ES2634414T3 - Compuestos de pirazolona sustituida y métodos de uso - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es -N(Rc)C(>=O)Rd; W es CR7 o N; cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en donde cada uno de los alquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)- (heteroarilo de 5-10 miembros) está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), ORa, NRaRb, - alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb; cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente H, D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente H, alifático (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), - alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en donde cada uno del alifático (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquilamino (C1-C6); y Rd es cicloalquilo (C3-C8), en donde cicloalquilo (C3-C8) está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, -CN, -ORa, -NRaRb, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos de pirazolona sustituida y metodos de uso Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a novedosos compuestos de pirazolona sustituida y sales de los mismos, que son utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como canceres, en mamlferos. En particular, la invencion se refiere a compuestos que inhiben la actividad protelna tirosina cinasa, que provoca la inhibicion de la senalizacion inter- y/o intracelular. Esta invencion tambien se refiere a dichos compuestos y composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamlferos, especialmente seres humanos.

Las solicitudes WO 2006116713A1, EP 2336123A2 y US 7714138B2 describen compuestos heteroclclicos como protelna tirosina cinasa, incluyendo c-Met. LIU et al., J. Med. Chem., 2008, volumen 51, tema 13, P3688-3691 describe compuestos de quinolina como protelna tirosina cinasa, incluyendo c-Met.

Antecedentes de la invencion

Las protelna cinasas representan una gran familia de protelnas que desempenan una funcion central en la regulacion de una amplia diversidad de procesos celulares. A traves de la regulacion de una serie de rutas de senalizacion, las protelna cinasas controlan el metabolismo celular, la progresion del ciclo celular, la proliferation celular y la muerte, la diferenciacion y la supervivencia celular. Hay mas de 500 cinasas en el quinoma humano, y mas de 150 de estas han demostrado estar o se propone que estan implicadas en la aparicion y/o progresion de diversas enfermedades humanas, incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabolicas, enfermedades neurodegenerativas y cancer.

Una lista parcial de dichas cinasas incluye abl, AATK, ALK, Akt, Axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c- src, c-fins, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MERTK, MLTK, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, MER, PLK4, PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, RET, ROR1, ROR2, RYK, ros, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, TEK, TEX14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, Tyro-3, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70.

Las protelna tirosina cinasas son una subclase de protelna cinasa. Tambien pueden clasificarse como receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, Axl, VEGFR, c-Met (HGFR), Ron, EgFr, PDGFR, y FGFR) o cinasas no receptoras (por ejemplo, c-src y bcr-abl). Las tirosina cinasas receptoras son protelnas transmembrana que poseen un dominio de union extracelular para los factores de crecimiento, un dominio transmembrana y una parte intracelular que funciona como una cinasa para fosforilar un resto especlfico de tirosina en protelnas. La expresion o actividad anomala de las protelna cinasas se ha implicado directamente en la patogenesis de una mirlada de canceres humanos.

La angiogenesis, la formation de nuevos capilares a partir de vasos sangulneos preexistentes, es un proceso necesario para el desarrollo de los organos durante la embriogenesis y es crltica para el ciclo reproductor femenino, la inflamacion y la curacion de heridas en los adultos. Se sabe que ciertas enfermedades estan asociadas con la angiogenesis no regulada, por ejemplo, la neovascularization ocular, tales como retinopatlas (incluyendo retinopatla diabetica), degeneracion macular asociada a la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumatica, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) u otros trastornos inflamatorios cronicos, tales como asma cronica, aterosclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis y enfermedades neoplasicas, por ejemplo, los llamados tumores solidos y tumores llquidos (tales como leucemias). Los tumores solidos, en particular, dependen de la angiogenesis para crecer mas alla de un cierto tamano crltico induciendo nuevos capilares que brotan de los vasos sangulneos existentes para asegurar su nutrition, el suministro de oxlgeno y la elimination de residuos. Ademas, la angiogenesis tambien promueve la metastasis de las celulas tumorales a otros sitios.

El crecimiento y la maduracion de nuevos vasos son procesos altamente complejos y coordinados, que requieren la estimulacion por varios factores de crecimiento, pero la senalizacion del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) a menudo representa una etapa crltica limitante de la velocidad en la angiogenesis fisiologica y la angiogenesis patologica. El VEGF se une a y activa la tirosina cinasa receptora, VEGFR. Se han identificado tres isoformas de VEGFR en seres humanos: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) y VEGFR-3 (Flt-4). El VEGFR-2 media la mayorla de las respuestas celulares a VEGF, en particular sus efectos mitogenicos y angiogenicos. Se cree que el VEGFR-1 modula la senalizacion de VEGFR-2 o actua como receptor ficticio/senuelo para secuestrar VEGF del VEGFR-2. La expresion de VEGFR-1 tambien esta regulada positivamente por hipoxia, en un mecanismo similar a VEGF, a traves de HIF-1; sus funciones pueden variar dependiendo del tipo celular y la fase del desarrollo. (Stuttfeld E, Ballmer-Hofer K (septiembre de 2009), "Structure and function of VEGF receptors," IUBMB Life 61 (9):

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915-22.)

Como VEGFR-2 es el mediador principal de la mitogenesis y la supervivencia de las celulas del endotelio vascular (EC), as! como de la angiogenesis y la permeabilidad microvascular, se espera que la inhibition directa de la actividad cinasa de VEGFR-2 provoque la reduction de la angiogenesis y la supresion del crecimiento tumoral. Ademas, la inhibicion de VEGFR-2 dirigida a las celulas endoteliales hospedadoras geneticamente mas estables, en lugar de los tejidos tumorales inestables, puede disminuir la posibilidad de desarrollo de resistencia. Varios agentes dirigidos a la serialization de VEGFR, administrados como agentes individuales o en combination con quimioterapia, han demostrado beneficiar a pacientes con neoplasias en fase avanzada. ("VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity," Nature Reviews Cancer, 2008, 8, 579; "Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development," Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 734; y "Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?" Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273).

c-Met, tambien mencionada como receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), se expresa predominantemente en celulas epiteliales, pero tambien se ha identificado en celulas endoteliales, mioblastos, celulas hematopoyeticas y neuronas motoras. El ligando natural para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), tambien conocido como factor de dispersion (SF). Tanto en embriones como en adultos, c-Met activada promueve un programa morfogenetico, conocido como crecimiento invasivo, que induce la propagation celular, la alteration de los contactos intercelulares y la migration de celulas hacia sus alrededores. ("From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes," Oncogene, 2007, 26, 1276; y "Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target," Cancer Letter, 2009, 280, 1-14).

Una amplia diversidad de neoplasias humanas muestra estimulacion sostenida de c-Met, sobreexpresion o mutation, incluyendo carcinomas de mama, de hlgado, de los pulmones, de ovario, de rinon, de tiroides, de colon, renales, glioblastomas y de prostata, etc. c-Met tambien esta implicada en la aterosclerosis y la fibrosis pulmonar. El crecimiento invasivo de ciertas celulas cancerosas se potencia drasticamente por las interacciones estromaticas del tumor que implican la ruta de HGF/c-Met. Por tanto, las amplias evidencias de que la senalizacion de c-Met esta implicada en la progresion y propagacion de varios canceres y una compresion potenciada de su funcion en la enfermedad han generado un interes considerable en c-Met como dianas principales en el desarrollo de farmacos contra el cancer. ("Molecular cancer therapy: can our expectation be MET," Euro. J. Cancer, 2008, 44, 641-651; y "Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer," Clin. Cancer Res., 2006, 12, 3657). Los agentes dirigidos a la ruta de senalizacion de c-Met estan ahora en investigation cllnica. ("Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer," Clinical Cancer Research, 2009, 15, 2207) y "Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience," Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 504).

Axl pertenece a la subfamilia de tirosina cinasas receptoras (RTK) que tambien incluye Tyro3 y Mer (TAM). Los receptores TAM se caracterizan por una combinacion de dos dominios de tipo inmunoglobina y repeticiones dobles de fibronectina de tipo III en la region extracelular y un dominio cinasa citoplasmatico. Los ligandos de los receptores TAM son Gas6 (detention del crecimiento-especlfico 6) y la protelna S, dos protelnas dependientes de vitamina K que muestran un 43 % de identidad de secuencia de aminoacidos y comparten estructuras de dominio similares ("The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases," Cell, 1995, 80, 661-670; y "Axl receptor tyrosine kinase stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth-arrest-specific gene 6," Nature, 1995, 373, 623-626).

Las evidencias adecuadas apoyan la funcion del sistema Gas6/Axl a la hora de dirigir el crecimiento y la supervivencia celular en celulas normales y cancerosas ("TAM receptor tyrosine kinases: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer," Adv Cancer Res, 2008, 100, 35-83). La sobreexpresion y la senalizacion de Axl se ha implicado en varias neoplasias humanas, tales como de colon, de mama, glioma, de tiroides, gastricas, melanoma, cancer pulmonar y en carcinoma de celulas renales (RCC). Se ha demostrado una funcion mas detallada de la biologla de Axl en glioma, donde la perdida de la senalizacion de Axl disminula el crecimiento tumoral del glioma y en cancer de mama, donde Axl dirige la migracion celular, la formation de conductos, la neovascularization y el crecimiento tumoral. Axl ha demostrado desempenar multiples funciones en la tumorigenesis y que los anticuerpos terapeuticos contra Axl pueden bloquear las funciones de Axl no solamente en celulas tumorales malignas, sino tambien en el estroma del tumor. El efecto aditivo de la inhibicion de Axl con anticuerpos anti-VEGF sugiere que el bloqueo de la funcion de Axl podrla ser una estrategia eficaz para potenciar la terapia antiangiogenica. ("Axl as a potential therapeutic target in cancer: role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis," Oncogene, 2009, 28, 3442-3455; y "TAM Receptor Tyrosine Kinases: Biologic Functions, Signaling, and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer," Adv Cancer Res., 2008, 100, 35-83).

RON (MST1R, recepteur d'origine nantais), el otro miembro de la familia MET, es una tirosina cinasa receptora para el ligando protelna estimuladora de macrofagos (MSP, tambien conocida como MSTI, y de tipo factor de crecimiento de hepatocitos (HGFL)), que esta asociada con la disociacion celular in vitro e in vivo, la motilidad y la invasion de la matriz-todos los cuales son marcadores equivalentes de un fenotipo de cancer agresivo con potencial metastasico. RON media los fenotipos oncogenicos en celulas cancerosas de pulmon, de tiroides, de pancreas, de prostata, de colon y de mama y predice un mal pronostico en cancer de mama humano. La coexpresion de RON con MET y la induction de la expresion de RON por la senalizacion de HGF-MET se han descrito en carcinoma hepatocelular.

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Ademas, la coexpresion de MET y RON presagia un peor pronostico en canceres de ovario, de mama y de vejiga. Dada la redundancia de la senalizacion de RON y MET, es posible que la resistencia a la inhibicion de MET este mediada por la senalizacion de RON ("RON (MSTIR) is a novel prognostic marker and therapeutic target for gastroesophageal adenocarcinoma." Cancer Biol Ther. 1 de julio de 2011; 12(1): 9-46.).

Las funciones del eje de senalizacion de MSP-RON en la patogenesis del cancer tambien se ha estudiado ampliamente en diversos sistemas modelo. Las evidencias tanto in vitro como in vivo han revelado que la senalizacion de MSP-RON es importante para el crecimiento invasivo de diferentes tipos de canceres. La activacion aberrante de RON, que se induce por sobreexpresion de la protelna y la generacion de isoformas oncogenicas y se indica por la activacion persistente de cascadas de senalizacion multi-intracelulares, se produce en diversos tipos de canceres. La senalizacion de RON tambien es necesaria para el crecimiento y la supervivencia de las celulas cancerosas. Estas caracterlsticas hacen que RON se una diana terapeutica para terapia antineoplasica ("MSP-RON signalling in cancer: pathogenesis and therapeutic potential." Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 466-481).

Es ampliamente sabido que las celulas cancerosas emplean multiples mecanismos para evadir los procesos celulares estrechamente regulados tales como la proliferacion, la apoptosis y la senescencia. Por tanto, la mayorla de los tumores pueden escapar de la inhibicion de cualquier cinasa individual. Analisis de todo el sistema de los tumores identificaron la coactivacion de la tirosina cinasa receptora (RTK) como un mecanismo importante por el que las celulas cancerosas consiguen la quimiorresistencia. Una de las estrategias para superar la coactivacion de RTK puede implicar abordar terapeuticamente multiples RTK simultaneamente para suprimir la senalizacion oncogenica de RTK y superar los mecanismos compensadores. ("Receptor Tyrosine Kinas Coactivation Networks in Cancer," Cancer Research, 2010, 70, 3857). Las estrategias antitumorales para abordar la senalizacion de VEGFR, c-Met, Ron y/o Axl pueden esquivar la capacidad de las celulas tumorales de superar la inhibicion de VEGFR, c-Met (HGFR), Ron y/o Axl en solitario y, por tanto, pueden representar tratamientos mejorados contra el cancer.

Sumario de la invencion

En este documento se proporcionan nuevos compuestos y el compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. Los compuestos descritos en este documento son inhibidores de las protelna tirosina cinasas. Preferentemente, los compuestos descritos en este documento son inhibidores de multiples funciones, capaces de inhibir, por ejemplo, VEGFR, c-Met (HGFR), Ron y/o Axl. En consecuencia, en este documento se proporcionan nuevos inhibidores de la senalizacion de la protelna tirosina cinasa receptora, tal como la senalizacion del receptor de VEGF, la senalizacion del receptor de HGF, la senalizacion de Ron y/o la senalizacion de Axl.

Especlficamente, se ha descubierto que los compuestos descritos en este documento, y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de las tirosina cinasas receptoras tales como VEGFR, c-Met, Ron y/o Axl.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene la Formula (I):

imagen1

o un estereoisomero, un isomero geometrico, un tautomero, un N-oxido, un solvato, un hidrato,

una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, X, Y y Z es

como se define en el presente documento.

En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento tiene la Formula (II):

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en el que cada uno de Q, X, Y y Z es como se define en el presente documento.

Q es -N(Rc)C(=O)Rd,

W es CR7 o N;

cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6- C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C8), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), ORa, NRaRb, -alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb; cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente H, D, F, Cl, Br, Cn, N3, ORa, alquilo (C1-C6),

haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6);

cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente H, alifatico (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o-alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10), en el que cada uno de los alifaticos (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquilamino (C1-C6); y Rd es D, cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros y - alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), -alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb.

En otras realizaciones, cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente H, alifatico (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1- C4)-arilo (C6-C1o) o-alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10), en el que cada uno de los alifaticos (C1-C6), haloalquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquilamino (C1-C6); y

Rd es cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros y - alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2- C6), -alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb.

En otras realizaciones, Q es -N(Rc)C(=O)Rd

En otras realizaciones, cada uno de X, Y y Z es independientemente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1- C2)-fenilo o -alquilen (C1-C2)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C2)-fenilo y -alquilen (C1-C2)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), ORa, NRaRb, -alquilen (C1-C2)-ORa y -alquilen (CrC2)-NRaRb.

En otras realizaciones, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente H, D, F o Cl.

En otras realizaciones, cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6) o -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6), en el que cada uno de los alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3- C6), heterociclilo (C3-C6)y -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y alquilamino (C1-C3).

En otras realizaciones, Rd es cicloalquilo (C3-C6), en las que cicloalquilo (C3-C6) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, CN, ORa, NRaRb, alquilo (C1-

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C3), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -alquilen (Ci-C2)-ORa y -alquilen (Ci-C2)-NRaRb.

En otras realizaciones, cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, CH3, grupo metilo sustituido con 1, 2 o 3 atomos de deuterio, etilo, propilo, isopropilo, fenilo o grupo fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F y Cl.

En otras realizaciones, Q es:

imagen3

En otro aspecto, en este documento se proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto descrito en este documento que es un inhibidor de la tirosina cinasa receptora, o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito, sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un medio, excipiente, diluyente, adyuvante, vehlculo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende el compuesto descrito en este documento que es un inhibidor de la senalizacion del receptor de VEGF, la senalizacion del receptor de HGF, la senalizacion de Ron y/o la senalizacion de Axl, o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito, sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un medio, excipiente, diluyente, adyuvante, vehlculo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de los mismos.

En otras realizaciones, la composicion farmaceutica descrita en este documento comprende adicionalmente un agente terapeutico.

En otras realizaciones, el agente terapeutico es un agente quimioterapeutico, un agente antiproliferativo, un agente para tratar la aterosclerosis, un agente para tratar la fibrosis pulmonar o combinaciones de los mismos.

En otras realizaciones, el agente terapeutico es clorambucilo, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, dacarbazina, temozolomida, procarbazina, metotrexato, fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, mercaptopurina, fludarabina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, irinotecan, etoposido, trabectedina, dactinomicina,

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doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, ixabepilona, tamoxifeno, flutamida, analogos de gonadorelina, megestrol, prednidona, dexametasona, metilprednisolona, talidomida, interferon alfa, leucovorina, sirolimus, temsirolimus, everolimus, afatinib, alisertib, amuvatinib, apatinib, axitinib, bortezomib, bosutinib, brivanib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dasatinib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, icotinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, nilotinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotina, catumaxomab, cetuximab, denosumab, gemtuzumab, ipilimumab, nimotuzumab, ofatumumab, panitumumab, ramucirumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab o una combinacion de los mismos.

En otro aspecto, en este documento se proporciona el compuesto descrito en este documento o la composicion farmaceutica descrita en este documento para su uso en la prevencion, control, tratamiento o atenuacion de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.

En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es cancer metastasico. En otras realizaciones, el trastorno proliferativo es cancer de colon, adenocarcinoma gastrico, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de rinon, cancer de hlgado, cancer de pulmon, cancer de piel, cancer de tiroides, un cancer de la cabeza y el cuello, cancer de prostata, cancer de pancreas, un cancer del SNC, glioblastoma o un trastorno mieloproliferativo, En realizaciones adicionales, el trastorno proliferativo es ateroesclerosis o fibrosis pulmonar.

En otro aspecto, en este documento se proporciona el compuesto descrito en este documento o la composicion farmaceutica descrita en este documento para su uso en la inhibicion o modulacion de la actividad de una protelna cinasa en una muestra biologica, que comprende poner en contacto una muestra biologica con un compuesto descrito en este documento o la composicion farmaceutica descrita en este documento.

En algunas realizaciones, la protelna cinasa es una tirosina cinasa receptora. En otras realizaciones, la tirosina cinasa receptora es VEGFR, c-Met, Ron, Axl o una combinacion de las mismas.

En algunas realizaciones, la inhibicion de la actividad de una protelna cinasa receptora, preferentemente la serialization del receptor de VEGF, la serialization del receptor de HGF, la serialization de Ron o la serialization del receptor Axl, puede ser en una celula o un organismo multicelular. En algunas realizaciones, el organismo es un mamlfero. En otras realizaciones es un ser humano. En otro aspecto, en este documento se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invention o una composicion del mismo para su uso en la inhibicion de la actividad proliferativa de una celula.

En otro aspecto, en este documento se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una composicion del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular en un paciente.

En otro aspecto, en este documento se proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una composicion del mismo para su uso en la inhibicion del crecimiento tumoral en un paciente.

En otro aspecto, en este documento se proporcionan metodos de preparation, metodos de separation y metodos de purification de compuestos de formula (I) o (II).

Lo anterior unicamente resume ciertos aspectos de la invencion y no pretende tener una naturaleza limitante. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen en mas detalle a continuation.

