RU2358738C2

RU2358738C2 - Лекарственные средства для лечения сахарного диабета

Info

Publication number: RU2358738C2
Application number: RU2005127870/15A
Authority: RU
Inventors: Такао ИКЕНОУЕ (JP); Такао ИКЕНОУЕ; Йоко КАГЕЯМА (JP); Йоко КАГЕЯМА; Юкио ИЙНО (JP); Юкио ИЙНО; Нобуо КОНДО (JP); Нобуо КОНДО
Original assignee: Адзиномото Ко., Инк.
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-06
Publication date: 2009-06-20
Also published as: US7807663B2; AU2004210268B2; CN1771040B; MXPA05008363A; EP1595544A4; AU2004210268B8; KR20050097537A; CN101822834A; CN1771040A; CA2515294A1; JPWO2004069259A1; US20050272641A1; RU2005127870A; WO2004069259A1; AU2004210268A1; BRPI0407303A; EP1595544A1

Abstract

Фармацевтическая комбинация, обладающая гипогликемическим действием, включающая соединение формулы (1) и по меньшей мере одно соединение, выбранное из сульфонилмочевины, бигуанидов, глитазонов, препаратов инсулина и производных инсулина. Комбинация обладает синергетическим действием. 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым средствам для профилактики/лечения сахарного диабета, конкретнее к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения, представленного следующей формулой (I), с определенным лекарственным средством (средствами) и, в частности, препаратами для профилактики или лечения сахарного диабета.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет собой метаболическое расстройство, вызванное абсолютным или относительным дефицитом инсулина, который представляет собой единственный гипогликемический гормон, и основным признаком сахарного диабета является постоянная гипергликемия. Непрерывность гипергликемического состояния не только усугубляет метаболические расстройства, вызванные недостатком инсулина, но также вызывает микроангиопатию в почках, нервной ткани, сетчатке и им подобных органах и макроангиопатию, такую как артериосклероз. В результате, такое состояние серьезно снижает качество жизни. Поэтому цель борьбы с сахарным диабетом состоит в предотвращении возникновения хронических осложнений и замедлении его прогрессирования облегчением гипергликемического состояния.

Гипогликемические средства, такие как препараты инсулина, стимуляторы секреции инсулина, средства, сенсибилизирующие к инсулину, и ингибиторы α-глюкозидазы, широко использовались в качестве способа клинического лечения сахарного диабета. Применение каждого из этих гипогликемических средств связано со многими проблемами, хотя была подтверждена возможность применения таких средств. Например, в случае, когда у больных сахарным диабетом значительно снижается способность поджелудочной железы секретировать инсулин, эффективность средств, стимулирующих секрецию инсулина, и средств, сенсибилизирующих к инсулину, уменьшается. Аналогичным образом в случае, когда у больных сахарным диабетом имеется значительно повышенная устойчивость к инсулину, эффективность препаратов инсулина и средств, стимулирующих секрецию инсулина, уменьшается.

Считается, что полезно комбинированно использовать средства, имеющие различные механизмы действия, для снижения воздействий указанных выше недостатков гипогликемических средств. Однако применение комбинации существующих гипогликемических средств имеет ограничение в улучшении гипергликемического состояния в плане соответствия различной патологии сахарного диабета.

В качестве основных видов действия инсулина, связанных с гипогликемическим эффектом, он оказывает действие, которое усиливает способность транспортировки сахара периферическими клетками, и в результате этого снижает уровень глюкозы в крови. Соединение формулы (I), описанное в патентной заявке (WO 02/44180), по данным заявителя, оказывает эффект усиления транспортировки сахара, и его можно применять для лечения пациентов с сахарным диабетом. А именно, соединение формулы (I) представляет собой соединение, которое снижает уровень глюкозы в крови усилением активности периферических клеток в отношении транспортировки сахара, и оно может представлять собой вводимые перорально средства, имеющие новый механизм действия.

Кроме того, хотя эффект усиления транспортировки сахара соединением формулы (I) был описан в патентной заявке (WO 02/44180), его комбинированный эффект с другим средством (средствами) не был описан.

Раскрытие изобретения

Задачей по настоящему изобретению является, например, предоставление фармацевтической композиции, которую можно применять в качестве эффективного средства для профилактики/лечения сахарного диабета, в частности для значительного повышения воздействия на гипергликемию, которое нельзя получить применением обычных гипогликемических средств.

Для решения указанной выше задачи авторы провели тщательное исследование и обнаружили, что когда соединение, представленное следующей формулой (I), комбинируется, по меньшей мере, с одним средством, выбранным из следующей группы А, наблюдается выраженный терапевтический эффект в плане антидиабетического действия, в частности может быть получено более выраженное гипогликемическое действие, по сравнению с отдельным применением соединений без их комбинации. Настоящее изобретение основано на этих данных.

Конкретнее, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие комбинацию соединения, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного вида соединения, выбранного из следующей группы А:

где кольцо А представляет ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или алифатическое кольцо; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет атом водорода, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, трифторметильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), бензилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), арилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), гетероарилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), ариламиногруппу, которая может иметь заместитель (заместители), арилвинильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель (заместители);

кольцо В представляет ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители);

-X-, -Y- и -Z- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет -O-, -NH-, -NR⁵-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂-, -CR⁶R⁷- или -СО-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу;

-W- представляет -NR¹-, -O- или -CR⁸R⁹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители); R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу; a, b и с соответственно представляют положение атома углерода; при условии, что указанный выше заместитель (заместители) выбран из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, алкильной группы, меркаптогруппы, алкоксигруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфонильной группы, ацильной группы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметильной группы, арильной группы, гетероарильной группы.

Группа А: препараты инсулина, производные инсулина, агонисты, подобные инсулину, средства, стимулирующие секрецию инсулина, средства, сенсибилизирующие к инсулину, бигуаниды, ингибиторы глюконеогенеза, ингибиторы поглощения сахара, ингибиторы почечного обратного захвата сахара, агонисты β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобный пептид-1, аналоги глюкагоноподобного пептида-1, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидил-пептидазы IV, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, ингибиторы синтазы-киназы-3 гликогена, ингибиторы гликогена фосфорилазы, антилипидемические средства, анорексические средства, ингибиторы липазы, антигипертензивные средства, средства, улучшающие периферическую циркуляцию, антиоксиданты, средства для лечения диабетической нейропатии.

Настоящее изобретение также включает указанные выше фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных гипергликемией.

