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ES2588775T3 - Compuestos tricíclicos fusionados como inhibidores de cinasa raf - Google Patents

Compuestos tricíclicos fusionados como inhibidores de cinasa raf Download PDF

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ES2588775T3
ES2588775T3 ES11879096.3T ES11879096T ES2588775T3 ES 2588775 T3 ES2588775 T3 ES 2588775T3 ES 11879096 T ES11879096 T ES 11879096T ES 2588775 T3 ES2588775 T3 ES 2588775T3
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Spain
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heterocyclyl
alkyl
heteroaryl
alkynyl
cycloalkyl
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English (en)
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Changyou Zhou
Shaohui Wang
Guoliang Zhang
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Beigene Ltd
Original Assignee
Beigene Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula I: **Fórmula** estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: Q se selecciona entre C y N; W se selecciona entre C y N; X se selecciona entre CH2 y O; Y se selecciona entre NR12, O, y S; Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2 y CR13R14; R1, R2, R3, R4, R5, y R6, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(>=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, -NR13SO2R14 y -NR13SO2arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4) y/o (R5 y R6), junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; siempre que R1 esté ausente cuando Q sea N, y R5 esté ausente cuandoW sea N; R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, -O-alquilo, y -S-alquilo; R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo; R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(>=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NR"R"', NR'SO2R" y -NR'SO2arilo, en donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R' y R") y/o (R" y R'") junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos fusionados como inhibidores de cinasa raf
Descritos en la presente están compuestos tricíclicos fusionados, composiciones farmacéuticas que comprenden al 5 menos uno de tal compuesto tricíclico fusionado, procesos para la preparación del mismo, y el uso del mismo en terapia. Descritos en la presente están ciertos compuestos tricíclicos que pueden ser útiles para inhibir la cinasa Raf y para tratar trastornos mediados por el mismo.
La trayectoria de Raf/MEK/ERK es de interés para la supervivencia celular, crecimiento, proliferación y 10 tumorogénesis (Zebisch et al., Curr Med Chem. 14(5): 601-623, 2007; Roberts and Der, Oncogene 26 (22): 3291-3310, 2007; Montagut and Settleman, Cancer Lett. 283(2): 125-134, 2009). La estimulación de la trayectoria de transducción de la señal Raf/MEK/ERK puede ocurrir después de la unión de un ligando y a la tirosina cinasa del receptor unida a la membrana. La RAS unida a GTP puede ser activada, lo cual puede subsecuentemente promover la activación de las proteínas de la familia Raf (A-Raf, B-Raf y Raf1, anteriormente conocida como C-Raf) (Wellbrock 15 et al, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5: 875-885, 2004). Las mutaciones en varias GTPasas de RAS y cinasa B-RAF en la trayectoria de la señal Raf/MEK/ERK han sido reportadas por activar constitutivamente la trayectoria MAPK, resultando en división y supervivencia celular incrementada (Bos, Cancer Res. 49: 4682-4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene. 18(3):813-822, 1999). Por ejemplo, las mutaciones B-Raf según se informa se encuentran en un gran porcentaje en melanomas humanos y cánceres de tiroides (Davies et al., Nature 417:949-954, 2002) (Cohen et al., J. 20 Nat. Cancer Inst. 95(8):625-627, 2003; Kimura et al, Cancer Res. 63(7):1454-1457, 2003; Pollock and Meltzer, Cancer Cell2:5-7, 2002). Además, sin embargo, pero todavía significante frecuencia de mutaciones de B-Raf han sido reportadas en adenocarcinoma de Barret (Garnett et al., Cancer Cell6:313-319, 2004; Sommerer et al., Oncogene 23(2):554-558, 2004), cáncer de mama (Davies et al., Nature 417:949-954, 2002), cáncer cervical (Moreno-Bueno et al, Clin. Cancer Res. 12(12):365-3866, 2006), colangiocarcinoma (Tannapfel et al., Gut. 25 52(5):706-712, 2003), glioblastoma (Knobbe et al, Acta Neuropathol. (Berl). 108(6):467-470, 2004), cáncer colorrectal (Yuen et al., Cancer Res. 62(22):6451-6455, 2002; Davies et al, Nature 417:949-954, 2002), cáncer gástrico (Lee et al., Oncogene 22(44):6942-6945), cáncer pulmonar (Brose et al., Cancer Res. 62(23):6997-7000, 2002), cáncer de ovario (Russell and McCluggage, J. Pathol. 203(2):617-619, 2004; Davies et al., Nature 417:949-954, 2002), cáncer pancreático (Ishimura et al., Cancer Lett. 199(2):169-173, 2003), cáncer de próstata (Cho et al, 30 Int. J. Cancer. 119(8):1858-1862, 2006), y cánceres hematológicos (Garnett and Marais, Cancer Cell6:313-319, 2004). Estos reportes sugieren que la B-Raf es uno de los genes más frecuentemente mutado en cánceres humanos. La cinasa B-Raf puede representar un objetivo excelente para terapia anticancerígena basada en una validación de objetivo preclínico, epidemiología y capacidad del fármaco.
