CN109053683A - 来那替尼马来酸盐晶型c的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型c - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法以及来那替尼马来酸盐晶型C。包括形成溶解于二元溶剂中的来那替尼马来酸盐溶液的步骤，所述二元溶剂由水和与水互溶的有机溶剂组成；包括将所述来那替尼马来酸盐溶液与作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C以及反溶剂混合的步骤；包括经熟化得到沉淀的步骤。该方法收率高，工艺过程稳定易控。该方法获得的那替尼马来酸盐晶型C，纯度高，结晶度高，结晶形态好，不易黏结，流动性好，利于后续制剂加工。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于制备来那替尼马来酸盐晶型C的新方法。
背景技术
乳腺癌是全球最常见的导致女性死亡的癌症之一。目前，除手术治疗外，化疗仍是乳腺癌全身治疗的重要手段，但总生存期短、复发快严重影响着乳腺癌的治疗效果。随着分子生物学在肿瘤研究中的深入，新型靶向抗肿瘤药物已成为当前抗癌研究的热点，并在乳腺癌的治疗中取得了一定的进展。
来那替尼(Neratinib)是彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可的抗乳腺癌药物，于2017年7月17日获得FDA批准上市。来那替尼的化学名称为(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(以下称“化合物(I)”)，其结构如下图所示：
CN101918390B公开了化合物(I)的多种盐与马来酸盐的三种晶型，其中：晶型III是部分水合物，其实际上为包括晶型I和晶型II的混晶，并非优势晶型，不适合开发成药物制剂；该专利中披露，晶型I是无水物，但其在空气中易吸水而转化成晶型II，不利于长期储存，也不适合开发成药物制剂；该专利中还披露晶型II在空气干燥条件下也会转化成晶型I。CN107428727A公开了化合物(I)马来酸盐的三种晶型：晶型A、晶型B和晶型C，其中：晶型A与晶型B为三马来酸盐，晶型C为单马来酸盐晶型。单马来酸盐晶型C相较于CN101918390B中的晶型II具有更高的溶解度，有利于提高药效与安全性。
然而，CN107428727A中晶型C的制备方法使用了硝基甲烷、二氯甲烷等ICHQ3C《杂质：残余溶剂的指导原则》中规定的第二类有机溶剂。这些有机溶剂虽无遗传毒性，但却有动物致癌性或不可逆的神经毒性。为避免对人体产生潜在的不良反应，制备过程需尽量避免此类溶剂的使用。另外，通过该方法制得的晶型C的纯度及结晶度较低，晶体颗粒较小，易黏结，流动性较差，且方法的收率较低。
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法，该方法更加安全、高效、重复性好、可控，且产品的纯度高，结晶度高，结晶形态好，不易黏结，流动性好，利于后续制剂加工。本发明还提供高纯度、高结晶度的来那替尼马来酸盐晶型C。
用于解决问题的方案
本发明的第一个方面是提供一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：
1)形成溶解于二元溶剂中的来那替尼马来酸盐溶液的步骤，所述二元溶剂由水和与水互溶的有机溶剂组成；
2)将步骤1)所得溶液与作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C以及反溶剂混合的步骤；
3)经熟化得到沉淀的步骤。
优选地，步骤1)中所述有机溶剂包括C3-5的酮类、C1-4的醇类、乙腈或四氢呋喃。
进一步优选地，步骤1)中所述有机溶剂为丙酮、正丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃；所述二元溶剂中的水与有机溶剂的体积比为1:1-30。
优选地，步骤1)中所述来那替尼马来酸盐与所述二元溶剂的质量体积比为1mg:0.01-0.20mL。
优选地，步骤2)中所述反溶剂与所述二元溶剂中的任一种相同，进一步优选地，与步骤1)中的有机溶剂相同。
优选地，步骤2)中所述反溶剂优选在所述晶种与步骤1)中所得溶液混合的同时或之后加入。
优选地，步骤2)中所述作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C的用量为来那替尼马来酸盐重量的0.1-8％。
优选地，步骤2)中包括将晶种或悬浮于反溶剂中得到的含有晶种的悬浮液加入步骤1)中马来酸盐溶液的步骤。其中，加入晶种或含有晶种的悬浮液的温度为-10℃至70℃。
优选地，步骤2)中反溶剂与所述二元溶剂中的与反溶剂相同的溶剂的体积比为1:0.02-40。
本发明的第二个方面提供，按照上述方法制备得到的来那替尼马来酸盐晶型C，其特征在于，所述来那替尼马来酸盐纯度为98％以上，更优选为99％以上。
