ES2618929T3 - Morfolina-Spiro piperidina amida cíclica como moduladores del canal iónico - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, independientemente para cada caso: R1 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, NR8SO2R8, SO2R8, SR8, SOR8, NR8COR8, NR8CO2R8, CN, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en donde hasta dos unidades CH2 pueden reemplazarse con O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR8; R2 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, COR8, CO2R8, CON(R8)2, CF3, CHF2, o una cadena lineal, ramificada, o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta dos unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR8; R3 es alquilo C1-C6 o halo; R8es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C8, de cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta dos unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR, O2R8 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo; R9 es H, CF3, CHF2, CH2F, CO2R, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo Cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN,O SO2R; R es H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo; A es un arilo, heteroarilo o heterocíclico; n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y o es un número entero de 0 a 4 inclusive; donde cada alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o arilo de R1 a R8 se sustituye ontionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo.

Description

imagen1

Morfolina-Spiro piperidina amida cíclica como moduladores del canal iónico

Descripción

5 CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

[0001] La invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] El dolor es un mecanismo de protección que permite a los animales sanos evitar daños en los tejidos y evitar

15 mayores daños al tejido lesionado. No obstante, hay muchas condiciones en las que el dolor persiste más allá de su utilidad, o donde los pacientes se beneficiarían de la inhibición del dolor. Se cree que los canales de sodio controlados por voltaje juegan un papel crítico en la señalización del dolor. Esta creencia se basa en las funciones conocidas de estos canales en la fisiología normal, los estados patológicos que surgen de las mutaciones en los genes del canal de sodio, el trabajo preclínico en modelos animales de la enfermedad y la utilidad clínica de los agentes moduladores del canal de sodio conocidos (Cummins, PL, y Waxman, SG, The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain, 131 (3), 243 (2007), Inglaterra, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), 1849 (2008); Krafte, D.S. y Bannon, A.W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), 50 (2008)).

25 [0003] Canales de sodio dependientes de voltaje (NAV) son mediadores biológicos clave de la señalización eléctrica. Los NaV son los mediadores primarios de la aceleración rápida del potencial de acción de muchos tipos celulares excitables (por ejemplo, neuronas, miocitos esqueléticos, miocitos cardíacos) y, por lo tanto, son críticos para la iniciación de señalización en esas células (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, tercera ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Debido al papel que desempeña NaV en la iniciación y propagación de señales neuronales, los antagonistas que reducen las corrientes NaV pueden prevenir o reducir la señalización neural. Por lo tanto, los canales de NaV se consideran blancos probables en estados patológicos en los que se predice una disminución de la excitabilidad para aliviar los síntomas clínicos, tales como dolor, epilepsia y algunas arritmias cardíacas (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., y Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in

35 neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), 144 (2008)).

[0004] Las NaV forman una subfamilia de la super-familia del canal iónico dependiente de voltaje y comprende 9 isoformas, NaV 1.1 -NaV 1,9 designados. Las localizaciones de los tejidos de las nueve isoformas varían en gran medida. NaV 1.4 es el canal de sodio primario del músculo esquelético y NaV 1.5 es el canal de sodio primario de los miocitos cardíacos. Los NaV 1,7, 1,8 y 1,9 se localizan principalmente en el sistema nervioso periférico, mientras que los NaV 1,1, 1,2, 1,3 y 1,6 son canales neuronales encontrados tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Los comportamientos funcionales de las nueve isoformas son similares pero distintas en los aspectos específicos de su comportamiento dependiente de la tensión y cinético (Catterall, W. A., Goldin, A. L., y Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated

45 sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), 397 (2005)).

