedio 1, produciendo un 62 % de un material solido.

CLEM (Metodo 2): Tr = 0,60 min; EM (ESIpos) m/z = 271 [M+H]+.

Ejemplo 1

(frans-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-8]piridazm-6-il]ammo}ciclobutil)metanol

imagen38

Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, 183,7 mg (1,34 mmol) de (frans-3-aminociclobutil)metanol y 415 mg (3,00 mmol) de carbonato potasico en 4,0 ml de butan-1-ol durante 48 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLC, produciendo 6 mg (3 %).

LC-MS (Metodo 2): Tr = 0,90 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz ,DMSO-d6), 8 [ppm]= 2,03-2,12 (2H), 2,28-2,37 (2H), 2,38-2,46 (1H), 3,55-3,61 (2H), 4,32-4,43 (1H), 4,63-4,69 (1H), 6,73-6,79 (1H), 7,24-7,37 (2H), 7,52-7,57 (1H), 7,58-7,64 (2H), 7,67-7,72 (1H), 7,80-7,85 (1H), 7,90-7,95 (1H).

Ejemplo 2

imagen39

Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, 183,7 mg (1,34 mmol) de clorhidrato de frans-3-(aminometil)ciclobutanol (1:1) y 415 mg (3,00 mmol) de carbonato potasico en 4,0 ml de butan- 1 -ol durante 48 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLC, produciendo 7,0 mg (4%).

5 LC-MS (Metodo 2): Tr = 0,90 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz ,DMSO-da), 8 [ppm]= 1,95-2,05 (2H), 2,10-2,19 (2H), 2,52-2,60 (1H), 3,41-3,48 (2H), 4,28-4,38 (1H), 4,94-5,00 (1H), 6,77-6,82 (1H), 7,21-7,35 (3H), 7,54-7,57 (1H), 7,59-7,65 (1H), 7,67-7,73 (1H), 7,78-7,84 (1H), 7,90-7,95 (1H).

Ejemplo 3

10 (1S,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazm-6-il]ammo}ciclopentanol

imagen40

Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, 183,7 mg (1,34 mmol) de clorhidrato de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (1:1) y 186,9 mg (2,23 mmol) de carbonato acido sodico en 5,0 ml de butan-1-ol durante 72 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLC, produciendo 20 mg 15 (11%).

LC-MS (Metodo 2): Tr = 1,01 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.

1H-RMN (300 MHz ,DMSO-d6), 8 [ppm]= 1,54-2,12 (6H), 3,96-4,08 (1H), 4,29-4,36 (1H), 4,70-4,76 (1H), 6,90-6,97 (1H), 6,99-7,05 (1H), 7,20-7,32 (2H), 7,47-7,51 (1H), 7,56-7,61 (1H), 7,64-7,70 (1H), 7,74-7,80 (1H), 7,87-7,91 (1H).

Ejemplo 4

20 (1R,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazm-6-il]ammo}ciclopentanol

imagen41

Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina y 183,7 mg (1,34 mmol) de clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (1:1) y 186,9 mg (2,23 mmol) de carbonato acido sodico en 5,0 ml de butan-1-ol durante 72 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLC, produciendo 33 mg 25 (18%).

LC-MS (Metodo 2): Tr = 0,94 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz ,DMSO-d6), 8 [ppm]= 1,51-1,64 (2H), 1,66-1,91 (3H), 2,22-2,31 (1H), 3,95-4,02 (1H), 4,11-4,16 (1H), 4,81-4,84 (1H), 6,77-6,81 (1H), 7,14-7,18 (1H), 7,24-7,34 (2H), 7,59-7,63 (1H), 7,64-7,68 (1H), 7,77-7,83 (2H), 7,92-7,94 (1H).

30 Ejemplo 5

imagen42

Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina y 168,7 mg (1,11 mmol) de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1) y 0,48 ml (2,78 mmol) de W-etil-A/-isopropilpropan-2-amina en 5,0 ml de butan-1-ol durante 72 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLc, produciendo 19 mg 5 (10 %) de producto.

LC-MS (Metodo 2): Tr = 1,08 min; EM (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.

1H-RMN (600 MHz ,DMSO-da), 8 [ppm]= 1,40-1,52 (2H), 1,63-1,87 (6H), 3,88-3,94 (1H), 4,13-4,17 (1H), 4,70-4,74 (1H), 6,95-7,02 (2H), 7,27-7,31 (1H), 7,32-7,36 (1H), 7,52-7,54 (1H), 7,62-7,66 (1H), 7,68-7,72 (1H), 7,80-7,84 (1H), 7,93 (1H).

10 Ejemplo 6

(1S,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-8]pmdazm-6-il]ammo}ciclopentanol

imagen43

Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina y 183,7 mg (1,34 mmol) de clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (1:1) y 186,9 mg (2,23 mmol) de carbonato acido sodico en 5,0 ml de 15 butan-1-ol durante 72 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLC, produciendo 29 mg (16 %) del compuesto.

LC-MS (Metodo 2): Tr = 0,93 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.

1H-RMN (300 MHz ,DMSO-d6), 8 [ppm]= 1,47-1,91 (5H), 2,18-2,32 (1H), 3,92-4,01 (1H), 4,08-4,15 (1H), 4,78-4,82 (1H), 6,73-6,79 (1H), 7,10-7,16 (1H), 7,20-7,32 (2H), 7,56-7,66 (2H), 7,74-7,82 (2H), 7,88-7,92 (1H).

20 Ejemplo 7

(1R,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-8]pmdazm-6-il]ammo}ciclopentanol

imagen44

A 0-5 °C, se anadieron 153,1 mg (1,11 mmol) de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol (1:1) a 89 mg (2,23 mmol) de hidruro sodico (60 % en aceite) en 7,5 ml de DMF anhidra. Despues de 5 min de agitacion, se anadieron 25 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. El bano de hielo se elimino y se agito

durante una noche a ta.

La mezcla de reaccion se vertio en una solucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purifico por HPLC, proporcionando 20 mg (11%) del producto.

30 LC-MS (Metodo 2): Tr = 0,92 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.

1H-RMN (300 MHz ,DMSO-d6), 8 [ppm]= 1,53-2,12 (6H), 3,96-4,08 (1H), 4,29-4,37 (1H), 4,69-4,76 (1H), 6,90-6,97 (1H), 6,99-7,05 (1H), 7,20-7,32 (2H), 7,48-7,51 (1H), 7,56-7,61 (1H), 7,65-7,70 (1H), 7,75-7,80 (1H), 7,87-7,91 (1H).

Ejemplo 8

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(1S,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazm-6-il]ammo}ciclohexanol

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Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina y 168,7 mg (1,11 mmol) de clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (1:1) y 0,48 ml (2,78 mmol) de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina en 5,0 ml de butan-1-ol durante 72 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLC, produciendo 15 mg (8%) de producto.

LC-MS (Metodo 2): Tr = 1,04 min; EM (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.

1H-RMN (600 MHz ,DMSO-da), 8 [ppm]= 1,19-1,27 (1H), 1,31-1,39 (1H), 1,40-1,51 (2H), 1,71-1,80 (2H), 1,96-2,02 (1H), 2,33-2,39 (1H), 3,51-3,57 (1H), 3,63-3,69 (1H), 4,73-4,75 (1H), 6,86-6,90 (1H), 7,13-7,17 (1H), 7,28-7,31 (1H), 7,32-7,36 (1H), 7,58-7,60 (1H), 7,63-7,66 (1H), 7,68-7,71 (1H), 7,81-7,84 (1H), 7,92-7,96 (1H).

Ejemplo 9

(1R,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-8]piridazm-6-il]ammo}ciclohexanol

imagen46

Se agitaron 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina y 168,7 mg (1,11 mmol) de clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclohexanol (1:1) y 0,48 ml (2,78 mmol) de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina en 5,0 ml de butan-1-ol durante 72 h a 150 °C. El disolvente se elimino. El residuo se purifico por HPLC, produciendo 16 mg (8%) de producto.

LC-MS (Metodo 2): Tr = 1,04 min; EM (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.

1H-RMN (600 MHz ,DMSO-d6), 8 [ppm]= 1,19-1,27 (1H), 1,31-1,39 (1H), 1,40-1,50 (2H), 1,71-1,80 (2H), 1,96-2,02 (1H), 2,34-2,39 (1H), 3,51-3,57 (1H), 3,63-3,69 (1H), 4,73-4,75 (1H), 6,86-6,90 (1H), 7,13-7,16 (1H), 7,28-7,31 (1H), 7,32-7,36 (1H), 7,58-7,60 (1H), 7,63-7,66 (1H), 7,68-7,71 (1H), 7,81-7,84 (1H), 7,93-7,95 (1H).

Ejemplo 10

frans-4-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-8]piridazm-6-il]ammo}ciclohexanol

imagen47

A una mezcla de 40,5 mg (0,15 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina y 25 mg (0,195 mmol) de diisopropiletilamina en 1 ml de 1-butanol se le anadieron 24 mg (0,22 mmol) de frans-4-aminociclohexan-1-ol en 0,3 ml de NMP. La mezcla se agito a 120 °C durante 8 h. Se anadieron 19 mg (0,16 mmol) de frans-4-aminociclohexan- 1 -ol en 0,2 ml de NMP y la agitacion a 120 °C continuo durante 8 h. De nuevo, se anadieron 19 mg (0,16 mmol) de frans-4-aminociclohexan-1-ol en 0,2 ml de NMP y la agitacion a 120 °C continuo durante 8 h.

