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ES2602748T3 - Composición farmacéutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo Download PDF

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ES2602748T3
ES2602748T3 ES08787264.4T ES08787264T ES2602748T3 ES 2602748 T3 ES2602748 T3 ES 2602748T3 ES 08787264 T ES08787264 T ES 08787264T ES 2602748 T3 ES2602748 T3 ES 2602748T3
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ES
Spain
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pharmaceutical composition
inhibitor
dpp
glucopyranosyl
benzene derivative
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ES08787264.4T
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English (en)
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Klaus Dugi
Michael Mark
Leo Thomas
Frank Himmelsbach
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(ß- D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)bencil]benceno en combinación con el inhibidor de DPP IV 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo Campo tecnico de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se describe mas adelante junto con un inhibidor de DPP IV como se especifica mas adelante, que es adecuado en el tratamiento o prevencion de una o mas afecciones seleccionadas entre diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas e hiperglucemia.
Ademas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica para uso en metodos
- para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico;
- para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica
posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c;
- para prevenir, frenar, retrasar o revertir la progresion de la alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion
de la glucosa sangumea en ayunas, la resistencia a la insulina y/o el smdrome metabolico hasta la diabetes
mellitus de tipo 2;
- para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno o afeccion seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus;
- para reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reduccion del peso corporal;
- para prevenir o tratar la degeneracion de celulas beta pancreaticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o restablecer la funcionalidad de la secrecion de insulina pancreatica;
- para prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa en el hngado;
- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina,
en pacientes que lo necesitan, caracterizado por que se administra un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se define mas adelante en la presente memoria en combinacion o de manera alternada con un inhibidor de DPP IV como se define mas adelante en la presente memoria.
Antecedentes de la Invencion
En la tecnica anterior se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, por ejemplo en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870 y WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excrecion de azucar en la orina y como medicamentos para el tratamiento de la diabetes.
En el documento WO 2005/092877 se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, entre otros 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno, como inhibidores de SGLT y se mencionan combinaciones de tales derivados con agentes antidiabeticos.
La filtracion renal y la recaptacion de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a mantener en estado estable la concentracion de la glucosa plasmatica y, por tanto, pueden servir como un objeto antidiabetico. La recaptacion de glucosa filtrada a traves de las celulas epiteliales del rinon tiene lugar a traves de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) localizados en las membranas de borde en cepillo de los tubulos a lo largo del gradiente de sodio (1). Existen al menos tres isoformas de SGLT que se diferencian en su patron de expresion, asf como en sus propiedades ffsico-qmmicas (2). El SGLT2 se expresa exclusivamente en el rinon (3), mientras que el SGLT1 se expresa ademas en otros tejidos, como el intestino, colon, musculo esqueletico y cardfaco (4;5). Se ha descubierto que el SGLT3 es un detector de glucosa en celulas intersticiales del intestino, sin ninguna funcion transportadora (6). Potencialmente, otros genes relacionados, pero aun no caracterizados, pueden contribuir tambien a la recaptacion renal de la glucosa (7, 8’ 9). En la normoglucemia, la glucosa es completamente absorbida por los SGLT en el rinon, mientras que la capacidad de recaptacion del rinon se satura con una concentracion de glucosa mayor que 10 mM, dando como resultado la glucosuria ("diabetes mellitus"). Esta concentracion umbral puede disminuirse mediante la inhibicion de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina
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que la inhibicion de SGLT inhibe parcialmente la recaptacion de glucosa desde el filtrado glomerular hacia la sangre, conduciendo a una disminucion en las concentraciones sangumeas de glucosa y a la glucosuria (10;11).
(1) Wright, E.M. (2001), Am. J. Renal Physiol., 280, F10-F18;
(2) Wright, E.M. et al. (2004), Pflugers Arch, 447(5):510-518;
(3) You, G. et al. (1995), J. Biol. Chem, 270(49), 29365-29371;
(4) Pajor A.M., Wright E.M. (1992), J. Biol. Chem., 267(6):3557-3560;
(5) Zhou, L. et al. (2003), J. Cell. Biochem., 90:339-346;
(6) Diez-Sampedro, A. et al. (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(20), 11753-11758;
(7) Tabatabai, N.M. (2003), Kidney Int., 64, 1320-1330;
(8) Curtis, R.A.J. (2003), solicitud de patente de Estados Unidos 2003/0054453;
(9) Bruss, M. y Bonisch, H. (2001), Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank n° de registro AJ305237);
(10) Rossetti, L. et al. (1987), J. Clin. Invest., 79, 1510-1515;
(11) Gouvea, W.L. (1989), Kidney Int., 35(4):1041-1048,
Los inhibidores de DPP IV representan una nueva clase de agentes que se estan desarrollando para el tratamiento o mejora del control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2.

Por ejemplo, se describen inhibidores de DPP IV y sus usos en los documentos WO 2002/068420, WO

2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO

2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO 2007/014886; WO

2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798; WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO
2008/017670; WO 2007/054201 o WO 2007/128761.
En el documento WO 2004/018468 se describen inhibidores de DPP IV, entre otros la 1-[(4-metil-quinazolin-2- il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantiini, y se mencionan combinaciones con agentes antidiabeticos.
La diabetes de tipo 2 es una enfermedad con una incidencia cada vez mayor que, debido a la alta frecuencia de las complicaciones, conduce a una significativa reduccion de la esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, la diabetes de tipo 2 es, en la actualidad, la causa mas frecuente de la perdida de vision de aparicion en la vida adulta, insuficiencia renal y amputaciones en el mundo industrializado. Ademas, la presencia de la diabetes de tipo 2 esta asociada con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Despues de sufrir la enfermedad durante mucho tiempo, la mayona de los pacientes con diabetes de tipo 2 finalmente no responden a la terapia oral y se hacen dependientes de insulina, necesitando inyecciones diarias y multiples mediciones diarias de la glucosa.
El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study; "Estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido") demostro que un tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina produda solo una mejora limitada del control glucemico (diferencia en HbA1c de aproximadamente 0,9%). Ademas, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucemico se deterioraba significativamente a lo largo del tiempo, y esto se atribuyo al deterioro de la funcion de las celulas p. Es importante que el tratamiento intensivo no se asocio con una reduccion significativa de las complicaciones macrovasculares, es decir, acontecimientos cardiovasculares.
Por lo tanto, existe una necesidad medica no satisfecha de metodos, medicamentos y composiciones farmaceuticas con una buena eficacia en relacion con el control glucemico, con respecto a las propiedades modificadoras de la enfermedad y con respecto a la reduccion de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y que al mismo tiempo muestren un mejor perfil de seguridad.
Objeto de la presente invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular diabetes mellitus de tipo 2.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para mejorar el control glucemico en un paciente que lo necesite.
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Otro objeto de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y su uso para prevenir, frenar o retrasar la progresion desde la alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), la alteracion de la glucosa sangumea en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el smdrome metabolico hasta la diabetes mellitus de tipo 2.
Incluso otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno o afeccion del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y su uso para reducir el peso o prevenir un aumento de peso en un paciente que lo necesite.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una nueva composicion farmaceutica con una alta eficacia para el tratamiento de trastornos metabolicos, en particular, de la diabetes mellitus, alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de la glucosa sangumea en ayunas (IFG) y/o hiperglucemia, que tenga propiedades farmacologicas y/o farmacocineticas y/o ffsico-qmmicas de buenas a muy buenas.
Otros objetos de la presente invencion seran obvios para los especialistas en la tecnica a partir de la anterior descripcion, de lo sucesivo y de los ejemplos.
