ES2602145T3 - Inmunoterapia con linfocitos específicos de antígeno seleccionados in vitro después de quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa - Google Patents
Inmunoterapia con linfocitos específicos de antígeno seleccionados in vitro después de quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa Download PDFInfo
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Abstract
Uso de (a) un agente quimioterapéutico no mieloablativo supresor de linfocitos, y (b1) linfocitos T autólogos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez por un antígeno del cáncer, cuya regresión va a promoverse, y expandidos in vitro solo una vez, y (b2) un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activación de los linfocitos T autólogos, en la preparación de un medicamento para promover la regresión de un cáncer en un mamífero, en el que (b1) y (b2) se administran posteriormente a la administración de (a), y en el que (b2) se administra concomitantemente con (b1) o posteriormente a (b1), por la misma vía o una vía diferente.
Description
DESCRIPCION
Inmunoterapia con linfocitos espedficos de antigeno seleccionados in vitro despues de quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa 5
Campo tecnico de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere al uso combinado de inmunoterapia y quimioterapia para promover la regresion de un cancer en un mairnfero.
10
Antecedentes de la invencion
[0002] La inmunoterapia de pacientes con cancer requiere la generacion in vivo de grandes numeros de linfocitos antitumorales altamente avidos que puedan vencer la tolerancia normal y sufrir un ataque contra un tumor solido. La
15 inmunizacion de pacientes con melanoma con antigenos del cancer puede aumentar el numero de celulas precursoras de linfocitos T citotoxicos CD8+ (pCTL) circulantes, pero esto no se ha correlacionado con regresion tumoral clmica, sugiriendo un defecto en la funcion o activacion de pCTL (Rosenberg et al., Nat. Med 4: 321 (1998)).
[0003] La terapia de transferencia adoptiva de celulas proporciona la oportunidad de vencer mecanismos 20 tolerogenicos, permitiendo la seleccion y activacion ex vivo de subpoblaciones de linfocitos T altamente
seleccionadas y manipulando el entorno del huesped dentro del que se introducen los linfocitos T. Ensayos clmicos previos, que incluyen la transferencia de linfocitos T antitumorales clonados altamente activos, dejaron de demostrar injerto funcionante y persistencia de las celulas transferidas (Rosenberg et al., J. Nat'l. Cancer Inst. 86(15): 1159 (1994); Yee et al., J. Exp. Med. 192: 1637 (2000); Dudley et al., J. Immunother. 24(4): 363 (2001); Dudley et al., J. 25 Immunother. 25(3): 243 (2002)). La supresion de linfocitos puede tener un marcado efecto sobre la eficacia de la terapia de transferencia de linfocitos T en modelos murinos (Berenson et al., J. Immunol. 115: 234 (1975); Eberlein et al., J. Exp. Med. 156: 385 (1982); North, J. Exp. Med. 155: 1063 (1982); y Rosenberg et al., Science 233: 1318 (1986)) y puede depender de la destruccion de celulas supresoras, alteracion de la regulacion de linfocitos T homeostaticos, o anulacion de otros mecanismos tolerogenicos normales.
30
[0004] La presente invencion busca vencer las deficiencias en la materia proporcionando un metodo combinado de quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa e inmunoterapia en el que las celulas transferidas se injertan y persisten y promueven la regresion de un cancer. Estos y otros objetivos y ventajas de la presente invencion, ademas de caractensticas inventivas adicionales, seran evidentes a partir de la descripcion detallada proporcionada
35 en el presente documento.
Breve sumario de la invencion
[0005] La presente invencion proporciona las siguientes realizaciones como se exponen brevemente en los puntos 40 1 a 28.
1. Uso de (a) un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, y (b1) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, y expandidos in vitro solo una vez, y (b2) un factor de crecimiento de linfocitos T que
45 promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de un cancer en un marnffero, en el que (b1) y (b2) son para administracion posterior a la administracion de (a), y en el que (b2) va a administrarse tanto concomitantemente con (b1) como posteriormente a (b1), por la misma via o una via diferente.
2. Uso de (a) un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y, (b) linfocitos T autologos, 50 que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya
regresion va a promoverse, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, y expandidos in vitro solo una vez, en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de un cancer en un marnffero, en el que (b) va a administrarse posteriormente a la administracion de (a).
55 3. El uso del punto 1 o 2, en el que el factor de crecimiento de linfocitos T es interleucina-2 (IL-2), interleucina-7
(IL-7), interleucina-15 (IL-15), o una combinacion de dos o todas de las anteriores.
4. El uso de uno cualquiera de los puntos 1-3, en el que (a) comprende ciclofosfamida y fludarabina, y en el que van a administrarse preferentemente aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida durante dos dfas despues de los cuales van a administrarse aproximadamente 25 mg/m1 2 * 4 * 6 * * * de fludarabina durante cinco dfas.
60 5. El uso del punto 4, en el que la ciclofosfamida y la fludarabina van a administrarse por via intravenosa.
6. El uso de uno cualquiera de los puntos 1, 3, 4 o 5, en el que va a administrarse una dosis de
aproximadamente 720.000 UI/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta la tolerancia, preferentemente como una
inyeccion en bolo, por el cual van a administrarse preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente
12 dosis de IL-2 y mas preferentemente aproximadamente 9 dosis de IL-2.
65 7. El uso de uno cualquiera de los puntos 1-6, en el que van a administrarse de aproximadamente 2,3 x 1010
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
linfocitos T a aproximadamente 13,7 x 1010 linfocitos T, preferentemente aproximadamente 7,8 x 1010 linfocitos T, preferentemente como una infusion intravenosa, y en el que la infusion intravenosa dura preferentemente aproximadamente 30-60 min.
8. El uso de uno cualquiera de los puntos 1-7, en el que el cancer es melanoma.
9. El uso de uno cualquiera de los puntos 1-8, en el que los linfocitos T se unen al antigeno de melanoma reconocido por linfocitos T-1 (MART-1).
10. El uso de uno cualquiera de los puntos 1-9, en el que el cancer es metastasico.
11. El uso de uno cualquiera de los puntos 1-10, en el que el mairnfero es un ser humano.
12. Uso de (a) ciclofosfamida y fludarabina, y (b1) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porMART-1, y expandidos in vitro solo una vez, y (b2) IL-2 en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de melanoma metastasico en un ser humano, en el que van a administrarse aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida por via intravenosa durante dos dfas seguido de administracion intravenosa de aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas, y en el que van a administrarse aproximadamente 2,3 x 1010 -13,7 x 1010 linfocitos T autologos como una infusion, y en el que va a administrarse un bolo de aproximadamente 720.000 Ul/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta la tolerancia, por el cual el bolo va a administrarse tanto concomitantemente con los linfocitos T autologos como posteriormente a los linfocitos T autologos, y en el que (b1) y (b2) van a administrarse por via intravenosa posterior a la administracion de (a).