La mezcla resultante se concentro por evaporacion hasta un volumen de aprox. 1 ml. Se anadio DMSO para dar como resultado un volumen total de 2 ml. La mezcla resultante se purifico por medio de HPLC preparativa, produciendo 7 mg (15 %) del compuesto del tftulo en forma de un material solido.

CLEM (Metodo 3): Tr = 0,91 min; EM (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.

Ejemplo 11

frans-3-{[3-(Furo[3,2-c]piridm-2-il)imidazo[1,2-6]piridazm-6-il]ammo}ciclobutanol

imagen48

A una solucion agitada de 6-cloro-3-(furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-8]piridazina (70 mg) en 1-butanol (3 ml) se le 5 anadieron frans-3-aminociclobutanol (128 mg) y W,W-diisopropiletilamina (0,23 ml), y la mezcla se calento a 180°C en un horno microondas durante 36 horas.

La cromatograffa sobre gel de sflice seguida de cromatograffa sobre fase amino-gel de sflice dio un solido que se trituro con diclorometano, dando 18 mg del compuesto del tftulo.

1H-RMN (300 MHz, DMSO-da), 8 [ppm]= 2,17-2,42 (4H), 4,19-4,44 (2H), 5,15 (1H), 6,76 (1H), 7,52-7,61 (2H), 7,67 10 (1H), 7,82 (1H), 7,95 (1H), 8,44 (1H), 8,98 (1H).

CLEM (Metodo 2): Tr = 0,52 min; EM (ESIpos) m/z = 322 [M+H]+.

Compuestos de referencia

Ejemplo R1, Procedimiento B

W-Bencil-3-(piridm-4-il)imidazo[1,2-6]piridazm-6-amma

15 (Ejemplo 102 del documento WO 2007/013673)

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Se calentaron 70 mg (0,26 mmol, 80 % de pureza) de 6-cloro-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-8]piridazina, 42 mg (0,39 mmol) de bencilamina, 4,8 mg (0,005 mmol) de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, 6,5 mg (0,01 mmol) de (Rac)- BINAP y 50 mg (0,52 mmol) de NaO‘Bu a 100 °C durante una noche en 2 ml de DMF.

20 El disolvente se evaporo. El residuo se recogio en una mezcla de acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se evaporaron, el producto en bruto obtenido se purifico por medio de HPLC, produciendo 31 mg (39 %) del compuesto del tftulo en forma de un material solido.

1H-RMN 300 MHz, Chloroform-d, 8 [ppm] = 4,64 (2H), 4,85-4,95 (1H), 6,59 (1H), 7,30-7,49 (4H), 7,75 (1H), 7,90 (2H), 7,97 (1H), 8,60 (2H).

25 LC-MS (Metodo 1): Tr = 0,64 min; EM (ESIpos) m/z = 302 [M+H]+.

Los compuestos de referencia enumerados en la tabla 2 se prepararon de forma analoga al procedimiento B.

Ejemplo: Estructura Nombre 1H RMN CLEM Tr [min] (Metodo) CLEM EM (ESIpos) m/z [M+H]+ Rendimiento [%]

R2: H o N WO 2007/013673 Ejemplo 47 W-Fenil-3-(piridin-4- il)imidazo[1,2-b]-piridazin-6- amina 300 MHz Cloroformo-d, 6 [ppm] = 6,67 (1H), 6,81 (1H), 7,13-7,22 (1H), 7,377,47 (2H), 7,51-7,58 (2H), 7,86 (1H), 8,02-8,08 (3H), 8,68 (2H) 0,65 (1) 288 35

R3: L ,N-^ N N \ H o N WO 2007/013673 Ejemplo 44 W-Ciclohexil-3-(piridin-4-il)- imidazo-[1,2-b]-piridazin-6- amina 300 MHz, Cloroformo-d, 6 [ppm] = 1,18-1,58 (4H), 1,64-1,94 (4H), 2,132,32 (2H), 3,64-3,93 (1H), 4,36 (1 H), 6,49 (1 H), 7,70 (1 H), 7,99 (1H), 8,058,13 (2H), 8,62-8,71 (2H) 0,72 (1) 294 55

R4: N|-^L H WO 2007/013673 Ejemplo 106 W,3-Di(piridin-4-il)-imidazo- [1,2-b]-piridazin-6-amina 300 MHz, Cloroformo-d, 6 ppm] = 6,93 (1H), 7,61 (2H), 7,87 (1H), 7,96-8,00 (3H), 8,39 (2H), 8,67 (2H) 0,43 (1) 289 41

R5: °^i r^VN\ l Jx /U ,N-^/ N N \ H o N WO 2007/013673 Ejemplo 16 3-(Piridm-4-il)-W-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-imidazo-[1,2-b]- piridazin-6-amina 300 MHz, Cloroformo-d, 6 [ppm] = 1,55-1,71 (2H), 2,21 (2H), 3,53- 3,69(2H), 3,97-4,14(3H), 4,43(1H), 6,52 (1H), 7,74 (1H), 7,97-8,08 (3H), 8,66 (1H) 0,52 (1) 296 48

(continuacion)

R6: N' \ H V O WO 2007/025540 Ejemplo 5,18 3-(1-Benzofuran-2-il)-W-[2- (pindin-4-il)etil]imidazo[1,2- 8]piridazin-6-amina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), 8 [ppm]= 3,21 (2H), 3,75-3,86 (2H), 6,79(1 H), 7,25-7,35 (3H), 7,37(1 H), 7,43 (1H), 7,60-7,66 (2H), 7,73 (1H), 7,74-7,79 (1H), 7,83 (1H), 7,95 (1H), 8,60-8,64 (1H) 0,85 (2) 356 6

R7: ch3 r^rN\ /W ,N-// H,C N N \ H V K ? 0 WO 2007/025540 Ejemplo 5,250 W-[3-(1-Benzofuran-2- il)imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]- W,W-dimetiletano-1,2-diamina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), 8 [ppm]= 2,32 (6H), 2,67 (2H), 3,54 (2H), 6,87 (1 H), 7,27 (3H), 7,61-7,65 (2H), 7,67 (1H), 7,83 (1H), 7,94 (1H) 0,72 (2) 322 28

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El compuesto de referencia dado en la tabla 3 se prepare de forma analoga al procedimiento B. El tiempo de retencion indicado en la tabla 3 se genera usandoLCMS Metodo 2.

Tabla 3

Ejemplo: Estructura Nombre 1H-RMN Tr de CLEM [min] CLEM EM (lENpos) m/z [M+H]+ Rendimiento [%]

R8: - N N N \ H \ /y'"° o WO 2007/025540 Ejemplo 5,85 3-(1-Benzofuran-2- il)-A/-(piridin-4- ilmetil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6), 8 [ppm] = 4,66 (2H), 6,93 (1H), 7,08 (1H), 7,28 (2H), 7,49-7,53 (2H), 7,567,60 (1H), 7,61-7,66 (1H), 7,887,93 (2H), 7,96 (1H), 8,53-8,59 (2H) 0,76 342 11

Ademas, los compuestos de formula (I) de la presente invencion pueden convertirse en cualquier sal segun se describe en el presente documento, mediante cualquier procedimiento que sea conocido para el experto en la materia. De forma analoga, cualquier sal de un compuesto de formula (I) de la presente invencion puede convertirse en el compuesto libre, mediante cualquier procedimiento que sea conocido para el experto en la materia.

Composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion

La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de la presente invencion. Estas composiciones se pueden utilizar para lograr el efecto farmacologico deseado mediante la administracion a un paciente que lo necesite. Un paciente, para los fines de la presente invencion, es un mairnfero, incluyendo un ser humano, que necesita un tratamiento para la afeccion o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que estan comprendidas de un vehnculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto o una sal del mismo, de la presente invencion. Un vehnculo farmaceuticamente aceptable es preferentemente un vehnculo que es relativamente no toxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistente con la actividad eficaz del principio activo, de manera que cualquier efecto secundario atribuible al portado no vicie los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad farmaceuticamente eficaz de compuesto es preferentemente aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia en la afeccion particular que se esta tratando. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar con vehnculos farmaceuticamente eficaces bien conocidos en la materia que usan cualquiera de las formas eficaces de dosificacion unitaria convencional, incluyendo preparaciones de liberacion inmediata, lenta y temporizada, por via oral, parenteral, topica, nasal, oftalmica, optica, sublingual, rectal, vaginal y similares.

Para administracion oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones solidas o lfquidas tales como capsulas, pfldoras, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, comprimidos bucodispersables, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos en la materia para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Las formas de dosificacion unitaria solida pueden ser una capsula que puede ser del tipo comun de gelatina dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidon de mafz.

En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion se pueden comprimir con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidon de mafz en combinacion con aglutinantes tales como goma arabiga, almidon de mafz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar a la disgregacion y disolucion del comprimido tras la administracion tales como almidon de patata, acido algmico, almidon de mafz y goma guar, goma de tragacanto, goma arabiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de la granulacion del comprimido y a prevenir la adhesion del material del comprimido a las superficies de los troqueles y punzones del comprimido, por ejemplo,

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talco, acido estearico, o estearato de magnesio, calcio o cinc, colorantes, agentes de color, y agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o aromatizante de cereza, destinados a mejorar las cualidades esteticas de los comprimidos y hacerlos mas aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en las formas de dosificacion lfquida oral incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bendlico y alcoholes de polietileno, con o sin la adicion de un tensioactivo, agente de suspension o agente emulsionante farmaceuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros materiales diversos como revestimientos o para modificar de otro modo la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos, las pfldoras o las capsulas se pueden revestir con goma laca, azucar o ambos.

Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparacion de una suspension acuosa. Proporcionan el principio activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes de dispersion o agentes humectantes adecuados y los agentes de suspension se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saponferos y colorantes descritos anteriormente, tambien pueden estar presentes.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina lfquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural tales como goma arabiga y goma de tragacanto, (2) fosfatidos de origen natural tales como soja y lecitina, (3) esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anddridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, (4) productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante la suspension del principio activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina solida o alcohol cetilico. Las suspensiones tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo; uno o mas agentes colorantes; uno o mas agentes aromatizantes; y uno o mas agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un demulcente y un conservante, tal como metilparabenos y propilparabenos y agentes aromatizantes y colorantes.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar por via parenteral, es decir, subcutanea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto en, preferentemente, un diluyente fisiologicamente aceptable con un vedculo farmaceutico que puede ser un lfquido esteril o una mezcla de lfquidos tales como agua, solucion salina, dextrosa acuosa y soluciones azucaradas relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadedlico, glicoles tales como polietilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, eteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso o, un glicerido de acido graso, o un glicerido de acido graso acetilado, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable tal como un jabon o un detergente, un agente de suspension tal como pectina, carbomeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agente emulsionante y otros adyuvantes farmaceuticos.

Los aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de la presente invencion son aquellos de origen de petroleo, animal, vegetal o sintetico, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de mafz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los acidos grasos adecuados incluyen acido oleico, acido estearico, acido isoestearico y acido minstico. Los esteres de acidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino, amonio, y trietanolamina de acido graso y los detergentes adecuados incluyen detergentes cationicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, eter, y sulfatos de monogliceridos, y sulfosuccinatos; detergentes no ionicos, por ejemplo, oxidos de amina grasa, alcanolamidas de acidos grasos y poli(oxietileno-oxipropileno) u oxido de etileno o copolfmeros de oxido de propileno; y detergentes anfotericos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, asf como mezclas.

Las composiciones parenterales de la presente invencion contendran tfpicamente desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 25 % en peso del principio activo en solucion. Los conservantes y los tampones tambien se pueden usar ventajosamente. Con el fin de minimizar o eliminar la irritacion en el sitio de la inyeccion, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no ionico que tiene un equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB, del ingles hydrophile-lipophile balance) preferentemente desde aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulacion preferentemente oscila desde aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso. El tensioactivo puede ser un unico componente que tiene el anterior HLB o puede ser una mezcla de dos o mas componentes que tienen el HLB deseado.

Los ejemplos ilustrativos de tensioactivos usado en formulaciones parenterales son la clase de los esteres de acidos

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grasos de polietilensorbitan, por ejemplo, monooleato de sorbitan y los aductos de alto peso molecular de oxido etileno con una base hidrofobica, formado por la condensacion de oxido de propileno con propilenglicol.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables. Tales suspensiones se pueden formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfatido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo, estearato de polioxoetileno, un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenooxicetanol, un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensacion de un oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan polioxietileno.

La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion esteril inyectable o una suspension en un diluente o disolvente no toxico por via parenteral. Los diluyentes o solventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solucion de Ringer, soluciones isotonicas de cloruro sodico y soluciones isotonicas de glucosa. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean de manera convencional como disolventes o medios de suspension. A tal fin, puede emplearse cualquiera aceite blando y fijo, incluyendo los mono o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico se pueden usar en la preparacion de inyectables.

Una composicion de la invencion tambien se puede administrar en la forma de supositorios para administracion rectal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas habituales pero es lfquido a temperatura rectal y por tanto se derretira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.

Otra formulacion empleada en los procedimientos de la presente invencion emplea dispositivos de suministro transdermico ("parches"). Tales parches transdermicos se pueden usar para proporcionar una infusion continua o discontinua de los compuestos de la presente invencion en cantidades controladas. La construccion y el uso de parches transdermicos para el suministro de los agentes farmaceuticos es bien conocido en la materia (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.023.252, presentada el 11 de Junio de 1991, incorporado en el presente documento por referencia). Tales parches pueden construirse para administracion continua, pulsatil, o bajo demanda de agentes farmaceuticos.

Las formulaciones de liberacion controlada para administracion parenteral incluyen formulaciones liposomales, microesferas polimericas y gel polimerico que se conocen en la tecnica.

Puede ser deseable o necesario introducir la composicion farmaceutica para el paciente mediante un dispositivo de suministro mecanico. La construccion y el uso de dispositivos de suministro mecanico para el suministro de agentes farmaceuticos es bien conocido en la materia. Las tecnicas directas para, por ejemplo, administrar un farmaco directamente al cerebro implican normalmente la colocacion de un cateter de suministro de farmaco en el sistema ventricular del paciente para puentear la barrera hematoencefalica. Uno de tales sistemas de suministro implantables, usados para el transporte de agentes a regiones anatomicas espedficas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos N.° 5.011.472, presentada el 30 de abril de 1991.

Las composiciones de la invencion tambien pueden contener otros ingredientes convencionales de composicion farmaceuticamente aceptables, referidos de manera general como vehfculos o diluyentes, tal como se necesite o se desee. Se pueden utilizar los procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificacion apropiada. Tales ingredientes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora al presente documento a modo de referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Los ingredientes farmaceuticos comunmente usados que se pueden usar como apropiados para formular la composicion para su via de administracion prevista incluyen:

agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido acetico, acido cftrico, acido fumarico, acido clorhfdrico, acido mtrico);

agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a solucion de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido potasico, borato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido sodico, trietanolamina, trolamina);

adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, celulosa en polvo y carbon activado);

propulsores de aerosol (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dioxido de carbono, CC^F2, F2ClC-CClF2 y

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CCIFa)

agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, nitrogeno y argon);

conservantes antifungicos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);

conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bendlico, cloruro de cetilpiridinio, clorbutanol, fenol, alcohol fenilefflico, nitrato fenilmercurico y timerosal);

antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldeffldo de sodio, metabisulfito de sodio);

materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polfmeros de bloque, gomas naturales y sinteticas, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolfmeros de estireno-butadieno);

agentes tamponadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y dihidrato de citrato de sodio)

agentes de vehculo (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arabiga, jarabe aromatico, elixir aromatico, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de mafz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, inyeccion de cloruro sodico bacteriostatica y agua bacteriostatica para inyeccion)

agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato disodico y acido edetico)

colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a FD&C Rojo N.° 3, FD&C Rojo N.° 20, FD&C Amarillo N.° 6, FD&C Azul N.° 2, D&C Verde N.° 5, D&C Naranja N.° 5, D&C Rojo N.° 8, caramelo y rojo oxido ferrico);

agentes clarificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita);

agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arabiga, cetomacrogol, alcohol cefflico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50);

agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato ftalato de celulosa)

aromatizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de ams, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainilina);

humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol y sorbitol);

agentes de levigacion (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, aceite mineral y glicerina);

aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sesamo y aceite vegetal);

bases de unguentos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, unguento hidrofflico, unguento de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrofflico, unguento blanco, unguento amarillo y unguento de agua de rosa);

potenciadores de penetracion (suministro transdermico) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a monohidroxi o polihidroxialcoholes, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes de grasas saturadas o insaturadas, esteres de grasas saturadas o insaturadas, acidos dicarboxflicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados del fosfatidil, cefalina, terpenos, amidas, eteres, cetonas y ureas)

plastificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, ftalato de dietilo y glicerol);

disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, glicerol, isopropanol, aceite mineral, acido oleico, aceite de cacahuete, agua potable, agua para inyecciones, agua esteril para inyeccion y agua esteril para irrigacion);

agentes de refuerzo (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cefflico, cera de esteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol esteanlico, cera blanca y cera amarilla);

bases de supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));

tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y mono-palmitato de sorbitan);

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agentes de suspension (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, caolina, metilcelulosa, tragacanto y veegum);

agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sodica, sorbitol y sacarosa);

anti-adherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, estearato de magnesio y talco);

aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arabiga, acido algmico, carboximetilcelulosa de sodio, azucar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidon pregelatinizado);

diluyentes de comprimidos y capsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato de calcio dibasico, caolina, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidon);

agentes de recubrimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa lfquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y goma laca);

excipientes de compresion directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato de calcio dibasico);

disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido algmico, carboximetilcelulosa calcica, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sodico, almidon glicolato sodico y almidon);

fluidificante de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sflice coloidal, almidon de mafz y talco);

lubricantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, acido estearico y estearato de cinc);

opacificantes de comprimidos/capsulas (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, dioxido de titanio);

agentes de pulido de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, cera de carnauba y cera blanca);

agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limiten a cera de abeja, alcohol cetflico y parafina);

agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro sodico);

agentes para aumentar la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, acido algmico, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato sodico y tragacanto); y

agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitan, monooleato de polioxietileno sorbitol y estearato de polioxietileno).

Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion se pueden ilustrar como sigue:

Solucion esteril de IV: Una solucion de 5 mg/ml del compuesto deseado de la presente invencion puede prepararse usando agua inyectable esteril, y el pH se ajusta si es necesario. La solucion se diluye para la administracion a 1-2 mg/ml con dextrosa esteril al 5 % y se administra como una infusion de IV durante aproximadamente 60 minutos.