35
Los inhibidores de cinasas Raf han sido discutidos para uso en la interrupción del crecimiento de células tumorales y por lo tanto en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, melanoma, cáncer colorrectal que incluye carcinoma de colon del intestino grueso, linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer de pulmón de células pequeñas, y carcinoma de mama y pancreático (Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002; Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253, 2002), y/o en el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con la 40 degeneración neuronal que resultan de eventos isquémicos, que incluyen isquemia cerebral después del paro cardiaco, apoplejía y demencia de infarto múltiple. Los inhibidores de cinasas Raf también han sido discutidos para uso después de eventos isquémicos cerebrales tales como aquellos que resultan de lesión craneal, cirugía y/o durante el nacimiento (York et al., Mol. and Cell. Biol. 20(21):8069-8083, 2000; Chin et al, Neurochem. 90:595-608, 2004), así como también en enfermedad renal poliquística (Nagao et al, Kidney Int. 63(2):427-437, 2003). 45
Además, ciertos trastornos hiperproliferativos pueden ser caracterizados por la sobre activación de las funciones de cinasa Raf, por ejemplo, por mutaciones o sobre expresión de la proteína. Por consiguiente, inhibidores de cinasas Raf pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer.
50
Inhibidores de molécula pequeña de cinasas B-Raf están siendo desarrollados para terapia anticancerígena. Nexavar® (tosilato de sorafenib) es un inhibidor de multicinasa, el cual incluye la inhibición de cinasas B-Raf, y está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales y carcinoma hepatocelular no resecable. Otros inhibidores de Raf también han sido descritos o han ingresado a ensayos clínicos, por ejemplo SB-590885, RAF-265, PLX-4032, GSK2118436 y XL-281. 55
Otros inhibidores de B-Raf también se conocen. Véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense 2006/0189627, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense 2006/0281751, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense 2007/0049603, Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2007/002325, Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2007/002433, Publicación de Solicitud de 60 Patente Internacional WO 03/068773 y Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2007/013896.
Ciertos compuestos aril bicíclicos heteroarilo sustituidos que contienen nitrógeno han sido identificados como inhibidores de Raf. Véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2007/067444 y Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense 2010/0197924. 65
Ciertos inhibidores de cinasa Raf también han sido identificados. Véase, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2005/062795, Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/079906, Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2008/079909, Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2006/066913, Solicitud de Patente Internacional WO 2008/028617 y Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 2009/012283. 5
Descritos en la presente están compuestos que pueden inhibir las cinasas Raf, tales como cinasas B-Raf.
Proporcionado está al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula I:
10
estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde: 15
Q se selecciona entre C y N;
W se selecciona entre C y N;
X se selecciona entre CH2 y O;
Y se selecciona entre NR12, O y S; 20
Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2 y CR13R14;
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, y -NR13SO2R14, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, 25 heteroarilo, arilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4) y/o (R5 y R6), junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; siempre que R1 esté ausente cuando Q es N, y R5 esté ausente cuando W es N;
R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, -O-alquilo, y -S-alquilo; 30
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo;
R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; 35
R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR'R”, -COR’, -CO2R’, -CONR'R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR'COR”, -NR'CONR'R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”', y NR’SO2R”, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, o (R' y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos 40 heterociclilo, y heteroarilo.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente. 45
También se proporciona un método para tratar cáncer sensible a la inhibición de cinasa Raf que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento para tal cáncer una cantidad de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente efectivos para tratar el cáncer. 50
También se proporciona el uso de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente en la fabricación de un medicamento para inhibir las cinasas Raf.
55
También se proporciona el uso de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer.
