EA021672B1 - Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата и их применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где заместители определены в описании изобретения, которые активируют сфингозин-1-фосфатный рецептор подтипа 1. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений или болезненных состояний, при которых по медицинским показаниям необходима активация или ингибирование рецепторов сфингозин-1-фосфата подтипа 1.

Description

Настоящее изобретение направлено на гетероциклические соединения, разработанные для действия в качестве агонистов 81Р рецептора подтипа 1, 81Р1; методы получения и методы использования, такие как лечение болезненных состояний, опосредованных путем активации 81Р1, или когда активация 81Р1 необходима по медицинским показаниям.

Соответственно, различные варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, таутомер, стереоизомер, гидрат или сольват

где пунктирная линия обозначает, что возможно присутствие одинарных или двойных связей при условии наличия двух двойных связей и трех одинарных связей в кольце, содержащем А¹, А² и А³;

2 12 3

А и А являются N и А является О; или когда А является С, А является N и А является О;

Ь¹ и Ь², каждый независимо, является связующим звеном; (СНК')_п, где К' является Н или (С₁С₆)алкилом, а п равно 1, 2 или 3; или гетероарилом, выбранным из группы, в которую входят тиофенил, фенил, фуранил или бензотиофенил, и где такие гетероарилы замещены 0-3 I;

независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой Р, С1, Вг, I, ОК', ОС(ОЩ(К')₂, ΟΝ, СР₃, К', О, НК')СН₂СН₂ОК', 8О₂НК')₂, С(ОЩ(К')₂, или (СН₂)_0-2Н(К')₂, где две 1-группы вместе могут формировать кольцо; где К' независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой водород или алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероциклил- или гетероарил-, где любой алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероциклил- или гетероарил- замещен 0-3 I; или где две К'-группы вместе с атомом азота или с двумя смежными атомами азота, с которыми они связаны, могут вместе образовывать (С₃-С₈)гетероциклил, замещенный 0-3 I; опционально включающих в дальнейшем 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, 8, 8(О) и 8(О)₂;

К⁵ представляет собой моно- или бициклический арил, гетероциклил или гетероарил; каждый из которых замещен 0-5 I, где любой арил, гетероциклил или гетероарил может быть сочленен, соединен мостиковой связью или спиросоединением с одним или несколькими дополнительными циклоалкил-, арил-, гетероциклил-, гетероарил-кольцами, любое из которых может быть моноциклическим, бициклическим или полициклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и любой из которых замещен 0-5 I;

К⁶ представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где любой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил независимо моно- или полизамещен на 1, (С1-С6)алкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)галоалкил, гидроксил, гало, (С1-С6)галоалкокси, циклоалкилЩС6)алкил, гетероциклил(С1-С6) алкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, ОК³, где К³ содержит Н или (С,-С6)алкил или ΝΡ⁴2, где каждый К⁴ независимо содержит Н или (С1-С₆)алкил, или где две К⁴ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют (С3-С8)гетероциклил, который

- 1 021672 опционально далее содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О, 8, 8(0) и 8(О)₂, или К⁴ представляет собой опционально замещенный циклоалкил, опционально замещенный арил, опционально замещенный гетероциклил или опционально замещенный гетероарил;

где любой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, галоалкокси, К³, К⁴, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил может быть далее замещен 1; и при условии, что (ί), (ίί), (ίίί) или (ίν) применяется для обозначения:

(ΐ) Ь¹ представляет собой связующее звено или (СНК')_П, и К⁵ является материнской молекулой с бициклическим кольцом, опционально замещенным 0-5 1, где материнская молекула с бициклическим кольцом может быть любым из ряда от а-ι до а-χχνίίί, волнистая линия указывает на место присоединения

а-χχϊ а-хх11 а-χχϋΙ а-χχίν а-χχν

а-χχνίί а-χχνίίί при условии, что если К⁵ является либо а-χνίί, либо а-χιχ, то Ь² представляет собой связующе звено или (СНК')_П;

(ίί) Ь¹ и Ь², каждый независимо, является связующим звеном или (СНК')П; К⁵ является 6-звенным гетероарильным кольцом материнской молекулы, опционально замещенным 0-3 I¹, где I¹ является ОК', СР3, С1, Вг, Р, СН О(С₁-С₆)алкокси, О(С₁-С₆)циклоалкокси, алкилом или Ν(Β')₂ и где 6-звенное гетероарильное кольцо материнской молекулы может быть любым из ряда от Ь-ί до Ъ-χΐΐϊ, волнистая линия указывает на место присоединения

- 2 021672

(ίίί) Ь¹ является связующим звеном или (СНК')_П, и Ь² является гетероарилом, замещенным 0-3 ί. где гетероарил является е-ί или е-ίί, волнистая линия указывает на место присоединения

или (ίν) Ь¹ является связующим звеном или (СНК')П, и Ь² является связующим звеном или (СНК')П; и К⁵ и К⁶ независимо выбраны из фенила или гетероарила, каждый из которых опционально замещен 0-5 ί. при условии, что если Ь² представляет собой связующее звено и К⁵ и К⁶ оба являются фенилами, то К⁵ замещен, как минимум, одним из 4-СЫ, 3-алкил-МНК', 3-алкил-ОК', 4-алкил-ОК' или 2,3-диалкил и К⁶ замещен, как минимум, 4-ОК';

при этом, если не указано иначе, алкильные группы включают прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, циклоалкильные группы включают алкильные группы, образующие кольцевую структуру, включая полициклические группы, включающие от 3 до 8 атомов углерода, арильные группы включают циклические ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода, гетероциклические группы включают 3-20-членные циклические или полициклические системы, в которых хотя бы одно кольцо, но не все кольца, включает один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О, δ или Р, гетероарильные группы представляют собой 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, алкокси относится к атому кислорода, связанному с алкильной группой, как определено выше, при условии, что применяются (ίί), (ίίί) или (ίν), соединение формулы (I) не является одним из следующих:

- 3 021672

В различных вариантах осуществления изобретения приводится фармацевтическая композиция, включающая соединение настоящего изобретения и подходящее вспомогательное вещество.

- 4 021672

В различных комбинациях приводится фармацевтическая комбинация, содержащая соединение настоящего изобретения и второй лекарственный препарат. В различных вариантах осуществления второй препарат показан для лечения рассеянного склероза, отторжения трансплантата или респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения касаются применения соединения для получения лекарственного продукта, предназначенного для лечения нарушений или болезненных состояний, где по медицинским показаниям необходима активация или ингибирование сфингозин-1фосфат рецепторов подтипа 1, который содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

В различных вариантах осуществления изобретения вышеупомянутое соединение активирует или служит агонистом, либо ингибирует или служит антагонистом сфингозин-1-фосфат рецептора подтипа 1 в большей степени, чем это же соединение активирует или служит агонистом, либо ингибирует или служит антагонистом сфингозин-1-фосфат рецептора какого-либо другого подтипа, например сфингозин-1фосфат рецептора подтипа 3.

В различных вариантах осуществления изобретения представлен метод лечения болезненных состояний у пациентов, которым по медицинским показаниям необходима активация или агонизм, либо ингибирование или антагонизм §1Р1 рецептора, включая введение эффективного количества соединения, как показано выше, для обеспечения пациенту положительного эффекта.

В различных вариантах осуществления изобретения избирательная активация или агонизм §1Р1 рецептора, например, по отношению к §1Р3 рецептору, является необходимой по медицинским показаниям. В различных вариантах осуществления изобретения под болезненными состояниями подразумеваются рассеянный склероз, отторжение трансплантата или респираторный дистресс-синдром у взрослых. В различных вариантах осуществления изобретения избирательное ингибирование или антагонизм §1Р1 рецептора необходим по медицинским показаниям, например, по отношению к §1Р3 рецептору.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны результаты биологической оценки, как описано в примерах, для активации §1Р1, включая выявление убиквитинилирования, которое является последствием активации §1Р1. Для выявления убиквитинилирования §1Р1, НЕК 293-81Р1-СРР клеточные лизаты были иммунопреципитированы (1Р) и иммуноблотированы (ΙΒ) при помощи Ρ4Ό1 (антиубиквитин) антител.

А. 81Р1-СРР убиквитинилирование было обнаружено в виде бэнда (диска), расположенного между 64 и 82 кДа (дорожка 1 контроль растворителем, дорожка 2 0,5 иМ АРИ-К, дорожка 2 контроль растворителем для 8К-917, дорожка 4 1 иМ 8К917).

Β. Клеточная локализация 81Р1-СРР при помощи Уей (контроль растворителем, 0,01; 0,1 и 1 иМ 8К.-917).

С. 81Р1-СРР клетки были помечены с использованием Р32, получали стимуляцию агонистом. §1Р1СРР были иммунопреципитированы, подвергнуты разрешению с использованием РАСЕ, перенесены на нитроцеллюлозу и оставлены для фотовыдержки на пленке Кобак ХАК на ночь. Дорожка 1 контроль растворителем, дорожки 2 и 3, §1Р при 0,5 и 0,05 иМ, дорожки 4 и 5, АЕИ-К при 0,5 и 0,05 иМ, дорожки 6 и 7 8К-917 при 10 и 1 иМ. 8К-917 - широкоизвестный агонист рецептора 81Р1, занесенный в ΝΙΗ - Репозитарий малых молекул Молекулярных библиотек (Мо1еси1аг ЫЬгапех §ша11 Мо1еси1е Керокйоту, МЬМ§К). ГО номер соединения - 976135. Соединение можно приобрести в компании СйешВпбде 8стееи1пд ЫЬтату.

Фиг. 2 показывает, что соединение 32 четко стимулирует интернализацию и полиубиквитинилирование, и эти эффекты блокируются антагонистом §1Р1, ТО146К.

Фиг. 3 демонстрирует, что соединение 236, как и другие соединения серии, стимулирует полиубиквитинилирование 81Р1.

Фиг. 4 показывает, что соединение 236 вызывает лимфопению у мышей. Соединение растворяли в 10% диметилсульфоксида (ДМСО), полисорбате-20 (Твин-20) и вводили через желудочный зонд.

Фиг. 5 демонстрирует исследование фармакокинетики 8К-917 1 мг/мл в 10/10/80 ДМСО/Твин/вода, введенного в дозе 1 мг/кг внутривенно.

Фиг. 6 отображает §1Р1 мутации антиген-связывающего кармана полярных лигандов. Клеточные линии СНО были трансфектированы §1Р1 кДНК конструкциями. Клетки были помещены в бессывороточную среду на ночь и получали стимуляцию 3-кратными серийно разведенными растворами §1Р или СУМ-5442. ЕКК1/2 фосфорилирование было обнаружено с помощью набора Фосфо-ЕРК ЭЛИЗА (Рйокрйо-ЕКК ЕЬ1§А), сигнальная система клетки.

А. Мутанты 81Р1 - Е121А и К292А.

Β. Дикий тип §1Р1 (М) и мутанты §1Р1 - К120А.

Подробное описание изобретения

В данной спецификации и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа также относятся и к множественному числу, если только из контекста прямо не явствует обратное.

Термин индивидуум в данном документе применяется по отношению как к млекопитающим, так и немлекопитающим. К млекопитающим относятся, например, человек; низшие приматы, в частности

- 5 021672 человекообразные и другие обезьяны; крупный рогатый скот; лошади; овцы; козы. К немлекопитающим относятся, например, рыбы и птицы.

Термин §1Р1 в данной работе означает сфингозин-1-фосфат рецептор подтипа 1. Другие подтипы сфингозин-1-фосфат рецептора обозначаются соответствующим образом, например сфингозин-1-фосфат рецептор подтипа 3 сокращенно обозначается §1Р3.

Рецептор, как известно, является биомолекулярным объектом, обычно содержащим белок, который специфически связывает структурный класс лигандов или единственный природный лиганд в живом организме. Это связывание заставляет рецептор преобразовывать сигнал о связывании в другой вид биологического действия, например сообщать клетке о том, что произошло связывание, в результате чего она изменяет свои функции определенным образом. Примером такого преобразования является рецепторное связывание лиганда, вызывающие изменения активности О-белка в цитоплазме живой клетки, которая связана с этим рецептором. Любая молекула, которая связывается с рецептором и заставляет его преобразовывать сигнал, независимо от того, встречается она в природе или нет, называется агонист или активатор. Любая молекула, которая, независимо от того, встречается она в природе или нет, связывается с рецептором, но не вызывает преобразование сигнала и может блокировать связывание с агонистом и последующее преобразование сигнала, называется антагонистом.

Соединение 81Р1, или агонист §1Р1, или активатор 81Р1, или ингибитор 81Р1, или антагонист δ 1Р1 - термины, используемые в данном документе для обозначения соединений, которые некоторым образом взаимодействуют с δ№ рецептором подтипа 1. Они могут быть агонистами или активаторами либо антагонистами или ингибиторами. Соединение δ1Р1 данного изобретения может избирательно воздействовать на подтип 1 семейства δ№ рецепторов. Например, соединение настоящего изобретения может воздействовать на подтип 1 семейства δ 1Р рецепторов в более низкой концентрации, чем на другие подтипы δ№ рецепторов; точнее, соединение δ1Р1 изобретения может избирательно воздействовать на рецепторы подтипа 1 по сравнению с воздействием на рецепторы подтипа 3 или '^1Р3 рецепторы.

В определенных вариантах осуществления изобретения соединения изобретения являются ортостатическими агонистами. В других вариантах осуществления изобретения соединения изобретения являются аллостерическими агонистами. Агонисты рецепторов могут быть ортостатическими или аллостерическими. Ортостатический агонист связывается с сайтом в рецепторе, который значительно перекрывается со связыванием природного лиганда и реплицирует основные виды взаимодействий природного лиганда с рецептором. Ортостатический агонист будет активировать рецептор с использованием молекулярных механизмов, подобных тем, что свойственны природным лигандам, будет конкурировать с природным лигандом и будет конкурентно антагонизироваться фармакологическими агентами, которые являются конкурентными антагонистами природного лиганда. Аллостерический агонист связывается с сайтом в рецепторе, который вызывает некоторые значительные взаимодействия, которые частично или полностью не перекрываются с природными лигандами. Аллостерические агонисты являются истинными агонистами, а не аллостерическими усилителями (потенцирующими факторами). Следовательно, они активируют сигнальную деятельность рецептора сами по себе и не требуют близких к максимальным концентраций природного лиганда. Аллостерические агонисты могут быть идентифицированы, когда антагонист, конкурентный к ортостатическому лиганду, демонстрирует неконкурентный антагонизм. Сайт аллостерического агониста также может быть выявлен путем мутагенеза рецептора. Введение в рецепторы одноточечных мутаций, которые сдерживают активацию рецептора аллостерическим агонистом, при этом уменьшая или полностью устраняя сигнальную деятельность, индуцированную ортостатическим агонистом, либо наоборот, представляют официальное доказательство различий во взаимодействиях по связыванию. Ортостатические агонисты могут дестабилизировать ОРСК (рецепторы, сопряженные с О-белком) структуру и конформацию, тогда как аллостерические агонисты могут либо стабилизировать, либо дестабилизировать структуру и конформацию ОРСК. Аллостерические агонисты в соответствии с их различными видами взаимодействия с рецептором могут быть фармацевтически полезными, так как аллостерический сайт может предоставлять дополнительные возможности для мощности (активности) агониста и избирательности действия внутри данного семейства подтипов рецептора, которые используют один и тот же ортостатический лиганд. Кроме того, для аллостерического сайта может потребоваться агонист с иными физическими и химическими свойствами, чем для ортостатического лиганда. Химико-физические свойства, включая гидрофобность, ароматичность, распределение заряда в молекуле и растворимость, могут также давать преимущества при создании агонистов с различными профилями фармакокинетики, пероральной биодоступности, распределения и метаболизма, которые способствуют развитию эффективных фармакологических веществ.

Практически как термин используется в данном документе в значении полностью или почти полностью. Например, состав практически не содержит такого-то компонента означает, что либо этот компонент вообще отсутствует, либо содержится в ничтожно малых количествах, присутствие которых не оказывает воздействия на какие-либо функциональные свойства этого состава. Практически чистое соединение - такое, которое содержит только незначительные количества примесей.

Лечение - облегчение симптомов, связанных с нарушениями, болезненным состоянием, болезнью,

- 6 021672 или угнетение дальнейшего прогрессирования или усугубления этих симптомов, или предотвращение или профилактика нарушений, болезненных состояний или болезни.

Эффективное количество в описаниях по применению соединения настоящего изобретения для оказания терапевтической помощи пациенту, страдающему от нарушений или болезненных состояний, связанных со сфингозин-1-фосфат рецептором подтипа 1, означает количество соединения изобретения, которое эффективно связывается как агонист или антагонист с 81Р1 рецепторами тканей индивидуума, где 81Р1 рецептор связан с заболеванием, где такое связывание происходит с достаточной протяженностью, чтобы произвести положительный терапевтический эффект у пациента. Точно также термины эффективное количество и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения обозначают количество этого соединения, которое облегчает, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или болезненным состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращает или обеспечивает профилактику нарушения или болезненного состояния. В частности, терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное в определенных дозах и при определенной длительности приема для достижения желаемого терапевтического результата, действуя как агонист или активатор активности сфингозин1-фосфат рецептора подтипа 1 (81Р1). Терапевтически эффективное количество - это также такое количество, при котором любое токсическое или любое другое наносящее вред здоровью воздействие соединения настоящего изобретения не перевешивает терапевтически полезного эффекта. Например, при лечении болезненных состояний, вызываемых активацией §1Р1, терапевтически эффективное количество §1Р1 агониста изобретения - количество, достаточное для того, чтобы контролировать данное болезненное состояние, замедлить прогрессирование этого состояния или ослабить его симптомы. Примеры болезненных состояний, которые можно лечить таким образом, включают рассеянный склероз, отторжение трансплантата и респираторный дистресс-синдром у взрослых.

Все хиральные, диастереоизомерные, рацемические формы структуры резервируются, если только особо не указана точная стереохимия или изомерная форма. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или расщепленные оптические изомеры при любом из или во всех атомах, как это наглядно показано на чертежах в любой проекции. Как рацемические, так и диастереоизомерные смеси, так же как и отдельные оптические изомеры, могут быть выделены или синтезированы практически без содержания энантиомерических или диастереоизомерных пар, и все они охватываются настоящим изобретением.

Изомерия и таутомерия в соединениях настоящего изобретения

Таутомерия.

В данном изобретении соединение формулы I или его соль могут обладать феноменом таутомерии, где два химических соединения, которые легко поддаются взаимопревращениям, обмениваясь атомом водорода между двумя атомами, к любому из которых он формирует ковалентную связь. Поскольку таутомерные соединения существуют в динамическом равновесии друг с другом, они могут рассматриваться как разные изомерные формы одного и того же соединения. Следует понимать, что изображение формулы в данной спецификации может представлять только одну из возможных таутомерных форм. Тем не менее, изобретение охватывает любые таутомерные формы, которые воздействуют на рецепторы §1Р, такие как §1Р рецептор подтипа 1, и не ограничивается только той таутомерной формой, которая была использована в изображении формулы. Изображения формулы в данной спецификации могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, однако следует понимать, что спецификация охватывает все возможные таутомерные формы изображенных на чертежах соединений, а не только те формы, которые было возможно изобразить графически в данном документе. Так, таутомерия может быть продемонстрирована на примере группы пиразолила, связанной так, как показано на чертеже. Оба заместителя можно охарактеризовать как группа 4-пиразолила, однако очевидно, что в каждом случае атом водорода присоединяется к разным атомам азота

ΗΝ-# Ν^Ζ

Подобная таутомерия может также наблюдаться с замещенными пиразолами, такими как 3-метил, 5-метил или 3,5-диметилпиразолы и т.п.

Оптическая изомерия.

Следует понимать, что соединения настоящего изобретения содержат один или более хиральных центров, и соединения могут существовать внутри них либо быть выделены как чистые энантиомерные или диастереомерные формы, либо как рацемические смеси. Поэтому настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы или их смеси в соединении изобретения, являющиеся биологически активными при лечении заболеваний, связанных с 81Р1.

Изомеры, образующиеся из-за наличия хирального центра, включают пару не совпадающих при наложении изомеров, которые называются энантиомеры. Единичные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, например они способны вращать плоскость плоскополяризованного

- 7 021672 (линейно поляризованного) света. Единичные энантиомеры обозначаются согласно системе СаЬи-1идо1йРге1од. Поскольку приоритетное ранжирование четырех групп определено, молекула ориентируется так, что самая нижняя ранжируемая группа развернута в сторону от наблюдателя. Если убывающий порядок ранжирования других групп идет по часовой стрелке, то молекула обозначается (К); если убывающий порядок ранжирования других групп идет против часовой стрелки, то молекула обозначается (8). В примере на схеме 14 ранжирование по СаЬи-1пдо1й-Рге1од выглядит как А>В>С>Э. Самый нижний ранжируемый атом, Ό, ориентирован в сторону, противоположную от наблюдателя.

конфигурация (К) конфигурация (8)

Настоящее изобретение охватывает диастереоизомеры, а также их рацемические и спроецированные, диастереоизомерически и энантиомерически чистые формы и их соли. Диастереоизомерические пары могут быть спроецированы с помощью известных техник разделения, включая хроматографию с нормальной или обращенной фазой и кристаллизацию.

Изолированный оптический изомер или изолированный энантиомер - соединение, которое было практически (в значительной степени) очищено от соответствующих оптических изомеров (энантиомеров) этой же формулы. Предпочтительно, чтобы изолированный изомер был очищен минимум на 80%, лучше на 90%, более предпочтительно на 98%, самый лучший вариант на 99% чистый по весу.

Изолированные оптические изомеры могут быть очищены от рацемических смесей при помощи техники хиральной сепарации. Согласно одному из таких методов рацемическая смесь соединения изобретения или его хиральный промежуточный вариант разделяется на 99% чистых по массе % оптических изомеров методом ВЭЖХ в подходящей хиральной колонке, например, из серии ПАГСЕЬ® семейства колонок СНГКАЬРАК® (Эа1се1 СЬешюа1 ГийикШек, Ый., Токио, Япония). Работа с колонкой осуществляется в соответствии с инструкцией производителя.

Вращательная изомерия.

Следует понимать, что ввиду химических свойств (например, резонанса, придающего характер двойной связи для С-Ν связи) ограниченного вращения вокруг соединения амидной связи (как показано ниже) среди других типов связей позволяют наблюдать отдельные ротамеры, и даже при определенных условиях извлечь эти ротамеры, см. пример ниже. Определенные структурные элементы, включая стерический сырой материал или замещающие элементы на амидном азоте, могут увеличивать стабильность ротамера до такой степени, что соединение может быть изъято (изолировано от смеси) и существовать неопределенно долго в виде единичного стабильного ротамера. Поэтому настоящее изобретение распространяется на любые возможные стабильные ротамеры соединения изобретения, которые являются биологически активными для лечения рака или других пролиферативных состояний.

Региоизомерия.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют особое пространственное расположение замещающих атомов в ароматическом кольце, что связано с зависимостью активности от структуры, характерной для соединений данного класса. Часто такое расположение заместителей обозначают при помощи системы нумерации, однако такая система не всегда совпадает у различных систем колец. В шестичленных ароматических системах пространственное расположение обозначается общепринятыми терминами пара для 1,4-замещения, мета для 1,3-замещения и орто для 1,2-замещения, см. ниже.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более стереогенных (хиральных), или асимметрических центра, таких как один или более асимметрических атомов углерода. Заместители при двойной связи могут быть представлены цис- (Ζ) или транс- (Е) формами, если прямо не указано иное. Заместители в кольце также могут относиться друг к другу как цис- или транс-формы или их смесь. Соединения изобретения могут, таким образом, быть представлены в виде смеси стереоизомеров или

- 8 021672 предпочтительнее как практически чистые стереоизомеры. Чистые стереоизомеры могут быть получены путем разделения смесей стереоизомеров или в ходе стереоселективного или стереоспецифического синтеза способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Все структуры, находящиеся в рамках заявки, являются химически возможными (целесообразными). Под этим подразумевается, что структура, описываемая любой комбинацией или подкомбинацией факультативных заместителей и включенная в заявку на патент, является возможной для существования с физической точки зрения и имеет, по меньшей мере, некоторую стабильность, которая может быть определена в соответствии с законами структурной химии и экспериментальным путем. Структуры, не являющиеся химически возможными, не включаются в перечень группы соединений данной заявки.

Когда заместитель четко описан как атом или атомы четко описанного соединения или связующее звено, под такой конфигурацией подразумевается, что когда заместитель является связующим звеном, то группы, которые непосредственно примыкают к четко указанному заместителю, непосредственно связаны друг с другом химически возможной связью.

