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ES2602123T3 - Preparación de sal de maleato de neratinib - Google Patents

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ES2602123T3
ES2602123T3 ES12172411.6T ES12172411T ES2602123T3 ES 2602123 T3 ES2602123 T3 ES 2602123T3 ES 12172411 T ES12172411 T ES 12172411T ES 2602123 T3 ES2602123 T3 ES 2602123T3
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pyridinylmethoxy
anilino
maleate salt
chloro
quinolinyl
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Qinhong Lu
Mannching Sherry Ku
Warren Chew
Gloria Karen Cheal
Anthony F. Hadfield
Mahmoud Mirmehrabi
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Wyeth LLC
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Abstract

Un método para preparar maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato cristalino que comprende las etapas de: i) calentar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2- butenamida, base libre, y ácido maleico a 50-60ºC en una disolución de agua:n-propanol y mantener la mezcla a 50-60ºC durante un mínimo de 15 min, hasta que se obtiene una disolución; ii) enfriar dicha disolución durante por lo menos una hora a 40ºC y mantener la disolución enfriada a 40ºC durante 12 horas; iii) enfriar adicionalmente la disolución enfriada a temperatura ambiente de 25ºC, durante un mínimo de 4 horas y mantener la disolución enfriada adicionalmente a temperatura ambiente, 25ºC, durante por lo menos 2 horas; y iv) filtrar la mezcla obtenida en la etapa iii) para obtener el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato cristalino.

Description

imagen1
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imagen3
imagen4
Tabla 1. Propiedades quimicofísicas de formas de sal de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.
Sal
Relación ácido/base (por RMN) Cristalinidad (por XRD) Cristalinidad (por microscopía) DSC * (Tpico) TGA (30150ºC) Disolventes residuales (%) pH Solubilidad (mg/g)
1
Acetato (no una sal) Cristalina Cristalina Agujas finas 116ºC, 186ºC 6,46% 6,9 8,34 <LOD
2
Mesilato (1:1) Cristalina (moderada) Cristalina Agujas finas 88ºC, 141ºC 5,03% 0,56 4,29 10,62
3
Tosilato (1:1) Cristalina (baja) Cristalina Partículas irregulares 159ºC 2,1% 1,17 4,72 6,89
4
Maleato (1:1) Cristalina Cristalina Partículas irregulares 195ºC 0,5% 1,19 5,11 0,37
5
Fumarato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,71% 0,13 3,53 0,78
6
Tartrato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,98% 0,14 3,49 0,66
7
Succinato (1:1) Amorfo con características cristalinas Amorfo con características cristalinas 109ºC 1,73% 0,86 3,97 3,08
8
Citrato (1:1) Amorfo Amorfo No claro 2,86% 0,56 3,45 0,30
9
Sulfato (2:1 supuesto) Amorfo Amorfo 149ºC 4,42% 0,0 3,01 1,07
* Las endotermas minoritarias y algunas endotermas anchas no se listan.
5
De las nueve sales, la sal de maleato exhibía ventajosas propiedades quimicofísicas. La sal de maleato era cristalina y menos higroscópica. La sal de mesilato era higroscópica y menos cristalina. La sal de tosilato era incluso menos atractiva, debido principalmente a su más alto peso molecular y a problemas de seguridad. Aunque la “sal” de acetato parecía ser cristalina, la RMN reveló que el producto preparado a partir de ácido acético de hecho no era
10 una sal. El hecho de que el producto preparado a partir de ácido acético fuera insoluble en agua con un pH alcalino resultante confirmó que en su mayor parte retuvo las propiedades de base libre.
La sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida es cristalina y tiene más alta solubilidad en agua comparada con la base libre como se muestra en la Tabla 2.
15 Tabla 2. Comparación de solubilidad de base libre y sal de maleato
Disolvente
Base libre Sal de maleato
Agua
<LOD* 0,43 mg/ml
2% Tween 80** en
(pH 8,2) 0,05 mg/ml (pH 5,00) 1,12 mg/ml
Agua
(pH 6,4) (pH 5,06)
* LOD = límite de detección ** También conocido como Polisorbato 80, un disolvente no iónico preparado de sorbitol polioxilado y ácido oleico.
