ES2610362T3

ES2610362T3 - Derivados de 1,2,4-oxadiazol como fármacos moduladores del receptor para el péptido glp-1

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Publication number: ES2610362T3
Application number: ES11856964.9T
Authority: ES
Inventors: Fernando Antonio RODRÍGUEZ DE FONSECA; Miguel Romero Cuevas; Laura ORIO ORTÍZ; Juan Manuel Decara Del Olmo; Mónica ALONSO
Original assignee: Vivia Biotech SL
Current assignee: Vivia Biotech SL
Priority date: 2011-01-25
Filing date: 2011-01-25
Publication date: 2017-04-27
Anticipated expiration: 2031-01-25
Also published as: US20140031347A1; EP2668951B9; US9050347B2; EP2668951A1; EP2668951B1; EP2668951A4; WO2012101292A1

Abstract

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLP1, como enfermedades o trastornos de la alimentación, por ejemplo, obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo y enfermedades cardiovasculares o síndrome metabólico.

Description

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DESCRIPCIÓN

Derivados de 1,2,4-oxadiazol como fármacos moduladores del receptor para el péptido glp-1

CAMPO DE LA TÉCNICA

La presente invención se refiere al uso de una serie de derivados de oxadiazol y sus sales o solvatos farmacéuticamente

5 aceptables, que muestran capacidad para modular las respuestas biológicas mediadas por el receptor para el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Los compuestos de la invención pueden activar, potenciar o antagonizar las funciones reguladas por los citados receptores, que incluyen el control de la ingesta de alimentos, la regulación del peso corporal, la secreción de insulina y la regulación del metabolismo de hidratos de carbono. Estas propiedades les hacen útiles para el tratamiento de la obesidad, la diabetes, el hiperinsulinismo y sus enfermedades asociadas.

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ESTADO DE LA TÉCNICA

Se sabe que el receptor GLP-1 está implicado en multitud de enfermedades y desórdenes, como, por ejemplo, trastornos de la alimentación, como por ejemplo, inhibición del apetito, obesidad (Lancet 2009, 374, 1606-1616) o enfermedades cardiovasculares (WO2001089554, WO2003084563).

15 La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre originados bien por una insuficiencia del páncreas endocrino en la producción de insulina, o bien por la disminución de la sensibilidad de los tejidos corporales a esta hormona. En el mundo hay más de 200 millones de personas con diabetes tipo 2 y se espera que esta cifra crezca hasta 350 millones en 2030 (Annals of Internal Medicine 1996; 124: 136–145.). Una de las razones para este incremento es la epidemia actual de obesidad, que está considerada como el principal factor de

20 riesgo para la diabetes tipo 2. La hiperglucemia sostenida que presentan los pacientes con diabetes conduce a complicaciones micro- y macrovasculares que conducirán a una reducción en la esperanza de vida del paciente diabético al originar fallo renal, insuficiencia cardiaca, neuropatía y angiopatía periférica cuya expresión final será la necrosis de los miembros. La persistencia de esta hiperglucemia sostenida se puede controlar fácilmente midiendo los niveles de hemoglobina glicada en sangre (HbA1c) (Lancet 1998; 352: 837–853).

25 Las terapias actuales para la diabetes tipo 2 se dirigen a normalizar la glicemia, reduciendo la HbA1c hasta el 6%), con el objetivo a largo plazo de prevenir las consecuencias fatales derivadas del daño vascular asociado a la diabetes. Esto se consigue mediante múltiples terapias dirigidas a reducir la glucosa en sangre o a incrementar la secreción de insulina por el páncreas endocrino. Los algoritmos terapéuticos de la diabetes comienzan siempre con terapias que reducen los niveles de glucosa, para incorporar a medida que la enfermedad progresa, terapias capaces de incrementar la liberación de insulina o

30 de sensibilizar a su acción. Los tratamientos actuales más recomendados son (Diabetologia 2006; 49: 1711–1721): a) Disminuir la producción hepática de glucosa con metformina b) Disminuir la absorción de glucosa con acarbosa c) Incrementar la liberación de insulina mediante sulfonilureas o metiglinidas d) Disminuir la resistencia a la insulina con tiazolidindionas.

