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ES2600405T3 - Antagonistas de receptores muscarínicos de la acetilcolina - Google Patents

Antagonistas de receptores muscarínicos de la acetilcolina Download PDF

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ES2600405T3
ES2600405T3 ES12170402.7T ES12170402T ES2600405T3 ES 2600405 T3 ES2600405 T3 ES 2600405T3 ES 12170402 T ES12170402 T ES 12170402T ES 2600405 T3 ES2600405 T3 ES 2600405T3
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ES
Spain
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methyl
hydroxy
oxy
azoniabicyclo
diphenyl
Prior art date
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Active
Application number
ES12170402.7T
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English (en)
Inventor
Dramane Ibrahim Laine
Michael R Palovich
Brent W Mcceland
Christopher E Neipp
Sonia M Thomas
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35242158&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2600405(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) como se indica a continuación:**Fórmula** R1 es:**Fórmula** R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en:**Fórmula** F, G, H, K y L se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y alcoxi C1-4; R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, arilo, alquil C1-4-arilo, ciano, nitro, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; m es un número entero que tiene un valor de 1 a 5; p es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4; Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilalquilo C1-4; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; X- es un anión fisiológicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.

Description

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DESCRIPCION
Antagonistas de receptores muscarmicos de la acetilcolina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de quinuclidinas, a composiciones farmaceuticas y estos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio mediadas por los receptores muscarmicos de la acetilcolina.
Antecedentes de la invencion
La acetilcolina liberada de las neuronas colinergicas en los sistemas nerviosos periferico y central afecta a muchos procesos biologicos diferentes mediante la interaccion con dos clases principales de receptores de la acetilcolina: los receptores de la acetilcolina nicotmicos y los muscarmicos. Los receptores muscarmicos de la acetilcolina (mAChR) pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la protema G que tienen siete dominios transmembrana. Hay cinco subtipos de mAChR, denominados M1-M5, y cada uno de ellos es el producto de un gen distinto. Cada uno de estos cinco subtipos presenta propiedades farmacologicas unicas. Los receptores muscarmicos de la acetilcolina estan ampliamente distribuidos en los organos de los vertebrados, en los que median muchas de las funciones vitales. Los receptores muscarmicos pueden mediar acciones tanto inhibidoras como excitadoras. Por ejemplo, en los musculos lisos que se encuentran en las vfas respiratorias, los mAChR M3 median las respuestas contractiles. Para mas informacion, vease Caulfield (1993 Pharmac. Ther. 58: 319-79).
En los pulmones, los mAChR se han localizado en el musculo liso de la traquea y de los bronquios, en las glandulas submucosas y en los ganglios parasimpaticos. La densidad de los receptores muscarmicos es mayor en los ganglios parasimpaticos, y luego van disminuyendo de las glandulas submucosas a la traquea y, a continuacion, al musculo liso bronquial. Apenas existen receptores muscarmicos en los alveolos. Para mas informacion sobre la expresion y la funcion de los mAChR en los pulmones, vease Fryer y Jacoby (1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 15460).
Se han identificado tres subtipos de mAChR por su importancia en los pulmones, los mAChR M1, M2 y M3. Los mAChR M3, situados en el musculo liso traqueobronquial, median la contraccion muscular. La estimulacion de los mAChR M3 activa la enzima fosfolipasa C a traves de la union de la protema G estimuladora Gq/11 (Gs), conduciendo a la liberacion de fosfatidil inositol-4,5-bifosfato, lo que resulta en la fosforilacion de las protemas contractiles. Los mAChR M3 tambien se encuentran en las glandulas submucosas pulmonares. La estimulacion de esta poblacion de mAChR M3 produce la secrecion de moco.
Los MAChR M2 constituyen aproximadamente el 50-80 % de la poblacion de receptores colinergicos de los musculos lisos traqueobronquiales. Aunque todavfa se desconoce su funcion exacta, inhiben la relajacion catecolaminergica del musculo liso traqueobronquial mediante la inhibicion de la generacion de AMPc. Los mAChR M2 neuronales se encuentran en los nervios parasimpaticos posganglionares. En condiciones fisiologicas normales, los mAChR M2 neuronales proporcionan un control estricto de la liberacion de acetilcolina desde los nervios parasimpaticos. Tambien se ha demostrado la existencia de mAChR M2 inhibidores en los nervios simpaticos de los pulmones de algunas especies. Estos receptores inhiben la liberacion de la noradrenalina, disminuyendo asf la entrada simpatica en los pulmones.
Los MAChR M1 se encuentran en los ganglios parasimpaticos pulmonares, en los que funcionan para aumentar la neurotransmision. Estos receptores tambien se han localizado en el parenquima pulmonar periferico, sin embargo, se desconoce su funcion en el parenquima.
Se ha apreciado la disfuncion de los receptores muscarmicos de la acetilcolina en los pulmones en una variedad de diferentes estados patofisiologicos. En particular, en el asma y en la enfermedad pulmonar de obstruccion cronica (EPOC), afecciones inflamatorias que conducen a la perdida de la funcion inhibidora de los auto-receptores muscarmicos M2 de la acetilcolina sobre los nervios parasimpaticos que suministran al musculo liso pulmonar, provocando una mayor liberacion de acetilcolina tras una estimulacion nerviosa vagal (Fryer y col. 1999 Life Sci 64 (6-7) 449-55). Esta disfuncion de los mAChR da lugar a una hiperreactividad y una hipersensibilidad de las vfas respiratorias mediadas por un aumento de la estimulacion de los mAChR M3. Por lo tanto, la identificacion de antagonistas de mAChR potentes sena util como agentes terapeuticos en estos estados patologicos mediados por los mAChR.
La EPOC es un termino impreciso que abarca una variedad de problemas de salud progresivos, entre los que se incluyen la bronquitis cronica, la bronquiolitis cronica y el enfisema, y es una causa importante de mortalidad y morbilidad en el mundo. El tabaquismo es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la EPOC; solo en Estados Unidos, casi 50 millones de personas consume cigarrillos, y se estima que 3.000 personas tienen el habito de fumar a diario. Como consecuencia de ello, es de esperar, que para 2020, la EPOC se situe entre las cinco primeras enfermedades que supongan una carga para la salud a nivel mundial. La terapia de inhalacion de anticolinergicos se considera actualmente el “tratamiento de referenda” para la EPOC (Pauwels y col. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276).
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A pesar de la gran cantidad de evidencias que apoyan el uso de la terapia anticolinergica para el tratamiento de las enfermedades hiperreactivas de las v^as respiratorias, hay relativamente pocos compuestos anticolinergicos disponibles para su uso en el campo clmico de las indicaciones pulmonares. Mas espedficamente, en Estados Unidos, actualmente, el bromuro de ipratropio (Atrovent©y Combivent©, en combinacion con el albuterol) es el unico anticolinergico inhalado que se comercializa para el tratamiento de las enfermedades hiperreactivas de las vfas respiratorias. Aunque este compuesto es un potente agente antimuscarmico, su accion es corta y, por lo tanto, se debe administrar hasta cuatro veces al dfa con el fin de aliviar al paciente de EPOC. Recientemente, en Europa y Asia, se ha autorizado el bromuro de tiotropio anticolinergico de accion prolongada (Spiriva©), sin embargo, este producto no se encuentra disponible actualmente en Estados Unidos. Asf pues, sigue habiendo una necesidad de nuevos compuestos que sean capaces de bloquear los mAChR, que sean de accion prolongada y que se puede administrar una vez al dfa para el tratamiento de enfermedades hiperreactivas de las vfas respiratorias tales como el asma y la EPOC.
Como los mAChR se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, la capacidad de aplicar anti-colinergicos local y/o topicamente en el tracto respiratorio es particularmente ventajosa, ya que permitina aplicar dosis mas bajas del farmaco que se fuera a usar. Ademas, la capacidad para disenar farmacos topicamente activos que tengan una accion de larga duracion, y, en particular, que se conserven bien en el receptor o por el pulmon, permitina evitar los efectos secundarios no deseados que se pueden observar con el uso anticolinergico sistemico.
El documento US2800481 desvela derivados de alcohol terciario de 8-alquilnortropanos, y las sales de acido y amonio cuaternario de los mismos.
El documento US2800478 desvela 8-alquilnortropanos sustituidos en 3, y las sales de acido y amonio cuaternario de los mismos.
Resumen de la invencion
En una realizacion de la presente invencion, el compuesto es de formula (I) mostrada en el presente documento a continuacion:
imagen1
en la que: R1 es:
imagen2
R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en:
imagen3
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F, G, H, K y L se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y alcoxi C1-4;
R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, arilo, alquil C1-4-arilo, ciano, nitro, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; m es un numero entero que tiene un valor de 1 a 5; t es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4;
Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y arilalquilo C1-4;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4;
X- es un anion fisiologicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro,
hidroxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
La presente invencion proporciona compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor muscarmico de la acetilcolina (mAChR), en la que la acetilcolina se une a un mAChR.
La presente invencion tambien proporciona nuevos compuestos de formula (I), y composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula (I), y un vehfculo o diluyente farmaceutico.
Descripcion detallada de la invencion
En una realizacion de la presente invencion, el compuesto es de formula (I) mostrada en el presente documento a continuacion:
imagen4
en la que: R1 es:
imagen5
R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en:
imagen6
F, G, H, K y L se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y alcoxi C1-4;
R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, arilo,
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alquil C1-4-arilo, ciano, nitro, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; m es un numero entero que tiene un valor de 1 a 5; t es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4;
Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y arilalquilo C1-4;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4;
X- es un anion fisiologicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro,
hidroxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
La presente invencion proporciona compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad
mediada por el receptor muscarmico de la acetilcolina (mAChR), en la que la acetilcolina se une a un mAChR.
La presente invencion tambien proporciona nuevos compuestos de formula (I), y composiciones farmaceuticas que
comprenden un compuesto de formula (I), y un vehfculo o diluyente farmaceutico.
Los siguientes terminos, como se usan en la presente memoria, se refieren a:
• “halo”: todos los halogenos, es decir, cloro, fluor, bromo y yodo.
• “alquilo C1-10” o “alquilo”: restos de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 10 atomos de carbono, a no ser que se especifique otra longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ferc-butilo, n-pentilo y similares.
• “cicloalquilo” se usa en la presente memoria para referirse a resto dclico, preferentemente, de 3 a 8 carbonos, incluyendo, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
• “alquenilo” se usa en la presente memoria en todas las apariciones para referirse a resto de cadena lineal o ramificada de 2-10 atomos de carbono, a no ser que se especifique la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitacion, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares.
• “arilo”: fenilo y naftilo.
• “heteroarilo” (por sf solo o en cualquier combinacion, tal como “heteroariloxilo” o “heteroarilalquilo”): un sistema de anillos aromaticos de 5-10 miembros en el que uno o mas anillos contienen uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O o S, tales como, pero sin limitacion, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, indol o bencimidazol.
