ES2603027T3

ES2603027T3 - Métodos de fabricación de bombas de administración de fármacos

Info

Publication number: ES2603027T3
Application number: ES15151252.2T
Authority: ES
Inventors: Changlin Pang; Fukang Jiang; Jason Shih; Sean Caffey; Mark Humayun; Yu-Chong Tai; Jeffrey Brennan; Raymond Peck
Original assignee: MiniPumps LLC
Current assignee: MiniPumps LLC
Priority date: 2008-05-08
Filing date: 2009-05-08
Publication date: 2017-02-23
Anticipated expiration: 2029-05-08
Also published as: US8529538B2; EP2323716B1; ES2534865T3; US20090306594A1; EP2323716A2; US8486278B2; CN102202708A; US8231608B2; US20120323218A1; US20090311133A1; EP2891501B1; US9162024B2; WO2009137785A2; WO2009137785A3; US8231609B2; US20120277733A1; US20090312742A1; CA2723753A1; US20100004639A1; US20160015564A1

Abstract

Un método de fabricación de una bomba implantable (310), comprendiendo el método: proporcionar una capa superior (320) que comprende una estructura de cúpula para alojar una cámara de fármaco (130) y una cánula (120) en comunicación fluida con la cámara de fármaco; proporcionar una capa de desviación media (340) adyacente a la cámara de fármaco; proporcionar una capa inferior (360) que comprende electrodos de electrólisis (380) o una membrana permeable (470); unir térmicamente la capa superior (320) y la capa de desviación media para formar la cámara de fármaco de la bomba; unir la capa inferior a la cámara de fármaco para formar la bomba; y situar un separador sustancialmente rígido (670) que comprende un agujero de relleno (220) entre la capa inferior y la capa de desviación media para llenar una cámara formada entre ellas.

Description

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DESCRIPCION

Metodos de fabricacion de bombas de administracion de farmacos Campo tecnico

En diversas realizaciones, la invencion se refiere a la administracion de fluidos terapeuticos y, mas particularmente, a sistemas implantables y metodos para administrar fluidos terapeuticos a una zona de tratamiento dentro de un cuerpo.

Antecedentes

El tratamiento medico a menudo requiere la administracion de un agente terapeutico (por ejemplo, medicamento, farmacos, etc.) a una parte particular del cuerpo de un paciente. A medida que los pacientes viven mas tiempo y se les diagnostican dolencias cronicas y/o debilitantes, el resultado probable sera una mayor necesidad de colocar aun mas productos terapeuticos de proteinas, farmacos de pequena molecula y otros medicamentos en zonas diana en todo el cuerpo del paciente. Algunas enfermedades, sin embargo, son dificiles de tratar con las terapias disponibles actualmente y/o requieren administracion de farmacos a regiones anatomicas a la que es dificil de conseguir acceso.

El ojo de un paciente es un ejemplo excelente de una region anatomica dificil de alcanzar, y muchas enfermedades que suponen un riesgo para la vision, incluyendo retinitis pigmentaria, degeneracion macular asociada a la edad (AMD), retinopafia diabetica y glaucoma, son dificiles de tratar con muchas de las terapias disponibles actualmente. Por ejemplo, los medicamentos orales pueden tener efectos secundarios sistemicos; las aplicaciones topicas pueden escocer y generar mal cumplimiento terapeutico del paciente; las inyecciones generalmente requieren una visita medica, pueden ser dolorosas y un riesgo de infeccion; y los implantes de liberation sostenida normalmente deben ser retirados despues de que su suministro se ha agotado (y generalmente ofrecen capacidad limitada de cambiar la dosis en respuesta al cuadro clinico).

Otro ejemplo es el cancer, tal como cancer de mama o meningiomas, donde grandes dosis de quimioterapias altamente toxicas, tales como rapamicina, bevacizumab (por ejemplo, Avastin), o irinotecano (CPT-11), se administran normalmente al paciente por via intravenosa, lo que puede dar como resultado numerosos efectos secundarios no deseados fuera de la zona diana. Otros ejemplos de regiones anatomicas dificiles de alcanzar para el suministro de farmacos incluyen la rodilla, donde los farmacos generalmente tienen dificultad para penetrar en el tejido de carfilago avascular para enfermedades tales como osteoartritis, el cerebro y la columna vertebral.

Los metodos que usan un sistema de suministro de farmacos implantable, que pueden incluir un deposito de farmaco rellenable, una canula para administrar el farmaco, etc., generalmente permiten el suministro controlado de soluciones farmaceuticas a una diana especificada. Esta estrategia puede minimizar la incision quirurgica necesaria para implantation y normalmente evita cirugia o procedimientos invasivos futuros o repetidos. En aplicaciones oculares, los dispositivos implantables algunas veces utilizan un mecanismo pasivo para la administracion de farmacos, en el que el farmaco es bombeado hacia fuera cuando, por ejemplo, se presiona con un dedo sobre el deposito de farmaco. Esto puede hacer problematico, sin embargo, al control de la dosificacion del farmaco administrado. Ademas, la fabricacion de dichos dispositivos puede requerir un trabajo de montaje a mano engorroso y costoso. Tambien son conocidos dispositivos de administracion de farmacos MEMS implantables accionados por electrolisis, pero pueden ser rigidos y, por lo tanto, corren el riesgo de danar la zona de implantacion (particularmente donde esta implicado tejido delicado (por ejemplo, ocular)).

Existe una necesidad, por lo tanto, de dispositivos de administracion de farmacos implantables y metodos de fabricacion mejorados. El documento WO 2007/106557 desvela un dispositivo de administracion de farmacos que tiene una capa superior conformada en cupula que aloja una camara de farmaco y una canula. Una capa de desviacion media esta provista adyacente a la camara de farmaco, y una capa inferior comprende electrodos de electrolisis. El documento WO95/13838 desvela un dispositivo de administracion de farmacos intradermica que comprende una carcasa que tiene un deposito de farmaco y una camara de generacion de gas separada del deposito por una membrana desplazable.

Sumario de la invencion

En diversas realizaciones, la presente invencion se refiere a metodos de fabricacion de sistemas para administrar un farmaco. La invencion se define mediante las caracteristicas de la revindication 1. Las bombas para uso con la invencion pueden estar conformadas para adaptarse a una region anatomica particular, y pueden estar dimensionadas para cualquiera de diversas zonas anatomicas. Pueden estar hechas de materiales biocompatibles (por ejemplo, parileno) para mejorar la comodidad y seguridad del paciente.

Algunos ejemplos de bombas para uso con la invencion se refieren a bombas electroliticas y, en particular, disenos y caracteristicas que alivian la acumulacion de presion durante el funcionamiento, evitando de este modo perdida de potencia y tiempos de accionamiento largos innecesarios. Las implementaciones particulares pueden incluir, por

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ejemplo, membranas osmoticas o cubiertas perforadas; de hecho, puede usarse un mecanismo osmotico para accionar el funcionamiento de la bomba en lugar (o ademas) de aliviar la presion interna.

Se hace referencia a telemetria de datos y alimentacion y programacion inalambricas de una bomba implantada, y a componentes operativos y de control particulares que ampKan las capacidades del dispositivo. Por ejemplo, la comunicacion externa con (y/o la recarga inalambrica de) una bomba implantada internamente puede tener lugar usando un dispositivo de telemetria y/o de carga que se puede llevar puesto implementado, por ejemplo, en gafas o un parche ocular para el ojo, una cinta para la cabeza para el cerebro o una rodillera para la rodilla; cuando el usuario lleva puesto el dispositivo segun se retente, se puede imponer el alineamiento optimo entre componentes de comunicacion. La telemetria puede ser electromagnetica o, en algunas implementaciones, optica.

Ejemplos se refieren a una alimentacion eficiente de una bomba implantable, y el uso de fuentes de energia redundantes para fines de seguridad. Por ejemplo, una bateria redundante puede asumir el funcionamiento de la bomba tras un fallo de la bateria principal, o puede ejecutar, en su lugar, una parada controlada de la bomba y/o emision de una alerta. La alerte puede incluir una serial audible, una vibracion, una serial optica, un choque, y/o una estimulacion neural transcutanea.

Algunas realizaciones de la invencion se refieren a la fabricacion automatizada y comoda de bombas implantables tal como se describe en el presente documento. Puede facilitarse la esterilizacion comoda de bombas implantables sin dario a componentes vulnerables de la misma.

Por consiguiente, un aspecto relacionado se refiere a una bomba electrolitica implantable, cuyas realizaciones incluyen un primer diafragma expansible y un segundo diafragma flexible y primera y segunda camaras cada una para contener un fluido. El primer diafragma expansible separa las primera y segunda camaras y proporciona una barrera al fluido entre ellas, y la segunda camara se forma entre el primer diafragma expansible y el segundo diafragma flexible. La bomba incluye ademas una cubierta perforada sobre el segundo diafragma flexible, una canula para conducir fluido desde la segunda camara, y electrodos de electrolisis dentro de la primera camara para causar la generacion de un gas (por ejemplo electrolisis) en su interior y para expandir de este modo el diafragma expansible, de modo que el fluido se empuje desde la segunda camara al interior de la canula, con lo que el fluido corporal se admite a traves de las perforaciones de la cubierta para aliviar la presion de vacio en la segunda camara. Al menos uno de los diafragmas puede incluir o constar esencialmente de parileno y/o un material compuesto (por ejemplo una combinacion de parileno-metal-parileno que incluye platino y parileno).

En un ejemplo, la cubierta perforada es sustancialmente rigida y/o incluye al menos uno de un material plastico o un metal biocompatible. La cubierta perforada puede tener un grosor de mas de 0,1 mm. La bomba puede incluir una carcasa, que puede estar formada, al menos en parte, por la cubierta perforada, o ser un elemento independiente. La carcasa puede incluir o constar esencialmente de un material seleccionado entre el grupo constituido por una ceramica, una encapsulacion de epoxi, un metal (por ejemplo, titanio (Ti), niobio (Nb), tantalo (Ta)), polieteretercetona (PEEK), polipropileno, polidimetilsiloxano (PDMS) y parileno. La carcasa puede estar al menos parcialmente revestida con parileno. La cubierta perforada puede incluir una o mas perforaciones para permitir que un fluido corporal fluya a su traves, con las perforaciones dimensionadas y conformadas para permitir que un fluido corporal fluya a su traves a una velocidad suficiente para compensar sustancialmente una presion de vacio aplicada al segundo diafragma flexible.

La bomba puede incluir caracteristicas adicionales incluyendo, aunque sin limitarse a, al menos un orificio de relleno, una valvula de retencion, un sensor (por ejemplo un sensor de presion, quimico, y/o de flujo), y/o circuitos, dispuestos debajo de la primera camara y conectados electricamente a los electrodos, para hacer funcionar los electrodos. La valvula de retencion impide la fuga de un fluido de la segunda camara cuando la bomba esta en reposo o durante un proceso de relleno y/o impide el flujo de fluido hacia atras a traves de la canula y al interior de la segunda camara. Al menos uno de la valvula de retencion, el sensor de presion, el sensor quimico, y/o el sensor de flujo puede estar ubicado dentro de la canula. Los circuitos pueden usarse, por ejemplo, para controlar de forma ajustable un caudal desde la segunda camara. Los circuitos pueden incluir un medio de almacenamiento de datos, un medio de transmision de datos tal como, aunque sin limitarse a, un circuito de telemetria inalambrica, y/o un medio de recepcion de datos. Los circuitos pueden estar fijados a los electrodos mediante epoxi conductora que puede incluir o constar esencialmente de un material biocompatible (por ejemplo, otro o plata). Los circuitos pueden proporcionar una corriente o voltaje ajustable a los electrodos de electrolisis para controlar de forma ajustable el caudal desde la segunda camara. Los electrodos de electrolisis pueden incluir, o constar esencialmente de, por ejemplo, platino, oro o plata sobre parileno, ceramica, y/o un aislante biocompatible. En una realizacion, la primera camara comprende un catalizador de recombinacion, por ejemplo, platino. Al menos una de las membranas expansibles puede incluir corrugaciones y/o pliegues en fuelle.

La primera camara puede contener al menos un fluido que experimenta al menos un cambio de fase parcial desde un estado liquido a un estado gaseoso (o, de forma mas general, desprende gas) tras la activacion de los electrodos de electrolisis, con el fluido volviendo de un estado gaseoso a un estado liquido tras la desactivacion de los electrodos de electrolisis, por ejemplo en presencia de un catalizador. El fluido o fluidos pueden incluir, o constar esencialmente de, una solucion salina, una solucion que comprende sulfato de magnesio, una solucion que

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comprende sulfato sodico, agua pura, o una solucion no toxica.

En un ejemplo, la bomba incluye un diafragma osmotico entre el segundo diafragma flexible y la cubierta perforada. En una realizacion, la cubierta perforada forma el diafragma osmotico. Una tercera camara esta formada entre el segundo diafragma flexible y el diafragma osmotico. El diafragma osmotico puede estar al menos parcialmente fijado a la cubierta perforada. La tercera camara puede contener un fluido de camara de osmosis tal como al menos un disolvente y al menos un soluto, y puede incluir un fluido tal como, aunque sin limitarse a, una solucion salina, una solucion que comprende sulfato de magnesio, o una solucion que comprende sulfato sodico. Un orificio de relleno puede estar situado en comunicacion fluida con la tercera camara. En funcionamiento, el diafragma osmotico permite que un fluido corporal circundante fluya al interior de la tercera camara a una velocidad suficiente para compensar sustancialmente una presion aplicada al segundo diafragma flexible.

La bomba puede incluir una pluralidad de primeras camaras y/o una pluralidad de segundas camaras. La bomba tambien puede incluir orificios de relleno en comunicacion con una o mas de las camaras. Al menos una canula puede estar colocada en comunicacion fluida con una o mas de la pluralidad de segundas camaras. Cada una de las primeras camaras puede incluir electrodos de electrolisis controlables por separado. En una realizacion, una pluralidad de canulas estan colocadas en comunicacion fluida con una unica segunda camara.

Otro aspecto relacionado se refiere a una bomba electrolitica implantable que incluye una camara de electrolisis, una camara de farmaco y una camara de osmosis; la camara de osmosis tiene una primera parte en contacto con la camara de farmaco y una segunda parte expuesta para facilitar el contacto con un fluido circundante. La bomba incluye ademas una canula para conducir liquido desde la camara de farmaco y electrodos de electrolisis dentro de la camara de electrolisis para provocar la generation de un gas (por ejemplo, electrolisis) en su interior. Las camaras de electrolisis y de farmaco estan en contacto de este modo que el gas de electrolisis dentro de la camara de electrolisis empuja al fluido desde la camara de farmaco al interior de la canula. El contacto entre la camara de farmaco y la camara de osmosis permite que el fluido admitido en la camara osmotica desde el fluido circundante to compense la perdida de volumen de la camara de farmaco e impida la acumulacion de presion de vacio en ella. Una cubierta perforada puede estar situada por encima de la camara de osmosis. La camara de osmosis puede estar al menos parcialmente anclada a la cubierta perforada.

En un ejemplo, la segunda parte de la camara de osmosis incluye un diafragma osmotico. La camara de osmosis puede contener un fluido osmotico tal como al menos un disolvente y al menos un soluto (por ejemplo, una solucion salina, una solucion que comprende sulfato de magnesio, o una solucion que comprende sulfato de sodio). La bomba puede incluir un orificio de llenado en comunicacion fluida con la camara de osmosis y/o circuitos, dispuestos por debajo de la camara de electrolisis y conectados electricamente a los electrodos, para hacer funcionar los electrodos. Al menos una de la camara de electrolisis, la camara de farmaco y la camara de osmosis puede incluir, o consistir esencialmente en, parileno y/o un material compuesto (por ejemplo, platino y parileno).

Otro aspecto relacionado se refiere a una bomba osmotica implantable que incluye una camara de farmaco, una camara de osmosis que tiene una primera parte expuesta para facilitar el contacto con un fluido circundante, un diafragma expansible que separa la camara de farmaco y la camara de osmosis, y una canula para conducir liquido desde la camara de farmaco. La camara de osmosis preferentemente arrastra un fluido circundante al interior de la camara osmotica, impulsando de este modo el diafragma expansible hacia la camara de farmaco y empujando fluido desde la camara de farmaco al interior de la canula.

En un ejemplo, la primera parte de la camara de osmosis incluye un diafragma osmotico. La camara de farmaco, la camara de osmosis, y/o el diafragma expansible pueden incluir o consistir esencialmente en un material tal como, aunque sin limitarse a, parileno y/o un material compuesto (por ejemplo, platino y parileno). La bomba puede incluir al menos uno de una valvula de retention, un sensor de presion, un sensor de flujo, un sensor quimico, y/o un orificio de llenado en comunicacion fluida con al menos una de la camara de farmaco o la camara de osmosis. Al menos uno de la valvula de retencion, el sensor de presion, el sensor quimico o sensor de flujo puede estar ubicado dentro de la canula.

Otro aspecto relacionado se refiere a un metodo de administration de un farmaco. El metodo incluye proporcionar una bomba que comprende una camara de electrolisis, una camara de farmaco y una cubierta perforada sobre ella, estando la cubierta en contacto con un fluido circundante, y activar la camara de electrolisis para dispensar un volumen de farmaco desde la camara de farmaco. La camara de farmaco disminuye de volumen despues del dispensado del farmaco, y fluido es admitido a traves de las perforaciones de la cubierta para compensar el volumen disminuido de la camara de farmaco e impedir la acumulacion de presion de vacio en ella. En una realizacion, la etapa de activation incluye activar electrodos de electrolisis dentro de la camara de electrolisis para provocar la generacion de un gas (por ejemplo, electrolisis) en su interior. La camara de electrolisis puede contener al menos un electrolito liquido que causa electrolisis del gas. El gas puede retornar seguidamente a un estado sustancialmente liquido tras la desactivacion de los electrodos de electrolisis. El fluido puede incluir, o consistir esencialmente en, una solucion salina, una solucion que comprende sulfato de magnesio, una solucion que comprende sulfato de sodio, agua pura, o cualquier solucion no toxica. La camara de electrolisis puede incluir un catalizador de recombination (por ejemplo, platino) para ayudar a catalizar el gas de vuelta a un liquido.

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En funcionamiento, la generation de a gas (por ejemplo, electrolisis) dentro de la camara de electrolisis expande un primer diafragma expansible ubicado entre la camara de electrolisis y la camara de farmaco. La bomba puede incluir ademas un segundo diafragma flexible ubicado entre la camara de farmaco y la cubierta perforada, con el primer y/o el segundo diafragma incluyendo o consistiendo esencialmente en parileno y/o un material compuesto (por ejemplo una combination de parileno-metal-parileno que incluye platino y parileno).

La cubierta perforada puede ser sustancialmente rigida y/o puede incluir al menos uno de un material plastico biocompatible y/o un metal. Las perforaciones en la cubierta perforada pueden estar dimensionadas y conformadas para permitir que un fluido corporal fluya a su traves a una velocidad suficiente para compensar sustancialmente una presion de vacio aplicada a la camara de farmaco. La bomba puede incluir ademas un diafragma osmotico entre la camara de farmaco y la cubierta perforada para formar una camara de osmosis entre la camara de farmaco y el diafragma osmotico, permitiendo el diafragma osmotico que un fluido corporal fluya a su traves al interior de la camara de osmosis. El diafragma osmotico puede permitir que un fluido corporal fluya al interior de la tercera camara a una velocidad suficiente para compensar sustancialmente el volumen disminuido de la camara de farmaco.

El farmaco puede dispensarse a traves de una o mas canulas en comunicacion fluida con la camara de farmaco. El dispensado del farmaco puede estar controlado por al menos una valvula de retention y/o monitorizado por al menos un sensor (por ejemplo un sensor de presion, uno quimico y/o uno de flujo).

Otro aspecto relacionado tambien implica un metodo de administration de un farmaco. El metodo incluye proporcionar una bomba que comprende una camara de electrolisis, una camara de farmaco y una camara de osmosis. La camara de osmosis esta en contacto con la camara de farmaco y con un fluido circundante. La camara de electrolisis se activa para dispensar un volumen de farmaco desde la camara de farmaco. La camara de farmaco disminuye de volumen despues del dispensado del farmaco, y la camara de osmosis admite agua desde el fluido circundante para compensar el volumen disminuido de la camara de farmaco e impedir la acumulacion de presion de vacio en ella. La bomba puede incluir una cubierta perforada por encima de la camara de osmosis.

El farmaco puede dispensarse a traves de una o mas canulas en comunicacion fluida con la camara de farmaco. El dispensado del farmaco puede estar controlado por al menos una valvula de retencion y/o monitorizado por al menos un sensor de presion, quimico y/o de flujo.