В общем, термин замещенный относится к органическим группам, как определено в данном документе, где одна или более связей с атомом водорода, описываемых здесь, заменены на одну или более связей с атомами неводорода, в том числе, но не ограничиваясь ими, галогены (Р, С1, Вг и I); атом кислорода в таких группах, как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы, оксо(карбонил)группы, карбоксильные группы, в том числе карбоновые кислоты, карбоксилаты и карбоксилатовые эфиры; атом серы в группах: тиоловые группы, алкил- и арилсульфидные группы, группы сульфоксида, сульфонгруппы, сульфониловые группы и сульфонамидовые группы; атом азота в группах амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, Ν-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; другие гетероатомы в различных других группах. Неполный перечень примеров заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим атомом), включает Р, С1, Вг, I, ОК', ОС(О)НК')₂, СН СР₃, ОСР₃, К', О, δ, С(О), 8(О), метилендиокси, этилендиокси, Ν(Κ')₂, δΚ', 8ОК', 8О₂К', δΟ₂Ν(Κ')₂, δΟ₃Κ', С(О)К', С(О)С(О)К', С(О)СН2С(О)К', С(8)К', С(О)ОК', ОС(О)К', С(ОЖК')2, ОС(ОЖК')2, ^δ)Ν(Κ')₂, (СН₂)_с;\НС(О)К', (СН₂)_0-2НК')НК')₂, Н(К')Н(К')С(О)К', Н(К')Н(К')С(О)ОК',

Ν(Κ')Ν(Κ')^Ν(Κ')₂, НК'^О^', НК'ДО^К'Ь, НК')С(О)ОК', НК')С(О)К', Ν(Κ')^δ)Κ',

НК')С(О)НК')₂, Ν(Κ')^δ)Ν(Κ')₂, НСОК')СОК', Н(ОК')К', ϋ(=ΝΗ)Ν(Κ^,)₂, С(О)Н(ОК')К' и С(=НОК')К', где К' может быть водородом или молекулой на основе углерода и где сама молекула на основе углерода в дальнейшем может быть замещена.

Замещенные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенилгруппы, равно как и другие замещенные группы, также включают группы, в которых одна или более связей с атомом водорода заменена на одну или более связей, в том числе двойных или тройных, с атомом углерода, или с гетероатомом, таким как, но не ограничиваясь ими, кислород в карбонильной (оксо), карбоксильной, эфирной, амидной, имидной, уретановой группах и группах мочевины; а также азота в имин, гидроксиимин, оксим, гидразон, амидин, гуанидин и нитрилгруппах.

Замещенные кольцевые группы, такие как замещенные арил, гетероциклил и гетероарилгруппы, также включают кольца и системы с сочлененными кольцами, в которых связь с атомом водорода заменяется на связь с атомом углерода. Таким образом, замещенные арил, гетероциклил и гетероарилгруппы могут также быть замещены на алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил и алкинилгруппы, как определено в настоящем документе, которые и сами в дальнейшем могут быть замещены.

Термин гетероатомы, используемый здесь, относится к неуглеродным и неводородным атомам, которые способны образовывать ковалентные связи с углеродом, и иным образом не ограничен. Типичные гетероатомы - Ν, О и δ. Когда речь идет о сере (δ), понятно, что она может быть в любой из степеней окисления, в состав которых она входит.

Таким образом, сюда входят сульфоксиды (К8(О)-К') и сульфоны (К8(О)₂-К'), если не указана другая степень окисления. Термин сульфон охватывает только сульфоновые формы серы; термин сульфид охватывает только сульфидные (Κ-δ-Κ') формы серы. Во фразах гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, ΝΗ, ΝΚ' и δ или [переменная] является О, δ... охватываются все сульфидные, сульфоксидные и сульфоновые степени окисления серы.

Алкильные группы включают прямые цепочки и разветвленные алкильные и циклоалкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, чаще всего от 1 до 12 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп с прямыми цепочками включают группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, п-пропил, η-бутил, п-пентил, η-гексил, пгептил и η-октилгруппы. Примеры алкильных групп с разветвленными цепочками включают, но не ограничиваются ими, изопропиловые, изобутиловые, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, изопентил и 2,2диметилпропилгруппы. Показательные замещенные алкильные группы, в свою очередь, могут быть замещены один или несколько раз любой из перечисленных выше групп, например амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновой группами.

Циклоалкилгруппы - алкильные группы, образующие кольцевую структуру, которая может быть замещена или не замещена. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктилгруппы. В некоторых вариантах осу- 9 021672 ществления циклоалкилгруппы имеют от 3 до 8 членов кольца, в то время как в других вариантах осуществления число углеродных атомов кольца колеблется от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Циклоалкилгруппы в дальнейшем могут включать полициклические циклоалкилгруппы, такие как, но не ограничиваясь ими, норборнил, адамантил, борнил, камфенил, изокамфенил и каренилгруппы, и сочлененные кольца, такие как, но не ограничиваясь ими, декалинил и т.п. Циклоалкилгруппы также включают кольца, которые замещены алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, описанной выше. Представителями замещенных циклоалкилгрупп могут быть монозамещенные или замещенные более одного раза группы, такие как, но не ограничиваясь ими, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексилгруппы или моно-, ди- или трехамещенные норборнил или циклогептилгруппы, которые могут быть замещены, например, амино-, гидрокси-, циано-, карбокси-, нитро-, тио-, алкокси- и галогенгруппами.

Термины карбоциклический и карбоцикл обозначают кольцевую структуру, в которой атомы кольца представлены углеродом. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл имеет от 3 до 8 членов кольца, в то время как в других вариантах осуществления число углеродных атомов кольца составляет 4, 5, 6 или 7. Если прямо не указано иное, карбоциклическое кольцо может быть замещено N заместителями, где N - размер карбоциклического кольца, например, с амино-, гидрокси-, циано-, карбокси-, нитро-, тио-, алкокси- и галогенгруппами.

(Циклоалкил)алкильные группы, также обозначаемые как циклоалкилалкил, являются алкильными группами, как это определено выше, в которых водород или углерод алкильной группы заменяется связью с циклоалкилгруппой, как это определено выше.

Алкенилгруппы включают алкильные группы с прямыми и разветвленными цепочками, а также циклические формы, как это определено выше, за исключением случаев, когда, как минимум, одна двойная связь существует между двумя атомами углерода Таким образом, алкенильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода, обычно от 2 до 12 атомов или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -СН=СН(СН₃), -СН=С(СН₃)₂, -С(СН₃)=СН₂, -С(СН₃)=СН(СН₃), -С(СН₂СН₃)=СН₂, винил, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и другие.

Термин циклоалкенил отдельно или в сочетаниях означает циклическую алкенильную группу, где, как минимум, одна двойная связь присутствует в кольцевой структуре. Циклоалкенилгруппы включают циклоалкилгруппы, имеющие, как минимум, одну двойную связь между двумя соседними атомами углерода. Так, например, циклоалкенилгруппы включают, но не ограничиваясь ими, циклогексенил, циклопентенил и циклогексадиенильные группы.

(Циклоалкенил)алкильные группы - это алкильные группы согласно данному выше определению, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с циклоалкенильной группой согласно данному выше определению.

Алкинилгруппы включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепочкой, за исключением случаев, когда, как минимум, одна тройная связь существует между двумя атомами углерода. Таким образом, алкинилгруппы формируют от 2 до примерно 20 атомов углерода, обычно от 2 до 12 атомов или в некоторых вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -С СН. -С С(СН_;). -С С(СН;СН_;). -С1НССН. -С1НС С(С1Н) и -С1НСС(С1ПС1Н) и другие.

Арилгруппы - циклические ароматические углеводороды, не содержащие гетероатомов. Таким образом, арилгруппы включают, но не ограничиваясь ими, фенил, азуленил, гепталенил, дифенил, индаценил, флуоренил, фенантренил, трифениленил, пиренил, нафтаценил, хризенил, бифениленил, антраценил и нафтилгруппы. В некоторых вариантах осуществления арилгруппы содержат 6-14 атомов, в зависимости от кольца группы. Фраза арилгруппы включает группы, содержащие сочлененные кольца, такие как сочлененные ароматические-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.) и также включает замещенные арилгруппы, которые имеют в своем составе другие группы, в том числе, но не ограничиваясь, алкил, галоген, амино-, гидрокси, циано, карбокси, нитро-, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из атомов кольца. Типичные замещенные арилгруппы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, как, но не ограничиваясь ими, 2-, 3-, 4-, 5- или 6замещенные фенил- или нафтилгруппы, которые могут быть замещены группами включая, но не ограничиваясь перечисленным выше.

Аралкилгруппы - это алкильные группы, как это определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с арилгруппой, определение которой дано выше. Типичные аралкилгруппы включают бензил- и фенилэтилгруппы и (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Молекула арила или молекула алкила или обе они могут быть факультативно замещены другими группами, включая, но не ограничиваясь ими, алкил-, галоген-, амино-, гидрокси-, циано-, карбокси-, нитро-, тио- или алкоксигруппы. Аралкенилгруппы - это алкенильные группы, как это определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с арилгруппой, как это определено выше.

Гетероциклилгруппы включают в себя ароматические и неароматические кольца соединений, содержащих 3 и более членов кольца, из которых один или более является гетероатомом, таким как, но не ограничиваясь, Ν, О, 8 или Р. В некоторых вариантах осуществления гетероциклилгруппы включают от

- 10 021672 до 20 членов кольца, в то время как другие подобные группы имеют от 3 до 15 членов кольца. Как минимум, одно кольцо содержит гетероатом, но каждое кольцо в полициклической системе не должно содержать гетероатом. Например, диоксоланиловое кольцо и бенздиоксоланиловая кольцевая система (кольцевая система метилендиоксифенил) оба являются как гетероциклилгруппами, согласно смыслу, который заложен в данный термин в настоящем документе. Гетероциклилгруппы, обозначаемые как С₂гетероциклил, могут быть 5-звенным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6звенным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.д. Точно так же С₄гетероциклил может быть 5-звенным кольцом с одним гетероатомом, 6-звенным кольцом с двумя гетероатомами и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов в сумме равняются общему числу атомов в кольце.

Фраза гетероциклилгруппы включает соединения с сочлененными кольцами, в том числе те, что имеют сочлененные ароматические и неароматические группы. Сюда также входят полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как, но не ограничиваясь, квинуклидил, сюда также входят гетероциклилгруппы, которые имеют замещающие атомы, в том числе, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы, связанные с одним из членов кольца. Гетероциклилгруппы, как определено в данном документе, могут представлять собой гетероарилгруппы, или частично или полностью насыщенные циклические группы, включающие, как минимум, один кольцевой гетероатом. Гетероциклилгруппы включают, но не ограничиваясь ими, пирролидинил, фуранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, индолил, дигидроиндолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изоквинолинил, тетрагидроквинолинил, квиноксалинил и квиназолинил группы. Гетероциклилгруппы могут быть замещены. Представители замещенной гетероциклилгруппы могут быть монозамещены или замещены более одного раза, в том числе, но не ограничиваясь, кольцами, которые содержат, как минимум, один гетероатом и являются моно, ди, три, тетра, пента, гекса и более замещенными такими заместителями, которые перечислены выше, в том числе, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио и алкоксигруппами.

Гетероарилгруппы представляют собой соединения с ароматическими кольцами, содержащие 5 или более членов кольца, из которых один или более является гетероатомом, таким как, но не ограничиваясь, Ν, О и 8. Гетероарилгруппа, обозначенная как С₂-гетероарил, может быть 5-звенным кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-звенным кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и так далее. Кроме того, С4-гетероарил может быть 5-звенным кольцом с одним гетероатомом, 6-звенным кольцом с двумя гетероатомами и т.д. Число атомов углерода плюс число гетероатомов в сумме равняются общему числу атомов в кольце. Гетероарилгруппы включают, но не ограничиваясь, такие группы, как пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил, тиофенил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, азаиндолил, индазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридинил, изоксазолопиридинил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изоквинолинил, тетрагидроквинолинил, квиноксалинил и квиназолинилгруппы. Термины гетероарил и гетероарилгруппа включает соединения с сочлененными кольцами, где, как минимум, одно кольцо, но не обязательно все кольца, являются ароматическими, в том числе тетрагидроквинолинил, тетрагидроизоквинолинил, индолил и 2,3-дигидро индолил. Этот термин включает также гетероарил-группы, которые имеют другие группы, связанные с одним из членов кольца, в том числе, но не ограничиваясь ими, алкил, галоген, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио или алкоксигруппы. Типовая замещенная гетероарилгруппа могут быть замещена один или несколько раз группами, перечисленными выше.

Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь ими, фенил, дифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), Ν-гидрокситетразолил, Ν-гидрокситриазолил, Ν-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, квиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил; 1,2,3-триазол-4-ил; 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изоквинолил (1-изоквинолил, 3-изоквинолил, 4изоквинолил, 5-изоквинолил, 6-изоквинолил, 7-изоквинолил, 8-изоквинолил), бензо[Ь]фуранил (2-бензо [Ь]фуранил, 3-бензо[Ь]фуранил, 4-бензо[Ь]фуранил, 5-бензо[Ь]фуранил, 6-бензофуранил[Ь], 7-бензо[Ь] фуранил), 2,3-дигидробензо[Ь]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 3-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), 6-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил),

- 11 021672

7-(2,3-дигидробензо[Ь]фуранил), бензо[Ь]тиофенил (2-бензо[Ь]тиофенил, 3-бензо[Ь]тиофенил, 4-бензо[Ь] тиофенил, 5-бензо[Ь]тиофенил, 6-бензо[Ь]тиофенил, 7-бензо[Ь]тиофенил), 2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил (2-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 4-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 6-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), 7-(2,3-дигидробензо[Ь]тиофенил), индолил (1-индолил, 2 индолил, 3 индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1-бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибензо[Ь,1]азепин (5Н-дибензо[Ь,Г]азепин-1-ил, 5Н-дибензо[Ь,1]азепин 2-ил, 5Н-дибензо[Ь,1]азепин-3-ил, 5Н-дибензо[Ь,1] азепин-4-ил, 5Н-дибензо[Ь,Г]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,Г]азепина (10,11-дигидро-5Ндибензо[Ь,Г]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,Г]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,Г]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5-ил) и т.п.

Гетероциклилалкилгруппы - алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменяется связью с гетероциклилгруппой, как определено выше. Типичные гетероциклильные алкильные группы включают, но не ограничиваясь ими, фуран-2-ил-метил, фуран-3-ил-метил, пиридин-2-ил-метил (α-пиколил), пиридин-3-ил-метил (β-пиколил), пиридин-4-илметил (γ-пиколил), тетрагидрофуран-2-ил этиловый и индол-2-ил-пропил. Гетероциклилалкилгруппа может быть замещена в гетероциклильной, алкильной части или обеих частях.

Гетероарилалкилгруппы являются, как определено выше, алкильными группами, в которых водород или углерод алкильной группы заменяется связью с гетероарильной группой, как определено выше. Гетероарилалкилгруппа может быть замещена в гетероарильной, алкильной части или в обеих частях.

Термин система колец, как он используется здесь, означает молекулу, содержащую одно, два, три или более кольца, которые могут быть замещены некольцевыми группами или другими системами колец, или и теми, и другими, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, а когда система колец включает в себя более одного кольца, то кольца могут быть сочленены или связаны мостиковой или спироциклической связью. Под спироциклическими подразумевается класс структур, в которых, как это известно из уровня техники, два кольца сочленены при одном тетраэдрическом атоме углерода.

Термин моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо, используемый в данном документе, относится к системе колец, в том числе ненасыщенных, обладающих 4п +2 ρί электронами или частично восстановленных (гидрогенизированных) их форм. Ароматическое или частично ароматическое кольцо может включать дополнительные сочлененные с мостиковой связью или спиросоединением кольца, которые сами по себе не являются ароматическими или частично ароматическими. Например, нафталин и тетрагидронафталин оба подпадают под понятие моноциклическое, бициклическое или полициклическое, ароматическое или частично ароматическое кольцо согласно определениям, применяемым в данном документе. Также бензо-[2,2,2]бициклооктан является моноциклическим, бициклическим или полициклическим, ароматическим или частично ароматическим кольцом согласно определениям, применяемым в данном документе, и содержащие фенильное кольцо, сочлененное мостиковой связью с бициклической системой. Полностью насыщенное кольцо не имеет двойных связей и является карбоциклическим или гетероциклическим, в зависимости от наличия гетероатомов.

Термин алкокси относится к атому кислорода, связанному с алкильной группой, включая циклоалкилгруппы, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, п-пропокси, п-бутокси, п-пентилокси-, п-гексилокси и т.п. Примеры разветвленных алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими, изопропокси, сек-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексиолкси и т.п. Примеры циклических алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

Термины арилокси и арилалкокси относятся, соответственно, к арильным группам, связанным с атомом кислорода, и аралкилгруппам, связанным с атомом кислорода в алкильной части молекулы. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, фенокси, нафтилокси и бензилокси.

Ацилгруппы - термин, который относится к группе, содержащей карбонильную часть, в которой группа связана посредством карбонильного атома углерода. Карбонильный атом углерода также связан с другим атомом углерода, который может быть частью алкил, арил, аралкил циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкилгруппы и т.п. В особых случаях, когда карбонильный атом углерода связан с водородом, группа называется формил; понятие ацильных групп приведено в настоящем документе. Ацилгруппа может включать в себя от 0 до примерно 12-20 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацилгруппа может содержать двойные или тройные связи согласно используемому в данном документе определению. Акрилоилгруппа может служить образцом ацильных групп. Ацильные группы могут также включать гетероатомы. Нико- 12 021672 тиноилгруппы (пиридил-З-карбонил)группы - пример ацилгрупп, как они понимаются в данном документе. Другие примеры включают ацетил, бензоил, фенилацетил, пиридилацетил, циннамоил и акрилоилгруппы и т.п. Когда группа, содержащая атом углерода, который связан с карбонильным атомом углерода, содержит галоген, группа называется галогенацил. Например, трифторацетилгруппа.

Термин амин включает в себя первичные, вторичные и третичные амины, имеющие, например, формулу Ы(группа)₃, где каждая группа может быть независимо Н или не-Н, например алкил, арил и т.п. Амины включают, но не ограничиваясь ими, Κ-ΝΗ₂, такие как алкиламины, ариламины, алкилариламины; Κ₂ΝΗ, где каждый К независимо выбран, например диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и т.п.; а также Κ₃Ν, где каждый К независимо выбран, например триалкиламины. диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и тому подобное. Термин амин также включает ионы аммония.

Аминогруппы - заместители формы -ΝΗ₂, -ΝΗΚ, -ΝΚ₂, -ΝΚ₃+, где каждый К независимо выбран, и протонированные формы каждого из них. Соответственно, любое соединение, замещенное аминогруппой, можно рассматривать как амин.

Аммония ион - это незамещенный ион аммония ΝΗ₄+, но если не указано иное, он также включает любую протонированную или четвертичную форму аминов. Таким образом, триметиламмония гидрохлорид и тетраметиламмония хлорид являются как ионами аммония, так и аминами, в данном контексте.

Термин амид (или амидо) включает С- и Ν-амидные группы, т.е. -С(О)ЫК₂ и -НКС(О)К группы соответственно. Таким образом, амидные группы включают, но не ограничиваясь ими, карбамоилгруппы (-С(О)МЩ) и формамидгруппы (-ΝΗί'.’(ϋ)Η). Карбоксамидогруппа формулы С(О)МК₂, где К может быть Н, алкил, арил и т.д.

Термин уретан (или карбамид) включает Ν- и О-уретановые группы, т.е. -ΝΚΓ(ϋ)ϋΚ и -ОС(О)МК₂ группы соответственно.

Термин сульфонамид (или сульфонамидо) включает 8- и Ν-сульфонамидные группы, т.е. -8О₂МК₂ и -ЫК8О₂К группы соответственно. Поэтому сульфонамидгруппы включают, но не ограничиваясь ими, сульфамоилгруппы (-8О₂МИ₂).

Термин амидин или амидино включает группы формулы -С(МК)МК₂. Типичная амидиногруппа -^ΝΗ)ΝΗ₂.

Термин гуанидин или гуанидино включает группы формулы -ΝΚΗ(ΝΚ)ΝΚ₂. Типичная гуанидиногруппа ΝΗί'.’(ΝΗ)ΝΗ₂. Гало, галоген и галид - фтор, хлор, бром и йод.

Термины включает, включая, имеющий, состоящий из, - допускающие изменения термины, которые не исключают наличие дополнительных элементов или компонентов. В пунктах формулы изобретения использование форм включающий, включая, имеющий или состоящий из означает, что любой элемент, который включает, имеет или состоит из, не обязательно является единственным элементом, охватываемым предметом пункта, который содержит это слово.

Соль, как известно, включает органические соединения, такие как карбоновые кислоты, сульфокислоты или амин, в ионной форме в сочетании с противоионами. Например, кислоты в анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например натрий, калий и т.п.; с солями аммония, такими как ΝΗ₄+ или катионы различных аминов, в том числе тетраалкиловая соль аммония, такая как тетраметиламмоний, или другими катионами, такими как триметилсульфоний и т.п. Фармацевтически приемлемые или фармакологически приемлемые соли - это соли, которые образуются из ионов, одобренных для употребления для человека и, как правило, являющиеся нетоксичными, например соли хлорида или натрия. Цвиттерион является внутренней солью, которая может быть сформирована в молекулу, которая имеет, как минимум, две ионизирующие группы, одна из которых формирует анион, а другая - катион, которые уравновешивают друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. Цвиттерион в данном контексте понимается как соль. Соединения настоящего изобретения могут принимать форму солей. Термин соли охватывает дополнительные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются соединениями данного изобретения. Соли могут называться фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые обладают токсичностью в диапазоне, допускающем использование в фармацевтической промышленности. Фармацевтически неприемлемые соли могут, тем не менее, обладать такими свойствами как высокая кристалличность, которые имеют практическую значимость для настоящего изобретения, такие как, например, использование в процессе синтеза, очистки или разработки состава соединений настоящего изобретения.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических или органических кислот. Примеры с использованием неорганических кислот включают такие кислоты, как соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, углекислая, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, 4- 13 021672 гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памовая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, трифторметансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, р-толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, β-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Примеры фармацевтически неприемлемых солей присоединения кислоты включают, например, перхлораты и тетрафлуобораты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения основания - это, например, соли металлов, включая щелочные, щелочно-земельные металлы, и соли переходных металлов, таких как, например, кальций, магний, калий, натрий, и соли цинка. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания (соли соединения настоящего изобретения) также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (Ν-метилглюкуамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых солей присоединения основания также включают соли лития и цианата. Несмотря на то, что фармацевтически неприемлемые соли обычно не являются полезными в качестве лекарственных средств, они могут быть полезными, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I, например, для их очистки перекристаллизацией. Все эти соли могут быть получены с помощью обычных средств из соответствующих соединений в соответствии с формулой I путем реакции, например, соответствующей кислоты или основания с соединением в соответствии с формулой I. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным неорганическим и органическим солям добавления кислот/оснований, см., например, работу Бй с соавт., δαίΐ δοϊοοίίοη £ог ВаЧс Эгадх (1986), БИ ί. РЬагт., 33, 201-217, включенную посредством ссылки в настоящий документ.

Гидрат является соединением, которое существует в сочетании с молекулами воды. Композиция может включать воду в стехиометрических количествах, таких как моногидрат или дигидрат, или может включать воду в случайных количествах. Термин гидрат используется к данном контексте только по отношению к твердой форме, т.е., например, соединение в водном растворе, хотя оно и может быть гидратированным, не считается гидратом в данном документе.

Сольват имеет аналогичный состав, только вместо воды используется другой растворитель. Например, метанол или этанол могут сформировать алкоголят, который может быть стехиометрическим или нестехиометрическим. В данном контексте термин сольват применяется только по отношению к твердой форме, т.е. соединение в растворителе, даже если оно сольватированное, не считается сольватом в настоящем документе.

Кроме того, там, где особенности или аспекты настоящего изобретения изложены в терминах групп Маркуша, то для специалистов в данной области будет очевидно, что изобретение также содержит описание в отношении отдельных членов или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если написано, что X выбран из группы, состоящей из брома, йода и хлора, то пункты формулы изобретения для X, являющегося бромом, а пункты формулы изобретения для X, являющегося бромом и хлором, полностью описаны. Более того, там, где особенности или аспекты изобретения рассматриваются в терминах групп Маркуша, для специалиста будет очевидным, что изобретение также излагается в отношении любой комбинации отдельных членов или подгрупп членов групп Маркуша. Так, если написано, что X выбран из группы, состоящей из брома, хлора и йода, а Υ выбран из группы, состоящей из метила, пропила и этила, то пункты формулы изобретения для X, являющегося бромом, а Υ, являющегося метилом, полностью описаны.