Una comparación de los datos de exposición sistémica (SE) para (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida se ha efectuado con datos extraídos de múltiples estudios preclínicos en la rata. El análisis de estos datos indicó que, en la rata, la administración del compuesto en forma de sal de maleato proporcionó un incremento del doble de AUC (área bajo la curva), comparado con la base libre,
5 cuando se administra con un intervalo de dosis de 5 a 45 mg/kg. La disponibilidad sistémica del compuesto en forma de base libre era relativamente baja (20%), y la presencia de cantidades significativas de fármaco en las heces se podría atribuir a la pobre absorción. La solubilidad incrementada de la sal de maleato parece mejorar la absorción del compuesto en la rata. La Tabla 3 presenta los datos de AUC y Cmax medias de compuesto en plasma observados en ratas.
10 Tabla 3. Farmacocinética media del compuesto (SE) en ratas
Cmax (ng/ml)
AUC0-24 (ng.h/ml) AUC/dosis
Forma
Dosis (mg/kg) Día N Macho Hembra Macho hembra Macho Hembra
Sal de maleato
5 28 3 1199 (138) 1381 (220) 8224 (630) 9534 (844) 1645 (126) 1907 (169)
Base libre
10 10 3 814 (116) ND 6785 (642) ND 678 (64) ND
Sal de maleato
15 28 3 3418 (802) 3555 (628) 30217 (2666) 34177 (2654) 2014 (178) 2278 (177)
Base libre
20 1 4 1009 (194) ND 8513a (1616) ND 426 (81) ND
Base libre
30 10 3 1654 (65) 2437 (708) 20389 (2331) 24956 (4318) 680 (78) 832 (145)
Sal de maleato
45 28 3 4615 (560) 4562 (406) 65062 (4791) 75640 (6352) 1446 (106) 1681 (141)
Base libre
100 10 3 3818 (656) ND 58270 (12513) ND 583 (125) ND
a: AUC0-
ND = No administrado Sal de maleato administrada a 10 ml/kg con suspensiones de 0,5 a 4,5 mg/ml. Base libre administrada a 10 ml/kg con suspensiones de 1 a 10 mg/ml.
15 La sal de maleato consistentemente y reproduciblemente exhibía propiedades quimicofísicas beneficiosas, como se muestra en la Tabla 4. Tabla 4. Propiedades quimicofísicas de lotes piloto de sal de maleato
Exp .
Tamaño del lote Cristalinidad (microscopía) Tamaño de partícula * DSC (Tinicio ºC) % de humedad (KF) Disolvente residual (%) pH de la disolución Solubilid ad acuosa** * (mg/g) Purez a por HPLC (%)
1
0,5 g Cristalina. Varillas finas 5-10 µm 195 0,59 1,19 5,11 0,37 99,38
2
6,6 g Cristalina. Agujas finas 5-50 µm 197,6 0,36 0,1 EtOAc 5,10 0,50 99,70
3
4 g Cristalina. Agujas finas 25-100 µm 196,3 0,35 ND** 5,15 0,44 99,52
* El tamaño de partícula se estima a partir de la imagen capturada por microscopía óptica. ** ND: no determinado
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*** s la base libre
Además de exhibir pobre solubilidad en agua, el compuesto (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida en la forma de una base libre interacciona con los receptores emécticos en el estómago, dando lugar a diarrea en los mamíferos. La sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, sin embargo, inesperadamente mitiga tales problemas y minimiza las interacciones del receptor emético en mamíferos.