35 e) Tratar directamente la enfermedad con insulina administrada exógenamente.

Todos los algoritmos del tratamiento de la diabetes comienzan con metformina ya que es el único medicamento barato, seguro y con probada reducción de mortalidad a 15 años (Lancet 1998; 352: 854–865), especialmente en pacientes obesos. El único medicamento que retiene mayor eficacia con el tiempo que la metformina es la rosiglitazona, una tiazolidindiona, pero su uso produce una ganancia de peso notable. La segunda línea de trantamieto corresponde a los fármacos

40 liberadores de insulina como las sulfonilureas y las metiglinidas. Son baratos y seguros, pero producen hipoglucemias muy incómodas para el paciente, así como una ganancia en el peso corporal (Lancet 1998; 352: 837–853).

Los algoritmos de tratamiento se complican al ir perdiendo estos fármacos eficacia con el tiempo, por lo cual se opta en la siguiente fase por tratamientos combinados con más de un fármaco de los grupos anteriores. De hecho, los médicos han de intentar personalizar el tratamiento en base a la medición de la HbA1c, la ganancia de peso corporal y el daño vascular. 45 Pese a todo, la diabetes es una enfermedad que progresa y se produce una pérdida de masa celular beta que conduce a la necesidad de tratar con insulina. Entre la llegada del tratamiento con insulina y la pérdida de actividad de los fármacos orales, no existía una opción terapéutica que pudiera solucionar tanto el deterioro de las células secretoras de insulina, como la mejora en la secreción de insulina, centrándola sólo en los episodios de hiperglucemia para evitar las hipoglucemias que limitan la vida del paciente diabético. Este nicho terapéutico se cubrió con el descubrimiento del péptido similar al

50 glucagón y el desarrollo de estrategias terapéuticas destinadas a favorecer su actuación fisiológica (Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 413–424).

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El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es un péptido gastrointestinal que se libera por las células del intestino y del páncreas endocrino en respuesta a la elevación de ciertos nutrientes en el plasma (por ejemplo, glucosa). Este péptido actúa tanto en los terminales libres del sistema sensorial periférico que inerva el intestino, como en las células secretoras de insulina de los islotes de Langerhans pancreáticos. Sus acciones son triples, por un lado, inhibir la motilidad intestinal, 5 reduciendo la absorción de glucosa, reducir la ingesta mediante una reducción neta del apetito y, por otro, fomentar la liberación de insulina dependiente de glucosa. Es decir, actúa sólo cuando la glucosa esta elevada, por lo cual su eficacia como agente liberador de insulina no viene acompañada de la inducción de hipoglucemias. Esta selectividad de acción define un subtipo especial de señales fisiológicas que se denominan genéricamente incretinas (Cell Metab 2006; 3: 153–65) y se definen como aquellas señales capaces de incrementar la liberación de insulina solo en condiciones de hiperglucemia

10 (Ver monográfico Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009).

La función incretina del GLP-1 está preservada en la diabetes. Este hecho ha permitido diseñar estrategias terapéuticas basadas en fármacos que activan directa o indirectamente el receptor de GLP-1 en la célula pancreática (Lancet 2006; 368: 1696–1705). Debido a las acciones fisiológicas del GLP-1, un fármaco basado en su función podría ejercer las siguientes acciones:

15 a. Liberar insulina cuando la glucosa está alta en sangre sin hacerlo cuando sus niveles estén bajos. Esto reduciría los riesgos de hipoglucemias de los tratamientos actuales.

b.: Preservar la masa de células beta del páncreas endocrino debido a su acción trófica sobre las mismas.

c.: Disminuir la motilidad intestinal evitando subidas bruscas de la glucemia.

d.: Reducir o mantener el peso corporal por sus acciones saciantes.