Otro aspecto relacionado mas tambien se refiere a un metodo de administracion de un farmaco, que incluye proporcionar una bomba que comprende una camara de farmaco, una camara de osmosis que tiene una primera parte expuesta para facilitar el contacto con un fluido circundante, y un diafragma expansible que separa la camara de farmaco y la camara de osmosis. La primera parte de la camara de osmosis esta expuesta a un fluido para preferentemente arrastra el fluido al interior de la camara osmotica, impulsando de este modo el diafragma expansible hacia la camara de farmaco y empujando fluido desde la camara de farmaco al interior de la canula.

En un ejemplo, la camara de farmaco, la camara de osmosis y/o el diafragma expansible incluye o consiste en un material tal como, aunque sin limitarse a, parileno y/o un material compuesto (por ejemplo, una combinacion de parileno-metal-parileno que incluye platino y parileno). El metodo puede incluir ademas dispensar el farmaco a traves de una o mas canulas en comunicacion fluida con la camara de farmaco. El farmaco puede dispensarse a traves de una o mas canulas en comunicacion fluida con la camara de farmaco. El dispensado del farmaco puede estar controlado por al menos una valvula de retencion y/o monitorizado por al menos un sensor de presion, quimico y/o de flujo. Otro aspecto relacionado se refiere a una bomba implantable que incluye un deposito de farmaco, una canula acoplada de forma fluida al deposito, y un mecanismo de bombeo para empujar liquido desde el deposito a traves de la canula. La bomba incluye ademas circuitos de control para hacer funcionar el mecanismo de bombeo, y una fuente de energia que comprende baterias principal y auxiliar en una configuration apilada. Solamente la bateria principal esta acoplada de forma operativa a los circuitos de control durante el funcionamiento normal. Los circuitos de control acoplan de forma operativa la bateria de reserva tras la detection de un fallo electrico. Un recinto hermetico contiene los circuitos de control, y la fuente de energia. El recinto hermetico puede incluir un recinto sustancialmente opaco que tiene una ventana transparente (por ejemplo, de zafiro).

En un ejemplo, despues del acoplamiento operativo de la bateria de reserva, los circuitos de control siguen haciendo funcionar el mecanismo de bombeo. Como alternativa, despues del acoplamiento operativo de la bateria de reserva, los circuitos de control pueden ejecutar una parada de la bomba y/o hacer que se emita una alerta. La alerta puede incluir una serial audible, una vibration, una serial optica, un choque, y/o una estimulacion neural transcutanea.

Otro aspecto relacionado se refiere a una bomba implantable que incluye un deposito de farmaco, una canula acoplada de forma fluida al deposito, y un mecanismo de bombeo para empujar liquido desde el deposito a traves de la canula. La bomba incluye ademas circuitos de control para hacer funcionar el mecanismo de bombeo, una fuente de energia que comprende una bateria (por ejemplo una bateria LiPON o una bateria de litio-polimero), y un recinto hermetico que contiene los circuitos de control, y la fuente de energia. Una superficie del recinto esta conformada para adaptarse a una region anatomica curva, y la bateria esta conformada para adaptarse a la superficie del recinto. El recinto hermetico puede incluir un material tal como, aunque sin limitarse a, titanio (Ti), niobio (Nb), tantalo

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El recinto hermetico puede incluir al menos un elemento de anclaje por sutura y/o al menos una parte permeable. La bomba puede tener al menos una bobina de telemetria inalambrica conectada de forma operativa a los circuitos de control. La bobina puede estar moldeada en la cubierta. El recinto puede estar conformado para adaptarse a una region anatomica, por ejemplo, el ojo, la rodilla o el cerebro.

Aun otro aspecto relacionado se refiere a una bomba implantable que incluye un deposito de farmaco, una canula acoplada de forma fluida al deposito, y un mecanismo de bombeo para empujar liquido desde el deposito a traves de la canula. La bomba incluye ademas circuitos de control para hacer funcionar el mecanismo de bombeo, un modulo de comunicacion inalambrica, acoplado de forma operativa a los circuitos de control, para comunicacion con una fuente externa, y un recinto hermetico que contiene los circuitos de control y el modulo de comunicacion.

El modulo de comunicacion puede estar configurado para recibir de forma inductiva energia de la fuente externa y para cargar de este modo una fuente de energia de la bomba interna. La fuente de energia de la bomba puede incluir una o mas baterias. La bomba puede incluir una memoria, acoplada de forma operativa a los circuitos de control, para almacenar un programa, en el que (i) los circuitos de control hacen funcionar el mecanismo de bombeo de acuerdo con el programa, y (ii) el programa es cambiable de acuerdo con senales recibidas desde la fuente externa mediante el modulo de comunicacion.

En un ejemplo, el modulo de comunicacion comunica con la fuente externa mediante induccion, acoplamiento de campo lejano, y/o medios opticos. La comunicacion puede ser unidireccional o bidireccional. El modulo de comunicacion puede comunicarse con la informacion de la fuente externa tal como, aunque sin limitarse a, una condition de averia, detectada por los circuitos de control.

Otro aspecto relacionado se refiere a un dispositivo de comunicacion para comunicarse de forma inductiva con una bomba de farmaco implantada. El dispositivo de comunicacion incluye un circuito de transmision, una antena o bobina, y un soporte que se puede llevar puesto para la antena o bobina. El soporte, cuando se lleva puesto, acerca la antena o bobina a la bomba de farmaco implantada. Para aplicaciones oculares, el soporte puede estar en forma de gafas o un parche ocular. Para aplicaciones craneales, el soporte puede estar en forma de un sombrero o cinta para la cabeza. Para aplicaciones ortopedicas, el soporte puede estar en forma de una rodillera o cinturon. El circuito de transmision puede desplegarse en una carcasa conectada al soporte mediante un cable o puede estar conectado de forma inalambrica al soporte. El circuito de transmision puede transmitir y/o recibir datos a y desde la bomba de farmaco implantada, y/o puede transmitir en el presente documento a la bomba de farmaco implantada.

En otro aspecto relacionado mas, una bomba implantable incluye un deposito de farmaco que comprende al menos un diafragma expansible, una canula acoplada de forma fluida al deposito y un mecanismo de bombeo para empujar liquido desde el deposito a traves de la canula. El mecanismo de bombeo comprende medios para expandir el diafragma expansible de modo que fluido sea empujado desde el deposito de farmaco al interior de la canula. La bomba incluye ademas circuitos de control para hacer funcionar el mecanismo de bombeo, una fuente de energia para alimentar los circuitos de control, y un recinto hermetico que contiene los circuitos de control y la fuente de energia. En funcionamiento, la activation de los electrodos de electrolisis causa la generation de un gas (por ejemplo, electrolisis) para expandir el diafragma expansible e impulsar fluido desde la bomba, y la permeabilidad del recinto hermetico alivia la acumulacion de presion como resultado del funcionamiento.

En un ejemplo, al menos uno del deposito de farmaco, la canula, el mecanismo de bombeo y/o el recinto hermetico incluye o consiste esencialmente en un material biocompatible, por ejemplo, parileno y/o un material compuesto (por ejemplo una combination de parileno-metal-parileno que incluye platino y parileno). Los circuitos de control pueden estar acoplados a electrodos de electrolisis. Un material permeable puede estar ubicado por encima del deposito de farmaco y pueden incluir un diafragma osmotico y/o una cubierta perforada. El material permeable puede adaptarse para permitir que un fluido corporal fluya al interior de una camara ubicada por encima del deposito de farmaco a una velocidad suficiente para compensar sustancialmente la presion de vacio aplicada al deposito de farmaco a medida que se dispensa farmaco desde la bomba.

Diversos aspectos de la invention se refieren a la fabrication de bombas implantables, en la que la invention basica se define mediante las caracteristicas de la revindication 1. Un metodo de este tipo incluye proporcionar una capa superior que comprende una estructura de cupula para alojar una camara de farmaco y una canula en comunicacion fluida con la camara de farmaco, proporcionar una capa de desviacion media adyacente a la camara de farmaco, proporcionar una capa inferior que comprende electrodos de electrolisis, y unir termicamente la capa superior, la capa de desviacion media, y la capa inferior para formar la bomba.

En una realization, el metodo incluye formar la camara de farmaco entre la capa superior y la capa de desviacion media despues de union termica y/o formar la camara de electrolisis entre la capa de desviacion media y la capa inferior despues de union termica. Una carcasa pude proporcionarse para rodear al menos parcialmente la bomba. La carcasa puede incluir una cubierta perforada ubicada por encima de al menos una parte de la capa superior.

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El metodo puede incluir ademas mantener una abertura entre capas durante la etapa de union termica para proporcionar un orificio de llenado para al menos una de la camara de farmaco o la camara de electrolisis, llenar al menos una de la camara de farmaco o la camara de electrolisis con un fluido a traves de la abertura y sellar la abertura. La abertura puede sellarse termicamente. Al menos un orificio de llenado puede estar provisto en comunicacion fluida con la camara de electrolisis y/o la camara de farmaco. En una realizacion, el metodo incluye alinear la capa superior, la capa de desviacion media, y la capa inferior en un conjunto de plantilla antes de la union termica. La etapa de alineamiento y/o la etapa de union pueden estar al menos parcialmente automatizadas.

El metodo puede incluir ademas insertar un tubo entre al menos dos capas de tope durante el proceso de alineamiento y antes de que se produzca la union termica para proporcionar un orificio de llenado para una camara formada entre las dos capas de tope despues de la union termica, llenar la camara con un fluido a traves del tubo, y retirar el tubo despues del llenado y sellar termicamente el agujero dejado por el tubo retirado.

La capa superior, la capa media, y/o la capa inferior pueden formarse mediante un proceso litografico. El proceso litografico puede incluir disponer secuencialmente capas de un material de construction y un material fotorresistente, mordentar al menos uno de los materiales de construccion y un material fotorresistente para proporcionar una forma requerida, y someter a las capas a un decapante de material fotorresistente, retirando de este modo el material fotorresistente y dejando el material de construccion conformado en su sitio. La capa superior, la capa media y/o la capa inferior pueden estar, como alternativa, formadas mediante un proceso de moldeo. La capa superior, la capa media y/o la capa inferior pueden incluir o consistir esencialmente en parileno y/o un material compuesto (por ejemplo una combination de parileno-metal-parileno que incluye platino y parileno).

En una realizacion, la capa superior se forma de acuerdo con etapas que incluyen formar un agujero en una pared de la estructura de cupula y unir una parte proximal de la canula a la pared usando un adhesivo biocompatible. El agujero puede crearse mediante mordentado y/o insertion de una sonda metalica calentada. La estructura de cupula puede fabricarse proporcionando un molde que tiene una forma de cupula, extender de forma adaptable una capa de material sobre el molde, y despues de que el material se ha endurecido, desprender por pelado la estructura de cupula resultante del molde. Como alternativa, la estructura de cupula puede fabricarse de acuerdo con etapas que incluyen proporcionar un primer elemento de molde que tiene una forma de cupula, proporcionar un segundo elemento de molde complementario, disponer de forma adaptable una lamina de material entre el primer elemento de molde y el segundo elemento de molde complementario, calentar el primer elemento de molde, el segundo elemento de molde complementario, y la lamina de material adaptada para recocer la lamina de material, y retirar el primer elemento de molde y el segundo elemento de molde complementario de la lamina de material recocida.

La canula puede fabricarse de acuerdo con etapas que incluyen extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial, depositar una primera capa de parileno sobre la capa fotorresistente para formar una superficie inferior de la canula, crear un agujero pasante en la primera capa de parileno, y extender una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno. Una segunda capa de parileno puede depositarse a continuation sobre la segunda capa fotorresistente, de modo que la segunda capa de parileno forme una capa superior y un lado de la canula. A continuacion, la primera y la segunda capas de parileno se modelan para formar una forma de canula, y la primera y la segunda capas fotorresistente se retiran, dejando de este modo la canula formada. La etapa de modelado puede incluir mordentado ionico reactivo con un material fotorresistente usado como mascara de mordentado y/o modelar la primera capa de parileno y segunda capa de parileno en un plasma de oxigeno RIE usando una mascara fotorresistente. Al menos una de las etapas de revestimiento puede incluir revestimiento por rotation.

La canula puede integrarse con la estructura de cupula formando un agujero en una parte del borde de la estructura de cupula, insertando una parte proximal de la canula en el agujero, y uniendo la parte proximal de la canula a una pared del agujero formado en la estructura de cupula. En otra realizacion, la estructura de cupula esta formada de una pieza con la canula mediante etapas que incluyen: (i) extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial; (ii) depositar una primera capa de parileno que comprende una primera lamina de parileno sobre la capa fotorresistente, formando la primera lamina de parileno la estructura de cupula; (iii) extender una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno; (iv) abrir una zona de union en la segunda capa fotorresistente mediante litografia; (v) depositar una segunda capa de parileno sobre la segunda capa fotorresistente, en la que la segunda capa de parileno forma la capa inferior de la canula y se une a la primera capa de parileno en la zona de union; (vi) crear un agujero pasante en la primera capa de parileno; (vii) extender una tercera capa fotorresistente sobre la segunda capa de parileno; (viii) depositar una tercera capa de parileno sobre la tercera capa fotorresistente, formando la tercera capa de parileno una capa superior y un lado de la canula; (ix) modelar la segunda capa de parileno y la tercera capa de parileno para formar una forma de canula; (x) retirar las primera, segunda, y tercera capas fotorresistente, dejando de este modo la canula formada unida a la lamina de parileno plana; y (xi) moldear la lamina de parileno plana para formar la estructura de cupula. La etapa de modelado puede incluir mordentado ionico reactivo con un material fotorresistente usado como mascara de mordentado y/o modelar la primera capa de parileno y la segunda capa de parileno en un plasma de oxigeno RIE usando una mascara fotorresistente. Al menos una de las etapas de revestimiento puede incluir revestimiento por rotacion.

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El metodo puede incluir ademas integrar una valvula de retencion, un sensor de presion, un sensor quimico y/o un sensor de flujo en la bomba y, por ejemplo, en la canula. En una realizacion, la una capa superior con valvula de retencion y sensor integrados (por ejemplo sensor de presion, quimico, y/o de flujo) esta formada de una pieza con la canula de acuerdo con etapas que incluyen: (i) extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial; (ii) depositar una primera capa de parileno que comprende una lamina de parileno plana sobre la capa fotorresistente para formar una superficie inferior de la canula; (iii) modelar una capa de primer material sobre la primera capa de parileno para formar al menos un anillo de valvula de retencion; (iv) depositar una capa de un segundo material sobre la primera capa de parileno para formar un sensor de flujo; (vi) modelar la primera capa de parileno para formar una forma de canula; (vii) extender una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno; (viii) depositar una segunda capa de parileno sobre la segunda capa fotorresistente, en la que la segunda capa de parileno forma una diafragma de la valvula de retencion y una capa protectora para el sensor de flujo; (ix) modelar ataduras para la valvula de retencion; (x) modelar la segunda capa fotorresistente para formar una camara de la valvula de retencion y un microcanal; (xi) depositar una tercera capa de parileno para formar una capa superior y lados de un canal de parileno; (xii) modelar el canal de la canula mediante mordentado a traves de la primera, la segunda y la tercera capas de parileno; (xiii) retirar las capas fotorresistente mediante sometimiento a un decapante de material fotorresistente, dejando de este modo el canal formado con valvula de retencion y sensor; y (xiv) moldear la lamina de parileno plana para formar la estructura de cupula. El primer material y/o el segundo material pueden incluir o consistir esencialmente en un metal. El metal puede seleccionarse entre el grupo que consiste en Cr/Au, Ti/Au y Pt.

En una realizacion, la capa de desviacion media incluye un diafragma corrugado, que puede formarse de acuerdo con etapas que incluyen extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio, mordentar el sustrato de silicio usando la primera capa fotorresistente como mascara, retirar la primera capa fotorresistente, dejando de este modo un molde formado por el sustrato de silicio, extender una capa de parileno sobre el sustrato de silicio y, despues de que la capa de parileno se ha endurecido, liberar la capa de parileno del sustrato de silicio, formando de este modo el diafragma corrugado. Un separador sustancialmente rigido que comprende un agujero de relleno puede estar situado entre la capa de desviacion media y la capa inferior.

La capa de desviacion media puede incluir una estructura de fuelle. La estructura de fuelle puede formarse de acuerdo con etapas que incluyen: (i) extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial; (ii) depositar una primera capa de parileno sobre la primera capa fotorresistente para formar una primera capa de la estructura de fuelle; (iii) extender una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno; (iv) abrir una zona de union en la segunda capa fotorresistente mediante litografia; (v) depositar una segunda capa de parileno sobre la segunda capa fotorresistente para formar una segunda capa de la estructura de fuelle, en la que la segunda capa de parileno se une a la primera capa de parileno en la zona de union; (vi) modelar la primera y la segunda capas de parileno; (vii) extender una tercera capa fotorresistente sobre la segunda capa de parileno; (viii) depositar una tercera capa de parileno sobre la tercera capa fotorresistente para formar una tercera capa de la estructura de fuelle; (ix) modelar la estructura de fuelle mordentando a traves de la segunda y la tercera capas de parileno, y (x) retirar las capas fotorresistente mediante sometimiento a un decapante de material fotorresistente, dejando de este modo la estructura de fuelle de parileno.

En una realizacion, la capa inferior se forma de acuerdo con etapas que incluyen extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial, depositar una primera capa de parileno sobre la primera capa fotorresistente para formar una primera capa de la capa inferior, depositar una capa de electrodo metalico sobre la primera capa de parileno, depositar una segunda capa de parileno sobre la capa de electrodo metalico, mordentar las segundas capas de parileno para exponer al menos una parte del electrodo, y retirar las capas fotorresistente mediante sometimiento a un decapante de material fotorresistente, dejando de este modo la capa inferior. La capa de electrodo metalico puede depositarse mediante evaporacion por haz de electrones y modelarse mediante un proceso de separacion vertical o un proceso de mordentado. La etapa de mordentado puede incluir mordentado por plasma de oxigeno RIE enmascarado mediante una mascara fotorresistente. La capa inferior puede recocerse para mejorar la adhesion entre las capas de parileno y la capa de electrodo metalico. La capa de electrodo metalico puede incluir o consistir esencialmente en platino.

La invencion incluye el metodo de fabricacion de una bomba implantable de acuerdo con la reivindicacion 1.

El metodo incluye proporcionar una capa superior que comprende una estructura de cupula para alojar una camara de farmaco y una canula en comunicacion fluida con la camara de farmaco, proporcionar una capa de desviacion media adyacente a la camara de farmaco, proporcionar una capa inferior que comprende una membrana permeable, y unir termicamente la capa superior, la capa de desviacion media, y la capa inferior para formar la bomba.

La capa inferior puede formarse extendiendo una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial, depositando una primera capa de parileno sobre la primera capa fotorresistente para formar una primera capa de la capa inferior, depositando una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno y modelando la segunda capa fotorresistente, depositando una segunda capa de parileno sobre la segunda capa de resina fotorresistente, mordentando la segunda capa de parileno, y retirando las capas fotorresistente, dejando de este modo la capa inferior. Partes de la capa inferior que incluyen solamente la primera capa de parileno pueden ser

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al menos parcialmente permeables, y/o partes de la capa inferior que incluyen tanto la primera como la segunda capas de parileno pueden ser sustancialmente impermeables.

Otro aspecto de la invencion incluye un metodo de fabricacion una camara de farmaco para una bomba electrolitica implantable. El metodo incluye: (i) extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial; (ii) depositar una primera capa de parileno sobre la primera capa fotorresistente para formar una primera capa de la bomba; (iii) extender una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno; (iv) modelar de forma litografica la segunda capa fotorresistente mediante exposicion diferencial para crear una pluralidad de crestas concentricas; (v) depositar una segunda capa de parileno sobre la segunda capa fotorresistente; (vi) modelar la primera y la segunda capas de parileno; y (vii) retirar las capas fotorresistente, dejando de este modo la camara de farmaco.

Otro aspecto relacionado se refiere a la esterilizacion de la bomba. En una realization, un metodo de esterilizacion puede realizarse sobre una bomba electrolitica implantable que tiene una camara de electrolisis, una camara de farmaco, y un recinto sellado que contiene componentes electricos. El metodo incluye, antes del montaje, esterilizar la camara de electrolisis y la camara de farmaco, fijar la camara de electrolisis y la camara de farmaco al recinto sellado para formar las camaras selladas sobre ellas, y esterilizar un interior de la camara de electrolisis y la camara de farmaco. El metodo incluye ademas llenar la camara de electrolisis con al menos un fluido de trabajo, llenar la camara de farmaco con al menos un farmaco, y someter a la bomba electrolitica implantable a una esterilizacion final. La camara de electrolisis y la camara de farmaco pueden esterilizarse, antes del montaje, mediante esterilizacion por radiation y/o mediante exposicion a un gas esterilizante. El gas esterilizante puede incluir o consistir esencialmente en oxido de etileno.