13. Uso de (a) ciclofosfamida y fludarabina, y (b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porMART-1, modificados para expresar IL-2, y expandidos in vitro solo una vez, en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de melanoma metastasico en un ser humano, en el que van a administrarse aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida por via intravenosa durante dos dfas seguido de administracion intravenosa de aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas, y en el que van a administrarse aproximadamente 2,3 x 1010 -13,7 x 1010 linfocitos T autologos como una infusion, y en el que (b) es para administracion intravenosa posterior a la administracion de (a).
14. El uso del punto 12 o 13, en el que van a administrarse aproximadamente 7,8 x 1010 linfocitos T.
15. El uso del punto 12 o 14, en el que van a administrarse de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 dosis de IL-2, preferentemente aproximadamente 9 dosis de IL-2.
16. El uso de uno cualquiera de los puntos 12-15, en el que la infusion intravenosa dura aproximadamente 30-60 min.
17. (a) Un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, y (b1) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, por estimulacion de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del cancer, y expandidos in vitro solo una vez por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer, y (b2) un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, para su uso en promover la regresion de un cancer en un mai^ero, en el que (b1) y (b2) van a administrarse posteriormente a la administracion de (a), y en el que (b2) va a administrarse tanto concomitantemente con (b1) como posteriormente a (b1), por la misma via o una via diferente.
18. (a) Un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, y (b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, por estimulacion de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del cancer, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, y expandidos in vitro solo una vez por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer, para su uso en promover la regresion de un cancer en un mai^ero, en el que (b) va a administrarse posteriormente a la administracion de
(a) .
19. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y
(b) linfocitos T autologos del punto 17 o 18 para el uso segun el punto 17 o 18, en el que el factor de crecimiento de linfocitos T es IL-2, IL-7, iL-15, o una combinacion de dos o todas de las anteriores.
20. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de uno cualquiera de los puntos 17-19 para el uso segun uno cualquiera de los puntos 17-19, en el que (a) comprende ciclofosfamida y fludarabina, y en el que preferentemente van a administrarse aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida durante dos dfas despues de la cual van a administrarse aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas.
21. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos del punto 20 para el uso segun el punto 20, en el que la ciclofosfamida y la fludarabina van a administrarse por via intravenosa.
22. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de uno cualquiera de los puntos 17, 19, 20 y 21 para el uso segun uno cualquiera de los puntos 17, 19, 20 y 21, en el que va a administrarse una dosis de aproximadamente 720.000 UI/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta la tolerancia, preferentemente como una inyeccion intravenosa en bolo, por el cual preferentemente van a administrarse de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 dosis de IL-2, y mas
preferentemente van a administrate aproximadamente 9 dosis de IL-2.
23. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de uno cualquiera de los puntos 17-22 para el uso segun uno cualquiera de los puntos
5 17-22, en el que van a administrate de aproximadamente 1,2 x 100007 * * 10 linfocitos T a aproximadamente 4,3 x 1010
linfocitos T, preferentemente los linfocitos T van a administrarse como una infusion intravenosa, y preferentemente la infusion intravenosa dura aproximadamente 30-60 min.
24. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y
10 (b) linfocitos T autologos de uno cualquiera de los puntos 17-23 para el uso segun uno cualquiera de los puntos
17-23, en el que el cancer es melanoma.
25. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos del punto 24 para el uso segun el punto 24, en el que los linfocitos T se unen a MART-1.
15 26. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2)
factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de uno cualquiera de los puntos 17-25 para el uso segun uno cualquiera de los puntos 17-25, en el que el cancer es metastasico.
27. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2)
20 factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y
(b) linfocitos T autologos de uno cualquiera de los puntos 17-26 para el uso segun uno cualquiera de los puntos 17-26, en el que el mairnfero es un ser humano.
28. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos To el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y
25 (b) linfocitos T autologos de uno cualquiera de los puntos 17-27 para el uso segun uno cualquiera de los puntos
17-27, en el que el antfgeno del cancer consiste en los aminoacidos 26-35 de MART-1, en el que el aminoacido 27 se ha sustituido con leucina, y/o el antfgeno del cancer consiste en los aminoacidos 209-217 de gp 100, en el que el aminoacido 210 se ha sustituido con metionina.
30 En el presente documento se desvela un metodo de promover la regresion de un cancer en un mamffero. El metodo comprende (i) administrar al mamffero quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa y (ii) posteriormente administrar (a) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, y rapidamente expandidos in vitro solo una vez, y, tanto concomitantemente con los linfocitos T autologos como posteriormente a los linfocitos T autologos, por la misma via
35 o una via diferente, un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, o (b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, y rapidamente expandidos in vitro solo una vez, tras lo cual se promueve la regresion del cancer en el mai^ero.
40
[0006] Tambien se desvela en el presente documento un metodo de promover la regresion de melanoma metastasico en un ser humano. El metodo comprende (i) administrar por via intravenosa aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida durante dos dfas seguido de aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas y (ii) posteriormente administrar por via intravenosa (a) una infusion de aproximadamente 2,3 x 1010-13,7 x 1010 linfocitos
45 T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porMART-1, y rapidamente expandidos in vitro solo una vez, y, tanto concomitantemente con los linfocitos T autologos como posteriormente a los linfocitos T autologos, un bolo de aproximadamente 720.000 Ul/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta la tolerancia, o (b) una infusion de aproximadamente 2,3 x 1010 - 13,7 x 1010 linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porMART-1, modificados para expresar IL-2, y rapidamente
50 expandidos in vitro solo una vez, tras lo cual se promueve la regresion del melanoma metastasico en el ser humano.
[0007] Tambien se desvela otro metodo de promover la regresion de un cancer en un mai^ero. El metodo comprende (i) administrar al marnffero quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa, y (ii) posteriormente administrar (a) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun
55 antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, por estimulacion de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del cancer, y, opcionalmente, rapidamente expandidos in vitro al menos una vez por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer, y, tanto concomitantemente con los linfocitos T autologos como posteriormente a los linfocitos T autologos, por la misma via o una via diferente, un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, o (b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados,
60 seleccionados por la elevada avidez por un antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, por estimulacion de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del cancer, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, y, opcionalmente, rapidamente expandidos al menos una vez in vitro por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer, tras lo cual se promueve
la regresion del cancer en el marnffero.
Descripcion detallada de la invencion
[0008] La presente divulgacion proporciona un metodo de promover la regresion de un cancer en un mamnfero. Deseablemente, la regresion es completa, aunque un experto habitual en la materia apreciara que puede ser
5 beneficioso cualquier grado de regresion.