La sal de maleato se prepara mezclando (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida (la base libre) con ácido maleico y disolviendo la mezcla en una disolución de aguaalcohol a una temperatura elevada. La disolución resultante se enfría y la disolución enfriada contiene maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida. Según una realización, el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)2-butenamida se prepara combinando ácido maleico y la base libre en una disolución de agua y n-propanol, como se describe en el Esquema 1.
imagen5
La reacción de la base libre y ácido maleico ocurre a una temperatura elevada de alrededor de 40ºC a alrededor de 60ºC, preferentemente entre alrededor de 40ºC y alrededor de 50ºC. La relación de agua:n-propanol puede variar, por ejemplo, entre alrededor de 1:10 y alrededor de 1:5, y la relación óptima de agua:n-propanol es de alrededor de
1:9. La disolución de agua-alcohol puede comprender de alrededor de 5% a alrededor de 20% en volumen de agua y de alrededor de 80% a alrededor de 95% en volumen de alcohol. El alcohol puede ser n-propanol. En una realización, la disolución de agua-alcohol comprende alrededor de 10% en volumen de agua y alrededor de 90% en volumen de n-propanol. El volumen de la disolución de disolvente puede ser de entre alrededor de 8 y alrededor de 25 volúmenes, incluyendo de alrededor de 10 a alrededor de 12 volúmenes. Se usan alrededor de 1,0 a 1,2 equivalentes de ácido maleico por equivalente de la base libre, preferentemente alrededor de 1,03 equivalentes de ácido maleico por equivalente de la base libre.
La disolución resultante de la sal de maleato se puede clarificar por filtración antes de enfriar. La etapa de enfriamiento puede continuar hasta que la disolución alcanza una temperatura de alrededor de 45ºC o menos, incluyendo una temperatura de alrededor de 39ºC o menos, y más preferentemente hasta alrededor de 30ºC o menos. En una realización, la disolución se filtra después de enfriar a alrededor de temperatura ambiente, preferentemente de alrededor de 23ºC a alrededor de 25ºC. Típicamente, la sal de maleato comienza a cristalizar en la disolución una vez que la temperatura alcanza los 37ºC o menos. La disolución se puede dejar reposar durante por lo menos 12 horas, preferentemente de alrededor de 12 a alrededor de 15 horas a temperatura ambiente, y luego se filtra y se lava para recuperar el producto de sal de maleato cristalino. La torta del filtro resultante se puede lavar con la misma o diferente disolución de agua-alcohol para obtener el producto. El producto se puede secar para obtener maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida cristalino. En este punto, el producto de sal de maleato recuperado y aislado está típicamente en forma de la forma de monohidrato de la sal de maleato.
El producto se puede secar a vacío con calentamiento para preparar la forma anhidra de la sal de maleato (Forma I) con alrededor de 70 a alrededor de 95% de rendimiento, preferentemente de alrededor de 80 a alrededor de 95% de rendimiento. Este producto es usualmente mejor de alrededor de 98% puro, y a menudo de alrededor de 99% puro. Típicamente, el procedimiento de secado se lleva a cabo durante alrededor de 12 a alrededor de 48 horas para conseguir la conversión completa de la forma monohidrato de la sal de maleato (Forma II) a la forma anhidra de la sal de maleato
Los tiempos de secado más cortos dan como resultado generalmente mezclas de las dos formas cristalinas. El procedimiento de secado se realiza a menudo a temperaturas mayores que la temperatura ambiente. En un aspecto, el secado de la sal de maleato se realiza a una temperatura superior a alrededor de 30ºC, preferentemente de alrededor de 40ºC a alrededor de 60ºC, y en otro aspecto a alrededor de a 50ºC.