Sumario de la invencion
Dentro del alcance de la presente invencion se ha descubierto que, sorprendentemente, una composicion farmaceutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)- 2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno puede usarse ventajosamente junto con el inhibidor de DPP IV 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular para mejorar el control glucemico en pacientes. Esto abre nuevas posibilidades terapeuticas en el tratamiento y prevencion de la diabetes mellitus de tipo 2, el sobrepeso, la obesidad, las complicaciones de la diabetes mellitus y los estados de enfermedad cercanos.
Por lo tanto, en un primer aspecto la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3- iloxi)-bencil]-benceno en combinacion con el inhibidor de DPP IV 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1- il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para uso en prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y smdrome metabolico en un paciente que lo necesita, caracterizado por que se administra un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante en la presente memoria en combinacion o de manera alternada con un inhibidor de DPP IV como se ha definido anteriormente o se define mas adelante.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una comnposicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente que lo necesita.
La composicion farmaceutica segun la presente invencion puede tener tambien valiosas propiedades modificadoras de la enfermedad con respecto a enfermedades o afecciones relacionadas con alteraciones de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteraciones de la glucosa sangumea en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el smdrome metabolico.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para prevenir, frenar, retrasar o revertir la progresion desde una alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o desde el smdrome metabolico a diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente que lo necesite.
Como por medio del uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se consigue una mejora del control glucemico en pacientes que lo necesitan, tambien pueden tratarse las afecciones y/o enfermedades relacionadas o causadas por un aumento del nivel de glucosa sangumea.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar una afeccion o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia de tejidos, arteriosclerosis, infarto de miocardio, apoplejfa y enfermedad oclusiva periferica arterial, en un paciente que lo necesita. La expresion "isquemia de tejidos" comprende, en particular, macroangiopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, curacion dificultosa de heridas y ulcera diabetica.
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Por medio de la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y debido a la actividad inhibidora de SGLT2 del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, los niveles sangumeos de glucosa en exceso no se convierten en formas de almacenamiento insolubles tales como grasa, sino que se excretan a traves de la orina del paciente. Por lo tanto, como resultado no aumenta el peso o incluso se consigue una reduccion en el peso corporal.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reduccion del peso corporal en un paciente que lo necesita.
El efecto farmacologico del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es independiente de la insulina. Por lo tanto, es posible una mejora del control glucemico sin una carga adicional sobre las celulas beta pancreaticas. Mediante la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede retardarse o prevenirse la degeneracion de las celulas beta y el deterioro de la funcionalidad de las celulas beta tal como, por ejemplo, la apoptosis o necrosis de las celulas beta pancreaticas. Ademas, puede mejorarse o restablecerse la funcionalidad de las celulas pancreaticas, y aumentar el numero y el tamano de celulas beta pancreaticas. Puede demostrarse que el estado de diferenciacion e hiperplasia de las celulas beta pancreaticas alteradas por la hiperglucemia pueden normalizarse por tratamiento con una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para prevenir, frenar, retrasar o tratar la degeneracion de las celulas beta pancreaticas y/o la reduccion de la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o restablecer la funcionalidad de la secrecion de insulina pancreatica en un paciente que lo necesite.
Por medio de la administracion de una combinacion o composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, puede reducirse o inhibirse una acumulacion anomala de grasa en el Mgado. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anomala de grasa en el hfgado en un paciente que lo necesita. Las enfermedades o afecciones que se atribuyen a una acumulacion anormal de grasa en el hngado se seleccionan particularmente entre el grupo que consiste en hngado graso general, hngado graso no alcoholico (NAFL), esteatohepatitis no alcoholica (NASH), hngado graso inducido por hiperalimentacion, hngado graso diabetico, hngado graso inducido por alcohol o hngado graso toxico.
Como resultado de esto, otro aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica como se define aqrn anteriormente para uso en un metodo para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina en un paciente que lo necesita.
Definiciones
La expresion "ingrediente activo" de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion se refiere al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y/o el inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion.
La expresion "mdice de masa corporal" o "IMC" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido entre el cuadrado de la altura en metros, de forma que el IMC tiene unidades de kg/m2
El termino "sobrepeso" se define como la afeccion en la que el individuo tiene un IMC de 25 kg/irP o mayor, y menor de 30 kg/mP. Los terminos "sobrepeso" y "preobeso" se utilizan de forma intercambiable.
El termino "obesidad" se define como la afeccion en la que el individuo tiene un IMC igual o mayor que 30 kg/mP. Segun una definicion de la OMS, el termino obesidad puede clasificarse como sigue: la expresion "obesidad de clase I" es el trastorno en el que el IMC es igual o mayor que 30 kg/mP, pero menor que 35 kg/mP; la expresion "obesidad de clase II" es el trastorno en el que el IMC es igual o mayor que 35 kg/mP, pero menor que 40 kg/mP; la expresion "obesidad de clase III" es la afeccion en la que el IMC es igual o mayor que 40 kg/mP.
La expresion "obesidad visceral" se define como la afeccion en la que se mide una proporcion de cintura a cadera mayor o igual que 1,0 en hombres y 0,8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.
La expresion "obesidad abdominal" se define, normalmente, como la afeccion en la que la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o 102 cm en hombres y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres. Con respecto a la etnia japonesa o a pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como una circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y >90 cm en mujeres (vease, por ejemplo, el comite de investigacion para el diagnostico del smdrome metabolico en Japon).
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El termino "euglucemia" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa sangumea en ayunas dentro del intervalo normal mayor que 70 mg/dl (3,89 mol/l) y menor de 110 mg/dl (6,11 mmol/l). La expresion "en ayunas" tiene el significado normal como termino medico.
El termino "hiperglucemia" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa sangumea en ayunas por encima del intervalo normal, mayor que 110 mg/dl (6,11 mmol/l). La expresion "en ayunas" tiene el significado normal como termino medico.
El termino "hipoglucemia" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre por debajo del intervalo normal de 60 a 115 mg/dl (de 3,3 a 6,3 mmol/l).
La expresion "hiperglucemia posprandial" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa sangumea o de glucosa en suero posprandial a las 2 horas mayor que 200 mg/dl (11,11 mmol/l).
La expresion "alteracion de los niveles sanguineos de glucosa en ayunas" o "IFG" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion sangumea de glucosa en ayunas o una concentracion serica de glucosa en ayunas en un intervalo de 100 a 125 mg/dl (es decir, de 5,6 a 6,9 mmol/l), en particular mayor de 110 mg/dl y menor de 126 mg/dl (7,00 mmol/l). Un sujeto con "niveles normales de glucosa en ayunas" tiene una concentracion de glucosa en ayunas menor de 100 mg/dl, es decir menor de 5,6 mmol/l.
La expresion "alteracion de la tolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la afeccion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en la sangre o una concentracion de glucosa en suero a las 2 horas mayor que 140 mg/dl (7,78 mmol/l) y menor que 200 mg/dl (11,11 mmol/l). La alteracion de la tolerancia a la glucosa, es decir, la concentracion de glucosa en la sangre o de glucosa en suero posprandial a las 2 horas puede medirse como el nivel de azucar en la sangre en mg de glucosa por dl de plasma 2 horas despues de ingerir 75 g de glucosa despues del ayuno. Un sujeto con una "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentracion de glucosa posprandial de 2 horas en sangre o en suero menor de 140 mg/dl (7,78 mmol/l).
El termino "hiperinsulinemia" se define como la afeccion en la que un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentracion de insulina en suero o plasma, en ayunas o posprandial, elevada por encima de lo normal, teniendo los individuos delgados sin resistencia a la insulina una relacion entre cintura y cadera < 1,0 (en el caso de los hombres) o < 0,8 (en el caso de las mujeres).
Las expresiones "sensibilizacion a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "disminucion de la resistencia a la insulina" son sinonimas y se utilizan de modo intercambiable.