• “heterodclico” (por sf solo o en cualquier combinacion, tal como “alquilo heterodclico”: un sistema de anillos saturados o parcialmente insaturados de 4-10 miembros en el que uno o mas anillos contienen uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, O o S, tales como, pero sin limitacion, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina o imidazolidina. Ademas, el azufre puede estar opcionalmente oxidado en la sulfona o el sulfoxido.
• “arilalquilo” o “heteroarilalquilo” o “alquilo heterodclico” se usan en la presente memoria para referirse a alquilo C1-10, segun lo definido anteriormente, unido a un resto arilo, heteroarilo o heterodclico, como tambien se definen en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario.
• "sulfinilo": el oxido S(O) del correspondiente sulfuro; el termino “tio” se refiere al sulfuro y el termino “sulfonilo” se refiere al resto S(O)2 completamente oxidado.
• “en el que dos restos R1 (o dos restos Y) pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros” se usa en la presente memoria para referirse a la formacion de un sistema de anillos aromaticos tal como naftaleno, o es un resto fenilo que tiene unido un anillo parcialmente saturado o insaturado de 6 miembros, tal como cicloalquenilo Ca, es decir, hexeno o un resto cicloalquenilo C5, tal como ciclopenteno.
Los compuestos ilustrativos de Formula (I) incluyen:
bromuro de 1-(2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-bromofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-{3-[(3-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-{hidroxi[bis(4-metilfenil)]metil}-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[bis(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-{3-[(3-clorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[hidroxi(di-2-tienil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-cianofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-{3-[(4-bromofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
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bromuro de 1-{3-[(4-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(1-metil-1-feniloxi)oxi]oxi}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(di-3-tienil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-(feniloxi)oxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-{hidroxi[bis(4-metilfenil)]metil}-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)oxi]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[bis(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(di-2-tienil)metil]-1-[2-(feniloxi)oxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenil]}metil)-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(4-nitrofenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 1-{3-[(2-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(3-nitrofenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 1-[3-(4-bifenililoxi)propil]-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(2-metilfenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(fenilmetil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[4-(feniloxi)butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(2-hidroxifenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(di-3-tienil)metil]-1-[2-(feniloxi)oxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-(hidroxi{bis[4-(metiloxi)fenil]metil)-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 1-{3-[(4-cianofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de H2-({[4-(1,1-dimetiloxi)fenil]metil}oxi)oxi]-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-(hidroxi{bis[4-(metiloxi)fenil]}metil)-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 1-{3-[(2-bromofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{4-[(fenilmetil)oxi]butil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenil]}metil)-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 1-(3-{[3-(dioxiamino)fenil]oxi}propil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
bromuro de 1-{2-[(2,4-dibromofenil)oxi]oxi}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}oxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y
bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-(3-{[2-(metiloxi)fenil]oxi}propil)-1-azoniabicido[2.2.2]octano .
Los compuestos mas preferidos utiles en la presente invencion incluyen:
bromuro de 1-(2-{[(3-fluorofenN)metN]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenN)metN]-1-azoniabiddo[2.2.2]octano bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-bromofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1-{2-[(fenilmetil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-fiuorofenil)metil]oxi}oxi)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilcarbonil)oxi]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano .
Procedimientos de preparacion
Los compuestos de Formula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos de smtesis, algunos de los cuales se ilustran en los siguientes esquemas. La smtesis proporcionada en el presente esquema se puede aplicar para producir compuestos de Formula (I) que tienen una variedad de diferentes grupos R1, R2 y R3 que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes que esten adecuadamente protegidos, para conseguir una compatibilidad con las reacciones indicadas en la presente memoria. La posterior desproteccion, en esos casos, proporciona seguidamente los compuestos de la naturaleza descrita en general. Aunque los esquemas solo se muestran con los compuestos de Formula (I), esto es simplemente a efectos ilustrativos.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos deseados de Formula (I) se pueden preparar en cuatro etapas de smtesis a partir del precursor 1 de 4-piperidincarboxilato de etilo comercialmente disponible. El Compuesto 1 se hace reaccionar con 1-bromo-2-cloroetano siguiendo procedimientos de alquilacion estandar ampliamente conocidos en la tecnica, tales como carbonato de potasio en acetona seguido de la reaccion del compuesto intermedio con diisopropilamida de litio en un disolvente aprotico, tal como tetrahidrofurano, dando el compuesto intermedio de quinuclidina 2. La condensacion del compuesto 2 con reactivos organometalicos tales como reactivo de Grignard o un derivado de organolitio en un disolvente aprotico tal como tetrahidrofurano, produce la formacion del alcohol terciario 3 de Formula (I) (R1 = nada). La posterior A/-alquilacion del compuesto 3 con un alquilhaluro adecuado en un disolvente organico tal como cloroformo o acetonitrilo da el compuesto 4 de Formula (I) (R1 es distinto de nada).
imagen7
Reactivos y condiciones: a) 1-bromo-2-cloroetano, K2CO3, acetona; b) LDA, THF; c) R2M, luego R3M, THF; d) R1X, ACN, CHCI3.
Ejemplos de si'ntesis
5 Ahora, se describira la invencion con referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no se han de interpretar como una limitation del alcance de la presente invencion. Todas las temperaturas se dan en °C. La cromatograffa de capa fina (CCF) se llevo a cabo sobre sflice y la cromatograffa en columna, sobre silice (cromatograffa en columna por desorcion subita usando Merck 9385 a no ser que se especifique lo contrario).
A continuation, se ofrecen las condiciones experimentales para la CL-EM:
10 Condiciones experimentales de la CL-EM:
Cromatograffa en fase ffquida:
Sistema: Sistema de CL de Shimadzu con Controlador SCL-10A y un detector UV dual Inyector automatico de muestras: Leap CTC con un inyector de seis puertos Valco Columna: Aquasil/Aquasil (C18 40 x 1 mm)
15 Volumen de inyeccion (^l): 2,0
Disolvente A: H2O, TfA al 0,02 %
Disolvente B: MeCN, TFA al 0,018 %
Gradiente: lineal Canal A: UV 214 nm 20 Canal B: ELS
Etapa
Tiempo (min) Dura.(min) Caudal (^l/min) Sol. A Sol. B
0
0,00 0,00 300,00 95,00 5,00
1
0,00 0,01 300,00 95,00 5,00
2
0,01 3,20 300,00 10,00 90,00
3
3,21 1,00 300,00 10,00 90,00
4
4,21 0,10 300,00 95,00 5,00
5
4,31 0,40 300,00 95,00 5,00
Espectrometro de masas: CL-EM de un solo cuadrupolo PE Sciex API-150
Polaridad: Positiva
Modo de adquisicion: Perfil.
25 La CLAR preparatoria se realizo con un sistema de CLAR de Gilson en las siguientes condiciones:
• Columna: D.I. = 75 x 33 mm, S-5 um, 12 nm
• Caudal: 30 ml/min
• Volumen de la inyeccion: 0,800 ml
• Temperatura ambiente
30 • Disolvente A: agua
• Disolvente B: acetonitrilo
Todos los disolventes usados en la presente memoria son de la maxima pureza disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras bajo una atmosfera de aire a no ser que se indique lo contrario.
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Ejemplo 1: Preparacion de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol
1-(2-Cloroetil)-4-piperidincarboxilato de etilo
A una solucion de nipecotato de etilo (20,0 ml, 130 mmol) en acetona (180 ml), se anadio 1-bromo-2-cloroetano (21,6 ml, 260 mmol) seguido de K2CO3 anhidro (27,12 g, 196 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (75 ml) y se extrajo con Et2O. Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. La purificacion del residuo en bruto mediante cromatograffa por desorcion subita (Et2O al 50 %/hexano al 50 %) sobre gel de sflice dio el compuesto del tftuio (10,99 g, 38,6 %). EM-IE m/z 220 (M+H+); Tr(1,20 min).
1-azabiciclo[2.2.2loctano-4-carboxicilato de etilo
Una solucion de 1-(2-cloroetil)-4-piperidincarboxilato de etilo (20,42 g, 92,9 mmol) en THF (600 ml) se enfrio hasta -50 °C bajo Ar. Se anadio lentamente LDA (2,0M en heptano/THF/benceno de etilo, 70 ml,140 mmol) a la solucion a -50 °C durante 25 min.
Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente durante 16 h. Se detuvo la reaccion con K2CO3 (solucion acuosa saturada) (500 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 500 ml). Se secaron las capas organicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. Se coevaporo el aceite naranja resultante tres veces con DCM para eliminar el exceso de benceno de etilo, produciendo el compuesto del tftulo (16,29 g, 95,7 %). EM-IE m/z 1,08 (M+H+);, Tr = (1,08 min).
1-Azabiciclo[2.2.2loct-4-il(difenil)metanol
Se enfrio una solucion de fenillitio (1,5-1,7M en ciclohexano 70/eter 30, 20,0 ml, 32 mmol) hasta -30 °C bajo Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (1,51 g, 8,23 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla de reaccion a -30 °C durante 25 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente durante 16 h. Se detuvo la reaccion con H2O y luego se evaporo hasta la sequedad al vado. Se anadieron H2O y EtOAc, provocando la precipitacion de un solido blanco. Se filtro este solido, dando el compuesto del tftulo (0,79 g). Luego se extrajo la fase acuosa con EtOAc, se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. Se trato el producto en bruto con EtOAc y hexano, y se filtro, produciendo mas del compuesto del tftulo (0,67 g). Rendimiento total (1,46 g, 60,7 %). EM-IE m/z 294 (M+H+);, Tr (1,37 min).
Ejemplo 2: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-[(feniloxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano
Procedimiento general de formacion de la sal con purificacion de CLAR
A una solucion de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0550 g, 0,187 mmol) in 2 CH3CN/3 CHCh (2,5 ml), se anadio 2-bromoetilfenileter (0,060 g, 0,29 mmol). Se agito la solucion a 60 °C durante 16 h. Se volvio a enfriar la reaccion hasta la temperatura ambiente y luego se diluyo con acetato de etilo y hexano, haciendo precipitar un solido de la solucion. Se separo dicho solido por filtracion, y se lavo con hexano, dando el compuesto del tftulo (0,063 g, 67,6 %). EM-IE m/z 414(M+), Tr (1,94 min).
Ejemplo 3: Preparacion de bromuro de 1-(ciclopropilmetil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano
Procedimiento general de formacion de la sal con purificacion de CLAR
A una solucion de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,0552 g, 0,188 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (2,5 ml), se anadio (bromometil)ciclopropano (0,025 ml, 0,257 mmol). Se calento la solucion a 60 °C durante 16 h, se volvio a enfriar hasta la temperatura ambiente y se evaporaron los disolventes al vado. Se extrajo el residuo en 2,5 ml de DMSO y se purifico mediante HPLC preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0319 g, 39,9 %). EM-IE m/z 348(M+), Tr (1,69 min).
Ejemplo 4: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,045 g, 0,153 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,035 ml, 0,222 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (3,0 ml), dando el producto deseado (0,0662 g, 86,0 %). EM-IE m/z 428(M+), Tr (1,97 min).