La sal de maleato es soluble en muchos disolventes polares, que serán conocidos por un experto en la técnica, pero se usa a menudo dimetilsulfóxido (DMSO) si se desea un pequeño volumen de disolvente. La disolución de DMSO
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se puede calentar a de alrededor de 45ºC a alrededor de 60ºC, para mejorar adicionalmente la solubilidad. Una vez que la sal de maleato anhidro está en la disolución, se puede añadir agua, por lo general rápidamente, provocando la cristalización que proporciona la forma de monohidrato cristalino después de la filtración. La sal anhidra se puede disolver en un disolvente, por ejemplo DMSO, y a esta disolución se puede añadir una disolución acuosa de agua y un disolvente orgánico, por ejemplo, tal como tetrahidrofurano (THF), isopropanol (IPA), n-propanol, acetona, etanol, metanol y acetonitrilo. En un aspecto, el disolvente orgánico usado es IPA. En otro aspecto, es n-propanol y en un tercer aspecto, se usa una mezcla de estos dos disolventes orgánicos. El contenido de agua de la disolución acuosa puede ser tan poco como 5%, pero puede ser alrededor de 7,5% o mayor, y en una realización es de entre alrededor de 10% y alrededor de 15%. La disolución resultante a continuación se puede dejar reposar durante hasta alrededor de 24 horas, y en una realización, se deja reposar durante entre alrededor de 12 horas y alrededor de 24 horas, para permitir que se produzca la cristalización. La filtración de la mezcla produce una forma de monohidrato cristalino de la sal de maleato. Para los fines de esta invención, la expresión "disolvente orgánico y agua" se refiere a una disolución de un disolvente orgánico, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (THF), DMSO, metanol, etanol, alcohol isopropílico o acetonitrilo, y agua en la que el disolvente orgánico comprende más del 50% de la disolución en volumen.
La sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida se aisló en tres formas cristalinas diferentes: una forma anhidra (Forma I), una forma monohidrato (Forma II) y una forma parcialmente hidratada (Forma III), que comprende una mezcla de Forma I y Forma II.
Según un aspecto, la forma anhidra de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) se obtiene en forma de un sólido cristalino mediante el secado del producto de reacción de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida y ácido maleico. El secado incluye secado al aire, calentamiento y secado a presión reducida. En un aspecto alternativo, la forma anhidra de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma I) se obtiene en forma de un sólido cristalino mediante el secado de la forma monohidrato de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida (Forma II).
La forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I), está caracterizada por calorimetría diferencial de barrido (DSC), que exhibe una temperatura de inicio en el intervalo de alrededor de 196-204ºC, a la que ocurre la fusión y descomposición.
La sal de maleato anhidro (Forma I) está caracterizada por picos de difracción de rayos X (XRD) a los siguientes ángulos (± 0,20º) de 2θ en su diagrama de difracción de rayos X: 6,16, 7,38, 8,75, 10,20, 12,24, 12,61, 14,65, 15,75, 17,33, 18,64, 19,99, 20,66, 21,32, 22,30, 23,18, 24,10, 24,69, 25,49, 26,09, 26,54, 27,52, 28,62, y 29,43. En un aspecto separado, la forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) exhibe un diagrama de difracción de rayos X en el que todos los picos de difracción de rayos X son a alrededor de los ángulos 2 descritos anteriormente.
Según un aspecto, el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida se prepara en forma de un monohidrato cristalino (Forma II) mezclando maleato de (E)N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico y una cantidad de agua y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla.
En un aspecto separado, el maleato (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida en la forma de un monohidrato cristalino (Forma II) se prepara mezclando maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico; añadiendo una disolución que comprende una cantidad de agua en un disolvente orgánico; y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla.
En otro aspecto, el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida en la forma de un monohidrato cristalino (Forma II) se prepara mezclando maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro (Forma I) con un disolvente orgánico que comprende una cantidad de agua durante un período de días y filtrando el monohidrato cristalino que precipita en la mezcla. El período de días es apropiadamente alrededor de 1-20 días.
La forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato (Forma II), exhibe pérdida de agua a alrededor de 50ºC, tal como se mide por DSC, y está caracterizado por un contenido de agua de alrededor de 2,5 a 2,7% en peso, tal como se mide por análisis termogravimétrico (TGA), basado en el peso del compuesto en forma de monohidrato. El contenido de agua de la forma de monohidrato de la sal de maleato también se midió por valoración de Karl Fischer.
El maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida en forma de un monohidrato (Forma II) se caracteriza por picos de difracción de rayos X (DRX) a los siguientes ángulos (± 0,20º) de 2θ en su diagrama de difracción de rayos X: 6,53, 8,43, 10,16, 12,19, 12,47, 13,01,
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15,17, 16,76, 17,95, 19,86, 21,11, 21,88, 23,22, 23,78, 25,69, 26,17, 27,06, 27,58, 28,26, 28,73, y 29,77. En una realización separada, la forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida monohidrato presenta un diagrama de difracción de rayos X en el que todos los picos de difracción de rayos X son a alrededor de los ángulos 2 descritos anteriormente.