Descripcion detallada de la invencion

DEFINICIONES Y TERMINOLOGIA GENERAL

Ahora se hara referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invencion, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y formulas adjuntas. Se pretende que la invencion cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse en el alcance de la presente invencion tal como se define por las reivindicaciones. El experto en la tecnica reconocera muchos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que podran utilizarse en la practica de la presente invencion. La presente invencion no esta limitada en modo alguno por los metodos y materiales descritos en el presente documento. En el caso de que uno o mas de la bibliografla, patentes y materiales similares difieran o contradigan la presente solicitud, incluyendo, pero sin limitation los terminos definidos, el uso de los terminos, las tecnicas descritas o similares, la presente solicitud sera la determinante.

Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones se aplicaran a menos que se indique otra cosa. Para los fines de esta invencion, los elementos qulmicos estan identificados de acuerdo con la tabla periodica de elementos, version CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Ademas, los principios generales de

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la qulmica organica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry," de Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York: 2007.

Tal como se describe en el presente documento, los compuestos divulgados en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes, tal como se ilustra de forma general a continuacion o se ejemplifica por clases, subclases y especies particulares de la presente invencion. Se apreciara que la expresion "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con "sustituido o sin sustituir". En general, el termino "sustituido" se refiere a la sustitucion de uno o mas radicales hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo. Cuando mas de una posicion en una estructura dada puede sustituirse con mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especlfico, el sustituyente puede ser el mismo o distinto en cada posicion.

El termino "alifatico" o "grupo alifatico" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o sin sustituir que esta completamente saturada o que contiene una o mas unidades de insaturacion. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifaticos contienen 1-20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-10 atomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alifaticos contienen 1-8 atomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, los grupos alifaticos contienen 1-6 atomos de carbono y en otras realizaciones mas, los grupos alifaticos contienen 1-3 atomos de carbono. Los grupos alifaticos adecuados incluyen, pero sin limitacion, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir. Por ejemplo, los grupos alifaticos (C1-C6) incluyen grupos alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) lineales o ramificados, no sustituidos o sustituidos de manera adecuada. Los radicales alifaticos se sustituyen de manera opcional como uno o mas de los sustituyentes descritos en el presente documento.

La expresion "alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 atomos de carbono, en el que el radical alquilo puede estar sustituido opcional e independientemente con uno o mas de los sustituyentes que se describen a continuacion. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo contienen 1-20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquilo contienen 1-10 atomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquilo contienen 1-8 atomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquilo contienen 1-6 atomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, los grupos alquilo contienen 1-4 atomos de carbono y en otras realizaciones mas, los grupos alquilo contienen 1-3 atomos de carbono.

Algunos de los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, - CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil- 2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CHa)CH2CHa), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2Ch3), 2-hexilo (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2- pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)Ch(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(cH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-

CH(CH3)C(CH3)3, 1 -heptilo, 1-octilo y similares.

Los terminos "alquilo" y el prefijo "alq-" incluyen tanto cadenas lineales como cadenas de carbono ramificadas saturadas.

El termino "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno contienen 1-10 atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquileno contienen 16 atomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquileno contienen 1-4 atomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, los grupos alquileno contienen 1-2 atomos de carbono y son ejemplos metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3)CH2-) y similares.

El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono, en el que el radical alquenilo puede estar sustituido opcional e independientemente con uno o mas de los sustituyentes descritos en el presente documento e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones "E" y "Z". Preferentemente, el grupo alquenilo contiene de 2 a 8 atomos de carbono, y mas preferentemente, de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etilenilo o vinilo (- CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y similares.

El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de 2 a 12 atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono, en el que el radical alquinilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o mas sustituyentes que se describen en el presente documento. Preferentemente, el grupo alquinilo contiene de 2 a 8 atomos de carbono y mas

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preferentemente de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etinilo (-C=CH), propinilo (propargilo, -CH2CECH), -CEC-CH3 y similares.

El termino "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido al atomo de carbono principal mediante un atomo de oxlgeno. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alcoxi contienen 1-20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi contienen 1-10 atomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alcoxi contienen 1-8 atomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, los grupos alcoxi contienen 1-6 atomos de carbono. En otras realizaciones mas, los grupos alcoxi contienen 1-4 atomos de carbono. En realizaciones adicionales, los grupos alcoxi contienen 1-3 atomos de carbono. Los radicales alcoxi estan sustituidos opcional e independientemente con uno o mas de los sustituyentes descritos en el presente documento.

Algunos ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi (MeO, -OCH3), etoxi (EtO, - OCH2CH3), 1-propoxi (n-PrO, n-propoxi, -OCH2CH2CH3), 2-propoxi (i-PrO, i-propoxi, -OCH(CH3)2), 1-butoxi (n-BuO, n-butoxi, -OCH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propoxi (i-BuO, i-butoxi, -OCH2cH(CH3)2), 2-butoxi (s-BuO, s-butoxi, - OCH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propoxi (t-BuO, t-butoxi,-OC(CH3)3), 1-pentoxi (n-pentoxi, -OCH2CH2CH2CH2Ch3), 2- pentoxi (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentoxi (-OCH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butoxi (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butoxi (-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butoxi (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butoxi (-OCH2CH(CH3)CH2Ch3) y similares.

Los terminos "haloalquilo", "haloalquenilo" o "haloalcoxi" se refieren a alquilo, alquenilo o alcoxi, segun sea el caso, sustituido con uno o mas atomos de halogeno.

Las expresiones "carbociclo", "carbociclilo", "anillo carboclclico" o "cicloalifatico" se refieren a un anillo saturado o parcialmente insaturado, monovalente o multivalente, no aromatico, que tiene de 3 a 12 atomos de carbono como un sistema de anillo monoclclico, biclclico o triclclico. Los grupos cicloalifaticos adecuados incluyen, pero sin limitacion, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos adicionales de grupos cicloalifaticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1- ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo y similares.

El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monovalente o multivalente que tiene de 3 a 12 atomos de carbono como un sistema de anillo monoclclico, biclclico o triclclico. Un sistema de anillo biclclico incluye un espiro biciclilo o biciclilo condensado. En algunas realizaciones, un cicloalquilo contiene de 3 a 10 atomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, un cicloalquilo contiene de 3 a 8 atomos de carbono, e incluso en otras realizaciones, un cicloalquilo contiene de 3 a 6 atomos de carbono. Los radicales cicloalquilo estan sustituidos opcional e independientemente con uno o mas sustituyentes de los descritos en el presente documento.

El termino "heterociclo", "heterociclilo" o "heteroclclico" como se usan de forma intercambiable en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monoclclico, biclclico o triclclico en el que uno o mas miembros del anillo se seleccionan independientemente de heteroatomos y que esta completamente saturado o que contiene una o mas unidades de insaturacion, pero que no es aromatico, que tiene un unico punto de union al resto de la molecula. Un sistema de anillo biclclico incluye un espiro biciclilo o un biciclilo condensado y uno de los anillos puede ser tanto un monocarbociclo como un monoheterociclo. Uno o mas de los atomos del anillo estan sustituidos opcional e independientemente con uno o mas de los sustituyentes descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heteroclclico" es un monocliclo que tiene un anillo de 3 a 7 miembros (de 2 a 6 atomos de carbono y de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, P y S, en el que el S o P esta sustituido opcionalmente con uno o mas oxo para proporcionar el grupo SO o SO2 PO o PO2). En otras realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heteroclclico" es un monocliclo que tiene un anillo de 3 a 6 miembros (de 2 a 5 atomos de carbono y de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, P y S, en el que el S o P esta sustituido opcionalmente con uno o mas oxo para proporcionar el grupo SO o SO2, PO o PO2) o un biciclo que tiene un anillo de 7 a 10 miembros (de 4 a 9 atomos de carbono y de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, O, P y S, en el que el S o P esta sustituido opcionalmente con uno o mas oxo para proporcionar el grupo SO o SO2 PO o PO2).

El heterociclilo puede ser un radical carbono o un radical heteroatomo. Los ejemplos de anillos heteroclclicos incluyen, pero sin limitacion, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homo-piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pi rrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolinilo. Los ejemplos de un grupo heteroclclico en el que 2 atomos de carbono del anillo estan sustituidos con restos oxo (=O) son pirimidindionilo y 1,1-dioxotiomorfolinilo.

El termino "heteroatomo" se refiere a uno o mas de oxlgeno, azufre, nitrogeno, fosforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrogeno, azufre o fosforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrogeno basico; o un nitrogeno sustituible de un anillo heteroclclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).

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El termino "halogeno" se refiere a F, Cl, Br o I.

El termino "H" se refiere a un unico atomo de hidrogeno. Este radical puede unirse, por ejemplo, a un atomo de oxlgeno para formar un radical hidroxilo.

El termino "D" o "2H" se refiere a un unico atomo de deuterio. Uno de estos radicales puede unirse, por ejemplo, a un grupo metilo para formar un grupo metilo monodeuterado (-CDH2), dos atomos de deuterio pueden unirse a un grupo metilo para formar un metilo dideuterado (-CD2H), y tres atomos de deuterio pueden unirse a un grupo metilo para formar un grupo metilo trideuterado (-CD3).

El termino "N3" se refiere a un resto azida. Este radical puede unirse, por ejemplo, a un grupo metilo para formar azidometano (metilazida, MeN3); o unirse a un grupo fenilo para formar fenilazida (PhN3).

El termino "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillo carboclclico monoclclicos, biclclicos y triclclicos que tienen un total de 6 a 14 miembros de anillo, preferentemente, de 6 a 12 miembros de anillo, y mas preferentemente de 6 a 10 miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromatico, en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo y que tiene un unico punto de union al resto de la molecula. El termino "arilo" puede usarse de manera intercambiable con la expresion "anillo de arilo". Los ejemplos de anillo de arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno. Los radicales arilo estan sustituidos opcionalmente de forma independiente con uno o mas de los sustituyentes descritos en el presente documento.

El termino "heteroarilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" se refiere a sistemas de anillo monoclclicos, biclclicos y triclclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros de anillo, preferentemente, de 5 a 12 miembros de anillo y mas preferentemente de 5 a 10 miembros de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromatico, al menos un anillo en el sistema contiene uno o mas heteroatomos, en el que cada anillo en el sistema contiene de 5 a 7 miembros de anillo y que tiene un unico punto de union con el resto de la molecula. El termino "heteroarilo" puede usarse de manera intercambiable con termino "anillo de heteroarilo" o el termino "heteroaromatico". Los radicales heteroarilo estan sustituidos opcional e independientemente con uno o mas de los sustituyentes descritos en el presente documento.

Algunos ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo incluyen los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N- imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4- oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5- tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo y los siguientes biciclos: benzoimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4- quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).

Los terminos "carboxi" o "carboxilo", usados tanto solos como con otros terminos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -CO2H. El termino "carbonilo", usados tanto solos como con otros terminos, tal como "aminocarbonilo", representa -(C=O)-.

El termino "alquilamino" incluye "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" en el que los grupos amino estan sustituidos independientemente con un radical alquilo o con dos radicales alquilo, respectivamente. Algunos ejemplos no limitantes de radicales alquilamino son radicales "alquilamino inferiores" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis atomos de carbono, unidos a un atomo de nitrogeno. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o diarilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.

El termino "arilamino" se refiere a grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tal como N- fenilamino. Los radicales arilamino pueden sustituirse adicionalmente en la parte de anillo de arilo del radical.

El termino "aminoalquilo" se refiere a radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez atomos de carbono, cualquiera de los cuales puede sustituirse con uno o mas radicales amino. Los radicales aminoalquilo mas preferidos son radicales "aminoalquilo inferiores" que tienen de uno a seis atomos de carbono y uno o mas radicales amino. Los ejemplos de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo.

El termino "insaturado" se refiere a un resto que tiene una o mas unidades de insaturacion.

La expresion "que comprende" significa que tiene un final abierto, que incluye el componente indicado pero que no excluye otros elementos.

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A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeros de doble enlace (Z) y (E) e isomeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, estan dentro del alcance de la presente invencion los isomeros estereoqulmicos sencillos, as! como mezclas enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos.

La expresion "tautomero" o "forma tautomerica" se refiere a isomeros estructurales de distintas energlas que son interconvertibles mediante una barrera de baja energla. Por ejemplo, los tautomeros de proton (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones mediante migration de un proton, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautomeros de Valencia incluyen interconversiones mediante la reorganizacion de algunos de los electrones de enlace.

A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautomericas de los compuestos divulgados en el presente documento estan dentro del alcance de la invencion. Ademas, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que difieren unicamente en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente.

El termino "profarmaco" se refiere a un compuesto que se ha transformado in vivo en un compuesto de formula (I) o (II). Dicha transformation puede efectuarse, por ejemplo, por hidrolisis en sangre o por transformation enzimatica de la forma de profarmaco a la forma parental en sangre o tejido. Los profarmacos de los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser, por ejemplo, esteres. Los esteres que pueden utilizarse como profarmacos en la presente invencion son esteres de fenilo, esteres alifaticos (C1-C24), esteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y esteres de aminoacidos. Por ejemplo, un compuesto divulgado en el presente documento que contiene un grupo OH puede acilarse en esta position en su forma de profarmaco. Otras formas de profarmaco incluyen fosfatos, tales como, por ejemplo, aquellos fosfatos resultantes de la fosfonacion de un grupo OH en el compuesto parental. Se proporciona una description exhaustiva sobre profarmacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design y Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270 y S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345.

Un "metabolito" se refiere a un producto producido a traves del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especlfico o una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando tecnicas rutinarias conocidas en la tecnica y determinarse sus actividades usando ensayos, tales como los descritos en el presente documento. Dichos productos pueden producirse por ejemplo como resultado de la oxidation, reduction, hidrolisis, amidacion, desamidacion, esterification, desesterificacion, escision enzimatica y similares, del compuesto administrado. En consecuencia, la invencion incluye metabolitos de los compuestos divulgados en el presente documento, incluyendo los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto divulgado en el presente documento con un mamlfero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabolico del mismo.

Las definiciones estereoqulmicas y convenciones usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden contener centros asimetricos o quirales y por lo tanto existen en distintas formas estereoisomericas. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos divulgados en el presente documento, incluyendo, pero sin limitation, diastereomeros, enantiomeros y atropisomeros, as! como mezclas de los mismos tales como mezclas racemicas, formen parte de la presente invencion. Muchos de los compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripcion de un compuesto opticamente activo, los prefijo D y L, o R y S, se usan para indicar la configuration absoluta de la molecula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotation del plano de luz polarizada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levogiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrogiro. Para una estructura qulmica dada, estos estereoisomeros son identicos excepto porque son imagenes especulares entre si. Un estereoisomero especlfico tambien puede denominarse enantiomero y una mezcla de dchos isomeros se denomina, a menudo, mezcla enantiomerica. Una mezcla 50:50 de enantiomeros se denomina como una mezcla racemica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoseleccion ni estereoespecificidad en un proceso o reaction qulmica. Las expresiones "mezcla racemica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, sin actividad optica.

Una "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales organicas o inorganicas de un compuesto divulgado en el presente documento. Las sales farmaceuticamente aceptables se conocen bien en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen en detalle sales farmaceuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Los ejemplos de sales no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, sales de un grupo amino formadas con acidos inorganicos, tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido fosforico, acido

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sulfurico y acido perclorico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido cltrico, acido succlnico o acido malonico o mediante el uso de otros metodos empleados en la tecnica tales como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodohidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo, amonio y N+(alquilo C1-4 )4. Esta invention tambien preve la cuaternizacion de cualquier grupo que contenga nitrogeno basico de los compuestos divulgados en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternizacion. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinoterreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, cationes no toxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato Ci-8 y aril sulfonato.

Un "solvato" se refiere a una asociacion o complejo de una o mas moleculas disolventes y un compuesto divulgado en el presente documento. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero sin limitation, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, acido acetico y etanolamina. El termino "hidrato" se refiere al complejo en el que la molecula disolvente es agua.

El termino "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t- butoxicarbonilo (BOC, Boc), benciloxicarbonilo (CBZ, Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxi-carbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi habituales incluyen -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil) etoxi-meti-1,2-(p- toluensulfonil) etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(difenilfosfin)-etilo, nitroetilo y similares. Para una description general de grupos protectores y su uso, vease T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991; y P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.

DESCRIPCION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION

La presente invencion proporciona compuestos de pirazolona sustituidos, sales y formulaciones farmaceuticas de los mismos, que son potencialmente utiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos modulados por tirosina cinasas receptoras, especialmente VEGFR, c-Met, Ron y/o receptor de Axl. Mas especlficamente, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I):

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o un estereoisomero, un isomero geometrico, un tautomero, un N-oxido, un solvato, un hidrato,

una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, X, Y y Z es

como se define en el presente documento.

En determinadas realizaciones, Q en la formula (I) es N(Rc)C(=O)Rd,

W en la formula (I) es CR7 o N;

cada uno de X, Y y Z en la formula (I) es independientemente H, D, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, - alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)- heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1- C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes

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seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), ORa, NRaRb, - alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (Ci-C4)-NRaRb;

cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 en la formula (I) es independientemente H, D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa,

alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6);

cada uno de Ra, Rb y Rc en la formula (I) es independientemente H, alifatico (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3- C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alifaticos (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquilamino (C1-C6); y

Rd en la formula (I) es cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N o -alquilen (C1-C4)- (heteroarilo de 5-10 miembros), en la que cada uno de los cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb.

En otra realizacion, cada uno de Ra, Rb y Rc en la formula (I) es independientemente H, alifatico (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alifaticos (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquilamino (C1-C6); y

Rd en la formula (I) es D, cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N o -alquilen (C1-C4)- (heteroarilo de 5-10 miembros), en la que cada uno de los cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb.

En otra realizacion, Q en la formula (I) es -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)Rd o -C(=O)NRaRb.

En otra realizacion, cada uno de X, Y y Z en la formula (I) es independientemente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C2)-fenilo o-alquilen (C1-C2)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6), fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C2)-fenilo y -alquilen (C1-C2)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), ORa, NRaRb, -alquilen (C1-C2)-ORa y -alquilen (C1-C2)-NRaRb.

En otra realizacion, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 en la formula (I) es independientemente H, D, F o Cl.

En otra realizacion, cada uno de Ra, Rb y Rc en la formula (I) es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6) o -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6), en el que cada uno de los alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)- cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6)y -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y alquilamino (C1-C3).

En otra realizacion, Rd en la formula (I) es cicloalquilo (C3-C6), en las que cicloalquilo (C3-C6) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, CN, ORa, NRaRb, alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -alquilen (C1-C2)-ORa y -alquilen (C1-C2)-NRaRb.

En otra realizacion, cada uno de X, Y y Z en la formula (I) es independientemente H, D, CH3, grupo metilo sustituido con 1, 2 o 3 atomos de deuterio, etilo, propilo, isopropilo, fenilo o grupo fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F y Cl.

En otra realizacion, Q en la formula (I) es:

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En otra realizacion, la invencion proporciona compuestos que tienen la formula (II):

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en el que cada uno de Q, X, Y y Z es como se define en el presente documento.

En determinadas realizaciones, Q en la formula (II) es -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)Rd, -N(Rc)S(=O)NRaRb, - N(Rc)S(=O)Ra, -N(Rc)S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra o -C(=O)NRaRb;

15 cada uno de X, Y y Z en la formula (II) es independientemente H, D, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), arilo (Ca-Cio), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), - alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C1o) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), arilo (Ca-C1o), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)- 20 cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C10) y -alquilen (C1-C4)- (heteroarilo de 5-10 miembros) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), ORa, NRaRb, -alquilen (C1-C4)-ORa y - alquilen (C1-C4)-NRaRb;

cada uno de Ra, Rb y Rc en la formula (II) es independientemente H, alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo

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(C3-Ca), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-Ca), - alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C™) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que cada uno de los alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca), arilo (Ca-C™), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)- heterociclilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca) y alquilamino (C1-Ca); y

Rd en la formula (II) es cicloalquilo (C3-C8), en la que cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, OH, NH2, alquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca) y alquilamino (C1-Ca).