В различных вариантах осуществления изобретения соединение или ряд соединений либо в чистом виде, либо в качестве используемых при практической реализации методов настоящего изобретения могут быть любым из любой комбинации и/или подкомбинации различных описанных вариантов осуществления.

Данное положение может относиться к любой из изложенных выше категорий или вариантов осуществления настоящего изобретения, при этом любой один или несколько других из раскрытых выше вариантов или видов могут быть исключены из таких категорий или вариантов.

В частности, соединением настоящего изобретения может быть любое из приведенных ниже в конкретных примерах, в качестве иллюстративных примеров соединения настоящего изобретения.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, таутомер, стереоизомер, гидрат или сольват

где пунктирная линия обозначает, что возможно присутствие одинарных или двойных связей, при условии наличия двух двойных связей и трех одинарных связей в кольце, содержащем А¹, А² и А³;

- 14 021672

3 2 1 2 3

А и А являются N и А является О; или когда А является С, А является N и А является О;

Ь¹ и Ь², каждый независимо, является связующим звеном; (СНК')_П, где К' является Н или (С₁С₆)алкилом, а η равно 1, 2 или 3; или гетероарилом, выбранным из группы, в которую входят тиофенил, фуранил, или бензотиофенил, и где такие гетероарилы замещены 0-3 1;

независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой Р, С1, Вг, I, ОК', ΟΝ, СР₃, К', О, ^К')СН₂СН₂ОК', 80₂Ν(Ρ')₂. ί.’(0)Ν(Ρ')₂ или (СН₂)_0-2^К')₂, где две 1-группы вместе могут формировать кольцо; где К' независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой водород или алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероциклил- или гетероарил-, где любой алкил-, циклоалкил-, арил-, гетероциклил-или гетероарил- замещен 0-3 1; или где две К'-группы вместе с атомом азота или с двумя смежными атомами азота, с которыми они связаны, могут вместе образовывать (С₃-С₈)гетероциклил, замещенный 0-3 1; опционально включающих в дальнейшем 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, 8, 8(О) и 8(О)₂;

К⁵ представляет собой моно- или бициклический арил, гетероциклил или гетероарил; каждый из которых замещен 0-5 1, где любой арил, гетероциклил или гетероарил может быть сочленен, соединен мостиковой связью или спиросоединением с одним или несколькими дополнительными циклоалкил-, арил-, гетероциклил-, гетероарил-кольцами, любое из которых может быть моноциклическим, бициклическим или полициклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и любой из которых замещен 0-5 1;

К⁶ представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где любой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил независимо моно- или полизамещен на 1, (С1-С6)алкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)галоалкил, гидроксил, гало, (С1-С6)галоалкокси, циклоалкил(С1С6)алкил, гетероциклил(С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, ОК³, где К³ содержит Н или (С1-С₆)алкил или ΝΡ'¹2, где каждый К⁴ независимо содержит Н или (С1-С6)алкил, или где две К⁴ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют (С3-С₈)гетероциклил, который опционально далее содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О, 8, 8(О) и 8(О)₂, или К⁴ представляет собой опционально замещенный циклоалкил, опционально замещенный арил, опционально замещенный гетероциклил или опционально замещенный гетероарил;

где любой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, галоалкокси, К³, К⁴, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил может быть далее замещен 1; и при условии, что (ί), (ίί), (ίίί) или (ίν) применяется для обозначения:

(ί) Ь¹ представляет собой связующее звено или (СНК')_П, и К⁵ является молекулой с бициклическим кольцом, опционально замещенным 0-5 1, где материнская молекула с бициклическим кольцом может быть любым из ряда от а-ί до а-χχνίίί, волнистая линия указывает на место присоединения

- 15 021672

при условии, что, если К⁵ является либо а-χνίί, либо а-χίχ, то Ь² представляет собой связующе звено или (СНК')_П;

(ίί) Ь¹ и Ь², каждый независимо, является связующим звеном или (СНК')П; К⁵ является 6-звенным гетероарильным кольцом материнской молекулы, опционально замещенным 0-3 I¹, где I¹ является ОК', СР3, С1, Вг, Р, СЫ, О(С₁-С₆)алкокси, О(С₁-С₆)циклоалкокси, алкилом или Ν(Κ')₂ и где 6-звенное гетероарильное кольцо молекулы может быть любым из ряда от Ь-ί до Ь-χίίί, волнистая линия указывает на место присоединения

- 16 021672 (ίίί) Ь¹ является связующим звеном или (СНК')_П, и Ь² является гетероарилом, замещенным 0-3 ί, где гетероарил является с-ί или с-ίί, волнистая линия указьшает на место присоединения

или (ίν) Ь¹ является связующим звеном или (СНК')П, Ь² является связующим звеном или (СНК')П; и К⁵ и К⁶ независимо выбраны из фенила или гетероарила, каждый из которых опционально замещен 0-5 ί, при условии, что если Ь представляет собой связующее звено и К⁵ и К⁶ оба являются фенилами, то К⁵ замещен, как минимум, одним из 4-ΟΝ, 3-алкил-№НК', 3-алкил-ОК', 4-алкил-ОК' или 2,3-диалкил и К⁶ замещен, как минимум, 4-ОК';

при этом, если не указано иначе, алкильные группы включают прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, циклоалкильные группы включают алкильные группы, образующие кольцевую структуру, включая полициклические группы, включающие от 3 до 8 атомов углерода, арильные группы включают циклические ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода, гетероциклические группы включают 3-20-членные циклические или полициклические системы, в которых хотя бы одно кольцо, но не все кольца, включает один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8 или Р, гетероарильные группы представляют собой 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, алкокси относится к атому кислорода, связанному с алкильной группой, как определено выше, при условии, что если применяются (ίί), (ίίί) или (ίν), то соединение формулы (I) не является одним из следующих:

- 17 021672

В различных вариантах осуществления соединения изобретения Ь² является связующим звеном.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения А¹ и А³ являются N и А² является О.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения А¹ является С, А² является N и А³ является О.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения Ь¹ и Ь², каждый независимо, является связующим звеном или (СНК')п, и К⁵ или К⁶ или оба включают гетероарильное кольцо. Например, по меньшей мере одно гетероарильное кольцо К⁵ или К⁶ может быть пиридинил или пиридинил №оксид, пиразинил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиофенил, бензотиофенил, фурил, бензофурил, индолил, индолинил, пиперидинил, хинолил или изоквинолил, где любой гетероарил замещен 0-5 I. В частности, любой гетероарил может быть замещен 0-5 К', Р, С1, Вг, I, ОК', СР3, ОСР₃, СНР₂ или §О₂НК')₂.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения Ь¹ и Ь², каждый независимо, является связующим звеном или (СНК')п, и К⁵ или К⁶ или оба включают бициклическое карбоциклическое кольцо, где бициклическое карбоциклическое кольцо замещено 0-5 I. В частности, любое бициклическое карбоциклическое кольцо может быть замещено 0-5 К', Р, С1, Вг, I, ОК', СР3, ОСР₃, СНР₂, или §О₂НК')₂.

Например, Ь¹ может быть связующим звеном, а К⁵ быть частью с бициклическим кольцом, которое замещено 0-5 I, где часть с бициклическим кольцом является любой из ряда от а-ί до а-χχνίίί, волнистая линия указывает на место присоединения

- 18 021672

а-χχνί а-χχνϋ

а-νίί а-νίϋ

а-χίν а-χν

а-χχίΙΙ а-χχίν а-χχν

а-χχνίΐί где любые части с бициклическим кольцом замещены 0-5 1.

Например, Ь¹ и Ь² каждый может быть связующим звеном; а К⁵ может быть частью с 6-звенным гетероарильным кольцом, замещенным 0-3 I¹; где I¹ выбран из группы, состоящей из ОК', СР₃, С1, Вг, Р, ΟΝ, О(С1-С₆)алкокси, О(С1-С₆)циклоалкокси, алкил, Ν(Κ')₂; и где факультативно замещенная часть с 6звенным гетероарильным кольцом К⁵ является любой из ряда от Ь-ί до Ь-χίίί

где каждая из частей с 6-звенным гетероарильным кольцом замещена 0-3 I¹.

- 19 021672

В различных вариантах осуществления соединения изобретения Ь¹ может быть связующим звеном и Ь² может быть с-ί или с-ίί, волнистая линия указывает на место присоединения

с-ι с-и где с-ί и с-ίί в дальнейшем замещены 0-2 ί.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения Ь¹ может быть связующим звеном и Ь может быть связующим звеном или фенилом, замещенным 0-5 ί; а К⁵ и К⁶ может быть независимо выбран из фенила или гетероарила, каждый из которых замещен 0-5 1, при условии, что если Ь² представляет собой связующее звено, а К⁵ и К⁶ оба являются фенилами, то К⁵ замещается, как минимум, одним из 4-ΟΝ, 3-алкил-^К')₂, 3-алкил-ОК', 4-алкил-ОК' или 2,3-диалкил, и К⁶ заменяется, как минимум, 4ОК'.

Например, факультативно замещенная часть с бициклическим кольцом может быть любой из ряда от а-ί до а-νίίί

где любая часть с бициклическим кольцом замещена 0-5 1.

Например, соединение изобретения может иметь формулу Ι-В, в дальнейшем замещенную 0-5 ί

Например, соединение изобретения может иметь формулу Ι-С, в дальнейшем замещенную 0-5 ί

Например, соединение изобретения может иметь формулу Ι-Ό, в дальнейшем замещенную 0-5 ί, где К⁷ и К⁸, каждый независимо, являются Н, ОК', ОС(ОЖК')2, ^К'ЖК')2, ^К')СН2СН2ОК', ΟΝ, СНР2, СР3, ОСР3, \О2, К', =О, =8, С(О), 8(О), ^К')2, 8К', 8ОК', 8О2К', 8О^(К')2, 8О3К' или С(О)К' либо К⁷ и К⁸ вместе являются =О, =ΝΕ' либо =^К')СН2СН₂ОК'.

1-0

Например, соединение изобретения может иметь формулу Ι-Р

- 20 021672

где К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбран из Н, ОК, Ν(Κ)₂ и §К, где К представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 I; X является Р, С1, Вг, I, СНР₂, СЫ, СР₃, ΝΟ₂, или ОК', Υ представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 I.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения могут быть любыми из

или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения часть с бициклическим кольцом может быть любой из а-ίχ - а-χν

- 21 021672

а-!х а-х а-χϊ

а-χϊϊ а-χίϋ а-χίν а-χν

а-χχνί а-χχνϋ а-χχνϋί где любая из частей с бициклическим кольцом может быть заменена 0-5 ί.

В частности, в различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из

или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения факультативно замещенная часть с бициклическим кольцом может быть любой из а-χνί - а-χχν

где любая из частей с бициклическим кольцом замещена 0-5 I.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из

- 22 021672

или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения факультативно замещенная часть с

6-звенным гетероарильным кольцом К⁵ может быть любой из Ь-ί - Ь-ν

где любая из частей 6-звенным гетероарильным кольцом замещена 0-3 I¹.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из

- 23 021672

- 24 021672 или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В частности, в различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из

или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В различных вариантах осуществления соединения изобретения соединение может быть любым из

- 25 021672

- 26 021672

- 27 021672

- 28 021672

- 29 021672

- 30 021672

- 31 021672

или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В частности, соединение может быть любым из следующих:

- 32 021672

или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В частности, соединение может быть любым из

или представлять собой любую его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения представлен фармацевтический со- 33 021672 став, включающий соединение изобретения и приемлемое вспомогательное вещество.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая комбинация, содержащая соединение изобретения и второе лекарство. Например, второе лекарство может быть назначено по медицинским показаниям для лечения рассеянного склероза, отторжения трансплантата или респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения касаются применения соединения для получения лекарственного продукта, предназначенного для лечения нарушений или болезненных состояний, где по медицинским показаниям необходима активация или ингибирование сфингозин-1фосфат рецепторов подтипа 1, который содержит соединение формулы (I) или различные его варианты, как описано выше.

В различных вариантах осуществления соединение, используемое для производства лекарственного препарата, может иметь формулу Ι-В, в дальнейшем замещенную 0-5 I

В различных вариантах осуществления соединение, используемое для производства лекарственного препарата, может иметь формулу Ι-С, в дальнейшем замещенную 0-5 I

1-С

В различных вариантах осуществления соединение, используемое для производства лекарственного препарата, может иметь формулу Ι-Ό, в дальнейшем замещенную 0-5 I. где К⁷ и К⁸, каждый независимо, являются Н, ОК', ОС(О)Ы(К')2, Ы(К')Ы(К'Ц Ы(К')СН2СН2ОК', СЫ, СНР2, СР3, ОСР3, \О, К', =О, =8, С(О), 3(О), Ы(К')2, 8К', 8ОК', 8О2К', 8О2Ы(К')2, 8О3К' или С(О)К', либо К⁷ и К⁸ вместе являются =О, =ЫК' либо =Ы(К')СН2СН₂ОК'

В различных вариантах осуществления соединение, используемое для производства лекарственного препарата, имеет формулу Ι-Р

где К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбран из Н, ОК, Ы(К)₂ и 8К, где К представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 I; X является Р, С1, Вг, I. СНР₂, СЫ, СР₃, ЫО₂, или ОК'; Υ представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 I.

В различных вариантах осуществления изобретение представляет применение соединения для производства лекарственного препарата, где соединение включает любое из следующих:

- 34 021672

- 35 021672

- 36 021672

- 37 021672

- 38 021672

- 39 021672

- 41 021672

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представляют методику активации, агонизма, ингибирования или антагонизма сфингозин-1-фосфат рецептора подтипа 1, включая воздействие на рецептор подтипа 1 эффективным количеством формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

В различных вариантах осуществления метод изобретения использует соединение, имеющее формулу ЬВ, в дальнейшем замещенную 0-5 I

или иметь формулу ЬС, в дальнейшем замещенную 0-5 I

ЬС или иметь формулу ЬЬ, в дальнейшем замещенную 0-5 I, где К⁷ и К⁸, каждый независимо, являются Н,

ОК', ОС(О)НК')₂, НК')НК')₂, ЩК')СН₂СН₂ОК', СН СНР₂, СР₃, ОСР₃, N0, К', =О, =8, С(О), 8(О), НК')₂, 8К', 8ОК', 8О₂К', 8О₂НК)₂, 8О₃К' или С(О)К', либо К⁷ и К⁸ вместе являются =О, =NК' либо =НК')СН₂СН₂ОК'

ЬП

где К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбран из Н, ОК, НК)₂ и 8К, где К представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 I; X является Р, С1, Вг, I, СНР₂, СN, СР₃, NО₂ или ОК'; Υ представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 I.

В различных вариантах осуществления метод изобретения использует соединение, где соединение может быть любым из следующих:

- 42 021672

- 43 021672

- 44 021672

- 45 021672

- 46 021672

- 47 021672

- 49 021672

В различных вариантах осуществления метод изобретения использует соединение, где соединение активирует или служит агонистом сфингозин-1-фосфат рецептора подтипа 1 в большей степени, чем это же соединение активирует или служит агонистом сфингозин-1-фосфат рецептора какого-либо другого подтипа. Например, другим подтипом сфингозин-1-фосфат рецептора может быть подтип 3. В различных вариантах осуществления сфингозин-1-фосфат рецептор подтипа 1 может быть расположен внутри живого млекопитающего.

В различных вариантах осуществления изобретение представляет метод лечения болезненных состояний у пациентов, которым по медицинским показаниям необходима активация или агонизм либо ингибирование или антагонизм §1Р1 рецептора, включая контакт с 81Р1 рецептором согласно методу изобретения, путем введения пациенту соединения такими дозами, с частотой и продолжительностью лечения, которые обеспечивают полезный эффект для пациента. Например, избирательная активация или агонизм §1Р рецептора подтипа 1, принимая во внимание другие 81Р рецепторы, является необходимой по медицинским показаниям. В частности, болезненные состояния включают рассеянный склероз, отторжение трансплантата или респираторный дистресс-синдром у взрослых. Метод изобретения может в дальнейшем включать введение эффективного количества второго лекарства, где второе лекарство предназначено для лечения рассеянного склероза, отторжения трансплантата или респираторного дистресссиндрома у взрослых.

Композиции и комбинированное лечение.

§1Р1 соединения, их фармацевтически приемлемые соли или гидролизуемые эфиры настоящего изобретения могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем для получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения биологических состояний или нарушений, упоминаемых в данном документе, у различных видов млекопитающих, предпочтительно у человека. Выбор конкретного носителя, используемого в этих фармацевтических композициях, может варьироваться в зависимости от желаемого способа введения типа (внутривенный, пероральный, местный, свечи или парентерально).

При подготовке композиций для пероральных жидких лекарственных форм (например, суспензии, эликсиры и растворы), могут быть использованы такие типичные фармацевтические среды, такие как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п. Точно также при подготовке пероральных твердых лекарственных форм (например, порошки, таблетки и капсулы) могут быть использованы такие носители, как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители.

Другой аспект варианта осуществления настоящего изобретения представляет композиции соединений изобретения, отдельно или в комбинации с другим ингибитором §1Р1 или другим видом терапевтического агента или обоих. Как указано в настоящем документе, соединения изобретения включают стереоизомеры, таутомеры, сольваты, гидраты, соли, в том числе фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

Композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, могут быть изготовлены по общепринятым методикам, см., например, работу КешшдФп: ТЬе 8с1спсс апй РгасПсе о£ РЬагшаеу, 191Н Ей., 1995, включенную в данный документ посредством ссылки. Композиции могут быть представлены в обычных формах, например капсулы, таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии или средства для местного применения.

Типичные композиции включают соединение изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое может быть носителем или разбавителем. Например, активное соединение, как правило, смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключено в носитель, который может быть в виде ампул, капсул, саше, бумаги или другой емкости. Когда активное соединение смешивается с носителем или когда носитель выступает в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выступает в качестве наполнителя, вспомогательного вещества или среды для активного соединения. Активное соединение может адсорбироваться на гранулированных твердых носителях, например, содержащихся в пакетике-саше. Некоторые примеры подходящих носителей включают воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоль, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, 1егга а1Ьа (сульфат кальция), сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, магния стеарат, тальк, желатин,

- 50 021672 агар, пектин, акацию, стеариновую кислоту или низшие алкил-эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритоловые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Кроме того, носитель или разбавитель может включать любые известные материалы с замедленным высвобождением, такие как глицерилмоностеарат или глицерина дистеарат, сами по себе или в смеси с воском.

Составы могут быть смешаны с вспомогательными агентами, которые не вступают в реакцию с активными соединениями. Такие добавки могут включать увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, соль для воздействия на осмотическое давление, буферы и/или красящие вещества, консерванты, подсластители или ароматические вещества. Композиции также могут быть стерилизованы при необходимости.

Способ введения может быть любым способом, который эффективно переносит активное соединение изобретения, которое ингибирует ферментативную активность киназы фокальной адгезии, в соответствующее или желаемое место приложения действия, а именно пероральное, назальное, легочное, буккальное, подкожное, внутрикожное, трансдермальное или парентеральное, например раствор или мазь для прямой кишки, депо, подкожно, внутривенно, интрауретрально, внутримышечно, интраназально, офтальмологически; пероральный способ является предпочтительным.

Для парентерального введения носитель, как правило, включает стерильную воду, хотя также могут быть включены и другие ингредиенты, способствующие растворимости или необходимые в качестве консервантов. Кроме того, могут быть также получены инъекционные суспензий, и в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.

Для местного применения соединения настоящего изобретения могут быть созданы на основе мягкой, увлажняющей основы, такой как мази или кремы.

Если твердый носитель используется в пероральных формах, препарат может быть таблетированный, помещенный в твердые желатиновые капсулы в виде порошка или гранул или быть в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягких желатиновых капсул или стерильных жидких инъекций, таких как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.

Лекарственные формы инъекций, как правило, включают водные или масляные суспензии, которые могут быть получены с помощью подходящего диспергирующего или смачивающего вещества и суспендирующего агента. Лекарственные формы инъекций могут быть в фазе раствора или в виде суспензии, которая готовится с растворителем или разбавителем. Приемлемые растворители или носители включают стерилизованную воду, раствор Рингера или изотонический водный раствор. Как вариант, в качестве растворителей или суспендирующих агентов могут быть использованы стерильные масла. Предпочтительно, чтобы масла или жирные кислоты были нелетучими, включая природные или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.

Для инъекций также может использоваться порошок, способный растворяться в приемлемом растворе, как описано выше. Примеры включают, но не ограничиваясь, лиофилизированный, высушенный в роторной машине или распылением порошок; аморфные порошки, гранулы, осадки или твердые частицы. Составы для инъекций могут дополнительно содержать стабилизаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Соединения могут быть разработаны для парентерального введения путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Лекарственная форма для инъекций может быть в ампулах или в многодозовых емкостях.

Лекарственные составы изобретения могут быть разработаны для обеспечения быстрого, замедленного или отложенного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту, используя общеизвестные процедуры. Таким образом, лекарственные составы могут также быть разработаны для контролируемого или для медленного высвобождения.

Композиции, предусмотренные настоящим изобретением, могут включать, например, мицеллы или липосомы или некоторые другие инкапсулированные формы или могут быть введены в форме расширенного высвобождения для обеспечения пролонгированного эффекта хранения и(или) доставки. Таким образом, состав может быть подвергнут компрессии для производства пеллет или цилиндров и имплантирован внутримышечно или подкожно как депо-инъекция. Такие имплантаты могут содержать известные инертные материалы, такие как силиконы и биоразлагаемые полимеры, например полилактидполигликолид. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды).

При назальном введении препарат может содержать соединение изобретения, которое ингибирует ферментативную активность киназы фокальной адгезии, растворенное или взвешенное в жидком носителе, желательно водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие агенты, например пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, агенты для усиления всасывания, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.

- 51 021672

Дня парентерального применения особенно подходящими являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Таблетки, драже или капсулы с тальком и/или карбогидратом в качестве носителя или связующего особенно подходят для перорального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир может быть использован в случаях, когда может быть задействована подслащенная среда.

Типичные таблетки, которые могут быть получены общепринятыми методами, могут содержать

Ядро·

Активное соединение (как свободное соединение или соль) 250 мг

Коллоидный диоксид кремния (Аегозб)® 1.5 мг

Микрокристаллическая целлюлоза. (Ανίοβΐ)® 70 мг

Модифицированная туммицеллюлоза (Ас-ϋί-δοΐ)® 7.5 мг

Стеарат магния Аб.

Оболочку:

Гипромел лоза, прибит. 9 мг *Му№асеб 9-40 Т, приблиз. 0.9 мг *Ацилированный моноглицерид использован как пластификатор для производства пленочной оболочки.

Типичные капсулы для приема внутрь содержат соединение изобретения (250 мг), лактозу (75 мг) и магния стеарат (15 мг). Смесь пропускают через сито размером 60 и фасуют в желатиновые капсулы № 1. Типичный инъекционный препарат производится путем помещения 250 мг соединения изобретения в ампулу в асептических условиях, с последующей лиофилизацией и запечатыванием ампул в асептических условиях. Перед использованием содержимое флакона смешивают с 2 мл стерильного физиологического раствора и получают препарат, готовый для применения в качестве инъекции.

Соединения изобретения могут быть введены человеку, нуждающемуся в лечении, профилактике, устранении, смягчении или улучшении болезненных состояний, опосредованных действием 81Р1, например рассеянный склероз, отторжение трансплантата и респираторный дистресс-синдром у взрослых.

Фармацевтические композиции и соединения настоящего изобретения в целом можно вводить в форме разовой дозы (например, таблетки, капсулы и т.д.) в количестве от около 1 мк/кг массы тела до 1 г/кг массы тела, желательно от 5 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 10 до 250 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 20 мк/кг до 100 мг/кг массы тела. Специалисты в данной области согласятся, что точное количество вводимой фармацевтической композиции и/или соединений настоящего изобретения будет зависеть от ряда факторов, включая, помимо прочего, желаемый биологический эффект, состояние человека и индивидуальную переносимость.