Кроме того, настоящее изобретение также включает указанные выше фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения сахарного диабета, осложнений сахарного диабета, гиперинсулинемии, непереносимости глюкозы или ожирения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, показывающий комбинированный эффект соединения (II) и гликлазида в примере 1 (средняя величина ± стандартное отклонение, в каждой группе N=4).

Фиг.2 представляет собой график, показывающий комбинированный эффект соединения (III) и метформина в примере 2 (средняя величина ± стандартное отклонение, в каждой группе N=6).

Лучший способ осуществления изобретения

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой композиции, в которых комбинированы соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один вид средства, выбранного из вышеуказанной группы А (а именно комбинированных средств), и их состав может иметь любую форму, если только при введении соединение формулы (I) может комбинироваться, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из указанной выше группы А. Поэтому средства для профилактики/лечения сахарного диабета по настоящему изобретению могут представлять собой один лекарственный продукт, полученный приготовлением соединения формулы (I) и, по меньшей мере, одного вида средства, выбранного из указанной выше группы А одновременно, или комбинированные продукты, состоящие, по меньшей мере, из двух видов лекарственных продуктов, полученных отдельным приготовлением соединения формулы (I) и, по меньшей мере, одного вида средства, выбранного из указанной выше группы А.

В настоящем изобретении соединение формулы (I) представляет собой перорально вводимые средства, имеющие указанный выше эффект усиления транспортировки сахара, которые можно применять для лечения пациентов с сахарным диабетом, снижения уровня глюкозы в крови усилением способности периферических клеток транспортировать сахар, и имеющие новый механизм действия на сахарный диабет. Определения каждого из символов в соединении формулы (I) указаны выше, и низшую алкильную группу и ей подобные, показанные в каждом из символов, можно определить следующим образом.

Низшая алкильная группа представляет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Например, она включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, н-гексильную группу, 2-гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Предпочтительна алькильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода, и особенно предпочтительны метильная группа, этильная группа и им подобные.

Арильная группа представляет моно- или бициклический ароматический заместитель (заместители), состоящий из 6-13 атомов углерода. Примерами их являются фенильная группа, инденильная группа, нафтильная группа и фторенильная группа, и предпочтительна фенильная группа.

Атом галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Алкильная группа представляет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода. Например, она включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу, н-нонильную группу, н-децильную группу, н-ундецильную группу, н-додецильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изопентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, н-гексильную группу, 2-гексильную группу, трет-октильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и 1-адамантильную группу. Предпочтительны н-гексильная группа, н-гептильная группа, н-октильная группа, н-нонильная группа, н-децильная группа, н-ундецильная группа, н-додецильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа, н-гексильная группа, 2-гексильная группа, трет-октильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и 1-адамантильная группа, а предпочтительнее изопропильная группа, трет-бутильная группа, трет-октильная группа, 1-адамантильная группа и им подобные.

Алкоксигруппа представляет алкоксигруппу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода. Например, она включает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, н-гептилоксигруппу, н-октилоксигруппу, н-нонилоксигруппу, н-децилоксигруппу, н-ундецилоксигруппу, н-додецилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклогептилоксигруппу, 2-циклогексилэтоксигруппу, 1-адамантилоксигруппу, 2-адамантилоксигруппу, 1-адамантилметоксигруппу, 2-(1-адамантил)этоксигруппу и трифторметоксигруппу. Среди них предпочтительны метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа и н-гексилоксигруппа.

Алкилтиогруппа представляет алкилтиогруппу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода. Например, она включает метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу и циклобутилтиогруппу.

Алкилсульфонильная группа представляет алкилсульфонильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода. Например, она включает метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропансульфонильную группу, бутансульфонильную группу, пентансульфонильную группу, гексансульфонильную группу, октансульфонильную группу, нонансульфонильную группу, декансульфонильную группу, ундекансульфонильную группу и додекансульфонильную группу.

Ацильная группа представляет формильную группу, ацильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, которая имеет арильную группу, которая может быть замещенной. Примерами их являются формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа, акрилоильная группа, метакрилоильная группа, кротоноильная группа, изокротоноильная группа, бензоильная группа и нафтоильная группа.

Ацилоксигруппа представляет формилоксигруппу, ацилоксигруппу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацилоксигруппу, которая может быть замещенной. Например, она включает формилоксигруппу, ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу, изобутирилоксигруппу, валерилоксигруппу, изовалерилоксигруппу, пивалоилоксигруппу, гексаноилоксигруппу, акрилоилоксигруппу, метакрилоилоксигруппу, кротоноилоксигруппу, изокротоноилоксигруппу, бензоилоксигруппу и нафтоилоксигруппу.

Алкиламиногруппа представляет аминогруппу, которая является монозамещенной или дизамещенной алкильной группой (группами), и примерами алкильной группы (групп) являются те же, что приведены в указанной выше «алкильной группе». Конкретно, они включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу и метилэтиламиногруппу.

Алкоксикарбонильная группа представляет алкоксикарбонильную группу, которая имеет линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода. Примерами ее являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа.

Карбамоильная группа представляет карбамоильную группу, которая может иметь линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода на атоме азота. Например, она включает карбамоильную группу, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N,N-диметилкарбамоильную группу, N-пирролидилкарбонильную группу, N-пиперидилкарбонильную группу и N-морфолинилкарбонильную группу.

Сульфонильная группа представляет сульфонильную группу, которая может иметь линейную или разветвленноцепочечную, или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода на атоме серы. Например, она включает метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и бутилсульфонильную группу.

Ароматическое кольцо представляет моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атома (атомов) углерода. Например, оно включает бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, инденовое кольцо и флуореновое кольцо, а предпочтительными являются бензольное кольцо и нафталиновое кольцо.

Гетероциклическое кольцо представляет гетероциклическое кольцо, состоящее из 1, 2 или 3 от пяти- до семичленного кольца (колец), состоящего из углерода и азота, кислорода, серы и им подобных. Например, оно включает пиридиновое кольцо, дигидропирановое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиррольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, оксазольное кольцо, изооксазольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, индольное кольцо, изонидольное кольцо, бензофурановое кольцо, избензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, бензопиразольное кольцо, бензоимидазольное кольцо, бензооксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, пуриновое кольцо, пиразолпиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, бензодиазепиновое кольцо, карбазольное кольцо и дибензофурановое кольцо. Среди них предпочтительными являются пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и тиофеновое кольцо.