En otra realizacion, Q en la formula (II) es -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)Rd, -N(Rc)S(=O)NRaRb, - N(Rc)S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra o -C(=O)NRaRb; y

Rd en la formula (II) es cicloalquilo (C3-C8), en la que cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, OH, NH2, alcoxi (C1-Ca) y alquilamino (C1-Ca).

En otra realizacion, Q en la formula (II) es -N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)Rd o -C(=O)NRaRb.

En otra realizacion, cada uno de X, Y y Z en la formula (II) es independientemente H, D, alquilo o fenilo (C1-C4), en la que cada uno de los alquilo y fenilo (C1-C4) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F y Cl.

En otra realizacion, cada uno de Ra, Rb y Rc en la formula (II) es independientemente H, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-Ca) o -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-Ca), en el que cada uno de los alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-Ca) y - alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-Ca) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca) y alquilamino (C1-Ca).

En otra realizacion, cada uno de X, Y y Z en la formula (II) es independientemente H, D, Me, CH2D, CHD2, CD3, etilo, propilo, isopropilo, fenilo o grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F y Cl.

En otra realizacion, Q en la formula (II) es:

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En algunas realizaciones, los ejemplos no limitantes de compuestos divulgados en el presente documento y sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, se muestran en la siguiente:

Tabla 1

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La presente invencion tambien comprende el uso de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de forma aguda o 5 cronica de un estado patologico hiperproliferativo y/o un estado patologico mediado por la angiogenesis, incluyendo los descritos previamente. Los compuestos descritos en este documento son utiles en la fabricacion de un medicamento antineoplasico. Los compuestos descritos en este documento tambien son utiles en la fabricacion de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a traves de la inhibicion de protelna cinasas. La presente invencion comprende una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un 10 compuesto de formula (I) o (II) en asociacion con al menos un vehlculo, adyuvante o diluyente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion tambien comprende el compuesto descrito en este documento o la composicion farmaceutica descrita en este documento para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y relacionados con la 15 angiogenesis en un sujeto que tiene o es susceptible a dicho trastorno.

Salvo que se indique de otro modo, todos los estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros, solvatos, hidratos, metabolitos, sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento estan dentro del alcance de la invencion.

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En determinadas realizaciones, la sal es una sal farmaceuticamente aceptable. La frase "farmaceuticamente aceptable" indica que la sustancia o composicion debe ser compatible qulmica y/o toxicologicamente con los otros ingredientes que comprenden una formulacion y/o el mamlfero que se esta tratando con la misma.

Los compuestos divulgados en el presente documento tambien incluyen sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmaceuticamente aceptables, y que pueden ser utiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de formula (I) o (II) y/o para separar enantiomeros de los compuestos de formula (I) o (II).

La sal deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido maleico, acido succlnico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salicllico, un acido piranosidllico, tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa hidroxi acido, tal como acido cltrico o acido tartarico, un aminoacido, tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico, tal como acido benzoico o acido cinnamico, un acido sulfonico, tal como acido p-toluenosulfonico o acido etanosulfonico o similares.

COMPOSICION, FORMULACIONES Y ADMINISTRACION DE LOS COMPUESTOS DESCRITOS EN ESTE DOCUMENTO

En un aspecto, en este documento se caracterizan composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de formula (I) o (II), o un compuesto enumerado en la tabla 1; y un excipiente, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones farmaceuticas descritas en este documento es tal que es eficaz para inhibir de forma detectable una protelna cinasa en una muestra biologica o en un paciente.

Tambien se apreciara que algunos de los compuestos descritos en este documento pueden existir en su forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmaceuticamente aceptable de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes de derivado farmaceuticamente aceptable incluyen profarmacos farmaceuticamente aceptables, sales, esteres, sales de dichos esteres o cualquier otro aducto o derivado que tras su administracion a un paciente que no necesite es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto, por lo demas como se describe en este documento, o un metabolito o resto del mismo.

Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmaceuticas o composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en este documento comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable que, como se usa en este documento, incluyen todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehlculos llquidos, adyuvantes de dispersion o suspension, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, segun sea adecuado para la forma de dosificacion concreta deseada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edicion, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, se describen diversos vehlculos usados para formular composiciones farmaceuticamente aceptables y tecnicas conocidas para la preparacion de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio de vehlculo convencional sea incompatible con los compuestos descritos en este documento, tal como mediante la produccion de cualquier efecto biologico no deseado o la interaction de otro modo perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composicion farmaceuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invention.

Algunos ejemplos no limitantes de materiales que pueden servir como vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protelnas sericas, tales como seroalbumina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, acido sorbico o sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sllice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, pollmeros de bloques de polietileno- polioxipropileno, lanolina, azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de malz y almidon de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de malz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido alglnico; agua apirogena; solution salina isotonica; solution de Ringer; alcohol etllico y soluciones de tampon fosfato, as! como otros lubricantes compatibles no toxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, as! como agentes colorantes, agentes de liberation, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar tambien presentes en la composicion, segun el juicio del experto en formulacion.

Las composiciones descritas en este documento pueden administrarse por via oral, por via parenteral, mediante pulverizador de inhalation, por via topica, por via rectal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal o mediante un deposito implantado. El termino "parenteral" como se usa en este documento incluye inyeccion subcutanea,

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intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intrahepatica, intralesional e intracraneal o tecnicas de infusion. Preferentemente, las composiciones se administran por via oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables esteriles de las composiciones descritas en este documento pueden ser una suspension acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con tecnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersion o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente atoxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer y solucion de cloruro de sodio isotonica. Ademas, convencionalmente se emplean aceites fijos esteriles como disolvente o medio de suspension.

Con este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volatil, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de gliceridos son utiles en la preparacion de inyectables, as! como los aceites naturales farmaceuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas tambien pueden contener un diluyente o dispersante alcoholico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulacion de formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como los Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabrication de formas de dosificacion solidas, llquidas u otras farmaceuticamente aceptables tambien pueden usarse con fines de formulacion.

Las composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en este documento pueden administrarse por via oral en cualquier forma de dosificacion oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitation, capsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehlculos usados habitualmente incluyen lactosa y almidon de malz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, tambien se anaden normalmente. Para administration oral en forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de malz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspension. Si se desea, tambien pueden anadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Como alternativa, las composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en este documento pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente, pero llquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretira en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en este documento tambien pueden administrarse por via topica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye areas u organos facilmente accesibles mediante aplicacion topica, incluyendo enfermedades de los ojos, de la piel o el tubo intestinal inferior. Las formulaciones topicas adecuadas se preparan facilmente para cada una de estas areas u organos.

La aplicacion topica para el tubo intestinal inferior puede lograrse en una formulacion de supositorio rectal (vease lo anterior) o en una formulacion en enema adecuada. Tambien pueden usarse parches transdermicos por via topica. Para aplicaciones topicas, las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vehlculos. Los vehlculos para administracion topica de los compuestos descritos en este documento incluyen, pero sin limitacion, aceite mineral, vaselina llquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden formularse en una locion o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables. Los vehlculos adecuados incluyen, pero sin limitacion, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, esteres cetllicos de cera, alcohol cetearllico, 2-octildodecanol, alcohol bencllico y agua.

Para uso oftalmico, las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden formularse, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solucion salina esteril isotonica, de pH ajustado u otra solucion acuosa o, preferentemente, como soluciones en solucion salina esteril isotonica, de pH ajustado u otra solucion acuosa, con o sin un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftalmicos, las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden formularse en una pomada, tal como vaselina. Las composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en este documento tambien pueden por aerosol nasal o inhalacion. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y pueden prepararse como soluciones en solucion salina, empleando alcohol bencllico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Las formas llquidas de dosificacion para administracion oral incluyen, pero sin limitacion, emulsiones farmaceuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas llquidas de dosificacion pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes

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y emulsionantes tales como alcohol etllico, alcohol isopropllico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencllico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, de semilla de algodon, de cacahuete, malz, de germen, de oliva, de ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurllico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos. Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente o disolvente atoxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan en el agua, solucion de Ringer, U.S.P. y solucion de cloruro sodico isotonica. Ademas, los aceites fijos esteriles, se usan convencionalmente como disolvente o medio de suspension. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volatil, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, se usan acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de los inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes de su uso. Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invencion, a menudo es deseable ralentizar la absorcion del compuesto mediante inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspension llquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorcion del compuesto depende, por tanto, de su tasa de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, disolver o suspender el compuesto en un vehlculo oleoso consigue una absorcion retardada de una forma del compuesto administrada por via parenteral.

Las formas de deposito inyectable se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en pollmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolido. Dependiendo de la proporcion de compuesto a pollmero y de la naturaleza del pollmero concreto empleado, puede controlarse la tasa de liberacion del compuesto. Los ejemplos de otros pollmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhldridos). Las formulaciones de deposito inyectable tambien se preparan atrapando al compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos descritos en este documento con excipientes o vehlculos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero llquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretiran en el recto o en la cavidad vaginal y liberaran el compuesto activo.

Las formas solidas de dosificacion para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, plldoras, polvos y granulos. En dichas formas solidas de dosificacion, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehlculo inerte, farmaceuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido sillcico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y goma arabiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido alglnico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolucion tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetllico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolln y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, la forma de dosificacion puede comprender agentes tamponantes.

Tambien pueden emplearse composiciones solidas de tipo similar como cargas en capsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche, as! como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas solidas de dosificacion de comprimidos, grageas, capsulas, plldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y tambien pueden tener una composition que libera el principio o los principios activos unicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tubo intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. Tambien pueden emplearse composiciones solidas de tipo similar como cargas en capsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche, as! como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes, como se ha indicado anteriormente. Las formas solidas de dosificacion de comprimidos, grageas, capsulas, plldoras y granulos

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pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de control de la liberacion y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En dichas formas solidas de dosificacion, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidon. Dichas formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresion y otros adyuvantes para la compresion, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, las formas de dosificacion pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y tambien pueden tener una composicion que libera el principio o los principios activos unicamente, o preferentemente, en una parte determinada del tubo intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones inclusoras que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras.

Las formas de dosificacion para administracion topica o transdermica de un compuesto descrito en este documento incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante o tampon necesario, segun se requiera. Las formulaciones oftalmicas, gotas oticas y gotas oculares tambien se contemplan dentro del alcance de esta invention. Ademas, la presente invention contempla el uso de parches transdermicos, que tienen la ventaja anadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificacion pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. Tambien se pueden usar potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimerica o gel.

Los compuestos descritos en este documento se formulan preferentemente en forma monodosis por su facilidad de administracion y uniformidad de la dosis. La expresion "forma monodosis", como se usa en este documento, se refiere a una unidad flsicamente concreta de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos en este documento se decidira por el medico responsable dentro del alcance del buen criterio medico. El nivel especlfico de dosis eficaz para cualquier paciente u organismo concreto dependera de diversos factores, incluyendo el trastorno que se este tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especlfico empleado; la composicion especlfica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el genero y la dieta del paciente; el tiempo de administracion, la via de administracion y la tasa de excretion del compuesto especlfico empleado; la duration del tratamiento; los farmacos usados en combination o casuales con el compuesto especlfico empleado y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.

La cantidad de los compuestos descritos en este documento que puede combinarse con los materiales de vehlculo para producir una composicion en una forma monodosis variara dependiendo del hospedador tratado, del modo particular de administracion. Preferentemente, las composiciones deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificacion entre 0,01 - 200 mg/kg de peso corporal/dla del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.

Los compuestos descritos en este documento pueden administrarse como unico agente farmaceutico o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos (farmaceuticos) diferentes adicionales cuando la combinacion no provoque efectos adversos inaceptables. Esto es de particularmente relevante para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cancer. En este caso, el compuesto descrito en este documento puede combinarse con agentes citotoxicos conocidos, inhibidores de la transduction de senales o con otros agentes antineoplasicos, as! como con mezclas o combinaciones de los mismos. Como se usa en este documento, los agentes terapeuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad o afeccion particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o afeccion que se esta tratando". Como se usa en este documento, se entiende que "agentes terapeuticos adicionales" incluye agentes quimioterapeuticos y otros agentes antiproliferativos.

Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapeuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos descritos en este documento para tratar una enfermedad proliferativa o el cancer. Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos u otros agentes antiproliferativos incluyen inhibidores de HDAC incluyendo, pero sin limitation, SAHA, MS-275, MGO 103 y los descritos en los documentos WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899 y agentes de desmetilacion incluyendo, pero sin limitacion, 5- aza-dC, Vidaza y Decitabina y los descritos en los documentos US 6.268.137, US 5.578.716, US 5.919.772, US 6.054.439, US 6.184.211, US 6.020.318, US 6.066.625, US 6.506.735, US 6.221.849, US 6.953.783, US 11/393.380.

En otra realization de la presente invencion, por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapeuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos descritos en este documento para tratar enfermedades proliferativas y el cancer. Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos conocidos incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, otros tratamientos o agentes antineoplasicos que pueden usarse en combinacion con los agentes antineoplasicos innovadores de la presente invencion e incluyen cirugla, radioterapia (en unos pocos ejemplos, radiation gamma, radioterapia con rayos de neutrones, radioterapia con rayos de electrones, terapia con protones, braquiterapia e

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isotopos radiactivos sistemicos, por nombrar unos pocos), terapia endocrina, taxanos (TAXOL®, taxotere etc.), derivados de platino, modificadores de la respuesta biologica (interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF), agentes dirigidos al receptor de TRAIL por nombrar unos pocos), piroterapia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antiemeticos) y otros farmacos quimioterapeuticos aprobados, incluyendo, pero sin limitacion, farmacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida), antimetabolitos (metotrexato, pemetrexed, etc.), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6- mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabil, gemcitabina), venenos del huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (etoposido, irinotecan, topotecan), antibioticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorganicos (cisplatino, carboplatino), inhibidores del ciclo celular (inhibidores de quinesina mitotica KSP, CENP-E e inhibidores de CDK), enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), GLEEVEC®, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. Agentes antiangiogenicos (avastina y otros). Anticuerpos monoclonales (belimumab (BENLYSTA®), brentuximab (ADCE- TRIS®), cetuximab (ERBITUX®), gemtuzumab (MYLOTARG®), ipilimumab (YERVOY®), ofatumumab (ARZERR®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (LUCENTIS®), rituximab (RITUXAN®), tositumomab (BEXXAR®), trastuzumab (HERCEPTIN®)). inhibidores de cinasa (imatinib (GLEEVEC®), sunitinib (SUTENT®), sorafenib (NEXAVAR®), cetuximab (ERBITUX®), trastuzumab (HERCEPTIN®), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), dasatinib (SPRYCEL®), nilotinib (TASIGNA®), lapatinib (TYKERB®), crizotinib (XALKORI®), ruxolitinib (JAKAFI®), vemurafenib (ZEL-BoRaF®), vandetanib (CAPRELSA®), pazopanib (VOTRIENT®) y otros). Agentes que inhiben o inactivan las rutas del cancer, tales como las rutas de mTOR, de HIF (factor inducido por hipoxia) (tales como everolimus y temsirolimus) y otros. Para un analisis mas extenso de las terapias actualizadas contra el cancer, vease
http://www.nci.nih.gov/, una lista de los farmacos aprobados por la FDA para oncologla en

http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htmy The Merck Manual, decimoctava Ed. 2006.

En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con agentes antineoplasicos citotoxicos. Pueden encontrarse ejemplos de dichos agentes en la 13.a edicion del Merck Index (2001). Estos agentes incluyen, sin limitacion, asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etoposido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros farmacos citotoxicos adecuados para su uso con los compuestos descritos en este documento incluyen, pero sin limitacion, los compuestos reconocidos para usarse en el tratamiento de enfermedades neoplasicas, tales como los de, por ejemplo, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edicion, 1996, McGraw-Hill). Estos agentes incluyen, sin limitacion, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5- fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferones, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina.

Otros agentes antineoplasicos citotoxicos adecuados para su uso en combinacion con los compuestos descritos en este documento tambien incluyen principios citotoxicos recien descubiertos tales como oxaliplatino, gemcitabina, capecitabina, epotilona y sus derivados naturales o sinteticos, temozolomida (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (BEXXAR®), trabedectina (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen 3181) y los inhibidores de la protelna del huso de quinesina Eg5 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).

En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con otros inhibidores de la transduccion de senales. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, sin limitacion, tratamientos con anticuerpos tales como trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab (ERBITUX®), ipilimumab (YERVoY®) y pertuzumab. Los ejemplos de dichos tratamientos tambien incluyen, sin limitacion, inhibidores de cinasa de molecula pequena tales como imatinib (GLEEVEC®), sunitinib (SUTENT®), sorafenib (NEXA-VAR®), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), dasatinib (SPRYCEL®), nilotinib (TASIGNA®), lapatinib (TYKERB®), crizotinib (XALKORI®), ruxolitinib (JAKAFI®), vemurafenib (ZELBORAF®), vandetanib (CAPReLsA®), pazopanib (VOTRIeNt®), afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, canertinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dovitinib, foretinib, ganetespib, ibrutinib, iniparib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, saracatinib, saridegib, tandutinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vatalanib, veliparib, vismodegib, volasertib, BMS-540215, BMS777607, JNJ38877605, TKI258, GDC-0941 (Folkes, et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 5522), BZE235 y otros.

En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con inhibidores de la histona desacetilasa. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, sin limitacion, acido hidroxamico de suberoilanilida (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen

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3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumen 2452), FR- 901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumen 3028) y MGCDOI 03 (documento US 6.897.220).

En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con otros agentes antineoplasicos tales como inhibidores del proteasoma e inhibidores de m-TOR. Estos incluyen, sin limitacion, bortezomib y CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumen 3849). Los compuestos descritos en este documento pueden combinarse con otros agentes antineoplasicos tales como inhibidores de topoisomerasa, incluyendo, pero sin limitacion, camptotecina.

Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de la composicion que contiene el compuesto, como parte de un regimen de multiples dosis. Como alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma monodosis, mezclados junto con el compuesto descrito en este documento en una unica composicion. Si se administran como parte de un regimen de multiples dosis, los dos agentes activos pueden suministrarse simultaneamente, de forma secuencial o en un periodo de tiempo de uno a otro, que provocarla la actividad deseada de los agentes.

La cantidad tanto del compuesto como del agente terapeutico adicional (en esas composiciones que comprenden un agente terapeutico adicional como se describe anteriormente) que puede combinarse con los materiales de vehlculo para producir una forma monodosis variara dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administracion. Normalmente, la cantidad de agentes terapeutico adicional presente en las composiciones descritas en este documento sera no mayor de la cantidad que normalmente se administrarla en una composicion que comprende ese agente terapeutico como unico agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapeutico adicional en las composiciones actualmente descritas variara de aproximadamente un 50 % a un 100 % de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprende ese agente como unico agente terapeuticamente activo. En las composiciones que comprenden un agente terapeutico adicional, ese agente terapeutico adicional y el compuesto descrito en este documento pueden actuar de manera sinergica.

USOS DE LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES DESCRITAS EN ESTE DOCUMENTO

La invencion caracteriza composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de formula (I) o (II), o un compuesto enumerado en la tabla 1 y un excipiente, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones descritas en este documento es tal que es eficaz para inhibir de forma detectable la actividad inhibidora de una protelna cinasa, tal como VEGFR, c-Met, Ron o Axl. Los compuestos descritos en este documento son utiles en el tratamiento como agentes antineoplasicos o para minimizar los efectos perjudiciales de la senalizacion del receptor VEGFR, c-Met, Ron y/o Axl.