Ejemplo 5: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[4-(feniloxi)butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano
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Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0646 g, 0,220 mmol) y 4-bromobutil-fenilmetileter (0,090 ml, 0,472 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCI3 (5,0 ml), dando el producto deseado (0,0531 g, 48,3 %). EM-IE m/z 456(M+), Tr (2,09 min).
Ejemplo 7: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-l-{3-[(fenilmetil)oxi]propil}-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0677 g, 0,231 mmol) y 3-bromopropilfenilmetileter (0,070 ml, 0,396 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0663 g, 55,2 %). EM-IE m/z 442(M+), Tr (2,23 min).
Ejemplo 8: Preparacion de bromuro de 1-{2-[(2,4-dibromofenil)oxi]etil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0557 g, 0,190 mmol) y 2-bromoetil-2,4-dibromofenileter (0,110 g, 0,306 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0525 g, 43,8 %). EM-IE m/z 572(M+), Tr (2,26 min).
Ejemplo 9: Preparacion de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(di-2-tienil)metanol
Se enfrio una solucion de 2-tienillitio (1,0 M en THF, 9,10 ml, 9,10 mmol) hasta -30 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,4196 g, 2,289 mmol) en THF (8 ml) a la mezcla de reaccion durante 20 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente durante 16 h. Se inactivo la reaccion con agua y luego se evaporo hasta la sequedad. Se anadieron H2O y DCM, haciendo que precipitara un solido de color marron claro. Se separo dicho solido por filtracion, dando el compuesto del tttulo (0,4161 g, 59,5 %). EM-IE m/z 306(M+H+), Tr (1,35 min).
Ejemplo 10: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(di-2-tienil)metil]-1-[2-(feniloxi)etil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(di-2- tienil)metanol (0,0693 g, 0,227 mmol) y 2-bromoetil-fenileter (0,056 g, 0,279 mmol) en 1 MeOH/ 1 CHCh (3,0 ml), dando el producto deseado (0,0822 g, 74,7 %). EM-IE m/z 426(M+), Tr (2,00 min).
Ejemplo 11: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(di-2-tienil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(di-2- tienil)metanol (0,0578 g, 0,189 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,033 ml, 0,209 mmol) en 1 MeOH/ 1 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0448 g, 45,4 %). Em-IE m/z 440(M+), Tr (1,94 min).
Ejemplo 12: Preparacion de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(di-3-tienil)metanol
Se enfrio una solucion de f-butil-litio (1,7 M en pentanos, 5,8 ml, 9,86 mmol) hasta -78 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 3-bromotiofeno (0,46 ml, 4,90 mmol) disuelto en THF (4,0 ml) a la mezcla de reaccion durante 6 min. Se agito la reaccion durante 30 min y luego se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,3132 g, 1,71 mmol) en THF (4 ml). Se dejo calentar la reaccion hasta de -78 °C a la temperatura ambiente durante 16 h. Tras 14 horas, se inactivo lentamente la reaccion con agua. Se anadio EtOAc, haciendo que precipitara un solido de color gris. Se separo dicho solido por filtracion, dando el compuesto del tftulo (0,3375 g, 64,6 %). EM-IE m/z 306(M+H)+, Tr (1,27 min).
Ejemplo 13: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(di-3-tienil)metil]-1-[2-(feniloxi)etil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(di-3- tienil)metanol (0,0787 g, 0,258 mmol) y 2-bromoetil-fenileter (0,0839 g, 0,417 mmol) en 2 MeOH/ 3 CHCl3/2 CH3CN (5,0 ml), dando el producto deseado (0,0709 g, 54,5 %). EM-IE m/z 426(M+), Tr (1,85 min).
Ejemplo 14: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(di-3-tienil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano
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Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0467 g, 0,159 mmol) y 1-[(3-bromopropil)oxi]-2-(metiloxi)benceno (0,0541 g, 0,221 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0625 g, 73,5 %). EM-IE m/z 458(M+), Tr (1,96 min).
Ejemplo 16: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(2-hidroxifenil)oxi]propil}-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0505 35 g, 0,172 mmol) y 2-[(3-bromopropil)oxi]fenol (0,0547 g, 0,236 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0675 g, 75,0 %). EM-IE m/z 444(M+), Tr (1,91 min).
Ejemplo 17: Preparacion de bromuro de 1-{3-[(3-clorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0479 g, 0,163 mmol) y 3-bromopropil-3-clorofenileter (0,0552 g, 0,221 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0655 g, 74,4 %). EM-IE m/z 462(M+), Tr (2,17 min).
Ejemplo 18: Preparacion de bromuro de 1-{3-[(4-bromofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0486 g, 0,165 mmol) y 4-bromofenil-3-bromopropileter (0,0630 g, 0,214 mmol) en 2 CH3CN /3 CHCla (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0731 g, 75,4 %). EM-IE m/z 506(M+), Tr (2,18 min).
Ejemplo 19: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(4-nitrofenil)oxi]propil}-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0468 g, 0,159 mmol) y 3-bromopropil-4-nitrofenileter (0,0550 g, 0,211 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0590 g, 67,0 %). EM-IE m/z 473(M+), Tr (2,06 min).
Ejemplo 20: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}oxi)propil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0492 g, 0,168 mmol) y 1-[(3-bromopropil)oxi]-2-[(fenilmetil)oxi]benceno (0,0706 g, 0,220 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0735 g, 71,4 %). EM-IE m/z 533(M+), Tr (2,25 min).
Ejemplo 21: Preparacion de bromuro de 1-{3-[(2-bromofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0472 g, 0,161 mmol) y 2-bromofenil-3-bromopropileter (0,0648 g, 0,220 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0703 g, 74,8 %). EM-IE m/z 507(M+), Tr (2,18 min).
Ejemplo 22: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}oxi)propil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0479 g, 0,163 mmol) y 1-[(3-bromopropil)oxi]-4-[(fenilmetil)oxi]benceno (0,0730 g, 0,227 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0833 g, 83,3 %). EM-IE m/z 534(M+), Tr (2,31 min).
Ejemplo 23: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}propil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0483 g, 0,164 mmol) y 1-[(3-bromopropil)oxi]-4-(metiloxi)benceno (0,052 g, 0,21 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0687 g, 77,5 %). EM-IE m/z 458(M+), Tr (2,03 min).
Ejemplo 24: Preparacion de bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
1-azabiciclof2.2.2loct-4-ilfbis(4-fluorofenil)lmetanol
Se enfrio una solucion de bromuro de 4-fluorofenil-magnesio (1,0 M en THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) hasta 0 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,1973 g, 1,08 mmol) en
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THF (4 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C durante 20 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente y luego se calento a 60 °C durante 16 h. Se enfrio la reaccion en un bano de hielo, se inactivo con solucion saturada de NH4Cl, y se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado, proporcionando el producto deseado (0,3152 g, 88,9 %). EM-IE m/z 330(M+H+), Tr (1,65 min).
bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metill-1-[3-(feniloxi)propill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(4-fluorofenil)]metanol (0,0538 g, 0,163 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,0386 ml, 0,245 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCla (4,0 ml), dando el producto deseado (0,058 g, 65,2 %). EM-IE m/z 464(M+), Tr (2,16 min).
Ejemplo 25: Preparacion de bromuro de 4-[bis(4-fluorofeml)(hidroxi)metil]-1-{2-[(femlmetil)oxi]etil}-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(4-fluorofenil)]metanol (0,0489 g, 0,148 mmol) y 2-bromoetil-fenilmetileter (0,0352 ml, 0,222 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCla (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0534 g, 66,1 %). EM-IE m/z 464(M+), Tr (1,99 min).
Ejemplo 26: Preparacion de bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenil]}metil)-1-[3-(feniloxi)propil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
1-azabiciclo[2.2.2loct-4-il{bis[3-(metiloxi)fenill}metanol
Se enfrio una solucion de bromuro de 3-(metiloxi)fenil-magnesio (1,0 M en THF, 3,3 ml, 3,3 mmol)hasta 0 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,1608 g, 0,877 mmol) en THF (4 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C durante 20 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente y luego se calento a 60 °C durante 16 h. Se enfrio la reaccion en un bano de hielo, se inactivo con solucion saturada de NH4Cl y se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado, proporcionando el producto deseado (0,2881 g, 92,9 %). EM-IE m/z 354(M+H+), Tr (1,46 min).
bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenill}metil)-1-[3-(feniloxi)propill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il{bis[3-(metiloxi)fenil]}metanol (0,0506 g, 0,143 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,0338 ml, 0,214 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,027 g, 33,2 %). EM-IE m/z 488(M+), Tr (2,02 min).
Ejemplo 27: Preparacion de bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenil]}metil)-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il{bis[3-(metiloxi)fenil]}metanol (0,0538 g, 0,152 mmol) y 2-bromoetil-fenilmetileter (0,0361 ml, 0,228 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0292 g, 33,8 %). EM-IE m/z 488(M+), Tr (2,03 min).
Ejemplo 28: Preparacion de bromuro de 4-(hidroxi{bis[4-(metiloxi)feml]}metil)-1-[3-(femloxi)propil]-1- azoniabiciclo[2.2.2] octano
1-azabiciclo[2.2.2loct-4-il{bis[4-(metiloxi)fenill}metanol
Se enfrio una solucion de bromuro de 4-(metiloxi)fenil-magnesio (0,5 M en THF, 6,5 ml, 3,25 mmol) hasta 0 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,1587 g, 0,866 mmol) en THF (4 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C durante 20 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente y luego se calento a 60 °C durante 16 h. Se enfrio la reaccion en un bano de hielo, se inactivo con solucion saturada de NH4Cl y se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado, proporcionando el producto deseado (0,273 g, 89,0 %). EM-IE m/z 354(M+H+), Tr (1,74 min).
bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenill}metil)-1-[3-(feniloxi)propill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il{bis[4-(metiloxi)fenil]}metanol (0,0525 g, 0,148 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,0351 ml, 0,222 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0515 g, 61,0 %). EM-IE m/z 488(M+), Tr (2,04 min).
Ejemplo 29: Preparacion de bromuro de 4-(hidroxi{bis[4-(metiloxi)fenil]}metil)-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azo- niabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il{bis[4-(metiloxi)fenil]}metanol (0,0498 g, 0,141 mmol) y 2-bromoetil-fenilmetileter (0,0334 ml, 0,211 mmol) en 2
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CH3CN/3 CHCI3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0374 g, 46,7 %). EM-IE m/z 488(M+), Tr (1,94 min).
Ejemplo 30: Preparacion de bromuro de 4-[bis(3-fluorofeml)(hidroxi)metil]-1-[3-(femloxi)propM]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
1-azabiciclo[2.2.2loct-4-il[bis(3-fluorofenil)lmetanol
Se enfrio una solucion de bromuro de 3-fluorofenil-magnesio (1,0 M en THF, 3,3 ml, 3,3 mmol) hasta 0 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,1756 g, 0,958 mmol) en THF (4 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C durante 20 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente y luego se calento a 60 °C durante 16 h. Se enfrio la reaccion en un bano de hielo, se inactivo con solucion saturada de NH4Cl, y se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado, proporcionando el producto deseado (0,242 g, 76,7 %). EM-IE m/z 330(M+H+), Tr (1,45 min).
bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenill}metil)-1-[3-(feniloxi)propill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(3-fluorofenil)]metanol (0,0515 g, 0,156 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,0370 ml, 0,234 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0381 g, 44,8 %). EM-IE m/z 464(M+), Tr (2,01 min).