Алифатическое кольцо представляет моноциклическое или бициклическое алифатическое кольцо, которое состоит из атома (атомов) углерода. Например, оно включает циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, декалиновое кольцо и норборнановое кольцо, а предпочтительным является циклогексановое кольцо.

Гетероарильная группа представляет гетероароматический заместитель, состоящий из 1, 2 или 3 от пяти- до семичленного кольца (колец), состоящего из углерода и азота, кислорода, серы и им подобных. Например, она включает пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, пирролильную группу, фуранильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, бензофурильную группу, изобензофурильную группу, бензотиенильную группу, бензопиразолильную группу, бензоимидазолильную группу, бензооксазолильную группу, бензотиазолильную группу, хиноильную группу, изохиноильную группу, нафтиридинильную группу и хиназолильную группу. Среди них предпочтительными являются 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа, 4-пиридильная группа и 1-пиразолильная группа.

Арилоксигруппа представляет собой арилоксигруппу, имеющую арильную группу (группы) на атоме кислорода, и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают феноксигруппу, 1-нафтилоксигруппу и 2-нафтилоксигруппу.

Гетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, имеющую гетероарильную группу (группы) на атоме кислорода, и примеры гетероарильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «гетероарильной группе». Конкретно, они включают 2-пиридилоксигруппу, 3-пиридилоксигруппу, 4-пиридилоксигруппу и 2-пиримидинильную группу.

Ариламиногруппа представляет собой ариламиногруппу, имеющую арильную группу (группы) на атоме азота, и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают фениламиногруппу, 1-нафтиламиногруппу и 2-нафтиламиногруппу.

Арилвинильная группа представляет собой винильную группу, первое положение которой или второе положение которой замещено арильной группой (группами), и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают 1-фенилвинильную группу и 2- фенилвинильную группу.

Арилэтинильная группа представляет собой этинильную группу, второе положение которой замещено арильной группой (группами), и примеры арильной группы (групп) такие же, как примеры, указанные в представленной выше «арильной группе». Конкретно, они включают фенилэтинильную группу.

Термин «которая может иметь заместитель (заместители)» указывает на случай, в котором группа не имеет никаких заместителей, и случай, в котором, если группа имеет заместитель (заместители), один или более из них замещены заместителем (заместителями), указанными выше в соединении (I). Заместитель (заместители) могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и их положение и количество необязательны и конкретно не ограничены.

Кроме того, в настоящем изобретении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляют собой те соединения, которые указаны ниже.

R¹ представляет собой предпочтительно атом водорода и метильную группу.

R², R³ и R⁴ представляют собой предпочтительно атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), бензилоксигруппу, арилоксигруппу, которая может иметь заместитель (заместители), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель (заместители). Более предпочтительными являются атом водорода, атом галогена, гидроксигруппа, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, циклопропильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, циклопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, бензилоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, трифторметоксигруппа и трифторметильная группа.

-Х- представляет собой предпочтительно -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, -S- или -CH₂-. Среди них предпочтительнее -NH- или -NMe-.

-Y- представляет собой предпочтительно -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или -О-. Среди них более предпочтителен -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), и, кроме того, предпочтителен -NAc-, -N(COCH₂CH₃)-,

-N(COCH₂CF₃)-, -N(COCF₂CF₃)-, -N(COCH₂OEt)-, -N(COCH₂OH)-, -N(COOMe)- или -N(COOEt)-.

-Z- предпочтительно представляет собой -NH- или -CH₂-, а предпочтительнее -CH₂-.

-W- предпочтительно представляет собой -NH-, -NR¹-, где R¹ представляет низшую алкильную группу или -CH₂-, а предпочтительнее -NH- или -NMe-.

Далее, предпочтительно, чтобы в формуле (I) -X- и -Y- могли быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляли -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), ацильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), а -Z- представляет собой -CH₂- или -CR⁶R⁷-, где R⁶и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу; -W- представляет -NR¹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель (заместители), или арильную группу, которая может иметь заместитель (заместители). Здесь заместитель (заместители), который может иметься в R⁵, особенно предпочтительно представляет собой гидроксигруппу, меркаптогруппу и алкилтиогруппу.

Кольцо А представляет собой предпочтительно ароматическое или гетероциклическое кольцо. Среди них предпочтительнее бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и тиофеновое кольцо, а бензольное кольцо еще более предпочтительно.

Кольцо В представляет собой предпочтительно ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители). Бензольное кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), или циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), более предпочтительны среди них и еще предпочтительнее циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители).

Когда кольцо В представляет собой циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), абсолютное положение атома углерода в а и b представляет собой предпочтительно R или S, и R является еще более предпочтительным.

Соединения формулы (I) представляют собой, например, предпочтительно соединения, перечисленные в таблицах 1 и 2. В дополнение к ним также предпочтительным примером является соединение, описанное в WO 02/44180. Они представляют собой соединения, которые сами имеют высокую активность транспортировки сахара, как указано в следующей таблице 3, и поэтому их можно применять в качестве средств для профилактики и/или лечения сахарного диабета, осложнений сахарного диабета, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе и ожирения.

В соединении формулы (I), используемом в настоящем изобретении, особенно предпочтительно, чтобы -Х- представлял -NH-, -Y- представлял -NAc-,

-N(COCH₂CH₃)-, -N(COCH₂CF₃)-, -N(COCH₂OEt)- или -N(COCH₂OH)-, -Z- представляет -CH₂-, -W- представляет -NH-. Кольцо А представляет бензольное кольцо и кольцо В представляет циклогексановое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители). Кроме того, в таблицах 1 и 2 особенно предпочтительными являются соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают, например, в случае соединений, которые достаточно кислотны, их аммониевые соли, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и соли калия, в качестве предпочтительных примеров), соли щелочноземельных металлов (такие как соли кальция и соли магния, в качестве предпочтительных примеров); в виде солей органического основания, например, соли дициклогексиламина, соли бензатина, соли N-метил-D-глюкана, соли гидрамина и соли аминокислот, таких как аргинин и лизин. Кроме того, в случае соединений, которые являются достаточно основными, соли включают их кислотно-аддитивные соли, такие как соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой, или соли с органическими кислотами, например уксусной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой и монометилсульфатом. В некоторых случаях они могут быть влажными солями или гидратами.

Соединение формулы (I) включает все изомеры, такие как оптические изомеры и геометрические изомеры, гидраты, сольваты или кристаллические формы.