本发明的第三方面提供一种来那替尼马来酸盐晶型C，其X射线衍射图在2θ值为14.2°±0.2°、15.2°±0.2°、23.5°±0.2°处有特征峰；进一步地，为10.9°±0.2°、21.4°±0.2°、24.5°±0.2°处具有特征峰。其来那替尼马来酸盐纯度为98％以上，更优选为99％以上，非限定性地，其X射线衍射图基本如图1所示。
发明的效果
本发明的来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法具有收率高、工艺过程重复性好、易控的优点。且通过本发明的制备方法可以获得质量稳定可控的来那替尼马来酸盐晶型C。本发明方法获得的来那替尼马来酸盐晶型C，纯度高，对于保证药物的疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义；且本发明方法获得的来那替尼马来酸盐晶型C，结晶度高，结晶形态好，不易黏结，流动性好，利于后续制剂加工，可实现放大并满足规模化生产的需求。
附图说明
图1为实施例7中来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD图；
图2为实施例7中来那替尼马来酸盐晶型C的DSC图；
图3为实施例7中来那替尼马来酸盐晶型C的TGA图；
图4为实施例9中来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD图；
图5为实施例9中来那替尼马来酸盐晶型C的PLM图；
图6为实施例9中来那替尼马来酸盐晶型C的HPLC图；
图7为作为对照品的来那替尼马来酸盐晶型C的PLM图。
具体实施方式
本发明提供了一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法，其包括：
1)形成溶解于二元溶剂中的来那替尼马来酸盐溶液的步骤，所述二元溶剂由水和与水互溶的有机溶剂组成；
2)将步骤1)所得溶液与作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C以及反溶剂混合的步骤；
3)经熟化得到沉淀的步骤。
本发明中所使用的来那替尼马来酸盐可以为任意市售的产品。优选地，本发明中所使用的来那替尼马来酸盐还可以通过将马来酸和来那替尼游离碱加入到二元溶剂中反应而得到。例如，将来那替尼游离碱、马来酸依次加入二元溶剂中得到或分别加入二元溶剂的任一种中再混合得到。
步骤1)中，溶质与溶剂可以以任意的顺序进行混合。
进一步地，本发明中，所述反溶剂优选在晶种与来那替尼马来酸盐溶液混合的同时或之后加入。例如，可将晶种悬浮于反溶剂中，再将得到的晶种悬浮液与步骤1)所得溶液混合；也可以先将晶种与步骤1)所得溶液混合，再加入反溶剂；此外，前述两种方式可以并存。
进一步地，在将含有晶种的悬浮液或晶种与步骤1)所得溶液混合之后，优选进行熟化步骤，在熟化之后，再加入反溶剂，上述熟化时间优选为1-3小时。在进行完步骤2)后，优选进行熟化步骤，熟化时间为6-30小时，优选为12-18小时。
熟化后得到沉淀，将沉淀抽滤干燥后得到固体产品。干燥方式为本领域常规使用的方式，优选为鼓风干燥、真空干燥等。所述干燥温度优选为30-60℃，更优选为34-40℃，所述干燥时间为8-30小时，更优选为8-15小时。
在本发明的一个具体方案中，来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法包括：将马来酸和来那替尼游离碱或者由二者形成的盐加入到由水和与水互溶的有机溶剂组成的二元溶剂中，溶清并过滤，得到来那替尼马来酸盐溶液；向该来那替尼马来酸盐溶液中加入作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C和反溶剂，经熟化得到沉淀；将该沉淀过滤并干燥，得到作为产品的来那替尼马来酸盐晶型C。
在本发明的一个具体方案中，来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法包括：形成由水和与水互溶的有机溶剂组成的二元溶剂；将马来酸加入至二元溶液中得到马来酸溶液；向该马来酸溶液中加入来那替尼游离碱，得到来那替尼马来酸盐溶液；将作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C与反溶剂混合形成晶种悬浮液；将晶种悬浮液与来那替尼马来酸盐溶液混合，熟化得到沉淀，干燥得到作为产品的来那替尼马来酸盐晶型C。
在本发明的一个具体方案中，来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法包括：将来那替尼游离碱加入与水互溶的有机溶剂中，形成来那替尼游离碱溶液；将马来酸加入水中形成马来酸溶液；将以上二者混合得到来那替尼马来酸盐溶液；将作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C加入来那替尼马来酸盐溶液中；添加反溶剂；熟化得到沉淀，干燥得到作为产品的来那替尼马来酸盐晶型C。