[0009] El metodo puede usarse para promover la regresion de cualquier cancer que expresa un antigeno que puede reconocerse por linfocitos T autologos seleccionados in vitro. Ejemplos de tales canceres incluyen melanoma, carcinoma de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata, y similares. El metodo es
10 particularmente util para promover la regresion de melanoma, que incluye melanoma metastasico, en un mamnfero.
[0010] El marnffero puede ser cualquier mamnfero. Preferentemente, el mamnfero es un ser humano.
[0011] El metodo comprende (i) administrar al mamffero quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa y (ii) 15 (a) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno
del cancer, cuya regresion va a promoverse, y rapidamente expandidos in vitro solo una vez, y, tanto concomitantemente con los linfocitos T autologos como posteriormente a los linfocitos T autologos, por la misma via o una via diferente, un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, o (b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada 20 avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, y rapidamente expandidos in vitro solo una vez. Los linfocitos T autologos pueden ser heterogeneos, es decir, fenotfpicamente diversos, por ejemplo, incluyen linfocitos T CD4+, entre otros, y/o pueden reconocer mas de un antfgeno del cancer, tal como dos, tres, cuatro, o mas antigenos. El (Los) antfgeno(s) no necesitan ser unicos para el cancer.
25
[0012] Alternativamente, el metodo (denominado en el presente documento “el metodo alternativo”) comprende (i) administrar al marnffero quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa, y (ii) posteriormente administrar (a) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, por estimulacion de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del cancer, y,
30 opcionalmente, rapidamente expandidos in vitro al menos una vez por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer, y, tanto concomitantemente con los linfocitos T autologos como posteriormente a los linfocitos T autologos, por la misma via o una via diferente, un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, o (b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porun antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, por estimulacion 35 de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del cancer, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, y, opcionalmente, rapidamente expandidos in vitro al menos una vez por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer, tras lo cual se promueve la regresion del cancer en el marnffero. Los linfocitos T autologos pueden ser heterogeneos, es decir, fenotfpicamente diversos, por ejemplo, incluyen linfocitos T CD4+, entre otros, y/o pueden reconocer mas de un 40 antfgeno del cancer, que no necesitan ser unicos para el cancer, tal como MART-1, en particular un peptido que consiste en los aminoacidos 26-35 de MART-1, en el que el aminoacido 27 se ha sustituido con leucina, o gp100, en particular un peptido que consiste en los aminoacidos 209-217 de gp100, en el que el aminoacido 210 se ha sustituido con metionina.
45 [0013] La quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa puede ser cualquier terapia adecuada tal, que pueda administrarse por cualquier via adecuada. La quimioterapia supresora de linfocitos no mieloablativa puede comprender la administracion de ciclofosfamida y fludarabina, particularmente si el cancer es melanoma, que puede ser metastasico. Una via preferida de administracion de ciclofosfamida y fludarabina es por via intravenosa. Asimismo, puede administrarse cualquier dosis adecuada de ciclofosfamida y fludarabina. Preferentemente, se 50 administran aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida durante dos dfas despues de los cuales se administran aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas, particularmente si el cancer es melanoma.
[0014] Los linfocitos T autologos pueden aislarse del mamffero por cualquier medio adecuado como se conoce en la tecnica y se ejemplifica en el presente documento en los Ejemplos 1 y 3. Similarmente, metodos de seleccion para
55 el reconocimiento altamente acido de un antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, se conocen en la tecnica y se ejemplifican en el presente documento en los Ejemplos 1 y 3. Los linfocitos T autologos deben ser rapidamente expandidos in vitro solo una vez, segun metodos conocidos en la tecnica y ejemplificados en el presente documento en el Ejemplo 1, o, opcionalmente, al menos una vez (por ejemplo, una vez, dos veces o tres veces), segun metodos conocidos en la tecnica y ejemplificados en el presente documento en el Ejemplo 3 (el 60 metodo alternativo). Por “reconocimiento altamente avido” se indica reconocimiento limitado por HLA y espedfico de antfgeno de un antfgeno de un cancer como se demuestra, por ejemplo, por la funcion de linfocitos T, tal como liberacion de citocinas o citolisis.
[0015] La expansion rapida (como se usa en el presente documento, “expansion rapida” significa un aumento en el 65 numero de linfocitos T espedficos de antfgeno de al menos aproximadamente 3 veces (o 4, 5, 6, 7, 8 o 9 veces)
durante un periodo de una semana, mas preferentemente al menos aproximadamente 10 veces (o 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 veces) durante un periodo de una semana, o lo mas preferentemente al menos aproximadamente 100 veces durante un periodo de una semana) de cultivos de linfocitos T puede llevarse a cabo por cualquiera de varios metodos como se conocen en la tecnica. Por ejemplo, el metodo del Ejemplo 1 utiliza estimulacion de 5 receptores de linfocitos T no espedficos en presencia de linfocitos nodriza y tanto IL-2 o IL-15, prefiriendose IL-2. El estimulo de receptores de linfocitos T no espedficos puede consistir en aproximadamente 30 ng/ml de OKT3, un anticuerpo anti-CD3 monoclonal de raton disponible de Ortho, Raritan, NJ.
[0016] La expansion rapida opcional (como se han definido anteriormente) de cultivos de linfocitos T segun el 10 metodo alternativo tambien puede llevarse a cabo por cualquiera de varios metodos como se conocen en la tecnica. Por ejemplo, el metodo del Ejemplo 3 implica la estimulacion de celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) in vitro con un antigeno (uno o mas, que incluyen porciones antigenicas del mismo, tales como epftope(s), o una celula) del cancer, que puede expresarse opcionalmente a partir de un vector, tal como un peptido de union a HLA- A2, por ejemplo, MART-1:26-35 (27L) 0,3 |jM o gp 100:209-217 (210M), en presencia de un factor de crecimiento de 15 linfocitos T, tal como 300 Ul/ml de IL-2 o IL-15, prefiriendose IL-2. Los linfocitos T inducidos in vitro se expanden rapidamente expandidos por re-estimulacion con el (los) mismo(s) antigeno(s) del cancer pulsados sobre celulas presentadoras de antigenos que expresan HLA-A2. Alternativamente, los linfocitos T pueden re-estimularse con linfocitos autologos irradiados, o con linfocitos alogenos HLA-A2+ irradiados y IL-2, por ejemplo.
20 [0017] Si los linfocitos T autologos se modifican para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, puede usarse cualquier metodo adecuado de modificacion como se conoce en la tecnica. Vease, por ejemplo, Sambrook y Russell, Molecular Cloning, 3a ed., SCHL Press (2001). Deseablemente, los linfocitos T autologos modificados expresan el factor de crecimiento de linfocitos T a altos niveles. Secuencias codificantes del factor de crecimiento de linfocitos T, tales como la de IL-2, 25 estan facilmente disponibles en la materia, ya que son promotores, cuyo enlace operable a una secuencia codificante del factor de crecimiento de linfocitos T promueve expresion de alto nivel.