[0005] Canales NAV se han identificado como el principal objetivo de algunos productos farmacéuticos clínicamente útiles que reducen el dolor (Cummins, T. R., Sheets, P. L., y Waxman, S. G., The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain 131 (3), 243 (2007)). Los fármacos anestésicos locales, como la lidocaína, bloquean el dolor al inhibir los canales de NaV. Estos compuestos proporcionan una excelente reducción local del dolor pero sufren el inconveniente de suprimir el dolor agudo normal y los insumos sensoriales. La administración sistémica de estos compuestos da como resultado efectos limitantes de la dosis que generalmente se atribuyen al bloqueo de los canales neuronales en el SNC (náuseas, sedación, confusión, ataxia). También pueden producirse efectos secundarios cardíacos, y de hecho estos compuestos también se usan como

55 antiarrítmicos de clase 1, presumiblemente debido al bloqueo de canales NaV1.5 en el corazón. También se ha sugerido que otros compuestos que han demostrado ser eficaces para reducir el dolor actúan por bloqueo de canales de sodio, incluyendo carbamazepina, lamotragina y antidepresivos tricíclicos (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, 3 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., y Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), 79 (2008)). Estos compuestos están igualmente limitados en dosis por efectos adversos similares a los observados con los anestésicos locales. Se espera que los antagonistas que bloquean específicamente sólo la isoforma crítica para la nociocepción tengan una eficacia aumentada ya que la reducción de los efectos adversos causados por el bloque de canales fuera de diana debería permitir una dosificación más alta y por lo tanto un bloque más completo de isoformas de canales diana.

65 [0006] Cuatro isoformas NaV, NaV 1.3, 1.7, 1.8, 1.9 y, han sido indicadas específicamente como objetivos probables para el dolor. NaV 1.3 se encuentra normalmente en las neuronas sensibles al dolor de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) sólo en los primeros momentos del desarrollo y se pierden poco después del nacimiento, tanto en humanos como en roedores. Sin embargo, se ha descubierto que las lesiones de los nervios resultan en el retorno de los canales de NaV 1.3 a las neuronas DRG y esto puede contribuir a la señalización anormal del dolor en diversas

imagen2

5 condiciones de dolor crónico resultantes de daño nervioso (dolor neuropático). Estos datos han conducido a la sugerencia de que el bloqueo farmacéutico de NaV 1.3 podría ser un tratamiento eficaz para el dolor neuropático. En oposición a esta idea, knockout genético global de NaV 1.3 en ratones no impide el desarrollo de alodinia en modelos de ratón del dolor neuropático (Nassar, M.A. et al., Nerve injury induces robust allodynia and ectopic discharges in NaV 1.3 null mutant mice. Mol Pain 2, 33 (2006)). Todavía no se sabe si los cambios compensatorios en otros canales permiten dolor neuropático normal en ratones knockout NaV 1.3, aunque se ha informado de que el knockout de NaV 1.1 da lugar a una regulación hacia arriba drástica de NaV 1.3. El efecto inverso en knockouts de NaV 1.3 podría explicar estos resultados.

[0007] NaV 1.7, 1.8 y 1.9 son altamente expresados en las neuronas DRG, incluyendo las neuronas cuyos axones

15 compensan las fibras C y fibras nerviosas Aδ que se cree que llevan a la mayoría de las señales de dolor desde los terminales nocioceptivos al sistema nervioso central. Al igual que NaV 1.3, la expresión de NaV 1.7 se aumenta después de una lesión nerviosa y puede contribuir a estados de dolor neuropático. La localización de NaV 1.7, 1. 8, y 1,9 en nocioceptores llevan a la hipótesis que la reducción de las corrientes de sodio a través de estos canales puede aliviar el dolor. De hecho, intervenciones específicas que reducen los niveles de estos canales han demostrado ser eficaces en modelos animales de dolor.

[0008] La reducción específica del NAV 1.7 en roedores por varias técnicas diferentes se ha traducido en la reducción de los observadores se pueden publicar y comportamientos de dolor en animales de modelo. La inyección de una construcción de ADNc de NaV 1.7 antisentido viral reduce enormemente las respuestas de dolor normales

25 debido a inflamación o lesión mecánica (Yeomans, D. C. et al., Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpes vector-mediated knockdown of NaV 1.7 sodium channels in primary afferents. Hum Gene Ther 16 (2), 271 (2005)). Del mismo modo, un knockout genético de NaV 1,7 en un subconjunto de neuronas de nociceptor redujo el dolor agudo e inflamatorio en modelos de ratón (Nassar, M. A. et al., Nociceptor-specific gene deletion reveals a major role for NaV 1.7 (PN1) in acute and inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (34), 12706 (2004)). Los knockouts globales de NaV 1.7 en ratones conducen a animales que mueren en el primer día después del nacimiento. Estos ratones no se alimentan y esta es la causa presunta de la muerte.