Polvo liofilizado para administracion de IV: Una preparacion esteril puede prepararse con (i) 100 - 1000 mg del compuesto deseado de la presente invencion como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de Dextrano 40. La formulacion se reconstituye con solucion salina inyectable y esteril, o dextrosa al 5 % a una concentracion de 10 a 20 mg/ml, que posteriormente se diluye con solucion salina o dextrosa al 5 % a 0,2-0,4 mg/ml y se administra bien con bolo de IV o mediante infusion de IV durante 15-60 minutos.

Suspension intramuscular: Se puede preparar la siguiente solucion o suspension, para inyeccion intramuscular:

50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de la presente invencion 5 mg/ml de carboximetilcelulosa sodica 4 mg/ml de TWEEN 80

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9 mg/ml de cloruro sodico 9 mg/ml de alcohol bendlico

Capsulas de cubierta dura: Se prepara un gran numero de capsulas unitarias rellenando capsulas de dos piezas de gelatina dura, cada una con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Capsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible, tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar capsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del principio activo. Las capsulas se lavan y se secan. El principio activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicamento miscible en agua.

Comprimidos: Se prepara un gran numero de comprimidos mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificacion es 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dioxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidon y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retrasar la absorcion.

Capsulas/comprimidos de liberacion inmediata: Estas son formas solidas de dosificacion oral preparadas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por via oral sin agua para disolucion inmediata y suministro del medicamento. El principio activo se mezcla en un lfquido que contiene ingredientes tales como azucar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos lfquidos se solidifican en comprimidos solidos o comprimidos oblongos mediante tecnicas de liofilizacion y extraccion en estado solido. Los compuestos del farmaco se pueden comprimir con azucares y polfmeros viscoelasticos y termoelasticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberacion inmediata, sin necesidad de agua.

Terapias de combinacion

Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar como el unico agente farmaceutico o en combinacion con uno u otros agentes farmaceuticos mas donde la combinacion no provoca efectos adversos inaceptables. La presente invencion se refiere tambien a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden combinar con agentes antihiperproliferativos u otros agentes indicadores conocidos, y similares, asf como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes de indicacion incluyen, pero sin limitacion, agentes antiangiogenicos, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes con ADN, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biologica o antihormonas.

De acuerdo con una realizacion, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden:

- uno o mas primeros principios activos seleccionados de un compuesto de formula general (I) como se ha definido anteriormente, y

- uno o mas segundos principios activos seleccionados de agentes anticancerosos quimioterapeuticos.

El termino "agentes anticancerosos quimioterapeuticos", incluye, pero sin limitacion:

1311-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trioxido de arsenico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, KIA 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecan, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabazitaxel, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, acido clodronico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileukin diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatina, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etoposido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, acido ibandronico, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mepitiostana, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, metilaminolevulinato, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvekina, oxaliplatino, terapia genica p53,

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paclitaxel, palifermina, semilla de paladio-103, acido pamidronico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanil, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacarido-K, porfimer sodico, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, acido risedronico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol de sodio, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timafalsina, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfan, tretinoma, trilostano, triptorelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, estimalamero de zinostatina, acido zoledronico, zorrubicina, o una combinacion de los mismos.

El agente farmaceutico adicional puede ser afinitor, aldesleucina, acido alendronico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trioxido de arsenico, aromasin, 5-azacitidina, azatioprina, BAY 80-6946, BCG o tice BCG, bestatin, acetato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfan, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, acido clodronico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogen, denileukin diftitox, depo- medrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW- 166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatina, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato sodico de estramustina, etinilestradiol, etiol, acido etidronico, etopophos, etoposido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5- fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetron HCl, histrelina, hycamtin, hidrocortona, eritro- hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon alfa 2, interferon alfa 2A, interferon alfa 2B, interferon alfa n1, Interferon alfa n3, interferon beta, interferon gamma 1a, interleucina 2, intron A, iressa, irinotecan, kytril, lapatinib, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio del acido levofolmico, levothroid, levoxyl, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6- mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetron HCl, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, picibanil, pilocarpina HCl, pirarrubicina, plicamicina, porfimer sodico, prednimustina, prednisolona, prednisona, permarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, RDEA 119, rebif, etidronato de rhenio-186, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, acido esparfosico, terapia con celulas madre, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sunitinib, synthroid, tamoxifeno, tamsulosin, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, acido tiludronico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoma, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, viruzilin, zinecard, estimalamero de zinostatina, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterina, arzoxifene, asoprisnil, atamestano, atrasentan, sorafenib (BAY 43-9006), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, DSLIM, dutasteride, edotecarina, eflornitina, exatecan, fenretinida, dihidrocloruro de histamina, implante de hidrogel de histrelina, DOTMP de holmio-166, acido ibandronico, interferon gamma, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomal, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disodico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, acido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, acido zoledronico o combinaciones de los mismos.

Los agentes antihiperproliferativos que se pueden anadir a la composicion incluyen pero no se limitan a compuestos enumerados en los regfmenes de farmacos de quimioterapia para el cancer en la 11a Edicion fndice de Merck, (1996), que se incorpora en la presente por referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona, un derivado de epotilona, etoposido, 5- fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para su uso con la composicion de la invencion incluyen, pero sin limitacion, aquellos compuestos cuyo uso esta admitido para el tratamiento de enfermedades neoplasicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edicion), editor Molinoff y col., publ. por McGraw-Hill, paginas 1225-1287, (1996), que se incorpora en la presente por referencia, tales como inoglutetimida,

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L-asparaginasa, azatioprina, cladribina de 5-azacitidina, busulfan, dietilestilbestrol, 2',2'difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, W-fosfonoacetil-L- aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorrelbina.

Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para su uso con la composicion de la invencion incluyen pero sin limitacion otros agentes anticancengenos tales como epotilona y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.

Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con agentes terapeuticos protemicos. Tales agentes terapeuticos protemicos para el tratamiento del cancer u otros trastornos angiogenicos y para su uso con las composiciones de la invencion incluyen, pero sin limitacion, un interferon (por ejemplo, interferon alfa, beta o gamma), anticuerpos monoclonales supraagonistas, Tuebingen, vacuna de protema tRP-1, colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileukin diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvekina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD- 2767-P, ABT-828, inmunotoxina espedfica de ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genistema, agentes radioinmunoterapeuticos basados en L-19, AC-9301, vacuna de NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna de Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, protema de fusion L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotido, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab enlazado con radioisotopos que emiten partmulas alfa, EM-1421, vacuna de HyperAcute, celmoleucina de tucotuzumab, galiximab, HPV-16-E7, Javelin- cancer de prostata, Javelin-melanoma, vacuna de NY-ESO-1, vacuna de EGF, CYT-004-MelQbG10, peptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredecina besutodox, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacunas, CTP-37, efungumab o 131I-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales utiles como el agente terapeutico protemico incluyen, pero sin limitacion, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab y infliximab.

Los compuestos de la invencion tambien pueden combinarse con agentes terapeuticos biologicos, tales como anticuerpos (por ejemplo, avastina, rituxan, erbitux, herceptina), o protemas recombinantes.

- uno o mas compuestos de formula general (I), anteriormente, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos;

y

- uno o mas agentes seleccionados de: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, lapatinib, sunitinib, o Taxol; una epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorrubicina; Bleomicina; Etoposido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalano; 5-fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Cloro-2'-desoxiadenosina; Tioguanina; y antiandrogeno, tal como Flutamida, acetato de ciproterona, o Bicalutamida; Bortezomib; un derivado del platino, tal como Cisplatino o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituzimab.

Los compuestos de la invencion tambien pueden estar junto con agentes de la angiogenesis, tal como, por ejemplo, con avastina, axitinib, DAST, recentina, sorafenib o sunitinib. Tambien son posibles combinaciones con inhibidores de proteasomas o inhibidores de mTOR, o anti-hormonas o inhibidores de enzimas metabolicas esteroideas.

En general, el uso de agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con un compuesto o composicion de la presente invencion serviran para:

(1) producir una mejor eficacia en la reduccion del crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparacion con la administracion de cualquiera de los agentes en solitario,

(2) proporcionar la administracion de cantidades menores de los agentes quimioterapeuticos administrados,

(3) proporcionar un tratamiento quimioterapeutico que se tolera mejor en el paciente con menos complicaciones farmacologicas deletereas que las observadas con quimioterapias con un unico agente y otras ciertas terapias combinadas,

(4) proporcionar el tratamiento de un espectro mas amplio de diferentes tipos de cancer en mairnferos, especialmente seres humanos,

(5) proporcionar una tasa de respuesta mas alta entre los pacientes tratados,

(6) proporcionar un tiempo de supervivencia mas largo entre los pacientes tratados en comparacion con los

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tratamientos de quimioterapia convencionales,

(7) proporcionar un tiempo mas largo para la progresion del tumor, y/o

(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados por separado, en comparacion con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes de cancer producen efectos antagonicos.

Procedimientos de sensibilizacion de las celulas a la radiacion

En una realizacion diferente de la presente invencion, se puede usar un compuesto de la presente invencion para sensibilizar una celula a la radiacion. Es decir, el tratamiento de una celula con un compuesto de la presente invencion antes del tratamiento de radiacion de la celula hace que la celula sea mas susceptible al dano del ADN y la muerte celular de lo que sena la celula en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invencion. En un aspecto, la celula se trata con al menos un compuesto de la invencion.