Ejemplo 31: Preparacion de bromuro de 4-[bis(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1- azoniabi-ciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(3-fluorofenil)]metanol (0,0507 g, 0,154 mmol) y 2-bromoetil-fenilmetileter (0,0365 ml, 0,230 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCla (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0362 g, 43,2 %). EM-IE m/z 464(M+), Tr (2,02 min).
Ejemplo 32: Preparacion de bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metNfeml)]metN}-1-[3-(femloxi)propil]-1- azoniabiciclo[2.2.2] octano
1-azabiciclof2.2.2loct-4-ilfbis(3-metilfenil)lmetanol
Se enfrio una solucion de bromuro de solucion de 3-metilfenil-magnesio (1,0 M en THF, 3,3 ml, 3,3 mmol) hasta 0 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,1484 g, 0,810 mmol) en THF (4 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C durante 20 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente y luego se calento a 60 °C durante 16 h. Se enfrio la reaccion en un bano de hielo, se inactivo con solucion saturada de NH4Cl, y se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado, proporcionando el producto deseado (0,1806 g, 69,4 %). EM-IE m/z 322(M+H+), Tr (1,54 min).
bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenill}metil)-1-[3-(feniloxi)propill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(3-metilfenil)]metanol (0,0487 g, 0,151 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,0358 ml, 0,227 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCla (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0284 g, 34,9 %). EM-IE m/z 456(M+), Tr (2,14 min).
Ejemplo 33: Preparacion de bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabi- ciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 3, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(3-metilfenil)]metanol (0,0496 g, 0,154 mmol) y 2-bromoetil-fenilmetileter (0,0364 ml, 0,230 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0, 45 ml), dando el producto deseado (0,0091 g, 11,0 %). EM-IE m/z 456(M+), Tr (2,20 min).
Ejemplo 34: Preparacion de bromuro de 4-{hidroxi[bis(4-metilfenil)]metil}-1-[3-(feniloxi)propil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
1-azabiciclof2.2.2loct-4-ilfbis(4-metilfenil)lmetanol
Se enfrio una solucion de bromuro de 4-metilfenil-magnesio (1,0 M en THF, 3,3 ml, 3,3 mmol) hasta 0 °C bajo atmosfera de Ar. Se anadio lentamente 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4-carboxilato de etilo (0,1509 g, 0,823 mmol) en THF (4 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C durante 20 min. Se dejo calentar la reaccion hasta la temperatura ambiente y luego se calento a 60 °C durante 16 h. Se enfrio la reaccion en un bano de hielo, se inactivo con solucion saturada de NH4Cl, y se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado, proporcionando el producto deseado (0,2291 g, 86,6 %). EM-IE m/z 322(M+H+), Tr (1,57 min).
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Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(4-metilfenil)]metanol (0,0618 g, 0,192 mmol) y 3-bromopropil-fenileter (0,0454 ml, 0,288 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCI3 (4,0 ml) 5, dando el producto deseado (0,0427 g, 41,5 %). EM-IE m/z 456(M+), Tr (1,99 min).
Ejemplo 35: Preparacion de bromuro de 4-{hidroxi[bis(4-metilfeml)]metN}-1-{2-[(femlmetN)oxi]etN}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il[bis(4-metilfenil)]metanol (0,0525 g, 0,163 mmol) y 2-bromoetil-fenilmetileter (0,0387 ml, 0,245 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0465 g, 53,1 %). EM-IE m/z 456(M+), Tr (2,09 min).
Ejemplo 36: Preparacion de bromuro de 1-{3-[(2-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
3-bromopropil 2-fluorofenileter
A una solucion de 2-fluorofenol (0,040 ml, 0,448 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (0,450 ml, 4,43 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,232 g, 0,713 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0274 g, 26,2%). EM-IE, Tr (2,24 min).
bromuro de 1-{3-[(2-fluorofenil)oxilpropil}-4-[hidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0282 g, 0,0960 mmol) y 3-bromopropil-2-fluorofenileter (0,0274 g, 0,118 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0345 g, 68,3 %). EM-IE m/z 446(M+), Tr (1,96 min).
Ejemplo 37: Preparacion de bromuro de 1-{3-[(3-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
3-bromopropil 3-fluorofenileter
A una solucion de 3-fluorofenol (0,040 ml, 0,448 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (0,450 ml, 4,43 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,246 g, 0,756 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0137 g, 13,2%). EM-IE, Tr (2,28 min).
bromuro de 1-{3-[(3-fluorofenil)oxilpropil}-4-[hidroxi(difenil(difenil)metill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0137 g, 0,0467 mmol) y 3-bromopropil-3-fluorofenileter (0,0137 g, 0,0588 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0130 g, 53,1 %). EM-IE m/z 446(M+), Tr (2,03 min).
Ejemplo 38: Preparacion de bromuro de 1-{3-[(4-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
3-bromoproDil 4-fluorofenileter
A una solucion de 4-fluorofenol (0,0567 g, 0,506 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (0,520 ml, 5,12 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,252 g, 0,774 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0173 g, 14,7%). EM-IE, Tr (2,25 min).
bromuro de 1-{3-[(4-fluorofenil)oxilpropil}-4-[hidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
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3- bifenilil-3-bromopropileter
A una solucion de 3-bifenilol (0,0574 g, 0,337 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (0,340 ml, 3,35 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,172 g, 0,529 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0568 g, 57,8 %). EM-IE, Tr (2,59 min).
bromuro de 1-f3-(3-bifenililoxi)propill-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0433 g, 0,148 mmol) y 3-bifenilil-3-bromopropileter (0,0568 g, 0,196 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0610 g, 70,6 %). EM-IE m/z 504(M+), Tr (2,37 min).
Ejemplo 40: Preparacion de bromuro de 1-[3-(4-bifenililoxi)propil]-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
4- bifenilil-3-bromopropileter
A una solucion de 4-bifenilol (0,0514 g, 0,302 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (0,310 ml, 3,05 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,154 g, 0,472 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0562 g, 64,0 %). EM-IE, Tr (2,62 min).
bromuro de 1-f3-(4-bifenililoxi)propill-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0437 g, 0,144 mmol) y 4-bifenilil 3-bromopropileter (0,0562 g, 0,194 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0655 g, 75,2 %). EM-IE m/z 504(M+), Tr (2,24 min).
Ejemplo 41: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(3-nitrofenil)oxi]propil}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
3-bromopropil-3-nitrofenileter
A una solucion de 3-nitrofenol (0,0689 g, 0,495 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (0,500 ml, 3,05 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,244 g, 0,748 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0730 g, 56,6%). EM-IE, Tr (2,20 min).
bromuro de 4-fhidroxi(difenil)metill-1-{3-f(3-nitrofenil)oxilpropil}-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0608 g, 0,207 mmol) y 3-bromopropil 3-nitrofenileter (0,0730 g, 0,281 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0942 g, 82,2 %). EM-IE m/z 474(M+), Tr (2,04 min).
Ejemplo 42: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(2-metilfenil)oxi]propil}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
3-bromopropil-2-metilfenileter
A una solucion de 2-metilfenol (0,0954 g, 0,924 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (1,00 ml, 9,85 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,469 g, 1,44 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0934 g, 44,1 %). EM-IE, Tr (2,45 min).
bromuro de 4-fhidroxi(difenil)metill-1-{3-f(2-metilfenil)oxilpropil}-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
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3- f(3-bromopropil)oxil-N.N-dietilanilina
A una solucion de 3-(dietilamino)fenol (0,0104 g, 0,631 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromo-propano (0,640 ml, 6,30 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,313 g, 0,961 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,0314 g, 17,4%). EM-IE m/z 286(M+H+), Tr (1,59 min).
bromuro de 1-(3-{f3-(dietilamino)fenilloxi}propil)-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0257 g, 0,0876 mmol) y 3-[(3-bromopropil)oxi]-N,N-dietilanilina (0,0314 g, 0,110 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,032,0 g, 63,0 %). EM-IE m/z 500(M+), Tr (1,58 min).
Ejemplo 44: Preparacion de bromuro de 1-{3-[(4-cianofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
4- f(3-bromopropil)oxilbenzonitrilo
A una solucion de 4-hidroxibenzonitrilo (0,109 g, 0,913 mmol) en acetonitrilo (4 ml), se anadio 1,3-dibromopropano (0,930 ml, 9,16 mmol) seguido de Cs2CO3 (0,439 g, 1,35 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 24 h y luego se concentro al vado. Se trato el residuo resultante con H2O (4 ml) y se extrajo con DCM (8 ml). Se seco la capa organica a traves de un separador de fases y se concentro al vado. Se extrajo el residuo en DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (0,156 g, 71,4 %). EM-IE, Tr (2,10 min).
bromuro de 1-{3-f(4-cianofenil)oxilpropil}-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4- il(difenil)metanol (0,0520 50 g, 0,177 mmol) y 4-[(3-bromopropil)oxi]benzonitrilo (0,156 g, 0,652 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCl3 (4,0 ml), dando el producto deseado (0,0726 g, 76,8 %). EM-IE m/z 453(M+), Tr (1,86 min).
Ejemplo 45: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)etil]-1-azo- niabiciclo[2.2.2]octano
2-({f3-(metiloxi)fenillmetil}oxi)etanol
Se anadio etilenglicol (0,084 ml, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95 % en aceite) en THF (3 ml) (precaucion: reaccion exotermica). Se anadio cloruro de m-metoxibencilo (0,21 ml, 1,5 mmol) a la reaccion, y se transfirio el cloruro de m-metoxibencilo residual al tubo de reaccion con mas THF (1 ml). A continuacion, se anadio (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol), y se calento la reaccion a 60 °C durante 18 h y luego se enfrio hasta la temperatura ambiente durante 4 h. Se anadieron H2O (2 ml) y EtOAc (2 ml), y se separaron las capas con una pipeta. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1 x 1 ml), y se concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto en bruto en un cartucho Biotage 12+M (8 g de sflice), eluyendo con EtOAc al 30 %/hexanos a 5 ml/min, dando el compuesto del tftulo (114 mg, 42 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
1-{f(2-bromoetil)oxilmetil}-3-(metiloxi)benceno
Se anadio una solucion de N-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) en DCM (2,5 ml) a trifenilfosfina unida a resina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) en DCM (2,5 ml). Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 10 min. Se anadio una solucion de 2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)etanol (114 mg, 0,626 mmol) en DCM (1,5 ml) a la reaccion, y se transfirio el alcohol residual con mas DCM (1,5 ml). Se envolvio el recipiente de reaccion en papel de aluminio y se agito a TA durante 20 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc al 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (160 mg). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCl3.
bromuro de 4-fhidroxi(difenil)metill-1-f2-({f3-(metiloxi)fenillmetil}oxi)etill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) a una solucion de 1-{[[(2- bromoetil)oxi]metil}-3-(metiloxi)benceno (35 mg, 0,143 mmol) en 2 CH3CN/3 CHCh (3 ml). Se calento la reaccion a 60 °C durante 96 h. Se concentro la reaccion, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 1 ml) y luego MeOH (1 x 1 ml). Se seco el producto bajo un alto vado, dando el compuesto del tftulo (7,7 mg, 14 %). EMCL (IEN), Tr 1,97 min M+ 458.