[0009] Los tratamientos que reducen específicamente canales NaV 1.8 en modelos de roedores reducen efectivamente la sensibilidad al dolor. La reducción del NaV 1,8 en ratas mediante la inyección intratecal de 35 oligodesoxinucleótidos antisentido reduce los comportamientos neuropáticos de dolor, dejando intacta la sensación de dolor agudo (Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV 1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci USA 96 (14), 7640 (1999)). El knockout genético global de NaV 1,8 en ratones o la destrucción específica de neuronas que expresan NaV 1,8 reduce enormemente la percepción de dolor agudo mecánico, inflamatorio y visceral (Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N., and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)). 45 En contraste con los experimentos antisentido en ratas, los ratones knockout genéticos parecen desarrollar comportamientos de dolor neuropático normalmente después de una lesión nerviosa (Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N., and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)).

[0010] Ratones knockout globales NaV 1.9 tienen una sensibilidad reducida a la inflamación inducida por el dolor, a pesar de dolor normal agudo y comportamientos de dolor neuropático (Amaya, F. et al., The voltage-gated sodium

55 channel Na(v)1.9 is an effector of peripheral inflammatory pain hypersensitivity. J Neurosci 26 (50), 12852 (2006); Priest, B. T. et al., Contribution of the tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel NaV1.9 to sensory transmission and nociceptive behavior. Proc Natl Acad Sci USA 102 (26), 9382 (2005)). La reducción espinal de NaV 1,9 no tuvo efecto aparente sobre el comportamiento del dolor en ratas (Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci USA 96 (14), 7640 (1999)).

[0011] La comprensión del papel de los canales NAV en la fisiología y la patología humana se ha avanzado en gran medida por el descubrimiento y análisis de mutaciones de origen natural humanas. Las mutaciones en NaV 1.1 y NaV 1.2 resultan en varias formas de epilepsia (Fujiwara, T., Clinical spectrum of mutations in SCN1A gene: severe 65 myoclonic epilepsy in infancy and related epilepsies. Epilepsy Res 70 Suppl 1, S223 (2006); George, A. L., Jr., Inherited disorders of voltage-gated sodium channels. J Clin Invest 115 (8), 1990 (2005); Misra, S. N., Kahlig, K. M.,

imagen3

and George, A. L., Jr., Impaired NaV 1.2 function and reduced cell surface expression in benign familial neonatalinfantile seizures. Epilepsia 49 (9), 1535 (2008)). Las mutaciones del NaV 1.4 causan trastornos musculares como paramiotonía congénita (Vicart, S., Sternberg, D., Fontaine, B., and Meola, G., Human skeletal muscle sodium channelopathies. Neurol Sci 26 (4), 194 (2005)). Mutaciones NaV 1.5 resultan en anomalías cardíacas como el

5 síndrome de Brugada y el síndrome de QT largo (Bennett, P. B., Yazawa, K., Makita, N., and George, A. L., Jr., Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia. Nature 376 (6542), 683 (1995); Darbar, D. et al., Cardiac sodium channel (SCN5A) variants associated with atrial fibrillation. Circulation 117 (15), 1927 (2008); Wang, Q. et al., SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 80 (5), 805 (1995)).

10 [0012] Los descubrimientos recientes han demostrado que las mutaciones en el gen que codifica el canal NaV 1.7 (SCN9A) pueden causar síndromes de dolor mejorado y reducido. El trabajo realizado por el grupo de Waxman y otros han identificado al menos 15 mutaciones que resultan en aumento de la corriente a través de NaV 1.7 y están vinculados a síndromes de dolor congénito dominante. Las mutaciones que disminuyen el umbral para la activación de NaV 1.7 causan eritromelalgia hereditaria (IEM). Los pacientes con IEM presentan dolor anormal de ardor en sus