En un ejemplo, los interiores de la camara de electrolisis y la camara de farmaco se esterilizan, despues del montaje, mediante introduction de un gas esterilizante. El gas esterilizante puede introducirse a traves de orificios de rellenado asociados con una o ambas de la camara de electrolisis y la camara de farmaco. Si fuera necesario, antes de la introduccion del gas esterilizante, los interiores de la camara de electrolisis y la camara de farmaco pueden someterse a una presion negativa a traves de sus orificios de relleno. La esterilizacion final de la bomba puede incluir exponer a la bomba a un gas esterilizante, que puede incluir o consistir esencialmente en oxido de etileno. En una realizacion, la bomba puede incluir una pared del deposito montada sobre la membrana del deposito de farmaco. La bomba puede estar envasada hermeticamente en su forma esterilizada.

Otro aspecto relacionado mas incluye un metodo de esterilizacion de un dispositivo de camara sellada durante el montaje del mismo. El metodo incluye las etapas de esterilizar un par de membranas limitrofes sensibles al calor de una manera que no las dane, fijar las membranas esterilizadas a un soporte para formar camaras selladas cada una limitada por al menos una de las membranas, de modo que un orificio de llenado comunique de forma fluida con cada camara. Las camaras se esterilizan introduciendo un gas esterilizante en su interior mediante los orificios de relleno, y sustituyendo el gas en cada una de las camaras por un fluido de trabajo mediante los orificios de relleno. Las membranas pueden esterilizarse mediante exposicion a radiacion y/o un gas esterilizante (por ejemplo, oxido de etileno) antes de la fijacion. El metodo puede incluir ademas esterilizar el dispositivo despues de la etapa de sustitucion mediante exposicion a un gas esterilizante.

Estos y otros objetivos, junto con ventajas y caracteristicas de la presente invencion desvelada en el presente documento, se volveran mas evidentes mediante la referencia a la siguiente description, los dibujos adjuntos y las reivindicaciones. Ademas, debe entenderse que las caracteristicas de las diversas realizaciones descritas en el presente documento no son mutuamente excluyentes y pueden existir en diversas combinaciones y permutaciones.

Estos y otros objetivos, junto con ventajas y caracteristicas de realizaciones de la presente invencion desvelada en el presente documento, se volveran mas evidentes mediante la referencia a la siguiente descripcion, los dibujos adjuntos y las reivindicaciones. Ademas, debe entenderse que las caracteristicas de las diversas realizaciones descritas en el presente documento no son mutuamente excluyentes y pueden existir en diversas combinaciones y permutaciones.

Breve descripcion de los dibujos

En los dibujos, caracteres de referencia similares generalmente se refieren a las mismas partes en todas las diferentes vistas. Ademas, los dibujos no son necesariamente a escala, haciendose enfasis en su lugar en la ilustracion de los principios de la invencion. En la siguiente descripcion, se describiran diversas realizaciones de la presente invencion con referencia a los siguientes dibujos, en los que:

La figura 1 muestra una vista de section esquematica de una bomba de administration de farmacos implantada

en el ojo de un paciente;

La figura 2 muestra una vista de seccion esquematica de la bomba de la figura 1 con una membrana corrugada;

La figura 3 muestra una vista de seccion esquematica de la bomba de la figura 1 con la membrana expandida;

La figura 4A muestra otra vista de seccion esquematica de la bomba de la figura 1 implantada en el ojo de un

paciente;

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La figura 4B muestra una vista de seccion esquematica de otra bomba de administracion de farmacos implantada en el ojo de un paciente;

La figura 5 muestra una vista en planta esquematica de otra bomba de administracion de farmacos implantable; La figura 6 muestra una vista en perspectiva esquematica de otra bomba de administracion de farmacos implantable;

La figura 7 muestra una vista en perspectiva esquematica en despiece ordenado de la bomba de la figura 6;

La figura 8 muestra una vista de seccion esquematica de una bomba de administracion de farmacos implantable que tiene una cubierta perforada;

La figura 9 muestra una vista de seccion esquematica de una bomba de administracion de farmacos implantable accionada por osmosis;

La figura 10 muestra una vista de seccion esquematica de una bomba de administracion de farmacos implantable que tiene una camara de osmosis, de acuerdo con una realization de la invention;

La figura 11 muestra una vista de seccion esquematica de la bomba de la figura 10 durante la activation de electrodos de electrolisis;

La figura 12 muestra una vista de seccion esquematica de la bomba de la figura 10 despues de la desactivacion de los electrodos de electrolisis;

La figura 13 muestra una vista en perspectiva esquematica de una cubierta para una bomba;

La figura 14 muestra una vista en alzado de la bomba de la figura 13;

La figura 15 muestra una vista en perspectiva de una cubierta para una bomba con ojales de sutura;

La figura 16 muestra una vista lateral esquematica de la bomba de la figura 15;

La figura 17 muestra otra vista en perspectiva esquematica de la bomba de la figura 15;

La figura 18 muestra una vista en perspectiva esquematica de una cubierta para una bomba con ojales de sutura y una bobina;

La figura 19 muestra una vista lateral esquematica de la bomba de la figura 18;

La figura 20 muestra una vista en planta esquematica de otra cubierta para una bomba;

La figura 21 es una vista en planta esquematica de la bomba de la figura 20 con la canula redirigida;

La figura 22 muestra una vista lateral esquematica de la bomba de la figura 20;

La figura 23 muestra otra vista lateral esquematica de la bomba de la figura 20;

La figura 24 muestra una vista en perspectiva esquematica de seccion de una bomba encerrada dentro de una cubierta, fabricandose la bomba usando el metodo de la invencion;

Las figuras 25A-25F muestran etapas en la fabrication de una capa superior de una camara de farmaco de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 26 muestra una vista en perspectiva de una capa superior de una camara de farmaco con canula integrada, tal como se forma usando el proceso de las figuras 25A-25F;

Las figuras 27A-27F muestran etapas en la fabricacion de otra capa superior de una camara de farmaco de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 28 muestra una vista en perspectiva de una canula que esta integrada con una capa superior de una camara de farmaco usando el proceso de las figuras 27A-27F;

Las figuras 29A-29H muestran etapas en la fabricacion de otra capa superior de una camara de farmaco con canula integrada de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 30 muestra una vista de seccion en perspectiva de una valvula de retention;

Las figuras 31A-31J muestran etapas en la fabricacion de una canula con valvula de retencion y sensor integrados de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 32A muestra una vista en planta esquematica de una canula que incorpora una valvula de retencion y sensores de flujo;

La figura 32B es una vista en planta esquematica aumentada de la valvula de retencion mostrada en la figura 32A;

La figura 32C es una vista de seccion frontal de la valvula de retencion mostrada en la figura 32B;

Las figuras 33A-33E muestran etapas en la fabricacion de una capa de diafragma media de una bomba que tiene corrugaciones de acuerdo con una realizacion de la invencion;

Las figuras 34A-34H muestran etapas en la fabricacion de una capa de diafragma media de una bomba que tiene pliegues en fuelle de acuerdo con una realizacion de la invencion;

Las figuras 35A-35E muestran etapas en la fabricacion de una capa inferior de una camara de farmaco que incluye electrodos de electrolisis de acuerdo con una realizacion de la invencion;

Las figuras 36A-36E muestran etapas en la fabricacion de una camara de osmosis para una bomba de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 37 muestra etapas en la fabricacion de una camara de electrolisis para una bomba de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 38 muestra etapas en la fabricacion de un diafragma corrugado para una bomba de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 39 muestra etapas en la fabricacion de una canula con valvula de retencion y sensor de flujo integrados de acuerdo con una realizacion de la invencion;

La figura 40 es un alzado esquematico de una canula modificada tal como se fabrica usando el proceso de la figura 39; y

La figura 41 es una vista en planta esquematica de un dispositivo de drenaje para glaucoma con bomba de farmacos integrada.

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Descripcion

En general, realizaciones fabricadas usando la presente invencion se refieren a bombas de administracion de farmacos implantables, accionadas por electrolisis tales como, aunque sin limitarse a, bombas basadas en sistemas microelectromecanicos ("MEMS"). Los dispositivos de acuerdo con la invencion pueden, en algunas realizaciones, estar microfabricados de forma monolitica sobre multiples capas polimericas. El parileno (un polimero de p-xileno) u otros materiales biocompatibles pueden emplearse para conseguir un dispositivo activo con biocompatibilidad completa. Por ejemplo, un deposito de farmaco, camara de electrolisis, canula, valvula de retencion, y/o estructura de sutura de una bomba de administracion de farmacos implantable pueden estar, cada uno, fabricados, al menos en parte, a partir de parileno. La bomba de administracion de farmacos implantable puede usarse para la administracion de, por ejemplo, fluido (por ejemplo, un farmaco en forma liquida), celulas, productos biologicos y/o una suspension de particulas inorganicas y/u organicas en el cuerpo de sujetos humanos o animales.

En diversos ejemplos, componentes, tales como electrodos de electrolisis, un circuito integrado de aplicacion especifica ("ASlC") o chip microcontrolador estandar, una bateria, una bobina para la recepcion de potencia y transmision de datos de dos vias, sensores de flujo, quimicos y de presion, etc., pueden estar embebidos e integrados en el dispositivo de suministro de farmacos y, por ejemplo, en peliculas de parileno incorporadas en el dispositivo. En una realizacion, el dispositivo es flexible y facil de encajar en una cubierta protectora que tiene una geometria de implantacion tridimensional (3D) optimizada.

Una o mas partes de la bomba implantable pueden fabricarse a partir de una pelicula de materiales biocompatibles tales como, aunque sin limitarse a, parileno (por ejemplo, parileno C). Las peliculas de parileno pueden estar formadas a partir de un precursor molecular puro (un vapor monomerico), y generalmente no tienen inclusiones contaminantes, no "desprenden gas", y forman barreras eficaces contra el paso de contaminantes para tanto el cuerpo del paciente como el entorno circundante. Las peliculas de parileno generalmente pueden ser relativamente finas y libres de poros, no liquidas (sin efectos menisco), no producen produce fuerzas de endurecimiento (aplicadas a temperatura ambiente), y no contienen sustancialmente aditivos (catalizadores, plastificantes, disolventes). Las pelicuias de parileno tambien pueden proporcionar una barrera adecuada (contra la humedad, fluidos y gases), ser inertes (es decir, insolubles en la mayoria de los disolventes), lubricantes, altamente dielectricas, biocompatibles y bioestables, tolerantes a la esterilizacion, y compatibles con la mayoria de los materiales estables al vacio (tales como, aunque sin limitarse a, silicio, plasticos, metales, ceramica, materiales textiles, papel y materiales granulares). En una realizacion alternativa, otros polimeros resistentes al agua biocompatibles, tales como, aunque sin limitarse a, polidimetilsiloxano (PDMS), fluoruro de polivinilideno (PVDF), y/o diversos polimeros piezoelectricos, pueden usarse en lugar de, o ademas de, peliculas de parileno. En una realizacion adicional, materiales compuestos biocompatibles (por ejemplo una combinacion parileno-metal-parileno que incluye platino y parileno) pueden usarse en el diafragma en lugar de, o ademas de, parileno y/u otros polimeros biocompatibles.

Pueden usarse dispositivos fabricados usando la invencion para administrar una dosis de farmaco medida a una zona de tratamiento dentro de una serie de ubicaciones dentro de un cuerpo, tal como, aunque sin limitarse a, el ojo, el cerebro, o la rodilla, Contar con una bomba de farmacos para administrar la dosis al parenquima cerebral directamente, por ejemplo, puede ser util en el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, cancer, recuperacion de accidente cerebrovascular e hidrocefalia. En una realizacion a modo de ejemplo, puede implantarse una bomba en el espacio subaracnoideo del cerebro para proporcionar quimioterapia o para proporcionar otro tipo de tratamiento para el cerebro, o cerca de un tumor en cualquier parte del cuerpo del paciente para proporcionar quimioterapia, o en un pancreas que no responde bien a la glucosa para proporcionar agentes (por ejemplo, proteinas, vectores virales, etc.) que desencadenara la liberacion de insulina, o en cualquier otra parte. Analogamente, usar una bomba implantable para inyectar uno o mas farmacos, tales como antiinflamatorios (por ejemplo esteroides, S-adenosilmetionina), acido hialuronico, aminoacidos (por ejemplo calcitonina), directamente a tejidos dentro de la rodilla, puede ayudar a tratar tejidos tales como el cartilago que se sabe que tiene un muy mal suministro vascular. La bomba tambien puede ser util en el tratamiento de otras zonas del cuerpo, tales como la columna vertebral, para administrar analgesicos (por ejemplo fentinilo, morfina) y/o antiinflamatorios, donde las terapias convencionales han sido costosas o ineficaces.

Una bomba de administracion de farmacos a modo de ejemplo, implantada en el ojo de un paciente, se muestra en la figura 1. En esta realizacion, la bomba de administracion de farmacos MEMS implantable 100 incluye un par de camaras 130, 140 (por ejemplo, envueltas de parileno) y una canula 120. La camara superior 130 define un deposito de farmaco que contiene uno o mas farmacos que se administraran en forma liquida, y la camara inferior 140 contiene un fluido (por ejemplo, un fluido electrolitico) que, cuando se somete a electrolisis, desprende un gas que incluye uno o mas productos gaseosos (por ejemplo en una realizacion, la electrolisis del fluido dentro de la camara de electrolisis produce dos gases, H2 y O2). Las dos camaras estan separadas por un diafragma 150. El diafragma 150 puede ser elastico y/o puede estar corrugado para permitir su expansion en respuesta al cambio de fase del fluido dentro de la camara inferior 140 de un estado liquido a uno gaseoso. El diafragma 150 puede fabricarse a partir de una o mas peliculas de parileno y/o un material compuesto. Las camaras 130, 140 pueden estar situadas dentro de una carcasa o cubierta protectora conformada 160 hecha de un material biocompatible relativamente rigido (por ejemplo, polipropileno de calidad medica, un metal, y/o un plastico biocompatible). La cubierta 160

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proporciona una superficie dura contra la cual una pared externa 110 de la camara del deposito de farmaco 130 ejerce presion y que protege la bomba de fuerzas externas involuntarias. La cubierta 160 puede incluir un material biocompatible macizo, perforado o no perforado revestido en parileno. Circuitos de control 170, que incluyen, por ejemplo, una bateria y una bobina de induccion para la transmision de potencia y de datos, estan embebidos debajo de la camara inferior 140 (por ejemplo, entre la pared inferior 180 de la camara de electrolisis inferior 140 y el suelo de la cubierta 160). En una realizacion, los circuitos de control 170 estan embebidos dentro de una encapsulation protectora 175 tal como, aunque sin limitarse a, una encapsulacion de silicio y/o parileno. Los circuitos de control 170 proporcionan potencia a uno o mas electrodos de electrolisis 240 situados dentro de la camara inferior 140, y pueden estar fijados a los electrodos de electrolisis 240 mediante un material tal como, aunque sin limitarse a, un epoxi conductor que incluye un material biocompatible (por ejemplo oro o plata). Los electrodos de electrolisis 240 pueden estar formados sobre o dentro de una pelicula de parileno que forma la superficie inferior de la camara de electrolisis 140. Una capa de adhesion (que por ejemplo incluye o consta de titanio) puede usarse para adherir los electrodos de electrolisis 240 a una superficie inferior de la camara de electrolisis 140. Como alternativa, la superficie inferior de la camara de electrolisis 140 a la que los electrodos de electrolisis 240 estan acoplados, o embebidos dentro de ella, puede incluir un sustrato formado de un material que incluye, aunque sin limitarse a, alumina, oxido de circonio, y/o zafiro. La activation de estos electrodos de electrolisis 240 produce un cambio de fase en el fluido electrolitico dentro de la camara inferior 140 pasando el fluido de un estado liquido a uno gaseoso (es decir generando un gas a traves de electrolisis).

La canula 120 conecta la camara de farmaco 130 con una zona de tratamiento 190. Una valvula de retention 200, uno o mas sensores de flujo (no mostrados), y/o uno o mas sensores quimicos o de presion (tambien no mostrados) pueden estar situados dentro de la canula 120 para controlar y/o monitorizar el flujo de farmaco desde la camara de farmaco 130, a traves de la canula 120, y al interior de la zona de tratamiento 190. Las valvulas de retencion 200 pueden, por ejemplo, impedir la fuga de un farmaco de la camara de farmaco 130 cuando los electrodos de electrolisis 240 no estan activados y/o durante un proceso de relleno y/o impedir el flujo de fluido hacia atras a traves de la canula al interior de la camara de farmaco 130. La zona de tratamiento puede ser un ojo 210 de un paciente, o puede ser cualquier otra parte del cuerpo diana. Por ejemplo, la bomba 100 puede implantarse en el espacio subaracnoideo del cerebro para proporcionar quimioterapia o para proporcionar otro tipo de tratamiento para el cerebro, o cerca de un tumor en cualquier parte del cuerpo del paciente para proporcionar quimioterapia, o en un pancreas que no responde bien a glucosa para proporcionar agentes (por ejemplo, proteinas, vectores virales, etc.) que desencadenaran la liberacion de insulina, o en cualquier otra parte.

Uno o mas sensores de flujo, tales como, aunque sin limitarse a, los basados en efectos termicos, tiempo de vuelo, y/o presion, pueden insertarse en cualquier position a lo largo de la longitud de la canula 120 para monitorizar el flujo de farmaco - y permitir de este modo la medicion del volumen de farmaco - a traves de la canula 120. Como alternativa o ademas, un sensor de presion puede estar integrado en el extremo distal de la canula 120 para medir la presion en la zona de administration 190 (por ejemplo, la camara intravitrea, la capsula del hombro, la capsula de la rodilla, ventriculos cerebrales, canal medular, etc.). Sensores de presion adicionales pueden integrarse a lo largo de la canula 120 o colocarse en cualquier otra parte en la bomba 100, tal como, aunque sin limitarse a, dentro de la camara de farmaco 130 y/o la camara de electrolisis inferior 140. Pueden usarse sensores quimicos, por ejemplo, para monitorizar una o mas composiciones quimicas dentro de una zona de tratamiento (por ejemplo monitorizar el iiquido cefalorraquideo (CSF) del cerebro para parametros quimicos tales como osmolaridad, azucar e infection). Los sensores pueden proporcionar suficiente retroalimentacion a los circuitos de control 170 para permitir que el flujo de farmacos sea medido mediante un proceso de control en bucle cerrado. Por ejemplo, la presion incrementada ejercida por las zonas circundantes puede hacer que el flujo incrementado de farmaco desde la bomba 100 mantenga el control en bucle cerrado.

En un, tal como se ilustra en la figura 2, el diafragma 150 incluye una pluralidad de corrugaciones 230. Cuando se suministra corriente a los electrodos de electrolisis 240 mediante los circuitos 170, el fluido electrolitico dentro de la camara inferior 140 se convierte en un gas. Este cambio de fase incrementa el volumen de la camara inferior 140, expandiendo de este modo el diafragma 150, tal como se muestra en la figura 3, y empujando al liquido fuera del deposito de farmaco 130, a traves de la canula 120, y hacia la zona de tratamiento 190. Cuando la corriente a los electrodos de electrolisis 240 se detiene, el gas dentro de la camara inferior 140 se disipa de vuelta a su estado liquido, y el diafragma 150 de la camara de electrolisis recupera sus corrugaciones que ahorran espacio 230. Las corrugaciones 230 permiten un amplio grado de expansion de la membrana 150 sin sacrificar volumen dentro del deposito de farmaco 130 cuando el diafragma 150 esta relajado. En una realizacion, los circuitos 170 proporcionan una corriente o voltaje ajustable a los electrodos de electrolisis 240 para control de forma ajustable la expansion del diafragma 150 y, por lo tanto, el caudal de farmaco desde la camara de farmaco 130.

En un ejemplo alternativo, el diafragma 150 incluye una configuration en fuelle y/o un material altamente elastico ademas, o en lugar de, las corrugaciones 230. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 1, las paredes laterales de la membrana 150 tienen pliegues 250 que forman la estructura de fuelle, de modo que la membrana 150 sea sustancialmente plana en su configuracion replegada. En esta realizacion, cuando el gas esta formado en la camara inferior 140, los pliegues 250 se abren y la membrana 150 se expande. Como resultado, la estructura de fuelle 250 puede conseguir grandes desvios del diafragma. Debe hacerse hincapie en que puede utilizarse esencialmente cualquier disposition de pliegues expansible que ahorre espacio. El material de la membrana 150 para cualquiera de

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las realizaciones descritas en el presente documento puede incluir, o constar esencialmente de, parileno y/u otros materiales adecuados.