在本发明的一些具体方案中，溶解马来酸的温度为20℃(即室温)-55℃，优选为40-45℃。
在本发明的一些具体方案中，马来酸与来那替尼游离碱的摩尔比为1:0.9-1.1。在优选的实施方案中，马来酸与来那替尼游离碱的摩尔比为1:0.92-1.07。
所述来那替尼马来酸盐与所述制备方法的总溶剂的质量体积比为1mg:0.01-0.20mL，优选为1mg:0.08-0.15mL。
在本发明的一个具体方案中，所述二元溶剂中的水与有机溶剂的体积比为1:1-30，优选为1:1-20；更优选为1:2-15。
在本发明的上下文中，术语“马来酸(Maleic acid)”是指顺丁烯二酸，CAS登录号为110-16-7，分子量为116.07g/mol，结构式如下所示，其中两个羧基位于碳碳双键(C＝C)的同侧，构型为Z型。
在本发明的上下文中，术语“来那替尼(Neratinib)”是指(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，CAS登录号为698387-09-6，分子量为557.04g/mol，结构式如下所示，其中碳碳双键两侧的取代基位于异侧，构型为E型。
在本发明的上下文中，术语“互溶”是指两种液体能够以任意比例互相溶解。术语“与水互溶”是指液体能够以任意比例与水互相溶解。术语“与水互溶的有机溶剂”是指能够以任意比例与水互相溶解的，在常温常压条件下呈液态的有机化合物。
在本发明的上下文中，所述来那替尼马来酸盐溶液可以是马来酸盐溶液，也可以是来那替尼游离碱与马来酸的混合溶液。
在上述制备方法中，与水互溶的有机溶剂包括C3-5的酮类、C1-4的醇类、乙腈或四氢呋喃；优选与水互溶的有机溶剂为丙酮、正丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃。在更优选的实施方案中，与水互溶的有机溶剂为丙酮或正丙醇。
在本发明的上下文中，术语“溶清”是指将溶质加入到溶剂中之后，通过溶解作用而使溶液变得澄清的过程，即溶解澄清。
在上述制备方法中，溶清通过搅拌的方式实现。该搅拌包括机械搅拌、磁力搅拌等方式。
在本发明的上下文中，术语“晶种”是指用于形成晶核从而加快或促进晶体生长的添加物，该添加物通常具有与目标产物相同的晶型。
在本发明的一些具体方案中，作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C的用量为基于来那替尼马来酸盐重量的0.1-8％，优选为0.5-6％。
在本发明的上下文中，术语“反溶剂”是旨在降低溶质的溶解度从而加快或促进其析出晶体的不良溶剂，可以向目标产品的饱和溶液(或过饱和溶液)中添加的。
在本发明中，反溶剂为水或与水互溶的有机溶剂，并且当反溶剂为与水互溶的有机溶剂时，作为反溶剂的有机溶剂与二元溶剂中的有机溶剂的种类相同。换言之，当二元溶剂中的有机溶剂为乙腈时，反溶剂亦为乙腈；当二元溶剂中的有机溶剂为乙醇时，反溶剂亦为乙醇；当二元溶剂中的有机溶剂为丙酮时，反溶剂亦为丙酮；当二元溶剂中的有机溶剂为正丙醇时，反溶剂亦为正丙醇；当二元溶剂中的有机溶剂为四氢呋喃时，反溶剂亦为四氢呋喃。
在本发明的一些具体方案中，反溶剂与二元溶剂中有机溶剂的体积比优选为1:0.03-40，更优选为1:0.3-15。
反溶剂可通过本领域常规的方式加入，在本发明的一些具体方案中，反溶剂的加入优选通过滴加的方式实现，滴加的时间为0.5-8小时。在优选的实施方案中，滴加的时间为2-8小时，更优选为5-8小时。
在本发明的一些具体方案中，制备方法包括体系降温步骤。该降温步骤可以在步骤1)所得溶液与晶种混合之前，对于步骤1)所得溶液进行降温的步骤；或者，该降温步骤可以在步骤1)溶液与晶种混合之后且在加入反溶剂之前进行，亦或者，在加入反溶剂之后进行。换言之，这三个时间点可任选插入体系降温步骤。进一步地，降温步骤的温差为15-30℃，优选为16-20℃。
在本发明的上下文中，术语“熟化”是指未能在饱和溶液中完全溶解的小型晶体或溶胶颗粒通过溶解及再沉积作用包裹在大型晶体或溶胶颗粒上的过程。
在上述制备方法中，熟化的时间优选为12-18小时。在优选的实施方案中，熟化的时间为16-18小时，更优选为18小时。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并非用于限制本发明的保护范围。下列实施例中所使用的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。在没有特别说明的情况下，表示含量的“％”指的是质量百分含量。
本发明中的专业术语缩写的含义如下：
XRPD：X射线粉末衍射；
DSC：差示扫描量热；
TGA：热重分析；
PSD：粒度分析；
PLM：偏光显微镜。
本发明中的X射线粉末衍射(XRPD)图在Bruker D2Phaser X射线粉末衍射仪上采集，方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα；
Kα1波长1.54060埃；Kα2波长1.54439埃；
Kα2/Kα1强度比例：0.50；