Tal como se usa aquí, el término aislado quiere decir que más de 50% de la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino presente es una de las formas I y II. En una realización, por lo menos el 70% de la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino presente es una de las Formas I y II. En una segunda realización, por lo menos el 80% de la sal de maleato presente es una de las Formas I y II. En una tercera realización, por lo menos el 90% de la sal de maleato presente es una de las Formas I y II.
Las dos formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida, exhiben diagramas y picos de XRD diferentes. El diagrama de XRD para cada forma de sal de maleato es único para esa forma de sal. Los diagramas de difracción de rayos X de las Formas I y II se determinaron mediante el uso de técnicas y equipos conocidos por los expertos en la técnica de la química analítica y de la cristalografía de rayos X. Los diagramas de XRD se produjeron usando muestras de polvo y comprenden un conjunto de picos de difracción, que se pueden expresar en ángulos 2 teta, espaciado d y/o intensidades de pico relativas. Los diagramas de difracción de rayos X se muestran en las figuras 1, 5, 6, 7 y 8. Los parámetros de obtención de los datos de rayos X proporcionados en las figuras 1, 7 y 8 fueron los siguientes: voltaje 40 kV; corriente 40,0 mA; intervalo de barrido en grados 5,00-30,00; instrumento Bruker D8 Avance; tamaño de paso de barrido 0,01º; tiempo de barrido total 30 minutos; usando un detector Vantec-1 y filtro de Ni. Los datos de rayos X en las figuras 5 y 6 se obtuvieron como sigue: voltaje 30 kV; corriente 15 mA; intervalo de barrido 3-40 grados; 2,00º/min; difractómetro de rayos X de sobremesa Miniflex de Rigaku.
Los ángulos de difracción dos teta y los correspondientes valores de espaciado d dan cuenta de las posiciones de los picos encontrados en un diagrama de XRD. Los valores de espaciado d se calculan con los dos teta observados y la longitud de onda Kα1 del cobre usando la ecuación de Bragg. Las variaciones en estos números pueden ser el resultado del uso de diferentes difractómetros y también del método de preparación de la muestra. Sin embargo, se puede esperar mayor variación para las intensidades relativas de los picos. Por lo tanto, la identificación de las diversas formas se debe basar en los ángulos dos teta observados y los espaciados d, y se debe dar menos importancia a las intensidades. Un experto en la técnica entendería que los diagramas de difracción de rayos X de las Formas I y II obtenidos como se describe aquí podrían contener picos adicionales. Además, un experto en la técnica reconocería que si todos los picos se observan para una forma dada pueden depender mucho del nivel de concentración de la forma. La Figura 1 ilustra barridos de XRD de las dos formas cristalinas de la sal de maleato, Forma I y II. La forma de sal de maleato anhidro cristalino, Forma I, se muestra en la parte inferior, mientras que la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato, Forma II, se muestra en la parte superior.
La estabilidad relativa y la higroscopicidad de las dos formas cristalinas de la sal de maleato se estudiaron con detalle por sorción de vapor dinámica (DVS). La forma anhidra de la sal de maleato absorbe el agua fácilmente y se convierte en la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato. Después del secado o de una disminución de la humedad relativa, la forma monohidrato cristalino de la sal de maleato se convierte en la forma anhidra de la sal de maleato, como se resume en la figura. 2. La Fig. 2 es un gráfico de isoterma de sorción de vapor dinámica, que muestra que el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)2-butenamida, Forma I, gana humedad por encima de 40% de humedad relativa (HR), especialmente a 60% de humedad relativa y por encima. La figura 2 también muestra que la Forma II pierde agua a 20% de HR y a continuación, sobre todo a 10% de HR y por debajo. La DVS se realizó en las siguientes condiciones: se estableció la HR en 0%, 30%, 52,5%, 75% y 90%, con la muestra expuesta durante 3 horas a cada una de las HR durante dos ciclos completos.