La expresion "resistencia a la insulina" se define como un estado en el que se requieren unos niveles de insulina en la circulacion en exceso de la respuesta normal a una carga de glucosa, para mantener el estado euglucemico (Ford E.S., et al., JAMA., (2002), 287:356-359). Un metodo para determinar la resistencia a la insulina es el ensayo de pinzamiento euglucemico-hiperinsulinemico. La proporcion de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una tecnica combinada de infusion de insulina-glucosa. Se determina que existe resistencia a la insulina si la absorcion de glucosa esta por debajo del 25° percentil de la poblacion de fondo investigada (definicion de la OMS). Un poco menos trabajosos que el ensayo de pinzamiento son los denominados modelos mmimos en los que, durante un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre se miden a intervalos de tiempo fijos y, a partir de estos, se calcula la resistencia a la insulina. Con este metodo, no es posible distinguir entre resistencia hepatica y periferica a la insulina.
Ademas, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia pueden cuantificarse evaluando la puntuacion de "valoracion del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR)", un indicador fiable de la resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-365). Tambien se hace referencia a metodos para la determinacion del mdice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia, 1985, 28; 412-419), de la proporcion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2003, 52(supl. 1): A459) y a un estudio euglucemico de pinzamiento. Ademas, los niveles plasmaticos de adiponectina pueden controlarse como sustituto potencial de la sensibilidad a la insulina. La estimacion de la resistencia a la insulina mediante la puntuacion del modelo de evaluacion de la homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la formula (Galvin P., et al., Diabet. Med., 1992, 9:921-928):
HOMA-IR = [insulina serica en ayunas (|iU/ml)] x [glucosa plasmatica en ayunas (mmol/l)/22,5]
Como norma, se utilizan otros parametros en la practica clmica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se utiliza la concentracion de trigliceridos del paciente, por ejemplo, puesto que unos niveles mayores de trigliceridos se correlacionan significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.
Los pacientes con una predisposicion para el desarrollo de IGT o IFG, o de diabetes de tipo 2 son los que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y son, por definicion, resistentes a la insulina. Un paciente tfpico con resistencia a la insulina normalmente tiene sobrepeso o es obeso. Si puede detectarse resistencia a la insulina, esto es una indicacion particularmente fuerte de presencia de pre-diabetes. Por lo tanto, es posible que para mantener la
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homoeostasis de la glucosa, una persona necesite 2-3 veces mas insulina que una persona sana, sin que esto produzca smtomas clmicos.
Los metodos para investigar la funcion de las celulas beta pancreaticas son similares a los metodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina: Una mejora de la funcion de las celulas beta puede medirse, por ejemplo, por medio de la determinacion del mdice HOMA para la funcion de las celulas beta (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-419), de la proporcion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2003, 52(supl.1): A459), la secrecion de insulina/peptido C despues de un ensayo de tolerancia a la glucosa oral o un ensayo de tolerancia a comida, o empleando un estudio de pinzamiento hiperglucemico y/o un modelo mmimo despues de un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenoso con toma de muestras frecuentes (Stumvoll et al., Eur. J. Clin. Invest., 2001, 31: 380-381).
El termino "prediabetes" es la afeccion en la que un individuo esta predispuesto al desarrollo de diabetes de tipo 2. La prediabetes extiende la definicion de alteracion de la tolerancia a la glucosa para incluir individuos con un nivel de glucosa sangumea en ayunas dentro del intervalo normal alto > 100 mg/dl (J. B. Meigs, et al., Diabetes, 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia en ayunas (concentracion de insulina en plasma elevada). La base cientffica y medica para identificar la prediabetes como amenaza grave para la salud se expone en un informe de opinion titulado "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitido conjuntamente por la American Diabetes Association y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care, 2002; 25:742-749).
Los individuos con probabilidad de tener resistencia a la insulina son los que tienen dos o mas de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesos, 2) hipertension arterial, 3) hiperlipidemia, 4) uno o mas parientes de primer grado con un diagnostico de IGT, IFG o diabetes de tipo 2. En estos individuos puede confirmarse la resistencia a la insulina calculando la puntuacion HOMA-IR. Para los objetos de esta invencion, la resistencia a la insulina se define como el trastorno clmico en el que el individuo tiene una puntuacion HOMA-IR > 4,0, o una puntuacion HOMA-IR por encima del lfmite superior normal, segun la definicion del laboratorio que realice los ensayos de glucosa e insulina.
La expresion "diabetes de tipo 2" se define como el trastorno en el que un sujeto tiene una concentracion sangumea de glucosa o concentracion serica de glucosa en ayunas mayor que 125 mg/dl (6,94 mmol/l). La medicion de los valores de la glucosa en la sangre es un procedimiento convencional en los analisis medicos rutinarios. Si se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, el nivel sangumeo de azucar de un diabetico sera superior a 200 mg de glucosa per dl (11,1 mmol/l) de plasma 2 horas despues de haber tomado 75 g de glucosa con el estomago vado. En un ensayo de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por via oral al paciente que se esta ensayando despues de 10-12 horas de ayuno, y el nivel sangumeo de azucar se registra inmediatamente antes de ingerir la glucosa, y 1 y 2 horas despues de ingerirla. En un sujeto sano, el nivel sangumeo de azucar antes de tomar glucosa estara entre 60 y 110 mg por dl de plasma, sera menor de 200 mg por dl 1 hora despues de tomar la glucosa y sera menor de 140 mg por dl despues de 2 horas. Si despues de 2 horas el valor esta comprendido entre 140 y 200 mg, se considera una tolerancia anomala a la glucosa.
La expresion "diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado" incluye pacientes con un fallo secundario al farmaco, indicacion de terapia con insulina y progresion a complicaciones micro- y macrovasculares, por ejemplo, nefropatfa diabetica o enfermedad cardiaca coronaria (CHD).
El termino "HbA1c" se refiere al producto de una glicacion no enzimatica de la cadena B de la hemoglobina. Su determinacion es bien conocida por los especialistas en la tecnica. En el control del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c tiene una importancia excepcional. Puesto que su produccion depende esencialmente del nivel de azucar en la sangre y la vida de los eritrocitos, la HbA1c, en el sentido de una "memoria del azucar en la sangre", refleja los niveles medios de azucar en la sangre de las 4-6 semanas anteriores. Los pacientes diabeticos cuyo valor de HbA1c esta coherentemente bien ajustado mediante un tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, < 6,5 % de la hemoglobina total en la muestra), estan significativamente mejor protegidos contra la microangiopatfa diabetica. Por ejemplo, la metformina por sf misma consigue una mejora media en el valor de HbA1c en el diabetico del orden de 1,0 - 1,5%. Esta reduccion del valor de HbA1C no es suficiente en todos los diabeticos para lograr el intervalo diana deseado de < 6,5% y preferiblemente < 6% de HbA1c.
El "smdrome metabolico", tambien denominado "smdrome X" (cuando se usa en el contexto de un trastorno metabolico), tambien llamado "smdrome dismetabolico" es un smdrome complejo con la caractenstica fundamental de presentar resistencia a la insulina (Laaksonen D.E., et al., Am. J. Epidemia., 2002,156:1070-1077). De acuerdo con directrices del ATP III/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and The Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA: Journal of the American Medical Association (2001), 285:2486-2497), se realiza un diagnostico de smdrome metabolico cuando estan presentes tres o mas de los siguientes factores de riesgo:
1. Obesidad abdominal, definida como una circunferencia de cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres, y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres; o con respecto a la etnia japonesa o pacientes japoneses, se define como un circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres, y >90 cm en mujeres;
2. Trigliceridos: >150 mg/dl
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3. Colesterol HDL < 40 mg/dl en hombres
4. Presion sangumea > 130/85 mm de Hg (SBP >130 o DBP > 85)
5. Glucosa sangumea en ayunas >110 mg/dl
Las definiciones de NCEP se han validado (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002), 156:1070-7). Los trigliceridos y el colesterol HDL en la sangre tambien pueden determinate mediante metodos convencionales en el analisis medico y se describen, por ejemplo, en Thomas L. (editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.