Los compuestos descritos en este documento serlan utiles para, pero sin limitacion, la prevencion o el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos proliferativos en un paciente, mediante la administracion al paciente de un compuesto o una composicion descrita en este documento en una cantidad eficaz. Dichas enfermedades, afecciones o trastornos incluyen cancer, particularmente cancer metastasico, aterosclerosis y fibrosis pulmonar.

Los compuestos descritos en este documento serlan utiles para el tratamiento de neoplasias, incluyendo cancer y metastasis, incluyendo, pero sin limitacion: carcinoma tal como cancer de vejiga, de mama, de colon, de rinon, de hlgado, de pulmon (incluyendo cancer microcltico de pulmon), de esofago, de veslcula biliar, de ovario, de pancreas, de estomago, de cuello del utero, de tiroides, de prostata y de piel (incluyendo carcinoma escamocelular); tumores hematopoyeticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocltica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma linfocltico T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, tricoleucemia y linfoma de Burkett); tumores hematopoyeticos de linaje mieloide (incluyendo leucemia mielogena aguda y cronica, slndrome mielodisplasico y leucemia promielocltica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periferico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocarcinoma, cancer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).

Los compuestos descritos en este documento tambien serlan utiles para el tratamiento de afecciones oftalmicas tales como rechazo de injerto de cornea, neovascularizacion ocular, neovascularizacion de la retina, incluyendo neovascularizacion despues de lesion o infeccion, retinopatla diabetica, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vltrea; enfermedades ulcerantes tales como ulcera gastrica; afecciones patologicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino, tal como endometriosis. Los compuestos tambien son utiles para el tratamiento del edema y afecciones de hiperpermeabilidad vascular.

Los compuestos descritos en este documento tambien son utiles en el tratamiento de afecciones diabeticas, tales como retinopatla diabetica y microangiopatla. Los compuestos descritos en este documento tambien son utiles en la reduccion del flujo sangulneo en un tumor en un sujeto. Los compuestos descritos en este documento tambien son

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utiles en la reduccion de la metastasis de un tumor en un sujeto.

Mas alla de ser utiles para tratamiento de seres humanos, los compuestos descritos en este documento tambien sin utiles para el tratamiento veterinario de animales de companla, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mamlferos, roedores y similares. Los animales mas preferidos incluyen caballos, perros y gatos. Como se usa en este documento, los compuestos descritos en este documento incluyen los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales y similares, se acepta que esta tambien indica un unico compuesto, sal y similares.

El metodo de tratamiento que incluye administrar un compuesto o composition descrita en este documento puede incluir adicionalmente administrar al paciente un agente terapeutico adicional (terapia de combination) seleccionado de: un agente quimioterapeutico o antiproliferativo, o un agente antinflamatorio, en el que el agente terapeutico adicional es apropiado para la enfermedad que se esta tratando y el agente terapeutico adicional se administra junto con un compuesto o composicion descrita en este documento como una forma monodosis o por separado del compuesto o composicion como parte de una forma de multiples dosis. El agente terapeutico adicional puede administrarse al mismo tiempo que un compuesto descrito en este documento o en un momento diferente. En el ultimo caso, la administration puede escalonarse en, por ejemplo, 6 horas, 12 horas, 1 dla, 2 dlas, 3 dlas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes o 2 meses.

La invention tambien caracteriza un metodo de inhibition del crecimiento de una celula que expresa VEGFR, c-Met, Ron o Axl, que incluye poner en contacto la celula con un compuesto o composicion descrita en este documento, provocando de ese modo la inhibicion del crecimiento de la celula. Los ejemplos de una celula cuyo crecimiento puede inhibirse incluyen: una celula de cancer de mama, una celula de cancer colorrectal, una celula de cancer de pulmon, una celula de carcinoma papilar, una celula de cancer de prostata, una celula de linfoma, una celula de cancer de colon, una celula de cancer pancreatico, una celula de cancer de ovario, una celula de cancer de cuello del utero, una celula de cancer del sistema nervioso central, una celula de sarcoma osteogenico, una celula de carcinoma renal, una celula de carcinoma hepatocelular, una celula de cancer de vejiga, una celula de carcinoma gastrico, una celula de carcinoma escamoso de cabeza y cuello, una celula de melanoma o una celula de leucemia.

La invencion proporciona un metodo de inhibicion de la actividad cinasa de VEGFR, c-Met, Ron o Axl en una muestra biologica, que incluye poner en contacto la muestra biologica con un compuesto o composicion descrita en este documento. La expresion "muestra biologica", como se usa en este documento, significa una muestra fuera de un organismo vivo e incluye, sin limitation, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamlfero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibicion de la actividad cinasa, particularmente la actividad cinasa de VEGFR, c-Met, Ron o Axl, en una muestra biologica es utiles con diversos fines conocidos para los expertos en la materia. Los ejemplos con dichos fines incluyen, pero sin limitacion, transfusion de sangre, trasplante de organos, almacenamiento de muestras biologicas y ensayos biologicos.

En determinadas realizaciones de la presente invencion, una "cantidad eficaz" o "dosis eficaz" del compuesto o la composicion farmaceuticamente aceptable es esa cantidad eficaz para tratar o atenuar la gravedad de uno o mas de los trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el metodo de la presente invencion, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier via de administracion eficaz para tratar o atenuar la gravedad del trastorno o la enfermedad. La cantidad exacta necesaria variara de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infection, el agente particular, su modo de administracion y similares. Un compuesto o composicion se puede administrar tambien con uno o mas agentes terapeuticos diferentes, como se analiza anteriormente.

Los compuestos descritos en este documento o las composiciones farmaceuticas de los mismos tambien pueden usarse para recubrir un dispositivo medico implantable, tales como protesis, valvulas artificiales, injertos vasculares, stents y cateteres. Los stents vasculares, por ejemplo, se han usado para superar la reestenosis (nuevo estrechamiento de la pared del vaso tras una lesion). Sin embargo, los pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables estan en riesgo de formation de coagulos o activation de plaquetas. Estos efectos indeseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composicion farmaceuticamente aceptable que comprende un compuesto descrito en este documento.

Los recubrimientos adecuados y la preparation general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de Estados Unidos n.° 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos normalmente son materiales polimericos biocompatibles tales como un pollmero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, acido polilactico, acetato de etilenvinilo y mezclas de los mismos. Los recubrimientos opcionalmente pueden cubrirse adicionalmente por un acabado final adecuado de fluorosilicona, polisacaridos, polietilenglicol, fosfollpidos o combinaciones de los mismos para conferir caracterlsticas de liberation controlada a la composicion. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto descrito en este documento son otra realization de la presente invencion. Los compuestos tambien pueden recubrirse sobre dispositivos medicos implantables, tales como

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microesferas o coformularse con un pollmero u otra molecula, para proporcionar un "deposito de farmaco" que permite, por tanto, que el farmaco se libere durante un periodo mas largo de tiempo que la administracion de una solucion acuosa del farmaco.

PROCEDIMIENTOS DE SINTESIS GENERALES

Para ilustrar la presente invencion, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no limitan la invencion y simplemente pretenden sugerir un metodo de practica de la invencion.

En general, los compuestos en esta invencion pueden prepararse por metodos descritos en el presente documento, en los que los sustituyentes se definen por las formulas (I) o (II), anteriores, salvo que se indique de otro modo. Los siguientes esquemas y ejemplos no limitantes se presentan para ejemplificar de manera adicional la invencion. Los expertos en la materia reconoceran que las reacciones qulmicas descritas en el presente documento pueden adaptarse facilmente para preparar otros diversos compuestos divulgados en el presente documento y los metodos alternativos para la preparacion de los compuestos divulgados en el presente documento se considera que estan incluidos dentro del alcance de esta invencion. Por ejemplo, la slntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invencion puede realizarse satisfactoriamente mediante modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, protegiendo de manera adecuada los grupos implicados, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la tecnica distintos a los descritos y/o realizando modificaciones rutinarias en las condiciones de reaccion. Como alternativa, otras reacciones desveladas en el presente documento o conocidas en la tecnica se reconoceran como que pueden aplicarse para preparar otros compuestos divulgados en el presente documento.

En los ejemplos descritos a continuation, a menos que se indique otra cosa todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company y Alfa Chemical Company, Shanghai Medpep Co., Ltd, Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltd, y se usaron sin purification adicional a menos que se indique de otro modo. Los disolventes comunes se adquirieron de proveedores comerciales tales como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co., Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd. y Qingdao Ocean Chemical Factory.

THF anhidro, dioxano, tolueno y eter se obtuvieron por reflujo del disolvente con sodio. Anhldrido CH2CI2 y CHCl3 se obtuvieron por reflujo del disolvente con CaH2. EtOAc, PE, hexanos, DMA y DMF se trataron con Na2SO4 anhidro antes de su uso.

Las reacciones expuestas a continuacion se llevaron a cabo generalmente bajo una presion positiva de nitrogeno o argon o con un tubo de secado (a menos que se indique otra cosa) en disolventes anhidros, y los matraces de reaccion normalmente se equiparon con septos de goma para la introduction de sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de vidrio se seco al horno y/o se seco por calor.

Se llevo a cabo cromatografla en columna usando una columna de gel de sllice. El ael de sllice (malla 300-400) se adquirio en Qingdao Ocean Chemical Factory. Se registraron los espectros de RMN Yl con un espectrometro Bruker 400 MHz a temperatura ambiente. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron como soluciones de CDCh, DMSO-cfe, CD3OD o acetona-d6 (indicados en ppm), usando TMS (0 ppm) o cloroformo (7,25 ppm) como patron de referencia. Cuando se indican multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en herzios (Hz).

Los datos de espectros de masas de baja resolution (EM) se determinaron generalmente en un dispositivo Agilent 1200 Series para CLEM (Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 4 micrometres, durante 10 minutos, caudal de 0,6 ml/min, (acido formico al 0,1 % en CH3CN) del 5 % al 95 % en (acido formico al 0,1 % en H2O)) con detection UV a 210/254 nm y un modo de electronebulizacion de baja resonancia (IEN).

Las purezas de los compuestos se evaluaron con un dispositivo Agilent 1100 Series para cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC) con deteccion UV a 210 nm y 254 nm. La columna normalmente se maneja a 40 °C.

Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva:

ATP adenosln trifosfato

BINAP 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1 '-binaftilo

BBr3 tribromuro de boro

BSA seroalbumina bovina

BOC, Boc butiloxicarbonilo

Ca(SO3CF3)2 trifluorometil sulfonato de calcio

Cs2CO3 carbonato de cesio

CH2CI2, DCM cloruro de metileno

CHCI3 cloroformo

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CDCI3 cloroformo deuterado Cu cobre

CuI yoduro de cobre

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

D2 deuterio gaseoso

DIBAL hidruro de diisobutilaluminio

DIAD azodicarboxilato de diisopropilo

DIEA, DIPEA, iPr2Net N,N-diisopropiletilamina

DEAD azodicarboxilato de dimetilo

DMF dimetilformamida

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMSO dimetilsulfoxido

DPPA difenilfosforil azida

DTT DL-ditiotreitol

EDC, EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EDTA acido etilendiaminotetraacetico

Et3N, TEA trietilamina

EtOAc, EA, acetato de etilo

Et2O eter dietllico

EtOH etanol

FBS suero fetal bovino

Fe hierro

g gramo

h hora

HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

HBr acido bromhldrico

HCl acido clorhldrico

HOAc acido acetico

HOAT 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

H2 hidrogeno

H2O agua

H2O2 peroxido de hidrogeno H3PO4 acido ortofosforico H2SO4 acido sulfurico HNO3 acido nltrico HCOOK formiato de potasio LiHMDS bis(trimetilsilil)-amida de litio LDA diisopropilamida de litio MBP protelna basica de mielina MCPBA acido meta-cloroperbenzoico MeCN, CH3CN acetonitrilo MgSO4 sulfato de magnesio MeOH, CH3OH metanol MeI yoduro de metilo

MOPS acido 3-(N-morfolino)propanosulfonico 2-MeTHF 2-metil tetrahidrofurano mL, ml mililitro N2 nitrogeno

NMP N-metilpirrolidinona

NaHCO3 bicarbonato sodico

NaBH4 borohidruro sodico

NaBH3CN cianoborohidruro sodico

NaOtBu ferc-butoxido de sodio

NaOH hidroxido sodico

NaClO2 clorito sodico

NaClO hipoclorito sodico

NaCl cloruro sodico

NaH2PO4 bifosfato sodico

NaH hidruro sodico

NaI yoduro sodico

Na2SO4 sulfato sodico

NH3 amoniaco

NH4O cloruro de amonio

Pd/C paladio sobre carbono

Pd2(dba)3 bis(dibencilidenacetona) paladio

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Pd(OAc)2 acetato de paladio

Pd(OH)2 hidroxido de paladio

Pd(PPh3)4 tetraquis trifenilfosfina paladio

Pd(dppf)Cl2 cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio

P(t-Bu)3 tri(ferc-butil)fosfina

PE eter de petroleo (60-90 °C)

PBS solucion salina tamponada con fosfato

POCl3 oxicloruro de fosforo

PhI(OAc)2 diacetato de yodobenceno

K2CO3 carbonato potasico

KOH hidroxido potasico

TA ta t.a. temperature ambiente

Tr tiempo de retencion

SOCl2 cloruro de tionilo

f-BuOK ferc-butanolato de potasio

TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio

TBS suero salino tamponado con tris

THF tetrahidrofurano

TFA acido trifluoroacetico

TEAC carbonato de bis(tetra-etilamonio)

Tris trihidroximetil aminometano

Los procedimientos de sfntesis representativos para la preparacion de los compuestos divulgados en el presente documento se explican a continuacion en los siguientes esquemas. A menos que se indique lo contrario, cada uno de X, Y, Z, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Rd portan las definiciones expuestas anteriormente con las formulas (I) o (II).

Esquema 1

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Los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse de acuerdo con los metodos de sfntesis generales ilustrados en el Esquema 1 y descritos con detalle en los Ejemplos. Con respecto al Esquema 1, primero se condensa 6-aminopiridin-3-ol Q) con pirazolona sustituida (2) para proporcionar el compuesto (3). El acoplamiento de picoIinamida (4) con el compuesto (3) en condiciones basicas (por ejemplo, f-BuOK o NaH) a una temperatura elevada en un disolvente polar tal como DMF produce la amida deseada (5). La reorganizacion de la

amida en presencia de un oxidante, tal como PhI(OAc)2 o NaCIO da lugar a aminopiridina (6). La acilacion de la aminopiridina (6) con cloruro de acilo (7) proporciona el inhibidor de cinasa (8).

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Como alternativa, los compuestos divulgados en el presente documento tambien pueden prepararse usando la ruta sintetica como se muestra en el Esquema 2. Con respecto al Esquema 2, el compuesto de arilo (9) (con un grupo OH libre) se acopla con piridina sustituida (10) a una temperatura elevada para proporcionar eter de diarilo (11). La 10 condensacion del eter de diarilo (11) con pirazolona sustituida (2) da lugar al inhibidor de cinasa deseado (12).

Esquema 3

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Los inhibidores deseados (12) y (151 tambien pueden prepararse por el proceso ilustrado en el Esquema 3. Con respecto al Esquema 3, el acoplamiento del arilo (9) (con un grupo OH libre) con el acido (2) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI o HATU produjo el compuesto de amida (13). El acoplamiento del compuesto (13) con la piridina sustituida (10) en presencia de una base, tal como DMAP, iPr2Net, Et3N, f-BuOK, NaH o Cs2CO3, etc., proporciona el compuesto de amida (12). La reorganizacion del compuesto de amida (12) en presencia de un oxidante PhI(OAc)2 o NaClO da lugar a la aminopiridina (14), la cual puede convertirse adicionalmente en urea (15) como el inhibidor de cinasa deseado.

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Ejemplos

Ejemplo 1 3-cloro-4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida

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Etapa 1) N-(4-hidroxifenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxamida

A una mezcla de 4-aminofenol (1,09 g. 10 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico (2,37 g, 10,2 mmol) en DCM (30 ml) se le anadieron EDCI (2,3 g, 12 mmol) y HOAT (0,27 g, 2 mmol). La mezcla se agito a 46 °C durante 4 horas, despues, se enfrio a ta y se diluyo con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agito a ta durante 1 hora, despues se filtro para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (1,7 g, 52,5 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 324,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 2,68 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 4H), 7,49 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 9,21 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).

Etapa 2) 3,4-dicloropicolinamida

A una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (6,2 ml, 37,2 mmol) en eter dietflico (50 ml) se le anadio n-BuLi en hexano (2,5 M, 23 ml, 57,5 mmol) a 0 °C mediante una jeringa durante 15 min. La mezcla se agito a 0 °C durante 0,5 horas, despues se enfrio a -78 °C. Se anadio una solucion de 3,4-dicloropiridina (5,00 g, 33,8 mmol) en eter dietflico (20 ml) a la mezcla mediante una jeringa durante 15 minutos. La reaccion se agito a -78 °C durante 2 horas, despues, se anadio isocianatotrimetilsilano (94 % de pureza, 6,7 ml, 50,7 mmol). La mezcla se calento hasta ta y se agito adicionalmente durante 2 horas, se inactivo con acido acetico (6,76 g, 112,6 mmol) en 35 ml de agua. La mezcla se agito adicionalmente durante una noche. El producto del tftulo se precipito durante una noche en forma de un solido de color blanco, que se recogio mediante filtracion. Se recuperaron mas productos del filtrado. Por lo tanto, el filtrado se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El solido se combino y se lavo con 35 ml de Et2O para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (2,20 g, 34,0 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 191,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H).

Etapa 3) 3-cloro-4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida

A una mezcla de W-(4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (356 mg, 1,1 mmol) en DMSO (4 ml) en un recipiente para microondas se le anadio NaH (88 mg, 2,2 mmol, disperso al 60 % en aceite mineral) a ta. La reaccion se agito a ta durante 30 minutos, despues se anadio 3,4-dicloropicolinamida (191 mg, 1,0 mmol). La mezcla se sometio a microondas a 160 °C durante 2 horas, despues se enfrio a ta y se diluyo con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (140 mg, 29 %).

EM (ESI, pos. ion) m/z: 478,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 2,71 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 6,82 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H).

Ejemplo 2 3-cloro-4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida

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Etapa 1) 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-cloropicolinamida

A una solucipn de 4-amino-2-fluorofenol (254 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se le anadip f-BuOK (359 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitp a ta durante 30 minutos. Despues se anadip 3,4-dicloropicolinamida (420 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se sometip a microondas a 120 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrip a ta, se inactive con 25 ml de agua. La solucipn resultante se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo. El residuo se purificp por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/PE (v/v) = 2/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color amarillo palido (306 mg, 54,4 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 282,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,03 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 0,8 Hz, 5,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4 Hz, 13,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H).