Между тем соединение формулы (I) можно синтезировать способом, описанным, например, в WO 02/44180. Соединение по настоящему изобретению, полученное синтезом, можно очистить обычными способами, такими как экстракция, дистилляция, кристаллизация и колоночная хроматография.

В настоящем изобретении примеры лекарственных продуктов, которые можно применять комбинированием с соединением формулы (I), включают один из препаратов инсулина, производных инсулина, агонистов инсулиноподобных средств, средств, стимулирующих секрецию инсулина, средств, сенсибилизирующих к инсулину, бигуанидов, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов поглощения сахара, ингибиторов почечного обратного захвата сахара, агонистов β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобного пептида-1, аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидил-пептидазы IV, ингибиторов альдозоредуктазы, ингибиторов продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, ингибиторов синтаз-киназы-3 гликогена, ингибиторов гликогенфосфорилазы, антилипидемических средств, анорексических средств, ингибиторов липазы, антигипертензивных средств, средств, улучшающих периферическую циркуляцию, антиоксидантов и средств для лечения диабетической нейропатии, комбинации двух или более этих средств или их смесей.

Когда соединение формулы (I) и один или более вид (видов) средства (средств), указанных выше, комбинируются для применения, настоящее изобретение включает все формы введения при одновременном введении в виде их одного лекарственного продукта, одновременного введения одним и тем же или различным путем в виде их отдельных лекарственных продуктов, и введения через определенные интервалы одним или различными путями в виде их отдельных лекарственных продуктов. Фармацевтические композиции, включающие стадию комбинирования соединения формулы (I) с указанным выше средством (средствами), включают форму введения в виде их одного лекарственного продукта и также форму введения комбинированием отдельных лекарственных продуктов, как указано выше.

Соответственно, при использовании комбинации соединения формулы (I) и одного или более вида (видов) средства (средств), указанных выше, можно получить благоприятный эффект, превышающий простой аддитивный эффект, для профилактики или лечения указанных выше заболеваний. Аналогичным образом, по сравнению с отдельным применением, количество применяемого соединения формулы (I) вместе, по меньшей мере, с одним видом средства (средств), выбранных из указанной выше группы А, можно уменьшить, или можно предотвратить или облегчить побочные эффекты.

Конкретные соединения средств, используемых в комбинации, и заболевания, которые следует лечить подходящим образом, иллюстрируются ниже, что ни в коей мере не ограничивает настоящее изобретение. В конкретные соединения включены их свободные формы и/или другие фармацевтически приемлемые соли.

Примеры препаратов инсулина включают человеческий инсулин и инсулин животного происхождения. Например, они включают NPH, ленте, ультраленте и инсулин, поглощаемый через легкие.

Аналоги инсулина представляют собой индуцированные инсулином белки или пептиды, которые задерживают действие инсулина. Их примерами являются лизпро, аспарт и гларгин.

Подобные инсулины агонисты представляют и аналоги инсулина, которые достигают гипогликемическое действие, вызывая виды физиологического действия инсулина, такого как действие, содействующее захвату клетками сахара, до некоторой степени не зависящее от инсулина. Они включают, например, стимуляторы киназы рецепторов инсулина (такие как L-783281, TER-17411, CLX-0901 и KRX-613) и ванадий.

Средства, стимулирующие секрецию инсулина, представляют те средства, которые достигают гипогликемического действия посредством воздействия на В клетки поджелудочной железы и усиливая секрецию инсулина в кровь. Например, они включают средства сульфонилмочевины (такие как толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлазид, глимепирид, глипизид и глибенкламид (глибурид)), меглитиниды (такие как натеглинид, репаглинид и митиглинид) и чувствительные к АТФ ингибиторы калиевых каналов (такие как BTS-67-582), отличные от средств сульфонилмочевины/меглитинидов.

Средства, сенсибилизирующие к инсулину, представляют те средства, которые достигают гипогликемического действия посредством усиления действия инсулина в тканях-мишенях инсулина. Например, они включают агонисты рецепторов, активированных пролифератором пероксисом (PPAR)γ (например, соединения тиазолидиндиона, например глитазоны, такие как пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон и циглитазон, или не тиазолидидионовые соединения, например, GI-262570, GW-1929, JTT-501 и YM-440), антагонисты PPARγ (такие как простой диглицидиловый эфир бисфенола А и LG-100641), агонисты PPARα (например, соединения фибрата, такие как клофибрат, безафибрат и клинофибрат, или не фибратные соединения), агонисты PPARα/γ (такие как KRP-297), агонисты Х рецепторов ретиноидов (такие как LG-100268), антагонисты Х рецепторов ретиноидов (такие как НХ531) и ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (такие как РТР-112).

Бигуаниды представляют собой те средства, которые достигают гипогликемического действия ингибирующим воздействием на глюконеогенез в печени, действием, способствующим анаэробному гликолизу в тканях или действием, снижающим устойчивость к инсулину в периферических тканях. Они включают, например, метформин, фенформин и буформин.

Ингибиторы глюконеогенеза представляют собой те средства, которые достигают гипогликемического действия главным образом ингибированием глюконеогенеза, и они включают ингибиторы секреции глюкагона (такие как M & B 39890A), антагонисты рецепторов глюкагона (такие как СР-99711, NNC-92-1687, L-168049 и BAY27-9955), ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы и им подобные средства.

Ингибиторы поглощения сахара представляют собой те средства, которые достигают гипогликемического действия ингибированием ферментативного переваривания содержащихся в пище углеводов в пищеварительном тракте и ингибированием или замедлением захвата сахара в организме. Например, они включают ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, воглибоза и миглитол) и ингибиторы α-амилазы (такие как AZM-127).

Ингибиторы почечного обратного захвата сахара представляют собой те средства, которые достигают гипогликемического действия ингибированием обратного захвата сахара в почечных канальцах, и включают, например, ингибиторы натрий-зависимого транспортера глюкозы (такие как Т-1095 и флоризин).

Агонисты β3 адренергических рецепторов представляют собой те средства, которые достигают улучшения действия на ожирение и гиперинсулинемию стимуляцией β3 адренергических рецепторов при окислении жиров и жирных кислот для потребления энергии. Например, они включают CL-316243 и TAK-677.