Las dos formas cristalinas de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4(dimetilamino)-2-butenamida exhiben distintas señales de DSC. Un gráfico de DSC tanto de la Forma I como de la Forma II de la sal de maleato se resume en la figura 3. La Forma I de la sal de maleato exhibe un pico endotérmico, que indica una temperatura de transición de 202,49ºC. La Forma II de la sal maleato exhibe dos picos endotérmicos, una amplia endoterma que tiene una temperatura de inicio de 55ºC que corresponde a la pérdida de agua y una segunda endoterma que indica una temperatura de transición de 202.81ºC. Las temperaturas de transición se observaron en el intervalo de alrededor de 196-204ºC en el que ocurre la fusión y la descomposición. Los datos de DSC, temperaturas de transición y flujo de calor, se recogieron usando un instrumento TA modelo Q1000 con los siguientes parámetros: 50 ml/min de gas de purga (N2); intervalo de barrido de 40 a 240ºC, velocidad de barrido de 10ºC/min. Los sólidos cristalinos puros tienen una temperatura de transición característica, la temperatura a la que la substancia cambia de estado, en el presente caso las transiciones de sólido a líquido. La transición entre el sólido y el líquido es tan pronunciada para muestras pequeñas de una substancia pura que se pueden medir temperaturas de transición hasta 0,1ºC. Debido a que es difícil calentar los sólidos a temperaturas por encima de sus temperaturas de transición, y debido a que los sólidos puros tienden a efectuar la transición en un intervalo muy pequeño de temperatura, las temperaturas de transición se usan a menudo para ayudar a identificar compuestos. Las medidas de la temperatura de transición de un sólido también pueden proporcionar información acerca de la pureza de la
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substancia. Los sólidos cristalinos puros efectúan la transición en un intervalo muy estrecho de temperaturas, mientras que las mezclas efectúan la transición en un amplio intervalo de temperaturas. Las mezclas también tienden a efectuar la transición a temperaturas por debajo de las temperaturas de transición de los sólidos puros.
Los datos de TGA de las formas monohidrato y anhidra de la sal de maleato se resumen en la figura. 4. La Forma II de la sal de maleato se caracteriza por un contenido de agua de alrededor de 2,5 a 2,7% en peso, medida por TGA, basado en el peso del compuesto en forma de monohidrato. Los datos de TGA se recogieron usando un instrumento de TA Modelo Q. Se usó una velocidad de calentamiento de 10ºC/min entre 30-220ºC y la cámara de TGA estaba bajo un flujo de 40 ml/min de nitrógeno.
Se observa una tercera forma cristalina de la sal de maleato y se denomina hidrato parcial (Forma III), como se observa por XRD. El hidrato parcial es una mezcla de la Forma I y la Forma II de la sal de maleato. El maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida parcialmente hidratado (Forma III), se caracteriza por un contenido de agua de alrededor de 0,8 a alrededor de 2,4% en peso, incluyendo de alrededor de 1,5% a alrededor de 2,3% en peso, basado en el peso del compuesto.
La Figura 5 incluye un barrido de XRD de cada una de la Forma I anhidra, Forma II monohidrato y Forma III hidrato parcial de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2butenamida después de la exposición de la forma anhidra de la sal de maleato a una humedad relativa del 75% a una temperatura ambiente de 20 a 25ºC durante 22 días.
La Figura 6 es un barrido de XRD de dos lotes de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino de la forma I. La forma anhidra de la sal de maleato absorbe agua y parcialmente se convierte en la forma de monohidrato de la sal de maleato a una temperatura ambiente de 20-25ºC durante 24 horas. La forma de monohidrato de la sal de maleato es relativamente estable a una temperatura ambiente de 20-25ºC durante 24 horas. La figura 7 ilustra un barrido de XRD de maleato de (E)-N{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino de la forma II, antes y después de la exposición a la humedad relativa de 50-60% a una temperatura ambiente de 20-25ºC durante 24 horas. La exposición de la forma de monohidrato de la sal de maleato a temperaturas más elevadas (> 50ºC) o el calentamiento a presión reducida promueve la pérdida de agua y la conversión completa de nuevo a la forma anhidra de la sal de maleato.