Por lo tanto, la presente invencion tambien proporciona un procedimiento para destruir una celula, en el que a una celula se le administra uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con radioterapia convencional.

La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para hacer a una celula mas susceptible a la muerte celular, en el que la celula se trata con uno o mas compuestos de la invencion antes del tratamiento de la celula para producir o inducir la muerte celular. En un aspecto, despues de que la celula se ha tratado con uno o mas compuestos de la invencion, la celula se trata con al menos un compuesto, o al menos un procedimiento, o una combinacion de los mismos, con el fin de provocar dano en el ADN para inhibir la funcion de la celula normal o eliminar la celula.

En una realizacion, se elimina una celula tratando a la celula con al menos un agente de dano de ADN. Es decir, despues de tratar una celula con uno o mas compuestos de la invencion para sensibilizar la celula a la muerte celular, la celula se trata con al menos un agente de dano de ADN para eliminar a la celula. Los agentes de dano de ADN utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, agentes quimioterapeuticos (por ejemplo, cisplatino), radiacion ionizante (rayos X, radiacion ultravioleta), agentes carcinogenicos y agentes mutagenicos.

En otra realizacion, se elimina una celula tratando a la celula con al menos un procedimiento para provocar o inducir dano de ADN. Tales procedimientos incluyen, pero sin limitacion, la activacion de una via de senalizacion celular que da como resultado el dano del ADN cuando se activa la via, la inhibicion de una via de senalizacion celular que da como resultado el dano del ADN cuando se inhibe la via, y la induccion de un cambio bioqmmico en una celula, en el que el cambio da como resultado dano en el ADN. A modo de ejemplo no limitante, se puede inhibir una via de reparacion de ADN en una celula, previniendo de este modo la reparacion de dano en ADN y dando como resultado la acumulacion anomala de dano de ADN en una celula.

En un aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula antes de la radiacion u otra induccion de dano al ADN en la celula. En otro aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula concomitantemente con la radiacion u otra induccion de dano al aDn en la celula. En otro aspecto mas de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula inmediatamente despues de que haya comenzado la radiacion u otra induccion de dano al ADN en la celula.

En otro aspecto, la celula esta in vitro. En otra realizacion, la celula esta in vivo.

Como se ha mencionado anteriormente, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invencion inhiben MKNK-1 y se pueden usar, por tanto, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunitarias inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en la que el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, las respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por MKNK-1, tal como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebral, tumores del torax que incluyen tumores de pulmon no microdticos y microcfticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas y/o metastasis de los mismos.

Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invencion cubre un compuesto de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, tal como se describe y se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, tal como se menciona anteriormente.

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Otra divulgacion particular de la presente invencion es, por tanto, el uso de un compuesto de formula general (I), descrito anteriormente, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

Otro aspecto particular de la presente invencion es, por tanto, el uso de un compuesto de formula general (I) descrito anteriormente para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.

Las enfermedades a las que se hace referencia en los dos parrafos anteriores son enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunitarias inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en la que el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, las respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por MKNK-1, tal como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebral, tumores del torax que incluyen tumores de pulmon no microdticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas y/o metastasis de los mismos.

El termino "inapropiado" en el contexto de la presente invencion, en particular en el contexto de "respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas", como se usa en el presente documento, se entiende que preferentemente significa una respuesta que es menor de, o mayor de lo normal, y que se asocia con, es responsable de, o da como resultado, la patoiogfa de dichas enfermedades.

Preferentemente, el uso es en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, en las que las enfermedades son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.

Procedimiento para tratar trastornos hiperproliferativos

La presente invencion se refiere a los compuestos de la presente invencion y composiciones de los mismos, para su uso en un procedimiento para tratar trastornos hiperproliferativos de mairnferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferacion celular y/o la division celular y/o para producir apoptosis. El presente procedimiento comprende la administracion a un mamnfero que lo necesite, incluyendo un ser humano, de una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o ester del mismo; etc. que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia benigna de la prostata (HBP), tumores solidos, tales como canceres de mama, del tracto respiratorio, de cerebro, de organos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, de ojos, hfgado, de piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y sus metastasis a distancia. Estos trastornos tambien incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.

Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero no se limitan a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.

Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a carcinoma del pulmon microdtico y no microdtico, asf como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Los ejemplos de canceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a glioma del tallo del cerebro y glioma hipotalamico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumor neuroectodermico y pineal.

Los tumores de los organos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitacion, cancer de prostata y de testroulo. Los tumores de los organos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitacion, cancer de endometrio, de cuello uterino, de ovario, de vagina y vulvar, asf como sarcoma del utero.

Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitacion, cancer de ano, de colon, colorrectal, de esofago, de vesfcula biliar, de estomago, de pancreas, rectal, de intestino delgado y de glandulas salivares.

Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitacion, cancer de vejiga, de pene, de rinon, de pelvis renal, de ureter, uretral y canceres renales papilares humano.

Los canceres de ojo incluyen, pero sin limitacion, melanoma intraocular y retinoblastoma.

Los ejemplos de canceres de dgado incluyen, pero sin limitacion, carcinoma hepatocelular (carcinomas de celulas hepaticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepatico) y

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colangiocarcinoma hepatocelular.

Los canceres de piel incluyen, pero sin limitacion, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer de piel de las celulas de Merkel y cancer de piel sin melanoma.

Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitacion, cancer de laringe, de hipofaringe, de nasofaringe, de orofaringe, cancer de labio y cavidad oral y cancer de celulas escamosas. Los linfomas incluyen, pero sin limitacion, linfoma relacionado con SlDA, linfoma no hodgkiniano, linfoma cutaneo de linfocitos T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, pero sin limitacion, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, pero sin limitacion, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielogena cronica y leucemia de celulas pilosas.

Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros mairnferos, y se pueden tratar mediante la administracion de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.

La expresion "que trata" o "tratamiento" tal como se indica a lo largo del presente documento se usa de manera convencional, por ejemplo, para la administracion o el cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar la afeccion de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.

Procedimientos de tratamiento de trastornos de cinasa

La presente invencion tambien proporciona compuestos para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con actividad anomala de cinasa mitogena extracelular, incluyendo, aunque no de forma limitativa, ictus, insuficiencia cardfaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis qmstica, smtomas de rechazo de xenoinjertos, choque septico o asma.

Las cantidades eficaces de compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar tales trastornos, incluyendo aquellas enfermedades (por ejemplo, cancer) mencionadas en la seccion de antecedentes anteriormente. Sin embargo, tales canceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invencion, independientemente del mecanismo de accion y/o la relacion entre la cinasa y el trastorno.

La frade "actividad de cinasa anomala" o "actividad de tirosina cinasa anomala", incluye cualquier expresion o actividad anomala de los genes que codifican la cinasa o de los polipeptidos que codifican. Los ejemplos de tal actividad anomala, incluyen, pero sin limitacion, sobre-expresion del gen o polipeptido; amplificacion genica; mutaciones que producen actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones genicas, deleciones, sustituciones, adiciones, etc.

La presente invencion tambien proporciona procedimientos para inhibir una actividad de cinasa, especialmente de cinasa mitogena extracelular, que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion, incluyendo sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo: esteres) del mismo, y formas diaestereoisomericas del mismo. La actividad cinasa puede inhibirse en las celulas (por ejemplo, in vitro), o en las celulas de un sujeto marnffero, especialmente un paciente humano que necesite tratamiento.

Procedimientos de tratamiento de trastornos angiogenicos

La presente invencion tambien proporciona compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de trastornos y enfermedades asociados con una angiogenesis excesiva y/o anomala.

La expresion inapropiada y ectopica de angiogenesis puede ser deleterea para un organismo. Una serie de afecciones patologicas se asocian con el crecimiento de vasos sangumeos extranos. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatfa diabetica, oclusion de la vena retiniana isquemica, y retinopatfa de la prematuridad [Aiello y col. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneracion macular relacionada con la edad [AMD; vease, Lopez y col. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamacion, artritis reumatoide (AR), reestenosis, reestenosis de la endoprotesis, reestenosis del injerto vascular, etc. Ademas, el aumento del suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplasico, fomenta el crecimiento, lo que lleva a un agrandamiento rapido del tumor y a metastasis. Por otra parte, el crecimiento de nuevos vasos sangumeos y linfaticos en un tumor proporciona una via de escape para celulas renegadas, fomentando la metastasis y la consecuente proliferacion del cancer. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos de angiogenesis mencionados anteriormente, por ejemplo, inhibiendo y/o reduciendo la formacion de vasos sangumeos; mediante la inhibicion, el bloqueo, reducir, la disminucion, etc.m de la proliferacion de celulas endoteliales u otros tipos implicados en la angiogenesis, asf como provocando la muerte celular o apoptosis de tales

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tipos celulares.

Dosis y administracion

Basandose en tecnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar compuestos utiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogenicos, mediante pruebas de toxicidad convencionales y mediante ensayos farmacologicos convencionales para la determinacion del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mairnferos y mediante la comparacion de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, se puede determinar facilmente la dosificacion eficaz de los compuestos de la presente invencion para el tratamiento de cada indicacion deseada. La cantidad de principio activo a administrarse en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar de manera amplia de acuerdo con tales consideraciones como el compuesto particular y la unidad de dosificacion empleada, el modo de administracion, el penodo del tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado y la naturaleza y la importancia de la afeccion tratada.