Con referencia ahora a las figuras 4A y 4B, en un ejemplo, uno o mas orificios de relleno 220 se colocan en

comunicacion fluida con el deposito de farmaco 130. Tal como se ilustra en la figura 4A, el orificio de relleno 220

puede estar ensamblado con el deposito de farmaco 130 y sellado por un sellante (por ejemplo, un epoxi biocompatible) 225 tanto a la pared 110 que define el deposito de farmaco 130 como a la cubierta protectora 160. Como alternativa, tal como se ilustra en la figura 4B, un agujero puede estar formado a traves de la cubierta

protectora 160 y el orificio de relleno 220 incluido en su interior. En otra realizacion mas, el orificio de relleno 220

puede estar formado en cualquier otra parte en la bomba 100 y estar conectado al deposito de farmaco 130 a traves de un tubo. Por ejemplo, el orificio de relleno 220 puede estar moldeado a partir de materiales biocompatibles, acoplado a una muesca coincidente en una caja hermetica 235 mostrada en la figura 4B y conectada al deposito de farmaco 130 a traves del tubo. En una realizacion, el tubo se inserta a traves de un orificio de conexion fluida formado en la pared 110 que rodea al deposito de farmaco 130 y unido a este por medio de una cola de epoxi biocompatible. En cualquier caso, el orificio de relleno 220 esta en comunicacion fluida con el deposito de farmaco 130 y permite a un operador de la bomba 100 (por ejemplo, un facultativo) rellenar el deposito de farmaco 130 in situ (por ejemplo, mientras la bomba 100 esta implantada dentro del ojo del paciente 210). En general, el deposito de farmaco 130 puede rellenarse insertando una aguja de relleno en y a traves del orificio de relleno 220. Un orificio de relleno de farmaco adicional puede, en ciertas realizaciones a modo de ejemplo, colocarse en comunicacion fluida con la camara inferior 140.

Aun con referencia a las figuras 4A y 4B, la accion de bombeo, incluyendo el proceso de control en bucle cerrado, puede estar controlada por los circuitos de control 170. En una realizacion, una bobina de induction 260 permite comunicacion inalambrica (por ejemplo, por radiofrecuencia (RF)) con un controlador externo (por ejemplo, un auricular de control portatil), que tambien puede usarse, por ejemplo, para cargar la bateria de los circuitos de control 170. El controlador externo puede usarse para enviar senales inalambricas a los circuitos de control 170 para programar, reprogramar, accionar, calibrar, o configurar de otro modo el funcionamiento de la bomba 100. Los circuitos de control 170 pueden, por ejemplo, comunicarse electricamente con los electrodos de electrolisis 240 en la camara de electrolisis inferior 140 por medio de interconexiones metalicas 280 que abarcan la pared inferior de la camara de electrolisis 140. En una realizacion, los electrodos de electrolisis 240 son de platino. Como alternativa, puede usarse cualquier otro material conductor apropiado (por ejemplo, cobre, oro o plata sobre parileno, ceramica o un aislante biocompatible). Elementos catalizadores adicionales 290 (por ejemplo, construidos a partir de platino) pueden estar ubicados dentro de la camara de electrolisis inferior 140 para actuar como un catalizador de recombination para fomentar el cambio de fase del electrolito desde su estado gaseoso a su estado liquido cuando los electrodos de electrolisis 240 se apagan. El fluido de electrolito contenido dentro de la camara de electrolisis inferior 140 puede ser una solution salina (es decir, NaCl y H2O), una solution que contiene sulfato de magnesio o sulfato sodico, o puede ser agua pura o una solucion no toxica. Durante la recombinacion, algunos gases pueden difundirse fuera de la primera camara.

En un ejemplo, una pluralidad de agujeros de sutura 295 estan incorporados en la cubierta externa 160 de la bomba 100 para proporcionar un medio de sujetar de forma rapida y estable la bomba 100 a una parte del cuerpo en una zona de tratamiento. Los agujeros de sutura 295 pueden incluir bucles de material, tales como, aunque sin limitarse a, parileno, que se extienden desde una o mas partes de la cubierta 160 y proporcionan ubicaciones de fijacion en las que un cirujano puede suturar la bomba 100 en una zona de tratamiento para fijar de forma estable la bomba 100 en su lugar. En una realizacion, puede usarse una cola y/u otro metodo de fijacion ademas, o en lugar de, una disposition de fijacion de sutura/agujero de sutura 295 para mantener a la bomba 100 en su lugar en la zona de tratamiento.

Una vista en planta de una bomba 100 a modo de ejemplo que tiene una canula 120, agujeros de sutura 295, y un acoplador de la valvula de retention 300 para fijar una valvula de retention, se muestra en la figura 5. El acoplador 300 facilita la fijacion de la canula 120 a un conjunto de valvula de retencion diferente por medios mecanicos y/o adhesivos. La bomba ilustrada 100 incluye seis agujeros de sutura 295 situados en un borde externo de la cubierta 160 y a lo largo de la longitud de la canula 120 para facilitar la fijacion de la bomba 100 en una zona de tratamiento. Los agujeros de sutura 295 pueden tener un diametro interno, por ejemplo, de 400 ^m y un diametro externo de 800 ^m, aunque pueden usarse agujeros de sutura mas grandes o mas pequenos. Adicionalmente, puede usarse un mayor o menor numero de agujeros de sutura 295, y los agujeros de sutura 295 pueden estar ubicados en cualquier ubicacion apropiada en la cubierta 160 y/o canula 120 de la bomba 100.

En una realizacion a modo de ejemplo, las capas de parileno usadas para formar el diafragma 150 y/u otras capas de la bomba tienen un grosor de 20 ^m. Tal como se ilustra en la figura 5, las dimensiones externas de la camara de farmaco 130 pueden formar una forma sustancialmente eliptica que tiene dimensiones de 9 mm x 6 mm, mientras que las dimensiones externas del diafragma corrugado 150 pueden formar una forma eliptica que tiene dimensiones de 7 mm x 6 mm. La canula de administration 120 puede ser de 6 mm de largo y 400 ^m de ancho, con una dimension del canal interno de 20 ^m x 100 ^m. En realizaciones alternativas, pueden usarse bombas y/o componentes de las mismas mas grandes o mas pequenos, y la bomba 100 puede tener cualquier forma geometrica

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apropiada incluyendo, aunque sin limitarse a, una elipse, un drculo, un cuadrado o un rectangulo.

Una vista en perspectiva de una bomba implantable 310 a modo de ejemplo se muestra en la figura 6, mientras que una vista en perspectiva en despiece ordenado de la bomba 310 se muestra en la figura 7. En esta realizacion, la bomba 310 incluye una capa superior 320 que incluye una parte abovedada 330 con una canula 120 sujeta a ella. Una capa de desviacion media 340 forma el diafragma 150 que divide la camara de farmaco de la camara de electrolisis. Tal como se ha descrito anteriormente, este diafragma 150 puede incluir corrugaciones 350 para facilitar la expansion y la contraccion del diafragma 150 en respuesta a electrolisis de gas a partir del fluido electrolitico en la camara de electrolisis. En una realizacion alternativa, el diafragma 150 puede tener una estructura de tipo fuelle ademas, o en lugar de, las corrugaciones 350. Las capas que forman la bomba 310 pueden incluir, o constar esencialmente de, parileno.

La bomba 310 incluye ademas una capa inferior 360 con electrodos de electrolisis 380 acoplados a ella o embebidos en su interior. Los electrodos de electrolisis 380 estan acoplados a circuitos de control integrados 370 para proporcionar potencia a los electrodos de electrolisis 380, y controlar de este modo el bombeo de fluido desde la camara de farmaco. Los circuitos 370 pueden estar ubicados en el mismo plano que los electrodos de electrolisis 380 o pueden estar situados por debajo de los electrodos de electrolisis 380. Las tres capas de parileno 320, 340 y 360 pueden unirse entre si usando union termica, o a traves de otras tecnicas de union apropiadas que incluyen, aunque sin limitarse a, union quimica, union con epoxi, y/o union por presion. Una camara de farmaco esta formada entre la capa superior 320 y la capa de desviacion media 340, mientras que la camara de electrolisis esta formada entre la capa de desviacion media 340 y la capa inferior 360.

Una o mas aberturas (no mostradas) pueden dejarse para cargar electrolito y farmaco por separado en la camara de electrolisis y la camara de farmaco. La abertura puede unirse a continuacion y las camaras sellarse, por ejemplo, mediante union termica. Como alternativa, tal como se ha descrito anteriormente, uno o mas orificios de relleno que utilizan una valvula de una via pueden incorporarse para permitir el llenado/relleno, lavado, etc., de las camaras de farmaco y/o electrolisis.

Una bomba 100, 310 puede incluir, si se desea, multiples canulas 120 dispuestas para extenderse desde una o mas ubicaciones en la bomba 100, 310 hacia multiples zonas de tratamiento que rodean a la bomba 100, 310. En una realizacion, cada canula tiene una valvula de retencion diferente 220, sensor de presion, sensor quimico, y/o sensor de flujo 205 asociados con ella. En una realizacion alternativa, puede usarse una valvula de retencion 200 para controlar el flujo a traves de multiples canulas 120, y/o un unico sensor de presion y/o sensor de flujo 205 puede monitorizar condiciones dentro de multiples canulas 120. Por ejemplo, la canulas 120 pueden rodear la raiz del nervio dorsal de una columna vertebral recientemente fusionada, con la bomba 100, 310 impulsando esteroides durante un periodo prolongado (por ejemplo, seis meses) despues de la cirugia para reducir la inflamacion, mejorar el tiempo de curacion y rebajar el dolor (y posiblemente la necesidad de otra cirugia). Ademas, el dispositivo puede colocarse superficialmente justo debajo de la almohadilla grasa, permitiendo que se realice un procedimiento minimamente invasivo para explantar el dispositivo con riesgo y coste para el paciente limitados (en comparacion con el coste/riesgo de retirar un dispositivo de administracion de farmacos mas grande o un cateter largo). En una realizacion alternativa, no se requiere ninguna canula, con el farmaco siendo bombeado a traves de uno o mas agujeros/perforaciones en una o mas paredes de la camara de farmaco 130 directamente al interior del cuerpo circundante.

Un ejemplo de la invencion incluye una bomba 100 que incluye multiples camaras de farmaco 130 cada una de las cuales puede estar asociada con camaras de electrolisis diferentes 140 o estar accionada para ser una unica camara de electrolisis 140. Canulas 120 y/u orificios de relleno 220 independientes pueden estar asociados con cada una de la pluralidad de camaras de farmaco 130. Una realizacion de la invencion puede incluir una pluralidad de camaras de electrolisis 140, con electrodos de electrolisis 240 independientes asociados con ellas. Orificios de relleno 220 pueden colocarse en comunicacion fluida con una o mas de las camaras 130, 140.

En un ejemplo, el diafragma 150 se expande de forma controlable hacia una camara de farmaco 130 usando otros metodos ademas, o en lugar de, inducir electrolisis de gas a partir de un fluido contenido dentro de una camara de electrolisis. Dichos metodos pueden incluir, aunque sin limitarse a, medios accionados mecanicamente (por ejemplo, motores de ejes roscados), medios accionados electro-magneticamente, medios neumaticos, o combinaciones de los mismos.

Con referencia ahora a la figura 8, un ejemplo de la invencion incluye una bomba de administracion de farmacos implantable 100 que tiene una camara de farmaco 130 y una camara de electrolisis 140 con una cubierta perforada 400 situada encima de la camara de farmaco 130. La cubierta perforada 400 proporciona protection para los componentes de la bomba mientras permite que un fluido corporal fluya a traves de la cubierta perforada 400 para compensar cualquier presion de vacio generada en la superficie de la camara de farmaco 130 a medida que el volumen de farmaco dentro de la camara de farmaco 130 se reduce a traves del bombeo del farmaco a traves de la canula 120 y al interior de una zona de tratamiento.

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Mas espedficamente, a medida que el farmaco es bombeado desde el deposito de farmaco 130 y queda menos fluido en su interior, una presion de vado es generada generalmente en la pared externa 110 de la camara de farmaco 130. Esta presion resiste el flujo de salida de fluido de la camara de farmaco 130, incrementando de este modo la fuerza que debe ser ejercida por la membrana en expansion 150 para expulsar fluido de la camara de farmaco 130. Ademas, debido al volumen de farmaco reducido contenido dentro de la camara de farmaco 130 despues de la administracion de la dosis, y la valvula de retencion cerrada 200 en la canula 120 que impide que el fluido vuelva canula 120 arriba hacia la camara de farmaco 130, tambien puede generarse presion de vacio contra la camara de farmaco 130 a medida que el diafragma 150 de la camara de electrolisis 140 vuelve a su posicion original. Proporcionando la cubierta protectora 400 que tiene una o mas perforaciones 410 para permitir la entrada del fluido corporal circundante en el espacio entre la cubierta 400 y la pared externa 110 de la camara de farmaco 130, la presion de vacio ejercida sobre la camara de farmaco 130 es equilibrada automaticamente por el fluido corporal que fluye al interior, manteniendo de este modo un tiempo de accionamiento constante y conservando la carga de la bateria.

La cubierta protectora 400 puede ser una cubierta sustancialmente maciza, mientras que las perforaciones 410 pueden ser de cualquier tamano, forma y/o numero necesarios para proporcionar un caudal suficiente desde el fluido corporal circundante al interior de la cavidad entre la cubierta 400 y la camara de farmaco 130. Las perforaciones 410 pueden cubrir toda la parte de la cubierta 400 que cubre la camara de farmaco 130, o solamente una parte de la misma.

La cubierta 400 puede incluir, o constar esencialmente de, polipropileno. Como alternativa, la cubierta 400 puede incluir, o constar esencialmente de, cualquier otro material apropiado tal como, aunque sin limitarse a, un material plastico biocompatible, un metal (por ejemplo, titanio, niobio, tantalo), u otro material que proporcione suficiente rigidez y resistencia mecanica para proteger a la bomba 100 mientras que muestra suficiente biocompatibilidad para colocarse dentro de un paciente durante un periodo prolongado. En una realizacion, la cubierta 400, o una parte de la misma, tiene un grosor mayor de 0,1 mm. La cubierta perforada 400 puede estar al menos parcialmente revestida por un revestimiento tal como, aunque sin limitarse a, un material biocompatible (por ejemplo parileno).

La cubierta perforada 400 tiene tres funciones principales: proteccion mecanica, equilibrar la presion de vacio en la camara de farmaco 130, e integracion del orificio de relleno 220. En particular, la cubierta dura 400 proporciona proteccion contra el dano mecanico durante la implantacion, relleno o en cualquier momento en que la bomba 100 este expuesta a grandes presiones (que, si son transmitidas a la camara de farmaco 130, pueden causar una administracion no deseada del farmaco). La resistencia mecanica de la cubierta 400 puede disenarse y optimizarse seleccionando diferentes materiales, grosores de la cubierta, perfil en 3-D, y geometria (por ejemplo, forma, tamano, etc.) y distribucion de las perforaciones 410.

Las perforaciones 410 pueden ser lo suficientemente grandes para crear resistencia minima al flujo de entrada y flujo de salida de fluido, pero lo suficientemente pequenas para proporcionar una proteccion adecuada contra el dano mecanico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las perforaciones 410 tienen diametros mas pequenos que el diametro de una aguja de relleno, impidiendo de este modo su entrada. En otras realizaciones, las perforaciones 410 son mas grandes pero estan cubiertas, de modo que un exterior uniformemente macizo se presenta a objetos externos que se aproximan a la bomba 100. Por ejemplo, cada perforacion 410 puede tener una tapa suprayacente, que tiene un diametro mayor que la perforacion 410 y esta soportada sobre ella por pilares u otras estructuras apropiadas. Como alternativa, la tapa puede estar soportada sobre una perforacion 410 por una malla o tamiz. En una realizacion, la cubierta 400 comprende una estructura en malla y/o tejida.

Con referencia ahora a la figura 9, un ejemplo de la invencion incluye un sistema de administracion de farmacos implantable que incluye una bomba 450 accionada por un mecanismo basado en osmosis pasiva. Sistemas de administracion de farmacos implantables que utilizan un mecanismo pasivo para la administracion de farmacos pueden eliminar o limitar la necesidad de componentes electronicos de control y fuentes de energia, reduciendo potencialmente de este modo el tamano, el coste, la complejidad, la seguridad, las preocupaciones de biocompatibilidad, etc. Dichos sistemas de administracion de farmacos pueden colocarse en las inmediaciones de la zona quirurgica despues de un procedimiento quirurgico, permitiendo el dispensado dirigido de un farmaco a traves de una o mas canulas 120 en una region localizada. En particular, bombas osmoticas activas o pasivas pueden ser beneficiosas para aplicaciones oculares rebajando el tamano, el coste, y los requisitos de potencia respecto a bombas existentes, mientras siguen administrando medicacion activa directamente a la camara anterior o posterior o zona subretiniana.

Ademas, algunas canulas de bombeo de farmacos tradicionales pueden estar sometidas a incrustacion biologica, o el atascamiento de tejido y celulas en la canula, lo que impide el flujo de salida de farmaco particularmente en dispositivos donde transcurre un tiempo considerable entre inyecciones en embolada. Por ejemplo, si una bomba de farmacos solamente impulsa cada 24 horas, esta casi siempre inactiva y, por lo tanto, los restos y las celulas pueden taponar el sistema, haciendole menos eficaz o taponando el flujo de salida. Proporcionando una bomba osmotica con el flujo de salida continuo de farmaco, puede impedirse que se acumulen restos biologicos debido al funcionamiento continuo del dispositivo.

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En un ejemplo, la bomba accionada por osmosis 450 incluye componentes electronicos activos, impulsados por una bateria o telemetria inductiva, para controlar la apertura y el cierre de una valvula de retorno activa 200, consiguiendo de este modo el control activo de la administracion pulsatil del dispositivo osmotico, mientras se siguen manteniendo los requisitos de potencia globales del sistema por debajo de, por ejemplo, los de bombas basadas en electrolisis.

En el dispositivo a modo de ejemplo mostrado en la figura 9, la bomba de administracion de farmacos osmotica 450 incluye una camara/deposito de farmaco 130 que contiene uno o mas farmacos u otros agentes de administracion terapeuticos. Una canula 120, u otro tubo u orificio, esta en comunicacion fluida con la camara de farmaco 130 para facilitar la administracion precisa de un farmaco contenido dentro de la camara de farmaco 130 a una zona de tratamiento diana dentro de un paciente. La bomba 450 incluye ademas una camara de osmosis 460 que contiene un disolvente (por ejemplo, agua) y soluto (por ejemplo, NaCl). Una membrana 150 (por ejemplo, una membrana corrugada, elastica, y/o en fuelle) separa la camara de osmosis 460 de la camara de farmaco 130.

Al menos una parte de una pared externa de la camara de osmosis 460 incluye una membrana permeable o semipermeable 470 que, por ejemplo, permite el paso del disolvente pero no es (o es minimamente) permeable al soluto contenido en la camara de osmosis 460. En una realization, la membrana permeable 470 se fabrica como parte de la camara de osmosis 460. En una realizacion alternativa, la membrana permeable 470 se fabrica por separado y se integra con la camara 460 en una etapa independiente.

En funcionamiento, colocar la bomba 450 en un disolvente (por ejemplo, implantar la bomba 450 en el cuerpo, constando el disolvente de fluidos biologicos que rodean a la bomba 450) da como resultado un flujo neto del disolvente a traves de la membrana permeable o semipermeable 470. La magnitud del flujo se determina en parte por el grado de permeabilidad de la membrana 470 al disolvente. Este flujo neto da como resultado un flujo de disolvente (por ejemplo agua) al interior de la camara de osmosis 460 desde el cuerpo circundante, lo que a su vez incrementa la presion en la camara de osmosis 460. El incremento de presion desvia la membrana 150 al interior de la camara de farmaco 130, reduciendo de este modo su volumen y empujando al farmaco contenido dentro de la camara de farmaco 130 a traves de la canula 120 y fuera de la zona de tratamiento diana.

En un ejemplo, la bomba 450 incluye otros componentes (por ejemplo, biocompatibles), tales como una cubierta, carcasa, recinto, o envuelta protectora, que proporcionan protection a, y/o ayudan a conservar la integridad estructural de, la bomba 450. Otros componentes que pueden estar incorporados en la bomba 450 incluyen orificios de relleno para una o ambas de las camaras 130, 460, uno o mas sensores de flujo y/o presion 205, y/o una o mas valvulas de retention 200 para prevenir el reflujo. La bomba 450 tambien puede incorporar componentes electronicos activos, por ejemplo, para monitorizar el caudal del farmaco, registrar calendarios de administracion de dosis, y/o garantizar la funcion apropiada.