15 extremidades. Las mutaciones que interfieren con las propiedades normales de inactivación de NaV 1.7 conducen a corrientes prolongadas de sodio y causan trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD). Los pacientes con PEPD presentan síntomas de dolor periocular, perimandibular y rectal que progresan a lo largo de la vida (Drenth, J. P. et al., SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels. J Invest Dermatol 124 (6), 1333 (2005); Estacion, M. et al., NaV 1.7 gain-of-function mutations as a continuum:

20 A1632E displays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders. J Neurosci 28 (43), 11079 (2008)).

[0013] Mutaciones NaV 1.7 nulas en pacientes humanos se han descrito recientemente por varios grupos (Ahmad,

S. et al., A stop codon mutation in SCN9A causes lack of pain sensation. Hum Mol Genet 16 (17), 2114 (2007); Cox,

25 J. J. et al., An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444 (7121), 894 (2006); Goldberg, Y. P. et al., Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human popu-lations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007)). En todos los casos los pacientes presentan indiferencia congénita al dolor. Estos pacientes no reportan ningún dolor bajo ninguna circunstancia. Muchos de estos pacientes sufren lesiones graves en la niñez ya que no tienen el dolor protector y normal que ayuda a prevenir el daño tisular y

30 desarrollar comportamientos protectores apropiados. Además de la notable pérdida de la sensación de dolor y la reducción o ausencia de olfato (Goldberg, Y. P. et al., Loss-of function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007)), estos pacientes aparecen completamente normales. A pesar de la expresión normalmente elevada de NaV 1,7 en neuronas simpáticas (Toledo-Aral, J. J. et al., Identification of PN1, a predominant voltage-dependent sodium channel

35 expressed principally in peripheral neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 94 (4), 1527 (1997)) y células de crominina suprarrenal (Klugbauer, N., Lacinova, L., Flockerzi, V., and Hofmann, F., Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells. EMBO J 14 (6), 1084 (1995)), estos pacientes NaV 1,7 nulo no muestran ningún signo de neuroendocrino o disfunción nerviosa simpática.

40 [0014] La ganancia de mutaciones de función NaV 1.7 que causan dolor, junto con la pérdida de mutaciones de función NAV 1.7 que suprimen el dolor, proporcionan una fuerte evidencia de que el NAV 1.7 juega un papel importante en la señalización del dolor humano. El buen estado de salud de pacientes NaV 1.7-nulo indica que la ablación de NaV 1.7 se tolera bien en estos pacientes.

45 [0015] El documento WO-2010/151595 describe compuestos con el fin de actuar como bloqueantes de los canales de sodio dependientes de voltaje. Sin embargo, estos compuestos están limitados a contener un núcleo de pirrolobenzo-1,4-diazina fusionado.

50 [0016] Desafortunadamente, la eficacia de los bloqueadores de los canales de sodio que se utilizan actualmente para los estados de enfermedad descritos anteriormente ha sido en gran medida limitado por una serie de efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen diversos trastornos del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación, así como arritmias cardíacas potencialmente mortales e insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de desarrollar antagonistas del canal Na adicionales, preferiblemente

55 aquellos con mayor potencia y menos efectos secundarios.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0017] Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente

60 aceptables de los mismos, son útiles como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje. Estos compuestos tienen la fórmula general I:

imagen4

15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0018] Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la severidad de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, pero no limitado a, dolor agudo, crónico, neuropático o dolor inflamatorio, artritis, migraña, Dolores de cabeza en racimo, neuralgia del trigémino, 25 neuralgia herpética, neuralgias generales, estados de epilepsia o epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, Incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciencia, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo

o intratable, dolor nociceptivo, dolor de avance, dolor posquirúrgico o dolor de cáncer.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0019] En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I:

35

45

55

imagen5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, independientemente de cada ocurrencia:

R1

es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, NR8SO2R8, SO2R8, SR8, SOR8, NR8COR8, NR8CO2R8, CN, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9en la que hasta dos unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR8;

R2 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, COR8, CO2R8, CON(R8)2, CF3, CHF2, o una cadena lineal, ramificada, o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta dos unidades de CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR8;

imagen6

R3 es alquilo C1-C6 o halo;

5 R8 es H, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C8, de cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta dos unidades de CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR, O2R8 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo;

10 R9 es H, CF3, CHF2, CH2F, CO2R, OH, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, o SO2R;

R es H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo;

15 A es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico;

n es un número entero de 1 a 4 inclusive; y

o es un número entero de 0 a 4 inclusive;

20 donde cada alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, o arilo de R1 a R8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo.