La cantidad total de principio activo a administrar variara generalmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por dfa, y preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dfa. Las pautas de dosificacion clmicamente utiles variaran desde una dosificacion de una a tres veces al dfa a una dosificacion de una vez cada cuatro semanas. Ademas, el "descanso del farmaco" en el que un paciente no se medica con un farmaco durante un determinado penodo de tiempo, puede ser beneficioso para el equilibrio general entre el efecto farmacologico y la tolerancia. Una dosificacion unitaria puede contener desde aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de principio activo y se puede administrar una o mas veces al dfa o menos de una vez al dfa. La dosificacion diaria media para la administracion mediante inyeccion, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutaneas y parenterales y el uso de las tecnicas de infusion seran preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion rectal diario medio sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion vaginal diario medio sera preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion topica diario medio sera preferentemente de 0,1 a 200 mg administrado entre una a cuatro veces al dfa. La concentracion transdermica sera preferentemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El regimen de dosificacion por inhalacion diario medio sera preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

Por supuesto, el regimen de dosificacion espedfico inicial y continuo para cada paciente variara dependiendo de la naturaleza y gravedad de la afeccion segun lo determinado por el medico de asistencia, la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad y el estado general del paciente, el tiempo de administracion, la via de administracion, la tasa de excrecion del farmaco, las combinaciones de farmacos y similares. El modo de tratamiento deseado y el numero de dosis de un compuesto de la presente invencion o una sal o ester farmaceuticamente aceptable o composicion del mismo se puede determinar por los expertos en la materia usando pruebas de tratamiento convencionales.

Preferentemente, las enfermedades de dicho procedimiento son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.

Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en particular en terapia y prevencion, es decir, profilaxis, de crecimiento tumoral y metastasis, especialmente en tumores solidos de todos los grados y etapas con o sin pretratamiento del crecimiento tumoral.

Los procedimientos para probar una propiedad farmacologica o farmaceutica particular son bien conocidos por los expertos en la materia.

Los experimentos de prueba de ejemplo descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invencion y la invencion no se limita a los ejemplos dados.

Ensayos biologicos:

Los ejemplos se ensayaron en ensayos biologicos seleccionados una o mas veces. Cuando se ensayaron mas de una vez, los datos se comunicaron bien como valores promedio o como valores medianos, en el que

• el valor promedio, tambien referido como el valor de la media aritmetica, representa la suma de los valores obtenidos dividida entre el numero de veces ensayado, y

• el valor mediano representa el numero medio del grupo de valores cuando se ordenan en orden ascendente o descendente. Si el numero de valores en los datos es impar, la mediana es el valor medio. Si el numero de valores en los datos es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores medios.

Los ejemplos se sintetizaron una o mas veces. Cuando se sintetizaron mas de una vez, los datos de los ensayos biologicos representan valores promedio o valores medianos calculados utilizando los conjuntos de datos obtenidos de ensayar una o mas lotes sinteticos.

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Ensayo de MKNK1 cinasa

La actividad inhibidora de MKNK1 de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo TR-FRET MKNK1 como se describe en los siguientes parrafos.

Una protema de fusion recombinante de Glutation-S-Transferasa (GST, N-terminal) y MKNK1 de longitud completa humana (aminoacidos 1-424 y T344D de numero de acceso BAA 19885.1), expresada en celulas de insecto utilizando sistema de expresion de baculovirus y purificada por cromatograffa de afinidad en Glutation-sepharose, se adquirio en Carna Biosciences (producto n.° 02-145) y se utilizo como enzima. Como sustrato para la reaccion de cinasa, se utilizo el peptido biotinilado biotina-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (extremo C en forma amida) que se puede adquirir, por ejemplo, en la empresa Biosyntan (Berlm-Buch, Alemania).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion cien veces concentrada del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de MKNK1 en un tampon de ensayo acuoso [HEPES 50 mM pH 7,5, cloruro de magnesio 5 mM, ditiotreitol 1,0 mM, Nonidet-P40 al 0,005 % (v/v) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la preunion de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues se inicio la reaccion de cinasa mediante la adicion de 3 pl de una solucion de adenosin-trifosfato (ATP 16,7 pM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y el sustrato (0,1 pM la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 0,06 pM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 45 minutos a 22 °C. La concentracion de MKNK1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligio el apropiado para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones tfpicas estaban en el intervalo de 0,05 pg/ml. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion TR-FRET (estreptavidina -XL665 5 nM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo de protema anti-ribosomica 1 nM S6 (pSer236) de Invitrogen [# 44921G] y protema G marcada con LANCE EU-W1024 1 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0071]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina serica bovina al 0,1 % (p/v) en HePES 50 mM pH 7,5).

La mezcla resultante se incubo durante 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medida de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector TR-FRET, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomaron como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0 % de exhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = inhibicion al 100 %). Normalmente, los compuestos del ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la dilucion en serie preparada por separado antes del ensayo a nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones seriadas 1:3,4) en valores duplicados para cada concentracion y los valores CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros.

Tabla 1: CI50 de MKNK1

Ejemplo Numero: CI50 MKNK1 (ATP 10 pM) [nM]

1: 8

2: 9

3: 10

4: 14

5: 42

6: 22

7: 24

8: 126

9: 318

10: 12

11: 14

R1: 181

R2: 64

R3: 118

R4: 245

R5: 192

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(continuacion)

Ejemplo Numero: CI50 MKNK1 (ATP 10 pM) [nM]

R6: 17

R7: 11

R8: 23

Ensayo alta concentracion de ATP de MKNK1 cinasa

Se cuantifico la actividad inhibidora de MKNK1 a una alta concentracion de ATP de los compuestos de la presente invencion tras su preincubacion con MKNK1 empleando un ensayo de alta concentracion de ATP de MKNK1 basado en TR-FRET como se describe en los siguientes parrafos.

Una protema de fusion recombinante de Glutation-S-Transferasa (GST, N-terminal) y MKNK1 de longitud completa humana (aminoacidos 1-424 y T344D de numero de acceso BAA 19885.1), expresada en celulas de insecto utilizando sistema de expresion de baculovirus y purificada por cromatograffa de afinidad en Glutation-sepharose, se adquirio en Carna Biosciences (producto n.° 02-145) y se utilizo como enzima. Como sustrato para la reaccion de cinasa, se utilizo el peptido biotinilado biotina-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (extremo C en forma amida), que se puede adquirir, por ejemplo, en la empresa Biosyntan (Berlm-Buch, Alemania).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion cien veces concentrada del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de MKNK1 en un tampon de ensayo acuoso [HEPES 50 mM pH 7,5, cloruro de magnesio 5 mM, ditiotreitol 1,0 mM, Nonidet-P40 al 0,005 % (v/v) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la preunion de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues se inicio la reaccion de cinasa mediante la adicion de 3 pl de una solucion de adenosin-trifosfato (ATP 3,3 mM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 2 mM) y el sustrato (0,1 pM la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 0,06 pM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 30 minutos a 22 °C. La concentracion de MKNK1 se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligio el apropiado para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones tfpicas estaban en el intervalo de 0,003 pg/ml. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion TR-FRET (estreptavidina -XL665 5 nM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo de protema anti-ribosomica 1 nM S6 (pSer236) de Invitrogen [# 44921G] y protema G marcada con LANCE EU-W1024 1 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0071]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina serica bovina al 0,1 % (p/v) en HePES 50 mM pH 7,5).

La mezcla resultante se incubo durante 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medida de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector TR-FRET, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomaron como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0 % de exhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = inhibicion al 100 %). Normalmente, los compuestos del ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 0,1 nM (por ejemplo, 20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la serie de dilucion se preparo por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones en serie, las concentraciones exactas pueden variar dependiendo de la pipeta utilizada) en valores duplicados para cada concentracion y los valores de Cl50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros.

Tabla 2: CI50 de alta concentracion de ATP de MKNK1

Ejemplo Numero: CI50 MKNK1 (ATP 2 mM) [nM]

1: 11

2: 21

3: 30

4: 41

5: 49

6: 52

7: 66

8: 94

9: 210

10: 31

11: 52

5

10

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(continuacion)

Ejemplo Numero: CI50 MKNK1 (ATP 2 mM) [nM]

R1: 370

R2: 170

R3: 230

R4: 810

R5: 480

R6: 250

R7: 13

R8: 34

Ensayo cinasa CDK2/CycE

La actividad inhibidora de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo CDK2/CycE TR-FRET tal como se describe en los siguientes parrafos.

Las protemas de fusion recombinante de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en celulas de insecto (Sf9) y purificadas por cromatograffa de afinidad por Glutation-Sepharose, se adquirieron en ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reaccion cinasa se uso peptido biotinilado biotina-Ttds- YISPLKSPYKISEG (extremo C-terminal en forma de amida) que se puede comprar, por ejemplo, de la comparffa ERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion cien veces concentrada del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de CDK2/CycE en tampon de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, cloruro de magnesio 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ortovanadato sodico 0,1 mM, Nonidet-P40 al 0,01 % (v/v) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la preunion de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues se inicio la reaccion de cinasa mediante la adicion de 3 pl de una solucion de adenosin-trifosfato (ATP 16,7 pM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y el sustrato (1,25 pM la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 0,75 pM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 25 minutos a 22 °C. La concentracion de CDK2/CycE se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligio el apropiado para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones ffpicas estaban en el intervalo de 130 ng/ml. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion TR-FRET (estreptavidina -XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB de (pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [n.° 558389] y anticuerpo IgG anti-raton marcado 1,2 nM LANCE EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto n.° AD0077, como alternativa, se puede usar un anticuerpo IgG anti-raton marcado con criptato de terbio de Cisbio Bioassays]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES/NaOH 100 mM a pH 7,0).