La Forma I, la forma anhidra, se convierte fácilmente en la forma de monohidrato, Forma II. La Forma I puede absorber agua y convertirse parcialmente en el monohidrato a una temperatura de 20-25ºC y una humedad relativa (HR) de 50 a 60% con el tiempo, como se muestra en la Figura 8. La figura 8 es un barrido de XRD de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida cristalino en la Forma I antes (barrido inferior), y después (barrido superior) de la exposición a la humedad relativa del 50-60% a temperatura ambiente de 20-25ºC durante 24 horas. Los picos de hidrato aparecen en el barrido superior, lo que indica que los cristales absorben agua en estas condiciones.
La estabilidad de ambas formas de la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida se evaluó en recipientes cerrados y abiertos a 40ºC y 75% de HR. Tanto la Forma I como la Forma II se mantuvieron estables durante 6 meses en estas condiciones. En los recipientes abiertos, la forma anhidra de la sal de maleato absorbe rápidamente un mol de agua para formar la forma de monohidrato de la sal de maleato. Las muestras en los recipientes cerrados permanecieron secas. El análisis de pureza por HPLC no indicó ningún aumento significativo de los productos de degradación, en condiciones tanto abiertas como cerradas durante hasta 6 meses. Los datos se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5. Estabilidad en estado sólido de la sal de maleato anhidra (Forma II)
Vial cerrado a 40ºC/75% de HR
Vial abierto a 40ºC/75% de HR
Semanas de almacenamiento
Potencia como está (%) Humedad (%) Potencia (en seco) % Degradante principal (%) Impurezas totales (%) Potencia como está (%) Humedad (%) Potencia (en seco) % Degradante principal (%) Impurezas totales (%)
Inicial
100,50 0,35 100,85 0,23 0,57 100,50 0,35 100,85 0,23 0,57
1
100,07 0,39 100,46 0,23 0,57 99,13 2,82 102,01 0,22 0,55
2
100,03 0,34 100,38 0,24 0,64 97,50 2,86 100,37 0,23 0,65
4
96,87 0,22 97,09 0,24 0,61 95,27 2,74 97,96 0,23 0,58
12
100,21 0,46 100,67 0,25 0,66 98,12 2,98 101,13 0,26 0,65
24
98,96 0,16 99,12 0,32 0,68 97,22 2,79 100,01 0,31 0,69
La cristalización reactiva de la base libre con ácido maleico en diferentes disolventes se realizó para determinar qué forma(s) cristalina(s) de la sal de maleato dio como resultado. La Tabla 6 ilustra los resultados del procedimiento de cristalización en una mezcla de n-propanol y agua en varias condiciones de funcionamiento. La torta húmeda en todos los experimentos contiene la forma de monohidrato de la sal de maleato, que se convierte en la forma anhidra de la sal de maleato después de secar.
Tabla 6. Cristalización reactiva de sal de maleato en agua/n-propanol
Exp. No.
T, ºC Condiciones Forma, torta húmeda Forma, sólido seco (50ºC y vacío)
1
25 10% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
2
45 10% de agua Forma II hidrato ---
3
60 10% de agua Forma II hidrato ---
4
Variable 5% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
5
Variable 10% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato --
6
Variable 20% de ácido en exceso + 10% de agua Forma II hidrato --
7
Variable 15% de agua Forma II hidrato I+II (1 h de secado)
8
25 13% de agua Forma II hidrato Forma I anhidra (secado durante la noche)
9
25 13% de agua Forma II hidrato --
10
45 13% de agua Forma II hidrato --
11
45 13% de agua Forma II hidrato --
12
25 15% de agua Forma II hidrato --
13
25 15% de agua Forma II hidrato Forma I anhidra (secado durante la noche)
14
45 15% de agua Forma II hidrato --
15
45 15% de agua Forma II hidrato ---
La Tabla 7 presenta los resultados de la cristalización reactiva de la base libre y ácido maleico en varios disolventes, que dio como resultado la forma anhidra de la sal de maleato en todos los experimentos.