Como se usa en la presente, las siguientes palabras, frases y símbolos están en general propuestos para tener los 5 significados como se expone abajo, excepto en la magnitud de que el contexto en el cual se usan lo indica de otro modo. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a través de esta:
El término “alquilo” en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado de grupos hidrocarburos saturados lineales y ramificados que comprenden desde 1 hasta 18, tal como desde 1 hasta 12, además tales como 10 desde 1 hasta 6, átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquilo pueden ser seleccionados de metilo, etilo, 1-propilo o n-propilo (“n-Pr”), 2-propilo o isopropilo (“i-Pr”), 1-butilo o n-butilo (“n-Bu”), 2-metil-1-propilo o isobutilo (“i-Bu”), 1-metilpropilo o s-butilo (“s-Bu”), y 1,1-dimetiletilo o t-butilo (“t-Bu”). Otros ejemplos del grupo alquilo pueden ser seleccionados de grupos 1-pentilo (n-pentilo,— CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-15 CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2) y 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3. 20
El término “alquenilo” en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado de grupos hidrocarburos lineales y ramificados que comprenden al menos un doble enlace C=C y desde 2 hasta 18, tal como desde 2 hasta 6, átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquenilo pueden ser seleccionados de grupos etenilo o vinilo (— CH=CH2), prop-1-enilo (-CH=CHCH3), prop-2-enilo (-CH2CH=CH2), 2-metilprop-1-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-25 3-enilo, buta-1,3-dienilo, 2-metilbuta-1,3-dieno, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, y hexa-1,3-dienilo.
El término “alquinilo” en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado del grupo hidrocarburo lineal y ramificado, que comprende al menos un enlace triple C≡C y desde 2 hasta 18, tal como desde 2 hasta 6, átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquinilo incluyen grupos etinilo (—C≡CH), 1-propinilo (-C≡CCH3), 2-propinilo 30 (propargilo, -CH2C≡CH), 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.
El término “cicloalquilo” en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado de grupos hidrocarburos cíclicos saturados y parcialmente insaturados, que comprenden grupos monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, bicíclico y tricíclico). Por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede comprender desde 3 hasta 12, tal como 3 hasta 8, 35 además tales como 3 hasta 6, 3 hasta 5, o 3 hasta 4 átomos de carbono. Aún además por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede ser seleccionado del grupo monocíclico que comprende desde 3 hasta 12, tal como 3 hasta 8, 3 hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos del grupo cicloalquilo monocíclico incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, y 40 ciclododecilo. Ejemplos de los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen aquellos que tienen desde 7 hasta átomos en el anillo arreglados como un anillo bicíclico seleccionado de [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6] sistemas de anillo, o como un anillo bicíclico puenteado seleccionado de biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, y biciclo[3.2.2]nonano. El anillo puede ser saturado o tener al menos un enlace doble (es decir, parcialmente insaturado) pero no está completamente conjugado, y no es aromático, ya que aromático se define en la presente. 45
El término “Arilo” en la presente se refiere a un grupo seleccionado de:
anillos aromáticos carbocíclicos de 5- y 6-elementos, por ejemplo, fenilo;
sistemas de anillo bicíclico tales como sistemas de anillo bicíclico de 7 hasta 12 elementos en donde al menos un 50 anillo es carbocíclico y aromático, seleccionado, por ejemplo, de naftaleno, indano, y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
y sistemas de anillo tricíclico tales como sistemas de anillo tricíclico de 10 a 15 elementos en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
Por ejemplo, el grupo arilo se selecciona entre anillos aromáticos carbocíclicos de 5- y 6-elementos fusionados a un 55 anillo heterocíclico o cicloalquilo de 5- a 7-elementos que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo aromático carbocíclico cuando el anillo aromático carbocíclico está fusionado con un anillo heterocíclico, y el punto de unión puede estar en el anillo aromático carbocíclico o en el grupo cicloalquilo cuando el anillo aromático carbocíclico está fusionado con un grupo cicloalquilo. Radicales bivalentes formados a partir de derivados benceno sustituidos y que tienen las valencias 60 libres en los átomos en el anillo son nombrados como radicales fenileno sustituidos. Radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en “-ilo” por remoción de un átomo de hidrógeno a partir del átomo de carbono con la valencia libre son nombrados agregando “-ideno” al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión es llamado naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca o se traslapa en cualquier forma con heteroarilo, como se define de manera separada 65 abajo. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos son fusionados con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en la presente.
El término “halógeno” o “halo” en la presente se refiere a F, Cl, Br o I.