De acuerdo con una definicion usada comunmente, se diagnostica hipertension si la presion sangumea sistolica (SBP) excede de un valor de 140 mm Hg y la presion sangumea diastolica (DBP) excede de un valor de 90 mm Hg. Si un paciente sufre diabetes manifiesta, en la actualidad se recomienda reducir la presion sangumea sistolica a un nivel por debajo de 130 mm de Hg, y reducir la presion sangumea diastolica hasta un nivel por debajo de 80 mm de Hg.
Las expresiones "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapeutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afeccion, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapeutico puede ser un tratamiento sintomatico para aliviar los smtomas de la indicacion espedfica o un tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicacion o detener o frenar la progresion de la enfermedad. De esta manera, las composiciones y metodos de la presente invencion pueden usarse, por ejemplo, como tratamiento terapeutico durante un periodo de tiempo asf como para terapia cronica.
Las expresiones "tratamiento profilactico", "tratamiento preventivo" y "prevencion" se usan indistintamente y comprenden el tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afeccion mencionada anteriormente, reduciendose de esta manera dicho riesgo.
Descripcion detallada
Los aspectos de acuerdo con la presente invencion, en particular la composicion farmaceutica y sus usos, se refieren al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
(9) 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(S)-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno.
De acuerdo con esta invencion, debe entenderse que la definicion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo indicado anteriormente tambien comprende sus hidratos, solvatos y formas polimorficas de los mismos. En relacion con el compuesto preferido (9), en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359 que se incorpora en la presente memoria en su totalidad, se describe una forma cristalina ventajosa. Esta forma cristalina posee buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor de SGLT2. Ademas, la forma cristalina es ffsico-qmmicamente estable y, por lo tanto, proporciona buena estabilidad durante el almacenamiento.
Los aspectos de acuerdo con la presente invencion, en particular la composicion farmaceutica y sus usos, se refieren al inhibidor de DPP IV como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante en la presente memoria, o profarmacos del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo:
En relacion con la primera realizacion (realizacion A), son inhibidores de DPP IV preferidos todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables:
(A):1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina (vease el documento WO 2004/018468, Ejemplo 2(142)):
O
imagen1
imagen2
V r
N v
nh2
Este inhibidor de DPP IV se distingue de inhibidores de DPP IV estructuralmente comparables ya que combina una potencia excepcional y un efecto de larga duracion con propiedades farmacologicas favorables, selectividad por receptores y un perfil de efectos secundarios favorable o proporcionan ventajas terapeuticas o mejoras inesperadas cuando se combinan con otras sustancias farmaceuticas activas. Su preparacion se describe en las publicaciones mencionadas.
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De acuerdo con esta invencion, debe entenderse que la definicion del inhibidor de DPP IV indicado anteriormente tambien comprende sus sales farmaceuticamente aceptables asf como hidratos, solvatos y formas polimorficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimorficas de los mismos, se mencionan en particular los que se indican anteriormente y mas adelante en la presente memoria.
La combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion mejora significativamente el control glucemico, en particular en pacientes como los descritos mas adelante, en comparacion con una monoterapia usando el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV. La mejora del control glucemico se determina como un aumento de la reduccion de la glucosa sangumea y un aumento de la reduccion de la HbA1c. Con la monoterapia en un paciente, en particular en pacientes como los descritos mas adelante, es frecuente que el control glucemico no mejore adicionalmente de una manera significativa por medio de la administracion del farmaco por encima de una cierta dosis maxima. Ademas, un tratamiento a largo plazo usando una dosis maxima puede ser indeseable en vista de los posibles efectos secundarios. Por lo tanto, no puede conseguirse un control glucemico completo en todos los pacientes por medio de una monoterapia usando el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV. En estos pacientes puede producirse una progresion de la diabetes mellitus y pueden aparecer complicaciones asociadas con la diabetes mellitus tales como complicaciones macrovasculares. La composicion farmaceutica, asf como sus usos de acuerdo con la presente invencion, permiten una reduccion del valor de HbA1c a un intervalo diana deseado, por ejemplo < 7 % y preferiblemente < 6,5 %, para un mayor numero de pacientes en comparacion con una monoterapia correspondiente.
Ademas, la combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion permite una reduccion en la dosis del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV o los dos ingredientes activos. Una reduccion de la dosis es beneficiosa para pacientes que podnan padecer de otra manera efectos secundarios con una monoterapia usando una dosis mayor del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV. Por lo tanto, la composicion farmaceutica, asf como sus usos de acuerdo con la presente invencion, muestran menos efectos secundarios, haciendo de esta manera que la terapia sea mas tolerable y mejorando el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes.
Una monoterapia usando el inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion no depende de la capacidad secretora de insulina o de la sensibilidad a la insulina del paciente. Por otro lado, un tratamiento con la administracion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invencion no depende de la capacidad secretora de insulina ni de la sensibilidad a la insulina del paciente. Por lo tanto, cualquier paciente, independientemente de los niveles de insulina prevalentes o de la resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia, puede beneficiarse de una terapia usando una combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion. Independientemente de sus niveles de insulina prevalentes, de su resistencia a la insulina o de la hiperinsulinemia, estos pacientes pueden tratarse con el inhibidor de DPP IV debido a la administracion combinada o alternada del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo.
El inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion puede - por medio de aumentos en los niveles de GLP- 1 activo - reducir la secrecion de glucagon en un paciente. Por lo tanto, esto limitara la produccion de glucosa hepatica. Ademas, los niveles de GLP-1 activo elevados producidos por el inhibidor de DPP IV tendran efectos beneficiosos sobre la regeneracion y la neogenesis de celulas beta. Todas estas caractensticas del inhibidor de DPP IV hacen que una combinacion con un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sea bastante util y terapeuticamente relevante.
Cuando esta invencion se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevencion, se refiere principalmente al tratamiento y la prevencion en seres humanos, pero la composicion farmaceutica tambien puede utilizarse de conformidad en medicina veterinaria con mairnferos.
Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, por medio de la administracion de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y en particular en vista de la alta actividad inhibidora de SGLT2 del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, se excreta el exceso de glucosa sangumea a traves de la orina del paciente, de manera que no se produce un aumento de peso o incluso se puede producir una reduccion del peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion es ventajosamente adecuado en los pacientes que necesitan dicho tratamiento o profilaxis, que tienen un diagnostico de una o mas afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal o para los individuos en los que esta contraindicado un aumento de peso.
La composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y, en particular, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo presenta una eficacia muy buena con respecto al control glucemico, en particular en relacion con una reduccion de los niveles plasmaticos de glucosa en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Administrando una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se consigue una reduccion de HbA1c igual o mayor que preferiblemente 0,5%, incluso mas preferiblemente igual o mayor que 1,0%, y la reduccion esta particularmente en el intervalo de 1,0% a 1,5%.
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Ademas, el uso de acuerdo con esta invencion es aplicable ventajosamente en los pacientes que muestran una, dos o mas de las siguientes afecciones:
(a) una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 110 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl;
(b) una concentracion de glucosa en plasma posprandial igual o mayor que 140 mg/dl;
(c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6,5%, en particular igual o mayor que 8,0%.