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 включают, например, эксендин-4 и NN-2211; агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 включают AZM-134 и ему подобные средства и ингибиторы дипептидил-пептидазы IV включают, например, NVP-DPP-728. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидил-пептидазы IV и глюкагоноподобный пептид-1 представляют собой те средства, которые достигают эффекта облегчения течения сахарного диабета имитацией или усилением действия глюкагоноподобного пептида-1 в клетках.

Ингибиторы альдозоредуктазы, среди соединений, подходящих для лечения осложнений сахарного диабета, представляют собой те средства, которые снижают внутриклеточное содержание сорбитов ингибированием альдозоредуктазы, и указанные сорбиты избыточно накапливаются усилением течения метаболизма полиолов, которое вызвано постоянной гипергликемией, показанной в тканях при развитии осложнений сахарного диабета. Они включают, например, епалрестат, толрестат, фидарестат и зенерестат.

Ингибиторы продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, среди соединений, подходящих для лечения осложнений сахарного диабета, представляют собой те средства, которые облегчают клеточные расстройства ингибированием продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, содержание которых увеличивается под действием постоянной гипергликемии при диабетическом состоянии. Примерами их являются NNC-39-0028 и OPB-9195.

Ингибиторы синтазы-киназы-3 гликогена включают, например, SB-216763 и CHIR-98014 и ингибиторы фосфорилазы гликогена включают СР-91149 и ему подобные средства.

Антилипемические средства включают ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА редуктазы (такие как правастатин, симвастатин, флувастатин и аторвастатин), фибратные средства (такие как клофибрат, безафибрат и симфибрат) и препараты холанереза.

Анорексические средства включают, например, сибутрамин и мазиндол и ингибиторы липазы включают орлистат.

Примерами антигипертензивных средств являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (такие как каптоприл и алацеприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II (такие как кандесартан, цилексетил и валсартан), антагонисты кальция (такие как цилнидипин, амлодипин и никардипин), диуретические средства (такие как трихлорметиазид и спиронолактон) и симпатолитические средства (такие как клонидин и резерпин).

Средства, улучшающие периферическую циркуляцию, включают, например, этила икозапентат.

Антиоксиданты включают липоевую кислоту и пробукол.

Примерами средств для лечения диабетической нейропатии являются мекобаламин и гидрохлорид мексилетина.

Кроме того, не получившие объяснения гипогликемические средства, антилипемические средства, средства против ожирения, антигипертензивные средства, средства, улучшающие периферическую циркуляцию, антиоксиданты и средства для лечения диабетической нейропатии также включены в настоящее изобретение, в той степени, в которой они комбинируются с соединением формулы (I) для применения.

Среди лекарственных продуктов указанной выше группы А предпочтительны препараты инсулина, средства, стимулирующие секрецию инсулина, средства, сенсибилизирующие к инсулину, бигуаниды и ингибиторы поглощения сахара. Среди них более предпочтительными являются NPH в качестве препаратов инсулина, средства сульфонилмочевины и меглитиниды в качестве средств, стимулирующих секрецию инсулина, агонисты рецепторов, активированных пролифератором пероксисом (PPAR)γ (в частности, соединения тиазолидиндиона, такие как пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон и циглитазон) в качестве средств, сенсибилизирующих к инсулину, и ингибиторы α-глюкозидазы (в частности, акарбоза и воглибоза) в качестве ингибиторов поглощения сахара. Среди них в настоящем изобретении особенно предпочтительны средства, стимулирующие секрецию инсулина, и бигуаниды, и средства сульфонилмочевины, такие как гликлазид, глимепирид и глибенкламид; меглитиниды, такие как натеглинид, репаглинид и митиглинид, и еще более предпочтительны бигуаниды, такие как метформин, фенформин и буформин.

Заболевания, вызванные гипергликемией, включают сахарный диабет, осложнения сахарного диабета (например, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, язвы, макроангиопатию), ожирение, гиперинсулинемию, расстройства метаболизма сахара, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, расстройства липидного метаболизма, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отеки, гиперурикемию и подагру.

Например, когда соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один вид средства, выбранный из указанной выше группы А, комбинируются для применения, то при лечении сахарного диабета предпочтительно комбинировать указанное соединение, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из группы, состоящей из препаратов инсулина, производных инсулина, агонистов инсулиноподобных средств, средств, стимулирующих секрецию инсулина, средств, сенсибилизирующих к инсулину, бигуанидов, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов поглощения сахара, ингибиторов почечного обратного захвата сахара, агонистов β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобного пептида-1, аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидил-пептидазы IV, ингибиторов синтазы-киназы-3 гликогена, ингибиторов гликогенфосфорилазы, анорексических средств и ингибиторов липазы. Кроме того, предпочтительно комбинировать его, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из группы, состоящей из препаратов инсулина, производных инсулина, агонистов инсулиноподобных средств, средств, стимулирующих секрецию инсулина, средств, сенсибилизирующих к инсулину, бигуанидов, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов поглощения сахара, ингибиторов почечного обратного захвата сахара, агонистов β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобного пептида-1, аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидил-пептидазы IV, ингибиторов синтаз-киназы-3 гликогена и ингибиторов гликогенфосфорилазы; наиболее предпочтительно комбинировать его, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из группы, состоящей из препаратов инсулина, производных инсулина, агонистов инсулиноподобных средств, средств, стимулирующих секрецию инсулина, средств, сенсибилизирующих к инсулину, бигуанидов, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов поглощения сахара и ингибиторов почечного обратного захвата сахара. Среди них особенно предпочтительными являются инсулин; гликлазид, глимепирид и глибенкламид, которые представляют собой средства сульфонилмочевины; натеглинид, репаглинид и митиглинид, которые представляют собой меглитиниды; пиоглитазон и розиглитазон, которые представляют собой глитазоны; метформин, фенформин и буформин, которые представляют собой бигуаниды, и акарбоза, воглибоза и миглитол, которые представляют собой ингибиторы α-глюкозидазы.

Аналогичным образом, когда соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один вид средства, выбранный из указанной выше группы А, комбинируются для применения, предпочтительно при лечении осложнения сахарного диабета комбинировать указанное соединение, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из группы, состоящей из препаратов инсулина, производных инсулина, агонистов инсулиноподобных средств, средств, стимулирующих секрецию инсулина, средств, сенсибилизирующих к инсулину, бигуанидов, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов поглощения сахара, ингибиторов почечного обратного захвата сахара, агонистов β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобного пептида-1, аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидил-пептидазы IV, ингибиторов альдозоредуктазы, ингибиторов продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, ингибиторов синтазы-киназы-3 гликогена, ингибиторов гликогенфосфорилазы, антилипидемических средств, анорексических средств, ингибиторов липазы, антигипертензивных средств, средств, улучшающих периферическую циркуляцию, антиоксидантов и средств для лечения диабетической нейропатии. Еще предпочтительнее комбинировать его с одним видом средства, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов альдозоредуктазы, ингибиторов продукции конечных продуктов продвинутого гликирования, антигипертензивных средств, средств, улучшающих периферическую циркуляцию, антиоксидантов и средств для лечения диабетической нейропатии.