La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la formacion de complejos entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medida de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitacion a 350 nM se midieron en un lector TR-FRET, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomaron como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0% de exhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = inhibicion al 100 %). Normalmente, los compuestos del ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 0,1 nM (20 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la dilucion en serie preparada por separado antes del ensayo a nivel de soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones seriadas 1:3,4) en valores duplicados para cada concentracion y los valores CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros.

Ensayo de PDGFRp cinasa

La actividad inhibidora de PDGFRp de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo HTRF PDGFRp como se describe en los siguientes parrafos.

Como cinasa, se uso una protema de fusion GST-His que contema un fragmento C-terminal de PDGFRp humano (aminoacidos 561 - 1106, expresada en celulas de insecto [SF9] y purificada por cromatograffa de afinidad, adquirida en Proqinase [Freiburg i.Brsg., Alemania]. Como sustrato para la reaccion de cinasa se uso el copoffmero de poli- Glu, Tyr (4:1) biotinilado (# 61GT0BLA) de Cis Biointernational (Marcoule, Francia).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion cien veces concentrada del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de PDGFRp en tampon de ensayo acuoso [HEPES 50 mM/NaOH pH 7,5, cloruro de

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magnesio 10 mM, ditiotreitol 2,5 mM, Triton-X100 al 0,01 % (v/v) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la preunion de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues se inicio la reaccion de cinasa mediante la adicion de 3 jl de una solucion de adenosin-trifosfato (ATP 16,7 |jM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 jl es 10 jM) y el sustrato (2,27 jM => concentracion final en el volumen de ensayo de 5 jl es 1,36 jg/ml [~30 nM]) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 25 minutos a 22 °C. La concentracion de PDGFRp en el ensayo se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligio el apropiado para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones enzimaticas tfpicas estaban en el intervalo de aproximadamente 125 pg/jl (conc. final en el volumen de ensayo de 5 jl). La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 jl de una solucion de reactivos de deteccion de HTRF (estreptavidina-XLent 200 nM [Cis Biointernational] y quelato de EU PT66 1,4 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con europio-quelato de Perkin Elmer [en lugar del quelato de EU PT66 tambien se puede usar Criptato de Tb PT66 de Cis Biointernational]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES/NaOH 50 mM a pH 7,5).

La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C para permitir la union del peptido fosforilado biotinilado a la estreptavidina-XLent y al quelato de EU PT66. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medida de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu PT66 a la estreptavidina-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitacion a 350 nM se midieron en un lector HTRF, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomaron como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0 % de exhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = inhibicion al 100 %). Normalmente, los compuestos del ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion, en 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 1 nM (20 jM, 6,7 jM, 2,2 jM, 0,74 jM, 0,25 jM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros.

Ensayo de Fyn cinasa

Se uso como cinasa el dominio cinasa recombinante humano etiquetado con His6 C-terminal del T-Fyn humano expresado en celulas de insecto infectadas con baculovirus (adquiridas en Invitrogen, P3042). Como sustrato para la reaccion de cinasa se uso el peptido biotinilado biotina-KVEKIGEGTYGVV (extremo C en forma amida) que se puede adquirir, por ejemplo, en la empresa Biosynthan GmbH (Berlm-Buch, Alemania).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion cien veces concentrada del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 jl de una solucion de T-Fyn en tampon de ensayo acuoso [Tris/HCl 25 mM pH 7,2, cloruro de magnesio 25 mM, ditiotreitol 2 mM, albumina serica bovina al 0,1 % (p/v), Nonidet-P40 al 0,03% (v/v) (Sigma)] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la preunion de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues se inicio la reaccion de cinasa mediante la adicion de 3 jl de una solucion de adenosin-trifosfato (ATP 16,7 jM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 jl es 10 jM) y el sustrato (2 jM la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 jl es 1,2 jM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 minutos a 22 °C. La concentracion de Fyn se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligio el apropiado para tener el ensayo en el intervalo lineal, la concentracion tfpica fue de 0,13 nM. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 jl de una solucion de reactivos de deteccion HTRF (estreptavidina -XL 0,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia) y quelato de EU PT66 0,66 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con europio-quelato de Perkin Elmer [en lugar del quelato de EU PT66 tambien se puede usar Criptato de Tb PT66 de Cisbio Bioassays]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 125 mM, albumina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES/NaOH 50 mM a pH 7,0).

La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C para permitir la union del peptido fosforilado biotinilado a la estreptavidina-XL y al quelato de EU PT66. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medida de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu PT66 a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitacion a 350 nM se midieron en un lector HTRF, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomaron como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0 % de exhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = inhibicion al 100 %). Normalmente, los compuestos del ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion, en 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 1 nM (20 jM, 6,7 jM, 2,2 jM, 0,74 jM, 0,25 jM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros.

Ensayo de Flt4 cinasa

La actividad inhibidora de Flt4 de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo TR- FRET Flt4 como se describe en los siguientes parrafos.

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Como cinasa, se uso una protema de fusion GST-His que contema un fragmento C-terminal de Flt4 humano (aminoacidos 799 - 1298, expresada en celulas de insecto [SF9] y purificada por cromatograffa de afinidad, adquirida en Proqinase [Freiburg i.Brsg., Alemania]. Como sustrato para la reaccion de cinasa, se utilizo el peptido biotinilado Biotina-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (extremo C en forma amida, adquirido en Biosyntan, Berlm, Buch, Alemania).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion cien veces concentrada del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de Flt4 en tampon de ensayo acuoso [HEPES 25 mM pH 7,5, cloruro de magnesio 10 mM, ditiotreitol 2 mM, Triton-X100 al 0,01 % (v/v) (Sigma), EGTA 0,5 mM, y p-fosfo-glicerol 5 mM] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a 22 °C para permitir la preunion de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues se inicio la reaccion de cinasa mediante la adicion de 3 pl de una solucion de adenosin-trifosfato (ATP 16,7 pM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y el sustrato (1,67 pM la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 45 minutos a 22 °C. La concentracion de Flt4 en el ensayo se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligio el apropiado para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones enzimaticas tfpicas estaban en el intervalo de aproximadamente 120 pg/pl (conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl). La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion de HTRF (estreptavidina-XL665 200 nM [Cis Biointernational] y Criptato de Tb PT66 1 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con criptato de terbio de Cisbio Bioassays (Codolet, Francia) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 50 mM, albumina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES 50 mM a pH 7,5).

La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C para permitir la union del peptido fosforilado biotinilado a la estreptavidina-XL665 y al Criptato de Tb PT66. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medida de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu PT66 a la estreptavidina-XL665. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitacion a 350 nM se midieron en un lector HTRF, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomaron como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0 % de exhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = inhibicion al 100 %). Normalmente, los compuestos del ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion, en 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros.

Ensayo de TrkA cinasa

La actividad inhibidora de TrkA de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo HTRF TrkA como se describe en los siguientes parrafos.

Como cinasa, se uso una protema de fusion GST-His que contema un fragmento C-terminal de TrkA humano (aminoacidos 443 - 796, expresada en celulas de insecto [SF9] y purificada por cromatograffa de afinidad, adquirida en Proqinase [Freiburg i.Brsg., Alemania]. Como sustrato para la reaccion de cinasa se uso el copoffmero de poli- Glu, Tyr (4:1) biotinilado (# 61GT0BLA) de Cis Biointernational (Marcoule, Francia).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion cien veces concentrada del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de TrkA en tampon de ensayo acuoso [MOPS/HCl 8 mM pH 7,0, cloruro de magnesio 10 mM, ditiotreitol 1 mM, NP-40 al 0,01 % (v/v) (Sigma), eDtA 0,2 mM] y la mezcla se incubo durante 15 minutos a

22 °C para permitir la preunion de los compuestos de ensayo a la enzima antes del comienzo de la reaccion de

cinasa. Despues se inicio la reaccion de cinasa mediante la adicion de 3 pl de una solucion de adenosin-trifosfato (ATP 16,7 pM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y el sustrato (2,27 pM => concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1,36 pg/ml [~30 nM]) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 minutos a 22 °C. La concentracion de TrkA en el ensayo se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzimas y se eligio el apropiado para tener el ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones enzimaticas ffpicas estaban en el intervalo de aproximadamente 20 pg/pl (conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl). La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 pl de una solucion de

reactivos de deteccion de HTRF (estreptavidina-XL665 30 nM [Cis Biointernational] y quelato de EU PT66 1,4 nM, un

anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con europio-quelato de Perkin Elmer [en lugar del quelato de EU PT66 tambien se puede usar Criptato de Tb PT66 de Cis Biointernational]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albumina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES/NaOH 50 mM a pH 7,5).

La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C para permitir la union del peptido fosforilado biotinilado a la estreptavidina-XL665 y al quelato de EU PT66. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo mediante la medida de la transferencia de energfa de resonancia del quelato de Eu PT66 a la estreptavidina-XL665. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitacion a 350 nM se midieron en un lector HTRF, por ejemplo, un Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporcion de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomaron como la medida para la cantidad de sustrato

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fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0 % de exhibicion, todos los otros componentes del ensayo, pero sin enzima = inhibicion al 100 %). Normalmente, los compuestos del ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion, en 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 jM, 0,74 |jM, 0,25 jM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros.