Etapa 2) 3-cloro-4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida

A una suspensipn de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-cloropicolinamida (306 mg, 1,40 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo- 2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxllico (390 mg, 1,68 mmol) en DCM (6 ml) se le anadieron EDCI (322 mg, 1,68 mmol) y HOAT (38 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitp a 45 °C durante 14,5 horas, despues se enfrip a ta y se inactivp con 5 ml de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo. El residuo se purificp por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EP/EtOAc (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color amarillo palido (647 mg, 93,2 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 496,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,98 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, 13,2 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 6,84 (d, J =

5,5 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

Ejemplo 3 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2,3-difluorofenoxi)picolinamida

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Etapa 1) 1-(benciloxi)-2,3-difluoro-4-nitrobenceno

A una solucipn de 2,4,5-trifluoronitrobenceno (5,00 g, 28,2 mmol) y alcohol bencllico (3,07 g, 28,4 mmol) en DMF (10 ml) se le anadip K2CO3 (5,87 g, 42,5 mmol). La reaccipn se agitp a ta durante 72 horas, despues se diluyp con agua (35 ml) y se agitp adicionalmente a 4 °C durante una noche. Los precipitados se recogieron por filtracipn, se lavaron con agua (20 ml) y se purificaron por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/PE (v/v) = 1/20) para dar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color amarillo palido (2,15 g, 28,7 %).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 (ppm) 7,90 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,27 (s, 2H). Etapa 2) 4-amino-2,3-difluorofenol

A una suspensipn de 1-(benciloxi)-2,3-difluoro-4-nitrobenceno (1,93 g, 0,73 mmol) en CH3OH (45 ml) y THF (9 ml) se le anadip Pd/C (333 mg, 6 % de contenido de Pd, contenido de agua del 53 % - 55 %). La mezcla se agitp a 32 °C durante 13 horas en atmpsfera de H2. La mezcla se filtrp a traves de una capa de CELITE®, que se lavp con 50 ml de EtOAc. El filtrado se concentre al vaclo, se lavp con 30 ml de CH2O2 para dar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color pardo oscuro (0,89 g, 84 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 146,2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 6,49 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,71 (s, 2H).

Etapa 3) 4-(4-amino-2,3-difluorofenoxi)picolinamida

A una solucipn de 4-amino-2,3-difluorofenol (208 mg, 1,43 mmol) en DMF (4 ml) se le anadip f-BuOK (257 mg, 2,29 mmol). La reaccipn se agitp a ta durante 30 minutos, despues se anadip 4-cloropicolinamida (249 mg, 1,59 mmol). La mezcla se sometip a microondas a 120 °C durante 3 horas, despues se enfrip a ta y se diluyp con 25 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vaclo. El residuo se purificp por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EP/EtOAc (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del tltulo en forma de un splido de color naranja (110 mg, 41,5 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 266,0 [M+H]+, 283,2 [M+NH4]+;

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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm) 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,56 (s a, 1H), 3,08 (s, 2H).

Etapa 4) 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2,3-difluorofenoxi)picolinamida

A una suspension de 4-(4-amino-2,3-difluorofenoxi)picolinamida (180 mg, 0,68 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico (161 mg, 0,69 mmol) en DCM (4 ml) se le anadieron EDCI (157 mg, 0,82 mmol) y HOAT (19 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agito a 45 °C durante 12 horas, despues se anadio mas acido 1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico (87 mg, 0,37 mmol) y la reaccion se agito adicionalmente a 45 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrio a ta, se inactivo con 5 ml de agua y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc 100 %) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color naranja (108 mg, 33,2 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 480,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 (ppm) 11,20 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

Ejemplo 4 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2,5-difluorofenoxi)picolinamida

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Etapa 1) 1-(benciloxi)-2,5-difluoro-4-nitrobenceno

A una solucion de 2,4,5-trifluoronitrobenceno (5,4 g, 30,5 mmol) y alcohol bencflico (3,2 ml, 30,5 mmol) en DMF (20 ml) se le anadio K2CO3 (6,33 g, 46,1 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 72 horas. Se anadio agua (60 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agito adicionalmente a 4 °C durante 24 horas. El solido se recogio por filtracion, se lavo con 30 ml de agua y se seco al vacfo a 45 °C para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (6,0 g, 74 %).

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) 5,22 (s, 2H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 5H), 7,89-7,94 (m, 1H).

Etapa 2) 4-amino-2,5-difluorofenol

A una suspension de 1-(benciloxi)-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (1,06 g, 4 mmol) en CH3OH (25 ml) y THF (5 ml) se le anadio Pd/C (50 % de contenido de Pd, 185 mg). La reaccion se agito a 32 °C en atmosfera de H2 durante 10 horas. La mezcla se filtro a traves de una capa de CELITE® y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se lavo con DCM (15 ml) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo oscuro (500 mg, 86 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 146,2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 (ppm) 4,68 (s, 2H), 6,53-6,65 (m, 2H), 9,06 (a, 1H).

Etapa 3) 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)picolinamida

A una mezcla de 4-amino-2,5-difluorofenol (100 mg, 0,64 mmol) y 4-cloropicolinamida (110 mg, 0,71 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio NaH (80 mg, 1,3 mmol, disperso al 60 % en aceite mineral). La mezcla de reaccion se sometio a microondas a 120 °C durante 1,5 horas, despues se enfrio a ta, se diluyo con agua (20 ml), y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida con (EtOAc/PE (v/v) = 4/1) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (52 mg, 26 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 266,2 [M+H]+.

Etapa 4) 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2,5-difluorofenoxi)picolinamida

A una solucion de 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)picolinamida (200 mg, 0,76 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil- 2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico (165 mg, 0,75 mmol) en dCm (10 ml) se le anadieron EDCI (175 mg, 0,93 mmol) y HOAT (26 mg, 0,15 mmol). La reaccion se agito a 45 °C durante 16 horas, se enfrio a ta y se diluyo con EtOAc (20 ml). El solido se recogio a traves de filtracion, se seco a 45 °C al vacfo durante una noche para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (230 mg, 63,7 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 480,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 (ppm) 11,24 (s, 1H), 8,53-8,57 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 4H), 7,44-7,45 (m, 3H), 7,24-7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).

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A una solucion de W-(2.5-difluoro-4-hidroxifenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (395 mg. 1.1 mmol) en DMF (5.0 ml) se le anadio f-BuOK (202 mg. 1.8 mmol) y la mezcla se agito a ta durante 30 minutos. Despues se anadio 3.4-dicloropicolinamida (190 mg. 1.0 mmol) y la mezcla se sometio a microondas a 120 °C durante 2 horas. despues se enfrio a ta. se inactivo con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (MeOH/DCM (v/v) = 1/30) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (310 mg. 60 %).

EM (ESI. pos. ion) m/z: 514.2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe): 8 (ppm) 2.70 (s. 3H). 3.38 (s. 3H). 6.96 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 7.45 (d. J = 7.0 Hz. 2H). 7.51-7.55 (m. 1H). 7.58-7.66 (m. 3H). 7.75 (s. 1H). 8.05 (s. 1H). 8.34 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 8.53-8.58 (m. 1H). 11.25 (s. 1H).

Ejemplo 6 4-(3-cloro-4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida

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Etapa 1) 4-(4-amino-3-clorofenoxi)picolinamida

A una mezcla de clorhidrato de 4-amino-2-clorofenol (446 mg. 2.4 mmol) en DMSO (4 ml) se anadio NaH (280 mg. 7.0 mmol. disperso al 60 % en aceite mineral). La reaccion se agito a ta durante 30 minutos. seguido de la adicion de 4-cloropicolinamida (345 mg. 2.2 mmol). La reaccion se sometio a microondas a 160 °C durante 2 horas. despues se enfrio a ta y se diluyo con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc/PE (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color naranja (170 mg. 29 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 264.1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe): 8 (ppm) 5.45 (s. 2H). 6.89 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 6.92 (m. 1H). 7.11 (m. 1H). 7.16 (d. J =

2.6 Hz. 1H). 7.34 (d. J = 2.6 Hz. 1H). 7.68 (s. 1H). 8.10 (s. 1H). 8.47 (d. J = 5.6 Hz. 1H).

Etapa 2) 4-(3-cloro-4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida

A una suspension de 4-(4-amino-3-clorofenoxi)picolinamida (191 mg. 0.72 mmol) y acido 1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil- 2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico (168 mg. 0.72 mmol) en DCM (10 ml) se le anadieron EDCI (166 mg. 0.86 mmol) y HOAT (20 mg. 0.14 mmol). La reaccion se agito a 46 °C durante 6 horas. seguido de la adicion de acido 1.5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico (32 mg. 0.14 mmol) y EDCI (27 mg. 0.14 mmol). La mezcla se agito adicionalmente a 46 °C durante 13 horas. despues se enfrio a ta y se diluyo con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (160 mg. 46.5 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 478.2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe): 8 (ppm) 2.71 (s. 3H). 3.37 (s. 3H). 7.19 (m. 1H). 7.23 (m. 1H). 7.43 (m. 3H). 7.50 (m. 2H). 7.60 (m. 2H). 7.72 (s. 1H). 8.13 (s. 1H). 8.52 (d. J= 5.6 Hz. 1H). 8.63 (d. J= 9.1 Hz. 1H). 11.19 (s. 1H).

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Etapa 1) 4-((6-aminopiridin-3-il)oxi)picolinamida

A una mezcla de 6-aminopiridin-3-ol (220 mg. 2 mmol) y f-BuOK (225 mg. 2,16 mmol) en DMF (2.5 ml) se le anadio 4-cloropicolinamida (315 mg. 2 mmol). La reaccion se calento a 80 °C durante 5 horas, despues se enfrio a ta y se diluyo con EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La fase organica se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/CH3OH (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (230 mg. 50 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 231.1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. CDCla): 8 (ppm) 6.09 (s. 2H). 6.53-6.56 (d. J = 8.88 Hz. 1H). 7.12-7.14 (dd. J= 2.64 Hz. 5.6 Hz. 1H). 7.31-7.34 (dd. J = 2.92 Hz. 8.88 Hz. 1H). 7.35-7.36 (d. J = 2.48 Hz. 1H). 7.70 (s. 1H). 7.83-7.84 (d. J = 2.8 Hz. 1H). 8.11 (s. 1H). 8.46-8.49 (d. J = 5.6 Hz. 1H).

Etapa 2) 4-((6-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida

A una suspension de 4-((6-aminopiridin-3-il)oxi)picolinamida (230 mg. 1 mmol) y acido 1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3- dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico (237 mg. 1.02 mmol) en DCM (5 ml) se le anadieron EDCI (230 mg. 1.2 mmol) y HOAT (27 mg. 0.2 mmol). La reaccion se agito a 45 °C durante 28 horas. despues se enfrio a ta y se diluyo con agua (10 ml) y DCM (20 ml). La fase organica se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/CH3OH (v/v) = 40/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color gris claro (111 mg. 25 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 445.1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. DMSO-de): 8 (ppm) 2.72 (s. 3H). 3.33 (s. 3H). 7.20-7.22 (dd. J = 2.64 Hz. 5.64 Hz. 1H). 7.43-7.46 (m. 3H). 7.52-7.54 (m. 1H). 7.58-7.62 (m. 2H). 7.72 (s. 1H). 7.75-7.78 (dd. J = 2.88 Hz. 8.96 Hz. 1H). 8.13 (s. 1H). 8.27-8.28 (d. J = 2.68 Hz. 1H). 8.34-8.36 (d. J= 9.08 Hz. 1H). 8.52-8.54 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 11.26 (s. 1H).

Ejemplo 8 N-(5-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-

pirazol-4-carboxamida

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Etapa 1) N-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solucion de 4-((6-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida (111 mg. 0.25 mmol) en EtOAc (2 ml). CH3CN (2 ml) y H2O (1 ml) se le anadio PhI(OAc)2 (97 mg. 0.3 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. despues se calento a ta y se agito adicionalmente durante 12 horas. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/CH3OH (v/v) = 40/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color beis claro (85 mg. 81.7 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 417.2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. DMSO-de): 8 (ppm) 2.71 (s. 3H). 3.38 (s. 3H). 5.83 (s. 1H). 5.98 (s. 2H). 6.17 (s. 1H). 7.08-7.10 (m. 2H). 7.42-7.81 (m. 6H). 7.80-7.81 (d. J = 5.8 Hz. 1H). 8.17 (s. 1H). 8.29-8.31 (d. J = 8.56 Hz. 1H). 11.19 (s. 1H).

Etapa 2) N-(5-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-

pirazol-4-carboxamida

A una suspension de W-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida (500 mg. 1.2 mmol) en DCM (5 ml) y trietilamina (1 ml) se le anadio lentamente cloruro de ciclopropanocarbonilo (377 mg. 3.6 mmol) a 0 °C. La mezcla se calento hasta ta y se agito durante 4.5 horas. despues se diluyo con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en MeOH (30 ml) y solucion saturada de Na2CO3 (30 ml). La mezcla resultante se agito a ta durante 2 horas.

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despues se filtro y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino (350 mg, 60 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 485,3 [M+H]+;

HPLC: 99,7 %;

RMN 1H (600 MHz, CDCl3): 6 (ppm) 11,25 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,37 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,36 (m, 2 H), 6,64 (dd, J = 6,1 Hz, 2,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,39 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 1,14-1,05 (m, 2 H), 0,97-0,88 (m, 2 H).

Ejemplo 9 3-cloro-4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida

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Etapa 1) N-(5-hidroxipiridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una suspension de 6-aminopiridin-3-ol (330 mg, 3 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxflico (710 mg, 306 mmol) en DMF (10 ml) se le anadieron EDCI (690 mg, 3,6 mmol) y HOAT (80 mg, 0,6 mmol). La reaccion se agito a 60 °C durante 4 horas, despues se enfrio a ta y se diluyo con agua (100 ml) y EtOAc (2 ml). La mezcla se enfrio a 0 °C y se agito durante una noche. El solido resultante se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo claro (680 mg, 70 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 325,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 2,50 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,18-7,20 (dd, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,81-7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,04-8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).

Etapa 2) 3-cloro-4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida

A una mezcla de 6-aminopiridin-3-ol (324 mg, 1 mmol) y f-BuOK (135 mg, 1,2 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio 3,4- dicloropicolinamida (191 mg, 1 mmol). La reaccion se calento a 80 °C durante 15 horas, despues se enfrio a ta y se diluyo con EtOAc (1 ml) y H2O (20 ml). La mezcla se agito durante una noche y el solido resultante se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (290 mg, 60,5 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 479,2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) 2,72 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 6,91-6,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,26-8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,338,36 (m, 2H), 11,26 (s, 1H).

Ejemplo 10 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida

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Etapa 1) N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una suspension de 4-amino-2-fluorofenol (2,54 g, 20 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol- 4-carboxflico (4,74 g, 20,4 mmol) en DCM (60 ml) se le anadieron EDCI (4,6 g, 24 mmol) y HOAT (0,54 g, 4 mmol). La reaccion se agito a 45 °C durante 12 horas, despues se enfrio a ta, se inactivo con H2O (10 ml) y se agito durante otras 4 horas. El solido se obtuvo por filtracion y se lavo con DCM (20 ml x 3), despues se seco a 60 °C al vacfo durante 12 horas para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (6,37 g, 93,4 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 342,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 10,59 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4 Hz, 13,5 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).

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A una suspension de W-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (2.2 g. 6.4 mmol). 4-cloropicolinamida (1 g. 6,39 mmol) en DMSO (12 ml) se le anadio NaH (615 mg. 12,3 mmol. disperso al 50 % en aceite mineral). La reaccion se agito a 160 °C durante 20 h. despues se enfrio a ta y se diluyo con H2O (70 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EP/EtOAc (v/v) = 1/4) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0,85 g. 29 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 462,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. CDCla): 6 (ppm) 10,87 (s. 1H). 8,40-8,41 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 7,88-7,92 (dd. J = 2.4 Hz. 12,6 Hz. 1H). 7,82-7,83 (d. J = 3.9 Hz. 1H). 7,71-7,71 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 7,54-7,58 (m. 2H). 7,46-7,49 (m. 1H). 7,35-7,37 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7,07-7,11 (m. 1H). 6,96-6,98 (dd. J= 2.5 Hz. 5.6 Hz. 1H). 5,56 (s. 1H). 3,37 (s. 3H). 2,79 (s. 3H).

Ejemplo 11 N-(4-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxamida

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Etapa 1) N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

Una solucion de 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida (0.4 g. 0,86 mmol) y PhI(OAc)2 (419 mg. 1.5 mmol) en una mezcla de EtOAc (8 ml). MeCN (8 ml) y H2O (4 ml) se enfrio a 0 °C y se agito durante 30 minutos. Despues, la reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante otras 8 h. La mezcla se diluyo con NaHCO3 (ac., 60 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) = 10/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (0.21 g. 56 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 434,2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. CDCla): 6 (ppm) 10,83 (s. 1H). 7,91-7,92 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 7,83-7,86 (dd. J = 2.4 Hz. 10,1 Hz.

1H). 7,56-7,58 (m. 2H). 7,46-7,52 (d. J = 5.9 Hz. 2H). 7,35-7,37 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7,04-7,09 (m. 1H). 6,29-6,31 (m.

1H). 5,92-5,93 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 4,45 (s. 2H). 3,37 (s. 3H). 2,79 (s. 3H).

Etapa 2) N-(4-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxamida

A una solucion de W-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida (217 mg. 0.5 mmol) en DCM (5 ml) se le anadieron Et3N (253 mg. 2.5 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (125 mg. 1.2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a ta durante 4 horas, se inactivo con H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se disolvio en CH3OH (20 ml) y una solucion de Na2CO3 (106 mg. 1.0 mmol) en H2O (1 ml). La mezcla resultante se agito a ta durante 1 hora y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM puro) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color beis (158 mg. 63,2 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 502,3 [M+H]+;

RMN 1H (600 MHz. CDCla): 6 (ppm) 10,93 (s. 1H). 10,73 (s. 1H). 8,03 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 7,96 (dd. J = 12,5 Hz. 2.3

Hz. 1H). 7,59 (t. J = 7.8 Hz. 2H). 7,51 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7,38 (d. J = 7.4 Hz. 2H). 7,30 (d. J = 9.2 Hz. 1H). 7,12 (t. J

= 8.7 Hz. 1H). 6,74 (dd. J = 6.3 Hz. 1.9 Hz. 1H). 3,40 (s. 3H). 2,81 (s. 3H). 1,79 (m. 1H). 1,12 (m. 2H). 0,97 (m. 2H).

Ejemplo 12 4-(5-cloro-4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida

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Etapa 1) 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenceno

En un matraz se anadieron 4-cloro-1,2-difluorobenceno (8,97 g, 60,4 mmol), seguido de H2SO4 98 % conc. (16,1 ml, 302 mmol) y HNO3 65 % conc. (5,0 ml, 66,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a ta durante 5 horas, despues se vertio en agua enfriada con hielo (500 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml x 2) y salmuera (200 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo (11,31 g, 96,7 %).

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) 7,41-7,45 (m, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H).

Etapa 2) 5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenolato de potasio

Una mezcla de 1-cloro-4,5-difluoro-2-nitrobenceno (5,12 g, 26,5 mmol) y solucion acuosa de KOH al 15 % (19,9 g) se agito a reflujo durante 3 horas, despues se enfrio a ta y se filtro para dar el compuesto del tftulo en forma de un cristaloide de color amarillo (5,67 g, 93,3 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 6,20 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

Etapa 3) 4-amino-5-cloro-2-fluorofenol

A una solucion de 5-cloro-2-fluoro-4-nitrofenolato de potasio (1,0 g, 4,35 mmol, Yuxiang) en EtOH al 95 % (22 ml) y H2O (8 ml) se le anadieron Fe (0,97 g, 17,4 mmol) y NH4CI (1,86 g, 34,8 mmol). La mezcla se agito a ta durante 10 horas, despues se diluyo con metanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se filtro y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se disolvio en agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color palido (0,6 g, 85,3 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 4,90 (s, 2H), 6,60 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H).

Etapa 4) N-(2-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una suspension de 4-amino-5-cloro-2-fluorofenol (0,97 g, 6 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxflico (1,42 g, 6,12 mmol) en DMF (20 ml) se le anadieron EDCI (0,38 mg, 7,2 mmol) y HOAT (0,16 g, 1,2 mmol). La mezcla se dejo calentar hasta 80 °C y se agito durante 24 horas. Despues se anadieron H2O (200 ml) y EtOAc (2 ml). La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas, despues se filtro para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo claro (1,2 g, 53,2 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 376,1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 2,68 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,02-7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 829-8,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).