Далее, предпочтительно при лечении ожирения комбинировать указанное соединение, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из группы, состоящей из препаратов инсулина, производных инсулина, агонистов инсулиноподобных средств, средств, стимулирующих секрецию инсулина, средств, сенсибилизирующих к инсулину, бигуанидов, ингибиторов глюконеогенеза, ингибиторов поглощения сахара, ингибиторов почечного обратного захвата сахара, агонистов β3 адренергических рецепторов, глюкагоноподобного пептида-1, аналогов глюкагоноподобного пептида-1, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторов дипептидил-пептидазы IV, ингибиторов синтазы-киназы-3 гликогена, ингибиторов гликогенфосфорилазы, анорексических средств и ингибиторов липазы. Еще предпочтительнее комбинировать указанное соединение, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из группы, состоящей из агонистов β3 адренергических рецепторов, анорексических средств и ингибиторов липазы.

В фармацевтических композициях, комбинирующих соединение формулы (I) по настоящему изобретению, по меньшей мере, с одним видом средства, выбранного из указанной выше группы А, способ их комбинирования может представлять собой производство одного лекарственного продукта объединением их вместе в одну упаковку, в виде набора с отдельными лекарственными продуктами или в виде отдельных упаковок. Соотношение между соединением формулы (I) и, по меньшей мере, одним видом средства, выбранного из указанной выше группы А, зависит от многих факторов, таких как предполагаемая доза и используемый фармацевтически приемлемый носитель (носители), и поэтому может существенно отличаться. Однако в обоих случаях - при одном лекарственном продукте, полученном объединением вместе обоих средств, и при отдельных лекарственных продуктах - предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один вид средства, выбранного из указанной выше группы А (препаратов инсулина, производных инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 или аналогов глюкагоноподобного пептида-1) составлял примерно от 0,01 до 100 содержания (массы) соединения формулы (I). Когда средства, комбинируемые с соединением формулы (I), представляют собой препараты инсулина, производные инсулина, глюкагоноподобный пептид-1 или аналоги глюкагоноподобного пептида-1, они составляют от 0,1 до 500 ЕД к содержанию (массе) соединения формулы (I). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения заболеваний, вызванных гиипергликемией, сахарным диабетом, осложнениями сахарного диабета, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе или ожирением, и могут применяться для их профилактики и/или лечения.

Когда настоящие фармацевтические композиции применяются у пациентов в виде одного лекарственного продукта, каждый из них можно вводить так, чтобы количество каждого компонента находилось в пределах указанного выше диапазона. Когда каждый активный ингредиент вводится в виде отдельного лекарственного продукта, указанное выше соотношение можно применять в виде среднего соотношения.

Предпочтительно, чтобы на один лекарственный продукт по настоящему изобретению было включено примерно от 0,01 до 1000 мг соединения формулы (I) и примерно от 0,01 до 2000 мг средства, выбранного из указанной выше группы А (однако в случае препаратов инсулина, производных инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 или аналогов глюкагоноподобного пептида-1 их можно включить в количестве от 0,1 до 500 ЕД).

При применении фармацевтических композиций по настоящему изобретению их можно вводить перорально, внутривенно, подкожно или внутримышечно. Дозировка различается в зависимости от симптомов, возраста пациента и способа введения. Предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) обычно вводилось в дозе от 0,001 до 1000 мг/д на человека, а средство, выбранное из группы А, - в дозе от 0,001 до 2000 мг (однако в случае препаратов инсулина, производных инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 или аналогов глюкагоноподобного пептида-1 их можно вводить в количестве от 0,01 до 1000 ЕД).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить обычными способами. Формы лекарственных средств представляют собой, например, растворы для инъекций, таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, фармацевтические средства а виде крема и суппозитории. Носители препаратов включают такие, как лактоза, глюкоза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, каолин, крахмал, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, этанол, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния, тальк, ацетилцеллюлоза, сахароза, окись титана, бензойная кислота, сложный эфир пара-гидроксибензоата, дегидроацетат натрия, гумиарабик, трагакант, метилцеллюлоза, яичный желток, сурфактанты, сахароза, простой сироп, лимонная кислота, дистиллированная вода, этанол, глицерин, пропиленгликоли, макрогол, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, фосфат натрия, глюкоза, хлорид натрия, фенол, тимеросал, сложный эфир пара-гидроксибензоата и кислый сульфит натрия. Их можно применять комбинированием с соединением по настоящему изобретению в зависимости от форм препаратов.

Когда, например, вводится определенное соединение по настоящему изобретению, то указанные выше количества соединений № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132 можно вводить с указанным выше применяемым количеством любого из соединений инсулина, гликлазида, глимепирида, глибенкламида, натеглинида, репаглинида, митиглинида, пиоглитазон, розиглитазона, метформина, фенформина, буформина, акарбозы, воглибозы или миглитола одновременно или отдельно.

Далее примеры дополнительно подробно проиллюстрируют настоящее изобретение. Следующие примеры только объясняют настоящее изобретение и конкретно не ограничивают изобретение.

(Иллюстративный пример 1)

Оценка активности транспортировки сахара

1. Получение жировых клеток крыс

После декапитации и венесекции 6 самцов крыс Wistar (масса тела от 150 до 200 г), производили разрез живота у каждой крысы для извлечения всего 6 г жировых тканей придатков яичек. Ткани мелко разрезали на кусочки размером 2×2 мм в 6 мл KRH (композиции Krebs-Ringer Hepes: 130 мМ хлорида натрия, 4,7 мМ хлорида калия, 1,2 мМ дигидрофосфата калия, 1,2 мМ сульфата магния, 1 м хлорида кальция и 25 мМ Hepes, рН=7,6), содержащей 5% BSA (бычьего сывороточного альбумина). К нему добавляли 24 мг коллагеназы (типа I) и переваривающую обработку проводили в течение примерно 40 мин для получения примерно 6 мл выделенных жировых клеток. Коллагеназу удаляли обменом буфера. 2% раствор BSA/KRH добавляли к остатку для повторного суспендирования для получения 45 мл суспензии жировых клеток.