10 Tabla 7. Cristalización reactiva de sal de maleato en varios disolventes.
Exp. No.
T, ºC Disolvente Forma, sólido seco a 50ºC y vacío durante 1 h
1
Variable Etanol Forma I anhidra
2
Variable Isopropanol Forma I anhidra
3
Variable Acetato de etilo Forma I anhidra
4
Variable Acetona Forma I anhidra
5
Variable THF Forma I anhidra
6
Variable Acetonitrilo Forma I anhidra
7
Variable Acetato de isopropilo Forma I anhidra
Un disolvente que disuelve apreciablemente la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida es dimetilsulfóxido (DMSO). El enfriamiento, la
12
imagen6

Tabla 10. Estabilidad de formas cristalinas de la resuspensión a temperatura ambiente durante 14 días.
Exp. No.
Disolvente Forma inicial Forma final, torta húmeda
1
Etanol I I
2
IPA I I
3
Acetato de etilo I I + algo de II
4
Acetona I I
5
THF I II
6
Acetonitrilo I
7
Metanol I I
8
Agua I II
9
DMSO:IPA (1:1) I I
10
Etanol II II
11
IPA II II
12
Acetato de etilo II II
13
Acetona II II
14
THF II II
15
Acetonitrilo II II
16
Metanol II I
17
DMSO:IPA (1:1) II I
La descripción se refiere también a compuestos asociados con la base libre o la sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, o los métodos de esta
5 invención. Uno o más de estos compuestos asociados se puede encontrar en la disolución enfriada en un procedimiento de esta invención. Dado que estos compuestos pueden no ser separados de la sal de maleato, una formulación farmacéutica preparada con la sal de maleato puede contener uno o más de estos compuestos.
Las formulaciones de la sal de maleato se prepararon y almacenaron en cámaras de estabilidad a 40ºC/75% de HR durante seis meses y en un horno a 56ºC durante un mes. Se sacaron periódicamente muestras para análisis. Las 10 muestras se disolvieron en 50/50 volumen/volumen de acetonitrilo/agua con una concentración de alrededor de 0,5 mg/ml. Las disoluciones se analizaron directamente usando metodología de LC/MS para identificar cualquier producto de degradación e impurezas (denominadas aquí compuestos asociados) a los seis meses. Las estructuras de los compuestos asociados, detectadas por LC/MS se listan en la Tabla 11. Especialmente, la cantidad del producto de degradación asociado con el maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6
15 quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida se reduce por el método de producción de la presente invención.
imagen7
imagen8
Los nombres de estos compuestos asociados son: ácido 2-({4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}amino)-2-oxoacético;
5 N1-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-etanodiamida; 6-amino-4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo; 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-6-(2-hidroxi-5-oxopirrolidinil)-3-quinolinacarbonitrilo; N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-3,4-bis(dimetilamino)butanamida; N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-1-metil-2,3-dioxo-4-piperidinacarboxamida;
10 N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}acetamida;
(E)-4-({4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}amino)-N,N,N-trimetil-4-oxo-2-buten-1amonio N1-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-N2,N2-dimetiletanodiamida; 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinilformamida; y,
15 4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-7-etoxi-6-[(1-metil-2-pirrolidinilidena)amino]-3-quinolinacarbonitrilo. Las formas cristalinas de las sales de maleato de la presente invención son útiles para prevenir, tratar, o inhibir la inflamación o cáncer administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida a un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero, y más específicamente, un ser humano. La sal de maleato se puede administrar en su forma anhidra,
20 forma de monohidrato o forma parcialmente hidratada. Uno o más de los compuestos asociados discutidos anteriormente también se pueden administrar durante este método. Las formas cristalinas de las sales de maleato de la presente invención son útiles para preparar composiciones
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