[0018] Los linfocitos T pueden seleccionarse para reconocimiento altamente avido de cualquiera de los antfgenos unicos producidos como resultado de las 10.000 mutaciones geneticas estimadas codificadas por cada genoma de
30 celulas tumorales. El antfgeno, sin embargo, no necesita ser unicos. Los linfocitos T pueden seleccionarse para reconocimiento altamente avido de uno o mas antfgenos de un cancer, que incluyen una porcion antigenica de uno o mas antfgenos, tales como un epitope, o una celula del cancer. Un “antigeno de un cancer” y un “antigeno del cancer” pretenden englobar todos los antfgenos anteriormente mencionados. Si el cancer es melanoma, tal como melanoma metastasico, preferentemente los linfocitos T estan seleccionados por la elevada avidez porMART-1 (tal 35 como MART-1:26-35 (27L)), gp100 (tal como ge100:209-217 (210M)), o un antfgeno “unico” o espedfico de paciente derivado de una mutacion codificada por tumor. Otros antfgenos de melanoma adecuados para los que puede seleccionarse reconocimiento altamente avido por linfocitos T incluyen, pero no se limitan a, tirosinasa, protema relacionada con tirosinasa (TRP)1, TRP2 y MAGE. Pueden usarse antfgenos, tales como NY-ESO-1, telomerasa, p53, HER2/neu, antfgeno carcinoembrionario, o antfgeno prostatico espedfico, para seleccionar para el 40 reconocimiento altamente avido por linfocitos T para el tratamiento de carcinoma de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata, y similares.
[0019] Los linfocitos T pueden administrarse por cualquier via adecuada como se conoce en la tecnica. Preferentemente, los linfocitos T se administran como una infusion intrarterial o intravenosa, que preferentemente
45 dura aproximadamente 30-60 min. Otros ejemplos de vfas de administracion incluyen intraperitoneal, intratecal e intralinfatica.
[0020] Asimismo, puede administrarse cualquier dosis adecuada de linfocitos T. Preferentemente, se administran de aproximadamente 2,3 x 1010 linfocitos T a aproximadamente 13,7 x 1010 linfocitos T, con un promedio de
50 aproximadamente 7,8 x 1010 linfocitos T, particularmente si el cancer es melanoma. Con respecto al metodo alternativo, preferentemente, se administran de aproximadamente 1,2 x 1010 a aproximadamente 4,3 x 1010 linfocitos T.
[0021] El factor de crecimiento de linfocitos T puede ser cualquier factor de crecimiento adecuado que promueva el 55 crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos administrados. Ejemplos de factores de crecimiento de
linfocitos T adecuados incluyen IL-2, IL-7 e IL-15, que pueden usarse solos o en diversas combinaciones, tales como IL-2 e IL-7, IL-2 e IL-15, IL-7 e IL-15, o IL-2, IL-7 e IL-15. IL-2 es un factor de crecimiento de linfocitos T preferido. Una fuente preferida de IL-2 es Chiron, Emeryville, CA, mientras que una fuente preferida de IL-7 es Cytheris, Vanves, Frances. IL-15 puede obtenerse de PeproTech, Inc., Rocky Hill, NJ.
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[0022] Estudios con ratones en los que se han inyectado celulas de melanoma murino B16 por via subcutanea y que, despues de 12 dfas, habfan sido irradiados con una dosis subletal (500 rads) de radiacion e inyectado con linfocitos T espedficos de tumor (Pmel, derivado de raton transgenico de linfocitos T), gp 100 humana del virus de la viruela aviar, y tanto IL-2, IL-7 y/o IL-15, indicaron que IL-2, IL-7 e IL-15 retrasan individualmente el crecimiento
65 tumoral aproximadamente de la misma forma. Similarmente, IL-2 e IL-7, IL-2 e IL-15, e IL-7 e IL-15 retrasan el
crecimiento tumoral aproximadamente de la misma forma. Sin embargo, dos citocinas son mas eficaces que una unica citocina y tres citocinas, por ejemplo, IL-2, IL-7 e IL-15, son mejores que dos citocinas cualquiera. Datos preliminares sugieren que IL-15 potencia una respuesta de linfocitos T CD8+ espedficos de tumor. A este respecto, la administracion de celulas cultivadas en IL-15 con IL-2 (tal como una inyeccion en bolo) puede ser particularmente 5 eficaz.
[0023] El factor de crecimiento de linfocitos T puede administrarse por cualquier via adecuada. Si se administra mas de un factor de crecimiento de linfocitos T, pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente, en cualquier orden, y por la misma via o vfas diferentes. Preferentemente, el factor de crecimiento de linfocitos T, tal
10 como IL-2, se administra por via intravenosa como una inyeccion en bolo. Deseablemente, la dosificacion del factor de crecimiento de linfocitos T, tal como IL-2, es lo que se considera por aquellos expertos habituales en la materia que es alta. Preferentemente, una dosis de aproximadamente 720.000 UI/kg de IL-2 se administra tres veces al dfa hasta la tolerancia, particularmente cuando el cancer es melanoma. Preferentemente, se administran aproximadamente 5 a aproximadamente 12 dosis de IL-2, con un promedio de aproximadamente 9 dosis.
15
[0024] En vista de lo anterior, la presente divulgacion proporciona un metodo de promover la regresion de melanoma metastasico en un ser humano. El metodo comprende (i) administrar por via intravenosa aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida durante dos dfas seguido de aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas y (ii) posteriormente administrar por via intravenosa (a) una infusion de
20 aproximadamente 2,3 x 1010 - 13,7 x 1010 linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porMART-1, y rapidamente expandidos in vitro solo una vez, y, tanto concomitantemente con los linfocitos T autologos como posteriormente a los linfocitos T autologos, un bolo de aproximadamente 720.000 UI/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta la tolerancia, o (b) una infusion de aproximadamente 2,3 x 1010 - 13,7 x 1010 linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez porMART-1,
25 modificados para expresar IL-2, y rapidamente expandidos in vitro solo una vez, tras lo cual se promueve la regresion del melanoma metastasico en el ser humano. Preferentemente, se administran aproximadamente 7,8 x 10™ linfocitos T. Preferentemente, se administran de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 dosis de IL-2, con un promedio de aproximadamente 9 dosis. Preferentemente, la infusion intravenosa dura aproximadamente 30-60 min.
30
[0025] El metodo anterior puede adaptarse para enfermedades de inmunodeficiencia y enfermedades autoinmunitarias, tales como el SIDA, ademas de enfermedades infecciosas, tales como infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
35 Ejemplos
[0026] Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invencion y no pretenden limitar su alcance de ningun modo.