Etapa 5) 4-(5-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida

A una suspension de W-(2-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (751,6 mg, 2 mmol) y f-BuOK (224,4 mg, 2 mmol) en DMF (4 ml) y se le anadio 4-cloropicolinamida (313,2 mg, 2 mmol). La reaccion se calento hasta 120 °C y se agito durante 15 horas. Despues la mezcla se enfrio a ta, se anadio H2O (40 ml) y la mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Se filtro y la torta de filtro se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/CH3OH (v/v) = 50/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo claro (290 mg, 60,5 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 496,2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 11,37 (s, 1H), 8,69-8,66 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 8,55-8,54 (d, J = 5,e Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 3H), 7,26-7,24 (dd, J = 5,6 Hz,

2,6 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).

Ejemplo 13 4-(2-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida

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Etapa 1) M-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxamida

A una suspension de 4-amino-2-clorofenol (4.0 g. 28.00 mmol) y acido 1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxllico (7.4 g. 30.11 mmol) en DCM (70 ml) se le anadieron EDCI (6.65 g. 30.11 mmol) y HOAT (0.76 g. 5.68 mmol). La mezcla se agito a 45 °C durante 20 horas. despues se enfrio a ta y se filtro. La torta de filtro se lave con DCM (20 ml x 3) y se seco a 50 °C en un horno de vaclo durante una noche para dar el producto del tltulo en forma de un solido de color gris (7.1 g. 72.1 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 358.1 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz. DMSO-de): 5 (ppm) 10.56 (s. 1H). 9.92 (s. 1H). 7.59 (m. 2H). 7.50 (m. 1H). 7.42 (m. 2H). 7.83 (dd. J = 2.6 Hz. 8.7 Hz. 1H). 6.90 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 6.88 (dd. J = 9.6 Hz. 8.8 Hz. 1H). 3.33 (s. 3H). 2.68 (s. 3H).

Etapa 2) 4-(2-cloro-4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida

A una suspension de W-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (1.074 g. 3.0 mmol) en DMF (12 ml) se le anadio f-BuOK (539 mg. 4.8 mmol). La mezcla se agito a ta durante 30 minutos. despues se anadio 4-cloropicolinamida (517 mg. 3.3 mmol). La mezcla se agito a 120 °C durante 36 horas. despues se enfrio a ta. se inactivo con 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EtOAc/PE (v/v) = 3/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco (580 mg. 40.4 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 478.0 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz.. DMSO-de): 5 (ppm) 10.95 (s. 1H). 8.53 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 8.16 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 8.13 (s a. 1H). 7.72 (s a. 1H). 7.60 (m. 2H). 7.51 (m. 2H). 7.44 (d. J = 7.3 Hz. 2H). 7.38 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.32 (d. J = 2.6 Hz. 1H). 7.17 (dd. J = 2.6 Hz. 5.6 Hz. 1H). 3.16 (d. J = 5.2 Hz. 3H). 2.70 (s. 3H).

Ejemplo 14 4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-fluorofenoxi)picolinamida

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Etapa 1) 4-amino-3-fluorofenol

Una suspension de 3-fluoro-4-nitrofenol (2.0 g. 12.73 mmol). Pd al 10 %/C (0.4 g) y HCOOK (8.75 g. 101.85 mmol) en THF/H2O (70 ml/20 ml) se agito a 50 °C durante 5 horas. despues se enfrio a ta y se filtro a traves de CELITE®. El filtrado se diluyo con agua (30 ml) y se extrajo con THF (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. El residuo se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vaclo para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo (1.17 g. 72.3 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 128.1 [M+H]+. Ta = 0.204 min.

Etapa 2) M-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una suspension de 4-amino-3-fluorofenol (1.0 g. 7.87 mmol) y acido 1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxllico (2.19 g. 9.44 mmol) en CH2O2 (20 ml) se le anadieron EDCI (3.02 g. 15.7 mmol) y HOAT (0.21 g. 1.57 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 20 horas y despues se enfrio a ta. Se anadio agua (10 ml) y la mezcla se agito a ta durante una noche. despues se filtro y la torta de filtro se lavo con agua (5 ml). seguido de purificacion por cromatografla en columna sobre gel de sllice (CH2Ch/MeOH (v/v) = 70/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color beis blanquecino (1.25 g. 46.6 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 342.1 [M+H]+. Ta = 2.712 min.

Etapa 3) 4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-fluorofenoxi)picolinamida

A una mezcla de W-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg. 0.879 mmol) y f-BuOK (118 mg. 1.05 mmol) se le anadio DMF (2.5 ml). La mezcla resultante se agito a ta durante 30 minutos. despues se anadio 4-cloropicolinamida (165 mg. 1.05 mmol). La mezcla se calento a 120 °C durante 5 horas. despues se enfrio a ta y se anadieron H2O (50 ml) y EtOAc (2 ml). La mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Se filtro y el precipitado se lavo con agua (5 ml) para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo oscuro (370 mg. 91.2 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 462.2 [M+H]+. Ta = 3.012 min.

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Una mezcla de W-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg. 0,879 mmol) y f-BuOK (118 mg. 1,05 mmol) en DMF (3 ml) se agito a ta durante 30 minutos, despues se anadio 3,4- dicloropicolinamida (201 mg, 1,05 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120 °C y se agito durante 12 horas. Se anadieron EtOAc (1 ml) y H2O (20 ml) y la mezcla resultante se agito a ta durante una noche. Se filtro para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (379 mg, 87,0 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 496,0 [M+H]+, Ta = 2,642 min.

Ejemplo 16 N-(4-((2-ciclopronanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida

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Etapa 1) 4-aminofenol

A una mezcla de 4-nitrofenol (7 g, 50,3 mmol) y HCOOK (1,8 g, 21,48 mmol) en THF (210 ml) y H2O (70 ml) se le anadio Pd/C (110 mg, contenido de Pd 10 %, contenido de agua 53 % ~ 55 %). La reaccion se agito a 50 °C durante 24 horas y despues se concentro al vacfo. El residuo se diluyo con DCM (100 ml) y se filtro a traves de una capa de CELITE®. El filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color naranja palido (3,28 g, 60 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 110,1 [M+H]+.

Etapa 2) 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-amina

A una mezcla de 4-aminofenol (218 mg, 2 mmol) y 4-cloropiridin-2-amina (256 mg, 2 mmol) en DMSO (2.5 ml) se le anadio NaOCH3 (216 mg, 4 mmol). La reaccion se sometio a microondas a 180 °C durante 40 minutos, despues se enfrio a ta y se inactivo con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/CH3OH (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo (103 mg, 26 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 202,2 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) 3,65 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,89-5,90 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 6,25-6,27 (dd, J = 2,08 Hz, 5,88 Hz, 1H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,86-6,89 (m, 2H), 7,88-7,89 (d, J = 5,88 Hz, 1H).

Etapa 3) N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una mezcla de 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-amina (101 mg, 0,5 mmol) y acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro- 1H-pirazol-4-carboxflico (118 mg, 0,51 mmol) en DCM (5 ml) se le anadieron EDCI (115 mg, 0,6 mmol) y HOAT (13,6 mg, 0,1 mmol). La reaccion se agito a 45 °C durante 3 horas y despues se inactivo con agua (20 ml). La fase organica se separo y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/CH3OH (v/v) = 20/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color gris claro (110 mg, 49,2 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 416,4 [M+H]+;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 2,71 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 5,80-5,81 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,126,14 (dd, J = 2,24 Hz, 5,8 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,657,67 (m, 2H), 7,77-7,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H).

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A una solucidn de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (200 mg. 0,48 mmol) en DCM (5 ml) se le anadie trietilamina (1 ml). seguido de adicien de cloruro de ciclopropanocarbonilo (104,5 mg. 0,96 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccien se calente a ta y se agite durante 3 horas, despues se inactive con agua (10 ml). A la capa organica separada se le anadieron Na2CO3 ac. saturado (10 ml) y EtOH (30 ml). La mezcla se agite a ta durante 30 minutos y se concentre al vaclo. El residuo se purifice por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM/MeOH (v/v) = 80/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color blanco (130 mg. 56 %).

HPLC: 99,5 %;

EM (IEN, ion pos.) m/z: 484,3 [M+H]+;

RMN 1H (600 MHz. CDCla): 5 (ppm) 10,77 (s. 1H). 9,45 (s. 1H). 8,05 (d. J = 5.8 Hz. 1H). 7,90 (s. 1H). 7,74 (d. J = 8.9 Hz. 2H). 7,57 (t. J = 7.8 Hz. 2H). 7,48 (t. J = 7.5 Hz. 1H). 7,38 (d. J = 7.4 Hz. 2H). 7,05 (d. J = 8.9 Hz. 2H). 6,62 (dd. J = 6.0 Hz. 2.0 Hz. 1H). 3,37 (s. 3H). 2,81 (s. 3H). 1,65 (td. J = 7.7 Hz. 4.0 Hz. 1H). 1,26 (d. J = 12,8 Hz. 2H). 1,10 (dt. J = 7.9 Hz. 4.0 Hz. 2H).

Ejemplo 17 N-(5-((2-(3-(2-hidroxietil)ureido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol- 4-carboxamida

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Etapa 1) 4-cloropicolinamida

A una solucien de acido 4-cloropicollnico (100 mg. 0,64 mmol) en DCM (10 ml) se le anadie una gota de DMF y SOCl2 (0.14 ml. 1,92 mmol). La reaccien se agite a ta durante una noche, despues se concentre al vaclo. El residuo resultante se disolvie en THF (10 ml). seguido de la adicien de Et3N (0.2 ml. 0,13 mmol). La mezcla se agite en una atmesfera de amoniaco gaseoso durante 1 hora, despues se concentre al vaclo, se diluye con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron al vaclo y el residuo se purifice por cromatografla en columna sobre gel de sllice (EP/EtOAc (v/v) =5/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color amarillo (70 mg 70 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 157,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz. CD3OD): 5 (ppm) 8,48 (d. J = 5,15 Hz. 1H). 8,22 (d. J = 2,10 Hz. 1H). 7,79 (s a. 1H). 7,46 (dd. J = 5,28 Hz. 2,13 Hz. 1H). 5,80 (s a. 1H).

Etapa 2) N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2.5-dimetil-3-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

Una suspensien de clorhidrato de 2-amino-5-hidroxipiridina (500 mg. 3,41 mmol) y Et3N (0,77 ml. 5.5 mmol) en DMF (8 ml) se agite a ta durante 1 hora. Al mismo tiempo, a una solucien de acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxllico (0,64 g. 2,75 mmol). HOAT (449 mg. 3.3 mmol) y EDCI (0,63 g. 3.3 mmol) en DMF (8 ml) se le anadie Et3N gota a gota (0,77 ml. 5.5 mmol). La mezcla se agite a ta durante 1 hora. seguido de la adicien de la mezcla preparada anteriormente. La reaccien se calente a 60 °C durante 5 horas. despues se enfrie a ta y se diluye con agua (150 ml) y se ajuste a pH = 6 con HCl (1 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 4). y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vaclo. El residuo se purifice por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM/MeOH (v/v) = 10/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color amarillo palido (699 mg. 78 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 325,1 [M+H]+.

Etapa 3) 4-((6-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida

A una solucien de N-(5-hidroxipiridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (468 mg. 1.4 mmol) en DMF (30 ml) se le anadie ferc-butexido de potasio (486 mg. 4,33 mmol). La solucien se agite a ta durante 20 minutos. seguido de la adicien de 4-cloropicolinamida (293 mg. 1,87 mmol). La reaccien se calente a 120 °C durante 2 horas. despues se enfrie hasta ta. se diluye con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se concentraron al vaclo. El residuo se purifice por cromatografla en columna de sllice (DCM/MeOH (v/v) =50/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color blanquecino (285 mg. 44 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 444,8 [M+H]+.

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A una solucion de 4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida (60 mg. 0,13 mmol) en EtOAc/MeCN/H2O (2 ml/2 ml/1 ml) se le anadio diacetato de yodobenceno (54 mg. 0,16 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito a ta durante 2 horas, despues se concentro al vacfo. El residuo resultante se disolvio en EtOAc (10 ml), se lavo con NaHCO3 ac. saturado y despues se seco sobre Na2SO4 anhidro. La solucion organica se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (43 mg, 77 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 416,9 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CDCla): 6 (ppm) 11,21 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,57-7,27 (m, 6H), 6,29 (dd, J = 5,91 Hz, 2,13 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,19 Hz, 1H),4,51 (s a, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).

Etapa 5) (4-((6-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2-il)carbamato de fenilo

A una suspension de W-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida (0,25 g, 0,6 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio piridina (0,65 ml, 6 mmol). La suspension se enfrio a 0 °C, seguido de adicion lenta de una solucion de fenilcarbonocloridato (98 mg, 0,63 mmol) en DCM (5 ml). La reaccion se agito a ta durante 2 horas, se diluyo con DCM (20 ml) y despues se lavo con agua (25 ml x 2), seguido de lavado con salmuera (25 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, despues se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) =100/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (134 mg, 42 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 536,8 [M+H]+.

Etapa 6) N-(5-((2-(3-(2-hidroxietil)ureido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida

Una mezcla de (4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2-

il)carbamato de fenilo (0,1 g, 0,187 mmol), NMP (10 ml) y 2-aminoetanol (14,0 mg, 0,224 mmol) se calento a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida a 40 °C y despues se diluyo con EtOAc (20 ml). El precipitado se recogio por filtracion y se lavo con EtOAc (3 ml) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (92 mg, 98 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 504,2 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 11,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9 Hz, 2,9 Hz, 1H), 7,63-7,43 (m, 5H), 6,97 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 (c, J = 5,7 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (c, J =

5,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H).

Ejemplo 18 N-(5-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxamida

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Una mezcla de (4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2-

il)carbamato de fenilo (30 mg, 0,05 mmol), NMP (5 ml) y 2-(metilamino)etanol (5,0 mg, 0,06 mmol) se calento a 40 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrio a ta, y se diluyo con EtOAc (15 ml) y agua (10 ml). La capa organica separada se lavo con agua (10 ml x 3), seguido de lavado con salmuera (10 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) =20/1) y despues se lavo con eter (5 ml) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (17 mg, 59 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 518,2 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 6 (ppm) 8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,85 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0 Hz, 2,88 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,53 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).

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A una suspension de W-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida (50 mg. 0.12 mmol) en THF (13 ml) se le anadio Et3N (0.034 ml. 0.24 mmol). La suspension se enfrio a

0 °C. despues se anadio lentamente a la mezcla una solucion de cloruro de ciclobutanocarbonilo (28.5 mg. 0.24 mmol) en THF (3 ml). La reaccion se agito a ta durante 1.25 horas. despues se diluyo con EtOAc (15 ml). La mezcla se lavo con agua (15 ml x 2). seguido de lavado con salmuera (15 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) = 60/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (25 mg. 41 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 499.2 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz. CDCla): 6 (ppm) 11.21 (s. 1H). 8.35 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 8.14 (d. J = 2.6 Hz. 1H). 8.13-8.08 (m. 2H). 7.89-7.88 (m. 1H). 7.55-7.35 (m. 1H). 6.56 (d. J = 3.0 Hz. 1H). 3.36 (s. 3H). 3.22-3.11 (m. 1H). 2.78 (s. 3H).

2.43-2.29 (m. 2H). 2.26-2.15 (m. 2H). 2.04-1.87 (m. 2H).

Ejemplo 20 N-(5-((2-(3-hidroxiciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-

1 H-pirazol-4-carboxamida

imagen42

Etapa 1) acido 3-acetoxiciclobutanocarboxilico

A una solucion de acido 3-hidroxiciclobutanocarboxflico (100 mg. 0.86 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio DMAP (1.0 mg. 0.086 mmol). La solucion se enfrio a 0 °C. seguido de la adicion de cloruro de acetilo (0.14 ml. 2.6 mmol). La reaccion se calento a 45 °C durante 4 horas. despues se enfrio a ta y se diluyo con DCM (20 ml). La mezcla se lavo con agua (10 ml). seguido de lavado con salmuera (10 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro al vacfo para obtener el producto en bruto que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Etapa 2) acetato de 3-((4-((6-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutilo

A una solucion de W-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida (50 mg. 0.12 mmol). HOAT (19 mg. 0.24 mmol). EDCI (28 mg. 0.14 mmol) y DIPEA (0.1 ml. 0.6 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio una solucion de acido 3-acetoxiciclobutanocarboxflico en DMF (5 ml) a 0 °C. La reaccion se calento a 120 °C durante 5 horas. despues se enfrio hasta ta. se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/EtOAc (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (20 mg. 30 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 556.9 [M+H]+.

Etapa 3) N-(5-((2-(3-hidroxiciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxamida

Una solucion de acetato de 3-((4-((6-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3- il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutilo (40 mg. 0.072 mmol) en MeOH (2.5 ml) se enfrio a 0 °C. despues se anadio NaOH (6 mg. 0.144 mmol) a la mezcla. La reaccion se agito a ta durante 1 hora. despues se concentro al vacfo. El residuo se lavo con agua (5 ml) y eter (5 ml). despues se filtro para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (17 mg. 42 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 515.0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz. DMSO-de): 6 (ppm) 11.24 (s. 1H). 10.48 (s. 1H). 8.33 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 8.23 (d. J = 2.88 Hz. 1H). 8.19 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 7.73-7.69 (m. 2H). 7.63-7.5 (m. 3H). 7.46-7.43 (m. 2H). 6.72 (dd. J = 2.4 Hz. 5.7 Hz.

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1H), 5,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H).

Ejemplo 21 N-(4-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxamida

imagen43

Etapa 1) 4-amino-2-fluorofenol

A una solucidn de 2-fluoro-4-nitrofenol (5,0 g, 31,8 mmol) en metanol (200 ml) se le anadie Pd/C (1,0 g, 10 %). La reaccien se agite a ta durante una noche en atmesfera de H2. La mezcla se filtre a traves de una capa de CELITE®, despues se lave con MeOH (5 ml). El filtrado se concentre al vaclo para dar el compuesto del tltulo en forma de un sdlido de color pardo (4,02 g, >99 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 128,1 [M+H]+.

Etapa 2) N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solucien de acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxllico (6,12 g, 26,3 mmol), HOAT (4,3 g, 31,6 mmol) y EDCI (6,03 g, 31,6 mmol) en DMF (200 ml) se le anadie Et3N gota a gota (9,2 ml, 65,8 mmol). La solucien se agite a ta durante 20 minutos, despues se anadie una solucien de 4-amino-2-fluorofenol (4,02 g, 31,6 mmol) en DMF (20 ml) al sistema. La reaccien se calente a 70 °C durante 4 horas, despues se concentre al vaclo hasta 2 ml, y se diluye con H2O/EtOAc (150 ml/50 ml). El precipitado se obtuvo por filtracien y despues se lave con EtOAc (10 ml), se sece para dar el producto de color pardo (5,49 g); el filtrado se separe y la fase organica se concentre al vaclo, El residuo resultante se purifice por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) para dar un selido de color amarillo (1,692 g). El compuesto del tltulo se obtuvo combinando el precipitado y el selido de color amarillo para dar un rendimiento del 80 %.

EM (IEN, ion pos.) m/z: 342,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 (ppm) 10,58 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 2,4 Hz, 12,69 Hz, 1H), 7,58-7,32 (m, 5H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,89 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).