La presente invencion tambien describe la composicion farmaceutica para uso en mejorar el control glucemico en pacientes que tienen diabetes de tipo 2 o que muestran primeros signos de pre-diabetes. Por tanto, la invencion tambien incluye la prevencion de la diabetes. Por lo tanto, si una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se usa para mejorar el control glucemico en cuanto se presenta uno de los signos mencionados anteriormente de pre-diabetes, puede retrasarse o prevenirse el inicio de una diabetes mellitus de tipo 2 manifiesta.
Ademas, la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes con dependencia de la insulina, es decir en pacientes que se tratan o que debenan tratarse o que necesitan tratamiento con insulina o un derivado de insulina o un sustituto de insulina o una formulacion que comprende insulina o un derivado o sustituto de la misma. Estos pacientes incluyen pacientes con diabetes de tipo 2 y pacientes con diabetes de tipo 1.
Puede observarse que por medio del uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, puede conseguirse una mejora del control glucemico incluso en los pacientes que tienen un control glucemico insuficiente en particular a pesar del tratamiento con un farmaco antidiabetico, por ejemplo a pesar de la dosis maxima tolerada de monoterapia oral con metformina o un inhibidor de SGLT2, en particular el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion, o un inhibidor de DPP IV, en particular el inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion. Una dosis maxima tolerada con respecto a la metformina es, por ejemplo, 850 mg tres veces diarias o cualquier equivalente a esto. Una dosis maxima tolerada con respecto al inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion, es, por ejemplo, 100 mg, preferiblemente 50 mg o incluso 30 mg una vez al dfa o cualquier equivalente de la misma. Una dosis maxima tolerada con respecto al inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion, en particular con respecto al compuesto (A) (1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)- xantina) es, por ejemplo, 10 mg una vez al dfa o cualquier equivalente de la misma. Una dosis maxima tolerada es, por ejemplo, 100 mg de sitagliptina una vez al dfa o cualquier equivalente de la misma. En el alcance de la presente invencion, la expresion "control glucemico insuficiente" significa una situacion en la que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima de 6,5%, en particular por encima de 8%.
Por lo tanto, de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, se proporciona la composicion farmaceutica para uso en un metodo para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente que lo necesita, al que se le ha diagnosticado una alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas (IFG), resistencia a la insulina, smdrome metabolico y/o diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2, caracterizado por que se administra el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante en la presente memoria en combinacion o de manera alternada con el inhibidor de dPp IV como se ha definido anteriormente y como se define mas adelante.
La reduccion del nivel sangumeo de glucosa por medio de la administracion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con esta invencion es independiente de insulina. Por lo tanto, una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les han diagnosticado una o mas de las siguientes afecciones
- resistencia a la insulina,
- hiperinsulinemia,
- prediabetes,
- diabetes mellitus de tipo 2, en particular que tengan una diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado.
- diabetes mellitus de tipo 1.
Ademas, una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les han diagnosticado una o mas de las siguientes afecciones
(a) obesidad (incluyendo obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
(b) nivel de trigliceridos en sangre > 150 mg/dl,
(c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino, y < 50 mg/dl en pacientes de
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sexo masculino,
(d) una presion sangumea sistolica > 130 mm de Hg, y una presion sangumea diastolica > 85 mm de Hg,
(e) un nivel de glucosa sangumea en ayunas >110 mg/dl.
Se supone que los pacientes a los que se les ha diagnosticado alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteracion de la glucosa sangumea en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o smdrome metabolico tienen un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad cardiovascular tal como, por ejemplo, infarto de miocardio, enfermedad cardfaca coronaria, insuficiencia cardfaca, acontecimientos tromboembolicos. Un control glucemico de acuerdo con esta invencion puede producir una reduccion de los riesgos cardiovasculares.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, en particular debido al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo presente en dicha composicion, presenta un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, ventajosamente es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion en los pacientes en los que esta contraindicada una monoterapia con otro farmaco antidiabetico, tal como por ejemplo metformina, y/o en los que tienen intolerancia a dichos farmacos a dosis terapeuticas. En particular, ventajosamente es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de uno o mas de los siguientes trastornos: insuficiencia o enfermedades renales, enfermedades cardfacas, insuficiencia cardfaca, enfermedades hepaticas, enfermedades pulmonares, estados catabolicos y/o peligro de acidosis por lactato, o pacientes de sexo femenino que estan embarazadas o durante la lactancia.
Ademas, puede observarse que la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion no produce riesgo o produce un bajo riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, ventajosamente tambien es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de hipoglucemia.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento o profilaxis a largo plazo de las enfermedades y/o afecciones que se han descrito anteriormente en este documento y que se describen a continuacion en este documento, en particular en el control glucemico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2,
La expresion "a largo plazo" como se utiliza anterior y posteriormente, indica un tratamiento o la administracion a un paciente dentro de un periodo de tiempo mayor que l2 semanas, preferiblemente mayor que 25 semanas, aun mas preferiblemente mayor que un ano.
Por lo tanto, una realizacion particularmente preferida de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para uso en un metodo de terapia, preferiblemente de terapia oral, para mejorar, especialmente a largo plazo, el control glucemico de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, especialmente de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 en estadfo avanzado, en particular en pacientes con un diagnostico adicional de sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.
Los efectos mencionados anteriormente se observan tanto cuando se administran en combinacion el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV, por ejemplo simultaneamente, como cuando se administran de manera alternada, por ejemplo sucesivamente en formulaciones separadas.
Se apreciara que la cantidad de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion que se va a administrar al paciente y necesaria para uso en el tratamiento o profilaxis de acuerdo con la presente invencion variara segun la via de administracion, la naturaleza y la gravedad de la afeccion para la que se requiere el tratamiento o profilaxis, la edad, peso y estado del paciente, medicacion concomitante y quedara en ultimo lugar a criterio del medico. Sin embargo, en general, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con esta invencion y el inhibidor de DPP IV se incluyen en la composicion farmaceutica o forma de dosificacion en una cantidad suficiente como para que su administracion en combinacion o de manera alternada mejore el control glucemico en el paciente a tratar.
A continuacion se describen intervalos preferidos de la cantidad de derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y de inhibidor de DPP IV a emplear en la composicion farmaceutica y los metodos y usos de acuerdo con esta invencion. Estos intervalos se refieren a las cantidades que se administraran por dfa con respecto a un paciente adulto y se pueden ajustar en forma acorde de acuerdo con una administracion de 2, 3, 4 o mas veces al dfa, segun otras vfas de administracion y segun la edad del paciente.
Dentro del alcance de la presente invencion, la composicion farmaceutica preferiblemente se administra por via oral. Son posibles otras formas de administracion y se describen a continuacion. Preferiblemente, la forma de dosificacion que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo se administra por via oral. La via de administracion del inhibidor de DPP IV es oral o es una via bien conocida normalmente.
En general, la cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo en la composicion farmaceutica y los metodos de acuerdo con esta invencion esta preferiblemente en el intervalo de 1/5 a 1/1 de la cantidad
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recomendada normalmente para una monoterapia usando dicho derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo. Ventajosamente, la terapia de combinacion de acuerdo con la presente invencion utiliza dosificaciones menores del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo individual o del inhibidor de DPP IV individual usado en monoterapia o usado en terapia convencional, evitando de esta manera la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos provocados cuando estos agentes se usan como monoterapias.
La cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo esta preferiblemente en el intervalo de 0,5 mg a 200 mg, incluso mas preferiblemente de 1 a 100 mg, y aun mas preferiblemente de 5 a 50 mg al dfa para un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal. Se prefiere la administracion oral. Por lo tanto, una composicion farmaceutica puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente para la administracion una vez al dfa y de 0,25 mg a 100 mg, incluso mas preferiblemente de 0,5 a 50 mg, y aun mas preferiblemente de
2.5 a 25 mg para la administracion dos veces al dfa. Son concentraciones de dosificacion particulares (por ejemplo, por comprimido o capsula), por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 25 o 50 mg.