Соединения изобретения являются эффективными в широком диапазоне доз. Например, при лечении взрослых, в дозах от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 2000 мг и более предпочтительно от приблизительно 2 до около 2000 мг в день. Типичная доза составляет от около 10 до 1000 мг в сутки. При выборе режима для пациентов часто необходимо начинать с более высокой дозы, а после достижения контроля над заболеванием уменьшать дозу. Точная дозировка будет зависеть от активности соединения, способа введения, желаемой терапии, способа введения, субъекта, подлежащего лечению, и веса тела субъекта, а также предпочтений и опыта врача или ветеринара. Биологическая активность агониста 81Р1 в соединении изобретения может быть определена путем использования системы оценки ίη νίίτο, которая измеряет активацию 81Р1, которая может быть выражена в значении ЕС₅₀, как хорошо известно специалистам в данной области. Ингибиторы изобретения могут быть определены методом, описанным в примерах.

Как правило, соединения изобретения распределяются в дозированной лекарственной форме, включая примерно от 0,05 до 1000 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем на единицу дозы.

- 52 021672

Как правило, лекарственные формы для перорального, назального, легочного или трансдермального введения включают от около 125 мкг до около 1250 мг, предпочтительно от около 250 мкг до 500 мг, более предпочтительно от 2,5 до 250 мг соединений, смешанных с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Лекарственные формы можно вводить ежедневно или более чем один раз в день, например дважды или трижды в день. Как вариант, лекарственные формы можно вводить реже, чем ежедневно, например через день или еженедельно, если это сочтет целесообразным лечащий врач.

Вариант осуществления изобретения также охватывает пролекарства соединения настоящего изобретения, которые при введении подвергаются химическому преобразованию путем метаболических или других физиологических процессов, прежде чем стать активным фармакологическим веществом. Преобразование путем метаболических или других физиологических процессов включает, но не ограничивается, ферментативное (например, катализация особыми ферментами) и неферментативное (например, вызванное общими или специфическими кислотами или основаниями) химическое превращение пролекарства в активное фармакологическое вещество. В целом, такие пролекарства являются функциональными производными соединения изобретения, которые ίη νίνο легко превращаются в соединение изобретения. Общепринятые процедуры отбора и приготовления подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе Όβκί^η οί Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, ЕЕсуюг. 1985.

В другом варианте осуществления представлены методы разработки состава соединения, описанного здесь, включая разработку соединения изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для перорального применения. В некоторых таких вариантах осуществления методы могут также включать этап разработки состава для таблетки или капсулы. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель подходит для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления представленные методы включают в дальнейшем лиофилизацию состава для получения лиофилизированного препарата.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы терапевтически в сочетании с ί) одним или несколькими другими δΕΓ1 ингибиторами и/или ίί) одним или несколькими другими типами белковых ингибиторов киназы и/или одним или несколькими другими типами лекарственных препаратов, которые могут быть введены перорально в той же лекарственной форме, в отдельной пероральной форме (например, последовательно или непоследовательно) или в виде инъекций, вместе или по отдельности (например, последовательно или непоследовательно).

Соответственно, в другом варианте изобретение представляет комбинации, включающие:

a) соединение настоящего изобретения, описанное здесь; и

b) одно или более соединений, содержащих:

ί) другие соединения настоящего изобретения, ίί) другие медикаменты, используемые для лечения болезненных состояний, для лечения которых по медицинским показаниям необходима активация 81Р1, например рассеянный склероз, отторжение трансплантата или респираторный дистресс-синдром у взрослых.

Комбинации изобретения включают смеси соединений (а) и (Ь) в одном составе и соединения (а) и (Ь) как отдельные составы. Некоторые комбинации изобретения могут быть упакованы в качестве отдельных составов в комплекте. В некоторых вариантах осуществления составы двух или более соединений из (Ь) разработаны вместе, тогда как состав соединения изобретения разработан отдельно.

Дозировка и состав других агентов, в которых есть необходимость, описаны в работе РЬукШапк' Эекк КсГсгспсс. включенной в данный документ посредством ссылки.

Методы лечения.

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение представляет способ активации или агонизма (получение агонизирующего эффекта, действие в качестве агонистов) подтипов сфингозин-1фосфат рецептора, таких как 81Р1, при помощи соединения изобретения. Метод включает контактное воздействие на рецептор подходящей концентрацией соединения изобретения для достижения активации рецептора. Контакт может иметь место ίη νίίτο, например, при проведении оценочного анализа для определения активации рецептора δ1Γ в результате воздействия соединением изобретения в ходе экспериментов, проводимых для предоставления данных в регуляторные органы.

Метод активации δ1Γ рецептора, такого как может также применяться ίη νίνο, то есть в живом организме млекопитающих, таких как пациент (человек) или подопытное животное. Соединения изобретения могут быть введены в живой организм одним из способов, как описано выше, например, в пероральной форме или местно в ткани тела, например, путем инъекции опухоли в организме. При наличии соединения изобретения происходит активация рецептора, и этот эффект может быть изучен.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет метод лечения болезненных состояний у пациента, для которого по медицинским показаниям необходима активация рецептора δ№, такого как 81Р1, когда пациенту вводится соединение изобретения в дозе с частотой и продолжительностью, обеспечивающими пациенту положительный эффект. Соединения изобретения могут быть введены лю- 53 021672 бым способом, примеры которых приведены выше.

Экспериментальные методики изучения агонист-индуцированной интернализации, фосфорилирования и полиубиквинтилирования рецепторов в клетках 81Р1-СГР (зеленый флуоресцентный белок)

Материалы. §1Р был получен из Вюшо1. Агонист рецепторов §1Р, ΆΡΌ-Κ, был получен в дар от доктора Брикмана (ΝοναΠίδ РНагта). Анти-ОРР антитела (аЬ-1218 и аЬ-6556) были получены из АЬсат, антиубиквитин Р4Э1 антитела - из 8ап1а Сги/, 4-12% Трис-глицин Νονβχ δΌδ-РАОЕ гели - от ΙηνίίΓΟβοη. Р³² ортофосфат - от Регкш-Е1тег. Эмбриональная телячья сыворотка (РВ8) и очищенная активированным углем РВ8 получены от Нус1опе; другие культуры реагентов взяты в Центре обеспечения Τ8ΚΙ (поддерживаемым компаниями ШуПгодеп и О1Ьсо ВКЬ).

Культура клеток. Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие ОРР-меченый человеческий 81Р1 рецептор (81Р1-ОРР), и 293-вектор-ОРР клетки - подарок от д-ра Тимоти Хла (Коннектикутский научный центр здоровья). Клетки хранились среде Игла с высоким содержанием глюкозы, включающей О1и1аМАХ и с добавлением в раствор 10% РВ8, 1% пенициллина/стрептомицина, и выбраны с 500 мкг/мл О418 (ОФсо ВКЬ).

Исследование микроскопии изображений для лиганд-опосредованного 81Р1-ОРР интернализации.

Для изучения лиганд-индуцированной 81Р1-ОРР интернализации использовались одиночные 81РхОРР клетки, выращенные под желатином на покровном стекле. Клетки до начала эксперимента инкубировали в течение ночи в очищенной активированным углем РВ8 (с8-РВ8) среде; в последующих экспериментах инкубацию проводили в с8-РВ8 среде, содержащей 15 мкг/мл циклогексамида. Клетки инкубировали с контролем агонистов (или среды) через установленное время и реакции останавливали путем удаления из среды и промывки с использованием РВ8 (фосфатного буферного раствора). В экспериментах с антагонистом \У146, антагонист или среда добавлялись к клеткам в течение 30-45 мин до инкубации агониста. Клетки фиксировали в 3,7%-ном растворе параформальдегида в течение 10 мин и помещали на покровные стекла с использованием среды Ое1МоипН Клетки исследовались с использованием О1утри8 ВХ61 сканирующего конфокального флуоресцентного микроскопа. Для обнаружения ОРР создавалась флуоресценция с помощью аргонового лазера с длиной волны 488 нм, поглощаемая длина волны обнаружена на уровне 510-520 нм для ОРР. Микрофотографии лигандов против среды были получены с использованием программного обеспечения МеЮтогрН. Изображения были обработаны (в РНоЮ§Нор) в связи или не в связи с улучшением внешнего вида и оценены с точки зрения не везикулярного 81Р1-ОРР образца интернализации, характерной формы, принятой большинством сопряженных с Обелком рецепторов, следующих после стимуляции лиганда.

Иммунопреципитации и иммуноблоттинг для 81Р1-ОРР и лиганд-стимулированного 81Р1 полиубиквинтилирования.

Влияние агонистов-стимулированного набора полиубиквитин цепей на 81Р1-ОРР было проанализировано в ходе экспериментов иммунопреципитации-иммуноблоттинга с анти-ОРР антителами. Клетки высевали в 35 мм чашки и выращивали до ~95% смыкания монослоя с использованием среды регулярного роста. Среда регулярного роста была заменена средой с8-РВ8, и клетки инкубировали в течение ночи. Лекарства или среду (оба сделаны в среде с8-РВ8) инкубировали в течение указанного времени. В конце инкубации монослой промывали два раза в ледяной РВ8, лизаты были получены путем инкубации в ΚΙРА буфере (50 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 150 мМ №С1, 1 мМ ЭДТА, 1% №шйе1 Р-40, 0,5% натрия дезоксихолат, 0,1% δΌδ), а также ингибиторы протеаз (готовые таблетки, КосНе) и 1 мМ №-1УО₄, 1 мМ NаР и 0,5М глицерин-фосфат. Клеточные лизаты были очищены с помощью центрифугирования (10000/д, 15 мин), и белковые концентрации надосадочной жидкости лизатов определялись методом ВСА (Пирса). Равные количества лизатов (0,5-1 мг) инкубировали в течение ночи при 4°С с моноклональными антителами ОРР (1 мкг антител в 400 мкг белка), с последующей инкубацией с гранулами сефарозы А-белка (2 ч, 4°С). Гранулы были извлечены с помощью центрифугирования (10000/д, 1 мин) и промыты 3/ буфера ΚIРА:РВδ (1:1) без ингибиторов протеазы и дважды в РВδ. Гранулы были суспендированы в 2/ ЬаетН буфере, содержащем 2-меркаптоэтанол, кипятили 10 мин, затем разделили белок в гранулах с использованием δΌδ-РАОЕ в Nονеx, 4-12% Трис-глицин гелей. Гели впоследствии были помещены на ПВДФмембраны и исследованы в течение ночи (4°С) с применением поликлональных антител ОРР (1:10000) для обнаружения δ1Р1-ОРР экспрессии или Р4Э1 (1:200-1:800) для обнаружения δ1Р1-ОРРполиубиквинтилированного комплекса. Пероксидазой меченные антитела хрена были визуализированы с использованием ЕСЬ хемилюминесценции (АтегкНат Вюкшепсек).

Стимулированное агонистами фосфорилирование δ^-ОРР в клетках НЕК 293.

Клетки, стабильно экспрессирующие ОРР-меченые человеческие 81Р₁₅ были метаболически помечены Р³² ортофосфатом (80 мкг С/мл, Регкш Е1тег) в течение 2 ч, а затем инкубированы с агонистом в указанных концентрациях указанное количество раз при 37°С. Инкубации останавливались путем удаления агониста и промывания РВδ; рецепторы подвергали иммунопреципитации с антителом ОРР с равными количествами белков клеточных лизатов. Иммунопреципитированные рецепторы были сепарированы на δΌδ-РАОЕ, а инкорпорирование Р³² в агонист-стимулированный рецептор оценивали по автора- 54 021672 диографии (-80°С, 24-часовая экспозиция).

Интернализация, убиквинтилирование и фосфорилирование 81Р1-ОРР.

В ходе исследования оптимизации соединения 8Р-917, соединение 32 и соединение 236 были оценены в нескольких биологических исследованиях. 8Е-917 является известным агонистом 81Р1 рецепторов, индексированным в ΝΙΗ молекулярной библиотеке, репозитории малых молекул (МЬМ8Е), ГО соединения 976135. Он доступен в продаже у СйетВпйде 8стеетп§ ЫЬгагу.

Агонистическая стимуляция рецепторов 81Р1 модулируется деградацией рецепторов. Стимуляция лигандов вызывает фосфорилирование, интернализацию, полиубиквинтилирование и деградацию рецепторов (Соп/а1е/-СаЬгега. Н1а с соавт. 2007). Как ЛРБ-Р и 81Р, стимуляция синтетическим соединением, определяемая высокопроизводительным скринингом, 8Р-917, приводит к интернализации, фосфорилированию белка и полиубиквинтилированию 81Р1-ОРР, см. фиг. 1.

Соединение 32 быстро индуцирует интернализацию и полиубиквинтилирование с 5178, и эти эффекты блокируются антагонистом 81Р1, А146Р, см. фиг. 2. Соединение 236, как и другие соединения в серии, индуцирует полиубиквинтилирование 81Р1, см. фиг. 3.

Отмечено, что 81Р и специфический агонист 81Р1 8ЕА2897 индуцирует лимфопению (Аек Еокеп с соавт. 2005). 8Р-917 и соединение 32, введенные через желудочный зонд, не вызывают лимфопении у мышей. Соединение 236 в дозе 10 мг/кг через желудочный зонд индуцирует лимфопению, см. фиг. 4. Соединение 236 растворимо в воде на уровне 0,5 мг/мл и введенное либо ί.ν., либо ί.ρ. вызывает лимфопению (8аппа, ЬеаР).

Фармакокинетика.

Начальное исследование эффективности у мышей (фиг. 5) показало содержание в плазме соединения 236 через 5 ч: 395/87.6. Среднее/стандартное отклонение. Стабильность в печеночных микросомах для соединения 236 зависит от вида живого организма. В человеческих микросомах соединение очень устойчиво, у крыс - умеренно стабильное. Все они были ΝΛΩΕΗ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат в Н форме)-зависимы. В присутствии 1,8 мг/мл печеночных микросом период полураспада (в минутах) составляет: у человека - стабильный, у мышей - 50, у крысы - 16.

81Р1 полярные аминокислоты, необходимые для 81Р опосредованной активации, не требуются для активации 81Р1 рецептора соединением 236. 81Р требует несколько полярных аминокислот (Е120, Е121 и Р292), которые провоцируют карман связывания лигандов для полной активации Ио, 8аппа с соавт. 2005). 81Р1 полярные боковые цепи остатков Е120, Е121 и Р29 формируют солевые мостики с фосфатом 81Р1 и 81Р могут лишь в минимальной степени активировать Р120Л, Р292Л Е121А и мутантов. Напротив, дикий тип 81Р1 и Р120Л, Е121А и Р292Л мутантных 81Р1 рецепторов являются неразличимо активированными соединением 236 (фиг. 6).

Примеры

Как представлено в настоящем описании, в ходе биотестирования были синтезированы и оценены нижеследующие соединения.

Процедуры синтеза

Растворители для извлечения: чистота по стандарту АС8. Растворители для реакции: ЧДА. Реагенты: если не указано иное, А1Ра Аекат, Р18йет и Л1йпсН высшего качества. ТСХ (тонкослойная хроматография): силикагель 60 Р₂₅₄ алюминиевая пластина (ватман, тип А1 8ί1 О/ИУ, 250 мкм слой), визуализация путем УФ-абсорбции. Флэш-хроматография была выполнена на силикагеле 60 (0,40-0,63 мм, 230-440 сито, ЕМ 8с1епсе). ЯМР ¹Н: значения δ в ррт (ТМ8 в качестве внутреннего стандарта); ¹³С: значения δ в млн^-1 (ТМ8 в качестве внутреннего стандарта).

Реакции контролируются с использованием ЖХ/МС (жидкостной хроматографии/массспектрометрии).

Общий порядок редуцирования альдегида

К перемешанной суспензии альдегида (1,0 экв., 0,4М) и силикагелю (каталитическому) в этаноле при 0°С был добавлен NаΒΗ₄ (1/3 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Растворитель извлекался в вакууме, а продукт очищался с помощью СС в смеси гексана/ этилацетата ЕЮАс (7:3).

Общий порядок синтеза амидоксимов

К перемешанной суспензии гидроксиламин гидрохлорида (1,1 экв.) и №-ьСО₃, (1,1 экв.) в этаноле был добавлен в одной части соответствующий бензонитрил (1 экв.). Смесь подверглась обратному конденсированию в течение 6 ч с последующим добавлением ΝΗ₃ΟΗ·Η0 (1,1 экв.) и №-ьСО₃, (1,1 экв.), после чего реакционная смесь снова подверглась обратному конденсированию на протяжении еще 6 ч. Суспензия была охлаждена до комнатной температуры и подверглась фильтрации. Твердый остаток был промыт этанолом, органическая фаза выпаривалась в вакууме. Амидоксимный неочищенный продукт подвергался перекристаллизации из смеси этилацетата/гексанов и использовался без дополнительной очистки.

Общий порядок синтеза оксадиазолов

К перемешанному раствору 3,4-диэтилоксибензойной кислоты (1 экв., 0,2М) в БМР были добавле- 55 021672 ны последовательно ΗΟΒΐ (1,3 экв.) и ΕΌ0 (1,3 экв.) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин с последующим добавлением в одной части соответствующего амидоксима (1,3 экв., из предыдущего этапа). Реакционная смесь перемешивалась еще 30 мин при комнатной температуре, а затем нагревалась до 90-95°С в течение 8-14 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась насыщенным раствором ΝαΟ и экстрагировалась этилацетатом (3 раза). Органическая фаза высушивалась над безводным Να₂δΟ₄ и выпаривалась в вакууме. Продукт очищался при помощи СС с использованием СН₂С1₂: МеОН (9:1) для получения диарилоксадиазолов с умеренным выходом.

Общий порядок синтеза амидов

К перемешанному раствору бензилового спирта (1 экв.) и пиридина (1,1 экв.) в СН₂С1₂ при 0°С добавлялся по капле δΟ0₂ (1,1 экв.). Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры, перемешивалась еще в течение 1 ч и выпаривалась в вакууме. К перемешанному раствору сырого хлорида в СН₂С1₂ при 0°С по капле добавлялся раствор пирролидина (3 экв.) в СН₂С1₂. Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 2 ч. Органическая фаза промывалась водой и высушивалась над безводным Ν;·ι₂δΟ₄. Неочищенный материал выпаривался в вакууме и подвергался очистке с помощью колоночной хроматографии в ОСМ/МеОН с получением производных пирролидина с хорошим выходом.

Редуцирование индол-производных

К перемешанному раствору индол-ядра (1 экв.) в уксусной кислоте при 13°С медленно добавлялся натрия цианоборгидрид (3 экв.). Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 ч при 13°С и контролировалась при помощи тонкослойной хроматографии. После завершения реакции смесь была нейтрализована с помощью 50% гидроксида натрия, после чего продукт экстрагировался этилацетатом. Органический слой высушивался над №₂СО₃, после чего извлекался в вакууме. Индолин-ядра очищались с помощью СС с использованием СН2С12/МеОН (9:1), чтобы обеспечить количественный выход.

Спектроскопические данные отобранных соединений

'Н ЯМР (500 Гц, СОС1_;) δ: 8.80 (5, 2Н); 8.03 (й, 1=6,0 Гц, 2Н); 7,80 (йй, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н); 7.67 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 6.99 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,23-4,16 (т, 4Н); 1.53-1.44 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 176,47; 167,23; 152,99; 150,48; 148,88; 134,68; 122,16; 121,38; 120,31; 116,08; 112,50; 112,25; 64,82; 64,60; 14,68; 14,60. МС (М+1) 312.

ОЕ1 'Н ЯМР (300 МГц, СПС'Е) δ: 8,81 (Ьг5, 2Н); 8,06 (й, 1=6,0 Гц, 2Н); 7,32 (5, 1Н); 7,31 (5, 1Н); 6,68 (ΐ, 1= 2,4 Гц, 1Н); 4,10 (д, 1=6,9 Гц, 4Н); 1,45 (ΐ, 1=6,9 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ: 176,68; 167,33; 160,64; 150,24; 134,96; 125,12; 121,62; 121,59; 106,64; 106,41; 64,06; 14,79. МС (М+1) 312.

'II ЯМР (500 Гц, СОС1_;) δ: 8,80 (5, 2Н); 8,05 (й, 1=5,0 Гц, 2Н); 7,65 (й, 1=3,0 Гц, 1Н); 7,11-7,09 (йй, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н); 7,02 (й, 1=9,0 Гц, 1Н); 4,18 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,08 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 1,52 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,44 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 175,92; 166,66; 152,78; 152,44; 150,48; 134,73; 121,53; 116,36; 115,86; 115,40; 113,89; 113,82; 113,69; 65,62; 64,30; 14,84; 14,80. МС (М+1) 312.

'Н ЯМР (300 Гц, СОС1₃) δ: 8,81 (5, 2Н); 8,04 (й, 1=4,5 Гц, 2Н); 7,82 (йй, 1=8,4, 2.0 Гц, 1Н); 7,66 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,00 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,22 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,97 (5, 3Н); 1,53 (ΐ, 1=7,0 Гц).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 176,53; 167,28; 153,48; 150,41; 148,75; 134,89; 122,18; 116,30; 111,62; 111,36; 64,72; 56,20; 14,75. МС (М+1) 298.

- 56 021672

Сг¹· °Ε1

К5

Ή ЯМР (500 Гц, СОСС) δ: 8,81 (5, 2Н); 8,04 (й, 1=6,0 Гц, 2Н); 7,80 (й, 1=7.5 Гц, 1Н); 7,71-7,70 (т, 1Н); 7,47 (ί, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,16 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,16 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н); 1,48 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 176,48; 167,38; 159,39; 150,53; 134,50; 130,32; 129,40; 124,82; 121,39; 120,46; 120,03; 115,92; 113,32; 63,88; 14,70. МС (М+1) 268.

Ή ЯМР (500 Гц, СПС1₃) δ: 8,81 (5, 2Н); 8,05 (й, 1=4,5 Гц, 2Н); 7,73 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,60 (5, 1Н); 7,31 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 3,96 (5, 3Н); 2,31 (5, 3Н).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 176,71; 167,31; 158,13; 150,51; 134,60; 133,06; 131,24; 130,10; 122,33; 121,41; 120,56; 118,84; 108,90; 55,58; 16,62. МС (М+1) 268.

Ν-0

МеО

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ: 8,84 (Ьз, 2Н); 8,35 (й, 1=4,5 Гц, 2Н); 7,64 (5, 1Н); 6,63 (5, 1Н); 4,03 (5, 3Н); 4,01 (5, 3Н); 3,96 (5, 3Н). МС (М+1) 314.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ: 8,80 (Ь5, 2Н); 8,04 (Ь5, 2Н); 7,78 (йй, 1=8,4; 2,1 Гц, 1Н); 7,65 (й, 1=9,3, 1Н); 6,97 (й, 1=5,1 Гц, 1Н); 4,92-4,88 (т, 1Н); 3,93 (5, 3Н); 2,03-1,82 (т, 6Н); 1,66-1,61 (т, 2Н);

¹³С ЯМР (75МГц, СПС1₃) δ: 176,31; 167,01; 153,95; 150,20; 147,79; 134,61; 121,75; 119,99; 115,94; 113,98; 113,96; 113,32; 111,35; 110,87; 80,91; 55,91; 32,59; 23,93. МС (М+1) 338.

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ: 8,83 (й, 1=5 Гц, 2Н); 8,24 (й, 1=5 Гц, 2Н); 8,15 (й, 1=8,7 Гц, 2Н); 7,05 (й, 1=8,7 Гц, 2Н); 3,91 (5, 3Н). МС (М+1) 254.

Ή ЯМР (300 МГц, СОСС) δ: 8,86 (Ь5, 2Н); 8,34 (Ь5, 2Н); 7,82 (йй, 1=8,1; 1,7 Гц, 1Н); 7,63 (й, 1=1,7 Гц, 1Н); 6,99 (й, 1=8,1 Гц, 1Н); 6,12 (5, 2Н). МС (М+1) 268.

4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин.

Охлажденный 4М раствор НС1 в диоксане (31,5 ммоль, 8,87 мл) был добавлен к перемешанному раствору 3,4-диэтоксибензонитрила (7,84 ммоль, 1,5 г) в безводном МеОН (23,53 ммоль, 954 мкл) и безводном эфире (4 мл). Данная реакционная смесь перемешивалась при температуре 0°С в течение 1 ч, после чего была помещена в холодильную камеру (0-5°С) на 48 ч. Смесь насыщалась Ν₂ для выделения НС1 и выпаривания в вакууме. В неочищенный продукт были добавлены безводный эфир и преципитат метил 3,4-диэтоксибензимидата в виде бледно-оранжевой твердой фазы с 63% (1,3 г) выходом. Продукт использовался без дополнительного очищения.