El término “heteroarilo” en la presente se refiere a un grupo seleccionado de: 5
anillos monocíclicos aromáticos, de 5- a 7-elementos que comprenden al menos un heteroátomo, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o, en algunas modalidades, desde 1 hasta 3, heteroátomos, seleccionados de N, O, y S, con los átomos en el anillo restantes siendo carbono;
anillos bicíclicos de 8- a 12-elementos que comprenden al menos un heteroátomo, por ejemplo, desde 1 hasta 4, 10 o, en algunas modalidades, desde 1 hasta 3, o, en otras modalidades, 1 o 2, heteroátomos, seleccionados de N, O, y S, con los átomos restantes en el anillo siendo carbono y en donde al menos un anillo es aromático y al menos un heteroátomo está presente en el anillo aromático; y
anillos tricíclicos de 11- a 14-elementos que comprenden al menos un heteroátomo, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en algunas modalidades, desde 1 hasta 3, o, en otras modalidades, 1 o 2, heteroátomos, seleccionados de 15 N, O, y S, con los átomos restantes en el anillo siendo carbono y en donde al menos un anillo es aromático y al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye un anillo aromático heterocíclico de 5- a 7-elementos fusionado a un anillo cicloalquilo de 5- a 7-elementos. Para tales sistemas de anillo heteroarilo bicíclico, fusionados, en donde solamente 20 uno de los anillos comprende al menos un heteroátomo, el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o en el anillo cicloalquilo.
Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más 25 de 2. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el heterocilo aromático no es más de 1.
Ejemplos del grupo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1) piridilo (tal como 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo), cinolinilo, pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 2,4-imidazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, 30 triazinilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ftalazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, pirrolopiridinilo (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo), pirazolopiridinilo (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo), benzoxazolilo (tal como benzo[d]oxazol-6-ilo), pteridinilo, purinilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, 35 benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, benzotiazolilo (tal como benzo[d]tiazol-6-ilo), indazolilo (tal como 1H-indazol-5-ilo) y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
El término “heterocíclico” o “heterociclo” o “heterociclilo” en la presente se refiere a un anillo seleccionado de anillos saturados y parcialmente saturados, monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos de 4- a 12-elementos que comprenden al 40 menos un átomos de carbono además de al menos un heteroátomo, tal como desde 1-4 heteroátomos, además tal como desde 1-3, o además tal como 1 o 2 heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno. “Heterociclo” en la presente también se refiere a un anillo heterocíclico de 5- a 7-elementos que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S fusionado con cicloalquilo de 5-, 6-, y/o 7-elementos, un anillo aromático o heteroaromático carbocíclico, siempre que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico cuando el 45 anillo heterocíclico está fusionado con un anillo aromático o heteroaromático carbocíclico, y que el punto de unión pueda estar en el anillo cicloalquilo o heterocíclico cuando el anillo heterocíclico está fusionado con cicloalquilo. “Heterociclo” en la presente también se refiere a un anillo espirocíclico alifático que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden ser saturados o tener al menos un enlace doble (es decir, parcialmente insaturados). El heterociclo puede 50 ser sustituido con oxo. El punto de unión puede ser carbono o heteroátomo en el anillo heterocíclico. Un heterociclo no es un heteroarilo como se define en la presente.
Ejemplos del heterociclo incluyen, pero no se limitan, (como se numera a partir de la posición de enlace asignada prioridad 1) 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-55 piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo, piranilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2-ditietanilo, 1,3-ditietanilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiazepanilo y 1,4-diazepano, 1,4-ditianilo, 1,4-azatianilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 60 tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, pirimidinonilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y azabiciclo [2.2.2]hexanilo. Un heterociclo sustituido también incluye un sistema de anillo sustituido con una o más porciones oxo, tal como N-óxido de piperidinilo, morfolinin-N-óxido, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo. 65
El término “anillo fusionado” en la presente se refiere a un sistema de anillo policíclico, por ejemplo, un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, en el cual dos anillos comparten solamente dos átomos en el anillo y un enlace en común. Ejemplos de anillos fusionados pueden comprender un anillo cicloalquilo bicíclico fusionado tal como aquellos que tienen desde 7 hasta 12 átomos en el anillo arreglados como un anillo bicíclico seleccionado de sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6] como se menciona anteriormente; un anillo arilo bicíclico fusionado tal como sistemas 5 de anillo arilo bicíclico de 7 a 12 elementos como se menciona anteriormente, un anillo arilo tricíclico fusionado como tal como sistemas de anillo arilo tricíclico de 10 a 15 elementos mencionados anteriormente; un anillo heteroarilo bicíclico fusionado tal como anillos heteroarilo bicíclicos de 8- a 12- elementos tales como anillos heteroarilo tricíclicos de 11- a 14-elementos como se menciona anteriormente; y un anillo heterociclilo bicíclico o tricíclico fusionado como se menciona anteriormente. 10
Los compuestos descritos en la presente pueden contener un centro asimétrico y de este modo pueden existir como enantiómeros. Donde los compuestos descritos en la presente poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Los enantiómeros y diastereómeros caen dentro de la clase más amplia de estereoisómeros. Todos de tales estereoisómeros posibles como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, 15 mezclas racémicas de los mismos, así como también mezclas de diastereómeros están propuestos para estar incluidos. Todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en la presente y/o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables están propuestos para estar incluidos. A menos que se mencione específicamente de otro modo, la referencia a un isómero aplica a cualquiera de los isómeros posibles. Siempre que la composición isomérica es no especificada, todos los isómeros posibles están incluidos. 20
El término “sustancialmente puro” como se usa en la presente significa que el estereoisómero objetivo no contiene más de 35 %, tal como no más de 30 %, además tal como no más de 25 %, aún además tal como no más de 20 %, en peso de cualquiera de los otros estereoisómeros. En algunas modalidades, el término “sustancialmente puro” significa que el estereoisómero objetivo no contiene más de 10 %, por ejemplo, no más de 5 %, tal como no más de 25 1 %, en peso de cualquiera de los otros estereoisómeros.
Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos, a menos que se especifique de otro modo, tales enlaces dobles significan incluir tanto isómeros geométricos E como Z.
30
Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Por ejemplo, los compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(O)- (formas ceto) pueden sufrir tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)- (formas enol). Ambas formas ceto y enol, individualmente así como también mezclas de las mismas, también están propuestas para ser incluidas donde sea aplicable. 35
Puede ser ventajoso separar productos de reacción de entre sí y/o formar materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas son separados y/o purificados (posteriormente separados) al grado de homogeneidad deseado por las técnicas comunes en el arte. Típicamente, tales separaciones involucran extracción de fase múltiple, cristalización de un solvente o mezcla de solvente, destilación, sublimación o cromatografía. La 40 cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica de escala media; lecho de movimiento simulado (SMB, por sus siglas en inglés) y cromatografía de capa gruesa o delgada preparativa, así como también técnicas de cromatografía instantánea y de capa delgada a escala pequeña. Un experto en la técnica aplicará técnicas más probables para lograr la separación deseada. 45
Las mezclas diasteroméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales con base en sus diferencias químicas por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como por cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo auxiliar (por ejemplo, auxiliar quiral tal 50 como un alcohol quiral o cloruro de ácido Mosher), separación de los diastereómeros y conversión (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden ser separados por el uso de una columna de HPLC quiral.
Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero sustancialmente puro, se puede obtener por resolución 55 de la mezcla racémica usando un método tal como formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. “Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.” J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden ser separadas y aisladas por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales iónicas, diastereoméricas con 60 compuestos quirales y separación por cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos derivatizantes quirales, separación de los diastereómeros, y conversión a los estereoisómeros, puros y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Véase: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993. 65
“Sales farmacéuticamente aceptables” incluyen, pero no se limitan a sales ácidos inorgánicos, seleccionados, por ejemplo, de clorhidratos, fosfatos, difosfatos, bromhidratos, sulfatos, sulfinatos, y nitratos; así como también sales con ácidos orgánicos, seleccionados, por ejemplo, de malatos, maleatos, fumaratos, tartratos, succinatos, citratos, lactatos, metansulfonatos, p-toluensulfonatos, 2-hidroxietilsulfonatos, benzoatos, salicilatos, estearatos, alcanoatos tales como acetato, y sales con HOOC-(CH2)n-COOH, en donde n se selecciona entre 0 a 4. De manera similar, 5 ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si un compuesto descrito en la presente se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Contrariamente, si el producto es una base libre, una sal 10 de adición, tal como una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede ser producida disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de conformidad con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos base. Aquellos expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden ser usadas sin la experimentación indebida para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. 15
Como se define en la presente. “sales de los mismos farmacéuticamente aceptables” incluyen sales de al menos un compuesto de Fórmulas I, II, III, IV, y/o V, y sales de los estereoisómeros de al menos un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, y/o V, tales como sales de enantiómeros, y/o sales de diastereómeros.
20
“Tratar”, “trata”, o “tratamiento”, o “alivio” se refieren a administrar al menos un compuesto y/o al menos un estereoisómero del mismo, y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable descrita en la presente a un sujeto en necesidad reconocida del mismo que tiene por ejemplo, cáncer.
El término “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos un estereoisómero 25 del mismo, y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable descrita en la presente efectiva para “tratar”, como se define anteriormente, una enfermedad o trastorno en un sujeto.
El término “al menos un sustituyente” descrito en la presente incluye, por ejemplo, desde 1 hasta, tal como desde 1 hasta 3, además como 1 o 2, sustituyentes. Por ejemplo, “al menos un sustituyente R16” descrito en la presente 30 incluye desde 1 hasta 4, tal como desde 1 hasta 3, además como 1 o 2, sustituyentes seleccionados a partir de la lista de R16 como se describe en la presente.