电压(kV)：30千伏特；
电流(mA)：10毫安培；
发散狭缝宽度(mm)：0.6毫米；
扫描模式：连续；
扫描范围：自3.0至40.0度；
取样步长：0.0201度。
本发明中的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000差示扫描量热仪上采集，方法参数如下：
扫描速率(℃/min)：10℃/min；
保护气体：氮气。
本发明中的热重分析(TGA)图在TA Q500热重分析仪上采集，方法参数如下：
扫描速率(℃/min)：10℃/min；
保护气体：氮气。
本发明中所述的粒径分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：
*：流速60％为65毫升/秒的60％。
本发明的PLM图在ZEISS公司生产的Axio Lab.A1正置式显微镜上采集。
以下实施例中所使用的来那替尼和/或其盐、晶种可根据现有技术制备得到，例如根据CN107428727A文献所记载的方法制备获得。
实施例1：
室温条件下，量取7.48mL丙酮和1.87mL水，加入到50mL玻璃瓶1中，搅拌混匀，得到丙酮/水二元溶剂，待用；称取219.9mg马来酸，加入到玻璃瓶1中，搅拌溶清，得到马来酸溶液，待用；称取1.0g来那替尼游离碱，加入到玻璃瓶1中，搅拌溶清后过滤，将滤液转移至反应釜1中，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
称取15mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，46℃条件下，加入到反应釜1中；量取28.0mL丙酮，缓慢滴加到反应釜1中，1小时滴完；滴加完毕后，于室温熟化18小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于40℃鼓风干燥24小时，得到固体产品，收率为70.12％。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表1。
表1来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
实施例2：
室温条件下，量取3.0mL乙腈和3.0mL水，加入到50mL玻璃瓶1中，搅拌混匀，得到乙腈/水二元溶剂，待用；称取104.3mg马来酸，加入到上述乙腈/水二元溶剂中，搅拌溶解，得到马来酸溶液，待用；称取501.1mg来那替尼游离碱，加入到上述马来酸溶液中，搅拌溶清并过滤，将滤液转移至反应釜1中，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
室温条件下，量取14mL乙腈，加入到玻璃瓶2中，再称取25.0mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，加入到玻璃瓶2中，得到晶种悬浮液，然后量取10mL上述晶种悬浮液在室温条件下缓慢滴加到反应釜1中，8小时滴完；滴加完毕后，降温至2℃，并于2℃熟化16.5小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于40℃真空干燥12小时，得到固体产品。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表2。
表2.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 5.80 | 15.25 | 1.40 |
| 8.54 | 10.35 | 5.69 |
| 10.98 | 8.06 | 4.69 |
| 12.28 | 7.21 | 5.16 |
| 12.68 | 6.98 | 36.87 |
| 14.20 | 6.24 | 7.21 |
| 15.17 | 5.84 | 18.93 |
| 16.86 | 5.26 | 14.27 |
| 17.35 | 5.11 | 30.32 |
| 18.36 | 4.83 | 3.64 |
| 18.65 | 4.76 | 7.14 |
| 19.38 | 4.58 | 9.24 |
| 20.23 | 4.39 | 14.82 |
| 21.05 | 4.22 | 48.27 |
| 21.37 | 4.16 | 43.12 |
| 22.12 | 4.02 | 6.92 |
| 22.63 | 3.93 | 15.92 |
| 22.97 | 3.87 | 15.73 |
| 23.44 | 3.80 | 100.00 |
| 24.50 | 3.63 | 7.66 |
| 25.75 | 3.46 | 10.09 |
| 26.35 | 3.38 | 6.51 |
| 27.02 | 3.30 | 7.48 |
| 28.18 | 3.17 | 41.18 |
| 28.59 | 3.12 | 8.86 |
| 28.88 | 3.09 | 9.90 |
| 29.29 | 3.05 | 5.03 |