К перемешанному раствору имидина (0,5 ммоль, 130 мг) (свежевыделенному при помощи 1М раствора ИаСО₃ и экстрагированному с использованием эфира) в ацетонитриле был добавлен пиридин-4карбогидразид (0,55 ммоль, 75,5 мг), после чего реакционная смесь подвергалась обратному конденсиро- 57 021672 ванию в течение 2 ч. Смесь выпаривалась в вакууме, и неочищенный продукт нагревался при температуре 180°С в течение 2 ч. Продукт был очищен при помощи С.С. с применением СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде твердой фазы с 65% выходом.

^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 8,71 (Ьк, 2Н); 8,11 (б, 1=5,2 Гц, 2Н); 7,60 (к, 1Н); 7,57 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 6,90 (б, 1=8,4, 1Н); 4,11 (ф 1=6,8 Гц, 2Н); 4,07 (ф 1=6,8 Гц, 2Н); 1,45 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,40 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (СОС1₃): 157,73; 150,89; 149,42; 149,14; 139,66; 121,29; 120,56; 120,06; 119,68; 113,00; 111,53; 64,82; 64,72; 14,90; 14,86; МС (М+1) 311.

2-(3,4-Диэтоксифенил)-5-(пиридин-4-ил)-13,4-оксадиазол (25). К перемешанному раствору 3,4диэтоксибензойной кислоты (0,71 ммоль, 150 мг) в СН₂С1₂ был добавлен §ОС1₂ при комнатной температуре, после чего реакционная смесь подвергалась обратному конденсированию в течение 1,5 ч. Смесь выпаривалась в вакууме.

К перемешанному раствору №-ьСО₃ (1,42 ммоль, 150,52 мг) и пиридин-4-карбогидразида (0,71 ммоль, 97 мг) в Ν-МП (0,8 мл) был добавлен раствор 3,4-диэтоксибензилхлорида (приготовленный ранее) в Ν-МП (0,8 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 12 ч при комнатной температуре, затем была добавлена в 20 мл охлажденной Н₂О и подверглась фильтрации. Промежуточный продукт в виде осадка высушивался в условиях вакуума. Твердая фаза была добавлена к РОС13 (5 мл) и нагревалась до 70-72°С в течение 6 ч. Раствор был налит в контейнер с ледяной водой и нейтрализован раствором №ГОН (2М). Полученный осадок подвергся фильтрации и очистке при помощи С.С. с применением СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта с 67% (150 мг) выходом.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 8,84 (Ьк, 2Н); 7,99 (б, 1=4,4 Гц, 2Н); 7,67 (бб, 1=2,0; 8,4 Гц, 1Н); 7,64 (б, 1=2,0 Гц, 1Н); 6,98 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,20 (ф 1=7,2 Гц, 2Н); 4,18 (ф 1=7,2 Гц, 2Н); 1,51 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,50 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ: 165,81;162,46; 152,51; 150,84; 149,20; 131,52; 128,05; 120,97; 115,77; 112,78; 111,58; 65,05; 64,80; 14,92; 14,85. МС (М+1).

3-(3,4-Диэтоксифенил)-5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол.

К перемешанному раствору триэтиламина (2 экв.) и МН₂ОН-НС1 (2 экв.) в этаноле был добавлен 3,4диэтоксибензонитрил (1 экв.), после чего реакционная смесь была оставлена на ночь для обратного конденсирования. Реакционная смесь выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был растворен в АсОЕΐ и подвергся экстракции при помощи воды. Органическая часть была высушена над безводным №₂8О₄ и выпарена в вакууме. Неочищенный продукт использовался без дополнительной очистки.

К перемешанному раствору изоникотиновой кислоты (1 экв.) в ЭМЕ (в сосуде для микроволновой обработки) был добавлен ЕЭС! (1,3 экв.) и ΗОΒΐ (1,3 экв.). Реакционная смесь перемешивалась в течение 5 мин при комнатной температуре; после чего в нее был добавлен амидоксим (1,3 экв.), приготовленный ранее. Реакционная смесь снова перемешивалась в течение 10 мин при комнатной температуре, затем нагревалась до 170°С в течение 5 мин в микроволновой печи. Реакционная смесь растворялась в насыщенном растворе Ν;·ιΟ и подвергалась экстракции при помощи ЕЮАс (3х). Органическая фаза была высушена над безводным №₂8О₄ и выпарена в вакууме. Продукт был очищен при помощи С.С. с применением СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения оксадиазола с выходом в %.

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ: 8,85 (б, 1=5,4 Гц, 2Н); 8,02 (б, 1=6,0 Гц, 2Н); 7,71 (бб, 1=8,1; 1.8 Гц, 1Н); 7,62 (б, 1=2,1 Гц, 1Н); 6,95 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,19 (ф 1=6,9 Гц, 2Н); 4.14 (ф 1=6,9 Гц, 2Н); 1,50 (ΐ, 1=3,0 Гц, 3Н); 1,46 (ΐ, 1=3,3 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС13) δ: 173,54; 16928; 151,64; 151,07; 148,91; 131,37; 121,48; 121,15; 118,75; 112,74; 111,82; 64,78; 64,59; 14,87; 14,81; МС (М+1) 312.

^!Н ЯМР (500 Гц, СОСЕ) δ: 8,63-8,61 (т, 1Н); 7,99 (б, 1=5 Гц, 1Н); 7,80 (бб, 1=8,5, 2.0 Гц, 1Н); 7,67 (б, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,00 (б, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,23-4,17 (т, 4Н); 2,68 (к, 3Н); 1,52-1,49 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 Гц, СОС1₃) δ: 175,43; 167,82, 152,93; 152,24; 148,88; 147,62; 133,73; 132,32; 123,10; 122,14; 116,13; 112,52; 112,29; 64,81; 64,60; 19,00; 14,69; 14,61. МС (М+1) 326.

- 58 021672

¹Н ЯМР (500 Гц, СПС1₃) δ: 8,84 (6ϊ, 1=3,0, 1.0 Гц, 1Н); 8,76 (бб, 1=7,5; 1,0 Гц, 1Η); 7,85-7,84 (т, 1Η); 7,75 (б, 1=2,0 Гц, 1Η); 7,45-7,42 (т, 1Η); 6,98 (б, 6=8,5 Гц, 1Η); 4,22-4,16 (т, 4Η); 1,51 (ΐ, 1=7,0 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (125 Гц) δ: 176,50; 168,61; 152,79; 150,35; 148,80; 146,62; 136,99; 125,36; 123,20; 122,21; 116,33; 112,40; 64,81; 64,55; 14,70; 14,60. МС (М+1) 312.

'Н ЯМР (500 Гц, СПС1₃) δ: 9,40 (к, 1Η); 8,76 (б, 1=3,0 Гц, 1Η); 8,45 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,82 (бб, 1=8,5; 2.0 Гц, 1Η); 7,69 (б, 1=2,0 Гц, 1Η); 7,47-7,44 (т, 1Η); 7,00 (б, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,24-4,17 (т, 4Η); 1,53-1,50 (т, 6Η).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 176,19; 166,82; 152,92; 151,68; 148,89; 148,56; 134,90; 122,67; 122,5; 120,32; 116,23; 112,52; 112,29; 64,84; 64,61; 14,70; 14,62. МС (М+1) 312.

'Н ЯМР (500 Гц, СПС1₃) δ: 8,22 (б, 1=4,5 Гц, 2Н); 7,79 (бб, 1=8,5; 2,0 Гц, 1Η); 7,66 (б, 1=2,0 Гц, 1Η); 7,37 (б, 1=5,0 Гц, 1Η); 7,26 (к, 1Η); 6,99 (б, 1=8,5 Гц, 1Η); 4,77-4,71 (т, 2Η); 4,23-4,17 (т, 4Η); 1,52-1,49 (т, 6Η).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 176,20; 167,51; 158,85; 152,90; 148,86; 148,78; 136,32; 122,11; 116,22; 112,50; 112,25; 111,76; 106,58; 64,82; 64,61; 14,70; 14,61. МС (М+1) 327.

Ν-О ^ОМе 'II ЯМР (300 Гц, СПС1₃) δ: 8,18-8,15 (т, 2Η); 7,80 (бб, Л=1,8 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н); 7,69 (б, 1=3,1 Гц, 1Η); 7,53-7,48 (т, 3Η); 6,99 (б, 1=8,4 Гц, 1Η); 4,23 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 4,19 (ц, 1=4,8 Гц, 2Η); 1,53 (ΐ, 1=2,7 Гц, 3Н); 1,49 (ΐ, 1=4,2 Гц, 3Η); МС (М+1) 311.

'II ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ: 8,06 (бб, 1=2,1; 8,7 Гц, 1Η); 7,81 (бб, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н); 7,70 (б, 1=2,1 Гц, 1Η); 7,43-7,30 (т, 3Η); 6,69 (б, 1=8,7 Гц); 4,21 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 4,19 (ц, 1=6,9 Гц, 2Η); 2,67 (к, 3Η); 1,51 (ΐ, 1=7,2 Гц, 6Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ: 174,76; 169,45; 152,59; 148,80; 138,22; 131,33; 130,53; 130,49; 130,12; 126,45; 125,98; 122,01; 116,69; 112,48; 112,25; 64,79; 64,09; 22,08; 14,75; МС 325 (М+1).

'Η ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ: 8,82 (Ьк, 2Η); 8,02 (б, 1=2,7, 2Η); 7,93 (ц, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,47 (к, 5Η);

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ: 171,12; 167,81; 150,86; 145,70; 135,09; 134,12; 133,14; 123,32; 129,04;

126,35; 126,33; 121,67; 120,21; 105,04. МС 374 (М+1).

- 59 021672 ¹Н ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ: 8,63 (Ьг5, 2Н); 7,95 (б, 6=5,1 Гц, 1Н); 7,912 (1, 1=1,5, 1Н); 7,462 (5, 5Н); 2,67 (5, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃) δ: 170,06; 168,32; 152,51; 147,88; 145,63; 145,60; 134,93; 133,13; 132,69; 129,26; 128,85; 126,40; 120,18; 105,01; 19,38. МС 388 (М+1).

Н¹ ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 7,83 (б, 1=7,6 Гц, 1Н); 7.79 (бб, 1=2; 8,4 Гц, 1Н); 7,68 (б, 1=2 Гц, 1Н); 7,32 (1, 1=8 Гц, 1Н); 6,98 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 4,78 (5, 2Н); 4,18 (ф 1=7,2 Гц, 4Н); 2,55 (5, 3Н); 1,50 (1, 6,8 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (ϋϋα₃) δ: 175,2; 169,8; 152,9; 149,0; 140,2; 136,3; 130,0; 129,9; 127,6; 126,1; 122,2; 116,7; 112,7; 112,4; 65,0; 64,8; 63,8; 16,4; 14,9. МС (М+1).

ί Ν-Ό ОВ

Ή ЯМР (500 МГц, δ: 8,05 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,80 (бб, 1=8,0 Гц; 2,0 Гц, 1Н); 7,68 (б, 1=2,0 Гц,

1Н); 7,31-7,29 (т, 2Н); 6,99 (б, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,73 (5, 2Н); 4,21-4,18 (т, 4Н); 2,66 (5, 3Н); 1,52 (б1, 1=7,0 Гц, 1 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СИСЬ) δ: 174,70; 169,17; 152,59; 148,78; 143,23; 138,45; 130,34; 129,57; 125,56; 124,18; 121,18; 121,99; 116,60; 112,51; 112,32; 64,78; 64,57; 22,07; 14,69; 14,61. МС (М+1) 355.

НО

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ: 7,968-7,94 (т, 2Н); 7,79 (бб, 1=8,5 Гц; 1,5 Гц, 1Н); 7,68 (б, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,50 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 6,98 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 4,75 (5, 2Н); 4,23-4,16 (т, 4Н); 2,40 (5, 3Н); 1,52 (б1, 1=7,0 Гц; 1 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СПС1₃) δ: 175,62; 168,61; 164,61; 152,61; 148,77; 141,82; 136,39; 129,06; 127,47; 126,14; 125;20; 122,0; 116,59; 112,47; 112,28; 64,78; 64,56; 63,05; 18,57; 14;69; 14,61. МС (М+1) 355.

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 8,06 (б, 1= 8,1 Гц, 2Н); 7,76 (бб, 1=1,5; 9,9 Гц, 1Н); 7,66 (б, 1= 1,8 Гц, 1Н); 7,34 (б, 1=8,1 Гц, 2Н); 6,96 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,21 (ф 1=7,2 Гц, 2Н); 4,16 (ф 1=6,9 Гц, 2Н); 3,88 (1, 1=6,6 Гц, 2Н); 2,91 (1, 1=6,6 Гц, 2Н); 1,51 (1, 1=1,5, 3Н); 1,48 (1, 1=1,2 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЬ) δ: 175,54; 168,52; 152,49; 148,64; 141,98; 132,14; 129,72; 127,59; 125,17; 121,93; 116,46; 112,31; 112,07; 64,68; 64,47; 63,25; 39,07; 14,64. МС 355 (М+1).

Н¹ ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 8,11 (5, 1Н); 8,05 (б, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,79 (бб, 1=2,0; 8,4 Гц, 1Н); 7,55 (б, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,46 (1, 1=7,6 Гц, 1Н); 6,98 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,22 (ф 1=7,2 Гц, 2Н); 4,18 (ф 1=7,2 Гц, 2Н); 3,74 (5, 2Н); 2,60 (5, 4Н); 1,82 (5, 4Н); 1,52 (1, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,50 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ: 175,87; 169,02; 152,80; 148,98; 132,02; 129,09; 128,21; 127,27; 126,51; 122,20; 116,85; 112,64; 112,44; 64,99; 64,77; 60,47; 54,31; 23,69; 14,93; 14,85. МС (М+1) 394.

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 8,07 (б, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,74 (бб, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 1,64 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,17 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 4,12 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 3,68 (5, 2Н), 2,54 (5, 4Н), 1,77 (5, 4Н), 1,47 (1, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,45 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (ϋϋΟ,) δ: 175.68, 168.72, 152.65, 148.82, 142.13, 129.42, 127.54, 125.95, 122.05, 116.67, 112.50, 112.27, 64.82, 64.61, 60.31, 54.14, 23.51, 14.79, 14.71. МС (М+1) 394.

- 60 021672

¹Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ: 7,79 (йй, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,68 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,50 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,28 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н); 6,98 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,20 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,19 (д, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,72 (5, 2Н); 2,59 (5, 4Н); 1,80 (5, 4Н); 1,50 (ΐ, 1=7,0 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (СБС1₃) δ: 175,06; 170,12; 152,77; 148,98; 137,18; 131,98; 129,40; 127,50; 125,75; 122,17; 116,84; 112,66; 112,40; 64,95; 64,77; 58,51; 54,42; 23,74; 16,80; 14,91; 14,84.

Ή ЯМР (500 Гц, СОСИ δ: 8,01 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (йй, 1=8,5 Гц; 2 Гц, 1Н); 7,69 (й, 1=2 Гц, 1Н); 7,32-7,31 (т, 2Н); 6,99 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,23-4,17 (т, 4Н); 3,67 (5, 2Н); 2,65 (5, 3Н); 2,56 (5, 4Н); 1,83-1,80 (т, 4Н);1,52-1,49 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 Гц, СГОСЪ) δ: 174,63; 169,33; 152,56; 148,80; 138,15; 131,78; 131,07; 126,46; 125,11; 121,96; 116,72; 112,54; 112,35; 64,78; 64,7; 60,32; 54,17; 23,46; 22,00; 14,70; 14,63. МС (М+1) 408.

Ν-О _ОЕ1

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ: 7,94-7,93 (т, 2Н); 7,80 (йй, 1=8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н); 7,69 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,47 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 6,98 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,24-4,15 (т, 4Н); 3,65 (5, 2Н); 2,56-2,54 (т, 4Н); 2,44 (5, 3Н); 1,80-1,78 (т, 4Н); 1,52 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СПС1₃) δ: 175,49; 168,80; 152,54; 148,76; 140,88; 137,34; 129,51; 128,95; 125,39; 124,82; 121,94; 116,71; 112,46; 112,29; 64,76; 64,53; 57,82; 54,29; 23,55; 19,14; 14,68; 14,60. МС (М+1) 408.

Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ: 8,06 (й, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,72 (йй, 1=8,4; 2,0, 1Н); 7,61 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,33 (й, 1=8,4, 2Н); 6,92 (й, 1=8,4, 1Н); 4,16 (д, 1=6,8, 2Н); 4,11 (д, 1=6,8, 2Н); 3,30-3,22 (т, 4Н); 2,74-2,69 (т, 2Н); 2,21-2,19 (т, 2Н); 2,02 (т, 2Н); 1,47 (ΐ, й=10 Гц, 3Н); 1.43 (ΐ, 1=3,6, 3Н); МС 408 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 8,01 (й, 1=7,2 Гц, 1Н); 7,81 (йй, 1=8,4; 2,0 Гц, 1Н); 7,52 (5, 1Н); 7,52 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,34 (5, 1Н); 7,28 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,23(5, 1Н); 6,96 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,18 (д, 1=6,8 Гц, 2Н);

4,16 (д, 1=6,8 Гц, 2Н); 1,47 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,46 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (СОС1₃) δ: 175,0; 169,5; 152,6; 148,9 (2); 125,7; 122,2; 121,8; 121,7; 121,3; 121,2; 117,0; 114,4; 114,3; 112,7; 112,5; МС (М+1) 350.

Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ: 7,78 (йй, 1=8,4; 2,1 Гц, 1Н); 7,68 (й, 1=1,8 Гц, 1Н); 7,55 (й, 1=7,8 Гц, 1Н);

7,16 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,97 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,76 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 4,21 (д, 1=6,9 Гц, 2Н); 4,16 (д, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,65 (Ьг5, 2Н); 3,46 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н); 1,52 (ΐ, 1=3,1 Гц, 3Н); 1,48 (ΐ, 1=3,3 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СГОСЪ) δ: 175,05; 169,06; 152,62; 148,84; 127,84; 123,67; 122,09; 118,90; 116,83; 112,53; 112,32; 111,60; 64,86; 64,67; 47,29; 31,41; 14,85; 14,78. МС 352 (М+1).

- 61 021672

¹Н ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ: 7,80 (йй, 1=8,5; 2 Гц, 1Н); 7,69 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,45 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,14 (й, 1=8,0 Гц, 2Н); 6,97 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 4,24-4,25 (т, 4Н); 3,98-3,95 (т, 1Н); 3,43 (ΐ, 1=8,5 Гц, 2Н); 3,01 (1, 1=8,5 Гц, 2Н); 1,52 (ц, 1=7,0 Гц, 6Н); 1,20 (й, 1=6,5 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СОСГ) δ: 175,24; 169,48; 152,4; 148,74; 133,96; 126,11; 124,39; 121,93; 116,92; 112,46; 112,35; 105,03; 64,77; 64,52; 4,42; 28,42; 28,10; 18,18; 14,69; 14,60. МС (М+1) 352.

Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ: 8,56 (5, 1Н); 8,51 (5, 1Н); 8,01 (йй, 1=8,5 Гц; 1,5 Гц, 1Н); 7,83 (йй, 1=8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н); 7,73 (й, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,45 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,27-7,26 (т, 1Н); 7,00 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,666,65 (т, 1Н); 4,24-4,17 (т, 4Н); 1,52-1,48 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СОСГ) δ: 175,26; 169,79; 152,44; 148,75; 137,33; 127,93; 125,27; 121,94; 121,27; 120,94; 118,77; 116,96; 112,51; 112,34; 111,43; 103,56; 64,78; 64,56; 14,70; 14,62. МС (М+1) 350.

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ: 7,86-7,82 (т, 2Н); 7,78 (йй, 1=8,0 Гц; 2 Гц, 1Н); 7,68 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 6,98 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,69 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 4,23-4,16 (т, 5Н); 3,67 (1, 1= 8,5 Гц, 2Н); 3,18 (1, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,52-1,48 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СОСГ) δ: 175,00; 169,08; 154,04; 152,40; 148,73; 129,62; 127,89; 123,85; 121,87; 117,04; 116,98; 112,48; 112,32; 105,92; 64,76; 64,54; 47,28; 29,23; 14,71; 14,63. МС (М+1) 352.

Ή ЯМР (300 МГц, δ: 7,78 (йй, 1=8,4; 2,1 Гц 1Н); 7,68 (й, 1=2,1, 1Н); 7,46 (й, 1=7,8 Гц, 1Н);

7,20 (1, 1=9,6 Гц, 1Н); 6,96 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 6,60 (й, 1=7,8 Гц, 1Н); 4,20 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 4,17 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 3,55 (1, 1=1,8 Гц, 2Н); 3,40 (1, 1=7,2 Гц, 2Н); 3,29 (1, 1=7,2 Гц, 2Н); 2,73 (1, 1=7,8 Гц, 2Н); 2,60 (ц, 1=7,2 Гц, 4Н); 1,51 (1, 1=2,1 Гц, 3Н); 1,49 (1, 1=1,8 Гц, 3Н); 1,09 (1, 1=7,2 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ: 174,30; 168,39; 152,52; 151,93; 148,17; 129,32; 127,33; 122,70; 121,40; 116,75; 116,21; 111,87; 107,94; 104,24; 64,15; 52,82; 49,53; 46,92; 29,54; 14,15; 11,03; МС 451 (М+1).

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 8,95 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,33 (й, 1=7,2 Гц, 1Н); 8,02 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,94 (й, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,86 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,74 (5, 1Н); 7,65-7,54 (т, 3Н); 7,0 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,23 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 4,20 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 1,52 (1, 1=7,2 Гц, 6Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОСГ) δ: 174,23; 168,57; 152,00; 148,15; 133,22; 131,00; 130,08; 128,65; 127,94; 126,82; 125,64; 124,44; 123,51; 121,44; 115,92; 111,81; 111,61; 64,13; 14,07. МС (М+23) 383.

- 62 021672

Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1_;) δ: 9,03 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,80 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,94-7,90 (т, 2Н), 7,84-7,71 (т, 4Н); 7,01 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,23-4,17 (т, 4Н); 1,52-1,49 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 Гц, СПС1₃) δ: 175,95; 168,38; 152,91; 148,84; 146,36; 142,37; 136,93; 130,70; 128,68; 127,20; 127,08; 123,04; 122,38; 122,37; 116,22; 112,62; 112,45; 64,86; 64,58; 14,72; 14,62. МС (М+1) 362.

Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ: 7,83 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,80 (йй, 1=8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н); 7,68 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,50 (й, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,33 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,99 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,22-4,17 (т, 4Н); 3,95 (в, 2Н); 3,73-3,70 (т, 2Н); 2,92-2,90 (т, 2Н); 2,60 (в, 3Н); 2,47 (в, 2Н); 1,52-1,49 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СПС1₃) δ: 174,95; 169,69; 152,68; 148,84; 137,99; 136,65; 132,75; 131,30; 129,76; 127,70; 125,93; 122,02; 116,58; 112,32; 64,80; 64,59; 60,51; 51,27; 50,68; 14,70; 14,63. МС (М+1) 398.

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ: 8,05 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,80 (йй, 1=5,0 Гц; 2,0 Гц, 1Н); 7,68 (й, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,32-7,23 (т, 2Н); 6,99 (й, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,28-4,17 (т, 4Н); 3,89-3,84 (т, 2Н); 3,72-3,69 (т, 2Н); 2,86 (в, 2Н); 2,66 (в, 3Н); 2,54-2,48 (т, 3Н); 1,52 (й1, 1=7,0 Гц; 1 Гц, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СПС1₃) δ: 174,72; 169,16; 152,63; 148,82; 138,52; 132,63; 131,27; 130,41; 129,78; 125,85; 125,61; 121,99; 116,65; 112,56; 112,37; 64,80; 64,59; 22,06; 14,71; 14,63. МС (М+1) 398.

-Г идрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил.

К перемешанной суспензии 1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрила (1,0 экв., 0,4М) и силикагеля (катализатор) в этаноле при температуре 0°С был добавлен ΝαΒΗ (1,3 экв.). Реакционная смесь отстаивалась для нагревания до комнатной температуры, затем перемешивалась в течение 2 ч. После извлечения растворителя в вакууме продукт был очищен СС в гексан/ЕЮЛс (5:5) для получения 1гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрила с 80% выходом.

Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 8,10 (й, 1=7,6, 1Н); 7,78 (йй, 1=1,6; 8 Гц, 1Н); 7,67 (й, 1=1,6 Гц, 1Н); 7,56 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,39 (ΐ, 1=7,6, 1Н); 6,97 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 5,29 (ΐ, 1=6,4 Гц, 1Н); 4,19 (д, 1=7,2, 2Н); 4,18 (д, 1=7,2, 2Н); 3,51-4,43 (т, 1Н); 3,22-3,14 (т, 1Н); 2,59-2,51 (т, 1Н); 2,04-1,97 (т, 1Н); 1,5 (ΐ, 1=7,2, 3Н); 1,49 (ΐ, 1=7,2, 3Н);

¹³С ЯМР (СПС1₃) δ: 175,2; 168,9; 152,8; 148,9; 146,6; 143,3; 128,9; 127,4; 127,0; 123,8; 122,2; 116,7; 112,7; 112,4; 76,2; 64,9; 64,8; 35,7; 31,5; 14,9; 14,8: МИ (М+1) 367.