25 [0020] En una realización adicional, R1 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo, cicloalquilo C3-C8, CN, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo, heteroarilo, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta dos unidades de CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR8, o dos R1 tomados juntos forman un grupo oxo.

30 [0021] Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, Science Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª edición, Ed .: Smith, MB y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.

35 [0022] Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden, si se especifica en las reivindicaciones, opcionalmente estar sustituidos con uno o más sustituyentes. La frase "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". Como se describe en este documento, las variables R1-R9 en la fórmula I abarcan grupos específicos, tales como, por ejemplo, alquilo y arilo. A menos que se indique lo

40 contrario, cada uno de los grupos específicos para las variables R1-R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Como ejemplo adicional, un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo y alquilo. Como reconocerá un experto en la técnica, las combinaciones 45 de sustituyentes contempladas por esta invención son aquellas combinaciones que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferiblemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o químicamente factible es aquel que no se

50 altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el átomo o átomos a los que están unidos.

55 [0023] En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere a la sustitución de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y posteriormente en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en cualquier

60 estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede unirse a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillos espiro-bicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Como reconocerá un experto en la técnica, las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son aquellas combinaciones que dan lugar a la formación de

65 compuestos estables o químicamente factibles.

imagen7

[0024] La frase "hasta", como se usa aquí, se refiere a cero o cualquier número entero que es igual o menor que el número después de la frase. Por ejemplo, "hasta 3" significa cualquiera de 0, 1, 2 y 3. El término "alifático", "grupo alifático" o "alquilo", tal como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que 5 contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y, en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. El término cicloalifático o cicloalquilo significa un hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático y tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. En algunas realizaciones, "cicloalifático" se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C8 o hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de

15 insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula en la que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros.

[0025] El término "grupo aceptor de electrones", como se usa en la presente memoria significa un átomo o un grupo que es electronegativo respecto a hidrógeno. Véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", Jerry March, 4ª ed., John Wiley & Sons (1992), p.ej., páginas 14-16, 18-19, etc. halo tal como Cl, Br, o F, CN, COOH, CF3, etc.

[0026] A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", "heterocicloalquilo" o "heterocíclico" como se usa en la presente memoria significa sistemas de anillos no

25 aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos en los que uno o más átomos del anillo en uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente. El anillo heterocíclico puede estar saturado o puede contener uno o más enlaces insaturados. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterociclalifático", "heterocicloalquilo" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema de anillos contiene de 3 a 7 miembros de anillo.

[0027] El término "heteroátomo" significa oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o

35 NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).

[0028] El término "insaturado", como se usa en este documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación, pero no es aromático.

[0029] El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbono principal a través del un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").

[0030] El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo",

45 se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de seis a catorce átomos de carbono de anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. El término "arilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo de arilo". El término heteroarilo, usado solo o como parte de un resto más grande como en heteroaralquilo o heteroarilalcoxi, se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".

55 [0031] El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.

[0032] A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) y isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.

65 [0033] A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están

imagen8

5 dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, dentro del alcance de la invención están tautómeros de compuestos de fórmula I.

[0034] Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, en donde uno o más átomos de hidrógeno son deuterio o tritio reemplazados, o uno o más átomos de carbono se sustituyen por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos o bloqueadores de canales de sodio con perfil terapéutico mejorado.

15 [0035] En las fórmulas y dibujos, una línea que atravesa un anillo y se une a un grupo R como en

imagen9

significa que el grupo R puede unirse a cualquier átomo de carbono, o, si corresponde, heteroátomo tal como N, de 35 ese anillo como lo permita la valencia.