| 30.24 | 2.96 | 7.39 |
| 31.44 | 2.85 | 5.80 |
实施例3：
室温条件下，量取40.0mL四氢呋喃，加入到100mL反应釜1中，然后称取2.0g来那替尼游离碱，加入反应釜1中，搅拌混匀，得到来那替尼游离碱混悬溶液，待用；称取424.6mg马来酸，加入到20mL玻璃瓶1中，然后量取3.0mL水，加入到玻璃瓶1中，搅拌溶清，得到马来酸溶液，待用。
将玻璃瓶1中的马来酸溶液加入到反应釜1中，搅拌溶清并过滤，将滤液转移至反应釜2中，然后称取20.6mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，室温条件下加入到反应釜2中，降温至0℃；量取15mL四氢呋喃，缓慢滴加到反应釜2中，5小时滴完；滴加完毕后，于5℃熟化18小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于50℃真空干燥20小时，得到固体产品，收率为81.0％。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表3。
表3.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
实施例4：
室温条件下，称取504.6mg来那替尼游离碱，加入到50mL玻璃瓶1中，然后量取9.5mL四氢呋喃和0.5mL水，加入到玻璃瓶1中，再称取109.6mg马来酸，加入到玻璃瓶1中，搅拌溶清并过滤，将滤液转移至反应釜1中，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
称取18.2mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，室温条件下，加入到反应釜1中，降温至5℃，然后量取10mL四氢呋喃，缓慢滴加到反应釜1中，2小时滴完；滴加完毕后，于5℃熟化18小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于50℃真空干燥20小时，得到固体产品，收率为86.7％，HPLC纯度为98.75％。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表4。
表4.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
实施例5：
室温条件下，量取32.0mL丙酮和8.0mL水，加入到50mL玻璃瓶1中，搅拌混匀，得到丙酮/水二元溶剂，待用；将300mg来那替尼马来酸盐加入到盛有2.6mL上述丙酮/水二元溶剂的玻璃瓶2中，搅拌溶解并过滤，将滤液转移至反应釜1中，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
室温条件下，称取13.8mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，加入到盛有1.5mL丙酮的10mL玻璃瓶3中，搅拌分散，得到晶种悬浮液，并将此悬浮液在室温条件下加入到反应釜1中。量取9.0mL丙酮缓慢加入到反应釜1中，4小时滴完；滴加完毕后，于室温熟化17小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于40℃鼓风干燥24小时，得到固体产品，收率为79.5％。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表5。
表5.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
实施例6：
室温条件下，量取32.0mL丙酮和8.0mL水，加入到50mL玻璃瓶1中，升温至40℃，搅拌混匀，得到丙酮/水二元溶剂，待用；称取218.8mg马来酸，加入到盛有9.38mL上述丙酮/水二元溶剂的100mL反应釜1中，搅拌溶清，得到马来酸溶液，待用；称取1.0g来那替尼游离碱，加入到反应釜1中，搅拌溶清并过滤，将滤液转移至反应釜2中，降温至25℃，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
室温条件下，称取10.0mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，加入到盛有1.5mL丙酮的10mL玻璃瓶2中，搅拌混匀，得到晶种悬浮液，待用；室温条件下，将上述晶种悬浮液加入到反应釜2中，然后量取27mL丙酮，缓慢滴加到反应釜2中，8小时滴完；滴加完毕后，于25℃熟化18小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于40℃真空干燥20小时，得到固体产品，收率为83.3％。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表6。