4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2.3-дигидро-1Н-инден-1-он.

К суспензии ККО (1,5 экв.) и порошкообразных молекулярных сит (3А, половина массы ККО) в сухом СН₂С1₂ был добавлен бензиловый спирт (1 экв., приготовленный на предыдущем этапе) при температуре 0°С. Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре и выпаривалась в вакууме. К остатку был добавлен Е1₂О-ЕЮЛс (1:1), и кашица была перемешана и подверглась фильтрации через слой целлита. Остаток был промыт Е1₂О:ЕЮЛс (1:1) 4 раза. Фильтрат концентрировался в вакууме, и продукт был очищен СС для получения кетона с 70% выходом.

- 63 021672

Ή ЯМР (500 МГц, СИС1₃) δ: 8,48 (бб, 1=8,0 Гц; 1,5 Гц, 1Н); 7,91 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,81 (бб, 1= 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н); 7,68 (б, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,56 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,99 (б, 6=8,5 Гц, 1Н), 4,24-4,17 (т, 4Н); 3,55-3,53 (т, 2Н); 2,79-2,77 (т, 2Н); 1,53-1,49 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 МГц, СПС1₃) δ: 206,62; 175,32; 167,79; 154,40; 152,86; 148,86; 138,22; 134,63; 127,72; 126,00, 125,55; 122,10; 116,32; 112,55; 112,36; 64,82; 64,60; 36,25; 27,61; 14,70; 14,61. МС (М+1) 365.

Процедура аминирования.

Раствор спирта (1 экв.), при температуре 0°С был обработан 8ОС1₂ (1,1 экв.) и пиридином (1,1 экв.) в СН2С12. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворялась в СН₂С1₂ и промывалась NаНСО₃ (2х). Органическая фаза была высушена над сульфатом натрия и выпарена в вакууме. Неочищенный продукт был растворен в ΌΜΓ и обработан соответствующим амином (2 экв.) и ИГРЕА (2,0 экв.). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 50°С в течение 48 ч и растворялась в Н₂О, после чего продукт подвергся экстракции при помощи ЕЮАс (3х). Продукт был очищен при помощи СС с применением СН₂С1₂/МеОН (9:1) для получения амино-диарилоксадиазолов с умеренным выходом.

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ: 8,12 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,79 (бб, 1=8,5; 2,0 Гц, 1Н); 7,68 (б, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,63 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,40-7,37 (т, 1Н); 4,49-4,47 (т, 1Н); 4,23-4,16 (т, 4Н); 3,78-3,70 (т, 1Н); 3,53-3,46 (т, 1Н); 3,29-3,22 (т, 1Н); 2,96-2,94 (т, 4Н); 2,56-2,50 (т, 1Н); 2,09-2,03 (т, 1Н); 1,52-1,49 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (125 Гц): 175,03; 168,66; 152,71; 148,87; 143,76; 128,71; 127,11; 123,89; 122,04; 116,67; 112,63; 112,49; 64,84; 64,61; 62,70; 60,34; 47,98; 31,90; 29,69; 14,72; 14,64. МС (М+1) 410.

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 8,10 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (бб, 1=8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,69 (б, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,55 (б, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,38 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н); 6,99 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,44 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н); 4,24-4,16 (т, 4Н); 3,42-3,34 (т, 1Н); 3,27-3,19 (т, 1Н); 3,28 (5, 6Н); 2,19-2,12 (т, 4Н); 1,53-1,48 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СИС1₃): 174,09; 168,87; 152,58; 148,77; 143,88; 128,27; 127,91; 126,79; 123,47; 121,98; 116,67; 114,84; 112,49; 112,31; 69,67; 64,77; 64,56; 40,66; 32,40; 23,05; 14,70; 14,62. МС (М+1) 394.

2-(3,4-Диэтоксифенил)-5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол.

К перемешанному раствору 3,4-диэтоксибензойной кислоты (0,71 ммоль, 150 мг) в СН₂С1₂ был добавлен 8ОС12 при комнатной температуре; после чего реакционная смесь подвергалась обратному конденсированию в течение 1,5 ч, после чего смесь выпаривалась в вакууме до количественного получения 3,4-диэтоксибензилхлорида. К перемешанной суспензии №₂СО₃ (1,42 ммоль, 150,52 мг) и пиридин-4карбогидразида (0,71 ммоль, 97 мг) в №МП (0,8 мл) был добавлен раствор 3,4-диэтоксибензилхлорида в №МП (0,8 мл), и реакционная смесь перемешивалась в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь была налита в 20 мл холодной воды и подверглась фильтрации. Полученный промежуточный продукт в виде осадка был высушен в вакууме. Твердая фаза была добавлена к РОС13 (5 мл) и нагрета до температуры 70-72°С в течение 6 ч. Раствор был налит в контейнер с ледяной водой и нейтрализован раствором

- 64 021672

ΝαΟΗ (2М). Полученный осадок подвергся фильтрации и был очищен путем колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде белой твердой фазы с выходом 67% (150 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,84 (Ьз, 2Н); 7,99 (б, 1=4,4 Гц, 2Н); 7,67 (бб, Л=2,0; 12=8,4 Гц, 1Н); 7,64 (б, 1=2,0 Гц, 1Н); 6,98 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,20 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 4,18 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 1,51 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,50 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (100 МГц, СОС1₃): δ 165,81; 162,46; 152,51; 150,84; 149,20; 131,52; 128,05; 120,97; 115,77; 112,78; 111,58; 65,05; 64,80; 14,92; 14,85. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 312 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для СпН₁₇^О₃ (М+): вычисл. 312,1343; обнаружено 312,1350.

4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин.

Охлажденный 4М раствор НС1 в диоксане (31,5 ммоль, 8,87 мл) был добавлен к перемешанному раствору 3,4-диэтоксибензонитрила (7,84 ммоль, 1,5 г) в безводном МеОН (23,53 ммоль, 954 мкл) и безводном эфире (4 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 0°С в течение 1 ч, после чего она была помещена в холодильную камеру (0-5°С) на 48 ч. Смесь насыщалась Ν₂ для выделения НС1 и выпаривалась в вакууме. К неочищенному продукту был добавлен безводный эфир и соль метил 3,4диэтоксибензимидата, выпадающая в осадок в виде бледно-оранжевой твердой фазы с выходом 63% (1,3 г). Продукт использовался без дополнительного очищения. К перемешанному раствору имидина (0,5 ммоль, 130 мг) (свежевыделенному из соли имидата при помощи 1М раствора №₂СО₃ и экстрагированному с использованием эфира) в ацетонитриле был добавлен пиридин-4-карбогидразид (0,55 ммоль, 75,5 мг), после чего реакционная смесь подвергалась обратному конденсированию в течение 2 ч. Смесь выпаривалась в вакууме, и неочищенный продукт нагревался до температуры 180°С в течение 2 ч. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде белой твердой фазы с 65% выходом (100 мг, 0,32 ммоль).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,71 (Ьз, 2Н); 8,11 (б, 1=5,2 Гц, 2Н); 7,60 (з, 1Н); 7,57 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 6,90 (б, 1=8,4, 1Н); 4,11 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н); 4,07 (ц, 1=6,8 Гц, 2Н); 1,45 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,40 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (100 МГц, СОС1₃): δ 157,73; 150,89; 149,42; 149,14; 139,66; 121,29; 120,56; 120,06; 119,68; 113,00; 111,53; 64,82; 64,72; 14,90; 14,86. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 311 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₁₇Н₁₈^О₂ (М+): вычисл. 311,1502; обнаружено 311,1506.

4-[5-(4-Фенил-5-трифторметил-тиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]пиридин.

В колбе с круглым дном перемешанный раствор 3,4-диэтоксибензойной кислоты (100 мг, 0,3673 ммоль) в ΌΜΡ (1,8 мл) был последовательно обработан НΟΒί (64 мг, 0,48 ммоль) и Е0С1 (91 мг, 0,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция Ν'-гидроксиизоникотинимидамида (66 мг, 0,48 ммоль). Реакционная смесь снова перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 90-95°С в течение 10 ч. Затем смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась насыщенным раствором №С1 и подвергалась экстракции при помощи ЕЮАс (3x50 мл). Органическая фаза была высушена при помощи остатка безводного Ν;·ι₂δΟ.·ι и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН2С12:МеОН (9:1) для получения продукта в виде бледножелтой твердой фазы с 56% (78 мг) выходом.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,82 (Ьз, 2Н); 8,02 (б, 1=2,7, 2Н); 7,93 (ц, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,47 (з, 5Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,12; 167,81; 150,86; 145,70; 135,09; 134,12; 133,14; 123,32; 129,04; 126,35; 126,33; 121,67; 120,21; 105,04. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 374 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С1₈НюР₃№§О (М+): вычисл. 374,0569; обнаружено 374,0579.

6-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)индолин-2-он.

- 65 021672

К раствору 2-оксоиндолин-4-карбонитрила (500 мг, 3,16 ммоль) в этаноле были осторожно добавлены гидроксиламин гидрохлорид (286 мг, 4,11 ммоль) и калий бикарбонат (411 мг, 4,11 ммоль). Реакционная смесь подвергалась обратному конденсированию в течение 20 ч в азотной атмосфере. Смесь охладилась до комнатной температуры, и твердый осадок подвергся фильтрации. Органический растворитель концентрировался в вакууме, и Ν'-гидроксиимидамид был использован на следующем этапе без дополнительного очищения.

К перемешанному раствору 3,4-диэтоксибензойной кислоты (73 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-диоксане были добавлены ΕΌΟΙ (87 мг, 0,45 ммоль) и НОВ! (62 мг, 0,45 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем в нее был добавлен Ν'-гидроксиимидамид (87 мг, 0,45 ммоль), после чего смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, а также в течение 16 ч при температуре 95°С. Реакционная смесь выпаривалась в вакууме, растворялась в ЕЮЛс (80 мл) и промывалась солевым раствором (2x30 мл). Органический слой был высушен над Ν;·ι₂δΟ₄ и выпарен в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде бледно-желтой твердой фазы с выходом 50% (64 мг, 0,175 ммоль). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 366 (М+).

Ο-Ν

5-(3,4-Диэтоксифенил)-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол.

К раствору 4-циано-7-азаиндола (1 г, 7 ммоль) в метаноле (30 мл) в этаноле были осторожно добавлены гидроксиламин гидрохлорид (632 мг, 9,1 ммоль) и карбонат натрия (964 мг, 9,1 ммоль). Реакционная смесь подвергалась обратному конденсированию в течение 6 ч в азотной атмосфере, после чего в нее были добавлены гидроксиламин гидрохлорид (632 мг, 9,1 ммоль) и карбонат натрия (964 мг, 9,1 ммоль). Затем реакционная смесь снова подвергалась обратному конденсированию в течение 14 ч. Смесь была охлаждена до комнатной температуры, и твердый осадок подвергся фильтрации. Органический растворитель выпаривался в вакууме, после чего неочищенный продукт подвергся перекристаллизации из этанола в Ν'-гидроксиимидамин с выходом 200 мг.

К перемешанному раствору 3,4-диэтоксибензойной кислоты (50 мг, 0,24 ммоль) в ΌΜΡ были добавлены ЕЭС1 (59 мг, 0,31 ммоль) и НОВ! (41 мг, 0,31 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем в нее был добавлен Ν'-гидроксиимидамид (54 мг, 0,31 ммоль), после чего смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем - в течение 16 ч при температуре 95°С. Полученная смесь выпаривалась в вакууме, растворялась в ЕЮЛс (80 мл), а также промывалась концентрированным раствором NаНСΟз (2x30мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой был высушен над Ν;·ι₂δΟ₂ и выпарен в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде коричневой твердой фазы с выходом 5% (4 мг, 0,01 ммоль). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 351.

-(1Н-Индол-5-ил)-5 -(4-фенил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.

К раствору 1Н-индол-5-карбонитрила (2 г, 14,06 ммоль) в этаноле во время обратного конденсирования были добавлены в виде трех равных частей гидроксиламин гидрохлорид (4,88 г, 70,3 ммоль) и калий бикарбонат (7,04 г, 70,3 ммоль); реакционная смесь подвергалась обратному конденсированию в течение 16 ч. Смесь охладилась до комнатной температуры, и твердый осадок подвергся фильтрации. Органический растворитель был выпарен в вакууме, и Ν'-гидроксиимидамид использовался на следующем этапе без дополнительного очищения.

К раствору 4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксильной кислоты в 1,4-диоксане в условиях азотной атмосферы были добавлены ЕЭС1 (125 мг, 0,65 ммоль) и НОВ! (88 мг, 0,65 ммоль). Реакционная смесь подвергалась обратному конденсированию при комнатной температуре в течение 30 мин, затем был добавлен Ν'-гидроксиимидамид (114 мг, 0,65 ммоль); затем смесь снова подвергалась обратному конденсированию в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 16 ч при температуре 95°С. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме. Неочищенный продукт был растворен при помощи Е!ОАс (80 мл) и промыт выпаренным раствором NаНСΟз (2 x50мл). Органическая фаза была высушена над безводным №₂8О₄ и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) до выхода 91 мг (46,7%) продукта МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 412 (М+).

- 66 021672

3-(Индолин-5-ил)-5-(4-фенил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.

К перемешанному раствору 3-(1Н-индол-5-ил)-5-(4-фенил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1,2,4оксадиазола (40 мг, 0,097 ммоль) в уксусной кислоте при температуре 12-14°С был медленно добавлен цианоборогидрид натрия (19 мг, 0,29 ммоль). По окончанию добавления этого компонента реакционная смесь отстаивалась для нагревания до 18-20°С, после чего подвергалась обратному конденсированию в течение 2 ч. По завершении конденсирования реакционная смесь была нейтрализована 50% гидроксидом натрия, после чего подверглась экстракции при помощи этил ацетата (50 мл х2). Органические слои были объединены и высушены над Ыа₂8О₄, а затем удалены в вакууме. Сырой индолиновый компонент был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂/МеОН (9:1) для получения продукта с 84,3% (33,8 мг, 0,082 ммоль) выходом. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 414 (М+).

3-(3-Метилпиридин-4-ил)-5-(4-фенил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.

Гидроксиламин гидрохлорид (23,53 г, 339 ммоль) был растворен в воде (120 мл) и был осторожно добавлен калий бикарбонат (33,9 г, 3339 ммоль). Смесь медленно перемешивалась до полного растворения. Смесь была добавлена к раствору 3-метилизоникотинонитрила (2 г, 16,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре -25°С (ледяная метаноловая баня), реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь подверглась экстракции при помощи ЕЮАс (3 х 100 мл), после чего объединенная органическая фаза промывалась солевым раствором (80 мл). Органическая фаза высушивалась над Ыа₂8О₄ и выпаривалась в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии в гексанах/ЕЮАс (1:1) для получения Ν'-гидроксиимидамина с выходом 47% (1,2 г).

К раствору 4-фенил-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксильной кислоты (200 мг, 0,735 ммоль) в ΌΜΡ были добавлены ЕЭС! (183 мг, 0,95 ммоль) и НОВ! (129 мг, 0,95 ммоль) в азотной атмосфере. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего в нее был добавлен Ν'-гидроксиимидамин (143 мг, 0,95 ммоль); полученная смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем - в течение 16 ч при температуре 95°С. После этого смесь выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт разбавлялся при помощи ЕЮАс (80 мл) и был промыт насыщенным раствором №НСГО₃ (2х50 мл). Органическая фаза была высушена над №₂8О₄ и выпаривалась в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта с выходом 161 мг (56,6%). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 412 (М+).

Ο-Ν

4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.

К перемешанной суспензии 1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрила (5 г, 31,8 ммоль) и силикагеля (100 мг) в этаноле (30 мл) при температуре 0°С был добавлен ШВН·, (400 мг, 10,6 ммоль). Реакционная смесь отстаивалась для нагревания до комнатной температуры, после чего подвергалась обратному конденсированию в течение 2 ч. Растворитель был выделен в вакууме, после чего продукт был очищен методом колоночной хроматографии в гексане/ЕЮАс (5:5) для получения 1-гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден-4-карбонитрила в виде белой твердой фазы с выходом 80% (4,04 г, 25,4 ммоль).

¹1 ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,62 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,54 (б, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,33 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н); 5,28 (ΐ, 6=6,3 Гц, 1Н); 3,28-3,18 (т, 1Н); 3,02-2,92 (т, 1Н); 2,63-2,52 (т, 1Н); 2,06-1,99 (т, 1Н).

К перемешанному раствору 1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрила (3 г, 18,86 ммоль) в этаноле (100 мл) были осторожно добавлены гидроксиламин гидрохлорид (6,55 г, 94,3 ммоль) и карбонат калия (13,03 г, 94,3 ммоль) в равных долях в течение 16 ч в условиях обратного конденсирования. Смесь была охлаждена до комнатной температуры, после чего твердый осадок подвергся фильтрации. Органический растворитель выпаривался в вакууме, затем неочищенный продукт подвергался перекристаллизации из этанола для получения амидоксима с выходом 2,5 г (69%).

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 3,4-диэтоксибензойной кислоты (200 мг, 0,95 ммоль) в ΌΜΡ был обработан НОВ! (168 мг, 1,24 ммоль) и ЕЭС! (237 мг, 1,24 ммоль) при

- 67 021672 комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция амидоксима (238 мг, 1,24 ммоль). Затем смесь снова перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. После этого смесь была разбавлена насыщенным раствором ИаС1 и подверглась экстракции ЕЮЛс (3x80 мл). Органическая фаза была высушена над безводным Иа₂8О₄ и выпаривалась в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде белой твердой фазы с 69% (208 мг) выходом.

Ή ЯМР (400 МГц, СЛС1₃): δ 8,10 (й, 1=7,6, 1Н); 7,78 (йй, 11=1,6 Гц; 12=8 Гц, 1Н); 7,67 (й, 1=1,6 Гц, 1Н); 7,56 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,39 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н); 6,97 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 5,29 (ί, 1=6,4 Гц, 1Н); 4,19 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 4,18 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 3,51-4,43 (т, 1Н); 3,22-3,14 (т, 1Н); 2,59-2,51 (т, 1Н); 2,04-1,97 (т, 1Н); 1.5 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,49 (ί, 1=7,2, 3Н);

¹³С ЯМР (100 МГц, СЛС1₃): δ 175,2; 168,9; 152,8; 148,9; 146,6; 143,3; 128,9; 127,4; 127,0; 123,8; 122,2; 116,7; 112,7; 112,4; 76,2; 64,9; 64,8; 35,7; 31.5; 14,9; 14,8. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 367 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₁Н₂₂Л₂О₄ (М+): вычисл. 367,1652; обнаруж. 367,1653.

И1-((4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)метил)-И2,И2-диэтилэтан-1,2диамин.

К перемешанному раствору 2-(гидроксиметил)изоникотинонитрила (570 мг, 4,25 ммоль) в этаноле (40 мл) были осторожно добавлены гидроксиламин гидрохлорид (1,37 г, 21,25 ммоль) и карбонат натрия (2,25 г, 21,25 ммоль) в равных долях, в течение периода в 16 ч в условиях обратного конденсирования. Смесь была охлаждена до комнатной температуры, после чего твердый осадок подвергся фильтрации. Органический растворитель выпаривался в вакууме, после чего неочищенный продукт подвергался перекристаллизации из этанола в амидоксим с выходом в 600 мг (3,59 ммоль, 84%).

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 3,4-диэтоксибензойной кислоты (300 мг, 1,43 ммоль) в ЛМР был обработан НОВί (250 мг, 1,85ммоль) и ЕЭС1 (354 мг, 1,85 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция амидоксима (309 мг, 1,85 ммоль). Затем смесь снова перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. После этого смесь была разбавлена насыщенным раствором ИаС1 и подверглась экстракции ЕЮЛс (3x80 мл). Органическая фаза была высушена над безводным №₂8О₄ и выпаривалась в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения (4-(5-(3,4диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил)метанола в виде коричневой твердой фазы с выходом 71% (350 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, СЛС1₃): δ 8,65 (й, 1=4,8 Гц, 1Н); 8,00 (5, 1Н); 7,86 (й, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,70 (йй, 11=2,0 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н); 7,59 (й, 1=2,0, 1Н); 6,91 (й, 1=8,8 Гц, 1Н); 4,85 (5, 2Н); 4,16 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 4,13 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н); 1,49 (ί, 1=6,8 Гц, 3Н); 1,46 (ί, 1=6,8 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (100 МГц СЛС1₃): δ 176,54; 167,22; 153,03; 149,36; 148,91; 135,50; 122,23; 120,11; 118,48; 116,05; 112,48; 112,17; 64,90; 64,50; 14,82; 14,73. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 342 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для

К перемешанному раствору пиридинола (20 мг, 0,059 ммоль) в ДМСО (1 мл) были последовательно добавлены Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (36,3 мг, 0,176 ммоль) и 1,0М безводный Н₃РО₄ в ДМСО (30 мкл, 0,03 ммоль), после чего реакционная смесь перемешивалась в течение 2 ч при комнатной температуре. Дициклогексилмочевина в виде осадка подверглась фильтрации и промыта эфиром (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой подвергся экстракции при помощи эфира (3x20 мл), а органический слой высушивался над сульфатом натрия и выпаривался в вакууме. Остаток был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (95:5) для получения пиридинкарбоксальдегида с выходом 15 мг (75%). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 340 (М+).

К перемешанному раствору пиридинкарбоксальдегида (15 мг, 0,044 ммоль) в дихлорэтане были добавлены №,№-диэтилэтан-1,2-диамин (19 мкл, 0,13 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (11 мг, 0,05 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь была налита через силикагель и очищена методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН:ЕЛЛ (90:9,8:0,2) для получения продукта в виде коричневой твердой фазы с выходом 8 мг (42%). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 440 (М+).

- 68 021672

2-(4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)индолин-1-ил)этанол.

К перемешанному раствору 3,4-диэтоксибензойной кислоты (400 мг, 1,9 ммоль) в ЭМЕ были последовательно добавлены ΗΟΒΐ (330 мг, 2,5 ммоль) и ΕΌΟ (474 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, затем в нее была добавлена одна порция Ν'гидрокси-1Н-индол-4-карбоксимидамид (666 мг, 3,8 ммоль). Реакционная смесь дополнительно перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 90-95°С в течение 14 ч. Затем смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялись насыщенным раствором №-ьСО₃, и подвергалась экстракции при помощи ЕЮАс (100 мл х3). Органическая фаза была высушена над безводным №-ьЗО.-| и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) до образования соединения 110 с выходом 50% (331 мг).

ΊI ЯМР (400 МГц, СЛС1₃): δ 8,01 (й, 1=7,2 Гц, 1Н); 7,81 (йй, Л=2,0 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н); 7,52 (5, 1Н); 7,52 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,34 (5, 1Н); 7,28 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,23 (5, 1Н); 6,96 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,18 (д, 1=6,8 Гц, 2Н); 4,16 (д, 1=6,8 Гц, 2Н); 1,47 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н); 1,46 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (100 МГц, СЛС1₃): δ 175,0; 169,5; 152,6; 148,9(2); 125,7; 122,2; 121,8; 121,7; 121,3; 121,2; 117,0; 114,4; 114,3; 112,7; 112,5; 64,97; 64,76; 14,86; 14,78. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 350 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С.\НкМГО₃ (М+): вычисл. 350,1499; обнаруж. 350,1504.

К перемешанному раствору предыдущего продукта 110 (260 мг, 0,74 ммоль) в уксусной кислоте при температуре 10-15°С был медленно добавлен цианоборогидрид (140 мг, 2,25 ммоль). Реакционная смесь отстаивалась для нагревания до 18-20°С, после чего перемешивалась в течение 2 ч. Затем реакционная смесь была нейтрализована 50% гидроксидом натрия и подверглась экстракции при помощи этил ацетата (100 мл х2). Объединенные органические фазы высушивались над №₂8О₄ и удалялись в вакууме. Индолиновый компонент неочищенного продукта очищался методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂/МеОН (9:1) для обеспечения 80,5% выхода дигидросоединения (211 мг, 0,60 ммоль).