Se proporciona al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula I:
35
estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde: 40
Q se selecciona entre C y N;
W se selecciona entre C y N;
X se selecciona entre CH2 y O;
Y se selecciona entre NR12, O, y S; 45
Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2, y CR13R14;
R1, R2, R3, R4, R5, y R6, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, -NR13SO2R14, y -NR13SO2arilo, en donde el alquilo, alquenilo, 50 alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4) y/o (R5 y R6), junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
siempre que R1 esté ausente cuando Q es N, y R5 esté ausente cuando W es N; 55
R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, -O-alquilo, y -S-alquilo;
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo;
R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; 5
R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR'R”, -COR’, -CO2R’, -CONR'R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR'COR”, -NR'CONR'R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”', NR’SO2R”, y -NR'SO2arilo, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos 10 heterociclilo, y heteroarilo.
En algunas modalidades, X es CH2.
En algunas modalidades, X es O. 15
En algunas modalidades, Y es NH y W es C.
En algunas modalidades, Y es S y W es C.
20
En algunas modalidades, Q es C.
En algunas modalidades, Q es N y R1 está ausente.
En algunas modalidades, Z es O. 25
En algunas modalidades, cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R3 y R4 junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre un anillo heterociclo o heteroarilo, tal como naftiridinilo (por ejemplo, dihidronaftiridinilo), pirrolopiridinilo (por 30 ejemplo, pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo), y purinilo, tal anillo es opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, tal como oxo.
En algunas modalidades, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, -CONR13R14, tal como -CONHCH3, y heteroarilo (por ejemplo, imdazol) 35 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, tal como al menos un haloalquilo, en donde el haloalquilo es, por ejemplo, -CF3.
En algunas modalidades, R5 y R6 junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado el cual es un anillo heteroarilo, tal como benzoimidazolilo (por ejemplo, 1H-benzo[d]imidazol-2-ilo), e imidazopiridinilo (por 40 ejemplo, 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo), tal anillo heteroarilo es opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, tal como haloalquilo (por ejemplo, -CF3), alquilo (por ejemplo, metilo, terc-butilo), halógeno, CN, haloalquiloxi (por ejemplo, OCF3), alquiloxi (por ejemplo, metoxi), hidroxilo, y fenilo.
En algunas modalidades, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno 45 independientemente entre hidrógeno, arilo, tal como fenilo, y heteroarilo (por ejemplo, piridilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, tal como tal como haloalquilo (por ejemplo, -CF3), alquilo (por ejemplo, metilo, terc-butilo), halógeno, CN, haloalquiloxi (por ejemplo, OCF3, etc.), alquiloxi (por ejemplo, metoxi), hidroxilo, y fenilo.
50
En algunas modalidades, al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se selecciona entre Compuestos de la Fórmula (II) siguiente:
55
estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde:
5
Q se selecciona entre C y N;
X se selecciona entre CH2 y O;
Y se selecciona entre NR12, O, y S;
Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2, y CR13R14;
R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno 10 independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, y -NR13SO2R14, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4) y/o (R8 y R9) y/o (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que 15 están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; siempre que R1 esté ausente cuando Q es N;
R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, -O-alquilo, y -S-alquilo;
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo;
R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, 20 haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR'R”, -COR’, -CO2R’, -CONR'R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR'COR”, -NR'CONR'R”, -25 NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”', NR’SO2R”, y -NR'SO2arilo, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo.
30
En alguna modalidad, X en la Fórmula (II) es O.
En algunas modalidades, X en la Fórmula (II) es CH2.
En algunas modalidades, Y en la Fórmula (II) es S. 35
En algunas modalidades, Z en la Fórmula (II) es O.
En algunas modalidades, Q en la Fórmula (II) es C.
40
En algunas modalidades, Q en la Fórmula (II) es N y R1 en la Fórmula (II) está ausente.
En alguna modalidad, R3 y R4 junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre un anillo heterociclo o heteroarilo, tal como naftiridinilo (por ejemplo, dihidronaftiridinilo), pirrolopiridinilo (por ejemplo, pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo), y purinilo, tal anillo es opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, tal como 45 oxo.
En algunas modalidades, cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.
En algunas modalidades, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno 50 independientemente entre hidrógeno, -CONR13R14, tal como -CONHCH3, y heteroarilo (por ejemplo, imdazol) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, tal como al menos un haloalquilo, en donde el haloalquilo es, por ejemplo, -CF3.
En algunas modalidades, R8, R9, R10, y R11 en la Fórmula (II), que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan 55 cada uno independientemente entre alquilo (por ejemplo, metilo, terc-butilo), hidrógeno, haloalquilo (por ejemplo, -CF3), halógeno, hidroxi, -CN, -Oalquilo (por ejemplo, metoxi), y -Ohaloalquilo (por ejemplo, OCF3), y arilo (por ejemplo, fenilo).