20 Estas acciones han conseguido que dos tipos de medicamentos basados en las acciones del GLP-1 sean autorizados para el tratamiento de la Diabetes:

a. Inhibidores de la degradación de GLP-1 (Revisados en Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 479–486). La vida media de este péptido en sangre es muy baja, de 1 minuto, debido a la acción de la dipeptidil peptidasa tipo IV (DPPIV) presente en sangre y tejidos diana del GLP-1. Los fármacos

25 inihibidores selectivos de esta enzima desarrollados son tres: Vidalgliptin (Galvus, Novartis, patente WO2007120936-A3); Sitagliptin (Januvia, Merck, patente WO2009085990-A2), y Saxagliptin (Bristol-Myeres-Squibb, patente WO2008131149-A3). Estos fármacos son activos por vía oral.

b. Peptidos análogos de GLP-1 que son resistentes a la degradación por DPPIV. (Revisados en Lancet 2009; 374: 39–47; Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 463–477) Dos fámacos se han

30 desarrollado, Exenatide (Byetta, Eli Lilly, patentes WO 2003011892, WO 2005023291, WO 2007024700) y Liraglutide (Victoza, Novo-Nordisk, WO 2001035988). Ambos tipos de compuestos han de ser inyectados en una formulación parenteral.

Estos fármacos cubren la necesidad de tratar a pacientes diabéticos en los que los fármacos utilizados en los algoritmos tradicionales fallan (por ejemplo, metformina + fármaco antidiabético asociado) y en los que se pretende conseguir una 35 HBA1c < 6.5%, preservando la masa celular beta y con capacidad para evitar las hipoglucemias y la obesidad asociada a dichos tratamientos como complicación.

Una tercera clase de fármacos correspondería a los moduladores alostéricos del receptor GLP-1. Esta clase de moléculas correspondería a estructuras químicas o fármacos biológicos (por ejemplo, anticuerpos) con capacidad para interaccionar con el receptor de GLP-1 en un lugar del receptor diferente al utilizado por el péptido GLP-1 endógeno o sus agonistas

40 exógenos, y con actividad potenciadora de las acciones de estos agonistas. Hasta la fecha sólo se ha protegido una realización, recogida en la patente de un anticuerpo monoclonal con capacidad moduladora del receptor para GLP-1 (US 20060275288477).

No existen compuestos no peptídicos con actividad como agonistas, modulador alostéricos o antagonistas del receptor GLP1 que hayan sido aprobados para su uso en humanos. Sí se han descritos moléculas no peptídicas con capacidad agonista 45 del receptor GLP-1 (WO2005056537-A1, WO20066003096-A1) o con capacidad antagonista de una hormona relacionada fisiológicamente, el glucagón (Patente WO2007123581-A1).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a la utilidad de moléculas derivadas de 1,2,4 oxadiazol como moduladores de las respuestas biológicas mediadas por el receptor para el péptido GLP1, con capacidad moduladora alostérica, agonista o antagonista de 50 las respuestas mediadas por este péptido.

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Como consecuencia, estos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento para la inducción de saciedad y control de ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico, así como para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos de la alimentación, como diabetes, obesidad, anorexia, disfunción lipídica, hiperinsulinismo, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares. Es conocido el papel fundamental que tienen los receptores para GLP1 y sus péptidos agonistas en las enfermedades anteriormente descritas.

Según un primer aspecto, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I):

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donde R1 se selecciona de arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, arilalquilo C7-C15 y heteroarilalquilo C3-C15; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6; en el que cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: heterociclilo C2-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15, alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con -N(R7) (R8), C(O)R7, un heterociclo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OR7; -OR5, -C(O)R5, -C(O)N(R5)(R6), y N(R5)(R6),

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15; -S(O)2R9, -N(H)(R9); R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C10, arilalquilo C7-C11 y un aminoácido; cada uno de estos grupos pudiendo ser sustituido opcionalmente con un grupo el cual se selecciona entre alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -OR7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -N(R7)(R8), -C(O)R7, C(O)OR8, -C(O)N(R7)(R8), -OC(O)R7 y -N(R7)C(O)R8; R7 y R8 siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, heterociclilalquil C3-C15; opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o –O-alquilo C1-C3; e y es 1, 2, 3, 4 o 5; y

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLP1, la cual es un desorden alimenticio o enfermedad seleccionada de la lista que comprende: obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo y enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico.

Este aspecto incluye un compuesto de fórmula (I), tal y como se ha definido arriba, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLP1.