En general, la cantidad del inhibidor de DPP IV en la composicion farmaceutica y usos de acuerdo con esta invencion esta preferiblemente en el intervalo de 1/5 a 1/1 de la cantidad recomendada habitualmente para una monoterapia usando dicho inhibidor de DPP IV.
La dosificacion requerida tfpicamente para el inhibidor de DPP IV mencionados en la presente memoria, cuando se administran por via intravenosa, es de 0,1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,25 mg a 5 mg, y cuando se administran por via oral, de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg, o de 0,5 mg a 10 mg, mas preferiblemente de
2.5 mg a 10 mg o 1 mg a 5 mg, en todos los casos de 1 a 4 veces al dfa. Por lo tanto, la dosificacion requerida del compuesto (1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina), cuando se administra por via oral, es de 0,5 mg a 10 mg por paciente y por dfa, preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg por paciente y por dfa (mas preferiblemente de 5 mg a 10 mg por paciente y por dfa) o 1 mg a 5 mg por paciente y por dfa.
Una forma de dosificacion preparada con una composicion farmaceutica que comprende el inhibidor de DPP IV mencionado en la presente memoria contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificacion de 0,1-100 mg, en particular de 0,5 a 10 mg. Por lo tanto, las concentraciones de dosificacion particulares del compuesto (A) (1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina) son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg, siendo concentraciones de dosificacion mas particulares 1 mg, 2,5 mg y 5 mg.
La cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y del inhibidor de DPP IV en la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion corresponde a los intervalos de dosificacion respectivos proporcionados anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, una composicion farmaceutica comprende una cantidad de 5 a 50 mg del compuesto (9), y una cantidad de 0,5 mg a 10 mg del compuesto (A) (1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3- metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina).
En los usos de acuerdo con la presente invencion, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV se administran en combinacion o de manera alternada. La expresion "administracion combinada" significa que ambos ingredientes activos se administran al mismo tiempo, es decir, simultaneamente o esencialmente al mismo tiempo. La expresion "administracion alternada" significa que se administra primero un primer ingrediente activo y despues de un penodo de tiempo, se administra el segundo ingrediente activo, es decir, ambos ingredientes activos se administran en forma secuencial. El penodo de tiempo puede estar en el intervalo de 30 min a 12 horas. La administracion combinada o alternada puede ser una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al dfa.
Con respecto a la administracion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo junto con el inhibidor de DPP IV, los dos ingredientes activos pueden estar presentes en una sola forma de dosificacion, por ejemplo en un comprimido o capsula, o cada ingrediente activo puede estar presente en una forma de dosificacion separada, por ejemplo, en dos formas de dosificacion diferentes o identicas.
Con respecto a su administracion de manera alternada, cada uno de los ingredientes activos esta presente en una forma de dosificacion separada, por ejemplo en dos formas de dosificacion diferentes o identicas.
Por lo tanto, la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede estar presente como formas de dosificacion individuales que comprenden tanto el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo como el inhibidor de DPP IV asf como formas de dosificacion separadas en las que una forma de dosificacion comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y la otra forma de dosificacion comprende el inhibidor de DPP IV.
Puede ocurrir que un ingrediente activo tenga que administrarse con mayor frecuencia, por ejemplo dos veces al dfa, que el otro ingrediente activo, que por ejemplo deba administrarse solo una vez al dfa. Por lo tanto, la expresion "administracion combinada o alternada" tambien incluye un esquema de administracion en el que primero se administran ambos ingredientes activos combinados o alternados y despues de un periodo de tiempo se administra solamente un ingrediente activo nuevamente o viceversa.
Por lo tanto, la presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que estan presentes en formas de
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dosificacion separadas en las que una forma de dosificacion comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV y la otra forma de dosificacion comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV.
Una composicion farmaceutica que esta presente como forma de dosificacion separada o multiple, preferiblemente un kit de partes, es util en la terapia combinada para ajustar de forma flexible las necesidades terapeuticas individuales del paciente.
Un kit de partes preferido comprende
(a) un primer recipiente que contiene una forma de dosificacion que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y al menos un vehuculo farmaceuticamente aceptable, y
(b) un segundo recipiente que contiene una forma de dosificacion que comprende el inhibidor de DPP IV y al menos un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invencion es un producto fabricado que comprende la composicion farmaceutica presente como formas de dosificacion separadas segun la presente invencion y una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que las formas de dosificacion separadas se administran combinadas o alternadas.
Otro aspecto de la presente invencion es un producto fabricado que incluye un medicamento que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invencion y una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que el medicamento puede o debe administrarse en combinacion o de manera alternada con un medicamento que comprende un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion.
Otro aspecto de la presente invencion es un producto fabricado que incluye un medicamento que comprende un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion y una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que el medicamento puede o debe administrarse en combinacion o de manera alternada con un medicamento que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invencion.
La dosis deseada de la composicion farmaceutica segun esta invencion puede presentarse, de forma conveniente, en una dosis unica una vez diaria, o como una dosis dividida administrada en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres o mas dosis diarias.
La composicion farmaceutica puede formularse para la administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), transdermica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutanea e intravenosa) en una forma lfquida o solida, o en una forma adecuada para la administracion mediante inhalacion o insuflacion. Se prefiere la administracion oral. Cuando sea apropiado, las formulaciones pueden presentarse, de forma conveniente, en unidades de dosificacion discretas, y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en el tecnica de farmacia. Todos los metodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con uno o mas vehuculos farmaceuticamente aceptables, como vetuculos lfquidos o vehuculos solidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulacion deseada.
La composicion farmaceutica puede formularse en forma de comprimidos, granulos, granulos finos, polvos, capsulas, comprimidos oblongos, capsulas blandas, pfldoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, suspensiones, comprimidos de disolucion rapida, comprimidos de dispersion rapida orales, etc.
La composicion farmaceutica y las formas de dosificacion comprenden preferiblemente uno o mas vehuculos farmaceuticos aceptables que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudiciales para el receptor.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion oral pueden presentarse de forma conveniente como unidades discretas como capsulas, incluyendo capsulas de gelatina blanda, sellos o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solucion, una suspension o una emulsion, por ejemplo, como jarabes, elixires o sistemas de administracion autoemulsionantes (SEDDS). Los ingredientes activos tambien pueden presentarse como una inyeccion en embolada, electuario o pasta. Los comprimidos y capsulas para la administracion oral pueden contener excipientes convencionales como agentes ligantes, cargas, lubricantes, disgregantes o agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones lfquidas orales puede estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para su constitucion con agua u otro vehuculo adecuado antes del uso. Estas preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de suspension, agentes emulsionantes, vehuculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.
La composicion farmaceutica segun la invencion tambien puede formularse para la administracion parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion, por ejemplo, inyeccion en embolada o infusion continua) y puede presentarse en una forma de dosificacion unitaria en ampollas, jeringas prerrellenas, infusion de pequeno volumen y en recipientes de
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multiples dosis con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehnculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion, como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aseptico del solido esteril, o mediante liofilizacion a partir de una solucion, para su constitucion con un vehnculo adecuado, por ejemplo, agua apirogena esteril, antes de su uso.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion rectal, en las que el vehnculo es un solido, se presentan lo mas preferiblemente como supositorios de dosis unitarias. Los vehnculos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales utilizados habitualmente en la tecnica, y los supositorios pueden formarse, de modo conveniente, mediante la mezcla del(los) compuesto(s) activo(s) con un(os) vehnculo(s) ablandado(s) o fundido(s), seguido de un enfriamiento e introduccion en moldes para dar la forma.