En algunas modalidades, al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros 60 del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se selecciona entre Compuestos de la Fórmula (III)
estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde: 5
X se selecciona entre CH2 y O;
Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2, y CR13R14;
A se selecciona entre -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, =CH-, -NR13-, -CH2-O-, -O-, y -S-; M se selecciona entre =CH- y -C(O)-; o M está ausente; 10
R1, R2, R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, halo-alquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2arilo, -NR13SO2NR14R15, y -NR13SO2R14, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al menos un 15 sustituyente R16,
o (R1 y R2) y/o (R8 y R9) y/o (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo; 20
R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, 25 alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR'R”, -COR’, -CO2R’, -CONR'R”, -C(=NR’)NR”R’”, - NR’COR”, -NR'CONR'R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”', NR’SO2R”, y -NR'SO2arilo, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo. 30
En algunas modalidades, A-M en la Fórmula (III) es -CH2-CH2-C(O)-.
En algunas modalidades, A-M en la Fórmula (III) es -CH=CH-.
35
En algunas modalidades, A-M en la Fórmula (III) es -CH2-O-C(O)-.
En algunas modalidades, R12 en la Fórmula (III) es H.
En algunas modalidades, X en la Fórmula (III) es O. 40
En algunas modalidades, X en la Fórmula (III) es CH2.
En algunas modalidades, Z en la Fórmula (III) es O.
45
En algunas modalidades, R8, R9, R10, y R11 en la Fórmula (III), que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (por ejemplo, metilo, terc-butilo), hidrógeno, haloalquilo (por ejemplo, -CF3), halógeno, hidroxi, -CN, -Oalquilo (por ejemplo, metoxi), -Ohaloalquilo (por ejemplo, OCF3), y arilo (por ejemplo, fenilo).
50
En algunas modalidades, al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se selecciona entre Compuestos de la Fórmula (IV):
estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde: 5
B se selecciona entre CH2, O, y NR13;
X se selecciona entre CH2 y O;
R1, R2, R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -10 CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2arilo, -NR13SO2NR14R15, y -NR13SO2R14,en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R8 y R9) y/o (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al 15 menos un sustituyente R16;
R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo;
R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos 20 heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NRR”, -COR’, -CO2R’, -CONR’R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR’COR”, -NR’CONR’R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”’, NR’SO2R”, y -NR'SO2arilo, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, 25 o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo.
En algunas modalidades, R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, y halo. 30
En algunas modalidades, R12 en la Fórmula (IV) es H.
En algunas modalidades, X en la Fórmula (IV) es O.
35
En algunas modalidades, X en la Fórmula (IV) es CH2.
En algunas modalidades, R8, R9, R10, y R11 en la Fórmula (IV), que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (por ejemplo, metilo, terc-butilo), hidrógeno, haloalquilo (por ejemplo, -CF3), halógeno, hidroxi, -CN, -Oalquilo (por ejemplo, metoxi), -Ohaloalquilo (por ejemplo, OCF3), y arilo (por 40 ejemplo, fenilo).
En algunas modalidades, al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se selecciona entre Compuestos de la Fórmula (V):
45
estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en donde:
X se selecciona entre CH2 y O; 5
R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2arilo, -NR13SO2NR14R15, y -NR13SO2R14, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, o (R8 y R9) y/o 10 (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos 15 heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR'R”, -COR’, -CO2R’, -CONR'R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR'COR”, -NR'CONR'R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”', NR’SO2R”, y - NR'SO2arilo, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, 20 y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo.
En algunas modalidades, al menos un compuesto de la Fórmula (V) es ópticamente puro.
25
En algunas modalidades, X en la Fórmula (V) es O.
En algunas modalidades, X en la Fórmula (V) es CH2.
En algunas modalidades, R8, R9, R10, y R11 en la Fórmula (III), que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan 30 cada uno independientemente entre alquilo (por ejemplo, metilo, terc-butilo), hidrógeno, haloalquilo (por ejemplo, -CF3), halógeno, hidroxi, -CN, -Oalquilo (por ejemplo, metoxi), -Ohaloalquilo (por ejemplo, OCF3), y arilo (por ejemplo, fenilo).
También se proporciona en la presente al menos un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos, 35 estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
También se proporciona en la presente al menos un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos que muestran la siguiente estereoquímica:
5
Los compuestos descritos en la presente, y/o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser 5 sintetizados a partir de materiales de partida comercialmente disponibles tomados junto con la descripción de la presente. El siguiente esquema de reacción ilustra los métodos para la preparación de algunos de los compuestos descritos en la presente.