Tal como se describe adicionalmente a continuation, la bomba de administracion de farmacos osmotica 450 puede estar microfrabricada monolititicamente utilizando multiples capas polimericas que se unen entre si mas tarde usando cualquiera de una serie de tecnicas de embalaje habituales (por ejemplo, union termica de las capas). En una realizacion, la bomba 450 utiliza parileno u otro material biocompatible para conseguir un dispositivo activo con completa biocompatibilidad. Por ejemplo, la camara de farmaco 130, la canula 120, y la valvula de retencion 200 pueden estar todas formadas a partir de una o mas laminas de parileno. En una realizacion, la bomba 450 es flexible y facil de encajar en una cubierta protectora con geometria en 3D de implantation optimizada.

Con referencia ahora a las figuras 10-12, otro ejemplo de la invention incluye un sistema de administracion de farmacos implantable que incluye una bomba 500 que tiene una camara de osmosis 510 para impedir, tal como se ha descrito anteriormente, la acumulacion de presion de vacio en la camara de farmaco 130. Esta camara de osmosis 510 puede utilizarse para equilibrar automaticamente una presion de vacio en la camara de farmaco 130 despues de cada dosis de electrolisis, manteniendo de este modo un tiempo de accionamiento constante y conservando la carga de la bateria. Tal como se ilustra tambien en las figuras 10-12, la bomba 500 incluye una camara de electrolisis 140 y electrodos de electrolisis 240, tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento.

La camara de osmosis 510 recubre la camara de farmaco 130 y estas dos camaras estan separadas por una barrera al fluido tal como, aunque sin limitarse a, un diafragma corrugado 520. La capa superior 530 de la camara de osmosis 510 puede incluir una membrana osmotica semipermeable de pelicula fina 540 que puede, en una realizacion, estar integrada con (por ejemplo, sujeta uniformemente a) una cubierta dura protectora perforada 550. Las perforaciones dejan expuesta la membrana osmotica 540 al fluido circundante. En una realizacion alternativa, no se requiere ninguna cubierta dura permeable 550, con la propia membrana osmotica semipermeable 540 estando estructurada con suficiente resistencia y rigidez para proporcionar una envoltura protectora para la bomba 500. En una realizacion, una o mas de las camaras 130, 140, 510 incluyen un orificio de relleno en comunicacion fluida con ellas. Por ejemplo, un orificio de relleno 560 puede estar acoplado a la camara de osmosis 510, y puede, por ejemplo, estar montado a traves de la cubierta dura 550. La camara de osmosis 510 puede estar llena de un fluido tal como, aunque sin limitarse a, un soluto y un disolvente (por ejemplo, NaCl en agua). Los fluidos que pueden usarse en la camara de osmosis 510 tambien incluyen una solution salina, una solution que incluye sulfato de

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magnesio, una solucion que incluye sulfato sodico, agua pura o una solucion no toxica.

De nuevo, en funcionamiento, cuando se suministra corriente a los electrodos de electrolisis 240, el electrolito genera gas de electrolisis, expandiendo el diafragma 150, y empujando al liquido fuera de la camara de farmaco 130 a traves de la canula 120. Cuando la corriente a los electrodos de electrolisis 240 se detiene, y el gas de disipa de vuelta a su estado liquido dentro de la camara de electrolisis 140, el diafragma corrugado 150 por encima de la camara de electrolisis 140 recupera sus corrugaciones que ahorran espacio. Debido al reducido volumen de farmaco despues de la administracion de la dosis y la valvula de retencion cerrada 200 en la canula 120, se genera presion de vacio contra la camara de farmaco 130 a medida que el diafragma 150 por encima de la camara de electrolisis 140 vuelva a su posicion original.

Para contrarrestar esta presion de vacio, el fluido (por ejemplo, agua) de fluidos corporales circundantes fluye a traves de la membrana permeable 540 y al interior de la camara de osmosis 510. Mas especificamente, la camara de osmosis 510 puede estar cargada inicialmente con un liquido que es hipertonico con respecto al fluido corporal externo. Como resultado, el agua tiende a fluir a traves de la membrana osmotica 540 y al interior de la camara osmotica 510. El agua entrante iguala la presion a ambos lados de la membrana de la camara de farmaco superior 520, con la presion igualada en la camara de farmaco 130 ayudando a reducir el desvio del diafragma 150 necesario para generar una presion de apertura de flujo de la valvula de retencion, ahorrando por lo tanto potencia de funcionamiento de la bomba.

En una realizacion, cuando la bomba 100 esta en estado de reposo, la presion osmotica alcanzara el equilibrio con la presion de la camara de farmaco 130, que es menor que una presion de apertura de flujo de la valvula de retencion, hasta la siguiente administracion de la dosis que crea una presion menor en la camara de farmaco 130, despues de lo cual se alcanzara un nuevo estado de equilibrio. La concentracion de la camara de osmosis se selecciona de modo que la presion de equilibrio despues de la dosificacion final no superara una presion de apertura de flujo de la valvula de retencion.

La presion osmotica que impulsa el flujo depende de la concentracion de soluto en la camara osmotica 510 (con respecto al fluido circundante) y el grado de permeabilidad de la membrana 540. En una realizacion, la concentracion de soluto en la camara osmotica 510 es lo suficientemente baja para mantener la presion osmotica muy por debajo de la presion de apertura de flujo de la valvula de retencion de la canula 200 (de modo que el fluido no es expulsado nunca de forma inapropiada de la camara de farmaco 130).

A medida que el agua llena la camara de osmosis 540, sustituyendo en efecto el volumen de farmaco bombeado fuera de la camara de farmaco 130 despues de cada dosificacion, la concentracion de soluto osmotico disminuye. Por consiguiente, aunque la concentracion de soluto inicial no puede ser tan elevada como para hacer que el fluido sea impulsado fuera de la camara de farmaco 130, debe ser lo suficientemente alta para que, a pesar de su dilucion gradual, siga siendo adecuada para arrastrar liquido a traves de la membrana osmotica 540 hasta que el suministro de farmaco ha sido dispensado completamente. En ese momento, la camara de farmaco 130 puede rellenarse a traves del orificio de relleno 220, y la camara de osmosis 510 se purga y se rellena con el liquido hipertonico a traves del orificio de relleno de la camara de osmosis 560. En una realizacion, llenar la camara de farmaco 130 con el orificio de relleno de la camara de osmosis 560 abierto puede conseguir el purgado necesario de la camara de osmosis 510.

En otro ejemplo, el dispositivo incluye un embalaje externo para proporcionar un recinto protector para al menos una parte de la bomba. Embalajes a modo de ejemplo 600 se muestran en las figuras 13 a 19. El embalaje 600 puede estar fabricado, al menos en parte, de materiales tales como, aunque sin limitarse a, un metal (por ejemplo titanio, tantalo, o niobio), una aleacion (por ejemplo nitinol (TiNi)) polipropileno, poliimida, polieteretercetona (PEEK), vidrio, ceramica, y/o epoxi. Dependiendo del material usado y la forma deseada, la cubierta puede fabricarse usando tecnicas tales como, aunque sin limitarse a, fresado de control numerico por ordenador (CNC), troquelado, extrusion, y/o moldeo por inyeccion. El embalaje 600 puede estar al menos parcialmente revestido por un revestimiento tal como, aunque sin limitarse a, un material biocompatible (por ejemplo parileno).

Un primer embalaje 600 a modo de ejemplo para una bomba de administracion de farmacos implantable se muestra en las figuras 13 y 14. En esta realizacion, el embalaje 600 incluye un recinto hermetico 635 y una cubierta protectora en forma de cupula 160 que tiene una forma ahuecada (que incluye una parte inferior concava 610) que puede obtenerse a traves de, por ejemplo, troquelado hidraulico o maquinado por CNC. Las dimensiones y la altura del dispositivo dependen de la funcion, ubicacion, tamano de los componentes electronicos y la fuente de energia, etc., y pueden disenarse a medida para una aplicacion y/o paciente especifico. En una realizacion, el embalaje 600 esta disenado para despliegue intraocular y tiene dimensiones de aproximadamente 14 mm (largo) x 10 mm (ancho) x 4 mm (alto). En realizaciones alternativas, pueden utilizarse cubiertas mas pequenas, mas grandes o de proporciones diferentes. El recinto hermetico 635 puede proporcionar una carcasa que contiene elementos que incluyen, aunque sin limitarse a, los componentes electronicos de control, una fuente de energia, y/o un medio de comunicacion, tal como se describe en el presente documento. Elementos tales como los componentes electronicos y la fuente de energia pueden estar dispuestos dentro del recinto hermetico 635 en una configuracion apilada para proporcionar una superficie ocupada mas pequena, o lado a lado para proporcionar un coeficiente de forma menos

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profundo.

En un ejemplo, el recinto hermetico 635 incluye una placa terminal 620 que encierra a la zona ahuecada, que puede sujetarse a ella de una manera adecuada para el material, por ejemplo, soldadura o union, para proporcionar una junta hermetica. El recinto hermetico 635 (u otra superficie del recinto) puede incluir elementos de alimentacion a su traves para permitir que conexiones electricas crucen los componentes electronicos internos y elementos externos accesibles fuera de la bomba sellada hermeticamente. Estos elementos externos pueden incluir, por ejemplo, una bobina para carga inalambrica/enlace por telemetria, las conexiones de electrodos de electrolisis y el sensor en la bomba, y/o los electrodos en un dispositivo de estimulacion, etc. La retirada de la placa terminal 620 facilita el acceso a estos componentes "externos". La bobina puede estar moldeada para el embalaje 600. Como alternativa, el recinto hermetico 635 puede estar fabricado a partir de plastico moldeado por inyeccion o epoxi encapsulado, de modo que todos los componentes electronicos y la fuente de energia esten encerrados hermeticamente dentro del recinto hermetico 635 tal como se fabrica, de modo que no es necesaria ninguna placa terminal independiente. Por ejemplo, en una realization, el recinto hermetico 635 incluye una superficie superior y una inferior que se sellan hermeticamente entre si despues de colocar los circuitos 170 y/u otros componentes en su interior.

Una o mas canulas 120 pueden extenderse a traves de la cubierta y estar en comunicacion fluida con una o mas camaras de farmaco alojadas dentro del embalaje 600. La canula o canulas 120 pueden ser de cualquier longitud, diametro y curvatura apropiados segun se requiera para administration un farmaco a una zona de tratamiento particular. En una realizacion, un tubo de silicona o similar se anade alrededor de la canula 120 (y puede estar relleno con un adhesivo de tipo silicona) para una resistencia/durabilidad anadidas y/o para crear bordes redondeados para minimizar la irritation al tejido circundante y la incision/punto de entrada (por ejemplo, en la cavidad vitrea).

La forma y el tamano del embalaje 600 vienen dictadas por su funcion y pueden estar disenadas para adecuarse a cualquier geometria particular. Por ejemplo, en una realizacion, el embalaje 600 aloja una bomba de farmacos intraocular y esta conformado para coincidir con la curvatura de un globo ocular sobre el que se montara quirurgicamente. Esto puede conseguirse mediante fresado, moldeo por inyeccion (en el caso de polimeros tales como polipropileno), o abovedando la estructura, por ejemplo, con una prensa hidraulica y herramientas (en el caso de un metal tal como titanio). La placa terminal 620 puede estar conformada para coincidir con la curvatura del embalaje 600 de modo que el volumen interior del embalaje 600 permanezca constante. En otra realizacion, el grosor y/o la anchura del embalaje 600 se ahusan, proporcionando una forma de lagrima. El perfil y los bordes del embalaje 600 pueden estar redondeados para minimizar el riesgo de dano a las estructuras tisulares en contacto directo con ellos, asi como para maximizar la comodidad para el paciente y facilitar la implantation para el cirujano. Por ejemplo, las esquinas y bordes redondeados (en solitario o junto con la forma de lagrima mencionada anteriormente) en una bomba de farmacos intraocular puede facilitar la implantacion quirurgica cuando se inserta en una incision en la conjuntiva o la esclerotica del ojo, o el parenquima del cerebro, y tambien reducir la irritacion o inflamacion en la zona de implantacion.

En un ejemplo, el dispositivo es una bomba de farmacos pequena con una cubierta protectora 160 que cubre un deposito de farmaco y una camara de electrolisis. La cubierta 160 puede estar hecha de un material duradero tal como, aunque sin limitarse a, titanio, nitinol, tantalo, niobio, polipropileno, poliimida, vidrio, ceramica, PEEK y/o epoxi, tal como se ha descrito anteriormente, y puede anadirse para proteger componentes de la bomba, tales como, aunque sin limitarse a una o mas camaras de farmaco. La cubierta 160 puede tener perforaciones o agujeros para permitir el lujo de entrada de un fluido para igualacion de la presion de la camara de farmaco de la bomba.

Una cubierta 160 (con una camara de farmaco 130 y camara de electrolisis 140 encerradas bajo ella) puede acoplarse a, y asentarse sobre, el recinto hermetico 635, encerrando a los componentes electronicos y la bateria. La camara de farmaco 130, la camara de electrolisis, y/o la cubierta protectora 160 puede estar sujeta de manera adecuada al material del recinto hermetico 635, tal como, aunque sin limitarse a, medios adhesivos. En una realizacion alternativa, la cubierta 160, y elementos de la bomba (por ejemplo la camara de farmaco 130 y la camara de electrolisis), pueden estar ubicados adyacentes al recinto hermetico 635 en oposicion a encima del recinto hermetico 635, reduciendo de este modo la altura global. Un embalaje 600 a modo de ejemplo que tiene una cubierta 160 (con la camara de farmaco 130 y la camara de electrolisis 140 encerradas bajo ella) adyacente a los subconjuntos de componentes electronicos y la fuente de energia 660 se muestra en las figuras 20 a 23. La fijacion usando un adhesivo tiene la ventaja, por ejemplo, de permitir un proceso de esterilizacion en dos etapas. Por ejemplo, puede no ser posible exponer el embalaje 600 a radiation gamma (por ejemplo, dado que encierra componentes electronicos vulnerables o esta el mismo sujeto a danos), pero puede esterilizarse con, por ejemplo, oxido de etileno gaseoso. La cubierta 160 y los elementos de la bomba, sin embargo, puede ser insensibles al oxido de etileno gaseoso pero susceptibles a la esterilizacion con radiacion gamma. En dichas implementaciones, es posible esterilizar la cubierta 160 y los elementos de la bomba con radiacion gamma, sujetarla al recinto hermetico 635 en un entorno esteril, y a continuation esterilizar todo el embalaje 600 usando oxido de etileno.

En un ejemplo, la canula 120 es alimentada a traves de la cubierta 160 y la interfaz entre la canula 120 y la cubierta 160 se sella con una silicona u otro material adecuado, por ejemplo, epoxi. Esta configuration puede ser beneficiosa para proporcionar protection a la estructura de la bomba sin requerir una cubierta adicional por encima de la cupula de la bomba para anadir soporte estructural. Analogamente, la cubierta 160 puede estar encerrada con los otros

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subconjuntos en recinto de epoxi moldeado por inyeccion o encapsulado. La canula 120 puede estar contenida dentro de un manguito tubular hecho, por ejemplo, de silicona o un material similar, para proporcionar integridad estructural y protection adicionales a la canula 120. Este manguito puede rellenarse con una silicona o adhesivo similar.

En el caso de una bomba de farmacos rellenable, en la que el deposito de farmaco se rellena mediante una aguja, el recinto rigido tambien puede servir como "tope" de seguridad para impedir que la aguja llegue demasiado lejos y dane el dispositivo o lesione al paciente y/o para ayudar a guiar la aguja al interior del orificio de relleno. Tal como se muestra en las figuras 18 y 19, la cubierta externa puede contener un orificio de relleno 690 fabricado a partir de silicona o un material similar. El orificio de relleno 690 puede estar ubicado en cualquier position adecuada en el embalaje 600 y proporcionar facil acceso por un cirujano despues de la implantation, usando la cubierta rigida para impedir la sobreinsercion de la aguja o, como alternativa, para guiar a la aguja (por ejemplo, un canal en la cubierta rigida).

Tal como se muestra en las figuras 15-19, la cubierta puede incluir ojales 676, u otras estructuras que se extienden desde el recinto hermetico 635, para fijar el dispositivo a una zona de tratamiento usando suturas. En una realization, los ojales 676 estan redondeados para impedir la irritacion o el dano al tejido circundante, y estan ubicados en la parte superior del dispositivo para ayudar a implantar y fijar el dispositivo contra el ojo. Esto tambien puede ser util en el cerebro, la columna vertebral y la rodilla. En una realizacion alternativa, uno o mas ojales de sutura 676 pueden estar situados en cualquier ubicacion alrededor de un exterior de un embalaje 600 para permitir que el dispositivo sea fijado en su lugar facilmente por el cirujano. Tal como se ha descrito anteriormente, en una realizacion, el embalaje 600 puede incluir una parte que incluye una o mas perforaciones para permitir que un flujo de fluido pase a traves de la cubierta a una parte interior de la misma para proporcionar igualacion de la presion, penetration de disolvente en una bomba osmotica, etc.

En un ejemplo, tal como se ilustra en las figuras 18 y 19, la cubierta se fabrica con una o mas bobinas 680 integrada en su interior para proporcionar telemetria y/o recarga inalambrica. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante moldeo por inyeccion del embalaje 600 con la bobina 680 en su lugar.

La figura 24 representa una vista de section esquematica de una bomba 100 fabricada usando la invention que tiene un embalaje 600 que incluye un recinto hermetico 635 que contiene los componentes electronicos y la bateria. En este caso, una cabecera de ceramica 675 con alimentaciones electricas 685 se suelda con laton a la parte superior de la caja de metal biocompatible (por ejemplo titanio, niobio, tantalo o nitinol) para formar el recinto hermetico. Sin embargo, el metal o ceramica en solitario puede formar todo el recinto hermetico 635 con alimentaciones aisladas 685 soldadas con laton sobre el. Las alimentaciones 685 son para el control del electrodo de electrolisis, los sensores y/o para la conexion a la bobina/antena de telemetria (no mostrada) que esta moldeada sobre la cubierta 160. El chip de electrolisis de ceramica 665 que contiene los electrodos de electrolisis esta ubicado encima del recinto hermetico 635. Un separador 670 con un grosor establecido se coloca alrededor y debajo del borde del diafragma 150 para crear volumen. Hay una abertura formada en el separador 670 para crear un agujero de llenado para la camara de electrolisis 140 que puede sellarse despues de llenar la camara de electrolisis 140 con un electrolito. Un tubo de llenado puede acoplarse al agujero de llenado y sellarse despues del llenado. El separador 670 puede estar formado de un material tal como, aunque sin limitarse a, un metal (por ejemplo Titanio), ceramica, plastico, y/u otro material biocompatible. La pared superior del deposito de farmaco 160 puede tener dos orificios de fluido. Un orificio 655 es para acoplarse con una canula para administration de farmacos y el otro 220 para conectarse con un orificio de relleno a traves de un tubo (no mostrado).

A. Subsistemas electronicos para bombas implantables

La energia para el dispositivo puede proporcionarse mediante varias tecnologias diferentes incluyendo baterias de base quimica convencionales y/o condensadores que almacenan una carga en un campo electrico. Tambien es posible proporcionar energia mediante un enlace inductivo en lugar de capacidades de almacenamiento de energia incorporadas. (Como alternativa, tal como se describe a continuation, el enlace inductivo puede usarse para cargar/recargar una bateria o condensador incorporado). La fuente de energia puede incluir una bobina en un enlace inductivo, que puede incluir un nucleo de ferrita.

En algunos ejemplos, la fuente de energia es proporcionada por una bateria a base de litio primaria (es decir, no recargable) o secundaria (es decir, recargable) (por ejemplo, una bateria de iones de litio, litio-polimero, u oxinitruro de fosforo y litio (LiPON)). En una realizacion, el dispositivo utiliza una bateria es estado solido de pelicula fina de LiPON, que ofrece una elevada densidad de carga en coeficientes de forma extremadamente finos y pequenos. Ademas, la estructura en estado solido de LiPON es inherentemente mas segura que muchas otras baterias a base de litio y liquida/quimica que pueden sufrir emision de gases, fugas, e incluso explosion. Proporcionar una fuente de energia extremadamente fina permite, por ejemplo, un diseno flexible que puede ajustarse a la curvatura de una cubierta disenada para el ojo, el cerebro y la columna vertebral. Para incrementar la capacidad de almacenamiento, es posible aplicar varias capas de baterias de pelicula fina dentro de una cubierta.