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2-({f4-(1.1-dimetiletil)fenillmetil}oxi)etanol
Se anadio etilenglicol (0,084 ml, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95 % en aceite) en THF (3 ml). Se anadio 1- (bromometil)-4-(1,1-dimetiletil)benceno (0,28 ml, 1,5 mmol) a la reaccion, y se transfirio el 1-(bromometil)-4-(1,1- dimetiletil)benceno residual al tubo de reaccion con mas THF (1 ml). A continuacion, se anadio (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol), y se calento la reaccion a 60 °C durante 18 h y luego a TA durante 4 h. Se anadieron H2O (2 ml) y EtOAc (2 ml), y se separaron las capas con una pipeta. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1 x 1 ml), y se concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto en bruto en un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: EtOAc al 10%/hexanos (fracciones 1,2), EtOAc al 30 %/hexanos (fracciones 3,4) y EtOAc al 50 %/hexanos (fracciones 5,6), dando el compuesto del tftulo (312 mg, 51 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
1- {f(2-bromoetil)oxilmetil}-4-(1.1-dimetiletil)benceno
Se anadio una solucion de W-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) en DCM (2,5 ml) a trifenilfosfina unida a resina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) en DCM (2,5 ml), y se agito la reaccion a TA durante 10 min. Se anadio una solucion de 2-({[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}oxi)etanol (160 mg, 0,768 mmol) en DCM (1,5 ml) a la reaccion, y se transfirio el alcohol residual con mas DCM (1,5 ml). Se tapo el vial de reaccion, se envolvio en papel de aluminio, y se agito a TA durante 20 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (25 mg, 12 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
bromuro de 1-f2-({f4-(1.1-dimetiletil)fenillmetil}oxi)etill-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) a una solucion de 1-{[(2- bromoetil)oxi]metil}-4-(1,1-dimetiletil)benceno (25 mg, 0,143 mmol) en CH3CN/CHCl3 2:3 (3 ml), y se calento la reaccion a 60 °C durante 96 h. Se concentro la reaccion, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 1 ml). Se seco el producto bajo un alto vado, dando el compuesto del tftulo (9 mg, 16 %). EMCL (IEN), Tr 2,28 min M+ 484.
Ejemplo 47: Preparacion de bromuro de 1-(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
2- {f(4-fluorofenil)metilloxi}etanol
Se anadio etilenglicol (0,084 ml, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95 % en aceite) en THF (3 ml). Se anadio 1- (bromometil)-4-fluorobenceno (0,19 ml, 1,5 mmol) a la reaccion, y se transfirio el 1-(bromometil)-4-fluorobenceno residual al tubo de reaccion con mas THF (1 ml). A continuacion, se anadio (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol), y se calento la reaccion a 60 °C durante 18 h y luego a TA durante 4 h. Se anadieron H2O (2 ml) y EtOAc (2 ml) y se separaron las capas con una pipeta. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1 x 1 ml), y se concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto en bruto sobre un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: EtOAc al 30 %/hexanos (fracciones 1,2), EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3) y EtOAc al 75 %/hexanos (fraccion 4), dando el compuesto del tftulo (122 mg, 48 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
1-{f(2-bromoetil)oxilmetil}-4-fluorobenceno
Se anadio una solucion de W-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) en DCM (2,5 ml) a trifenilfosfina unida a resina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) en DCM (2,5 ml), y se agito la reaccion a TA durante 10 min. Se anadio una solucion de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}etanol (122 mg, 0,717 mmol) en DCM (1,5 ml) a la reaccion, y se transfirio el alcohol residual con mas DCM (1,5 ml). Se tapo el vial de reaccion, se envolvio en papel de aluminio, y se agito a TA durante 20 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc al 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (80 mg, 48 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
bromuro de 1-(2-{f(4-fluorofenil)metilloxi}etil-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) a una solucion de 1-{[[(2- bromoetil)oxi]metil}-4-fluorobenceno (33 mg, 0,143 mmol) en CH3CN/CHCl3 2:3 (3 ml), y se calento la reaccion a 60 °C durante 96 h. Se concentro la reaccion, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 1 ml). Se seco el producto bajo un alto vado, dando el compuesto del tftulo (9 mg, 16 %). EMCL (IEN), Tr 1,89 min M+ 446.
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2-{f(4-clorofenil)metilloxi}etanol
Se anadio etilenglicol (0,084 ml, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95 % en aceite) en THF (3 ml). Se anadio 1- (bromometil)-4-dorobenceno (310 mg, 1,5 mmol) a la reaccion, y se transfirio el 1-(bromometil)-4-clorobenceno residual al tubo de reaccion con mas THF (1 ml). A continuacion, se anadio (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol), y se calento la reaccion a 60 °C durante 18 h y luego a TA durante 4 h. Se anadieron H2O (2 ml) y EtOAc (2 ml), y se separaron las capas con una pipeta. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1 x 1 ml), y se concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto en bruto sobre un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: EtOAc al 30 %/hexanos (fracciones 1,2), EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3) y EtOAc al 75 %/hexanos (fraccion 4), dando el compuesto del tftulo (129 mg, 46 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
1- {f(2-bromoetil)oxilmetil}-4-clorobenceno
Se anadio una solucion de W-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) en DCM (2,5 ml) a trifenilfosfina unida a resina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) en DCM (2,5 ml), y se agito la reaccion a TA durante 10 min. Se anadio una solucion de 2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}etanol (129 mg, 0,691 mmol) en DCM (1,5 ml) a la reaccion, y se transfirio el alcohol residual con mas DCM (1,5 ml). Se tapo el vial de reaccion, se envolvio en papel de aluminio, y se agito a TA durante 20 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc al 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (98 mg, 57 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCl3.
bromuro de 1-(2-{f(4-clorofenil)metilloxi}etil)-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) a una solucion de 1-{[(2- bromoetil)oxi]metil}-4-clorobenceno (36 mg, 0,143 mmol) en CH3CN/CHCl3 2:3 (3 ml), y se calento la reaccion a 60 °C durante 96 h. Se concentro la reaccion, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 1 ml). Se seco el producto bajo un alto vado, dando el compuesto del tftulo (17,4 mg, 32 %). EMCL (IEN), Tr 2,09 min M+ 462.
Ejemplo 49: Preparacion de bromuro de 1-(2-{[(4-bromofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
2- {f(4-bromofenil)metilloxi}etanol
Se anadio etilenglicol (0,084 ml, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95 % en aceite) en THF (3 ml). Se anadio 1- bromo-4-(bromometil)benceno (370 mg, 1,5 mmol) a la reaccion, y se transfirio el 1-bromo-4-(bromometil)benceno residual al tubo de reaccion con mas THF (1 ml). A continuacion, se anadio (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol), y se calento la reaccion a 60 °C durante 18 h y luego a TA durante 4 h. Se anadieron H2O (2 ml) y EtOAc (2 ml), y se separaron las capas con una pipeta. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1 x 1 ml), y se concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto en bruto sobre un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: EtOAc al 30 %/hexanos (fracciones 1,2), EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3) y EtOAc al 75 %/hexanos (fraccion 4), dando el compuesto del tftulo (139 mg, 40 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCla.
1-bromo-4-{f(2-bromoetil)oxilmetil}benceno
Se anadio una solucion de W-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) en DCM (2,5 ml) trifenilfosfina unida a resina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) en DCM (2,5 ml), y se agito la reaccion a TA durante 10 min. Se anadio una solucion de 2-{[(4-bromofenil)metil]oxi}etanol (139 mg, 0,601 mmol) en DCM (1,5 ml) a la reaccion, y se transfirio el alcohol residual con mas DCM (1,5 ml). Se tapo el vial de reaccion, se envolvio en papel de aluminio, y se agito a TA durante 20 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc al 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (87 mg, 49 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
bromuro de 1-(2-{f(4-bromofenil)metilloxi}etil)-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) a una solucion de 1-bromo-4-{[(2- bromoetil)oxi]metil}benceno (42 mg, 0,143 mmol) en CH3CN/CHCl3 2:3 (3 ml), y se calento la reaccion a 60 °C durante 96 h. Se concentro la reaccion, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 1 ml). Se seco el producto bajo un alto vado, dando el compuesto del tftulo (19,4 mg, 32 %). EMCL (IEN), Tr 2,07 min M+ 506.
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4-{f(2-hidroxietil)oxilmetil}benzonitrilo
Se anadio etilenglicol (0,084 ml, 1,5 mmol) a NaH (38 mg, 1,52 mmol, 95 % en aceite) en THF (3 ml). Se anadio 4- (bromometil)benzonitrilo (290 mg, 1,5 mmol) a la reaccion, y se transfirio el 4-(bromometil)benzonitrilo al tubo de reaccion con mas THF (1 ml). A continuacion, se anadio (Bu)4NI (55 mg, 0,15 mmol), y se calento la reaccion a 60 °C durante 18 h y luego a TA durante 4 h. se anadieron H2O (2 ml) y EtOAc (2 ml), y se separaron las capas con una pipeta. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (1 x 1 ml), y se concentraron las capas organicas combinadas. Se purifico el producto en bruto sobre un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: EtOAc al 10%/hexanos (fracciones 1,2), EtOAc al 30 %/hexanos (fracciones 3,4), EtOAc al 50 %/hexanos (fracciones 5-7) y EtOAc al 75 %/hexanos (fraccion 8), dando el compuesto del tftulo (95 mg, 36 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
4-{f(2-bromoetil)oxilmetil}benzonitrilo
Se anadio una solucion de W-bromosuccinimida (272 mg, 1,53 mmol) en DCM (2,5 ml) a trifenilfosfina unida a resina (510 mg, 1,53 mEquiv, Fluka) en DCM (2,5 ml), y se agito la reaccion a TA durante 10 min. Se anadio una solucion de 4-{[(2-hidroxietil)oxi]metil}benzonitrilo (95 mg, 0,536 mmol) en DCM (1,5 ml) a la reaccion, y se transfirio el alcohol residual con mas DCM (1,5 ml). Se tapo el vial de reaccion, se envolvio en papel de aluminio, y se agito a TA durante 20 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc al 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (60 mg, 47 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
bromuro de 1-(2-{f(4-cianofenil)metilloxi}etil)-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (30 mg, 0,102 mmol) a una solucion de 4-{[(2- bromoetil)oxi]metil}benzonitrilo (34 mg, 0,143 mmol) en CH3CN/CHCl3 2:3 (3 ml), y se calento la reaccion a 60 °C durante 96 h. Se concentro la reaccion, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 1 ml). Se seco el producto bajo un alto vado, dando el compuesto del tftulo (40 mg, 74 %). EMCL (IEN), Tr 1,82 min M+ 453.