En una realización particular, la enfermedad en la que participa o media el receptor para GLP1 es una enfermedad o trastorno de la alimentación, preferiblemente obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico. En una realización más preferida la enfermedad o trastorno de la alimentación es diabetes.

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Otra realización particular se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para reducir la grasa corporal. En una realización particular, dicha grasa se selecciona entre grasa subcutánea y grasa visceral. Otra realización particular se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la inducción de saciedad y control de la ingesta.

Un aspecto adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) tal y como se define anteriormente, para su uso como 5 medicamento.

Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención es el uso cosmético de un compuesto de fórmula (I), tal y como ha sido definido anteriormente, para el tratamiento de una condición en la que el receptor para GLP-1 participa o media, en la que dicha

10 condición es obesidad. Un aspecto adicional de la invención es una composición cosmética que comprende el compuesto de fórmula (I), tal y como ha sido definido anteriormente, y un vehículo cosméticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1 – Compuestos potenciadores de la saciedad mediada por un agonista del receptor para GLP1 (Exendin 4) y compuestos antagonistas de la saciedad mediada por un agonista del receptor para GLP1(Exendin 4). Los compuestos C1 a

15 C6 detallados en esta invención potencian la disminución de ingesta de comida inducida por Exendin 4, mientras que los compuestos C7 a C12 la antagonizan.

Figura 2 - Activación in vitro en células de insulinoma de rata de la secreción de insulina activada por compuestos seleccionados de la invención. Los compuestos C1, C4, C5 y C6 son activadores directos de la secreción de insulina activada por glucosa.

20 Figura 3 -Compuestos potenciadores de la secreción de insulina activada por GLP-1. Los compuestos C1, C3, C4, C5 y C6 de la invención potencian la liberación de insulina dependiente de glucosa producida por GLP-1 (10 nM) en células de insulinoma de rata.

Figura 4 -Modulación alostérica de la secreción de insulina estimulada por GLP-1. El compuesto C6 a concentración 0.1 nM potencia la liberación de insulina estimulada por dosis crecientes de GLP-1 en células de insulinoma.

25 Figura 5 -Modulación alostérica de la secreción de insulina estimulada por GLP-1. El compuesto C6 potencia, de forma dosis-dependiente la secreción de insulina estimulada por una concentración fija 0.2 nM de GLP-1 en células de insulinoma.

Figura 6 – El compuesto C6 mejora la respuesta fisiológica en el test de sobrecarga parenteral de glucosa en la rata. Estos resultados indican que el efecto de liberación de insulina directa que produce el compuesto C6 in vitro se producen también in vivo.

30 Figura 7 – El compuesto C6 mejora la glicemia en el test de sobrecarga parenteral de glucosa en ratas. El compuesto induce una reducción de la intensidad de la hiperglicemia dosis-dependiente, como se muestra en el análisis del área bajo la curva de la glicemia mostrado en la Figura 6.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

35 En el contexto de la presente invención los siguientes términos tienen el significado que se detalla a continuación.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tercbutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.

Los términos “alquenilo” y “alquinilo” se refieren a un radical de cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, que contienen

40 uno o más enlaces carbono-carbono dobles o triples, respectivamente, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, -CCH, CH2CCH, CCCH3, CH2CCCH3, etc.

El término “arilo” se refiere a un grupo aromático que comprende 1, 2 o 3 núcleos aromáticos, opcionalmente condensados, incluyendo por ejemplo fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, etc.

45 “Heteroarilo” se refiere a un radical de anillo aromático de 3 a 15 miembros, estable, que consiste uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización de la invención, el grupo heteroarilo es un radical de anillo aromático de 3 a 10, o de 5 o 6 miembros. El heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o triciclíco, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; o el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Posibles ejemplos de heteroarilo incluyen bencimidazol, benzotiazol, furano, pirrol, tiofeno, piridina, pirimidina, isotiazol, isoxazol, imidazol, indol, purina, quinolina, tiadiazol.

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El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo alifático mono o policíclico saturado o parcialmente saturado que está unido al 5 resto de la molécula por medio de un enlace sencillo, incluyendo por ejemplo y en un sentido no limitativo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, etc.