40 Ejemplo 1
[0027] Este ejemplo describe el efecto de la supresion de linfocitos previa sobre la persistencia y la funcion de celulas adoptivamente transferidas.
45 [0028] Trece pacientes positivos para HLA-A2 con melanoma metastasico recibieron quimioterapia inmunosupresora con ciclofosfamida (60 mg/kg) durante dos dfas seguido de fludarabina (25 mg/m2) durante cinco dfas. El dfa siguiente a la dosis final de fludarabina, cuando los linfocitos y neutrofilos circulantes habfan disminuido a menos de 20/mm3, cultivos de linfocitos T (derivados de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) obtenidos sembrando 1 x 106 celulas viables de una suspension de celulas individuales de explante enzimaticamente digerido de melanoma
50 metastasico en 2 ml de medio que contema 6.000 UI/ml de IL-2 (Rosenberg et al. (1994), arriba; Dudley et al. (2002), arriba) y mantenidos a 5 x 105 - 2 x 106 celulas/ml hasta varios millones de linfocitos T, luego cribados para el reconocimiento de celulas tumorales por secrecion de citocinas; los cultivos mas activos se expandieron adicionalmente en IL-2 a un numero total de celulas superior a 1 x 108; seguido de un ciclo de expansion rapida, usando celulas nodrizas alogenas irradiadas, anticuerpo para OKT3 e IL-2 (Riddell et al., J. Immunol. Methods 128:
55 189 (1990)), antes de uso) rapidamente expandidos, altamente seleccionados, autologos, reactivos con tumor (liberacion de IFN-y superior a 100 pg/ml y al menos dos veces superior al control cuando se estimulan con un melanoma del mismo HLA-A2 o una lmea de celulas de melanoma autologas) se recogieron y se reunieron para la infusion intravenosa del paciente (promedio de 7,8 x 1010 celulas; intervalo de 2,3 - 13,7 x 1010 celulas) durante aproximadamente 30-60 min y terapia de IL-2 de alta dosis (720.000 UI/kg por infusion intravenosa en bolo cada
60 ocho horas hasta la tolerancia; promedio de 9 dosis; intervalo de 5-12 dosis). Todos los pacientes tuvieron enfermedad progresiva resistente a las terapias convencionales, que incluyen IL-2 de dosis alta, y ocho pacientes tambien progresaron a quimioterapia agresiva.
[0029] La respuesta se evaluo por mediciones radiograficas y examen ffsico. Una respuesta completa se definio
65 como la desaparicion completa de toda enfermedad evaluable. Una respuesta parcial se definio como una
disminucion igual o superior al 50 % en la suma de los productos de diametros perpendiculares de todas las lesiones sin el crecimiento de ninguna lesion o la aparicion de cualquier lesion nueva. Una respuesta mixta se definio como una disminucion en el area de algunas lesiones con crecimiento simultaneo de otras lesiones o la aparicion de nuevas lesiones. Seis de los 13 pacientes tuvieron respuestas clmicas objetivas al tratamiento y cuatro otros 5 demostraron respuestas mixtas con encogimiento significativo de uno o mas depositos metastasicos. Se observo regresion tumoral objetiva en el pulmon, hngado, ganglios linfaticos y masas intraperitoneales, y en sitios cutaneos y subcutaneos. Cinco pacientes, todos con evidencia simultanea de regresion del cancer, demostraron signos de destruccion autoinmunitaria de melanocitos. Todos los pacientes se recuperaron del tratamiento con cifras absolutas de neutrofilos superiores a 500/mm3 en el dfa 11, pero recuperacion mas lenta de celulas CD4 de la esperada tras la 10 terapia con fludarabina (Cheson, J. Clin. Oncol. 13: 2431 (1995)). Un paciente tuvo una neumoma transitoria por el virus respiratorio sincitial durante el tratamiento que se curo en el plazo de una semana.
Ejemplo 2
15 [0030] Este ejemplo describe la funcion y el destino de los linfocitos T adoptivamente transferidos.
[0031] Se examino la expresion de receptores de linfocitos T (TCR) en los seis pacientes para los que estuvieron disponibles muestras de sangre periferica una semana y aproximadamente un mes despues de la transferencia de celulas, usando FACS de dos colores con un anticuerpo espedfico de CD8 conjugado con FITC y un panel de 20 anticuerpos espedficos de la region variable de la cadena p (Vp) conjugados con PE. La expresion de Vp fue altamente distorsionada en cinco de los seis TIL administrados, y estas mismas familias de Vp tambien fueron expresadas en exceso en la sangre periferica de los pacientes una semana despues de la transferencia de celulas. Dos pacientes presentaron persistencia prolongada de familias de Vp de receptores de linfocitos T individuales que predominaron en el repertorio de linfocitos T. En el plazo de algunos dfas desde el cese de la terapia de IL-2 tras la 25 transferencia de TIL, estos dos pacientes presentaron una linfocitosis pronunciada, teniendo un paciente un recuento linfodtico absoluto (ALC) que llegaba a los niveles pico en sangre periferica de mas de 21.000 celulas/mm3 en el dfa 7 despues de la infusion de celulas, y teniendo el otro paciente un ALC que llegaba a los niveles pico en sangre periferica de mas de 16.000 celulas/mm3 en el dfa 8 despues de la infusion de celulas. Solo algunas familias de Vp dominaron el repertorio de linfocitos T de la sangre periferica cuando se analizaron con el panel de anticuerpos. Los 30 linfocitos de sangre periferica (PBL) de un paciente (ALC de 21.000 celulas/mm3) muestreados en el pico de la linfocitosis fueron 94 % de CD8+, de los que el 63 % expresaron Vp12. Se observo una distorsion incluso mas pronunciada del repertorio de linfocitos T en la sangre periferica del otro paciente (ALC de 16.000 celulas/mm3) muestreada en el pico de linfocitosis, cuando el 96 % de los linfocitos fueron CD8+, de los que el 97 % expreso Vp7.
35 [0032] Se realizaron analisis adicionales del uso de TCR en PBL usando RT-PCR con cebadores de PCR que se disenaron para amplificar todas las familias de genes de Vp (McKee et al., J. Immunother. 23: 419 (2000)). Siete dfas despues de la transferencia de celulas, se observaron fuertes productos de RT-PCR en PBL de un paciente (ALC de 21.000 celulas/mm3) para las reacciones con los cebadores Vp12 y Vp14 y bandas borrosas de las reacciones con los cebadores Vp4, Vp6 y Vp13. PBL del otro paciente (ALC de 16.000 celulas/mm3) ocho dfas 40 despues de la transferencia de TIL demostro un fuerte producto solo en la reaccion usando los cebadores de Vp7. Asf, a los niveles de ARN y de protema, familias de Vp de TCR individuales constituyeron una mayona de los linfocitos de sangre periferica de ambos pacientes una semana despues de la transferencia de TIL.