Debido a preocupaciones de seguridad, baterias de litio recargables y otras, especialmente las utilizadas en

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dispositivos medicos implantables, estan normalmente encerradas en una caja metalica para proteccion y biocompatibilidad. En una realizacion, un recinto o cubierta externa rigida (formada, por ejemplo, de un material biocompatible tal como, aunque sin limitarse a, titanio, tantalo, nitinol o niobio) puede encerrar componentes de la bomba para proporcionar proteccion para los componentes. Dado que la cubierta protectora puede alojar tanto componentes de la bomba como componentes electronicos tales como, aunque sin limitarse a, la bateria, los componentes electronicos del dispositivo y la tecnologia de la bateria pueden estar encerrados en una unica cubierta sellada hermeticamente sin necesidad de proporcionar cubiertas independientes para diferentes componentes. En una realizacion, la bateria y los componentes electronicos impulsan y controlan una bomba de farmacos hecha de parileno. En una realizacion relacionada, una bateria de LiPON se deposita sobre una capa o lamina de parileno que puede o no estar integrada con la estructura de la bomba de parileno.

Una fuente de almacenamiento de energia adecuada para uso junto con una bomba de farmacos puede incluir una bateria y/o condensador integrado en el dispositivo implantable. En una realizacion, la bateria utiliza una pelicula fina de LiPON como un electrolito de litio. LiPON puede ser ventajoso, por ejemplo, proporcionando tamano/geometria, seguridad, y/o capacidad de carga mejoradas que ciertas otras tecnologias. Usando la tecnologia LiPON, por ejemplo, es posible conseguir una elevada densidad de carga en un coeficiente de forma pequeno, que puede ser critica para dispositivos implantables. Las baterias de LiPON tambien pueden hacerse extremadamente finas, permitiendo un diseno flexible que pueda ajustarse a la curvatura de un dispositivo implantable disenado para descansar plano contra el ojo o el cerebro, por ejemplo. Dado que son inherentemente finas, varia celulas individuales pueden apilarse para incrementar el voltaje (conectando las celulas en serie) o para incrementar la capacidad (conectandolas en paralelo) mientras siguen manteniendo un perfil fino.

Las baterias de LiPON pueden fabricarse depositando capas finas de diferentes materiales sobre un sustrato para formar el anodo, catodo, y electrolito. Despues de la deposicion, las capas se sellan normalmente (por ejemplo, por medio de un laminado) para impedir reacciones quimicas causadas por interaccion con el aire circundante que acortarian significativamente la vida de la bateria. La vida util de la bateria puede prolongarse adicionalmente instalando la bateria en un recinto sellado hermeticamente que contiene un entorno inerte (por ejemplo, argon). En una realizacion de una bomba de farmacos implantable, el sustrato comprende, o consta esencialmente de, una lamina de poliimida (por ejemplo, KAPTON). La ventaja de depositar la bateria sobre una lamina de poliimida es que este sustrato puede servir adicionalmente como placa de circuitos para los componentes electronicos, que proporciona interconexiones electricas entre diferentes componentes que estan montados sobre la estructura de poliimida a traves de tecnicas de fabricacion de componentes electronicos convencionales (soldadura, epoxi conductor, etc.). Por lo tanto, la bateria y los componentes electronicos son todos portados por un unico sustrato monolitico. Por ejemplo, el lado inferior de una lamina de poliimida puede soportar multiples capas de bateria mientras que los componentes electronicos y circuitos integrados pueden estar montados sobre el lado superior.

En un ejemplo relacionado, las capas de bateria se depositan sobre una fina lamina de parileno, a partir de la cual puede formarse el mecanismo de bombeo mecanico. Este enfoque tambien presenta el beneficio de proporcionar una unica estructura integrada para la bateria y otro componente del implante (en este caso, el mecanismo de bombeo). En realizaciones alternativas, las capas de bateria pueden depositarse sobre una lamina de parileno que no se usa para ninguna otra funcion. El parileno tambien puede depositarse sobre las estructuras de la bateria expuestas (por ejemplo, anodo, electrolito, catodo) en grosores suficientes (por ejemplo, 3 ^m o mas) para garantizar juntas libres de poros que protegen la las estructuras de la bateria de la exposicion al aire circundante.

En dispositivos medicos a menudo es deseable incluir una fuente de energia de reserva, tal como una segunda bateria, en caso de que la primera bateria falle. La segunda bateria puede servir como una sustitucion total para la primera (de modo que sigua impulsando todas las funciones) o puede existir simplemente para proporcionar suficiente energia para apagar apropiadamente el dispositivo, alertar al usuario, o realizar alguna otra funcion critica en el caso de un fallo de la fuente de energia principal. Las baterias de LiPON, por ejemplo, son muy adecuadas para esta tarea, al menos debido a su naturaleza apilable. En una realizacion, la bateria es en realidad dos (o mas) elementos de bateria apilados uno encima de otro. La capacidad de la bateria de reserva puede coincidir con la de la bateria principal, o puede almacenar solamente una fraccion de la energia almacenada en la bateria principal (por ejemplo, el 20 % de la capacidad de la bateria principal). Los circuitos incorporados en el subconjunto de componentes electronicos del dispositivo implantable, o incluso dentro del propio subconjunto de la bateria, pueden detectar un fallo (tal como un cortocircuito o carga agotada) y cambiar a la bateria de reserva si fuera necesario.

Un ejemplo de la invencion puede incluir una fuente de alimentacion que incluye una bateria recargable, tal como, aunque sin limitarse a, una bateria de LiPON recargable. Esto puede ser altamente deseable en un dispositivo implantado, dado que obvia o al menos aplaza la necesidad de procedimientos quirurgicos adicionales para cambiar baterias, etc. En una realizacion, la recarga se consigue a traves de la utilizacion de un enlace de potencia inalambrico acoplado a RF y, por ejemplo, un enlace de campo cercano (por ejemplo, acoplado de forma inductiva), que normalmente emplea bobinas en el transmisor y receptor, o un enlace de campo lejano, que puede emplear antenas en el receptor y la bobina. La frecuencia de funcionamiento puede seleccionarse para adecuarse a la aplicacion; frecuencias mas elevadas (por ejemplo, 10 MHz) normalmente facilitan el uso de componentes electronicos mas pequenos, asi como permiten una mayor penetracion en el tejido y mayores eficiencias en el acoplamiento de energia, mientras que las frecuencias mas bajas (por ejemplo, 400 kHz) normalmente ofrecen un

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consumo de ene^a mas bajo y menos calentamiento tisular potencial debido a la absorcion.

En un ejemplo, el sustrato sobre el que se deposita la bateria tambien incluye circuitos de recarga tales como, aunque sin limitarse a, una bobina y un condensador conectados para formar un circuito resonante para acoplamiento inductivo, una fase de rectificacion que convierte la corriente alterna resultante (CA) en corriente continua (CC) y filtra la CC resultante (por ejemplo, a traves de una fase de filtro de paso bajo) y una fase de regulacion de voltaje que mantiene el voltaje de carga apropiado independientemente de influencias externas (movimiento de la bobina, etc.) durante el proceso de carga. Estos componentes pueden ser discretos o pueden fabricarse usando tecnicas semiconductoras bien conocidas durante el mismo proceso de fabricacion global que crea las capas de bateria.

En otro ejemplo, la capacidad de recarga se consigue usando una celula fotovoltaica sobre el mismo sustrato que la bateria de LiPON. Para implantes que estan cerca de la superficie de la piel, (por ejemplo, una aplicacion intraocular con lo que la bomba es implantada quirurgicamente justo por debajo de la conjuntiva del ojo, una aplicacion intracraneal con lo que la bomba es implantada quirurgicamente justo por debajo del craneo, o una aplicacion neuroquirurgica con lo que la bomba es implantada a lo largo de la raiz del nervio), la energia puede acoplarse al dispositivo mediante la celula fotovoltaica y una fuente de luz, por ejemplo, un laser enfocado sobre la ubicacion del implante.

Los componentes electronicos adecuados pueden proporcionar capacidades de control y monitorizacion asi como cualesquiera funciones requeridas adicionales para el dispositivo. En una realizacion a modo de ejemplo, los componentes electronicos controlan el mecanismo de bombeo y miden la cantidad de farmaco administrado. La complejidad de los componentes electronicos depende de la funcionalidad requerida, pero puede incluir funcionalidad altamente compleja e integrada que puede embalarse en formas pequenas. En una realizacion, los componentes electronicos incluyen componentes ya disponibles tales como, aunque sin limitarse a, microcontroladores, amplificadores operacionales, transistores, resistencias, y/o condensadores encerrados en pequenos embalajes. Estos componentes pueden estar montados sobre una placa de circuitos impresos que proporciona interconectividad electrica. En una realizacion, esta placa de circuitos impresos es de la variedad de circuitos flexibles (sobre un sustrato de poliimida, por ejemplo, KAPTON) para minimizar el grosor y tambien proporcionar flexibilidad para que los componentes electronicos puedan coincidir con la curvatura de la cubierta (que esta disenada, a su vez, para coincidir con la curvatura del ojo, la rodilla o el cerebro).

En un ejemplo, para minimizar el tamano y la dimension, los componentes son embalados conjuntamente en una configuracion de sistema en un chip (SoC), por ejemplo, usando embalaje a escala de chip o nivel de pastilla/chip y conjunto interconectado por cables "wirebond". En otra realizacion, las funciones de los componentes electronicos pueden disenarse de forma personalizada en un circuito integrado de aplicacion especifica (ASIC).

Los componentes electronicos pueden estar revestidos con un revestimiento de conformacion fino (tal como, aunque sin limitarse a, epoxi o parileno) para prevenir la posibilidad de un cortocircuito en el caso de una cubierta externa conductora. Como alternativa, el interior de la cubierta conductora puede estar revestida para impedir los cortocircuitos. Los componentes electronicos tambien pueden estar encapsulados en epoxi con la cubierta, o el encapsulado en epoxi puede servir como la propia cubierta. Los componentes electronicos pueden estar alojados (por ejemplo, en forma de chip o pastilla) en una estructura de parileno que forma una parte del sistema de la bomba. Los componentes electronicos pueden estar interconectados por cables entre si, o pueden integrarse restos conectivos en el parileno.

En un ejemplo, las bombas implantables pueden incluir medios de comunicacion con, y/o cargar, la bomba despues de la implantacion en un cuerpo. Esto puede ser ventajoso, por ejemplo, donde las conexiones mediante cables duros a una funcionalidad de potencia de suministro y/o comunicacion de datos es impractica para un dispositivo implantado. Como resultado, realizaciones de la presente invencion pueden utilizar una configuracion de telemetria inalambrica, con lo que la energia y los datos son transferidos a y desde el implante usando radiacion electromagnetica a traves de medios que incluyen, aunque sin limitarse a, un enlace de RF. El dichas realizaciones, el dispositivo implantable microelectronico puede estar acoplado a un dispositivo externo (un "lector/cargador"). Este dispositivo externo puede proporcionar funciones tales como, aunque sin limitarse a, una fuente de alimentacion, recarga de bateria, y/o telemetria directa e inversa. Por ejemplo, para dispositivos que no incorporan capacidades de almacenamiento de energia internas (es decir, bateria o condensador), el dispositivo externo puede usarse para proporcionar energia cuando esta en las inmediaciones del dispositivo implantado, mientras que para dispositivos que incorporan una bateria interna u otro dispositivo de almacenamiento de energia, el dispositivo externo puede usarse para recargar el dispositivo de almacenamiento de energia. El dispositivo externo tambien puede usarse para transmitir datos al dispositivo implantado y/o recibir datos enviados por el dispositivo implantado. Estos datos pueden incluir, aunque sin limitarse a, datos de rendimiento de la bomba, informacion de almacenamiento del farmaco, y/o lecturas medicas. Estas funciones pueden estar integradas en un unico dispositivo externo, o pueden dividirse entre multiples dispositivos. Por ejemplo, un dispositivo puede proporcionar energia y capacidades de recarga mientras que un dispositivo diferente puede proporcionar funcionalidad de telemetria de datos.

En un ejemplo, el lector/cargador (que puede ser un unico dispositivo o multiples dispositivos) esta controlado por un microcontrolador, microprocesador, FPGA, u otros dispositivo logico digital asi como circuitos auxiliares (por ejemplo,

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memoria de acceso aleatorio, regulacion de energia, etc.) para permitir almacenamiento de programas y permitir de otro modo al procesador realizar su funcion, y una fuente de energia tal como baterias recargables o un transformador y regulador para facilitar conexion al voltaje en linea (110 V CA/220 V CA). El lector/cargador tambien puede incorporar memoria no volatil tal como una memoria Flash para almacenar datos de diversos tipos. El lector/cargador puede tener USB u otras capacidades de interfaz para permitir descarga de datos, actualizaciones de firmware, etc. Ademas, el lector/cargador tambien puede incorporar una interfaz del usuario, con una pantalla (por ejemplo, una LCD) que muestra informacion, y botones o un teclado que permiten al usuario o facultativo interactuar con el lector/cargador (y, de este modo, el dispositivo implantado). Ademas, el lector/cargador incluye una bobina o antena y circuitos controladores que incluyen una fase de amplification de potencia (por ejemplo, clase C o clase E) disenada especificamente para acoplarse a circuitos resonantes (es decir, una bobina y condensador ajustados a la frecuencia resonante) en el dispositivo implantable. La bobina/antena puede estar ubicada dentro del mismo recinto que aloja a los otros componentes, o puede ser externa al recinto, por ejemplo, para facilitar la carga y la transferencia de datos.

En un ejemplo, el dispositivo implantable es una bomba de farmacos intraocular configurada para implantation quirurgica por debajo de la conjuntiva en el ojo o en el cerebro. En esta realization, la bobina/antena puede estar separada del resto del lector/cargador e instalada en un par de gafas, un parche ocular para el ojo, una cinta de cabeza para el cerebro, una rodillera para la rodilla, o incluso un sombrero, y conectado a los circuitos principales del lector/cargador mediante un cable (o, en algunos casos, de forma inalambrica). Deseablemente, la bobina esta ubicada estrategicamente en un aparato que se puede llevar puesto de modo que, con el aparato situado de forma apropiada y natural en un usuario, el alineamiento optimo entre la bobina del implante y la bobina del lector/cargador es ejecutado. Esto maximiza la transferencia de energia y, por lo tanto, minimiza el tiempo de recarga. En una configuration de gafas, por ejemplo, la montura, cuando se lleva puesta, tendra un alineamiento coherente con la anatomia que no varia sustancialmente entre usuarios. Esta configuracion permite al paciente llevar las gafas comodamente durante el ciclo de recarga (que, dependiendo de multiples factores, puede requerir de decenas de minutos a unas pocas horas). El grueso del lector/cargador puede estar ubicado en cualquier otro lugar, tal como, aunque sin limitarse a, en una unidad que puede estar sujeta al cinturon de un paciente.

En un ejemplo, el dispositivo implantable puede comunicarse con un lector/cargador que incluye un componente audiovisual, tal como, aunque sin limitarse a, un par de "gafas de video" o gafas de realidad virtual. Las gafas pueden, si se desea, tener pantallas LCD integradas similares a las gafas de realidad virtual o las "gafas de video" que actualmente estan a la venta para establecer interfaces con dispositivos audiovisuales tales como iPods. Estas gafas son capaces de presentar imagenes de video. El paciente puede ver comodamente una pelicula o programa de television, por ejemplo, o un video informativo o educativo relevante para su tratamiento. La pantalla tambien puede estar disenada para presentar informacion respecto al ciclo de carga/telemetria de datos, tal como tiempo transcurrido/restante, porcentaje cargado, etc.

Ademas, las pantallas pueden estar desplazadas con respecto a la linea de vision del paciente de modo que el paciente esta obligado a ver la pantalla en un angulo, por ejemplo girando sus ojos a izquierda o derecha. Esto puede ser util para conseguir el acoplamiento optimo a un implante en uno de los ojos del paciente (por ejemplo, de modo que el acopamiento se produzca a traves del aire, lo que causa una menor atenuacion de la potencia de la senal que el acoplamiento a traves de la carne y el hueso cerca de la sien).

En un ejemplo, sistemas de bomba implantables de acuerdo con la invention pueden incluir un sistema de telemetria de potencia y/o datos. Por ejemplo, un sistema de telemetria de potencia puede convertir las senales de Ca recibidas transmitidas por la bobina del dispositivo externo en un voltaje de CC, que puede impulsar la bomba y/o recargar la fuente de alimentation interna de la bomba. La transmision de potencia es unidireccional y puede conseguirse acoplando de forma inalambrica potencia procedente de una bobina externa a una bobina interna integrada con el embalaje del dispositivo de bomba. En una realizacion, la bobina interna incluye o consta esencialmente de una unica o de multiples hebras (por ejemplo, Litz) de alambre con aislamiento polimerico formado termicamente mediante tratamiento con calor en una forma especifica. En particular, la bobina puede estar conformada para adaptarse a una superficie anatomica, por ejemplo, el ojo, a la que esta sujeta la bomba. En otra realizacion, la bobina se fabrica mediante la deposition y el mordentado de una pelicula conductora (por ejemplo, de oro o plata). En otra realizacion mas, la bobina se fabrica a traves de un proceso litografico. De forma mas general, la bobina puede fabricarse de acuerdo con cualquier enfoque conveniente para el proceso de fabrication global; numerosas alternativas (por ejemplo, usando alambre Litz) son bien conocidas en la tecnica. En una realizacion a modo de ejemplo, una bobina de oro implantable, que tiene un diametro de 1 cm, puede conseguir >100 mW de potencia de acopamiento usando una bobina externa que se puede llevar puesta, portatil.

Un enlace de telemetria de datos puede usar el mismo conjunto de bobinas que el enlace de telemetria de potencia, o puede usar una bobina diferente. Ademas, la bobina implantada puede servir como la bobina tanto de transmision como de reception. La funcionalidad de telemetria de datos puede usarse, por ejemplo, para programar parametros del dispositivo antes o despues de la implantacion, verificar la programacion o funcionalidad apropiadas, y descargar alertas de estado, programas de administration de dosis, y otra informacion relevante almacenada por la bomba (por ejemplo, en memoria no volatil). En diversas realizaciones, antenas y/o bobinas pueden estar ubicadas dentro de o integradas con un material de cubierta para un sistema de bomba (en el caso de materiales no atenuantes tales

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como polipropileno) o en el exterior (en el caso de metales y otros materiales de proteccion). Dependiendo de la ubicacion del dispositivo, tambien es posible ubicar la bobina o antena a distancia del recinto del dispositivo, por ejemplo, un dispositivo implantado en profundidad con una bobina ubicada cerca de la superficie de la piel. En una realizacion, una bobina de telemetria/recarga puede estar integrada en una estructura de parileno que forma una parte del sistema de la bomba.

Si la aplicacion no requiere telemetria de potencia o telemetria de datos despues de la implantacion, una bomba implantable de acuerdo con la invencion tambien puede incorporar un sistema de telemetria de datos optico, unidireccional sencillo y economico (que normalmente requiere menos componentes, y menos coste y espacio, que un enlace de telemetria por radiofrecuencia o inductiva) utilizando, por ejemplo, un fotodiodo o fototransistor. En una realizacion, un dispositivo externo transmite senales luminicas (por ejemplo mediante un laser o LED) que han sido moduladas con datos; estas senales son detectadas por el fotodiodo o fototransistor e interpretadas por el microcontrolador portado por la bomba u otros circuitos de control. En una realizacion, el fototransistor y los componentes electronicos del dispositivo estan ubicados en un recinto hecho de un material tal como, aunque sin limitarse a, polipropileno, que es transparente a la longitud de onda de las senales opticas. En otra realizacion, los componentes electronicos y el fototransistor estan ubicados en un recinto opaco (por ejemplo, de titanio) que contiene una ventana transparente (por ejemplo, de zafiro) sellada hermeticamente (por ejemplo, a traves de un proceso de soldadura con laton o soldadura). Un beneficio de esta ventana de zafiro es permitir que una fuente de luz LED, sujeta a y controlada por los componentes electronicos, dentro del recinto senale al paciente u otro usuario algun tipo de mensaje, tal como una luz de error o senal de bateria baja. Otros indicadores, ademas de la luz, incluyen vibracion, senales audibles, o choque (tal como estimulacion neural transcutanea).

Diversas tecnicas de modulacion y metodos de deteccion/correccion de errores pueden implementarse. En una realizacion a modo de ejemplo, la telemetria optica se usa para programar ajustes de la bomba (por ejemplo, la fecha y hora actuales, el caudal deseado, el programa de administration de dosis, etc.) inmediatamente antes de la implantacion, sin retirar el dispositivo de su embalaje (suponiendo que el material de embalaje es penetrable por la longitud de onda de la fuente de luz particular).