表6.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
实施例7：
室温条件下，量取54.0mL正丙醇和6.0mL水，加入到100mL反应釜1中，升温至55℃，搅拌混匀，得到正丙醇/水二元溶剂，待用；称取194.4mg马来酸，加入到盛有40.0mL上述正丙醇/水二元溶剂的100mL反应釜2中，搅拌溶清，得到马来酸溶液，待用；称取1.0g来那替尼游离碱，加入到反应釜2中，搅拌溶清并过滤，将滤液转移至反应釜3中，降温至25℃，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
室温条件下，称取15.0mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，加入到盛有1.0mL正丙醇的10mL玻璃瓶1中，搅拌混匀，得到晶种悬浮液，待用；室温条件下，将上述晶种悬浮液加入到反应釜3中，熟化18小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于40℃真空干燥20小时，得到固体产品，HPLC纯度为99.14％。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表7，XRPD图参见图1，DSC图参见图2，TGA图参见图3。
表7.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
实施例8：
室温条件下，量取7.0mL乙醇和3.0mL水，加入到50mL玻璃瓶1中，搅拌混匀，得到乙醇/水二元溶剂，待用；称取43.6mg马来酸，加入到盛有5.0mL上述乙醇/水二元溶剂的50mL玻璃瓶2中，搅拌溶清，得到马来酸溶液，待用；称取200.8mg来那替尼游离碱，加入到玻璃瓶2中，搅拌溶清并过滤，将滤液转移至反应釜1中，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
称取15.0mg来那替尼马来酸盐晶型C作为晶种，室温条件下，加入到反应釜1中，然后量取6.7mL乙醇缓慢滴加到反应釜1中，8小时滴完；滴加完毕后，熟化18小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于40℃真空干燥20小时，得到固体产品。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表8。
表8.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
实施例9：
室温条件下，量取800.0mL丙酮和200.0mL水，加入到5L反应釜1中，升温至40℃，搅拌混匀，得到丙酮/水二元溶剂，待用；称取21.5g马来酸，加入到盛有910mL上述丙酮/水二元溶剂的5L反应釜2中，搅拌溶清，得到马来酸溶液，待用；称取99.8g来那替尼游离碱，加入到反应釜2中，搅拌溶清，再称取2.1g活性炭，加入到反应釜2中，搅拌40min后过滤，将滤液转移至反应釜3中，降温至25℃，得到来那替尼马来酸盐溶液，待用。
室温条件下，称取1.0g来那替尼马来酸盐晶型C(D90粒径为61μm)作为晶种，加入到盛有25.0mL丙酮的50mL反应釜4中，搅拌混匀，得到晶种悬浮液，待用；室温条件下，将上述晶种混悬液加入到反应釜3中，然后量取2.73L丙酮，缓慢滴加到反应釜3中，4小时滴完；滴加完毕后，于室温熟化18小时。
熟化完毕后，抽滤，滤饼于40℃鼓风干燥8小时，得到固体产品，收率为87.7％，HPLC纯度为99.82％。
对所得固体产品进行XRPD测试，确认其为来那替尼马来酸盐晶型C，其XRPD数据参见表9，XRPD图参见图4，PLM图参见图5，HPLC数据参见表10，HPLC图参见图6。
表9.来那替尼马来酸盐晶型C的XRPD数据
表10.来那替尼马来酸盐晶型C的HPLC数据
| 色谱峰编号 | 保留时间(min) | 相对保留时间 | 峰面积(mAU*S) | 峰面积占比(％) |
| 1 | 14.004 | 0.84 | 5.5 | 0.038 |
| 2 | 16.709 | 1.00 | 14272.6 | 99.815 |
| 3 | 18.807 | 1.13 | 8.8 | 0.062 |
| 4 | 22.372 | 1.34 | 2.6 | 0.018 |
| 5 | 24.279 | 1.45 | 2.2 | 0.016 |
| 6 | 27.896 | 1.67 | 2.1 | 0.015 |
| 7 | 35.520 | 2.13 | 5.2 | 0.036 |
实施例10：比较试验。
按照CN107428727A中的实施例7制备得到对照品，制备规模由CN107428727A的实施例7扩大约6倍，步骤如下：
室温条件下，将307.2mg来那替尼游离碱溶解于12.0mL硝基甲烷中，加入76.1mg马来酸，室温条件下搅拌反应12小时，过滤。干燥后得到固体产品，收率为57.9％，HPLC纯度为98.35％。获得其PLM图，结果如图7所示。