[0033] Con el fin de evaluar la diversidad de TCR en las familias de Vp expresadas en exceso, se determino la 45 secuencia de nucleotidos de las regiones V-D-J de la cadena p. Se clonaron los productos de RT-PCR espedficos
de Vp12 de un paciente (ALC de 21.000 celulas/mm3), y se encontro que seis clones cada uno de PBL y TIL tema secuencia identica y era identica a la secuencia de V-D-J del clon de linfocitos T reactivo con MART-1 derivado de TIL. MART-1 es un antfgeno de diferenciacion no mutado normal expresado en melanomas y melanocitos normales (Kawakami et al., PNAS USA 91: 3515 (1994)). La secuencia de los productos de RT-PCR espedficos de Vp7 del 50 otro paciente (ALC de 16.000 celulas/mm3) tambien tuvo secuencias de V-D-J identicas, tanto derivadas de PBL, TIL, como de un clon de linfocitos T reactivo con MART-1 derivado de TIL. Estos resultados demuestran que las poblaciones de linfocitos T reactivos con MART-1 clonales en el TIL infundido en estos dos pacientes repoblaron los sistemas inmunitarios de estos pacientes. Ademas, estos resultados sugirieron que los clones individuales experimentaron una gran expansion numerica in vivo. Suponiendo un volumen de sangre promedio de 4 litros, un 55 paciente (ALC de 21.000 celulas/mm3) tuvo mas de 5,0 x 1010 linfocitos Vp12 circulantes, mientras que fue infundido con solo aproximadamente 1,2 x 1010 TIL Vp12. El otro paciente (ALC de 16.000 celulas/mm3) tuvo al menos 5,6 x 1010 linfocitos Vp7 circulantes, mientras que fue infundido con 9,5 x 1010 TIL Vp7. Incluso sin representar celulas adicionales en tejidos linfoides o infiltrar en tejidos solidos, el predominio de solo un unico clon en la sangre periferica de estos dos pacientes durante sus episodios linfocfticos fue sorprendente.
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[0034] Los clones reactivos con MART-1 predominaron a los PBL CD8+ de estos dos pacientes durante mas de cuatro meses. Se resolvio la linfocitosis y los numeros de leucocitos volvieron a los niveles homeostaticos durante el transcurso de varias semanas. Como se mide por anticuerpos para Vp12 y por analisis de FACS de tetrameros A2/MART-1, el clon reactivo con MART-1 en el paciente con un ALC de 21.000 celulas/mm3 siguio estando por
65 encima del 60 % de los linfocitos CD8+ durante mas de 123 dfas. El paciente con un ALC de 16.000 celulas/mm3
retuvo el linfocito T de Vp7 reactivo con MART-1 a mas del 75 % de las celulas CD8+ durante mas de 159 dfas desde la fecha de la transferencia.
[0035] El estado funcional de las celulas reactivas con MART-1 se probo despues de la transferencia comparando 5 la actividad ltiica de PBL durante el pico de linfocitosis con PBL antes de la infusion y con los TIL infundidos por
ensayo de linfolisis mediada por celulas. Se observaron altos niveles de lisis espedfica de dianas pulsadas con el peptido MART-1:27-35 y lmeas de celulas tumorales HLA-A2+ que expresan MART-1 en los TIL infundidos y los PBL despues de la infusion. Extensiones sangumeas de PBL de ambos pacientes demostraron que los linfocitos circulantes presentaron una morfologfa atipica, blastica y altamente activa, de acuerdo con su funcion ltiica ex vivo 10 directa. Adicionalmente, los PBL de ambos pacientes secretaron pocas o ninguna citocina inflamatoria cuando se estimularon por lmeas de celulas tumorales; sin embargo, la activacion durante la noche de PBL despues de la transferencia en IL-2 restauro la secrecion espedfica de citocinas inflamatorias, que incluyen IFN-y, GM-CSF y TNF- a. Estos resultados sugieren que las celulas persistentes pueden estar en un estado de activacion intermedio, y que senales de activacion apropiadas en el sitio tumoral in situ podrian inducir la secrecion de citocinas proinflamatorias 15 espedficas de antigeno, ademas de la actividad ltiica de los clones de linfocitos T persistentes.
[0036] Se investigo la capacidad de celulas transferidas para circular a depositos tumorales por el analisis de espedmenes tumorales de los dos pacientes obtenidos por biopsia por escision antes del tratamiento y multiples veces despues del tratamiento. Despues del tratamiento, los espedmenes de biopsia contuvieron grandes areas de
20 tumor necrotico, y areas de infiltrados linfodticos difusos densos. La tincion inmunohistoqmmica revelo que los infiltrados linfocfticos consistieron predominantemente en celulas CD8+. Los linfocitos T infiltrantes del paciente con un ALC de 21.000 celulas/mm3 fueron predominantemente Vp12, pero no Vp7, mientras que los linfocitos T que infiltran el tejido tumoral del paciente con un ALC de 16.000 celulas/mm3 fueron predominantemente Vp7, pero no Vp12. El ARN de los espedmenes de biopsia del paciente con un ALC de 21.000 celulas/mm3 obtenidos 20 dfas 25 despues de la transferencia de celulas se analizo por RT-PCR usando el panel de cebadores espedficos de Vp y Vp12 fue un producto predominante en dos espedmenes de tumor independientes (Vp14 no fue evidente en ninguna muestra). El analisis de secuencias de la region V-D-J de Vp12 de tejido tumoral revelo que la secuencia de la cadena p era identica a la secuencia derivada de Vp12 de los TIL, los PBL despues del tratamiento, y el clon espedfico de MART-1. Tanto los antigenos de clase I del MHC como de clase II del MHC se expresaron altamente 30 en depositos tumorales despues de la terapia, pero se expresaron solo a bajos niveles o en absoluto en tumores antes del tratamiento con TIL. La expresion del antigeno de clase I y de clase II del MHC en celulas tumorales es indicativa de una reaccion inmunitaria inflamatoria en curso, y se sabe que IFN-y induce la expresion de estos antigenos (Boehm et al., Ann. Rev. Immunol. 15: 749 (1997)). Tomados conjuntamente, estos resultados estan de acuerdo con la circulacion al tumor de los TIL Vp12 expandidos in vivo (paciente con ALC de 21.000 celulas/mm3) o 35 Vp7 (paciente con ALC de 16.000 celulas/mm3), reconocimiento del antigeno de MART-1 de las celulas tumorales, secrecion de IFN-y y otras citocinas por los linfocitos activados, y establecimiento de una respuesta inmunitaria antitumoral inflamatoria en los nodulos del tumor.