[0036] Dentro de una definición de un término tal como, por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, o R6 cuando una unidad de CH2 o, de manera intercambiable, la unidad de metileno puede reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2 o NR8, que se destina a incluir cualquier unidad de CH2, que incluye un CH2 dentro de un grupo de metilo terminal. Por ejemplo, -CH2CH2CH2SH está dentro de la definición de alquilo C1-C6 en donde hasta dos unidades de CH2 pueden reemplazarse por S debido a que la unidad de CH2 del grupo de metilo terminal ha sido reemplazada por S.

[0037] En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I y las definiciones concomitantes, en el que R1 es halo o arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, de cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta dos unidades de CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2,

45 N,O NR8, O2R1 tomados juntos forman un grupo oxo. En otra realización, R1 es F o fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, oxazol, tiazol, pirazol, oxadiazol, CH2OCH3, CH2F, CH2OCH(CH3)2, CH2OCHF2, CH3, CH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, CH2CH2OH, CH2OCH2CH3, CH(CH2)2,

55

imagen10

[0038] En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I y las definiciones concomitantes, en la 35 que R2 es alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, CF3, un opcionalmente sustituido cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta dos unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N,O NR8. En otra realización, R2 es CH2CHF2, CH2CF3, CH(CH3) CH2F, CH2CH(CH3)2, CH3, CH2CH3, tBu, CH2CN, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH2C(CH3)2OH, CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2OH, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, CH2CF2 CH3, CH2CCCH3, CH2C(O)tBu, CH2CH2OCH3, 40 CH2OCH3, CH2C(O)CH3, CH2C(O) OCH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2CCCH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH(CH2CH3)2, n-butilo, n-propilo,

45

50

imagen11

imagen12

65 [0039] En otra realización, la invención presenta un compuesto de las definiciones concomitantes fórmula I y, en el que n es

1, 2, o 3. En otra realización, N es 1 ó 2. En otra realización, N es 1. [0040] En otra realización, la invención presenta un compuesto de las definiciones concomitantes fórmula I y, en el que O es 0 ó 1. En otra forma de realización, O es 0. [0041] En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I y las definiciones concomitantes, en la que A es

10

15

imagen13

donde:

20 R4 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, halo, CN,OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, arilo, heteroarilo, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta tres unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR8;

25 R5 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 cicloalcoxi, halo, CN,OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocicloalquilo cicloalquilo, heterocicloalcoxi, arilo, heteroarilo, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta tres unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2, o NR8;

30 R6 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, halógeno, CN,OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocicloalquilo, heterocicloalcoxi, arilo, heteroarilo, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta tres unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N, CF2 o NR8; o

35 dos apariciones de R4 y R5, o R5 y R6 junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo opcionalmente sustituido que comprende hasta 2 heteroátomos.

[0042] En otra realización, R4 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, OCF3, OCHF2, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta tres unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N o

40 NR7. En otra realización, R4 es H, F, CH3, OCH3, OCF3, o OCHF2.

[0043] En otra realización, R5 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CF3, CN,O una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9 en la que hasta tres unidades CH2 pueden reemplazarse por O, CO, S, SO, SO2, N o NR8. En otra realización, R5 es H, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, F, Cl, CN, CF3, o CH2OH.

45 [0044] En otra realización, R6 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, SO2R8, SO2N(R8)2, R9, o una cadena lineal, ramificada o cíclica (C1-C8)-R9, en el que hasta tres unidades CH2 pueden reemplazarse por O, S, SO, SO2, N, o NR8. En otra realización, R6 es H, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OtBu, tBu, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OCH3, CH(OH)CH(CH3)2, C(OH)(CH2CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH,

50 OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, CCCH2OCH3, SO2CH3, SO2CH2CH(CH3)2, SO2CH(CH3)2, SO2CH2CH3, SO2C(CH3)3, CON (CH2CH3)2, C(CH3)2CO2 CH3,

imagen14

60

65

imagen15

[0045] En otra realización, la invención presenta un compuesto de fórmula I y las definiciones concomitantes, en la que

imagen16

se selecciona de:

imagen17

imagen18

imagen19

imagen20