ΊI ЯМР (300 МГц, СЛС1₃): δ 7,78 (йй, Л=2,1 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н); 7,68 (й, 1=1,8 Гц, 1Н); 7,55 (й, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,16 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,97 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,76 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 4,21 (д, 1=6,9 Гц, 2Н); 4,16 (д, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,65 (Ь5, 2Н): 3,46 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н); 1,52 (ΐ, 1=3,1 Гц, 3Н); 1,48 (ΐ, 1=3,3 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЛС1₃): δ 175,05; 169,06; 152,62; 148,84; 127,84; 123,67; 122,09; 118,90; 116,83; 112,53; 112,32; 111,60; 64,86; 64,67; 47,29; 31,41; 14,85;14,78. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 352 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₀Н₂^₃О₃ (М+): вычисл. 352,1656; обнаруж. 352,1660.

К перемешанному раствору предыдущего дигидросоединения (50 мг, 0,14 ммоль) в ЛМР (3 мл) был добавлен карбонат калия (118 мг, 0,85 ммоль) и 2-бромэтанол (20 мкл, 0,28 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре 60°С в течение 48 ч. В конце реакции раствор был помещен в воду (50 мл), после чего полученная смесь подвергалась экстракции при помощи ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические фазы были промыты водой, высушены над сульфатом натрия и концентрировались в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде коричневой твердой фазы с 35 мг (63%) выходом.

Ίί ЯМР (300 МГц, СЛС1₃) δ: 7,74 (йй, Л=1,8 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н); 7,61 (й, 1=2,1 Гц, 1Н); 7,33 (йй, Л=0,6 Гц; 12=7,8 Гц, 1Н); 7,20 (ΐ, 1=5,1 Гц, 1Н); 7,17 (й, 1=1,8 Гц, 1Н); 6,70 (й, 1=8,1 Гц, 1Н); 4,14 (д, 1=7,2 Гц, 4Н); 3,62 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,55 (ΐ, 1=8,7 Гц, 2Н); 3,28 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н); 3,21 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н); 1,39 (ΐ, 1=1,8 Гц, 3Н); 1,35 (ΐ, 1=1,5 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЛС1₃): δ 168,67; 158,97; 158,46; 153,35; 152,73; 148,72; 129,76; 128,39; 122,19; 117,36; 115,89; 113,54; 113,38; 111,94; 64,48; 64,43; 58,90; 53,20; 51,46; 29,99; 15,00; 14,90. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 396 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₂Н₂₅^О₄ (М+). вычисл. 396,1918; обнаруж. 396,1918.

- 69 021672

2-(4-(5-(3,4-Диэтоксифеннл)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламин)этанол.

К перемешанному раствору соединения 215 (400 мг, 1,09 ммоль) в СН₂С1₂ при температуре 0°С были добавлены пиридин (89 мкл 1,1 ммоль) и тионил хлорид (81 мкл, 1,1 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего смесь выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был разбавлен в ЛМР (10 мл), после чего в него были добавлены карбонат калия (290 мг, 2,1 ммоль) и этаноламин (128 мкл, 2,1 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при температуре 60°С. Затем смесь была помещена в воду (100 мл) и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс (100 мл х3). Органическая фаза была высушена над №₂8О₄ и выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде белой твердой фазы с выходом в 312 мг (выход 70%).

Ή ЯМР (500 МГц, СЛС1₃): δ 8,12 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,79 (бб, Л=2,0 Гц; 12=8,5 Гц, 1Н); 7,68 (б, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,63 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,40-7,37 (т, 1Н); 4,49-4,47 (т, 1Н); 4,23-4,16 (т, 4Н); 3,78-3,70 (т, 1Н); 3,53-3,46 (т, 1Н); 3,29-3,22 (т, 1Н); 2,96-2,94 (т, 4Н); 2,56-2,50 (т, 1Н); 2,09-2,03 (т, 1Н); 1,2-1,49 (т, 6Н);

¹³С ЯМР (125 МГц, СЛС1₃): δ 175,03; 168,66; 152,71; 148,87; 143,76; 128,71; 127,11; 123,89; 122,04; 116,67; 112,63; 112,49; 104,66; 64,84; 64,61; 62,70; 60,34; 47,98; 31,90; 29,69; 14,72; 14,64. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 410 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₃Н₂₇НО₄ (М+): вычисл. 410,2074; обнаруж. 410,2077.

N1-(4-(5-(3,4-Диэтоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-N2,N2-диэтилэтан-1,2-диамин.

К перемешанному раствору соединения 215 (40 мг, 0,109 ммоль) в СН₂С1₂ при температуре 0°С были добавлены пиридин (9 мкл, 1,1 ммоль) и тионил хлорид (8 мкл, 1,1 ммоль), реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был разбавлен в ЛМР (1 мл), после чего в него были добавлены карбонат калия (29 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диэтилэтилендиамин (30 мкл, 0,21 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при температуре 60°С, помещалась в воду (100 мл) и подвергалась экстракции при помощи ЕЮАс (20 мл х3). Органическая фаза была высушена над №-ьСО₃ и выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН2С12:МеОН (9:1) для получения продукта в виде коричневой твердой фазы с выходом 65% (33 мг). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 465 (М+).

3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-5-(4-фенил-5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 3,4-диэтоксибензойной кислоты (100 мг, 0,367 ммоль) в ЛМР был обработан НОВΐ (64 мг, 0,48 ммоль) и ЕЛО (92 мг, 0,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция №-гидрокси-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбоксимидамида (68 мг, 0,367 ммоль). Реакционная смесь снова перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего были нагреты до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. Смесь была разбавлена насыщенным раствором NаНСО₃ и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс (3х80 мл). Органическая фаза была высушена над

- 70 021672 безводным Ν;·ι₂δϋ₄ и выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде коричневой твердой фазы с 40% выходом (61 мг). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 413 (М+).

3-(3,4-Диэтоксифенил)-5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол.

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор изоникотиновой кислоты (200 мг, 1,62 ммоль) в ΌΜΡ был обработан ΗΟΒί (319 мг, 2,43 ммоль) и ЕЭС1 (467 мг, 2,43 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция (2)-3,4-диэтокси-№-гидроксибензимидамида (436 мг, 1,94 ммоль). Затем смесь снова перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 130°С С в течение 35 мин в инициаторе. После этого смесь была разбавлена насыщенным раствором NаΗСΟз и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс (80 мл х3). Органическая фаза была высушена над безводным Νη₂δΟ₄ и выпаривалась в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (95:5 для получения продукта в виде бледно коричневой твердой фазы с выходом 26% (131 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЛС1₃): δ 8,85 (б, 1=5,4 Гц, 2Н); 8,02 (б, 1=6,0 Гц, 2Н); 7,71 (бб, Л=1,8 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н); 7,62 (б, 1=2,1 Гц, 1Н); 6,95 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,19 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 4,14 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 1,50 (ί, 1=3,0 Гц, 3Н); 1,46 (ί, 1=3,3 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЛС1₃): δ 173,54; 169,28; 151,64; 151,07; 148,91; 131,37; 121,48; 121,15; 118,75; 112,74; 111,82; 64,78; 64,59; 14,87; 14,81. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 312 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для СпН₁₇^О₃ (М+): вычисл. 312,1343; обнаруж. 312,1348.

2-(3,4-Диэтоксифенил)-4-(пиридин-4-ил)оксазол.

В сосуде для микроволновой обработки были растворены 2-бромо-1-(пиридин-4-ил)этанон гидробромид (134 мг, 0,478 ммоль) и 3,4-диэтоксибензамид (100 мг, 0,478 ммоль) в ЛМР (5 мл), после чего реакционная смесь была нагрета до 170°С в течение 40 мин. Затем смесь была налита в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс (50мл х3). Объединенные органические фазы были промыты насыщенным раствором №С1 (2х30мл) и выпарены в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (95:5) для получения продукта с выходом в 4 мг (2,7%). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 311 (М+).

2-(3,4-Диэтоксифенил)-4-фенилоксазол.

В сосуде для микроволновой обработки были растворены 2-бром-1-фенилэтанон (95 мг, 0,478 ммоль) и 3,4-диэтоксибензамид (100 мг, 0,478 ммоль) в ЛМР (5 мл). Реакционная смесь нагревалась до 170°С в течение 40 мин, затем была налита в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс (50 мл х3). Объединенные органические фазы были промыты насыщенным раствором №Ю1 (30 мл х2) и выпарены в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (95:5) для получения продукта с выходом в 25 мг (17%). МС (ионизация электронным ударом) т/ζ: 310 (М+).

4-(5-(4-Изопропокси-3-(трифторметил)фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 4-изопропокси-3- 71 021672 (трифторметил)бензойной кислоты (700 мг, 2,82 ммоль) в ЛМР был обработан НОВ1 (495 мг, 3,67 ммоль) и ЕЛС1 (702 мг, 3,67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, затем в нее была добавлена одна порция Ы',1-дигидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4карбоксиимидамина (650 мг, 3,38 ммоль). Полученная смесь снова перемешивались в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. После этого смесь была разбавлена насыщенным раствором ЫаС1 и подверглась экстракции при помощи Е1ОАс (100 мл х3). Органическая фаза была высушена над безводным Ыа₂8О₄ и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде белой твердой фазы с выходом в 68% (780 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СЛС1₃-СН₃ОЛ): δ 8,38 (й, 1=1,8 Гц, 1Н); 8,28 (йй, Л=2,4 Гц; 12=8,7 Гц, 1Н); 8,06 (й, 1=7,8Гц, 1Н); 7,55 (й, 1=7,5, 1Н); 7,37 (1, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,11 (йй, Л=2,4 Гц; 12=9,0 Гц, 1Н); 5,24 (1, 1=6,3 Гц, 1Н); 4,20 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н); 3,48-3,40 (т, 1Н); 3,19-3,09 (т, 1Н); 2,57-2,46 (т, 1Н); 2,04-1,92 (т, 1Н); 1,46 (1, 1=6,9 Гц. 3Н); 1,39 (й, 1=6,0 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЛС1₃-СН₃ОЛ): δ 169,05; 158,85; 146,82; 143,33; 133,55; 128,79; 127,41; 127,22; 116,23; 113,38; 104,88; 65,27; 35,55; 31,44; 21,87; 14,55. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 405 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С^Н^ЫЮз (М+): вычисл. 405.1420, обнаруж.

405.1424.

4-(5-(4-Этокси-3 -(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол.

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 4-этокси-3(трифторметил)бензойной кислоты (200 мг, 0,85 ммоль) в ЛМР был обработан НОВ1 (151 мг, 1,11 ммоль) и ЕЛС1 (212 мг, 1,11 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция Ы',1-дигидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4карбоксимидамида (213 мг, 1,11 ммоль). Полученная смесь снова перемешивались в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. Затем смесь была разбавлена насыщенным раствором ЫаС1 и подверглась экстракции Е1ОАс (80мл х3). Органическая фаза была высушена над безводным Ыа₂8О₄ и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде белой твердой фазы с выходом в 51% (200 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СЛС1₃-СН₃ОЛ): δ 8,27 (й, 1=1,8 Гц, 1Н); 8,21 (йй, Л=2,1 Гц, 12=8,7 Гц 1Н); 7,94 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,44 (й, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,26 (ц, 1=9,9 Гц, 1Н); 7,05 (й, 1=8,7 Гц, 1Н); 5,13 (1, 1=6,3 Гц, 1Н);

4,11 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,38-3,28 (т, 1Н); 3,08-2,97 (т, 1Н); 2,44-2,34 (т, 1Н); 1,91-1,84 (т, 1Н); 1,35 (1, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЛС1₃-СН₃ОЛ): δ 150,90; 147,26; 143,96; 137,60; 137,59; 132,62; 132,59; 131,31; 131,27; 131,24; 127,21; 120,11; 117,48; 104,99; 79,55; 69,27; 39,27; 35,35; 18,39. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 391 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₀Н₁₇Р₃Ы₂О₃ (М+): вычисл. 391,1264; обнаруж. 391,1261.

4-(5-(4-Изопропокси-3-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 4-этокси-3-(трифторметил)бензойной кислоты (200 мг, 0,97 ммоль) в ЛМР был обработан НОВ1 (172 мг, 1,26 ммоль) и ЕЛО (242 мг, 1,26 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция Ы',1-дигидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбоксимидамида (243 мг,

1,26 ммоль). Полученная смесь снова перемешивались в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего нагревалась до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. Затем смесь была разбавлена насыщенным раствором ЫаС1 и подверглась экстракции Е1ОАс (80 мл х3). Органическая фаза была высушена над безводным Ыа₂8О₄ и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН2С12:МеОН (9:1) для получения продукта в виде бледно желтой твердой фазы с выходом в 63% (229 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СЛС1₃-СН₃ОЛ): δ 8,36 (й, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,29 (йй, Л=2,4 Гц; 12=9,0 Гц, 1Н); 8,06 (й, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,55 (й, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,37 (1, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,10 (й, 1=9,0 Гц, 1Н); 5,26 (1, 1=6,3 Гц, 1Н);

- 72 021672

4,81-4,73 (т, 1Н); 3,48-3,38 (т, 1Н); 3,19-3,08 (т, 1Н); 2,56-2,49 (т, 1Н); 2,04-1,95 (т, 1Н); 1,45 (б, 1= 6,3 Гц, 6Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС1₃-СН₃ОП): δ 173,11; 168,95; 162,82; 146,70; 143,26; 134,15; 134,041; 128,27; 127,30; 127,18; 123,18; 116,85; 115,41; 113,66; 103,86; 72,85; 35,57; 31,42; 21,82. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 362 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂1Н₁₉^О₃ (М+): вычисл. 362,1499; обнаруж. 362,1494.

2-Этокси-5 -(3 -(1 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)бензонитрил.

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 3-циано-4-этоксибензойной кислоты (200 мг, 1,05 ммоль) в ЭМЕ был обработан ΗОΒΐ (185 мг, 1,36 ммоль) и ЕЭС1 (260 мг, 1,36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция №,1-дигидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбоксимидамида (261 мг, 1,36 ммоль). Затем смесь снова перемешивались в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего была нагрета до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. После этого смесь была разбавлена насыщенным раствором №Ю1 и подверглась экстракции при помощи ЕЮАс (80 мл х3). Органическая фаза была высушена над безводным №₂8О₄ и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде бледно-желтой твердой фазы с выходом в 79% (274 мг).

^!Н ЯМР (300 МГц, С1)СЕ-С1ЕО1)): δ 8,31 (б, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,25 (бб, Л=2,1 Гц, 12=8,7 Гц, 1Н); 7,96 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,46 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,29 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,06 (б, 1=9,0 Гц, 1Н); 5,16 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Н);

4,18 (ф 1=6,9 Гц, 2Н); 3,40-3,30 (т, 1Н); 3,10-2,93 (т, 1Н); 2,46-2,39 (т, 1Н); 1,94-1,87 (т, 1Н); 1,43 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃-СН₃ОП): δ 172,91; 167,05; 161,92; 145,72; 142,08; 133,24; 132,83; 127,38; 126,16; 126,10; 121,85; 115,98; 111,76; 101,85; 74,36; 64,55; 34,08; 30,18; 13,20. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 348 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₃Н₂₇^О₃ (М+): вычисл. 348,1343; обнаруж. 348,1345.

2-(4-(5-(4-Изопропокси-3-(трифториетил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1иламино)этанол.

К перемешанному раствору соединения 259 (75 мг, 0,185 ммоль) в СН₂С1₂ при температуре 0°С были добавлены пиридин (15 мкл, 0,195 ммоль) и тионилхлорид (14 мкл, 0,195 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был растворен в ОМЕ (1 мл), после чего в него были добавлены Э1РЕЛ (161 мкл, 0,927 ммоль) и этаноламин (56 мкл, 0.927 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивалась в течение ночи при температуре 60°С, затем была налита в воду (100 мл) и подверглась экстракции при помощи этилацетата (20 мл х3). Органическая фаза была высушена над сульфатом натрия и выпарена в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН2С12:МеОН (9:1) для получения продукта в виде коричневой твердой фазы с 40% (18 мг) выходом.

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃-СН₃ОП): δ 8,37 (к, 1Н); 8,28-8,24 (т, 1Н); 8,06 (ΐ, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,51 (б, 1=6,9 Гц, 1Н); 7,35 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,11 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 4,36-4,32 (т, 1Н); 4,19 (б, 1=6,9 Гц, 1Н); 3,673,59 (т, 3Н); 3,39-3,34 (т, 2Н); 3,23-3,12 (т, 1Н); 2,49-2,43 (т, 1Н); 1,97-1,90 (т, 1Н); 1,45 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н); 1,38 (б, 1=4,2 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, С1)СЕ-С1ЕО1)): δ 169,63; 146,26; 144,53; 134,30; 128,97; 127,76; 127,64; 124,09; 116,72; 115,25; 114,30; 103,98; 72,86; 65,91; 63,32; 61,30; 32,74; 32,59; 22,08; 14,76. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 448 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₃Н₂₄Р^₃О₃ (М+): вычисл. 448,1842; обнаруж. 448,1849.

- 73 021672

2-(4-(5-(4-Этокси-3-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1иламино)этанол.

К перемешанному раствору соединения 260 (154 мг, 0,394 ммоль) в СН₂С1₂ при температуре 0°С были добавлены пиридин (33 мкл, 0,414 ммоль) и тионилхлорид (30 мкл, 0,414 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был растворен в ΌΜΡ (2 мл), после чего в него были добавлены ΌΙΡΕΑ (360 мкл, 2,07 ммоль) и этаноламин (125 мкл, 2,07 ммоль) при температуре 0°С. Полученная смесь перемешивались в течение ночи при температуре 60°С, после чего была налита в воду (100 мл) и подверглась экстракции при помощи этилацетата (20 мл х3). Органическая фаза была высушена над сульфатом натрия и выпарена в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде коричневой твердой фазы с выходом 18% (31 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃-СН₃ОО): δ 8,31 (5, 1Н); 8,23 (б, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,99 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,48 (б, 1=7,2 Гц, 1Н); 7,30 (1, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,07 (б, 1=8,7 Гц, 1Н); 4,33 (1, 1=6,0 Гц, 1Н); 4,15 (ф 1=6,9 Гц, 3Н); 3,64 (1, 1=4,5 Гц, 2Н); 3,41-3,33 (т, 1Н); 3,19-3,08 (т, 1Н); 2,78 (1, 1=4,8 Гц, 2Н); 2,45 (т, 1Н); 2,18 (Ь5, 1Н, -ΝΉ); 1,96-1,87 (т, 1Н); 1,40 (1, 1=7,2 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃-СН₃ОО): δ 168,45; 159,91; 144,62; 143,36; 133,04; 128,04; 127,17; 126,73; 126,57; 122,99; 119,63; 115,59; 112,89; 100,08; 64,73; 62,19; 60,09; 48,89; 48,32; 31,63; 31,46; 13,93. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 434 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₂Н₂₂Р₃^О₃ (М+): вычисл. 434,1686; обнаруж. 434,1692.

5-(3-(1-(2-Гидроксиэтиламино)-2,5-дигидро-1Н-инден-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-изопропоксибензонитрил.

К перемешанному раствору соединения 261 (130 мг, 0,360 ммоль) в СН₂С1₂ при температуре 0°С были добавлены пиридин (30 мкл, 0,378 ммоль) и тионилхлорид (27 мкл, 0,378 ммоль); реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривалась в вакууме. Неочищенный продукт был растворен в ΌΜΡ (2 мл), после чего в него были добавлены ΌΙΡΕΑ (328 мкл, 1,889 ммоль) и этаноламин (114 мкл, 1,889 ммоль) при температуре 0°С. Полученная смесь перемешивались в течение ночи при температуре 60°С, после чего была налита в воду (100 мл) и подверглась экстракции при помощи этилацетата (20мл х3). Органическая фаза была высушена над сульфатом натрия и выпарена в вакууме. Неочищенный продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СН₂С1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде бледно-коричневой твердой фазы с выходом в 23% (34 мг).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃-СН₃ОО): δ 8,33 (б, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,26 (бб, Л=2,4 Гц; 12=9,0 Гц, 1Н); 7,99 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,47 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,33 (1, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,07 (б, 1=9,0 Гц, 1Н); 4,74 (1, 1=6,0 Гц, 1Н);

4,27 (1, 1=6,6 Гц, 1Н); 3,62 (ф 1=6,0 Гц, 2Н); 3,37-3,32 (т, 1Н); 3,18-3,10 (т, 1Н); 2,79 (1, 5,1 Гц, 2Н); 2,482,37 (т, 1Н); 1,92-1,85 (т, 1Н); 1,40 (б, 1=6,0 Гц, 6Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃-СН₃ОО): δ 172,73; 168,58; 162,49; 145,45; 143,33; 133,74; 133,71; 127,85; 126,69; 126,58; 122,81; 116,40; 115,00; 113,31; 103,33; 72,46; 62,30; 60,54; 32,15; 31,51; 21,35. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 405 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₂₃Н₂₄^О₃ (М+): вычисл. 405,1921; обнаруж. 405,1920.

- 74 021672

Ν-0

4-(5-(4-Этокси-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.

В сосуде для микроволновой обработки перемешанный раствор 4-этокси-3-нитробензойной кислоты (200 мг, 0,947 ммоль) в ОМР был обработан ΗОΒΐ (167 мг, 1,231 ммоль) и ΕΏΟΊ (236 мг, 1,231 ммоль) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, после чего в нее была добавлена одна порция №,1-дигидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-4-карбоксимидамида (200 мг, 1,04 ммоль). Полученная смесь снова перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего была нагрета до 130°С в течение 35 мин в инициаторе. После этого смесь была разбавлена насыщенным раствором ΝαΟ и подверглась экстракции ЕЮАс (80 мл х3). Органическая фаза была высушена над безводным Ыа₂8О₄ и выпарена в вакууме. Продукт был очищен методом колоночной хроматографии при помощи СЩС1₂:МеОН (9:1) для получения продукта в виде бледно-желтой твердой фазы с 40% (150 мг) выходом.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС^-СЩОВ): δ 8,03 (б, 1=1,2 Гц, 1Η); 7,73 (бб, Л=1,5 Гц, 12=8,7 Гц, 1Η); 7,46 (б, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,97 (б, 1=7,2 Гц, 1Η); 6,79 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Η); 6,67 (б, 1=8,7 Гц, 1Η); 4,65 (ΐ, 1=6,0 Гц, 1Η); 3,70 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н); 2,87-2,79 (т, 1Η); 2,60-2,49 (т, 1Н); 1,96-1,90 (т, 1Η); 1,43-1,36 (т, 1Н); 0,91 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС^-СЩОВ): δ 177,85; 168,55; 156,35; 154,87; 146,33; 142,70; 139,50; 133,09; 128,02; 126,86; 125,14; 122,43; 115,87; 114,54; 74,97; 65,63; 34,68; 30,80; 13,82. МС (ионизация электронным ударом) т/ζ 368 (М+), МСВР (ионизация электронным ударом) для С₁₉И₁₇К₃О5 (М+): вычисл. 368,1241; обнаруж. 368,1242.

Дополнительные примеры соединений, показанные в виде специфических модификаций во время создания соединений под номерами 1-271, были приготовлены и оценены в соответствии с приведенной ниже информацией.