将其与本发明实施例9中所得晶型C的PLM图(图5)相比可知，本发明实施例9中所得样品的结晶形态更好，结晶度更高。对于粒径大而规则的晶体而言，晶体生长更加完善，能够避免溶剂或杂质在晶体上的吸附，结晶的化学纯度随之提高，提升了原料药的质量。与粒径小的颗粒相比，粒度大的颗粒受静电吸附的影响小，更易在结晶工艺过程中分离，并且可以避免制剂工艺过程中混合不均匀的情况，使药物的质量更加可控。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种来那替尼马来酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，包括：
1)形成溶解于二元溶剂中的来那替尼马来酸盐溶液的步骤，所述二元溶剂由水和与水互溶的有机溶剂组成；
2)将步骤1)所得溶液与作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C以及反溶剂混合的步骤；
3)经熟化得到沉淀的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂是C3-5的酮类、C1-4的醇类、乙腈或四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮、正丙醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃；所述二元溶剂中的水和有机溶剂的体积比为1:1-30。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反溶剂与所述二元溶剂中的任一种相同。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反溶剂任选在所述晶种与步骤1)所得溶液混合的同时或之后加入。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述来那替尼马来酸盐与所述制备方法的总溶剂的质量体积比为1mg:0.01-0.20mL。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述作为晶种的来那替尼马来酸盐晶型C的用量为基于来那替尼马来酸盐重量的0.1-8％。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，包括将晶种或悬浮于反溶剂中得到的含有晶种的悬浮液加入来那替尼马来酸盐溶液的步骤；其中加入晶种或含有晶种的悬浮液的温度为-10℃至70℃。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反溶剂与所述二元溶剂中的与所述反溶剂相同的溶剂的体积比为1:0.02-40。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法制备得到的来那替尼马来酸盐晶型C，其特征在于，所述来那替尼马来酸盐纯度为98％以上，更优选为99％以上。
11.一种来那替尼马来酸盐晶型C，其特征在于，其X射线衍射图在2θ值为14.2°±0.2°、15.2°±0.2°、23.5°±0.2°处具有特征峰；其来那替尼马来酸盐纯度为98％以上，更优选为99％以上。
12.根据权利要求11的来那替尼马来酸盐晶型C，其特征在于，其X射线衍射图基本如图1所示。
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| CN (1) | CN109053683A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105367552A (zh) * | 2015-01-09 | 2016-03-02 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法 |
| CN106822127A (zh) * | 2007-10-17 | 2017-06-13 | 惠氏有限责任公司 | 来那替尼马来酸盐及晶形 |
| CN107698563A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-02-16 | 江苏创诺制药有限公司 | 制备马来酸来那替尼晶型的方法 |
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2018
- 2018-07-27 CN CN201810840250.4A patent/CN109053683A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106822127A (zh) * | 2007-10-17 | 2017-06-13 | 惠氏有限责任公司 | 来那替尼马来酸盐及晶形 |
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