Las composiciones farmaceuticas y sus usos segun la presente invencion muestran ventajosos efectos en el tratamiento y la prevencion de aquellas enfermedades y afecciones descritas anteriormente en este documento, en comparacion con las composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden solamente uno de los dos ingredientes activos. Pueden verse efectos ventajosos, por ejemplo, con respecto a la eficacia, concentracion de dosificacion, frecuencia de dosificacion, propiedades farmacodinamicas, propiedades farmacocineticas, menos efectos adversos, etc..
Los ejemplos de vehnculos farmaceuticamente aceptables son conocidos para los especialistas en la tecnica.
Los metodos para la fabricacion de derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo y de sus profarmacos son conocidos para los especialistas en la tecnica. Se describen metodos ventajosos de smtesis del compuesto (9) en los documentos WO 2005/092877 (veanse los ejemplos 2 y 3), WO 2006/117359 y WO 2006/120208.
Los metodos de smtesis para el inhibidor de DPP IV de esta invencion son conocidos para el especialista en la tecnica. Ventajosamente, el inhibidor de DPP IV de esta invencion puede obtenerse como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468 o WO 2006/048427. Formulaciones del inhibidor particular de DPP IV estan descritas en WO 2007/128724.
El inhibidor de DPP IV puede estar presente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, sin restriccion, sales de acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido sulfurico y acido fosforico; sales de acidos carboxflicos organicos, como acido oxalico, acido acetico, acido cftrico, acido malico, acido benzoico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido succmico y acido glutamico, y sales de acidos sulfonicos organicos, como acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico. Las sales puede formarse combinando el compuesto y un acido en la cantidad y proporcion apropiadas en un disolvente y agente de descomposicion. Tambien pueden obtenerse mediante un intercambio del cation o anion a partir de la forma de otras sales. El inhibidor de DPP IV puede estar presente en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos inorganicos, como acido clortndrico, acido sulfurico y acido fosforico; sales de acidos carboxfticos organicos, como acido oxalico, acido acetico, acido cftrico, acido malico, acido benzoico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido succmico y acido glutamico, y sales de acidos sulfonicos organicos, como acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico. Las sales puede formarse combinando el compuesto y un acido en la cantidad y proporcion apropiadas en un disolvente y agente de descomposicion. Tambien pueden obtenerse mediante un intercambio del cation o anion a partir de la forma de otras sales.
El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y/o el inhibidor de DPP IV o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos puede estar presente en forma de un solvato tal como un hidrato o aducto de alcohol.
La combinacion y sus usos dentro del alcance de la invencion pueden ensayarse por modelos animales conocidos en la tecnica. A continuacion se describen experimentos in vivo que son adecuados para evaluar propiedades farmacologicamente pertinentes de la composicion farmaceutica y sus usos de acuerdo con esta invencion:
La composicion farmaceutica y sus usos de acuerdo con esta invencion se pueden ensayar en animales geneticamente hiperinsulinemicos o diabeticos como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Zucker obesas (fa/fa) o ratas Zucker obesas diabeticas (ZDF). Ademas, se pueden ensayar en animales con diabetes inducida experimentalmente como ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.
El efecto sobre el control glucemico de la combinacion de acuerdo con esta invencion puede ensayarse despues de una sola dosificacion de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y un inhibidor de DPP IV solos o en combinacion en un ensayo de tolerancia a la glucosa oral en los modelos animales descritos anteriormente. El transcurso de tiempo de la glucosa en la sangre se sigue despues de una estimulacion de glucosa oral en animales en ayunas durante la noche. La combinacion de acuerdo con la presente invencion mejora significativamente la excursion de glucosa en comparacion con cada monoterapia cuando se mide por la reduccion de las concentraciones maximas de glucosa o la reduccion de la AUC de la glucosa. Ademas, despues de la dosificacion multiple de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y un inhibidor de DPP IV solos o en combinacion en los modelos animales descritos anteriormente, puede determinarse el efecto sobre el control glucemico midiendo el valor de HbA1c en la sangre. La combinacion segun la presente invencion reduce significativamente la HbA1c en
comparacion con cada monoterapia.
La posible reduccion de la dosis del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP-IV o de los dos ingredientes activos puede ensayarse por el efecto sobre el control glucemico de dosis menores de la combinacion y monoterapias en los modelos animales descritos anteriormente. La combinacion segun la presente 5 invencion en dosis inferiores mejoran significativamente el control glucemico en comparacion con el tratamiento con placebo, mientras que las monoterapias en dosis inferiores no lo hacen.
La independencia de la insulina mejorada del tratamiento de acuerdo con esta invencion se puede mostrar despues de la dosis individual en los ensayos de tolerancia oral a la glucosa en los modelos animales descritos en lo que antecede. El transcurso de tiempo de la insulina en el plasma se sigue despues de una exposicion a glucosa en 10 animales que se han dejado en ayunas durante una noche. El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo junto con el inhibidor de DPP IV presentaran menores concentraciones maximas de insulina o menores valores de AUC de insulina a menores excursiones de glucosa sangumea que el inhibidor de DPP IV solo.
El aumento de los niveles de GLP-1 activo por el tratamiento de acuerdo con esta invencion despues de una dosis individual o multiple, se puede determinar midiendo los niveles en el plasma de los modelos animales descritos en lo 15 que antecede en ayunas o en estado postpandrial. Igualmente, se puede medir una reduccion de los niveles de glucagon en el plasma en las mismas condiciones. El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo junto con el inhibidor de DPP IV presentaran mayores concentraciones de GLP-1 activo y menores concentraciones de glucagon que el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo solo.
Puede determinarse un efecto superior de la combinacion de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 20 y un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion en comparacion con el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo solo, sobre la regeneracion y neogenesis de celulas beta, despues de la dosificacion multiple en modelos animales descritos anteriormente midiendo el aumento del contenido de insulina pancreatica, o midiendo el aumento de masa de celulas beta por analisis morfometrico despues de la tincion inmunohistoqmmica de secciones del pancreas, o midiendo el aumento de la secrecion de insulina estimulada por glucosa en islotes 25 pancreaticos aislados.
En el texto anterior y siguiente, los atomos de H de los grupos hidroxilo no se muestran explfcitamente en cada caso en las formulas estructurales. Los ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invencion sin restringirla.
Preparacion del compuesto final:
Ejemplo (9): 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('Sj-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-benceno
30
imagen3
O,,
O
El compuesto (9) puede prepararse ventajosamente de acuerdo con el ejemplo 3 descrito en el documento WO 2005/092877.
Ejemplo Farmacologico
El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso sobre el control glucemico de la combinacion de un derivado de 35 benceno sustituido con glucopiranosilo y un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la presente invencion en comparacion con las monoterapias respectivas. Todos los protocolos experimentales concernientes al uso de animales de laboratorio son revisados por un Comite de Etica Federal y aprobados por autoridades gubernamentales.
Ejemplo 1°:
40 De acuerdo con un primer ejemplo, se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa oral en ratas obesas diabeticas Zucker (ZDF) macho de 9 semanas de edad en ayunas durante una noche (ZDF/Crl-Leprfa). Se obtiene una muestra antes de la dosificacion por medio de sangrado de la cola. Se mide la glucosa sangumea con un glucometro, y los animales se distribuyen aleatoriamente para la glucosa sangumea (n = 5 / grupo). Posteriormente, los grupos reciben una sola administracion oral de vehmulo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0,5% que contiene HCl 3 mM y 45 Polisorbato 80 al 0,015%) o vehmulo que contiene el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo o el inhibidor de DPP IV o la combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo con el inhibidor de DPP IV. Los animales reciben una carga de glucosa oral (2 g/kg) 30 min despues de la administracion del compuesto. Se mide la glucosa sangumea en la sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 180 min despues de la
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administracion de glucosa. Se cuantifica la excursion de glucosa calculando el valor de AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media + SEM. La prueba de la t de Student bilateral para datos independientes se usa para una comparacion estad^stica del grupo control y los grupos activos.