Таблица 1

Биологические данные для отобранных соединений

Номер соединения	1РЗА (общий простатический специфический антиген)	С1о§Р (показатель гидрофобное ти)	Есло (51ΡιΑ8) (нМ)	Ес 5о(81Р5Ае) (нМ)
1	55,5	3,99	466 мкМ	нд
2	46.3	3.17	6,5 мкМ	нд
3	68,7	1,59	5.9 мкМ	нд
4	58.7	1,86	7.8 мкМ	нд
5	46,3	2,82	4.1 мкМ	5100
6	46.3	3,35	4.1 мкМ	нд
7	46.3	3,92	270 нМ	782
8	55.5	2,33	73 мкМ	нд
9	55.5	3,78	68.4 мкМ	нд
10	55.5	3,10	246 нМ	3330
11	74	1,50	6500	нд
12	64,8	2,34	НД(нет данных)	нд
14	94.1	5,72	12,3 мкМ	на
15	115,7	2,13	19,7 мкМ	нд
16	94,1	4,39	3,3	1201
18	132,5	0,42	397	ла
19	115.7	1.47	12 мкМ	нд
20	118,8	•0,65	нд	нд
21	106,5	0,84	нд	нд
22	106,5	2,13	1028	нд
23	51.1	6,06	3300	3500
24	55.5	2,82	1800	нд
25	71,9	1,24	нд	нд
26	96	3,03	нд	нд
27	55,5	2,47	нд	нд
28	55.5	4,07	477	нд
29	55.5	3,58	576	на

- 75 021672

30	64,8	4,30	1390	нд
31	55,2	3,21	нд	нд
32	64,8	3,29	0,15	397
33	64,8	3,30	116	нд
34	64,8	3,09	8,8	5370
35	64,8	3,09	3,7	661
36	90,8	2,85	1.7	387
37	64,8	2,88	нд	нд
за	55.5	2,86	938	нд
39	55.5	2,86	418	Ш
40	64,8	3,64	621	нд
41	67,9	1,51	7700	нд
42	55,5	2,47	909	нд
43	55,5	3,01	1180	нд
44	55,5	2,83	731	нд
45	55,5	4,30	1480	нд
46	66,9	4,31	544	нд
47	43,2	298,34	31,8 мкМ	нд
48	58,8	3.44	295	нд
49	46.3	3,67	487	нд
50	64,8	2,57	64	2700
51	46,3	4,37	847	нд
52	75,8	2,17	нд	нд
53	46,3	5,94	156	327
54	64,8	3,51	71,6	322
55	46,3	4,61	113	448
56	46,3	4,91	83,4	нд
57	61,9	1,49	290	нд
58	64,8	3.59	11,7	3400
59	46.3	5,06	10,8	5600
60	46,3	5,26	1	803
61	72,3	4,82	0,78	1319
62	46,3	5,56	5,0	24мкМ
63	46,3	5,06	129	нд
64	55,5	3,05	228	нд
65	81.6	2.61	319	ша
66	55,5	3,35	1990	нд
67	55.5	2,86	95,5мкМ	нд
68	46,3	3,87	37.7	нд
69	72,3	3,43	197	нд
70	46.3	4,17	7,08 мкМ	нд
71	46,3	3,67	491,8	нд
72	55,5	3,02	84,8	нд
73	81,6	2,58	249	нд
74	55,5	3,32	601	нд
75	55,5	2,83	274	та
76	46,3	6,49
77	55.6	4,97	450	нд
78	55,6	4,33	45,2	нд

79	93,9	4,60	14,9	нд
80	55,6	4,97	86,5	нд
81	55.6	4,33	123	нд
82	37,2	6,94	48	нд
86	63.5	6,27	нд	нд
87	37,2	4,79	нд	нд
88	55,6	2,65	нд	нд
89	64,8	3,09	224	нд
93	67,6	2,71	2800	нд
100	58,9	4,05	86,3	нд
103	64,8	2,39	4400	нд
104	46,3	4,05	264	3500
105	46,3	2,26	8400	нд
106	46,3	4,03	63	8000
109	46,3	3,18	1500	нд
110	64,4	4,48	0,52	823
121	52,4	5,56	639	нд
122	76,2	4,14	5,0	нд
123	64,4	4,39	0,2	529
124	64,4	4,49	3,0	нд
125	55.6	5,16	171	нд
128	55,6	4,53	19,1	нд
129	55,6	4,48	4,1	5200
150	64,4	4,39	4,2	нд
151	55,6	5,06	5,9	2400
152	55,6	5,11	6,0	2100
153	64,4	4,49	6,9	2000
154	64,4	4,39	3,1	1800
155	81,5	3,28	1,7	нд
165	78,4	3,66	29,4	нд
166	52,4	5,14	12,5	нд
167	76,8	3,62	2,2	2200
177	72,6	3,61	0,8	774
181	76,8	5,0	733	вд
184	52,4	5,45	11,7	2000
185	52,4	5,86	245	нд
186	72,6	3,46	4,2	606
187	72.6	3,46	7	1500
191	55,6	5,27	53,8	нд
192	72,6	3,69	1,1	691
200	72,6	3,66	104	нд
201	72,6	3,66	0,5	716
202	55,6	5,41	35,8	нд
203	55,6	4,78	12,2	ЮуМ
204	79,7	5,29	32,2	нд
205	61,6	5,65	10 νΜ	нд
206	67,7	4,96	>5000	нд
208	64,8	4,48	153,7	нд
209	85	2,0	0,14	938

- 76 021672

210	96,2	3,44	163,6	нд
211	52,4	5,67	27,2	13,5 уМ
212	52,4	5,67	341	нд
213	96,7	3,97	636	нд
214	85	2,06	15.9	13,5 уМ
215	72,6	4,6	0.1	нд
216	84,7	4,40	91,5	_
217	55,6	4,75	24,6	13,5
218	97,0	2,58	132	НД
219	64,8	4,48	13	нд
220	91,1	3,17	28	нд
221	87,9	3,80	1400	нд
222	79,7	4,23	284	нд
223	67,7	4.99	ЮуМ	нд
224	79,7	5,29	485	нд
225	85	2,05	24.5	нд
226	80,0	3,90	2,7	нд
227	69,5	4,14	21,3	нд
228	75,9	4,03	17,8	2900
229	96,7	3,26	648	нд
230	87,9	3,70	300	нд
231	87,9	3,70	120	нд
232	58,9	6,24	93,9	нд
233	76,5	3,85	581	НД
234	75,9	4,24	<0,5	НД
235	88,2	2,3	82,1	нд
236	84,7	3,7	1,1	нд
237	87,9	3,70	1200	нд
238	79,7	5,29	686	ла
239	96,7	3,26	867	нд
240	87,9	3,80	3100	нд
241	102,1	3,65	95,6	га
242	114,1	2,36	26,5	ш
243	67,7	5,72	0.7	ла
248	76.8	3,92	1.5	2300
250	75,9	4,03	6.1	нд
251	84.7	3,42	3,4	692
252	84.7	3,42	10,1	нд
253	61.6	5,05	26.6	ла
254	76,8	5,15	15,4	нд
257	64,8	3,09	7,3
258	75,9	4,55	1	нд
259	63.4	4,96	<0,5	ла
260	63.4	4,69	<0,5	нд
261	87,2	3,63	<0,5	нд
262	87,2	3,32	<0,5	нд
263	75,4	4,81	10	нд
264	75.4	4,50	8	нд
265	99,2	3,44	<0,5	нд

266	64,8	2,33	224	нд
267	67,6	2,86	2800	нд
268	52,4	3,42	10,7	нд
269	53,4	3,77	112	нд
270	74,8	3,95	2,5	нд
271	86,9	3,77	<0,5	ла

При помощи процедур синтеза, описанных здесь, достаточно легко приготовить любое соединение данного изобретения. Используя знания среднего специалиста в сочетании с источниками, процитированными выше, и методами оценки биоактивности по ингибированию δ1Ρ1, человек со средними знаниями в данной отрасли сможет оценить любой из компонентов, приготовленных данным способом. Цель действия этих компонентов заключается в ингибировании δ1Ρ1, избирательном ингибировании δ1Ρ1 в присутствии других подтипов рецепторов, таких как δ1Ρ3, и участия в биологическом анализе на уровне клетки, показывающего ингибирование δ1Ρ1 ίη νΐνο. Соответственно полный перечень форм изобретения, представленный ниже, содержит формы, указанные в раскрытии изобретения.

- 77 021672

Литература

1. МаЙоиЫап, М; Ьо, С. С; Сшатоп, О,; Ьезпезк1, М. Ь; Хи, Υ.; Вппкталп, V.; АНепйе, М. Ь.; Рго1а, К. Ь.; Суз(ег, I. О. 8а1иге 2004, 427, 355. (Ь) АНапйе, М. Ь.;

Бгеюг, I. Ь.; Мапйа1а, 8.; Рпиа, Я. Ь../ ΒίοΙ. СНет. 2004, 279,15396.

2. Оегтапа, 8. М.; Ыао, 1; Ло, Е.; АИопзо, С.; АЬп, Μ.-Υ.; Ре1егзоп, М. 8.;ХСеЬЬ, В.; ЬеГеЬуге, 8.; СЬип, Ь; Огау,1Ч.; Яозеп, Н. Э ΒίοΙ. СНет. 2004, 279, 13839.

3. (а) Виййе, К.; ЗсЬтоийег, к. Ь.; ИазЬап, В.; ВтипкЬогз!, К.; Ьискег, Ρ. XV.; Мауег, Т.; Вгооктап, Ь., ИеЙекпап, I; 8кецапес, А.; ВоЫег, Т.; Иешпауег, Н.-Н. Ат. А. Тгатркгм. 2003, 3, 846-854. (Ь)Виййе, К..; ЗсЬтоийег, К.. Ь.; ВгипкЬогзЬ Я.; ИазЬап, В.; Ьискег, Р. XV.; Мауег, Т.; СЬоийЬигу, 8.; Зкедапес, А,; Кгаиз, О,; Цеитауег, Η. Н. А. Ат. 8ос. 14ерИго1. 2002, 13, 1073-1083. (с) КаЬап, В. Б.; КагЬх, Л. Ь.; Регдизоп, Я. М.; Ье1сЬ1тал, А. В.; Ми1§аопкаг, 8.; Οοην/а, Т. А.; Зкедапес, А.; ЗсЬтоийег, Я. Ь.; СЬойоИ, Ь, ТгапхркиМаИоп 2003, 7,1079-1084,

4. Уап Ь.; Нио Р.; На1е Ь; МШз 8. О.; На)йи Я., КеоЬапе С. А.; ЯоБепЬасЬ Μ. I; МПЬдап 1 А.; 8Ье! О.; СЬгеЬе! О.; Вег§з1гот Ь; Сагй Б.; Мапйа1а 8. М. Вюогр МеА СНет ЬеН 2006, 16, 3684-3687.

5. Ы Ζ.; СЬеп XV.; На1е Ь; ЬупсЬ С. Ь.; МШз 8. О.; На)йи Я.; КеоЬапе С. А.; ЯозепЬасЬ Μ. Ь; МЛЬдап Ь Α.; 8Εβί О.; СЬгеЬе! О.; Рагеп! 8. А.; Вегсзггот I.; Сагй Б.; Роггез! М.; ЦиаскепЬизЬ Е. I; ХХ'юкЬат Ь. А.; Уагдаз Н ; Еуапз Я. М.; Яозеп Н.; Мапйа1а 8. А МеА СНет 2005, 48, 6169-6173.

6. На1е 1. Ь; ЬупсЬ С. Ь.; Νονναν χν.; МШз 8. О.; На_|йи Я.; КеоЬапе С. А.; ЯозепЬасЬ М. I; МПЬдап 1. А.; 8Ηβί О.; Рагеп! 8. А.; СЬгеЬе! О.; Вег§з1гот Ь; Сагй Б.; Реггег М.; Ноййег Ρ.; 8ίηι1ονίοϊ В.; Яозеп Н.; Мапйак 8. АМеАСНет 2004, 47,6662-5.

7. Сопгакг-СаЬгега, Р, Ь, Т. Н1а, βί а1. (2007). Марртд раЙпуауз Йотепзоеат оГ зрЫпдозте 1-рЬозрЬа1е зиЬ(уре 1 Ьу ййГегепЬа! сЬегшса! реПигЬайоп апй ргсйеогтсз. 1 ΒίοΙ СЬет 282(10): 7254-64.

8. До, Е., М. О. 8 апп а, е1 а]. (2005). 31Р1-$е1есйуе ίη νίνο-βοΐΐνβ адошзй Ггот ЫдЬ(ЬгоидЬри! зсгеептд: оГГ-1Ье-зЬе!ГсЬеггиса! ргоЬез оГгесерЮг тюгасЬопз, 51дпа1тд. апй Га!е. СЬет ΒίοΙ 12(6): 703-15.

9. Χνβί, 8. Η,, Н. Яозеп, е!а1 (2005), ЗрЫпдозте 1-рЬозрЬа1е 1уре 1 гесерЮг адошзт ιηΗιΡιΙδ 1гапзепйоЛеНа1 пидгайоп оГтейиНагу Т сеНз (о 1утрЬаЬс зтизез Ναι 1ттипо1 6(12): 1228-35.

Claims (62)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где пунктирная линия обозначает, что возможно присутствие одинарных или двойных связей, при условии наличия двух двойных связей и трех одинарных связей в кольце, содержащем А¹, А² и А³;

   когда А¹ и А³ являются Ν, А² является О; или когда А¹ является С, А² является Ν и А³ является О;

   Ь¹ и Ь², каждый независимо, обозначают связь; (СНК')_п, где К' является Н или (С₄-С₆)алкилом, а п равно 1, 2 или 3; или гетероарилом, выбранным из группы, в которую входят тиофенил, фуранил или бензотиофенил, и где такие гетероарилы замещены 0-3 I;

   I независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой Р, С1, Вг, I, ОК', ΟΝ, СР₃, К', О, ^К')СН₂СН₂ОК', 8О^(К')₂, С(О)ЖК')₂. (ί.Ή₂)_0-2Ν(Κ')₂. где две 1-группы вместе могут формировать кольцо; где К' независимо в каждом месте, где он встречается, представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где любой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 I; или где две К' группы вместе с атомом азота или с двумя смежными атомами азота, с которыми они связаны, могут вместе образовывать (С₃-С₈)гетероциклил, замещенный 0-3 I; могут включать в дальнейшем 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, 8, 8(О) и 8(О)₂;

   К⁵ представляет собой моно- или бициклический арил, гетероциклил или гетероарил; каждый из которых замещен 0-5 I, где любой арил, гетероциклил или гетероарил может быть сочленен, соединен мостиковой связью или спиросоединением с одним или несколькими дополнительными циклоалкил-, арил-, гетероциклил-, гетероарил-кольцами, любое из которых может быть моноциклическим, бициклическим или полициклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и любой из которых замещен 0-5 I;

   К⁶ представляет собой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, где любой циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил независимо моно- или полизамещен на I, (С2-С6)алкенил, (С2С6)алкинил, (С4-С6)галоалкил, гидроксил, гало, (С1-С6)галоалкокси, гетероциклил(С4-С6)алкил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, ОК³, где К³ содержит Н или (С1-С6)алкил или ΝΡ⁴2, где каждый К⁴ независимо содержит Н или (С4-С6)алкил, или где две К⁴ группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют (С3-С8)гетероциклил, который необязательно далее содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О, 8, 8(О) и 8(О)2, или К⁴ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил;

   где любой алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, галоалкокси, К³, К⁴, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил может быть в дальнейшем замещен I; и при условии, что (ί), (ίί), (ίίί) или (ίν) применяются для обозначения:

   (ί) Ь¹ представляет собой связь или (СНК')_п, и К⁵ является бициклическим кольцом, необязательно замещенным 0-5 I, где бициклическое кольцо может быть любым, выбранным из ряда от а-ί до а-χχνίίί, волнистая линия указывает на место присоединения

   - 79 021672 а·» а-ίί а-ϊϋ а-ίν а-νϊ а-νϋ а-νίϋ а-ν а-χίϋ а-χίν а-χν а-χίϊ

   Ν а-χχϋ а-χχίίΙ а-χχίν а-χχν а-χχνϋ а-χχνΐϋ при условии, что если К⁵ является либо а-χνίί, либо а-χίχ, то Ь² представляет собой связь или (СНК')п;

   (ίί) Ь¹ и Ь², каждый независимо, обозначают связь или (СНК')п; К⁵ является 6-звенным гетероарильным кольцом, необязательно замещенным 0-3 I¹, где I¹ является ОК', СР3, С1, Вг, Р, СН О(С1-С₆)алкокси, О(С1-С₆)циклоалкокси, алкилом или Н(К')₂ и где 6-звенное гетероарильное кольцо может быть любым, выбранным из ряда от Ь-ί до Ь-χίίί, волнистая линия указывает на место присоединения (ίίί) Ь¹ обозначает связь или (СНК')_п, и Ь² является гетероарилом, замещенным 0-3 ί, где гетероарил является с-ί или с-ίί, волнистая линия указывает на место присоединения

   - 80 021672

   Ре Ре е-ί с-ϋ или (ίν) Ь¹ обозначает связь или (СНК')П, Ь² обозначает связь или (СНК')П и К⁵ и К⁶ независимо выбраны из фенила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 0-5 1, при условии, что если Ь² представляет собой связь и К⁵ и К⁶, оба, являются фенилами, то К⁵ замещен как минимум одним из 4-ΟΝ, 3-алкил-МНК', 3-алкил-ОК', 4-алкил-ОК' или 2,3-диалкил и К⁶ замещен как минимум 4-ОК';

   при этом, если не указано иначе, алкильные группы включают прямые или разветвленные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, циклоалкильные группы включают алкильные группы, образующие кольцевую структуру, включая полициклические группы, включающие от 3 до 8 атомов углерода, арильные группы включают циклические ароматические углеводороды, содержащие 6-14 атомов углерода, гетероциклические группы включают 3-20-членные циклические или полициклические системы, в которых хотя бы одно кольцо, но не все кольца, включает один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О, δ или Р, гетероарильные группы представляют собой 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, алкокси относится к атому кислорода, связанному с алкильной группой, как определено выше, при условии, что если применяются (ίί), (ίίί) или (ίν), то соединение формулы (I) не является одним из следующих:

   - 81 021672
2. 2. Соединение по п.1, в котором Ь² обозначает связь.
3. 3. Соединение по п.1, в котором А¹ и А³ обозначают N и А² обозначает О.
4. 4. Соединение по п.1, в котором А¹ обозначает С, А² обозначает N и А³ обозначает О.
5. 5. Соединение по п.1, в котором Ь¹ и Ь², каждый независимо, обозначают связь или (СНК')_П и К⁵, или К⁶, или оба содержат гетероарильное кольцо.
6. 6. Соединение по п.5, в котором как минимум одно гетероарильное кольцо К⁵ или К⁶ является пиридинилом или пиридинил ^оксидом, пиразинилом, пирролилом, имидазолилом, бензимидазолилом, тиофенилом, бензотиофенилом, фурилом, бензофурилом, индолилом, индолинилом, пиперидинилом, хинолилом или изохинолилом; где любой гетероарил замещен 0-5 I.
7. 7. Соединение по п.6, в котором любой гетероарил замещен 0-5 К', Р, С1, Вг, I, ОК', СР₃, ОСР₃, СНР₂ или 8О₂ЩК')₂
8. 8. Соединение по п.1, в котором Ь¹ и Ь², каждый независимо, обозначают связь или (СНК')_П и К⁵, или К⁶, или оба содержат бициклическое или карбоциклическое кольцо, где бициклическое или карбоциклическое кольцо замещено 0-5 I.
9. 9. Соединение по п.8, в котором любое бициклическое или карбоциклическое кольцо замещено 0-5 К', Р, С1, Вг, I, ОК', СР₃, ОСР₃, СНР₂ или 8О₂НК')₂.
10. 10. Соединение по п.1, в котором Ь¹ обозначает связь и К⁵ является бициклическим кольцом, которое замещено 0-5 I, где любой из бициклических колец является одним из ряда от а-ί до а-χχνίίί, где волнистая линия указывает на место присоединения

    - 82 021672 а-ί а-ϊί а-ϊϋ а-ίν а-ν а-νί а-νϊι а-νΐϋ а-χχνϋ а-χχνίϋ где любой из фрагментов бициклического кольца замещен 0-5 ί.
11. 11. Соединение по п.1, в котором Ь¹ и Ь² обозначают связь; К⁵ является фрагментом 6-звенного гетероарильного кольца, замещенного 0-3 положениями ί¹; где ί¹ выбран из группы, состоящей из ОК', СР₃, С1, Вг, Р, ΟΝ, О(С₁-С₆)алкокси, О(С₁-С₆)циклоалкокси, алкила, Ν(Β')₂; и где необязательно замещенный фрагмент 6-звенного гетероарильного кольца К⁵ является любым из ряда от Ь-ί до Ь-χίίί где любой из фрагментов 6-звенного гетероарильного кольца замещен 0-3 I¹.
12. 12. Соединение по п.1, в котором Ь¹ обозначают связь и Ь² является с-ί или с-ίί, где волнистая линия указывает на место присоединения

    - 83 021672 где с-ί и с-ίί в дальнейшем замещаются 0-2 1.
13. 13. Соединение по п.1, в котором Ь¹ обозначает связь и Ь² обозначает связь; К⁵ и К⁶, каждый независимо, выбраны из фенила или гетероарила, каждый из которых замещен 0-5 1; при условии, что если Ь² обозначает связь и К⁵ и К⁶, оба, являются фенилами, то К⁵ замещен как минимум одним из 4-6Ν, 3-алкилΝ(Ε')₂, 3-алкил-ОК', 4-алкил-ОК' или 2,3-диалкилом, и К⁶ замещен как минимум 4-ОК'.
14. 14. Соединение по п.10, в котором необязательно замещенный фрагмент бициклического кольца является одним из группы от а-ί до а-νίίί где любой из фрагментов бициклического кольца замещен 0-5 1.
15. 15. Соединение по п.14, имеющее формулу Ι-В, в дальнейшем замещенное 0-5 1
16. 16. Соединение по п.15, имеющее формулу Ι-С, в дальнейшем замещенное 0-5 1
17. 17. Соединение по п.16, имеющее формулу Ι-Ό, в дальнейшем замещенное 0-5 ί. где К⁷ и К⁸, каждый независимо, обозначают Н, ОК', ОС(ОЖК')2, ^К'ЖК')2, ^К')СН2СН2ОК', ΌΝ, СНР2, СР3, ОСР3, \О, К', =О, =8, С(О), 8(О), Ν(Ε')2, 8К', 8ОК', 8О2К', 8О2^К')2, 8О3К' или С(О)К', или К⁷ и К⁸ вместе являются =О, =ΝΒ' или =^К')СН2СН₂ОК'
18. 18. Соединение по п.17, имеющее формулу Ι-Р где К и К , каждый независимо, выбраны из Н, ОК, ЖК.)₂ и 8К;

    К представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в кото- 84 021672 ром любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 ί;

    X обозначает Р, С1, Вг, I, СНР₂, ΟΝ, СР₃, NΟ₂ или ОК';

    Υ представляет собой водород или алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, в котором любой такой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил замещен 0-3 ί.
19. 19. Соединение по п.16, которое является любым из или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
20. 20. Соединение по п.10, где фрагмент бициклического кольца является одним из группы от а-ίχ до а-χν а-Ιχ а-х а-χί а-χϊϊ а-χίϋ а-χίν а-χν _а._хху, а-χχνΙΙ а-χχνϊϋ где любой из фрагментов бициклического кольца замещен 0-5 ί.
21. 21. Соединение по п.20, которое является любым из

    - 85 021672 или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
22. 22. Соединение по п.10, где необязательно замещенный фрагмент бициклического кольца является одним из группы от а-χνί до а-χχν где любой из фрагментов бициклического кольца замещен 0-5 1.
23. 23. Соединение по п.22, которое является любым из или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
24. 24. Соединение по п.1, где необязательно замещенный фрагмент 6-звенного гетероарильного кольца К⁵ является одним из группы от Ь-ί до Ь-ν

    - 86 021672 где любой из фрагментов 6-звенного гетероарильного кольца замещен 0-3 I¹.
25. 25. Соединение по п.24, которое является любым из

    - 87 021672 или их фарматически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
26. 26. Соединение по п.12, которое является любым из или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.

    - 88 021672
27. 27. Соединение по п.1, которое является любым из

    - 89 021672

    - 90 021672

    - 91 021672

    - 92 021672

    - 94 021672 или/и их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
28. 28. Соединение по п.27, которое является любым из

    - 95 021672 или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
29. 29. Соединение по п.27, которое является любым из или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
30. 30. Соединение по п.1, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
31. 31. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
32. 32. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
33. 33. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой

    - 96 021672 или его фармацевтически приемлемая соль.
34. 34. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
35. 35. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
36. 36. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
37. 37. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
38. 38. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
39. 39. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
40. 40. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой

    - 97 021672 или его фармацевтически приемлемая соль.
41. 41. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
42. 42. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
43. 43. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
44. 44. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений или болезненных состояний, при которых по медицинским показаниям необходима активация или ингибирование рецепторов сфингозин-1-фосфата подтипа 1.
45. 45. Применение по п.44, при котором по медицинским показаниям необходима избирательная активация или агонизм рецепторов 81Р подтипа 1 по отношению к рецепторам других подтипов 81Р.
46. 46. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
47. 47. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
48. 48. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой

    - 98 021672 или его фармацевтически приемлемая соль.
49. 49. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
50. 50. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
51. 51. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
52. 52. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
53. 53. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
54. 54. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
55. 55. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой

    - 99 021672 или его фармацевтически приемлемая соль.
56. 56. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
57. 57. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
58. 58. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
59. 59. Применение по п.44, где соединение формулы (I) представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
60. 60. Применение по любому из пп.46-59, в котором медицинским показанием является отторжение трансплантата.
61. 61. Применение по любому из пп.46-59, в котором медицинским показанием является рассеянный склероз.
62. 62. Применение по любому из пп.46-59, в котором медицинским показанием является респираторный дистресс-синдром у взрослых.