“Heterociclilo” se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable, preferiblemente un anillo de 3 a 10 miembros, más preferiblemente de 5 ó 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede estar parcial o totalmente saturado. Para

10 los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano, tetrahidroisoquinolina.

15 El término “arilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, etc.

El término “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo tal como se definió anteriormente.

El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heterociclilo tal como se definió 20 anteriormente.

El término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo halógeno, por ejemplo, CF3, CCl3, CHF2, CF2CF3, etc.

En una realización particular, R1 se selecciona de arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, arilalquilo C7-C15 y heteroarilalquilo C3-C15; opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR7 o –SR7, en donde R7 es tal y como se define en la

25 reivindicación 1.

En otra realización particular, R1 es un compuesto de fórmula general (II):

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donde

30 n es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 0 o 1, m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, preferiblemente 0, 1 o 2, y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR7, -SR7; estando R7 seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15. Preferiblemente, R4 se selecciona de trifluorometilo, metoxilo,

35 halógeno, acetilo, metoxicarbonilo y metilo.

Más preferiblemente, R1 se selecciona de

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40 De acuerdo con otra realización particular, cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: heterociclilo C2-C15, 6

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heteroarilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15, alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por -N(R7)(R8), -C(O)R7, -N(R7)C(O)R8, un heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, –OR7;

5 –OR5, -C(O)R5, -C(O)N(R5)(R6), y -N(R5)(R6),

10 en donde R5, R6, R7 y R8 son tal y como se definen anteriormente.

Preferiblemente cada R3 se selecciona independientemente de:

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15 De acuerdo con una realización particular de la invención, R2 es hidrógeno.

En una realización preferida de la invención y es 1 o 2, más preferiblemente 1. De acuerdo con otra realización particular, R3 se encuentra en posición para con respecto al nitrógeno del grupo de morfolina. De acuerdo con otra realización particular, R3 se encuentra en posición meta con respecto al nitrógeno del grupo de morfolina.

20 En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado por:

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y

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o un estereoisómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra realización preferida el compuesto de fórmula general (I) se refiere a un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:

5 C1 3-fenil-1-[(3R)-1-[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-il]propan-1-ona, C4 1[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-4-carboxamida, C5 5-[[(2S)-2-(2-piridin-2-iletil)piperidin-1-il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol, C6 4-[[1[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-il]metil]morfolina, C7 5-[[(3S)-3-[(4-metoxifenoxi)metil]piperidin-1-il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol,

10 C8 5-[(4-tiomorfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol, C9 fenil-[(3R)-1-[[3[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-yl]metanona, C10 5-[[4-(piridin-2-ilmetoxi)piperidin-1-il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol, C11 3-bencil-5-[[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piperidin-1-il]metil]-1,2,4-oxadiazol, y C12 (3R)-1-[[[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-carboxamida.

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o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance

20 de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido,

25 el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, se refiere a cualquier forma del compuesto activo que tiene otra molécula de disolvente unida a él por medio de un enlace no covalente, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente

30 aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato o un alcoholato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.

Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material

35 considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.

Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. 40 Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por 45 ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p

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Pharmacy”, Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se hallan incorporadas en este documento por referencia y forman parte de la descripción. La composición de la composición farmacéutica puede variar dependiendo de la vía de administración.

La composición farmacéutica de la invención puede administrarse en una pluralidad de formas farmacéuticas de 5 administración, por ejemplo, sólidas, líquidas, etc. Ejemplos ilustrativos, no limitantes de dichas formas farmacéuticas de administración de la composición farmacéutica de la invención incluyen:

 formulaciones orales (líquidas, disolución, suspensión, emulsión, gel, pasta, polvo, etc.); formulaciones sólidas, como comprimidos (por ejemplo, comprimido soluble, comprimido dispersable, comprimido recubierto, comprimido recubierto de película, comprimido efervescente, comprimido bucodispersable, comprimido gastrorresistente, comprimido de

10 liberación prolongada, comprimido de liberación modificada, comprimido bucal, comprimido masticable, etc.); cápsulas (por ejemplo, dura, blanda, cápsula dura o blanda gastrorresistente, cápsula dura o blanda de liberación prolongada, cápsula dura o blanda de liberación modificada, etc.); píldoras;  parches transdérmicos;  cremas;

15  supositorios; o  para administración intraperitoneal.