El resultado se muestra en la Figura 1. Comp. A es el inhibidor de DPP IV 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina a una dosis de 1 mg/kg. Comp. B es el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (9), es decir 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]- benceno, a una dosis de 3 mg/kg. La combinacion A + B es la combinacion de dicho inhibidor de DPP IV y dicho derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo a las mismas dosis. Los valores P versus el control se indican con sfmbolos sobre las barras. Los valores P de la combinacion versus las monoterapias se indican debajo de la figura (*, p < 0,05; **, p < 0,01; ***, p < 0,001). El inhibidor de DPP IV reduce la excursion de glucosa en 56%, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo reduce la excursion de glucosa en 51%. La combinacion redujo la excursion de glucosa en el ensayo de tolerancia a la glucosa oral en 84%, y esta reduccion en el valor de AUC de glucosa es estadfsticamente significativa frente a cada monoterapia.
Ejemplos de Formulaciones
Los siguientes ejemplos de formulaciones, que pueden obtenerse de forma analoga a metodos conocidos en la tecnica, sirven para ilustrar la presente invencion mas en profundidad sin restringirla a los contenidos de estos ejemplos. El termino "sustancia activa" se refiere a uno o mas compuestos de acuerdo con la invencion, es decir, se refiere a un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con esta invencion o a un inhibidor de DPP IV de acuerdo con esta invencion o a una combinacion de dicho derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo con dicho inhibidor de DPP IV. Formulaciones adicionales adecuadas para el inhibidor de DPP IV pueden ser las formulaciones descritas en la solicitud WO 2007/128724.
Ejemplo 1: Ampolla seca que contiene 75 mg de sustancia activa por 10 ml
Composicion:
Sustancia activa 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
agua para inyecciones hasta 10,0 ml
Preparacion:
Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Despues de envasar, la solucion se liofiliza. Para producir la solucion lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyecciones.
Ejemplo 2: Ampolla seca que contiene 35 mg de sustancia activa por 2 ml
Composicion:
Sustancia activa 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
agua para inyecciones hasta 2,0 ml
Preparacion:
Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Despues de envasar, la solucion se liofiliza.
Para producir la solucion lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyecciones.
Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa
Composicion:
(1) Sustancia activa
50,0
(2) Lactosa
98,0
(3) Almidon de mafz
50,0
(4) Polivinilpirrolidona
15,0
(5) Estearato de magnesio
2,0
215,0 mg
5
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25
30
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Preparacion:
Se mezclan entre sf (1), (2) y (3) y se granulan con una solucion acuosa de (4). Se anade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de division en un lado.
Diametro de los comprimidos: 9 mm.
Ejemplo 4: Comprimido que contiene 350 mg de sustancia activa Preparacion:
Sustancia activa
350,0 mg
Lactosa
36,0 mg
Almidon de mafz
80,0 mg
Polivinilpirrolidona
30,0 mg
Estearato de magnesio
4,0 mg
600,0 mg
Se mezclan entre sf (1), (2) y (3) y se granulan con una solucion acuosa de (4). Se anade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de division en un lado.
Diametro de los comprimidos: 12 mm.
Ejemplo 5: Capsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composicion:
(1) Sustancia activa
(2) Almidon de mafz secado
(3) Lactosa en polvo
(4) Estearato de magnesio
Preparacion:
50.0 mg
58.0 mg
50.0 mg 2,0 mg
160,0 mg
Se tritura (1) con (3). Esta trituracion se anade a la mezcla de (2) y (4) con mezcla vigorosa. Esta mezcla en polvo se envasa en capsulas de gelatina dura de tamano 3 en una maquina de llenado de capsulas.
Ejemplo 6: Capsulas que contienen 350 mg de sustancia activa
Composicion:
(1) Sustancia activa
(2) Almidon de mafz secado
(3) Lactosa en polvo
(4) Estearato de magnesio
Preparacion:

350.0 mg

46.0 mg
30.0 mg 4,0 mg

430.0 mg
Se tritura (1) con (3). Esta trituracion se anade a la mezcla de (2) y (4) con mezcla vigorosa. Esta mezcla en polvo se envasa en capsulas de gelatina dura de tamano 0 en una maquina de llenado de capsulas.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo 1-cloro-4-(p- D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)bencil]benceno en combinacion con el inhibidor de DPP IV 1-[(4- metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que la composicion es adecuada para el uso combinado o simultaneo o secuencial del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV estan presentes en una sola forma de dosificacion.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que cada uno del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el inhibidor de DPP IV estan presentes cada uno en una forma de dosificacion separada.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cantidad de 5 a 50 mg del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo.
  6. 6. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, que comprende una cantidad de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg o 50 mg del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cantidad de 0,5 a 10 mg del inhibidor de DPP IV.
  8. 8. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, que comprende una cantidad de 1 mg, 2,5 mg o 5 mg del inhibidor de DPP IV.
  9. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, que comprende una cantidad de 5 a 50 mg del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y una cantidad de 0,5 a 10 mg del inhibidor de DPP IV.
  10. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composicion farmaceutica se formula para administracion oral en forma solida.
  11. 11. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y smdrome metabolico; o
    - mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c;
    - prevenir, frenar, retrasar o revertir la progresion desde una alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de los niveles sangumeos de glucosa en ayunas, resistencia a la insulina y/o smdrome metabolico hasta diabetes mellitus de tipo 2;
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar una afeccion o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia de tejidos, arteriosclerosis, infarto de miocardio, apoplejfa y enfermedad oclusiva periferica arterial;
    - reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reduccion del peso corporal;
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratar la degeneracion de las celulas beta pancreaticas y/o la declinacion de las celulas beta pancreaticas y/o recuperar la funcionalidad de la secrecion de insulina pancreatica; o
    - prevenir, frenar la progresion, retrasar o tratarenfermedades o afecciones atribuidas a una acumulacion anomala de grasa en el tugado; o
    - mantener y/o mejorar la sensibilidad a insulina y/o para tratar o prevenir hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina;
    en un paciente que lo necesita.
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    15
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    25
    30
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en mejorar el control glucemico en pacientes con diabletes mellitus de tipo 2.
  13. 13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, caracterizada por que el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo se administra en combinacion o en alternancia con el inhibidor de DPP IV.
  14. 14. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, en donde el paciente es un individuo al que se le ha diagnosticado una o mas de las afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal.
  15. 15. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, en donde el paciente es un individuo que muestra una, dos o mas de las siguientes afecciones:
    (a) una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor que 110 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl;
    (b) una concentracion de glucosa en plasma posprandial igual o mayor que 140 mg/dl;
    (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6,5%, en particular igual o mayor que 8,0%.
  16. 16. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo que muestra una, dos o mas de las siguientes afecciones:
    (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal,
    (b) nivel de trigliceridos en sangre > 150 mg/dl,
    (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino, y < 50 mg/dl en pacientes de sexo masculino,
    (d) una presion sangumea sistolica > 130 mm de Hg, y una presion sangumea diastolica > 85 mm de Hg,
    (e) un nivel de glucosa sangumea en ayunas >110 mg/dl.
  17. 17. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo para el que esta contraindicada la monoterapia con metformina y/o que tiene una intolerancia contra la metformina a dosis terapeuticas.
  18. 18. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo con control glucemico insuficiente a pesar de la monoterapia con un inhibidor de SGLT2, en particular el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2.
  19. 19. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, 12 o 13, donde el paciente es un individuo con control glucemico insuficiente a pesar de la monoterapia con el inhibidor de DPP IV, en particular un inhibidor de DPP IV de acuerdo con la reivindicacion 1.
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