2. Оценка активности транспортировки сахара

Активность транспортировки сахара соединения (I) по настоящему изобретению оценивали со ссылкой на способ, описанный в литературе [Annual Review of Biochemistry, Vol. 55, p. 1059 (1986)]. В испытании 200 мкл суспензии жировых клеток выливали в каждую полистироловую пробирку, к ней добавляли 100 мкл раствора испытуемого вещества (разбавлением 10 мг/мл раствора диметилсульфоксида с KRH), полученную смесь встряхивали и затем культивировали при 37°С в течение 30 мин.

Активность транспортировки сахара оценивали измерением количества включенной 2-[¹⁴C(U)]-дезокси-D-глюкозы за единицу времени. А именно, 2-[¹⁴C(U)]-дезокси-D-глюкозу добавляли к суспензии жировых клеток после предварительного культивирования (конечная концентрация 0,5 мкКи/образец). Через 5 мин к смеси добавляли цитохалазин В (конечная концентрация 10 мкМ) для прекращения транспортировки сахара. После формирования слоя динонилфталата полученную смесь центрифугировали для отделения жировых клеток от буфера. Количество 2-[¹⁴C(U)]-дезокси-D-глюкозы, содержащееся в слое жировых клеток, определяли жидкостным сцинтилляционным счетчиком для определения количества включенного сахара. В этой системе оценки при использовании инсулина (100 нМ), оказывающего эффект усиления транспортировки сахара, эффект был примерно в 7 раз выше, чем эффект, полученный в контрольной группе без инсулина.

Результаты оценки активности транспортировки сахара, полученные применением 100 мкг/мл соединения (I) по настоящему изобретению, показаны в таблице 3. Активность транспортировки сахара в таблице 3 оценивали на основании усиливающего эффекта инсулина (100 нМ). Активность транспортировки сахара А в таблице 3 определяли с точки зрения концентрации (ЕС50, мкг/мл) испытуемого соединения, оказывающей усиливающий эффект, соответствующий 50%, на основании усиливающего эффекта инсулина (100 нМ), составляющего 100%.

Обозначения в таблице 3 следующие:

№ - номер соединение в таблице 1 и 2,

А - активность транспортировки сахара.

Пример 1. Исследование комбинированного эффекта препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, с использованием здоровых мышей

Для исследования использовали соединение (II), соединение № 96 в таблице 1 выше, которое показано следующей структурной формулой. Соединение представляет собой соединение, описанное в примере 129 в WO 02/44180, и синтезированное в соответствии со способом, описанным в международной публикации.

Соединение (II) перорально вводили мышам C57BL/6NCrj (возраст 11 нед, самцы) и вскоре после этого перорально вводили гликлазид (3 мг/кг). После введения кровь брали из хвостовых вен мышей в динамике для определения уровня глюкозы в крови. Площадь под кривой изменений уровня глюкозы в крови до 70 мин после введения использовали в качестве показателя и его изменения сравнивали с контрольной группой (группой, которой вводили носитель).

Выраженное гипогликемическое действие было показано в группе, которой вводили соединение (II) (100 мг/кг) и гликлазид (3 мг/кг) в комбинации, по сравнению с группой, которой вводили один гликлазид (3 мг/кг), и с группой, которой вводили одно соединение (II) (100 мг/кг).

Пример 2. Исследование комбинированного эффекта препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, с использованием крыс GK

Проводили эксперимент, аналогичный эксперименту 1, за исключением того, что вместо соединения (II) использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2, и крыс GK использовали вместо мышей. В результате, так же как в примере 1, когда использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2, в комбинации с гликлазидом, было показано выраженное гипогликемическое действие, по сравнению с группами отдельного введения препаратов.

Пример 3. Исследование комбинированного эффекта с бигуанидами с использованием мышей db/db

Для исследования использовали соединение (III), соединение № 98 в таблице 1 выше, которое показано следующей структурной формулой. Соединение представляет собой соединение, описанное в примере 131 в WO 02/44180, и синтезированное в соответствии со способом, описанным в международной публикации.

Соединение (III) (30 мг/кг) перорально вводили мышам C57BL/KsJ-db/bdJCl (возраст 10 нед, самцы) и вскоре после этого перорально вводили метформин (100 мг/кг). Через 60 мин после введения кровь брали из хвостовых вен мышей для определения уровня глюкозы в крови.

Выраженное гипогликемическое действие было показано в группе, которой вводили соединение (III) (30 мг/кг) и метформин (100 мг/кг) в комбинации, по сравнению с группой, которой вводили один метформин (100 мг/кг), и с группой, которой вводили одно соединение (III) (30 мг/кг).

Пример 4. Исследование мышей KK-Ay

Проводили эксперимент, аналогичный эксперименту 3, за исключением того, что вместо соединения (III) использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2, и мышей KK-Ay использовали вместо мышей db/bd. В результате, так же как в примере 3, когда использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2, в комбинации с метформином, было показано выраженное гипогликемическое действие, по сравнению с группами отдельного введения препаратов.

Пример 5. Исследование комбинированного эффекта с глитазонами с использованием мышей db/db (№1)

Эксперименты пероральной нагрузки глюкозой проводили с использованием мышей C57BL/KsJ-db/bdJCl в условиях при пероральном введении пиоглитазона (10 мг/кг/день) в течение 10 дней или без него и при однократном пероральном введении соединения (III) или без него.

Выраженное гипогликемическое действие было показано в группе, где использовали соединение (III) и пиоглитазон в комбинации, по сравнению с группами, где препараты использовали отдельно.

Пример 6. Исследование комбинированного эффекта с глитазонами с использованием мышей db/db (№2)

Проводили эксперимент, аналогичный эксперименту 5, за исключением того, что вместо соединения (III) использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2. В результате, так же как в примере 3, когда использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2, в комбинации с пиоглитазоном, было показано выраженное гипогликемическое действие, по сравнению с группами отдельного введения препаратов.

Пример 7. Исследование комбинированного эффекта с инсулином с использованием мышей db/db (№ 1)

Проводили эксперимент, аналогичный эксперименту 3, за исключением того, что вместо метформина использовали инсулин (0,2 ЕД/кг). В результате, так же как в примере 3, когда соединения (III) комбинировали с инсулином, было показано выраженное гипогликемическое действие, по сравнению с группами отдельного введения препаратов.