La comunicacion optica puede hacerse bidireccional (permitiendo de este modo que la bomba transmita datos tambien) anadiendo un diodo emisor de luz (LED) a los circuitos de la bomba. El LED puede emitir en el espectro infrarrojo o visible; por ejemplo, puede usarse un LED indicador para funciones de comunicacion ademas de para visualization. La comunicacion bidireccional permite a la bomba comunicarse con un dispositivo externo, por ejemplo, para verificar la programacion y los ajustes apropiados antes de la implantacion. El LED tambien puede usarse como fotodiodo en modo fotovoltaico o modo de fotocorriente, ahorrando de este modo coste y espacio usando un unico componente para las funciones tanto de transmision como de reception.

En un ejemplo, los circuitos de control descritos en el presente documento pueden usarse para detectar fallos electricos y, por ejemplo, cambiar a una bateria de reserva, si fuera necesario. De forma mas general, el circuito de control puede estar configurado para detectar cualquier numero de condiciones de fallo y para emprender una action mejoradora apropiada. Por ejemplo, si se detecta un estado de malfuncionamiento o averia en el mecanismo de bombeo, los circuitos de control pueden activar una alerta para el paciente. La alerta puede asumir la forma de una senal optica (a partir de los LED descritos anteriormente, por ejemplo, que sera inmediatamente visible en despliegues oculares); vibracion; neuroestimulacion electrica transcutanea (por ejemplo proporcionando un choque electrico al ojo); o una senal audible. En una realizacion, la alerte puede incluir una o mas luces que parpadean desde un LED en la superficie de la bomba para alertar a un paciente en un espejo, o LED sobre una superficie inferior de una bomba para alertar al ojo del paciente a traves de endoiluminacion. Pueden usarse alertas para notificar a un paciente de acontecimientos tales como, aunque sin limitarse a, malfuncionamiento, bateria baja, farmaco bajo. Los circuitos de control pueden comunicar detalles del estado de fallo al lector inalambrico cuando este se situa en las inmediaciones. Otras alertas tales como senales audibles (por ejemplo pitidos), ruidos, vibracion, y choque electrico tambien pueden usarse ademas, o en lugar de, una senal optica, tal como se ha descrito anteriormente.

B. Metodos de fabricacion

En una realizacion de la invencion, una bomba de administracion de farmacos implantable, o componentes de la misma, puede fabricarse usando tecnicas que incluyen, aunque sin limitarse a, union (por ejemplo, union termica), mordentado litografico, y/u otras tecnicas de fabricacion adecuadas. Tecnicas a modo de ejemplo para fabricar diversos componentes de las bombas descritas en el presente documento se describen a continuacion. Debe observarse que los metodos de fabricacion descritos a continuation se presentan como ejemplos representativos, y cualquiera de las bombas y/o componentes de las mismas pueden formarse usando cualquiera de los metodos de fabricacion descritos, segun sea apropiado, y otros metodos adecuados.

B.1 Metodo de fabricacion de la capa superior de la camara de farmaco y la canula

Un metodo a modo de ejemplo de fabricacion de una camara de farmaco 130 con canula integrada 120 para una bomba 100 usando procesos de fabricacion litograficos se muestra en las figuras 25A-25F. En esta realizacion, una

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bomba 100 que tiene una camara de farmaco 130, una camara de electrolisis 140, y una canula integrada 120 esta formada a partir de una pluralidad de capas de parileno modeladas. El flujo del proceso de fabricacion incluye las etapas de:

(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato.

(b) Depositar una primera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m). Esta capa forma la parte superior de la camara de farmaco y la canula de suministro.

(c) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa fotorresistente gruesa (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m) como una capa sacrificial que define las dimensiones interiores de la camara de farmaco 130 y la canula 120. El modelado litografico por exposicion diferencial puede usarse para crear corrugaciones en la superficie fotorresistente (por ejemplo, con un paso de 10 ^m).

(d) Depositar una segunda capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m), que forma la parte inferior y el lado de la camara de farmacos y la canula de suministro 120.

(e) Modelar las capas de parileno en un plasma de oxigeno RIE usando una capa fotorresistente gruesa como mascara.

(f) Retirar las capas fotorresistente sacrificiales mediante sometimiento a un decapante de material fotorresistente tal como, aunque sin limitarse a, acetona. Esto permite que el dispositivo sea retirado del sustrato de silicio.

En una realization, formando los componentes de la bomba 100 a partir de un material biocompatible flexible tal como, aunque sin limitarse un parileno, la camara de farmaco 130 y la canula 120 son ambas apropiadas para implantation en un cuerpo para un uso prolongado seguro. Analogamente, multiples capas de parileno pueden procesarse para fabricar otras capas de una bomba 100, tal como, aunque sin limitarse a una capa inferior de una camara de electrolisis 140.

En una realizacion, una bomba 100 puede fabricarse formando por separado las capas discretas de la bomba 100 (por ejemplo, una superficie superior de una camara de farmaco 130 con canula integrada 120, un diafragma 150 que divide la camara de farmaco 130 y la camara de electrolisis 140, y/o una superficie inferior de una camara de electrolisis 140), y uniendo seguidamente estas capas entre si a traves de, por ejemplo, union termica y/o quimica.

Una capa superior 700 de una camara de farmaco 130 que incluye una canula integrada 120 (tal como se muestra en la figura 26) puede fabricarse a traves de metodos que incluyen, aunque sin limitarse a, tecnicas de moldeo y/o mordentado litografico. Un metodo a modo de ejemplo de formation de una capa superior 700 se describe a continuation. La capa superior 700 puede tener dimensiones tales como, aunque sin limitarse a, 9 mm de diametro y 4 mm de altura, con una canula 120 de 9 mm con un microcanal (9 mm de longitud, 150 ^m de anchura y 20 ^m de altura).

En una realizacion, la capa superior 700 se forma extendiendo una capa de material, tal como, aunque sin limitarse a, parileno, de un grosor predeterminado sobre un molde (por ejemplo, un molde de metal formado, por ejemplo, a partir de aluminio). Despues de que el revestimiento de parileno se ha endurecido, la estructura de cupula de parileno resultante puede retirarse simplemente desprendiendola por pelado del molde mecanico. Una canula 120 puede insertarse a continuacion en, y/o unirse a, la estructura de parileno a traves de un agujero formado previamente. El agujero formado previamente en la capa superior 700 puede formarse despues de moldear la capa superior, por ejemplo perforando la capa superior 700 con un objeto afilado, o puede formarse durante el propio proceso de moldeo (con la caracteristica de agujero creada por el molde.

En una realizacion, una capa superior 700 se fabrica usando un molde maquinado por CNC. En este caso, una capa de liberation se aplica al molde usando metodos de revestimiento por pulverization, inmersion y/u otros. A continuacion se deposita parileno sobre el molde. Seguidamente, los moldes se empapan en una solution que disolvera la capa de liberacion.

En otra realizacion, la capa superior 700 se forma colocando una lamina de material (por ejemplo, parileno) entre una superficie de emparejamiento opuesta de un molde formado previamente. Las superficies de emparejamiento opuestas pueden estar formadas de un metal (por ejemplo, aluminio), un plastico, caucho, u otro material que muestra la resistencia, propiedades termicas y estabilidad quimica requeridas. La estructura de cupula de parileno para la capa superior 700 se fabrica a continuacion presionando una lamina de parileno plana entre las partes del molde, y recociendo en un horno de vacio (por ejemplo, a una temperatura tal como, aunque sin limitarse a, por debajo de 180 °C a 200 °C), despues de lo cual el molde puede separarse y la pieza completada retirarse.

B.2 Metodo de formacion e integration de una canula usando union con epoxi

Una canula de parileno 120 que incorpora un microcanal puede fabricarse mediante un proceso de litografia usando dos capas de parileno, tal como se muestra en las figuras 27A-27F. Las etapas incluyen:

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(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa fotorresistente fina (por ejemplo, 1 ^m) sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. La primera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se deposita a continuacion sobre ella. Esta capa forma la parte inferior de la canula de administracion.

(b) Mordentar un agujero pasante (que tiene un diametro, por ejemplo, de aproximadamente 140 ^m) a traves de la primera capa de parileno. Puede usarse plasma de mordentado ionico reactivo (RIE) para mordentar el parileno y se usa una resina fotorresistente gruesa como mascara de mordentado.

(c) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una resina fotorresistente gruesa (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m) como una capa sacrificial que define las dimensiones interiores del canal;

(d) Depositar una segunda capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) sobre la resina fotorresistente. Esta capa forma la capa superior y el lado de la canula de administracion.

(e) Modelar las capas de parileno en un plasma de oxigeno RlE usando resina fotorresistente gruesa como mascara.

(f) Retirar las capas fotorresistente sacrificiales mediante sometimiento un decapante de material fotorresistente. Esto permite que el dispositivo sea retirado del sustrato de silicio.

Despues de formar la canula, una estructura de cupula de parileno 730 puede unirse a la canula 120, tal como se muestra en la figura 28. Se crea un agujero pasante, por ejemplo, con una sonda metalica caliente, en el borde de la cupula 730 y la canula de parileno 120 se une a la cupula de parileno 730, por ejemplo, usando un epoxi biocompatible, mientras se garantiza que los agujeros pasantes en la estructura de cupula y la canula de parileno estan alineadas apropiadamente.

B.3 Metodo de formacion e integration de una canula usando litografia

En una realization a modo de ejemplo, tal como se muestra en las figuras 29A-29H, una canula 120 y la capa superior de una camara de farmaco 130 pueden formarse usando un proceso de litografia. Ademas de dos capas de parileno para la canula y su microcanal, otra capa de parileno (por ejemplo, de 20 ^m de grosor), que se usa para fabricar la estructura de cupula (mediante moldeo termico despues de la fabrication basica) y unir el area bajo la canula, se incorpora en el proceso de fabricacion. En comparacion con el metodo de union por epoxi descrito anteriormente, este metodo integra la canula de parileno 120 y la estructura de cupula usando litografia. Como resultado, el trabajo de alineamiento y union por epoxi no es necesario. Evitando el posible alineamiento erroneo o fallo de epoxi (por ejemplo, bloqueo del microcanal o fuga por la union por epoxi), el metodo de fabricacion por litografia puede incrementar la fiabilidad del dispositivo. Las etapas incluyen:

(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa de resina fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. La primera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m) se deposita. Esta capa forma la lamina plana de parileno para fabricar la estructura de cupula usando el proceso de moldeo termico y la lamina de parileno para union bajo la canula.

(b) Aplicar mediante revestimiento por rotacion otra capa fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) sobre la primera capa de parileno y un area para adhesion a la canula de parileno 120 se abre por litografia.

(c) La segunda capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se deposita a continuacion para formar la parte inferior de la canula 120.

(d) Un agujero a traves de la primera y la segunda capas de parileno se mordienta mediante plasma de oxigeno RlE y se enmascara mediante resina fotorresistente gruesa.

(e) Una resina fotorresistente gruesa (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m) para la capa sacrificial del canal se aplica como revestimiento por rotacion y se modela.

(f) La tercera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se aplica como un revestimiento para formar la parte superior y los lados del canal de parileno.

(g) El canal de parileno se modela por mordentado a traves de la tercera y la segunda capas de parileno. El proceso de mordentado se detiene antes de alcanzar la primera capa de parileno.

(h) Todas las capas de resina fotorresistente se retiran empapando en decapante de material fotorresistente.

B.4 Metodo de fabricacion de una canula integrada con valvula de retention y sensor de flujo

Un metodo de fabricacion incluye un proceso de litografia para integrar una valvula de retencion 200 y el sensor de flujo 205 dentro de una canula con microcanal de parileno 120. La valvula de retencion 200 se usa para impedir fuga de farmaco de la camara de farmaco cuando la bomba 100 este en reposo y durante el relleno. La valvula de retencion 200 tambien impide el reflujo debido a presion intraocular despues de la implantation, tal como durante el estornudo de un paciente o presurizacion en un avion. Una valvula de retencion 200 a modo de ejemplo es una valvula de retencion de paso de banda.

La presion de apertura de flujo de la valvula de retencion impide la fuga cuando la bomba esta en reposo (y durante el proceso de relleno), pero la valvula se abrira para permitir el flujo hacia delante cuando la action de bombeo de electrolisis esta funcionando normalmente para generar una presion que supera la presion de apertura de flujo. Sin

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embargo, cuando la camara de farmaco 130 experimenta una presion extremadamente alta (es dedr, anormal), debido, por ejemplo, al relleno de farmaco, una fuerza inesperada sobre la camara de farmaco 130 durante la operacion de implantacion, etc., la valvula de retencion 200 cortara el flujo hacia delante. Ademas, la valvula de retencion 200 impedira el flujo hacia atras resultante de la presion intraocular. En una realizacion, una valvula de retencion de paso de banda puede fabricarse combinando una valvula de retencion normalmente cerrada y una normalmente abierta, tal como se muestra en la figura 30.

Un sensor capacitivo de tiempo de vuelo, termico u otro tipo de sensor de flujo 205 puede usarse en la canula con microcanal 120. El sensor de flujo 205 puede estar agua arriba o aguas abajo de la valvula de retencion para monitorizar la velocidad y/o el volumen total de bombeo del farmaco. En una realizacion, el sensor de flujo incluye dos partes: un calentador en el lado aguas arriba para generar un pulso de calor en el flujo, y un sensor termico u otro tipo de sensor para detectar y captar el pulso. Monitorizando el tiempo exacto entre la aplicacion del pulso de calor y su deteccion por el sensor, el caudal puede establecerse de forma precisa y, usar un microcontrolador, puede calcularse un volumen total de farmaco bombeado.

Un proceso a modo de ejemplo para fabricar una canula con microcanal 120 con valvula de retencion 200 y sensor de flujo 205 integrados se muestra en las figuras 31A-31J. Las etapas de fabricacion incluyen:

(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa fotorresistente fina (por ejemplo, 1 ^m) sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. La primera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se deposita. Esta capa forma la lamina plana de parileno para fabricar la estructura de cupula usando a proceso de moldeo termico y la lamina de parileno para union bajo la canula.

(b) Una capa de Cr/Au, Ti/Au, o Pt (100 A / 2000 A) se evapora, y se usa un proceso de separacion vertical o mordentado en humedo para modelar la capa metalica para el anillo de la valvula de retencion. Otra capa metalica fina (por ejemplo, 500 A de Au o Pt) se deposita y se modela para el sensor de flujo 205.

(c) Se mordienta una "via" a traves de la primera capa de parileno mediante mordentado con plasma de oxigeno RIE usando resina fotorresistente como mascara de mordentado.

(d) Una capa sacrificial fotorresistente (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se extiende y se modela para la camara de la valvula de retencion 200.

(e) La segunda capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 5 ^m) se extiende para mover el diafragma de la valvula de retencion 200 y la capa protectora para el sensor de flujo 205.

(f) Las ataduras de la valvula de retencion 200 se modelan mediante mordentado con plasma de oxigeno RIE usando resina fotorresistente como mascara de mordentado.

(g) La segunda capa sacrificial fotorresistente (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m) se extiende y se modela para la camara y el microcanal de la valvula de retencion 200.

(h) La tercera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se aplica como un revestimiento para formar la parte superior y los lados del canal de la canula de parileno.

(i) El canal de parileno se modela por mordentado a traves de las tres capas de parileno.

(j) Todas las capas fotorresistente se retiran empapando en decapante de material fotorresistente.

Una canula 200 que resulta del uso del metodo anterior, y que incluye una valvula de retencion 200 y un sensor de flujo 205, se muestra en la figura 32.

B.5 Metodo de fabricacion de un diafragma de la capa de desviacion media con corrugaciones

En una realizacion, un diafragma 150 con corrugaciones puede formarse extendiendo una capa de material tal como, aunque sin limitarse a, parileno, sobre un molde. Como alternativa, el diafragma 150 con corrugaciones puede formarse colocando una lamina de parileno entre dos partes del molde complementarias, y recociendo el molde y la lamina a una temperatura establecida para formar la estructura requerida.

En una realizacion alternativa, un diafragma 150 con corrugaciones puede formarse mediante un proceso litografico, tal como se muestra en las figuras 33A-33E. Las etapas de fabricacion incluyen:

(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion y modelar una capa fotorresistente gruesa (por ejemplo, de 60 ^m) sobre un sustrato de silicio.

(b) Usar un RIE profundo (proceso de Bosch) para mordentar silicio (por ejemplo, en canales profundos de 100 ^m a 200 |um), usando una capa fotorresistente como mascara.

(c) Retirar la capa fotorresistente empapando en decapante de material fotorresistente. Una capa de liberacion fotorresistente se aplica sobre la estructura de trinchera de silicio mediante revestimiento por pulverizacion.

(d) Aplicar como revestimiento una capa de parileno con cierto grosor (por ejemplo, 10 ^m) sobre el molde de silicio.

(e) Liberar la capa de parileno empapando en decapante de material fotorresistente.

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B.6 Metodo de fabricacion de un diafragma de capa de desviacion media con fuelle

En una realizacion, un diafragma 150 con fuelle puede formarse extendiendo una capa de material tal como, aunque sin limitarse a, parileno, sobre un molde. Como alternativa, el diafragma 150 con fuelle puede formarse colocando una lamina de parileno entre dos partes del molde complementarias, y recociendo el molde y la lamina a una temperatura establecida para formar la estructura requerida.

En una realizacion, un diafragma 150 con fuelle puede formarse mediante un proceso litografico, tal como se muestra en las figuras 34A-34H. Las etapas de fabricacion incluyen:

(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. La primera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se deposita. Esta capa forma la primera capa del fuelle.

(b) Otra capa fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) se aplica como revestimiento por rotacion sobre la primera capa de parileno y un area para adhesion a la segunda capa de parileno se abre por litografia.

(c) La segunda capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se deposita a continuacion para formar la segunda capa del fuelle.

(d) Un agujero a traves de la primera y la segunda capas de parileno se mordienta usando plasma de oxigeno RIE y se enmascara mediante resina fotorresistente gruesa.

(f) La tercera capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se aplica como revestimiento para formar la tercera capa del fuelle.

(g) La hoja del fuelle se modela por mordentado a traves de la tercera y la segunda capas de parileno. El proceso de mordentado se detiene antes de alcanzar la primera capa de parileno.

B.7 Metodo de fabricacion de una capa inferior de una bomba que incluye electrodos de electrolisis

En una realizacion, una capa inferior de una camara de electrolisis 140 dentro de los electrodos de electrolisis 240 sujetos a ella puede formarse mediante un proceso litografico, tal como se muestra en las figuras 35A-35E. En una realizacion, el electrodo de electrolisis 240 es una estructura en sandwich con una capa de platino entre dos capas de parileno. La capa de platino se deposita y se modela sobre una capa de sustrato de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 20 ^m), y una capa superior de parileno se aplica como revestimiento y se modela para abrir el area central del electrodo de platino, formando una capa protectora para el electrodo durante la electrolisis. Las etapas de fabricacion incluyen:

(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa de resina fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. La primera capa de parileno (normalmente de 20 |um) se deposita.

(b) Depositar un metal (por ejemplo, de 0,2 ^m de platino) mediante evaporacion por haz de electrones (u otro metodo de deposicion apropiado) y modelado mediante un proceso de separacion vertical o proceso de mordentado convencional.

(c) La segunda capa de parileno (que tiene un grosor, por ejemplo, de aproximadamente 10 ^m) se deposita a continuacion.

(d) La segunda capa de parileno se mordienta mediante plasma de oxigeno RIE y se enmascara mediante resina fotorresistente gruesa para abrir el area de los electrodos.

(e) Todas las capas fotorresistente se retiran empapando en decapante de material fotorresistente. Un proceso de recocido (por ejemplo, 200 °C en horno de vacio) se lleva a cabo a continuacion para mejorar la adhesion entre las capas de parileno y platino.

B.8 Metodo de fabricacion de una camara de osmosis que tiene una membrana permeable

En una realizacion, una camara de osmosis para una bomba 100 puede fabricarse a traves de fabricacion basada en litografia. La parte permeable puede formarse, por ejemplo, usando capas de parileno; areas con multiples capas de parileno son sustancialmente impermeables, mientras que areas con una unica capa de parileno son permeables o semipermeables. Una capa fina puede abovedarse para crear la camara de solucion salina. Como alternativa, una membrana puede estar hecha a partir de una pelicula plana de parileno y sujetarse posteriormente a una capa de base. Las etapas de fabricacion, tal como se muestra en las figuras 36A-36E, incluyen:

(a) Aplicar mediante revestimiento por rotacion una capa fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. La primera capa de parileno (normalmente de menos de 1 ^m) se deposita a continuacion sobre ella. Esta capa forma las areas de parileno permeables finas.

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(b) Aplicar mediante revestimiento por rotacion y modelar una segunda capa fotorresistente (por ejemplo, de 4 ^m). Esta capa forma la capa de detencion de mordentado para la segunda capa de parileno.

(c) Depositar una segunda capa de parileno (por ejemplo, de 20 ^m).