Ejemplo 51: Preparacion de bromuro de 1-(2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
2-{f(3-fluorofenil)metilloxi}etanol
Se anadio etilenglicol (0,1 ml, 1,79 mmol) a NaH (46 mg, 1,81 mmol, 95 % en aceite) en THF (5 ml). Se anadio 1- (bromometil)-3-fluorobenceno (0,22 ml, 1,79 mmol) a la reaccion, y se calento la reaccion a 60 °C durante 5 dfas. Se anadieron H2O (2 ml) y EtOAc (2 ml), y se separaron las capas con una pipeta. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 1 ml), y se lavaron las capas organicas combinadas con solucion saturada de NaCl (1 x 2 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. Se purifico el producto en bruto en un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: EtOAc al 30 %/hexanos (fracciones 1,2), EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3) y EtOAc al 75 %/hexanos (fraccion 4), dando el compuesto del tftulo (76,2 mg, 25 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
1- {f(2-bromoetil)oxilmetil}-3-fluorobenceno
Se anadio W-bromosuccinimida (146 mg, 0,820 mmol) a trifenilfosfina unida a resina (274 mg, 0,822 mEquiv, Fluka) y 2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}etanol (70 mg, 0,411 mmol) en DCM (4 ml). Se sello el vial de reaccion con una tapa revestida de Teflon, se envolvio en papel de aluminio y se agito a TA durante 17 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc al 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (75 mg, 78 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
bromuro de 1-(2-{f(3-fluorofenil)metilloxi}etil)-4-fhidroxi(difenil)metill-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (94 mg, 0,321 mmol) a una solucion de 1-{[(2- bromoetil)oxi]metil}-3-fluorobenceno (75 mg, 0,321 mmol) en CH3CN/CHCl3 2:3 (4 ml), y se calento la reaccion a 60 °C durante 3 dfas. Se concentro la reaccion a presion reducida, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 2 ml). Se seco el producto bajo un alto vado, dando el compuesto del tftulo (50 mg, 30 %). EMCL (IEN), Tr 1,95 min M+ 446.
Ejemplo 52: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(1-metil-1-feniletil)oxi]etil}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano
2- f(1-metil-1-feniletil)oxiletanol
Se anadio una cantidad catalftica bien de acido p-toluenosulfonico-^O o de resina SCX Bio-Rad (calidad analftica,
5
10
15
20
25
30
35
40
5,1 meq/g, AG 50W-X8) a D-metilestireno (0,5 ml, 3,85 mmol) y etilenglicol (0,21 ml, 3,85 mmol), y se agito la reaccion a TA durante 5 dfas. Se cargo la mezcla de reaccion directamente sobre un cartucho de SPE (10 g de sftice) y se eluyo con las siguientes fracciones de 10 ml: EtOAc al 10%/hexanos (fracciones 1,2), EtOAc al 30 %/hexanos (fracciones 3,4) y EtOAc al 50 %/hexanos (fracciones 5,6), dando el compuesto del tftulo (30,5 mg, 4 %) para ambas condiciones. El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
{1-[(2-bromoetil) oxil-1-metiletil}benceno
Se anadio A/-bromosuccinimida (119 mg, 0,666 mmol) a trifenilfosfina unida a resina (222 mg, 0,666 mEquiv, Fluka) y 2-[(1-metil-1-feniletil)oxi]etanol (60 mg, 0,333 mmol) en DCM (4 ml). Se sello el vial de reaccion con una tapa revestida de Teflon, se envolvio en papel de aluminio y se agito a TA durante 17 h. Se filtro la reaccion a traves de un cartucho de SPE (5 g de sflice), eluyendo con las siguientes fracciones de 10 ml: DCM (fraccion 1), EtOAc al 30 %/hexanos (fraccion 2) y EtOAc al 50 %/hexanos (fraccion 3), dando el compuesto del tftulo (34 mg, 42 %). El producto se caracterizo mediante RMN de 1H (400 MHz) en CDCh.
bromuro de 4-fhidroxi(difenil)metill-1-(2-f(1-metil-1-feniletil)oxiletil}-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Se anadio 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (41 mg, 0,14 mmol) a una solucion de {1-[(2-bromoetil)oxi]-1- metiletil}benceno (34 mg, 0,14 mmol) en CH3CN/CHCl3 2:3 (3 ml), y se calento la reaccion a 60 °C durante 3 dfas. Se concentro la reaccion a presion reducida, y se lavo el producto en bruto con EtOAc (3 x 1 ml). Se extrajo el residuo en 2,5 ml de DMSO y se purifico mediante CLAR preparatoria (sin TFA), dando el compuesto del tftulo (18 mg, 24 %). EMCL (IEN), Tr 2,09 min M+ 456.
Ejemplo 53: Preparacion de bromuro de 4-[hidroxi(difeml)metN]-1-{2-[(fenNmetN)oxi]etN}-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Procedimiento A: se diluyo 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (0,020 g, 0,068 mmol) en CHCh (1,8 ml) y se dispenso directamente en un vial de 3,88 g que contema 2-bromoetil-fenilmetileter (0,022 g, 0,102 mmol). Se anadio CH3CN (1,2 ml) y se coloco en el vial una barra de agitacion y se tapo. Se agito la reaccion y se calento a 60 °C durante 24 h. Se transfirio el contenido del vial (tras retirar la barra agitadora) a un tubo de polipropileno y se concentro bajo nitrogeno. Se recogio el producto en bruto sobre la frita de un tubo de polipropileno. Se retiro el exceso de bromuro lavando el producto en bruto con EtOAc (5 x 2 ml) y hexano (5 x 2 ml). Luego se seco el producto al vado, dando el compuesto del tftulo (0,008 g; 23,8 %).
Procedimiento B: a una solucion de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (3,30 g, 11,2 mmol) en CH3CN 2/CHCl3 3 (200 ml), se anadio 2-bromoetilfenilmetileter (2,31 ml, 14,6 mmol). Se agito la solucion a 60 °C durante 16 h. Se enfrio la reaccion hasta la temperatura ambiente y se concentro. Se anadio EtOAc (200 ml) al solido y se dejo agitar la mezcla durante 1 hora para luego filtrarla. Se elevo el solido resultante en MeOH (125 ml) y se calento hasta 60 °C. Se filtro la solucion caliente y luego se volvio a enfriar hasta la temperatura ambiente. Se concentro la reaccion hasta un bajo volumen de MeOH (-20 ml) y se filtro. A continuacion, se anadio agua (75 ml) y se calento la mezcla resultante a 55 °C con una agitacion rapida y energica durante 40 min. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtro el solido, se lavo con agua (20 ml) y se seco en un horno de vado a 45 °C durante 16 horas, dando el compuesto del tftulo (2,47 g, 43,3 %). EM-IE m/z 428 (M+); Tr = 1,90 min. RMN de 1H (DMSO-de) 8 7,56 (d, 4H, J = 1,2), 7,28 (m, 11H), 5,95 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,81 (d, 2H, J = 4,0), 3,48 (t, 6H, J = 7,2), 3,38 (d, 2H, J = 4,0), 2,01 (t, 6H, J = 7,2); Analisis elemental (C29H34NO2BO C, H, N: calculado: 68,50, 6,74, 2,75; encontrado: 68,28; 6,68; 2,73.
Abreviaturas
Ar
Argon
DCM
Diclorometano
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfoxido
IE/IEN
lonizacion por electronebulizacion
CLAR
Cromatograffa en fase ftquida de alta resolucion
CL
Cromatograffa en fase ftquida
LDA
Diisopropilamida de litio
EM
Espectrometna de masas
RMN
Resonancia magnetica nuclear
Tr
Tiempo de retencion
T.A.
Temperatura ambiente
SPE
Extraccion en fase solida
TEA
Trietilamina
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
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EJEMPLOS BIOLOGICOS
Los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invencion en el mAChR M3 se determinan mediante los siguientes ensayos funcionales in vitro e in vivo:
Analisis de la inhibicion de la activacion del receptor mediante la movilizacion de calcio:
La estimulacion de los mAChR expresados en celulas de CHO se analizo verificando la movilizacion de calcio activada por los receptores segun lo descrito previamente (H. M. Sarau y col., 1999, Mol. Pharmacol. 56, 657-663). Se sembraron las celulas de CHO que expresaban establemente los mAChR M3 en placas de paredes negras/fondo transparente de 96 pocillos. Tras de 18 a 24 horas, se aspiraron los medios y se sustituyeron con 100 pl de medios de carga (EMEM con sales de Earl, ASB de calidad RIA al 0,1 % (Sigma, St. Louis MO) y colorante indicador fluorescente de ester Fluo-3-acetoximetilico 4 pM (Fluo-3 AM, Molecular Probes, Eugene, OR), y se incubaron durante 1 h a 37 °C. A continuacion, se aspiraron los medios que conteman colorante, se sustituyeron con medios recien preparados (sin Fluo-3 AM) y se incubaron las celulas durante 10 minutos a 37 °C. Luego se lavaron las celulas 3 veces y se incubaron durante 10 minutos a 37 °C en 100 pl de tampon del ensayo (gelatina al 0,1 % (Sigma), NaCl 120 mM, KCl 4,6 mM, KH2PO41 mM, NaHCO3 25 mM, CaCh 1,0 mM, MgCh 1,1 mM, glucosa 11 mM, HEPES 20 mM (pH 7,4)). Se anadieron 50 pl de compuesto (1 x 10-11-1 x 10"5M final en el ensayo) y se incubaron las placas durante 10 minutos a 37 °C. Despues, se colocaron las placas en un lector de placas de intensidad luminosa fluorescente (FLIPR, Molecular Probes) en el que se expusieron las celulas que conteman colorante a una luz de excitacion (488 nm) emitida por un laser de argon de 6 watios. Se activaron las celulas anadiendo 50 pl de acetilcolina (0,1-10 mM final), preparada en tampon que contema ASB al 0,1 %, a una velocidad de 50 pl/s. La movilizacion de calcio, verificada como el cambio en la concentracion de calcio citosolico, se midio como el cambio en la intensidad de emision a 566 nm. El cambio en la intensidad de emision es directamente proporcional a los niveles de calcio citosolico. La fluorescencia emitida desde la totalidad de los 96 pocillos se mide simultaneamente usando una camara CCD enfriada. Los puntos de datos se recogen por segundo. A continuacion, se representan estos datos graficamente y se analizan usando el programa de ordenador GrafPad PRISM.