Etapa 3) 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida

A una solucien de N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (7,18 g, 21,1 mmol) en DMF (200 ml) se le anadie ferc-butexido de potasio (7,08 g, 63,2 mmol). La solucien se agite a ta durante 20 minutos, seguido de la adicien de 4-cloropicolinamida (4,27 g, 25,2 mmol). La reaccien se calente a 120 °C durante 3 horas, despues se concentre al vaclo hasta 2 ml y se diluye con agua (60 ml). El precipitado se obtuvo por filtracien y despues se lave con agua (10 ml). El producto en bruto se purifice por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) = 1/1/0,05) para dar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color amarillo (4,15 g, rendimiento del 43 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 462,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,97 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,12 (s a, 1H), 7,97 (dd, J = 2,0 Hz, 13,23 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,63-7,42 (m, 5H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 5,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

Etapa 4) N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solucien de 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida (2,5 g, 6,0 mmol) en EtOAc/MeCN/H2O (60 ml/60 ml/30 ml) se le anadie diacetato de yodobenceno (2,9 g, 9,0 mmol) a 0 °C. La reaccien se agite a ta durante 2 horas, despues se concentre al vaclo. El residuo resultante se disolvie con EtOAc (150 ml), se lave con NaHCO3 ac. saturado (80 ml), se sece sobre Na2SO4 anhidro y se concentre al vaclo. El residuo se lave con DCM/eter (1/10, 22 ml) para dar el compuesto del tltulo en forma de un selido de color amarillo (2,09 g, rendimiento del 81 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 434,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 (ppm) 10,83 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,4 Hz, 12,5 Hz, 1H), 7,607,33 (m, 5H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 2,2 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 4,40 (s a, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).

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A una suspension de W-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida (100 mg. 0.231 mmol) en THF/DMF (15 ml/0,5 ml) se le anadio Et3N (0.058 ml. 0.462 mmol). La suspension se enfrio a 0 °C. despues. se anadio a la mezcla una solucion de cloruro de ciclobutanocarbonilo (30 mg. 0.254 mmol) en THF (5 ml) gota a gota durante 1 hora. La reaccion se agito a ta durante 2 horas. despues se diluyo con EtOAc (20 ml). La mezcla se lavo con agua (25 ml x 3). seguido de lavado con salmuera (25 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) = 100/20/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (51 mg. 44 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 516.0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz. CDCla): 6 (ppm) 10.84 (s. 1H). 8.06 (d. J = 5.8 Hz. 1H). 7.91-7.86 (m. 3H). 7.59-7.35 (m. 5H). 7.28-7.24 (m. 1H). 7.09 (t. J = 8.7 Hz. 1H). 6.56 (dd. J = 2.9 Hz. 5.8 Hz. 1H). 3.68 (s. 3H). 3.16 (m. 1H). 2.79 (s. 3H).

2.43-2.29 (m. 2H). 2.26-2.15 (m. 2H). 2.06-1.84 (m. 2H).

Ejemplos 22 N-(3-fluoro-4-((2-(3-(2-hidroxietil)ureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-

pirazol-4-carboxamida

imagen44

Etapa 1) (4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)carbamato de fenilo

Una suspension de W-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida (500 mg. 1.10 mmol) en DCM/piridina (50 ml/25 ml) se enfrio a 0 °C. despues. se anadio lentamente a la mezcla una solucion de fenilcarbonocloridato (450 mg. 2.90 mmol) en DCM (5 ml) durante 0.5 horas. La reaccion se agito a ta durante 2 horas. despues se diluyo con DCM (250 ml). La mezcla se lavo con agua (150 ml x 3). seguido de lavado con salmuera (150 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro. se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) = 150/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (352 mg. 46 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 554.0 [M+H]+.

Etapa 2) N-(3-fluoro-4-((2-(3-(2-hidroxietil)ureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol- 4-carboxamida

Una mezcla de (4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-

il)carbamato de fenilo (100 mg. 0.18 mmol). NMP (5 ml) y 2-aminoetanol (3.0 mg. 0.22 mmol) se calento a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida a 40 °C y se diluyo con EtOAc (20 ml). El precipitado se recogio por filtracion y despues se lavo con EtOAc (3 ml) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (65 mg. 69 %).

EM (IEN. ion pos.) m/z: 521.0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz. DMSO-de): 6 (ppm) 10.94 (s. 1H). 9.14 (s. 1H). 8.06 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 8.00 (s a. 1H). 7.94 (dd. J = 1.50 Hz. 12.84 Hz. 1H). 7.63-7.42 (m. 5H). 7.31-7.29 (m. 2H). 6.97 (d. J = 2.04 Hz. 1H). 6.56 (dd. J = 2.4 Hz. 5.9 Hz. 1H). 4.72 (t. J = 5.1 Hz. 1H). 3.42 (c. J = 5.4 Hz. 2H). 3.37 (s. 3H). 3.17 (c. J = 5.6 Hz. 2H). 2.70 (s. 3H).

Ejemplo 23 N-(3-fluoro-4-((2-(3-(2-hidroxipropil)-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-

dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

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Una mezcla de (4-(4-(1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2- il)carbamato de fenilo (100 mg. 0.18 mmol). NMP (5 ml) y 1-aminopropan-2-ol (16 mg. 0.2 mmol) se calento a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida a 40 °C y despues se diluyo con EtOAc (20 ml). El

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precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (58 mg, 60 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 535,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 10,94 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,93 (dd, J = 1,5 Hz, 12,8 Hz, 1H), 7,63-7,42 (m, 5H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Ejemplo 24 N-(4-((2-(3,3-dimetilureido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida

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Una mezcla de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2-

il)carbamato de fenilo (100 mg, 0,18 mmol), NMP (5 ml) y dimetilamina acuosa (0,045 ml, 33 %) se calento a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida a 40 °C y despues se diluyo con EtOAc (20 ml). El precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (25 mg, 27 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 505,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 6 (ppm) 8,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, 12,9 Hz, 1H), 7,66-7,43 (m, 5H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,76 (s, 3H).

Ejemplo 25 N-(4-((2-(3-etil-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol- 4-carboxamida

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Una mezcla de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorofenoxi)piridin-2- il)carbamato de fenilo (100 mg, 0,18 mmol), NMP (5 ml) y N-metiletanamina (12 mg, 0,2 mmol) se calento a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida a 40 °C y despues se diluyo con agua (10 ml). El precipitado se recogio por filtracion y despues se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (DCM/MeOH (v/v) = 60/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (55 mg, 62 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 519,3 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 6 (ppm) 8,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, 12,9 Hz, 1H), 7,66-7,43 (m, 5H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 26 N-(4-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4- carboxamida

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Etapa 1) 4-aminofenol

A una solucion de 4-nitrofenol (2 g, 14,4 mmol) en EtOH (80 ml) se le anadio Pd/C (10 %, 300 mg). La reaccion se agito a ta durante 5 horas en una atmosfera de H2, despues se filtro a traves de una capa de CELITE®, que se lavo con EtOH (10 ml). El filtrado se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color

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pardo (1,58 g, >99 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 110,1 [M+H]+.

A una solucion de acido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxllico (1,70 g, 7,35 mmol), HOAT (1,2 g, 8,82 mmol) y EDCI (1,68 g, 8,82 mmol) en DMF (40 ml) se le anadio Et3N (2,6 ml, 18,38 mmol) gota a gota. La solucion se agito a ta durante 20 minutos, despues, se anadio gota a gota una solucion de 4-aminofenol (994 mg, 9,11 mmol) en DMF (6 ml) al sistema de reaccion. La reaccion se calento a 70 °C durante 5 horas, despues se concentro al vaclo hasta 2 ml y se diluyo con agua (50 ml). El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua (5 ml) y se seco. El producto en bruto se lavo con DCM (20 ml) para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo (2,02 g, 85 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 324,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,46 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 6,73-6,68 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).

Etapa 3) 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida

A una solucion de N-(4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (1,80 g, 5,57 mmol) en DMF (35 ml) se le anadio ferc-butoxido de potasio (1,87 g, 16,7 mmol). La solucion se agito a ta durante 20 minutos, seguido de la adicion de 4-cloropicolinamida (1,046 g, 6,68 mmol). La reaccion se calento a 120 °C durante 3 horas, despues se concentro al vaclo hasta 2 ml y se diluyo con agua (60 ml). El precipitado se obtuvo por filtracion, se lavo con agua (5 ml) y se seco. El producto en bruto se lavo con DCM (20 ml) para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color pardo (1,8 g, 73 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 444,2 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

Etapa 4) N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

A una solucion de 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)picolinamida (1,773 g, 3,998 mmol) en EtOAc/MeCN/H2O (20 ml/20 ml/10 ml) se le anadio diacetato de yodobenceno (1,6 g, 4,96 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito a ta durante una noche, despues se concentro al vaclo y se diluyo con EtOAc (100 ml). La mezcla se lavo con NaHCO3 ac. saturado (60 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM/MeOH (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color amarillo (799 mg, 48 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 416,1 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,77 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,13 (dd, J = 2,3 Hz, 9,8 Hz, 1H), 5,90 (s a, 2H), 5,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

Etapa 5) N-(4-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-

carboxamida

A una suspension de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-

carboxamida (100 mg, 0,241 mmol) en THF/DmF (15 ml/1 ml) se le anadio Et3N (0,06 ml, 0,482 mmol). La suspension se enfrio a 0 °C, despues, se anadio una solucion de cloruro de ciclobutanocarbonilo (31,0 mg, 0,265 mmol) en THF (5 ml) al sistema de reaccion gota a gota durante 1 hora. La reaccion se agito a ta durante 5 horas y despues se diluyo con EtOAc (20 ml). La mezcla resultante se lavo con agua (25 ml x 3), seguido de lavado con salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (DCM/EtOAc/MeOH (v/v) =100/25/1) para dar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco (30 mg, 25 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 498,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 (ppm) 10,73 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87-7,86 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,58-7,36 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 2,3 Hz, 5,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,80 (s, 3H),

2,43-2,31 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 2H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ejemplo 27 N-(4-((2-(ciclopentanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida

imagen49

A una suspension de W-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-

carboxamida (100 mg, 0,241 mmol) en THF/DMF (20 ml/1 ml) se le anadio Et3N (0,06 ml, 0,481 mmol). La suspension se enfrio a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de cloruro de ciclopentanocarbonilo (64,0 mg, 0,481 mmol) en THF (5 ml) a la mezcla de reaccion durante 2 horas. La reaccion se agito a ta durante 1,5 horas, despues se diluyo con EtOAc (25 ml). La mezcla resultante se lavo con agua (25 ml x 3), seguido de lavado con salmuera (25 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/EtOAc/MeOH (v/v) =80/15/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (39 mg, 32 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 512,2 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, CDCla): 6 (ppm) 10,73 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,587,34 (m, 5H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 2,4 Hz, 5,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,71-2,63 (m, 1H), 1,951,57 (m, 8H).

Ejemplo 28 N-(4-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-

pirazol-4-carboxamida

imagen50

Etapa 1) (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)piridin-2-il)carbamato de fenilo

Una suspension de W-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (600 mg, 1,44 mmol) en DCM/piridina (30 ml/20 ml) se enfrio a 0 °C, despues, se anadio lentamente a la mezcla una solucion de fenilcarbonocloridato (565 mg, 3,61 mmol) en DCM (10 ml) durante 1 horas. La reaccion se agito a ta durante 2 horas, despues se diluyo con DCM (200 ml). La mezcla se lavo con agua (140 ml x 4), seguido de lavado con salmuera (150 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (327 mg, 42 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 536,0 [M+H]+.

Etapa 2) N-(4-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4- carboxamida

Una mezcla de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)piridin-2-il)carbamato de fenilo (50 mg, 0,093 mmol), NMP (3 ml) y 2-(metilamino)etanol (8,4 mg, 0,112 mmol) se calento a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida a 40 °C y despues se diluyo con EtOAc (10 ml). La mezcla resultante se lavo con agua (7 ml x 3), seguido de lavado con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro al vacfo. El residuo se lavo con EtOAc (2 ml) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (25 mg, 52 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 517,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 6 (ppm) 10,80 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,627,41 (m, 5H), 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz, 1H), 5,31 (s a, 1H), 3,56 (c, J = 4,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen51

Una mezcla de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenoxi)piridin-2-il)carbamato de fenilo (100 mg. 0,187 mmol). NMP (3 ml) y solucion de metilamina (25 %, 0.2 ml) se calento a 40 °C durante una noche. El disolvente se evaporo a presion reducida a 40 °C y despues se diluyo con agua (10 ml). El precipitado se recogio por filtracion y despues se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v)=1/1/0,01) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (46 mg. 52 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 473,1 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz. DMSO-de): 6 (ppm) 10,81 (s. 1H). 9,13 (s. 1H). 8,04 (d, J = 5.9 Hz. 1H). 7,99-7,94 (m. 1H). 7,717,65 (m. 2H). 7,62-7,42 (m. 5H). 7,15-7,09 (m. 2H). 6,87 (d. J = 2,28 Hz. 1H). 6,51 (dd. J = 2.3 Hz. 5.9 Hz. 1H). 3,36 (s. 3H). 2,71 (s. 3H). 2,68 (d. J = 4.6 Hz. 3H).

Ejemplo 30 N-(4-((2-(3-etilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida

imagen52

A una solucion de clorhidrato de etilamina (29 mg. 0,356 mmol) en NMP (3 ml) se le anadio Et3N (0.1 ml). La solucion se agito a ta durante 10 minutos, seguido de la adicion de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H- pirazol-4-carboxamido)fenoxi)piridin-2-il)carbamato de fenilo (100 mg. 0,187 mmol). La reaccion se agito a 40 °C durante una noche. despues se concentro al vacfo a 40 °C y se diluyo con agua (10 ml). El precipitado se recogio por filtracion y despues se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) =80/40/1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (46 mg. 50 %).

EM (IEN, ion pos.) m/z: 487,0 [M+H]+;

RMN 1H (300 MHz. DMSO-de): 6 (ppm) 10,81 (s. 1H). 9,13 (s. 1H). 8,04 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 7,99-7,94 (m. 1H). 7,717,65 (m. 2H). 7,62-7,42 (m. 5H). 7,15-7,09 (m. 2H). 6,87 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 6,51 (dd. J = 2.3 Hz. 5.9 Hz. 1H). 3,36 (s. 3H). 2,71 (s. 3H). 2,68 (d. J = 4.6 Hz. 3H).

ENSAYO BIOLOGICO

El sistema de CL/EM/EM usado en el analisis consiste en un desgasificador de vacfo Agilent 1200 Series. bomba binaria, tomamuestras automatico de placas de pocillos, compartimento de columna termorregulada, el espectrometro de masas de triple cuadrupolo Agilent G6430 con una fuente de ionizacion por electronebulizacion (ESI). El analisis cuantitativo se realizo usando el modo MRM. Los parametros de las transiciones MRM estan en la tabla A.

Tabla A

MRM

490,2^383,1

Fragmentador

230 V

CE

55 V

Temp. del gas de secado

350 °C

Nebulizador

275,79 KPa (40 psi)

Flujo del gas de secado

10 l/min

Se uso una columna Agilent XDB-C18, de 2.1 x 30 mm. 3.5 pM para el analisis. Se inyectaron 5 pl de las muestras. Condiciones del analisis: La fase movil fue acido formico al 0.1 % en agua (A) y acido formico al 0.1 % en metanol (B). El caudal fue de 0.4 ml/min. Y el gradiente de la fase movil fue el de la tabla B.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tabla B

Tiempo

Gradiente de fase movil B

0,5 min

5 %

1,0 min

95 %

2,2 min

95 %

2,3 min

5 %

5,0 min

parada

Como alternativa, se uso un espectrometro de CL/EM/EM Agilent 6330 series equipado con bombas binarias G1312A, un tomamuestras automatico G1367A y un detector de UV G1314C en el analisis. Se uso una fuente de ESI en el espectrometro de CL/EM/EM. El analisis se hizo en modo positivo de iones segun lo apropiado y se optimizo la transition de MRM para cada analito usando una solution patron. Se uso una columna Capcell MP-C18 de 100 x 4,6 mm de D.I., 5 pM (Phenomenex, Torrance, California, EE. UU.) durante el analisis. La fase movil fue acetato de amoniaco 5 mM, MeOH al 0,1 % en agua (A): acetato de amoniaco 5 mM, MeOH al 0,1 % en acetonitrilo (B) (70:30, v/v). El caudal fue de 0,6 ml/min. La columna se mantuvo a temperatura ambiente. Se inyectaron 20 pl de las muestras.

Ejemplo A: Estabilidad del compuesto en microsomas de higado humano y de rata

Se realizaron incubaciones de microsomas de higado humano y de rata por duplicado en tubos de polipropileno. Las mezclas normales de incubation consistlan en microsomas de higado humano o de rata (0,5 mg de protelna/ml), compuestos de interes (5 pM) y NADPH (1,0 mM) en un volumen total de 200 pl de tampon fosfato de potasio (PBS, 100 mM, pH 7,4). Los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron con PBS de modo que la concentration final de DMSO fuera de un 0,05 %. Las reacciones enzimaticas se comenzaron con la adicion de protelna despues de una preincubacion de 3 min y se incubaron en un bano de agua abierto al aire a 37 °C. Las reacciones se terminaron en diversos puntos temporales (0, 5, 10, 15, 30, 60 min) anadiendo un volumen igual de acetonitrilo enfriado en hielo. las muestras se almacenaron a -80 °C hasta los ensayos de CL/EM/EM.

Las concentraciones de los compuestos en las mezclas de incubacion de microsomas de higado humano o de rata se determinaron por un metodo de CL/EM/EM. Los intervalos de linealidad en el intervalo de concentracion se determinaron para cada compuesto ensayado.

Se realizo una incubacion paralela usando microsomas desnaturalizados como control negativo, y las reacciones se terminaron en diversos puntos temporales (0, 15, 60 min) despues de incubacion a 37 °C.

Se selecciono dextrometorfano (70 pM) como control positivo, y las reacciones se terminaron en diversos puntos temporales (0, 5, 10, 15, 30, 60 min) despues de incubacion a 37 °C. Se incluyeron muestras tanto de control positivo como de control negativo en cada ensayo para asegurar la integridad del sistema de incubacion de los microsomas.

Analisis de datos

Las concentraciones de los compuestos en las incubaciones de microsomas de higado humano o de rata se representaron como un porcentaje del control relevante en el punto temporal cero para cada reaction. Las CLint in vivo se extrapolaron (ref.: Naritomi Y, Terashita S, Kimura S, Suzuki A, Kagayama A, Sugiyama Y. Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metabolism and Disposition 2001,29: 1316-1324.)

Tabla 2 Estabilidad de microsomas de higado de rata

Ejemplo n.°

Rata

T1/2 (min)

CLint (ml/min/kg)

Ej. 8

702,8 3,53

Ej. 11

235,7 10,54

Ej. 16

423,9 5,86

Los compuestos descritos en este documento son muy estables en microsomas de higado de rata. Por ejemplo, los ejemplos 8, 11 y 16 se metabolizaban poco cuando se incubaban en microsomas de higado de rata en las condiciones experimentales, por tanto, mostraron T1/2 prolongado.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ejemplo B: Evaluation de la farmacocinetica despues de administracion intravenosa y oral de los compuestos descritos en este documento en ratones, ratas, perros y monos

Los compuestos descritos en este documento se evaluan en estudios farmacocineticos en ratones, ratas, perros o monos. Los compuestos se administran como una solucion acuosa, HPMC al 2 % + TWEEN®80 al 1 % en solucion acuosa, DMSO al 5 % + solutol al 5 % en solucion salina, MC al 4 % en suspension o capsula. Para la administracion intravenosa, a los animales generalmente se les administra una dosis de 1 o 2 mg/kg. Para la dosis oral (p.o.), a los ratones y las ratas generalmente se les administra una dosis de 5 o 10 mg/kg, y a los perros y los monos generalmente se les administra una dosis de 10 mg/kg. Las muestras de sangre (0,3 ml) se extraen en los puntos temporales de 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12 y 24 h o los puntos temporales de 0,083, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 y 24 h y se centrifugaron a 3.000 o 4.000 rpm durante 2 a 10 min. Se recogen las soluciones de plasma, se almacenan a -20 °C o -70 °C hasta analizarse por CL/EM/EM como se describe anteriormente.