[0037] Ambos pacientes presentaron regresion significativa del melanoma metastasico y la aparicion de auto- 40 inmunidad anti-melanocitos. Un paciente (ALC de 21.000 celulas/mm3) presento la regresion de mas del 95 % de su
melanoma cutaneo y subcutaneo, y desarrollo vitiligo en sus antebrazos. Su melanoma metastasico no ha mostrado signo de reaparicion ocho meses despues del tratamiento. Cuatro meses despues de la infusion de celulas, desarrollo una enfermedad linfo-proliferativa relacionada con el VEB (era sero-negativo para el VEB antes del tratamiento) que ha sido informada en pacientes sero-negativos para el VEB que reciben trasplantes alogenos 45 (O'Reilly et al., Important Adv. Oncol. 149 (1996)) y esta recibiendo tratamiento para este problema. El otro paciente (ALC de 16.000 celulas/mm3) presento el 99 % de desaparicion de su melanoma nodal, cutaneo y subcutaneo. Catorce dfas despues de la infusion de celulas, durante la regresion activa del melanoma, desarrollo uveftis anterior aguda bilateral caracterizada por una membrana pupilar fibrinosa. Esta manifestacion autoinmunitaria no ha sido detectada en mas de 600 pacientes que se trataron con IL-2 de dosis alta, que incluye muchos que presentaron 50 respuesta clmica objetiva al tratamiento (Rosenberg et al., Ann. Surg. 228: 307 (1998)). Ha respondido a colirios esteroideos para suprimir la inflamacion, y sigue sano con vision normal y sin signos de melanoma recurrente durante siete meses despues del tratamiento. Aunque los recuentos de linfocitos absolutos disminuyeron a niveles normales despues de 3-4 semanas en ambos pacientes, la composicion del conjunto de linfocitos resultante siguio estando altamente distorsionada.
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Ejemplo 3
[0038] Este ejemplo describe el efecto de la supresion de linfocitos previa sobre la persistencia y la funcion de celulas adoptivamente transferidas.
60
[0039] Dos pacientes positivos para HLA-A2 con melanoma metastasico recibieron quimioterapia inmunosupresora con ciclofosfamida (60 mg/kg) durante dos dfas seguido de fludarabina (25 mg/m2) durante cinco dfas. El dfa siguiente a la dosis final de fludarabina, cuando los linfocitos y neutrofilos circulantes habfan disminuido a menos de 20/mm3, cultivos de linfocitos T (derivados de celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP)
65 obtenidos por cultivo in vitro de multiples matraces, conteniendo cada uno 6 x 107 celulas viables de una linfoferesis
enriquecida en Ficoll-hypaque con peptido MART-1:26-35(27L) 0,3 pM o peptido gp100:209-217(210M) 0,3 pM en 100 ml de medio que contema 300 Ul/ml de IL-2 y mantenidos a 5 x 1o5 -2 x 106 celulas/ml durante 11 d^as; seguido de un ciclo de expansion rapida mediada por peptido, usando CMSP autologas irradiadas pulsadas con 1,0 pM de peptido MART-1:26-35(27L) o 1,0 pM de peptido gp100:209-217(210M) e IL-2) inducidos in vitro, autologos, 5 reactivos con tumor (liberacion de IFN-y superior a 100 pg/ml y al menos dos veces superior al control cuando se estimulan con un melanoma del mismo HLA-A2 o una lmea de celulas de melanoma autologas) se recogieron y se reunieron para la infusion intravenosa del paciente (el paciente 1 recibio 1,2 x 1010 celulas; el paciente 2 recibio 4,3 x 1010 celulas) durante aproximadamente 30-60 min y terapia de IL-2 de dosis alta (720.000 Ul/kg por infusion intravenosa en bolo cada ocho horas hasta la tolerancia). Ambos pacientes tuvieron enfermedad progresiva 10 resistente a las terapias convencionales, que incluyen IL-2 de dosis alta, y quimioterapia agresiva.
[0040] Un paciente presento una respuesta mixta que incluye una respuesta parcial de su enfermedad pulmonar, con una disminucion en cientos de depositos metastasicos del pulmon igual o superior al 50 % en la suma de los productos de diametros perpendiculares de todas las lesiones medidas sin el crecimiento de ninguna lesion o la
15 aparicion de cualquier lesion nueva. El otro paciente presento una enfermedad estable que esta en curso con una disminucion de menos del 50 % en el area de todas sus lesiones subcutaneas. Un paciente tambien demostro vitiligo, o destruccion autoinmunitaria de melanocitos de la piel. Ningun paciente presento ninguna reaccion adversa inesperada atribuible al tratamiento. Ambos pacientes demostraron la persistencia en la sangre periferica de altos niveles de linfocitos T espedficos de antfgeno despues del tratamiento, como se mide por analisis de FACS de 20 tetrameros de A2/gp100 o A2/MART-1, de acuerdo con la repoblacion inmunitaria satisfactoria con antfgeno de linfocitos T reactivos con tumor.
[0041] Debe interpretarse que el uso de los terminos “un”, “una”, “el” y “la” y referentes similares en el contexto de describir la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubre tanto el singular como
25 el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Los terminos “que comprende”, “que tiene”, “que incluye” y “que contiene” van a interpretarse como terminos de extremos abiertos (es decir, que significan “que incluye, pero no se limitan a,”) a menos que se indique lo contrario. La recitacion de intervalos de valores en el presente documento preve simplemente servir de un metodo abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique 30 lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora dentro de la memoria descriptiva como si se citara individualmente en el presente documento. Todos los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente de otro modo por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionado en el presente documento, esta previsto simplemente para 35 iluminar mejor la invencion y no plantea una limitacion al alcance de la invencion, a menos que se reivindique de otro modo. Ningun lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse como que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.
[0042] Realizaciones preferidas de la presente invencion se describen en el presente documento, que incluyen el 40 mejor modo conocido para los inventores para llevar a cabo la invencion. Variaciones de aquellas realizaciones
preferidas pueden llegar a ser evidentes para aquellos expertos habituales en la materia tras la lectura de la anterior descripcion. Los inventores esperan que los expertos en la materia empleen tales variaciones segun convenga, y los inventores pretenden que la invencion se ponga en practica de otro modo distinto al espedficamente descrito en el presente documento.
45
Claims (23)
- REIVINDICACIONES1. Uso de5 (a) un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, y(b1) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez por un antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, y expandidos in vitro solo una vez, y (b2) un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de un cancer en un mairnfero, en el10 que (b1) y (b2) se administran posteriormente a la administracion de (a), y en el que (b2) se administra concomitantemente con (b1) o posteriormente a (b1), por la misma via o una via diferente.
- 2. Uso de15 (a) un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y,(b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez por un antigeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, y expandidos in vitro solo una vez,20en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de un cancer en un marnffero, en el que (b) se administra posteriormente a la administracion de (a).