Ensayo de fosforilacion AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209

El ensayo de fosforilacion AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 se usa para medir la fosforilacion de eIF4E endogeno en lisados celulares. La tecnologfa AlphaScreen SureFire permite la deteccion de protemas fosforiladas en los lisados celulares. En este ensayo, los complejos de anticuerpo sandwich, que solamente se forman en presencia del analito (p-eIF4E Ser209), son capturados por perlas donantes y aceptoras AlphaScreen, lo que favorece una estrecha proximidad. La excitacion de la perla donante provoca la liberacion de moleculas de oxfgeno singlete lo que desencadena una cascada de transferencia de energfa en las perlas aceptoras, lo que da como resultado la emision de luz a 520-620 nm.

Surefire EIF4e Alphascreen en celulas A549 con un 20 % de estimulacion de FCS

Para el ensayo se usaron el kit de ensayo AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K y el kit AlphaScreen ProteinA (para puntos de ensayo 10K) ambos de Perkin Elmer.

El dfa uno se pusieron en placas 50.000 celulas A549 en una placa de 96 pocillos en 100 pl por pocillo en medio de crecimiento (DMEM/Hams 'F12 con Glutamina estable, FCS al 10 %) y se incubaron a 37 °C. Despues de la union de las celulas, el medio se cambio a medio en privacion (DMEM, FCS al 0,1 %, sin glucosa, con glutamina, complementado con 5 g/l de Maltosa). El segundo dfa, los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en 50 pl de medio en privacion con una concentracion final de DMSO del 1 % y se anadieron a las celulas A549 en placas de ensayo en un rango de concentracion final de 10 pM a como mmimo 10 nM dependiendo de las actividades de los compuestos ensayados. Las celulas tratadas se incubaron a 37 °C durante 2 h. Se anadieron 37 ul de FCS a los pocillos (=concentracion final de FCS al 20 %) durante 20 min. Luego se elimino el medio y las celulas se lisaron mediante la adicion de 50 pl de tampon de lisis. Las placas se agitaron entonces en un agitador de placas durante 10 minutos. Despues de 10 minutos de tiempo de lisis, se transfieren 4 pl del lisado a una placa de 384 pocillos (Proxiplate de Perkin Elmer) y se anaden 5 pl de tampon de reaccion mas mezcla de tampon de activacion que contema perlas aceptoras AlphaScreen. Las placas se sellaron con una pelfcula adhesiva TopSeal-A, se agitaron suavemente en un agitador de placas durante 2 horas a temperatura ambiente. Despues, se anadieron 2 jl de tampon de dilucion con perlas donantes AlphaScreen bajo luz tenue y las placas se volvieron a sellar con la pelfcula adhesiva TopSeal-A y se cubrieron con una lamina. La incubacion tiene lugar durante 2 h mas agitando suavemente a temperatura ambiente. Despues, las placas se midieron en un lector EnVision (Perkin Elmer) con el programa AlphaScreen. Cada punto de datos (dilucion del compuesto) se midio por triplicado.

Los valores de CI50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros.

Sera evidente para los expertos en la tecnica que los ensayos para otras cinasas MKNK-1 se pueden realizar de forma analoga usando los reactivos apropiados.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente una o mas MKNK-1 cinasas y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en la que el crecimiento celular descontrolado, proliferacion y/o supervivencia, las respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por MKNK-1, mas particularmente en las que las enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebral, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon de celulas no pequenas y de celulas pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas y/o metastasis de los mismos.

LISTADO DE SECUENCIAS

<110> BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

<120> AMINOIMIDAZOPIRIDAZINAS

<130> BHC123013 PCT-EP

<140> EP13795702.3

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<141> 14/11/2013

<150> EP12193192.7 <151> 19/11/2012

<160>5

<170> BiSSAP 1.3

<210> 1 <211> 14 <212> PRT

<213> Organismos sinteticos <400> 1

lie Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly 15 10

<210> 2 <211> 14 <212> PRT

<213> Organismos sinteticos <400> 2

lie Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly 15 10

<210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 3

Tyr lie Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys lie Ser Glu Gly 15 10

<210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 4

Lys Val Glu Lys lie Gly Glu Gly Thr Tyr Gly Val Val 15 10

<210> 5 <211> 15 <212> PRT

<213> Organismos sinteticos <400> 5

Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys 15 10 15

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula general (I):

en la que:

imagen1

imagen2

representa un grupo:

imagen3

en los que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces con un grupo hidroxi y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril- alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, grupo alquil C1-C6-S-;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - n(r')s(=o)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -OC(=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente

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sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -

OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroaril-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -

C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -

OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', -

S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-;

n representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o mezcla del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:

imagen4

representa un grupo seleccionado de entre:

imagen5

en los que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces con un grupo hidroxi y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; un grupo -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR',-NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -NH2, -NHR', -N(R')R",-N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR"-NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -OC(=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R", - S(=O)(=NR')R";

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R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10-, arilo, heteroarilo;

R representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroaril-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-; n representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o mezcla del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que:

imagen6

representa un grupo seleccionado de entre:

imagen7

en los que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces con un grupo hidroxi y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril- alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', - N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, grupo alquil C1-C6-S-;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, -NHR', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-;

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10-, arilo, heteroarilo;

R representa un sustituyente seleccionado de:

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un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroaril-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R' -

N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-;

n representa un numero entero de 0 o 1;

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o mezcla del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que:

imagen8

representa un grupo seleccionado de entre:

imagen9

en los que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces con un grupo hidroxi y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C3, haloalquil C1-C3-, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; heteroarilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; -C(=O)NH2, -NH2, - NHR', -N(R')R", alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3-;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, -NHR', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-;

R4 representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo;

R representa un sustituyente seleccionado de:

un atomo de halogeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroaril-, -C(=O)R', -C(=O)NH2, - C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R", -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R' -

N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R", -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -

N(R')C(=O)N(R')R", -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', - N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R", -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -

OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R", -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2,-S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R", -S(=O)(=NR')R";

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R' y R" representan, independientemente unos de los otros, un sustituyente seleccionado de entre: alquilo C1-C6, haloalquil C1-C6-; n representa un numero entero de 0 o 1;

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o mezcla del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

imagen10

representa un grupo seleccionado de entre:

imagen11

en los que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula;

R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C6 o un (CH2)-cicloalquilo C3-C6 que esta sustituido una o mas veces con un grupo hidroxi y que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados, independientemente unos de los otros, de:

un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que esta conectado como espiro; arilo opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R; aril-alquiloxi C1-C6 opcionalmente sustituido una o mas veces, independientemente unos de los otros, con un sustituyente R;

R2 representa un atomo de hidrogeno;

R3 representa un sustituyente seleccionado de:

un grupo alcoxi C1-C6-, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3-, -NHR', -OH

R4 representa un atomo de hidrogeno; n representa un numero entero de 0 o 1;

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o mezcla del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

(frans-3-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£i]piridazin-6-il]amino}ciclobutil)metanol;

frans-3-({[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£i]piridazin-6-il]amino}metil)-ciclobutanol;

(1S,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]amino}ciclopentanol;

(1R,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]amino}ciclopentanol;

(1R,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]amino}ciclohexanol;

(15.25) -2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]amino}ciclopentanol; (1R,2S)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]amino}ciclopentanol;

(15.25) -2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]amino}ciclohexanol; (1R,2R)-2-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]amino}ciclohexanol; frans-4-{[3-(1-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]amino}ciclohexanol;

y

frans-3-{[3-(Furo[3,2-c]piridin-2-il)imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]amino}ciclobutanol,

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
7. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer que un compuesto intermedio de formula general (V):

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imagen12

en la que A, R3, R4 y n son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 1 a 6, y X representa un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como un grupo trifluorometilsulfonato o un grupo nonafluorobutilsulfonato, reaccione con un compuesto de formula general (V'):

imagen13

R2

(V’),

en la que R1 y R2 se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, dando de este modo un compuesto de formula general (I):

imagen14

en la que A, R1, R2, R3, R4 y n son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un compuesto de formula general (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptable.
10. Una combinacion farmaceutica que comprende:

- uno o mas primeros principios activos seleccionados a partir de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y

- uno o mas segundos principios activos seleccionados de agentes anticancerosos quimioterapeuticos y agentes anticancerosos espedficos de diana.
11. Uso de un compuesto de la Formula (I), o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, de

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acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
12. El uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolado, una respuesta inmunitaria celular inapropiada o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolado , la respuesta inmunitaria celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada esta mediada por la via de MKNK-1, mas particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolado, respuesta inmunitaria celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis del mismo, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebral, tumores del torax que incluyen tumores de pulmon no microcfticos y microcfticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas y/o metastasis de los mismos.
13. Uso de un compuesto de formula general (I)

imagen15

en la que A, R3, R4 y n son como se definen para el compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 1 a 6, y X representa un atomo de halogeno, por ejemplo, un atomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como un grupo trifluorometilsulfonato o un grupo nonafluorobutilsulfonato, para la preparacion de un compuesto de formula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolado, una respuesta inmunitaria celular inapropiada o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolado , la respuesta inmunitaria celular inapropiada o la respuesta inflamatoria celular inapropiada esta mediada por la via de MKNK-1, mas particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolado, respuesta inmunitaria celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis del mismo, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metastasis cerebral, tumores del torax que incluyen tumores de pulmon no microcfticos y microcfticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y prostata, tumores de piel y sarcomas y/o metastasis de los mismos.