Tabla 3 Perfiles farmacocineticos en ratas

Ejemplo n.°

dosis iv F %

dosis mg/kg

T1/2 h AUCuitima ng.h/ml Cl/F l/h/kg Vss l/kg

Ej. 8

2 4,06 38253 0,05 0,27 85,88

Ej. 11

1 4,61 13980 0,05 0,34 133,5

Ej. 16

1 5,95 23403 0,04 0,31 94,49

Los compuestos descritos en este documento mostraban propiedades farmacocineticas optimizadas con eliminacion (Cl), semivida (T1/2) deseables y excelente biodisponibilidad oral cuando los compuestos se administraban por via intravenosa o por via oral.

La eficacia de los compuestos descritos en este documento como inhibidores de la actividad relacionada con tirosina cinasas receptoras, tales como c-Met, VEGFR, Ron y Axl y como agentes antitumorales en modelos animales de xenoinjerto puede evaluarse del siguiente modo. Los resultados del ensayo pueden demostrar que ciertos compuestos descritos en este documento inhiben de forma potente la fosforilacion de c-Met, VEGF-R2, Ron y Axl, y demuestra una potente, actividad antitumoral dependiente de la dosis en ciertos modelos de xenoinjerto.

Ensayos de cinasa

Los ensayos de cinasa pueden realizarse por medicion de la incorporacion de y-33P ATP en protelna basica de mielina (MBP) inmovilizada. Se recubren placas blancas de 384 pocillos de alta union (Greiner) con MBP (Sigma n.° M-1891) por incubacion de 60 |jl/pocillo de 20 |jg/ml de MBP en solucion salina tamponada con Tris (TBS; Tris 50 mM pH 8,0, NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM) durante 24 horas a 4 °C. Las placas se lavan 3x con 100 jl de TBS. Las reacciones de cinasa se realizan en un volumen total de 34 jl en tampon de cinasa (Hepes 5 mM pH 7,6, NaCl 15 mM, gamma globulina bovina al 0,01 % (Sigma n.° 1-5506), MgCh 10 mM, DTT 1 mM, TritonX-100 al 0,02 %). Se realizan diluciones del compuesto en DMSO y se anaden a los pocillos de ensayo a una concentracion final de DMSO de un 1 %. Cada punto de datos se mide por duplicado, y se realizan al menos dos ensayos duplicados para cada determination de compuesto individual. La enzima se anade a concentraciones finales de 10 nM o 20 nM, por ejemplo. Se anade una mezcla de ATP no marcado y y-33P ATP para iniciar la reaction (2 x 106 cpm de y 33P ATP por pocillo (3000 Ci/mmol) y ATP no marcado 10 jM, normalmente. Las reacciones se realizan durante 1 hora a temperatura ambiente con agitation. Las placas se lavan 7x con TBS, seguido de la adicion de 50 jl/pocillo de llquido de centelleo (Wallac). Las placas se leen usando un contador Wallac Trilux. Este es unicamente un formato de dichos ensayos; son posibles otros diversos formatos, como saben los expertos en la materia.

El procedimiento de ensayo anterior puede usarse para determinar la CI50 para la inhibition y/o la constante de inhibition, Ki. La CI50 se define como la concentracion de compuesto necesaria para reducir la actividad de la enzima en un 50 % en las condiciones del ensayo. El valor de CI50 se estima preparando una curva de 10 puntos usando una serie de dilution 1/2 log (por ejemplo, una curva tlpica puede prepararse usando las siguientes concentraciones de compuesto; 100 jM, 30 jM, 10 jM, 3 jM, 1 jM, 0,3 jM, 0,1 jM, 0,03 jM, 0,01 jM y 0 jM).

Ensayo de c-Met (h)

Se incuba Met (h) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, KKKSPGEYVNIEFG 250 jM, acetato de Mg 10 mM y [y- 33P-ATP] (actividad especlfica de aprox. 500 cpm/pmol, concentracion segun lo necesario). La reaccion se inicia por la adicion de la mezcla de MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene por la adicion de solucion de acido fosforico al 3 %. Despues se aplican puntualmente 10 jl de la reaccion en una malla de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuento de centelleo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ensayo de KDR (h) (VEGF-R2(h)):

Se incuba KDR (h) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,33 mg/ml de proteina basica de mielina, acetato de Mg 10 mM y [y-33P-ATP] (actividad especifica de aprox. 500 cpm/pmol, concentracion segun lo necesario). La reaccion se inicia por la adicion de la mezcla de MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene por la adicion de solucion de acido fosforico al 3 %. Despues se aplican puntualmente 10 pl de la reaccion en una malla de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuento de centelleo.

Ensayo de Axl (h)

Se incuba Axl (h) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, KKSRGDYMTMQIG 250 pM, acetato de Mg 10 mM y [y- 3P-ATP] (actividad especifica de aprox. 500 cpm/pmol, concentracion segun lo necesario). La reaccion se inicia por la adicion de la mezcla de MgATP. Despues de incubacion durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reaccion se detiene por la adicion de solucion de acido fosforico al 3 %. Despues se aplican puntualmente 10 pl de la reaccion en una malla de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en acido fosforico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuento de centelleo.

Los ensayos de cinasa descritos en este documento pueden realizarse en Millipore UK Ltd, Dundee Technology Park, Dundee DD2 1SW, RU.

Como alternativa, las actividades cinasa de los compuestos pueden medirse usando KINOMEscan™, que se basa en un ensayo de union de competicion que mide cuantitativamente la capacidad de un compuesto de competir con un ligando inmovilizado, dirigido a un sitio activo. El ensayo se realizo combinando tres componentes: cinasa de ADN marcado; ligando inmovilizado; y un compuesto de ensayo. La capacidad del compuesto de ensayo de competir con el ligando inmovilizado se midio a traves de PCR cuantitativa de la marca de ADN.

Para la mayoria de ensayos, se prepararon cepas del fago T7 de cinasa marcada en un hospedador E. coli derivado de la cepa BL21. Se cultivo E. coli hasta fase log y se infecto con el fago T7 y se incubo con agitacion a 32 °C hasta la lisis. Los lisados se centrifugaron y se filtraron para eliminar los desechos celulares. Las cinasas restantes se produjeron en celulas HEK-293 y posteriormente se marcaron con ADN para la deteccion por qPCR. Se trataron microesferas magneticas recubiertas con estreptavidina con ligandos biotinilados de moleculas pequena durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para los ensayos de cinasa. Las microesferas con ligando se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con tampon de bloqueo (SEABLOCK™ (Pierce), BSA al 1 %, TWEEN®20 al 0,05 %, DTT 1 mM) para eliminar el ligando no unido y para reducir la union no especifica. Las reacciones de union se ensamblaron combinando las cinasas, las perlas de afinidad con ligando y los compuestos de ensayo en tampon de union 1x (SEABLOCK™ al 20 %, PBS 0,17x, TWEEN®20 al 0,05 %, DTT 6 mM). Todas las reacciones se realizaron en placas de poliestireno de 96 pocillos en un volumen final de 0,135 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitacion durante 1 hora y las microesferas de afinidad se lavaron con tampon de lavado (PBS 1x, TWEEN®20 al 0,05 %). Las microesferas despues se volvieron a suspender en tampon de elucion (PBS 1x, TWEEN®20 al 0,05 %, ligando de afinidad no biotinilado 0,5 pM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitacion durante 30 minutos. La concentracion de cinasa en los eluidos se midio por qPCR.

Los ensayos de cinasa descritos en este documento se realizaron usando KINOMEscan™ Profiling Service en DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, EE. UU., y los resultados seleccionados se enumeran en la tabla 4.

T abla 4 Constantes de union (Kd) de ejemplos seleccionados

Ejemplo n.°

Kd (nM)

KDR (h)

c-Met (h)

Ej. 8

3,2 2,4

Ej. 10

450 200

Ej. 11

6,3 0,5

Ej. 16

2,9 0,21

Los compuestos descritos en este documento mostraron potentes actividades en los ensayos de c-Met (h) y KDR (h).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Ensayos de fosforilacion celular

En general, las celulas se preincuban con compuestos de ensayo para permitir la completa union a la diana. El nivel de autofosforilacion se determino por la tecnica de ELISA de tipo sandwich. Los valores de CI50 se determinan ensayando 8 concentraciones del compuesto en etapas semilogarltmicas (cada concentracion por duplicado). Los ensayos de fosforilacion celular descritos en este documento pueden realizarse en ProQinase GmbH, Breisacher Strape 117 D-79106, Freiburg, Alemania. Ensayo de fosforilacion de c-Met:

Se sabe que la llnea celular de adenocarcinoma gastrico humano MKN45 sobreexpresa c-Met. La sobreexpresion de c-Met provoca una autofosforilacion constitutiva, independiente de ligando de la cinasa. Anadiendo SU11274 se disminuyen en gran medida los niveles de fosfo-MET y, por tanto, se consiguio el comportamiento dinamico para determinar los potenciales inhibidores de los compuestos. La senal de fosfo-MET se cuantifica posteriormente por la tecnica de ELlSA de tipo sandwich. El ensayo se valida basandose en inhibidores conocidos de la actividad cinasa de MET.

Ensayo de fosforilacion de VEGF-R2:

Se sabe que las celulas endoteliales de vena umbilical humana (HUE) inmortalizadas sobreexpresan VEGF-R2 humano. La estimulacion de estas celulas con su ligando fisiologico VEGF-A provoca una fuerte autofosforilacion del receptor. Los compuestos se preincuban antes de la estimulacion de las celulas para permitir la completa union a la diana. Las condiciones de estimulacion se optimizan para determinar la inhibicion relacionada con la dosis de la senala de fosfo-VEGF-R2, que se cuantifica posteriormente por la tecnica de ELISA de tipo sandwich. El ensayo se valida basandose en inhibidores conocidos de la actividad cinasa de VEGF-R2.

Ensayo de fosforilacion de Axl:

En ensayo de fosforilacion de AXL celular se genero en un fondo de fibroblastos embrionarios de raton (MEF). Las celulas se transfectaron para que expresaran una protelna AXL de longitud completa. Despues de la seleccion clonal, se obtuvo una llnea celular transformada con un alto nivel de AXL autofosforilada. Anadiendo estaurosporina se disminuyen en gran medida los niveles de fosfo-AXL y, por tanto, se consiguio el comportamiento dinamico para determinar los potenciales inhibidores de los compuestos. Los niveles de fosfo-AXL se cuantifican por la tecnica de ELISA de tipo sandwich.

Modelos de xenoinjerto de tumor

La eficacia de los compuestos descritos en este documento se evaluo en un modelo murino convencional de tumorigenesis. Se emplearon celulas de tumor humano (celulas de glioblastoma U87MG de la ATCC) en cultivo, se recogieron y se inyectaron por via subcutanea en el flanco posterior de ratones hembra atlmicos desnudos de 6-7 semanas de edad (BALB/cA nu/nu, Hunan SLAC Laboratory Animal, Co.) (n = 6 - 10 para el grupo de vehlculo y para cada grupo de dosis). Cuando los tumores alcanzaron un volumen de 100-250 mm3, los animales se dividieron aleatoriamente en los grupos de control con vehlculo (por ejemplo, DMSO al 5 % + Captisol® al 70 % (30 %), HCl al 7 % (pH 1), Captisol® al 18 % (30 %); o DMSO al 7 %, HCl al 7 % (pH 1), Captisol® al 70 % (30 %), Captisol® al 16 % (30 %) o similares) y de compuesto. La posterior administracion del compuesto por sonda oral empieza en cualquier punto desde el dla 0 hasta el dla 15 despues de la exposicion a las celulas tumorales y generalmente continua con una vez al dla mientras dura el experimento.

Analisis de inhibicion del crecimiento tumoral (TGI)

La progresion del crecimiento tumoral se evalua por los volumenes de los tumores y se registra como una funcion del tiempo. Los ejes largo (L) y corto (W) de los tumores subcutaneos se midieron con calibres dos veces a la semana, y el volumen del tumor (TV) se calculo como (L x W2)/2). La TGI se calculo a partir de la diferencia entre los volumenes medios de los tumores de los ratones tratados con vehlculo y tratados con farmaco, expresada como un porcentaje del volumen medio del tumor del grupo de control tratado con vehlculo, por la siguiente ecuacion:

% TG| _ /Volumm medio del^mor-.^-] - Volumen medio del tumor

V Volumen medio del tumor,nnj™; /

El analisis estadlstico inicial se hace por analisis de medidas repetidas de la varianza (RMANOVA), seauido de ensayo post hoc de Scheffe para multiples comparaciones. Vehlculo en solitario (DMSO al 5 % + Captisol® al 70 % (30 %), HCl al 7 % (pH 1), Captisol® al 18 % (30 %); o DMSO al 7 %, HCl al 7 % (pH 1), Captisol® al 70 % (30 %), Captisol® al 16 % (30 %) o similares) es el control negativo.

Tabla 5 Resultados seleccionados de estudios de modelo de xenoinjerto de tumor

% TGI (en el ultimo dla de dosis)

Modelos de xenoinjerto de U87MG

6 mg/kg

30 mg/kg

Ej. 8 (12 dlas)

32 78

Ej. 11 (12 dlas)

56 97

Finalmente, debe apreciarse que hay maneras alternativas de implementacion de la presente invencion. En consecuencia, las presentes realizaciones deben considerarse ilustrativas y no restrictivas y la invencion no esta 5 limitada a los detalles dados en este documento, sino que puede modificarse dentro del alcance y los equivalentes de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Formula (I):

   imagen1

   o un estereoisomero, un isomero geometrico, un tautomero, un W-oxido, un hidrato, un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

   Q es -N(Rc)C(=O)Rd;

   W es CR7 o N;

   cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), arilo (Ca-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en donde cada uno de los alquilo (C1- Ca), cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), arilo (Ca-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C10) y -alquilen (C1-C4)- (heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), ORa, NRaRb, - alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb;

   cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, Ra y R7 es independientemente H, D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-Ca), alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca);

   cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente H, alifatico (C1-Ca), haloalquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), - alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-Ca), arilo (Ca-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en donde cada uno del alifatico (CrCa), haloalquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-Ca), arilo (Ca-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)-arilo (Ca-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2,

   3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca) y alquilamino (C1-Ca); y

   Rd es cicloalquilo (C3-C8), en donde cicloalquilo (C3-C8) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o

   4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, -CN, -ORa, -NRaRb, alquilo (C1-Ca), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), -alquilen (C1-C4)-ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-Ca), fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilenofenilo (C1-C2) o -alquilen (C1-C2)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en donde cada uno del alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca), - alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-Ca), fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C2)-fenilo y -alquilen (C1-C2)- (heteroarilo de 5-10 miembros) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), ORa, NRaRb, -alquilen (C1- C2)-ORa y -alquilen (C1-C2)-NRaRb.

   1
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada uno de R , independientemente H, D, F o Cl.

   R2, R3, R4, R5, Ra y R7 es

   b c
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada uno de R°, R y R es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-Ca), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca) o -

   alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-Ca), en donde cada uno de los alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3- Ca), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (C3-Ca) y -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-Ca) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y alquilamino (C1-C3).
5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Rd es cicloalquilo (C3-Ca), en donde cicloalquilo (C3-Ca) esta sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, CN, ORa, NRaRb, alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -alquilen (C1-C2)-ORa y -alquilen (C1-C2)-

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   NRaRb.
6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, CH3, grupo metilo sustituido con 1, 2 o 3 atomos de deuterio, etilo, propilo, isopropilo, fenilo o grupo fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F y Cl.
7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Q es:

   imagen2

   imagen3

   o

   imagen4
8. 8. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la Formula (II):

   imagen5

   en la que:

   Q es -N(Rc)C(=O)Rd;

   cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), - alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en donde cada uno del alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C3-C7), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)- cicloalquilo (C3-C8), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C7), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)- (heteroarilo de 5-10 miembros) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, Br, CN, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), ORa, NRaRb, -alquilen (C1-C4)- ORa y -alquilen (C1-C4)-NRaRb;

   cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), arilo

   (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre O, S y N, -alquilen (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-heterociclilo (C3-C6), - alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) o -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros), en donde cada uno del alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5-10 miembros, -alquilen (C1-C4)- heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C4)-arilo (C6-C10) y -alquilen (C1-C4)-(heteroarilo de 5-10 miembros) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquilamino (C1-C6); y

   Rd es cicloalquilo (C3-C8), en donde cicloalquilo (C3-C8) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, OH, NH2, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y alquilamino (C1-C4).
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, alquilo (C1-C4) o fenilo, en donde cada uno del alquilo (C1-C4) y fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F y Cl.

   5 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente H,

   alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1-C2)-cicloalquilo (C3-C6) o -alquilen (C1-C2)- heterociclilo (C3-C6), en donde cada uno del alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo (C3-C6), -alquilen (C1- C2)-cicloalquilo (C3-C6) y -alquilen (C1-C2)-heterociclilo (C3-C6) esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) 10 y alquilamino (C1-C6).
10. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que cada uno de X, Y y Z es independientemente H, D, Me, CH2D, CHD2, CD3, etilo, propilo, isopropilo, fenilo o grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre D, F y Cl.

    15
11. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que Q es:

    imagen6

    20

    o

    imagen7
12. 13. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene una de las siguientes estructuras: 25

    imagen8

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    imagen9

    imagen10

    imagen11
13. 14. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un medio, un excipiente, un diluyente, un adyuvante, un vefnculo farmaceuticamente aceptables o una combinacion de los mismos.
14. 15. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 14, que comprende adicionalmente un agente terapeutico seleccionado de un agente quimioterapeutico, un agente antiproliferativo, un agente para tratar la aterosclerosis, un agente para tratar la fibrosis pulmonar y combinaciones de los mismos.
15. 16. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 15, en la que el agente terapeutico es adriamicina, rapamicina, temsirolimus, everolimus, ixabepilona, gemcitabina, ciclofosfamida, dexametasona, etoposido, fluorouracilo, afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, danusertib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, nilotinib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, un interferon, carboplatino, topotecan, paclitaxel, vinblastina, vincristina, temozolomida, tositumomab, trabectedina, belimumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, gemtuzumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, ranibizumab, rituximab, trastuzumab o una combinacion de los mismos.
16. 17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o la composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 para su uso en la prevencion, el control, el tratamiento o la atenuacion de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente.
17. 18. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 17, en donde el trastorno proliferativo es cancer metastasico, cancer de colon, adenocarcinoma gastrico, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de rinon, cancer de fngado, cancer de pulmon, cancer de piel, cancer de tiroides, un cancer de la cabeza y el cuello, cancer de prostata, cancer de pancreas, un cancer del SNC, glioblastoma, un trastorno mieloproliferativo, aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
18. 19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o la composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 para su uso en la inhibicion o la modulacion de la actividad de una protema cinasa en una muestra biologica, que comprende poner en contacto una muestra biologica con el compuesto o la composicion farmaceutica.
19. 20. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 19, en donde la protelna cinasa es una tirosina cinasa receptora.
20. 21. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en donde la 5 tirosina cinasa receptora es VEGFR, c-Met, Ron, Axl o una combinacion de las mismas.