Broncoconstriccion inducida por la metacolina - potencia y duracion de la accion
Se determino la respuesta de las vfas respiratorias a la metacolina en ratones Balb C no enjaulados y despiertos (n = 6 en cada grupo). Se uso una pletismograffa barometrica para medir la pausa aumentada (Penh), una medida sin unidades que se ha demostrado que esta correlacionada con los cambios en la resistencia de las vfas respiratorias que se producen durante la estimulacion bronquial con metacolina (2). Se trataron los ratones previamente con 50 pl de compuesto (0,003-10 pg/raton) en 50 pl de velmculo (DMSO al 10 %) por via intranasal (i.n.) y, seguidamente, se colocaron en la camara de pletismograffa una cantidad determinada de tiempo tras la administracion del farmaco (15 min-96 h). Para la determinacion de la potencia, se realizo una curva de dosis-respuesta para un farmaco dado, siendo todas las medidas tomadas 15 min despues de la administracion i.n. del farmaco. Para la determinacion de la duracion de la accion, las mediciones se realizaron en cualquier punto temporal comprendido entre los 15 min y las 96 horas posteriores a la administracion i.n. del farmaco.
Una vez en la camara, se permitio que los ratones se equilibraran durante 10 minutos antes de tomar una medicion de la Penh de referencia durante 5 minutos. A continuacion, se estimularon los ratones con un aerosol de metacolina (10 mg/ml) durante 2 minutos. Se registro la Penh continuamente durante 7 minutos partiendo de la percepcion del aerosol de metacolina, y continuando durante los 5 minutos posteriores. Los datos para cada raton se analizaron y se representaron graficamente usando un programa de ordenador GrafPad PRISM. Este experimento permite determinar la duracion de la actividad del compuesto administrado.
Los presentes compuestos son utiles para tratar diversas indicaciones, incluyendo, pero sin limitacion, los trastornos del tracto respiratorio tales como la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, la bronquitis cronica, el asma, la obstruccion respiratoria cronica, la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar y la rinitis alergica.
Ensayos de union a radioligandos de los receptores muscarrnicos
Los estudios de union a radioligandos usando [3H]-A/-metil-escopolamina (NMS) 0,5nM en un formato de SPA se usan para evaluar la union de los antagonistas muscarrnicos a receptores muscarrnicos de acetilcolina M1, M2, M3, M4 y M5. En una placa de 96 pocillos, se pre-incubaron las perlas de SPA con membrana que contema receptores durante 30 min a 4 °C. Luego se anadieron HEPES 50mM y el compuesto de ensayo, y se incubo a temperatura ambiente (agitacion) durante 2 horas. A continuacion se centrifugaron las perlas y se realizo el recuento usando un contador de centelleo.
Evaluacion de la potencia y de la duracion de la accion en la traquea aislada de cobayas
Se extirpo la traquea a cobayas Hartely macho adultas (Charles River, Raleigh, NC; 400-600 gramos) y se colocaron en solucion de Krebs-Henseleit modificada. La composicion de la solucion era (mM): NaCl 113,0; KCl 4,8; CaCl2 2,5; KH2PO41,2; MgSO41,2; NaHCO3 25,0 y dextrosa 11,0, que se desgasifico con O2 al 95 %:CO2 al 5 %, y se mantuvo a 37 °C. Se limpio cada traquea de tejido adherente y se abrio longitudinalmente. Se retiro el epitelio frotando
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suavemente la superficie luminal con un aplicador con punta de algodon. Se cortaron tiras individuales de aproximadamente 2 anillos de cartflago de anchura, y se suspendieron mediante sutura de seda en banos de organos con camisa de agua de 10 ml que conteman solucion de Krebs-Henseleit y estaban conectados a transductores de desplazamiento de fuerza Grass FT03C. Se registraron isometricamente las respuestas mecanicas mediante un sistema de adquisicion de datos MP100WS/Acknowledge (Biopac Systems, Goleta, CA,
www.biopac.com) ejecutado en ordenadores Apple G4. Se equilibraron los tejidos bajo una tension de reposo de 1,5 g, determinada como optima mediante la evaluacion de la longitud y la tension, y se lavaron con solucion de Krebs- Henseleit cada 15 minutos durante una hora. Tras el penodo de equilibrio, se contrajeron los tejidos pulmonares con carbacol 10uM hasta alcanzar la meseta, que sirvio como contraccion de referencia para el analisis de datos. Luego se enjuagaron los tejidos cada 15 minutos durante 1 hora hasta alcanzar el tono de referencia. Las preparaciones se dejaron entonces durante al menos 30 minutos antes de iniciar el experimento.
Se obtuvieron curvas de concentracion-respuesta mediante una adicion acumulativa de carbacol en incrementos semilogantmicos (Van Rossum, 1963, Arch. Int. Pharmacodyn., 143: 299), iniciada a 1nM. Se dejo cada concentracion en contacto con la preparacion hasta que se estabilizo la respuesta antes de anadir la siguiente concentracion de carbacol. Se expusieron los tejidos emparejados a compuestos antagonistas de mAChR o a vehnculo durante 30 min antes de generar las curvas acumulativas de concentracion-respuesta del carbacol. Todos los datos se dan como media ± error estandar de la media (EEM), siendo n el numero de animales diferentes.
Para los estudios de superfusion (duracion de la accion), se superfundieron los tejidos de manera continua con solucion de Krebs-Henseleit a 2 ml/min durante el experimento. Se infundieron soluciones madre de agonista y antagonista (0,02 ml/min) con una aguja de calibre 22 insertada en el tubo de superfusion. Se registraron las respuestas mecanicas isometricamente usando un sistema de adquisicion de datos comercialmente disponible (Mp100WS/Acknowledge; BIOPAC Systems, Goleta, CA,
www.biopac.com) sincronizado con un ordenador Macintosh G4 (Apple, Cupertino, CA
www.apple.com). Los tejidos se suspendieron bajo una tension de reposo optima de 1,5 g. Tras un penodo de equilibrio de 60 min, se contrajeron los tejidos con carbacol (1uM) durante el experimento. Al alcanzar a una contraccion sostenida, se administro isoproterenol (10uM) para relajar el tejido al maximo, y este cambio sirvio como referencia. Se detuvo la exposicion a isoproterenol y se permitio la recuperacion de la tension inducida por carbacol. Los antagonistas de los receptores muscannicos se infundieron a una sola concentracion por tejido hasta alcanzarse un nivel sostenido de inhibicion. Luego se retiro el compuesto y, una vez mas, se permitio la recuperacion de la tension inducida por el carbacol.
Los siguientes parametros se determinaron para cada concentracion de antagonista, y se expresaron como la media ± EEM para n animales individuales. La inhibicion de la contraccion inducida por el carbacol se expreso como un porcentaje de la respuesta de referencia (isoproterenol) y se midio el tiempo requerido para alcanzar la mitad de esta relajacion (inicio de la respuesta). Se determino la recuperacion de la tension tras eliminar el compuesto como el tiempo necesario para alcanzarse la mitad de la recuperacion de la tension maxima (fin de la respuesta). A los 60 y 180 minutos de la eliminacion del antagonista, se determino el nivel restante de inhibicion y se expreso como un porcentaje de la referencia del isoproterenol.
Las curvas de concentracion-respuesta de antagonista se obtuvieron mediante la representacion grafica de los datos de relajacion maxima a los 0, 60 y 180 min de retirar el antagonista. Se calculo la recuperacion, denominada cambio, a partir de la relacion entre la IC50 de la curva de inhibicion a los 0 min y la concentracion de compuesto que produce una recuperacion de la tension similar a los 60 y 180 minutos.
Se representaron graficamente los tiempos medios de inicio y fin de la respuesta frente a la concentracion correspondiente, y se ajustaron los datos a una regresion no lineal. Se extrapolaron estos valores a la CI50 (determinada a partir de la curva de concentracion-respuesta de la inhibicion), y al O50 (tiempo necesario, a la concentracion CI50, para alcanzarse la mitad de la respuesta inicial) y tR50 (tiempo necesario, a la concentracion CI50, para alcanzarse la mitad de la respuesta de recuperacion) designados.
FORMULACION-ADMINISTRACION
Por consiguiente, la presente invencion proporciona ademas una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiologicamente funcional (por ejemplo, sales y esteres) del mismo, y un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable, y, opcionalmente, uno o mas ingredientes terapeuticos.
En lo sucesivo, la expresion "principio activo" significa un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiologicamente funcional del mismo.
Los compuestos de formula (I) se administraran por inhalacion a traves de la boca o de la nariz.
Las composiciones en polvo seco para una administracion topica en el pulmon por inhalacion se pueden presentar, por ejemplo, en capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en ampollas de, por ejemplo, lamina de aluminio, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezclas en polvo contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalacion del compuesto de la invencion y una base en polvo adecuada (sustancia vehnculo/diluyente/excipiente) tal como mono-, di- o poli-sacaridos (por ejemplo, lactosa o almidon), sales organicas
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o inorganicas (por ejemplo, cloruro de calcio, fosfato de calcio o cloruro de sodio), polialcoholes (por ejemplo, manitol), o mezclas de los mismos, alternativamente, con uno o mas materiales adicionales, estando dichos aditivos incluidos en la formulacion de la mezcla para mejorar la estabilidad qmmica y/o ffsica o el rendimiento de la formulacion, como se describe a continuacion, o mezclas de los mismos. Se prefiere el uso de lactosa. Cada capsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 |jg-10 mg del compuesto de formula (I), opcionalmente, en combinacion con otro principio terapeuticamente activo. Alternativamente, el compuesto de la invencion puede estar presente sin excipientes, o se puede formar en partfculas que comprenden el compuesto, opcionalmente otros materiales terapeuticamente activos y materiales excipientes, tal como mediante coprecipitacion o recubrimiento.
Convenientemente, el dispensador del medicamento es de un tipo seleccionado del grupo que consiste en un inhalador de polvo seco con deposito (RDPI), un inhalador multidosis de polvo seco (MDPI) y un inhalador de dosis medidas (MDI).
Por inhalador de polvo seco con deposito (RDPI) se entiende un inhalador que tiene un envase en forma de deposito adecuado para comprender multiples dosis (no medidas) de medicamento en forma de polvo seco y que incluye medios para medir las dosis de medicamento desde el deposito hasta una posicion de administracion. Los medios de medicion pueden comprender, por ejemplo, una copa de medicion o una placa perforada, que se mueve de una primera posicion en la que la copa se puede llenar de medicamento procedente del deposito hasta una segunda posicion en la que la dosis medida de medicamento se pone a disposicion del paciente para su inhalacion.
Por inhalador multidosis de polvo seco (MDPI) se entiende un inhalador adecuado para dispensar medicamento en forma de polvo seco, en el que el medicamento esta comprendido dentro de un envase multidosis que contiene (o porta de otro modo) multiples dosis definidas (o porciones de las mismas) de medicamento. En un aspecto preferido, el vehfculo tiene una forma de envase en ampollas, pero tambien podna, por ejemplo, comprender una forma de envase basado en capsulas o un vehfculo en el que se haya aplicado el medicamento mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo la impresion, la pintura y la oclusion al vado.