(d) La segunda capa de parileno se modela mediante mordentado con plasma de oxigeno RIE, usando una capa fotorresistente como mascara de mordentado. El mordentado se monitoriza y se detiene despues de alcanzar la capa de detencion de mordentado resina fotorresistente bajo la segunda capa de parileno.

(e) Todas las capas fotorresistente se retiran mediante sometimiento un decapante de material fotorresistente. Esto permite que el dispositivo sea retirado del sustrato de silicio.

B.9 Metodo de fabricacion de una camara de electrolisis

En una realizacion, una camara de electrolisis 140 puede formarse uniendo termicamente los bordes de una pelicula de parileno con electrodos de platino con un diafragma de parileno corrugado 150. El diafragma 150 puede tener un escalon (por ejemplo, de 0,4 mm de alto) en el borde, de modo que cuando esta colocado boca arriba, el hueco pueda llenarse con electrolito y los bordes se unan termicamente a continuacion (a traves de, por ejemplo, calentamiento local solamente) para sellar el electrolito dentro de la camara. Un proceso a modo de ejemplo para fabricar una pelicula de parileno con electrodos de platino se muestra en la figura 37. En una primera etapa, una capa fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) se aplica como revestimiento por rotacion sobre un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. Una capa de parileno se deposita a continuacion sobre ella, y una capa de platino se deposita sobre la capa de parileno. La capa de platino se modela por mordentado. Una segunda capa de parileno se deposita sobre el platino modelado, y esta capa se modela a su vez por mordentado. Finalmente, la capa fotorresistente se retira mediante sometimiento un decapante de material fotorresistente, y el lado posterior de la capa de parileno revelada se mordienta para abrir regiones de contacto usando una mascara perforada. El recocido se lleva a cabo a, por ejemplo, 200 °C en un horno de vacio durante 10 horas.

En algunas realizaciones, hay dos contactos del lado posterior en la pelicula de modo que las derivaciones electricas no pasen a traves del borde de union (lo que puede, por ejemplo, hacerles vulnerables a los danos del proceso de union termica). Por lo tanto, en realizaciones que tienen al menos 10 ^m de parileno en todas partes sobre la pelicula para minimizar la penetracion de liquido, el grosor de parileno total en la mayoria de las areas sera de aproximadamente 20 ^m. El material del electrodo de electrolisis puede ser platino puro sin ninguna capa de adhesion (dado que una capa de adhesion tipica generalmente no sobreviviria a la electrolisis). La adhesion entre platino tal como se deposita y parileno es suficiente para sobrevivir al proceso de fabricacion. Sin embargo, incluso con otra capa de parileno aplicada como revestimiento para cubrir el lado y modelada para dejar expuesta la superficie superior parcialmente, la electrolisis podria seguir delaminando el platino y el parileno en tan solo 10 min. Una estrategia para resolver este problema es recocer la pelicula terminada a 200 °C en un horno de vacio durante 10 horas.

B.10 Metodo de fabricacion un diafragma corrugado

Una realizacion de una bomba utiliza un diafragma circular de 10 mm de diametro con corrugaciones de 100 ^m de profundidad y 100 ^m de ancho. El desplazamiento vertical maximo es de 2 mm a una presion diferencial de 1,2 psi. El incremento del grosor de parileno disminuye la penetracion de liquido de forma lineal, pero rigidificara el diafragma. Puede ser util para bloquear la penetracion que una capa fina de platino se deposite sobre el lado de electrolisis. Este platino tambien ayuda a la recombinacion del gas despues de la electrolisis. Sin embargo, el platino no puede estirarse tanto como el parileno. Un proceso a modo de ejemplo para fabricar un diafragma corrugado 150 se muestra en la figura 38. Una pastilla de silicio desnuda se modela usando mordentado ionico reactivo profundo. Una capa fotorresistente (por ejemplo, SU-8) se aplica de forma selectiva a la pastilla de silicio modelada fuera del area de modelado para elevar el perfil, y una capa fina fotorresistente se extiende a continuacion por pulverizacion sobre toda la superficie. Una capa de parileno (por ejemplo, de 10 ^m) se aplica sobre la resina fotorresistente. Si fuera necesario, puede aplicarse platino usando una mascara perforada para cubrir areas fuera de las corrugaciones. El diafragma de parileno resultante puede cortarse y liberarse a continuacion.

En una realizacion alternativa, las corrugaciones pueden formarse mediante modelado fotorresistente (photopatering) una capa fotorresistente gruesa sobre una pastilla de silicio. El parileno se deposita a continuacion directamente sobre la resina fotorresistente. Una vez mas, los diafragmas pueden revestirse con platino si fuera necesario. Los diafragmas se cortan y se liberan a continuacion, como antes. Como resultado, se usa resina fotorresistente para crear las caracteristicas del molde en lugar de silicio mordentado de forma ionica. El uso de resina fotorresistente como estructura del molde tambien niega la necesidad de pulverizar una capa de liberacion de resina fotorresistente fina antes de la deposicion de parileno.

B.11 Metodo de fabricacion de un deposito de farmaco

Un deposito de farmaco 130 puede formarse uniendo una cubierta dura revestida de parileno al borde de la pelicula de parileno con electrodos de platino, por ejemplo, usando union por laser. Dado que la temperatura de union puede

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superar los 290 °C, un material adecuado para la cubierta puede incluir, o constar esencialmente de, una ceramica. Un orificio de relleno, formado, por ejemplo, de silicona NU-SIL, puede estar integrado dentro de la cubierta.

Tambien puede fabricarse un deposito de farmaco 130 donde la estructura de cupula se fabrica proporcionando un molde que tiene una forma abovedada, revistiendo de forma que pueda ajustarse una capa de material sobre el molde, y despues de que el material se ha endurecido, retirando por pelado la estructura de cupula resultante del molde. Como alternativa, la estructura de cupula puede fabricarse de acuerdo con etapas que incluyen proporcionar un primer elemento del molde que tiene una forma abovedada, proporcionar un segundo elemento del molde complementario, que dispone de forma que pueda ajustarse una lamina de material entre el primer elemento del molde y el segundo elemento del molde complementario, calentar el primer elemento del molde, el segundo elemento del molde complementario, y la lamina de material ajustada parta recocer la lamina de material, y retirar el primer elemento del molde y el segundo elemento del molde complementario de la lamina de material recocida.

B. 12 Metodo alternativo de fabricacion de una canula con valvula de retencion y sensor de flujo integrados

En una realization, una canula 120 puede estar formada como canal de parileno largo (que tiene dimensiones, por ejemplo, de 10 ^m de alto, 100 ^m de ancho y mas de 1 cm de largo) con una valvula de retencion 200 cerrada normalmente cerca de la entrada y un sensor de flujo de tiempo de vuelo 205 en algun lugar en el medio. Un proceso a modo de ejemplo para fabricar la canula 120, similar al proceso ilustrado en las figuras 31A-31J, se muestra en la figura 39.

Una capa fotorresistente fina (por ejemplo, de 1 ^m) se aplica a un sustrato de silicio como una capa sacrificial para liberar el dispositivo terminado del sustrato. La primera capa de parileno se deposita a continuacion. Una capa de platino se deposita y se modela, y una segunda capa de parileno se extiende sobre ella.

Una capa de Ti/Au se deposita a continuation y se modela. Las capas de parileno se modelan para abrir la entrada a la valvula, y una monocapa autoensamblada (SAM) se aplica sobre ella. Dos etapas sucesivas de aplicar como revestimiento y modelar una capa fotorresistente, seguido por depositar una capa de parileno sobre ella, se realizan a continuacion. Todas las capas fotorresistente se retiran empapando en decapante de material fotorresistente y la canula liberada de este modo. Los contactos del lado posterior se abren usando una mascara perforada.

El diseno puede modificarse ligeramente anadiendo otra capa de parileno, tal como se muestra en la figura 40. En esta realizacion, la entrada es horizontal y puede tener una longitud larga. Despues de las pruebas, la entrada puede cortarse antes de que la valvula de retencion 200 y el dispositivo sean reutilizados.

La bomba 100, o componentes de la misma, pueden estar configurados para permitir la production de volumen semiautomatizada. Por ejemplo, puede usarse un conjunto de plantilla para alinear las multiples capas de parileno y facilitar la union termica. En una realizacion que automatiza el proceso de llenado de la bomba, las camaras de parileno estan alineadas entre si, con pequenos tubos de descarga (por ejemplo, tubos hipodermicos) insertados en cada camara durante el proceso de alineamiento y antes de que se produzca la union termica. Las capas de parileno se unen a continuacion termicamente, se dispensan electrolito y farmaco mediante los tubos de descarga al interior de sus respectivas camaras, los tubos de descarga se retraen y los agujeros de llenado se sellan termicamente a continuacion.

En otra realizacion, un orificio de relleno se alinea con las tres capas de parileno antes de la union termica y se une permanentemente a las camaras de farmaco y/o de electrolisis durante el proceso de union. Las camaras de electrolito y de farmaco pueden llevarse durante el proceso de union, tal como se ha descrito anteriormente, o seguidamente mediante el orificio de relleno. Las multiples capas de parileno de la bomba, que incluyen, por ejemplo, la capa superior de parileno con estructura de cupula y la canula, la capa de desviacion media con corrugation o fuelle, y la capa inferior de parileno con electrodos de electrolisis, pueden unirse entre si para sellar la camara de farmaco y la camara de electrolisis al mismo tiempo que se usa la union termica.

C. Esterilizacion de los componentes de la bomba de administracion de farmacos

Se hace referencia, ademas, a metodos de esterilizacion de una bomba de administracion de farmacos, o componentes de la misma. Pueden usarse tecnicas de esterilizacion para esterilizar cualquiera de las bombas, o componentes, descritos en el presente documento. Por ejemplo, la esterilizacion puede incluir un proceso de esterilizacion de dos etapas con radiacion gamma sobre justamente la estructura de parileno seguida por esterilizar la exposicion a gas en todo el dispositivo ensamblado.

Una tecnica de esterilizacion a modo de ejemplo incluye la esterilizacion de una bomba de administracion de farmacos que tiene al menos dos camaras selladas, es decir, una camara de electrolisis llena con un fluido de trabajo y un deposito de farmaco lleno con un farmaco. La bomba tambien puede tener un recinto sellado que contiene componentes electricos para el control y/o monitorizacion de la bomba. Las membranas que forman al menos una pared de al menos una de las camaras selladas pueden ser, por ejemplo, diafragmas de parileno corrugados.

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En un ejemplo a modo de ejemplo, la tecnica de esterilizacion esteriliza una bomba de una manera que no dane componentes sensibles al calor. Esto puede conseguirse, por ejemplo, sometiendo a partes de la bomba a esterilizacion por radiacion (por ejemplo, exposicion a radiacion de haz de electrones o radiacion gamma) y/o exponiendo a la bomba a un gas esterilizante tal como, aunque sin limitarse a, oxido de etileno (EtO).

La esterilizacion de una bomba puede incluir las siguientes etapas. En primer lugar, una o mas membranas usadas para construir las camaras de la bomba se someten a esterilizacion por radiacion o a un gas esterilizante. Las membranas esterilizadas se unen a continuacion al recinto sellado para formar las camaras selladas sobre el.

Las propias camaras selladas se esterilizan a continuacion, por ejemplo, introduciendo un gas esterilizante (por ejemplo, EtO) a traves de sus respectivos orificios de relleno. Dado que las camaras estan desprovistas de contenido despues del ensamblaje, no hay gas o liquido que desplazar, y el gas esterilizante llena las camaras a sus volumenes de trabajo. Sin embargo, si este no es el caso, las camaras se someteran en primer lugar a presion negativa a traves de sus orificios de relleno para crear un vacio en su interior, despues de lo cual puede introducirse el gas esterilizante. Despues de la esterilizacion de cada camara, las camaras se llenan con sus iiquidos de trabajo respectivos (por ejemplo, un farmaco, un fluido de electrolisis, etc.).

Antes o despues de que las camaras se llenen con sus liquidos de trabajo, toda la estructura (que incluye, por ejemplo, el recinto sellado y las camaras selladas, y que tambien incluye cualquier pared del deposito montada sobre la membrana del deposito de farmaco) se somete a una tecnica de esterilizacion, tal como exposicion a un gas esterilizante que no dana los componentes sensibles al calor. El dispositivo puede embalarse ahora hermeticamente en forma esterilizada.

En otros ejemplos, las tecnicas de esterilizacion pueden incluir metodos adicionales o diferentes de esterilizar componentes de las bombas, y/o incluir procesos de esterilizacion adicionales u ordenados de forma diferente, dependiendo de la construccion y el uso de la bomba particulares.

Un ejemplo incluye la incorporacion de las bombas de suministro de farmacos descritas en el presente documento en dispositivos de tratamiento medico tales como, aunque sin limitarse a, un dispositivo de drenaje para glaucoma. Un dispositivo de drenaje para glaucoma 800 a modo de ejemplo que incluye una bomba 810 se muestra en la figura 41. En este ejemplo, la bomba de farmacos 810 esta acoplada a una placa terminal del dispositivo de drenaje para glaucoma 820 y simultaneamente actua para dispar fluido acuoso. Dos canulas paralelas 830, 840 se extienden desde la estructura de bomba de farmacos 810 / placa terminal 820 con, una canula 830 sirviendo como trayectoria para el flujo de salida acuoso desde el ojo hasta la placa terminal 820, y la otra canula 840 sirviendo como trayectoria para que el farmaco sea suministrado al interior de la camara anterior desde la bomba 810. Valvulas de retencion 850, 860 esta ubicadas con la canulas 830, 840 para controlar el flujo de fluido a su traves. La valvula de retencion 850 en la canula de la bomba de administracion de farmacos 840 solamente permite que el liquido fluya desde la camara de farmaco de la bomba 810 al interior de la zona de tratamiento diana en el ojo. Una canula diferente 830 (con una valvula de retencion inversa 860) tambien esta en comunicacion fluida con la zona de tratamiento diana pero se abre cuando la presion Intraocular (PIO) asciende por encima de cierta cantidad tal como 17 mm HG (en glaucoma de fase temprana a media) y 12 mm HG (para glaucoma de fase tardia). Esto permite que el fluido fluya hacia atras a traves de la canula 830 al interior del dispositivo de drenaje para glaucoma 800 cuando la presion supera el limite establecido. Las dos canulas 830, 840 pueden ensamblarse en un unico manguito de canula 870, requiriendo de este modo solamente un corte para insertar la canulas 830, 840 durante la implantacion.

Habiendo descrito ciertas realizaciones de la invencion, sera evidente para los expertos en la materia que pueden usarse otras realizaciones que incorporen los conceptos desvelados en el presente documento sin alejarse del alcance de la invencion. Por consiguiente, las realizaciones descritas deben considerarse, a todos los efectos, solamente ilustrativas y no restrictivas.

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REIVINDICACIONES

1. Un metodo de fabricacion de una bomba implantable (310), comprendiendo el metodo:

proporcionar una capa superior (320) que comprende una estructura de cupula para alojar una camara de farmaco (130) y una canula (120) en comunicacion fluida con la camara de farmaco; proporcionar una capa de desviacion media (340) adyacente a la camara de farmaco;

proporcionar una capa inferior (360) que comprende electrodos de electrolisis (380) o una membrana permeable (470);

unir termicamente la capa superior (320) y la capa de desviacion media para formar la camara de farmaco de la bomba;

unir la capa inferior a la camara de farmaco para formar la bomba; y

situar un separador sustancialmente rigido (670) que comprende un agujero de relleno (220) entre la capa inferior y la capa de desviacion media para llenar una camara formada entre ellas.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la capa inferior (360) comprende electrodos de electrolisis (380) y unir la capa inferior a la camara de farmaco (130) comprende unir, mediante al menos una de union termica, union quimica, union con epoxi o union por presion, para formar de este modo una camara de electrolisis.
3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la capa inferior (360) comprende una membrana permeable y en el que la capa inferior se forma de acuerdo con etapas que comprenden:

extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como capa sacrificial;

depositar una primera capa de parileno sobre la primera capa fotorresistente para formar una primera capa de la

capa inferior (360);

depositar una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno y modelar la segunda capa fotorresistente;

depositar una segunda capa de parileno sobre la segunda capa fotorresistente; mordentar la segunda capa de parileno; y

retirar las capas fotorresistentes, dejando de este modo la capa inferior (360).
4. El metodo de la reivindicacion 3, en el que (i) las partes de la capa inferior (360) que comprenden solamente la primera capa de parileno son al menos parcialmente permeables, y (ii) las partes de la capa inferior (360) que comprenden tanto la primera y la segunda capas de parileno son sustancialmente impermeables.
5. El metodo de la reivindicacion 2, que comprende ademas proporcionar al menos un orificio de llenado en comunicacion fluida con la camara de farmaco (130).
6. El metodo de la reivindicacion 5, que comprende ademas las etapas de:

mantener una abertura entre capas durante la etapa de union para proporcionar el orificio de llenado para la camara de farmaco (130);

llenar la camara de farmaco (130) con un fluido a traves de la abertura; y sellar la abertura.
7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que la abertura se sella termicamente.
8. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas llenar la camara formada entre la capa inferior (360) y la capa de desviacion media (340) con un fluido a traves del agujero de relleno (220) en el separador (670) y sellar el agujero de relleno.
9. El metodo de la reivindicacion 2, que comprende ademas alinear la capa superior (320), la capa de desviacion media (340), y la capa inferior (360) por debajo de la capa de desviacion inferior (340) en un conjunto de plantilla antes de la union.
10. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas integrar en la bomba al menos uno de una valvula de retencion (200), un sensor de flujo (205), un sensor de presion (215) o un sensor quimico.
11. El metodo de la reivindicacion 10, en el que una capa superior con valvula de retencion y sensor de flujo integrados esta formada de una pieza con la canula (120) de acuerdo con etapas que comprenden:

extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como capa sacrificial; depositar una primera capa de parileno que comprende a lamina de parileno plana sobre la capa fotorresistente para formar una superficie inferior de la canula; modelar una capa de primer material sobre la primera capa de parileno para formar al menos un anillo de valvula de retencion; depositar una capa de un segundo material sobre la primera capa de parileno para formar un sensor de flujo; modelar la primera capa de parileno para

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formar una forma de canula; extender una segunda capa de resina fotorresistente sobre la primera capa de parileno;

depositar una segunda capa de parileno sobre la segunda capa fotorresistente, en donde la segunda capa de parileno forma un diafragma de la valvula de retencion y una capa protectora para el sensor de flujo; modelar ataduras para la valvula de retencion; modelar la segunda capa fotorresistente para formar una camara de la valvula de retencion y un microcanal; depositar una tercera capa de parileno para formar una capa superior y lados de un canal de parileno; modelar el canal de la canula mediante mordentado a traves de las primera, la segunda y la tercera capas de parileno; retirar las capas fotorresistente sometiendolas a un decapante de material fotorresistente, dejando de este modo el canal formado con la valvula de retencion y el sensor de flujo; y moldear la lamina de parileno plana para formar la estructura de cupula.
12. El metodo de la reivindicacion 10, en el que un sensor de presion esta integrado dentro de la camara de farmaco (130) y la camara de electrolisis.
13. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la capa de desviacion media (340) es un diafragma corrugado y se forma de acuerdo con etapas que comprenden:

extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio;

mordentar el sustrato de silicio usando la primera capa fotorresistente como mascara;

retirar la primera capa fotorresistente, dejando de este modo un molde formado por el sustrato de silicio; extender una capa de parileno sobre el sustrato de silicio; y

despues de que la capa de parileno se ha endurecido, liberar la capa de parileno del sustrato de silicio, formando de este modo el diafragma corrugado.
14. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la capa de desviacion media (340) comprende una estructura de fuelle.
15. El metodo de la reivindicacion 14, en el que la estructura de fuelle se forma de acuerdo con etapas que comprenden:

extender una primera capa fotorresistente sobre un sustrato de silicio como capa sacrificial;

depositar una primera capa de parileno sobre la primera capa fotorresistente para formar una primera capa de la

estructura de fuelle;

aplicar una segunda capa fotorresistente sobre la primera capa de parileno; abrir mediante litografia una zona de union en la segunda capa fotorresistente;

depositar una segunda capa de parileno sobre la segunda capa fotorresistente para formar una segunda capa de la estructura de fuelle, en donde la segunda capa de parileno se une a la primera capa de parileno en la zona de union; modelar la primera y la segunda capas de parileno; extender una tercera capa fotorresistente sobre la segunda capa de parileno; depositar una tercera capa de parileno sobre la tercera capa fotorresistente para formar una tercera capa de la estructura de fuelle; modelar la estructura de fuelle mediante mordentado a traves de la segunda y la tercera capas de parileno; y

retirar las capas fotorresistente sometiendolas a un decapante de material fotorresistente, dejando de este modo la estructura de fuelle de parileno.