- 3. El uso de la reivindicacion 1 o 2, en el que el factor de crecimiento de linfocitos T es interleucina-2 (IL-2),25 interleucina-7 (IL-7), interleucina-15 (IL-15), o una combinacion de dos o todas las anteriores.
- 4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que (a) comprende ciclofosfamida y fludarabina, y en el que preferentemente van a administrarse aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida durante dos dfas despues de lo cual se administran aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas.30
- 5. El uso de la reivindicacion 4, en el que la ciclofosfamida y la fludarabina se administran por via intravenosa.
- 6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 o 5, en el que se administra una dosis de aproximadamente 720.000 Ul/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta tolerancia, preferentemente como una inyeccion en bolo, por el cual se35 administran preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 dosis de IL-2 y mas preferentemente aproximadamente 9 dosis de IL-2.
- 7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que se administran de aproximadamente 2,3 x 107 8 * 10 * 12 linfocitos T a aproximadamente 13,7 x 1010 linfocitos T, preferentemente aproximadamente 7,8 x 1010 linfocitos T,40 preferentemente como una infusion intravenosa, y en el que la infusion intravenosa dura preferentemente aproximadamente 30-60 min.
- 8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el cancer es un melanoma.45 9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que los linfocitos T se unen al antfgeno de melanoma reconocido por linfocitos T-1 (MART-1).
- 10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el cancer es metastasico.50 11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el mamffero es un ser humano.
- 12. Uso de(a) ciclofosfamida y fludarabina, y55 (b1) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez por MART-1y expandidos in vitro solo una vez, y(b2) IL-2 en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de melanoma metastasico en un ser humano, en el que se administran aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida por via intravenosa durante dos dfas seguido de administracion intravenosa de aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas, y60en el que se administran aproximadamente 2,3 x 1010 -13,7 x 1010 linfocitos T autologos como una infusion, y en el que se administra un bolo de aproximadamente 720.000 UI/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta tolerancia, en donde el bolo se administra concomitantemente con los linfocitos T autologos o posteriormente a los linfocitos T autologos, y65 en el que (b1) y (b2) se administran por via intravenosa posterior a la administracion de (a).11
- 13. Uso de(a) ciclofosfamida y fludarabina, y5 (b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez por MART-1,modificados para expresar IL-2, y expandidos in vitro solo una vez, en la preparacion de un medicamento para promover la regresion de un melanoma metastasico en un ser humano,en el que se administran aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida por via intravenosa durante dos dfas seguido 10 de administracion intravenosa de aproximadamente 25 mg/m2 de fludarabina durante cinco dfas, yen el que se administran aproximadamente 2,3 x 1010 -13,7 x 1010 linfocitos T autologos como una infusion, y en el que (b) es para administracion intravenosa posterior a la administracion de (a).
- 14. El uso de la reivindicacion 12 o 13, en el que se administran aproximadamente 7,8 x 1010 linfocitos T.15
- 15. El uso de la reivindicacion 12 o 14, en el que se administran de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 dosis de IL-2, preferentemente aproximadamente 9 dosis de IL-2.
- 16. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en el que la infusion intravenosa dura aproximadamente 20 30-60 min.
- 17. (a) Un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, y(b1) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez por un antfgeno del cancer, cuya regresion se promueve, por estimulacion de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del 25 cancer, y expandidos in vitro solo una vez por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer, y(b2) un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la activacion de los linfocitos T autologos, para su uso en promover la regresion de un cancer en un mairnfero, en el que (b1) y (b2) se administran posteriormente a la administracion de (a), y en el que (b2) se administra concomitantemente con (b1) o posteriormente a (b1), por la misma via o una via diferente.30
- 18. (a) Un agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, y(b) linfocitos T autologos, que han sido previamente aislados, seleccionados por la elevada avidez por un antfgeno del cancer, cuya regresion va a promoverse, por estimulacion de los linfocitos T in vitro con el antfgeno del cancer, modificados para expresar un factor de crecimiento de linfocitos T que promueve el crecimiento y la 35 activacion de los linfocitos T autologos, y expandidos in vitro solo una vez por estimulacion adicional con el antfgeno del cancer,para su uso en promover la regresion de un cancer en un marnffero, en el que (b) se administra posteriormente a la administracion de (a).40 19. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de la reivindicacion 17 o 18 para el uso segun la reivindicacion 17 o 18, en el que el factor de crecimiento de linfocitos T es IL-2, IL-7, IL-15, o una combinacion de dos o todas de las anteriores.45 20. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de cualquiera de las reivindicaciones 17-19 para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en el que (a) comprende ciclofosfamida y fludarabina, y en el que preferentemente se administran aproximadamente 60 mg/kg de ciclofosfamida durante dos dfas despues de lo cual se administran aproximadamente 25 mg/m2 de 50 fludarabina durante cinco dfas.
- 21. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de la reivindicacion 20 para el uso segun la reivindicacion 20, en el que la ciclofosfamida y la fludarabina55 se administran por via intravenosa.
- 22. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de una cualquiera de las reivindicaciones 17, 19, 20 y 21 para el uso segun cualquiera de las60 reivindicaciones 17, 19, 20 y 21, en el que se administra una dosis de aproximadamente 720.000 Ul/kg de IL-2 tres veces al dfa hasta la tolerancia, preferentemente como una inyeccion intravenosa en bolo, a traves del cual preferentemente se administran de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 dosis de IL-2, y mas preferentemente se administran aproximadamente 9 dosis de IL-2.65 23. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factorde crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de cualquiera de las reivindicaciones 17-22 para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en el que se administran de aproximadamente 1,2 x 1010 linfocitos T a aproximadamente 4,3 x 1010 linfocitos T, preferentemente los linfocitos T se administran como una infusion intravenosa, y preferentemente la infusion 5 intravenosa dura aproximadamente 30-60 min.
- 24. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de una cualquiera de las reivindicaciones 17-23 para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1710 23, en el que el cancer es melanoma.
- 25. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de la reivindicacion 24 para el uso segun la reivindicacion 24, en el que los linfocitos T se unen a MART-15 1.
- 26. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de una cualquiera de las reivindicaciones 17-25 para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1720 25, en el que el cancer es metastasico.
- 27. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de cualquiera de las reivindicaciones 17-26 para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17-26,25 en el que el mairnfero es un ser humano.
- 28. El (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos, (b1) linfocitos T autologos, y (b2) factor de crecimiento de linfocitos T o el (a) agente quimioterapeutico no mieloablativo supresor de linfocitos y (b) linfocitos T autologos de cualquiera de las reivindicaciones 17-27 para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17-27,30 en el que el antfgeno del cancer consiste en los aminoacidos 26-35 de MART-1, en el que el aminoacido 27 se ha sustituido por leucina, y/o el antfgeno del cancer consiste en los aminoacidos 209-217 de gp100, en el que el aminoacido 210 se ha sustituido por metionina.
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