Пример 8. Исследование комбинированного эффекта с инсулином с использованием мышей db/db (№ 2)

Проводили эксперимент, аналогичный эксперименту 7, за исключением того, что вместо соединения (III) использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2. В результате, так же как в примере 3, когда использовали соединения № 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91, 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 и 132, показанные в таблицах 1 и 2, в комбинации с инсулином, было показано выраженное гипогликемическое действие, по сравнению с группами отдельного введения препаратов.

Как показывают представленные выше результаты, настоящее изобретение можно применять для лечения заболеваний, вызванных гипергликемией. А именно, когда комбинированно применяются соединение формулы (I) и, по меньшей мере, одно средство, выбранное из указанной выше группы А, достигается выраженная антидиабетическая эффективность, по сравнению со случаями, когда соединение формулы (I) или, по меньшей мере, один вид средства применяется отдельно. Поэтому настоящее изобретение может использоваться в качестве средств для профилактики/лечения сахарного диабета, осложнений диабета, гиперинсулинемии, расстройств метаболизма глюкозы или ожирения.

Поскольку средства для профилактики/лечения сахарного диабета по настоящему изобретению, включая комбинацию соединения формулы (I) и, по меньшей мере, одного вида средства, обеспечивают антидиабетическую активность, которую нельзя получить применением обычных гипогликемических средств, то настоящее изобретение очень полезно для профилактики или лечения заболеваний, вызванных гипергликемией.

Эксперимент 1. Испытание на животной модели сочетания соединения 131 и метформина (соответствует примеру 4 в описании). Результаты этого эксперимента представлены на приложенной фигуре 1а, из которой ясно, что комбинация по изобретению обладает выраженным статистически значимым гипогликемическим действием в течение по меньшей мере 120 минут после перорального введения. При этом ни метформин, ни соединение 131 (обладающее несколько более выраженным действием, чем метформин) не дают такого эффекта. График, приведенный на фигуре 1а, дает основания утверждать о синергическом эффекте при приеме комбинации средств по изобретению.

Эксперимент 2. Испытание комбинированного эффекта глитазонов с использованием крыс ZDF (Zucker diabetes fatty) (сочетание соединения 131 и пиоглитазона). Самцы крыс, имеющие лишний вес и сахарный диабет, получали корм в сочетании с соединением 131 (0,3% в рационе) и пиоглитазоном (0,01% в рационе) или соединением 131 в отдельности, или пиоглитазоном в отдельности, в течение 21 дня. В результате, значительное гипогликемическое действие проявилось в группе, где вводилось сочетание соединения 131 и пиоглитазона, в сравнении с группами, в которых эти соединения вводились в отдельности (см. фиг.2a). Более того, на фиг.3 показано, что количество HbA1c гемоглобина не увеличилось в случае применения сочетания соединения 131 с пиоглитазоном.

Claims

1. Фармацевтическая комбинация, обладающая гипогликемическим действием, которая включает соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

где R1 выбран из атома водорода, галогена, С_1-4алкила, O-C_1-4алкила, O-CH₂Ph, ОН, C-F3, О-CF₃, S-Me, NH₂, NO₂, циклопропила, циклопропокси, 2-Me-3-F, 2-Ме-3-Cl, 2-OMe-4-F, 2-ОМе-4-Cl, 2-OMe-4-O-CH₂Ph, 2-ОМе-4-ОН, 2-OMe-5-F, 2,3-(OMe)₂, 2,4-(ОМе)₂, 2,5-(ОМе)₂;
R2 выбран из С_1-4алкила, СО-С_1-4алкила, COPh, COCH₂Ph, CO-циклопропила, COCH₂O-C_1-2алкила, COCH₂OH, СОСН₂OA_С, COCH₂OPh, COCF₃, СОСН₂CF₃, COCF₂CF₃, COCH₂OH, СОСН₂O-С_1-2алкила, COCH₂NH₂, COCH₂CH₂NH₂, СОО-С_1-2алкила, COOPh, COOCH₂Ph, COCH₂COOMe, CH₂COOEt, COCOOEt, CONHet, COCH₂СОСН₃, COCH₂COOEt, COCH₂CH₂OMe, COCH₂CH₂COOMe, COCH₂CH₂SMe, COCH₂CH₂COOH, COCH₂CH₂Ph, СОСН₂СН₂СН₂OH, COCH₂CH₂-(2-OMe-Ph), СОСН₂СН₂-(3,4-F₂-Ph), COCH=CHPh, COC=CPh, СОСН=СНСН₃, СО-2-пиридила, СО-3-пиридила, СО-4-пиридила, СО-2-пиразила, CONHCH₂СН₂СН₃ и SO₂СН₃;
R3 выбран из атома водорода, С_1-4алкила и (S)-Me; и
R4 выбран из атома водорода и С_1-4алкила;
с, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из средств из группы сульфонилмочевины, бигуанидов, глитазонов, препаратов инсулина и производных инсулина.

2. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-ОМе, R2 представляет собой -СОСН₂CF₃, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

3. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-ОМе, R2 представляет собой -СОСН₂ОН, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

4. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-циклопропокси, R2 представляет собой -COCH₂OH, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

5. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-OCF₃, R2 представляет собой -COCH₂OH, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

6. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-SMe, R2 представляет собой -СОСН₃, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

7. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-SMe, R2 представляет собой -СОСН₂ОН, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

8. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-метил, R2 представляет собой -СОСН₃, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

9. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-метил, R2 представляет собой -СОСН₂СН₃, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой метил; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

10. Фармацевтическая комбинация по.п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-этил, R2 представляет собой -СОСН₂OCH₂СН₃, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

11. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-этил, R2 представляет собой -СОСН₃, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

12. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-циклопропил, R2 представляет собой -СОСН₂ОН; R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

13. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-циклопропил, R2 представляет собой -СОСН₃, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

14. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1 представляет собой 2-метил и 3-фтор, R2 представляет собой -СОСН₂СН₃, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

15. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой
-СОСН₃, а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

16. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой
-СОСН₂СН₃, а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

17. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой -СОСН₂ОН, а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

18. Фармацевтическая комбинация по п.1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где R1, R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой - СОСН₂ОСН₂СН₃, а другое соединение выбрано из группы, включающей гликлазид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, циглитазон и инсулин.

19. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-18, которая предназначена для профилактики и/или лечения сахарного диабета, осложнений сахарного диабета, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе или ожирения.