La formulacion puede estar previamente medida (por ejemplo, como en Diskus, vease el documento GB 2242134 o Diskhaler, vease los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o se puede medir en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, vease el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (vease el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalacion Diskus comprende una tira alargada formada por una lamina base que tiene una pluralidad de entradas espaciadas en toda su longitud y una lamina de tapa que cierra hermeticamente, pero desprendiblemente la misma, definiendo una pluralidad de recipientes, cada uno de los cuales tiene en su interior una formulacion inhalable que contiene un compuesto de formula (I), preferentemente, combinado con lactosa. Preferentemente, la tira es suficientemente flexible para estar enrollada. La lamina de tapa y la lamina base tendran preferentemente partes finales principales no selladas entre sf y al menos una de dichas partes finales principales estara construida para poderse unir a un medio de bobinado. Ademas, preferentemente, la junta hermetica entre las laminas base y de tapa se extiende a todo lo ancho. Preferentemente, la lamina de tapa se puede desprender de la lamina base en un sentido longitudinal desde un primer extremo de dicha lamina base.
En un aspecto, el envase multidosis es un paquete de ampollas que comprende multiples ampollas para la contencion de un medicamento en forma de polvo seco. Las ampollas suelen estar dispuestas de una forma regular para facilitar la liberacion del medicamento de las mismas.
En un aspecto, el envase multidosis de ampollas comprende una pluralidad de ampollas dispuestas en forma practicamente circular en un envase de ampollas en forma de disco. En otro aspecto, el envase multidosis de ampollas tiene una forma alargada que comprende, por ejemplo, una tira o una cinta.
Preferentemente, el envase multidosis de ampollas esta definido entre dos miembros fijados entre sf desprendibles. Las patentes estadounidenses n.° 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 describen envases de medicamentos de este tipo general. En este aspecto, el dispositivo se proporciona generalmente con una zona de apertura que comprende un medio para despegar los miembros entre sf y acceder a cada dosis de medicamento. Convenientemente, el dispositivo esta adaptado a un uso en el que los miembros despegables son laminas alargadas que definen una pluralidad de recipientes de medicamento espaciados en toda su longitud, estando el dispositivo provisto de medios de indexacion para indexar a su vez cada contenedor. Mas preferentemente, el dispositivo esta adaptado a un uso en el que una de las laminas es una lamina base que tiene una pluralidad de cavidades en la misma, y la otra de las laminas es una lamina de tapa, definiendo cada cavidad y la parte adyacente de la lamina de tapa el respectivo recipiente, comprendiendo el dispositivo medios de accionamiento para tirar de la lamina de tapa y la lamina base entre sf en la zona de apertura.
Por inhalador de dosis medidas (MDI) se entiende un dispensador de medicamento adecuado para dispensar medicamento en forma de aerosol, en el que el medicamento esta comprendido en un recipiente de aerosol adecuado para contener una formulacion de medicamento en aerosol basado en propulsores. El recipiente de aerosol se proporciona normalmente con una valvula de graduacion, por ejemplo, una valvula corrediza, para liberar la formulacion de medicamento en forma de aerosol al paciente. El envase de aerosol esta generalmente disenado para administrar una dosis predeterminada de medicamento tras cada accionamiento por medio de la valvula, que se puede abrir bien presionando la valvula mientras se mantiene el recipiente estacionario o presionando el
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recipiente mientras la valvula se mantiene estacionaria.
Las composiciones de pulverizado para una administracion topica en los pulmones mediante inhalacion se pueden formular, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles suministrados desde envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medidas, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalacion pueden ser bien una suspension o una solucion y, generalmente, contienen el compuesto de formula (I), opcionalmente, en combinacion con otro principio terapeuticamente activo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrogeno o mezclas de los mismos, particularmente, hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano o una mezcla de los mismos. Tambien se puede usar dioxido de carbono u otro gas adecuado como propulsor. La composicion en aerosol puede estar libre de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulacion adicionales ampliamente conocidos en la tecnica tales como tensioactivos, por ejemplo, acido oleico o lecitina, y codisolventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas generalmente se conservaran en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una valvula (por ejemplo, una valvula de graduacion) y dotado de un accionador provisto de una boquilla.
Es deseable que los medicamentos para su administracion tengan un tamano de partfcula controlado. El tamano optimo aerodinamico de partfcula para su inhalacion en el sistema bronquial para una administracion localizada en el pulmon es, por lo general, de 1-10 pm, preferentemente, de 2-5 pm. El tamano optimo aerodinamico de partfcula para la inhalacion en la region alveolar para lograr la administracion sistemica en el pulmon es de aproximadamente 0,5-3 pm, preferentemente, de 1-3 pm. Las partfculas que tienen un tamano aerodinamico por encima de 20 pm son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vfas respiratorias pequenas. El tamano medio aerodinamico de partfcula de una formulacion se puede medir, por ejemplo, mediante impactacion en cascada. El tamano medio geometrico de partfcula se puede medir, por ejemplo, mediante difraccion por laser, medios opticos.
Para lograr un tamano de partfcula deseado, las partfculas del principio activo tal como se produce se pueden reducir de tamano mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante cristalizacion controlada, micronizacion o nanotrituracion. La fraccion deseada se puede separar mediante clasificacion por aire. Alternativamente, es posible producir directamente las partfculas con el tamano deseado, por ejemplo, mediante secado por pulverizacion, controlando los parametros de secado por pulverizacion para generar partfculas del intervalo de tamanos deseado. Preferentemente, las partfculas seran cristalinas, aunque, si se desea, tambien se puede emplear el material amorfo. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamano de partfcula del excipiente sera mucho mayor que el medicamento inhalado de la presente invencion, de manera que el vehfculo "grueso" no es respirable. Cuando el excipiente es lactosa, comunmente, estara presente como lactosa molida, en la que no mas del 85 % de las partfculas de lactosa tendra un DMM de 60-90 pm y no menos del 15 % tendra un DMM de menos de 15 pm. Los materiales aditivos de una mezcla de polvo seco, ademas del vehfculo pueden ser respirables, es decir, ser aerodinamicamente inferiores a 10 micrometres, o no respirables, es decir, aerodinamicamente mayores de 10 micrometros.
Materiales aditivos adecuados que se pueden emplear incluyen aminoacidos tales como leucina; tensioactivos naturales o sinteticos hidrosolubles o no hidrosolubles tales como lecitina (por ejemplo, lecitina de soja) y acidos grasos en estado solido (por ejemplo, acido laurico, palmttico y estearico) y sus derivados (tales como sales y esteres); fosfatidilcolinas; esteres de azucar. Los materiales aditivos pueden incluir tambien colorantes, agentes de enmascaramiento del sabor (por ejemplo, sacarina), agentes antiestaticos, lubricantes (vease, por ejemplo, solicitud de patente PCT publicada n.° WO 87/905213, cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento por referencia), estabilizadores qrnmicos, tampones, conservantes, potenciadores de la absorcion y otros materiales conocidos por los expertos en la tecnica.
Los materiales de revestimiento de liberacion sostenida (por ejemplo, acido estearico o polfmeros, por ejemplo, polivinilpirrolidona, acido polilactico) tambien se pueden emplear en el material activo o en las partfculas que contienen el material activo (vease, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.° 3.634.582, GB 1.230.087, GB 1.381.872).
Los pulverizados intranasales se pueden formular con vehfculos acuosos o no acuosos con la adicion de agentes tales como agentes espesantes, sales tamponadoras, o acido o base para ajustar el pH, agentes de ajuste de la isotonicidad o anti-oxidantes.
Las soluciones para inhalacion por nebulizacion se pueden formular con un vehreulo acuoso con la adicion de agentes tales como acido o base, sales tamponadoras, agentes de ajuste de la isotonicidad o agentes antimicrobianos. Se pueden esterilizar mediante filtracion o calentamiento en un autoclave, o presentarse en forma de un producto no esteril.
Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se indica anteriormente en la presente memoria, o una fraccion apropiada de la misma, del principio activo.

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I) como se indica a continuacion:
    imagen1
    R1 es:
    imagen2
    R2 y R3 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en:
    imagen3
    F, G, H, K y L se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi y alcoxi C1-4;
    R4 y R5 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, arilo, alquil C1-4-arilo, ciano, nitro, (CR7R7)pORb, (CR7R7)pNRbRb, o R4 y R5 pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; m es un numero entero que tiene un valor de 1 a 5; p es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2;
    R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4;
    Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y arilalquilo C1-4;
    R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4;
    X- es un anion fisiologicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro,
    hidroxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo de:
    bromuro de 1-(2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[[(4-bromofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-{3-[(3-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-{hidroxi[bis(4-metilfenil)]metil}-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[bis(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-{3-[(3-clorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    bromuro de 4-[hidroxi(di-2-tienil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 1-(2-{[(4-cianofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 1-{3-[(4-bromofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 1-{3-[(4-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(1-metil-1-feniletil)oxi]etil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(di-3-tienil)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-(feniloxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-{hidroxi[bis(4-metilfenil)]metil}-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-(3-{[4-(metiloxi)fenil]oxi}propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)etil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[bis(3-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(di-2-tienil)metil]-1-[2-(feniloxi)etil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenil]}metil)-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(4-nitrofenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 1-{3-[(2-fluorofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(3-nitrofenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 1-[3-(4-bifenililoxi)propil]-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(2-metilfenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(fenilmetil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[4-(feniloxi)butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{3-[(2-hidroxifenil)oxi]propil}-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(di-3-tienil)metil]-1-[2-(feniloxi)etil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-(hidroxi{bis[4-(metiloxi)fenil]}metil)-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 1-{3-[(4-cianofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de H2-({[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}oxi)etil]-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-(hidroxi{bis[[4-(metiloxi)fenil]}metil)-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 1-{3-[(2-bromofenil)oxi]propil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabicido[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{4-[(fenilmetil)oxi]butil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-(hidroxi{bis[3-(metiloxi)fenil]}metil)-1-[3-(feniloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 1-(3-{[3-(dietilamino)fenil]oxi}propil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 1-{2-[(2,4-dibromofenil)oxi]etil}-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-[3-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}oxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano , y
    bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-(3-{[2-(metiloxi)fenil]oxi}propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano .
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    bromuro de 1-(2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-bromofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-[bis(4-fluorofenil)(hidroxi)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 4-{hidroxi[bis(3-metilfenil)]metil}-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro de 1-(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}etil)-4-[hidroxi(difenil)metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano ; y bromuro de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilcarbonil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
  4. 4. Una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptor muscarmico de la acetilcolina, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por receptor muscarmico de la acetilcolina, en el que la acetilcolina se une a dicho receptor.
  6. 6. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva cronica, bronquitis cronica, asma, obstruccion respiratoria cronica, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar y rinitis alergica.
  7. 7. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
  8. 8. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es asma.
  9. 9. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la administracion se realiza mediante inhalacion por la boca o por la nariz.
  10. 10. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la administracion se realiza mediante un dispensador de medicamento seleccionado entre un inhalador con deposito de polvo seco, un inhalador multidosis de polvo seco o un inhalador de dosis medidas.
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