El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua o aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se

20 emplean preferiblemente agua o soluciones salinas de disolución acuosa y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos, particularmente para disoluciones inyectables. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.

Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia

25 de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato del mismo. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende otro principio activo seleccionado de la siguiente lista:

30 a. Agonistas del receptor GLP1 resistentes a proteasas

b.: Inhibidores de las proteasas NEP y DPPIV

c.: Secretagogos de GLP-1

d.: Sulfonil ureas

e.: Biguanidas incluyendo metformina 35 f. Metiglinidas

g.: Tiazolidindionas

h.: Inhibidores de alfa-glucosidasa

i.: Insulina humana y análogos de insulina humana

j.: Fármacos hipolipemiantes incluyendo estatinas, y agonistas de receptores para proliferadores de peroxisomas de los 40 subtipos alfa, gamma y delta.

En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de

45 administración.

La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la

50 condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente

55 invención.

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EJEMPLOS DE REALIZACIÓN

A continuación, se muestran una serie de ejemplos que en todo momento se exponen para ilustrar los procedimientos experimentales generales que apoyan las reivindicaciones. De acuerdo con lo anterior, la siguiente sección de ejemplos no tiene la intención de ningún modo de limitar el alcance de la invención contemplada en la presente memoria descriptiva.

5 En esta memoria descriptiva los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en el Sistema Internacional y la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of Medicinal Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales (Sigma Chemicals (Reactivos químicos y medios de cultivos, productos generales de laboratorio; Invitrogen (Medios de cultivo), Tocris Cookson (GLP-1 y Exendin 4); Harlan (animales)) y se usaron sin purificación adicional.

10 Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); kg (kilogramos); μg (microgramos); L (litros); mL (mililitros); μL (microlitros); mmol (milimoles); mol (moles); oC (grados Celsius); M (molar); DMSO (dimetilsulfóxido); PBS (búfer fosfato salino). Los compuestos específicos a los que se refieren los experimentos y figuras son los compuestos C1 a C12 mencionados anteriormente.

Experimentos in vivo

15 Todos los experimentos in vivo fueron hechos usando ratas Wistar macho con 200-450 g de peso. Los animales fueron alojados en jaulas individuales en una habitación con temperatura (23 ºC) y humedad (50%) controladas con ciclo de luz y oscuridad de 12/12. Los animales disponían de agua y comida ad libitum excepto en procedimientos experimentales específicos. Los animales fueron manipulados una vez al día durante los dos días anteriores a las sesiones experimentales. Todos los productos fueron disueltos en una mezcla de DMSO 5%, Tween 60 5%/salina 90 % y administrados

20 intraperitonealmente. Para la sobrecarga parenteral de glucosa el vehiculo fue suero salino estéril al 0.9%.

Ensayo de control de la ingesta

El efecto agudo sobre la ingesta de todos los productos fue probado en animales en ayuno de 24 horas. Treinta minutos después de la inyección la comida previamente pesada fue repuesta en la jaula. La comida fue pesada a los 30, 60, 120 y 240 minutos después del inicio de la prueba. Todos los experimentos de ingesta fueron realizados con grupos de 8 animales

25 (n=8) (Figura 1). En los experimentos de identificación de compuestos candidatos se buscó aquellos capaces de potenciar los efectos reductores de ingesta de una dosis del agonista de Exendin 4 o de GLP-1 que produjese el 50% del efecto máximo. Esta estrategia permite identificar los compuestos potenciadores o inhibidores de las acciones de los agonistas del receptor de GLP-1 (Ver figura 1) y comprobar si son activos per se o son moduladores alostéricos de las acciones de los citados péptidos.

30 Ensayo de secreción de insulina in vitro

Los estudios de secreción de insulina se realizaron en células INS1E cultivadas en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Switzerland). conteniendo 11mM glucosa EL medio de cultivo se suplementó con 10mM Hepes (pH 7.3), 10% (v/v) suero fetal bovino inactivado por calor (Brunschwig AG, Switzerland), 50 mM b-mercaptoetanol, 1mM piruvato sódico, 50 mg/ml penicilin y 100 mg/ml streptomicin (INS medium). Estudios de secreción estática se hicieron en placas de cultivo de 2,5 cm

35 de diámetro en las que se crecieron las células hasta alcanzar criterios de confluencia. Los estudios in vitro permitieron identificar compuestos con capacidad intrínseca para liberar insulina (Figura 2) o potenciadores de las acciones incretina de GLP-1 (Figuras 3, 4 y 5).

Ensayo de sobrecarga parenteral de glucosa

El estudio de sobrecarga parenteral de glucosa se realizó en ratas Wistar macho (Harlan, Barcelona) privadas de comida

40 durante 18 horas. Los animales recibieron una inyección de solución salina estéril conteniendo glucosa que fue administrada a la dosis de 2 gr/kg en un volumen de 2 ml/kg. Los niveles plasmáticos de glucosa se midieron mediante glucómetros en sangre de la cola utilizando tiras reactivas de glucosa oxidasa, a tiempos 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos tras la administración de glucosa. Los animales recibieron una inyección de los fármacos en estudio 15 min previa a la administración de glucosa intraperitoneal. Después de medir la glucosa, se realizó un análisis bajo la curva para el

45 compuesto y la dosis. Este análisis permite evaluar la intensidad de tiempo de la hiperglicemia. Se muestra una realización para el compuesto C6 (Figuras 6 y 7).

Claims

imagen1

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

imagen2

donde

heterociclilo C2-C15,

10 heteroarilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15, alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con -N(R7)(R8), -C(O)R7, un heterociclo de 5 o 6 miembros, un heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OR7;

15 -OR5, , -C(O)N(R5)(R6), y

-N(R5)C(O)R6, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, S(O)2R9, -N(H)(R9);

20 R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C10, arilalquilo C7-C11 y un aminoácido; cada uno de estos grupos estando ; opcionalmente sustituidos por un grupo el cual se selecciona entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -OR7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -N(R7)(R8), -C(O)R7,

25 C(O)OR8, -C(O)N(R7)(R8), -OC(O)R7 y -N(R7)C(O)R8; R7 y R8 siendo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15; opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, o –O-alquilo C1-C3; y es 1, 2, 3, 4 o 5; y

30 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLP1 que es un trastorno de la alimentación o una enfermedad seleccionada de la lista que comprende: obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo y enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico.

35
2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, arilalquilo C7-C15 y heteroarilalquilo C3-C15; opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR7 o –SR7, en donde R7 es tal y como se define en la reivindicación 1.

40 3. El compuesto para uso según la reivindicación 2 donde R1 es un radical de fórmula general (II): donde

imagen3

imagen4

n es 0, 1, 2, 3 o 4,

5 mes 0, 1, 2, 3,4 o 5, y R4 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR7, -SR7; estando R7 seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15.

10 4. El compuesto para uso según la reivindicación 3 donde R1 se selecciona de

15 5. El compuesto para uso según la reivindicación 1, donde cada R3 se selecciona independientemente de:
6.

El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es hidrógeno.
7.

El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde y es 1 ó 2.
8.

El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:

imagen5

imagen6

imagen7

imagen8

sus estereoisómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:

- 3-fenil-1-[(3R)-1-[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-il]propan-1-ona, -1[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-4-carboxamida,

imagen9

-

5-[[(2S)-2-(2-piridin-2-iletil)piperidin-1-il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol,

-

4-[[1[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-il]metil]morfolina,

-5-[[(3S)-3-[(4-metoxifenoxi)metil]piperidin-1-il]metill]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol, 5 -5-[(4-tiomorfolin-4-ilpiperidin-1-il)methyl]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol,

-

fenil-[(3R)-1-[[3[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-il]metanona, -5-[[4-(piridin-2-ilmetoxi)piperidin-1-il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol,

-

3-bencil-5-[[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piperidin-1-il]metil]-1,2,4-oxadiazole, y

- (3R)-1-[[[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3-carboxamida, 10

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en cualquiera de las 15 reivindicaciones 1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.