Esquema de reacción I 10
En este esquema de reacción, el grupo hidroxilo de un hidroxilbenzofurano o hidroxilindeno comercialmente disponible de fórmula 1 se protege con un grupo protector hidroxilo (tal como metilo, etilo, isopropilo, bencilo, p-15 metoxibencilo, tritilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo acetilo, benzoato, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo, además tal como bencilo a partir de bromuro de bencilo, y terc-butildifenilsililo a partir de TBSCl) para proporcionar un hidroxibenzofurano o hidroxiindeno protegido de fórmula 2. El compuesto de fórmula 2 reacciona con diazo-acetato de alquilo (tal como diazo-acetato de etilo) en la presencia de catalizador Rh o Cu para proporcionar un derivado ciclopropano de fórmula 3. El derivado quiral de fórmula 3 se puede obtener usando un catalizador quiral formado in situ a partir de Cu(OOCCF
También se proporciona en la presente un método para tratar cáncer sensible a la inhibición de cinasa Rafe que comprende administrar a un sujeto, tal como un mamífero o humano, en necesidad de tratamiento para el cáncer una cantidad efectiva de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las 15 Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente.
Al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo puede ser empleado solo o en 20 combinación con al menos otro agente terapéutico para tratamiento. En algunas modalidades, al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser usados en combinación con al menos un agente terapéutico adicional. Al menos un agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, seleccionado entre agentes anti-hiperproliferativos, anti-cancerígenos, y quimioterapéuticos. Al menos un compuesto 25 y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en la presente puede ser administrada con al menos otro agente terapéutico en una forma de dosificación única o como una forma de dosificación separada. Cuando se administra como una forma de dosificación separada, al menos otro agente terapéutico puede ser administrado previo a, al mismo tiempo como, o después de la administración de al menos un compuesto y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable descrita en la presente. Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto 30 químico útil en el tratamiento de cáncer, con respecto al mecanismo de acción. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en “terapia objetivo” y quimioterapia convencional. Los agentes quimioterapéuticos adecuados pueden ser, por ejemplo, seleccionados de: agentes que inducen la apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas); polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales 35 conjugados con fármacos anticancerígenos, toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferonas, tales como IFN-α e interleucinas, tales como IL-2); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyético; agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyético; agentes que inducen la diferenciación de células tumorales (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico); reactivos de terapia de gen; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas tumorales; e inhibidores de la 40 angiogénesis.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.); Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca); Sunitinib (SUTENT®, Pfizer); Letrozol (FEMARA®, Novartis); mesilato de Imatinib (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); Oxaliplatino 45 (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-fluorouracilo); Leucovorina; Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); Lonafarnib (SCH 66336); Sorafenib (NEXAVAR®, Bayer); Irinotecano (CAMPTOSAR®, Pfizer) y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); agentes alquilantes tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida; alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas 50 tales como altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (tales como bulatacina y bulatacinona); una canptotecina (tal como el análogo sintético topotecano); brioestatina; calistatina; CC-1065 y sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina; criptoficinas (tales como criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina y los análogos sintéticos de los mismos, tales como KW-2189 y CB1-TM1; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales 55 como clorambucilo, clomafacina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos enedina (por ejemplo, calicamicina, tal como calicamicina gamma11 y calicamicina omega11 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); dinemicina, tal como dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; 60 una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de enedina de cromoproteína relacionada, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, ADRIAMICINA® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, morfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y desoxi doxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, 65 ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, 5 mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; regenerador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminol evulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; desfosfamina; desmecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; 10 losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxana; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (tales como toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® 15 (libre de Cremofor), formulaciones de nanopartículas diseñadas por ingeniería de albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); cloranmbucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); 20 ibandronato; CPT-11; inhibidores de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
El “agente quimioterapéutico” también puede ser seleccionado, por ejemplo, de: (i) agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como anti-estrógenos y moduladores selectivos del 25 receptor de estrógeno (SERMs), incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (que incluye NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifma); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben enzima aromatasa, los cuales regulan la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, 30 RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolido, y goserelina; así como también troxacitabina (un análogo de citocina del nucleósido 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de la proteína cinasa; (v) inhibidores de cinasa lípida; (vi) oligonucleótidos antisentido, tales como aquellos los cuales inhiben la expresión de enes en las trayectorias de señalización implicadas en la proliferación de células aberrantes, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; 35 (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia de gen, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y (x) sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores. 40
El “agente quimioterapéutico” también puede ser seleccionado, por ejemplo, de anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado de fármaco de 45 anticuerpo, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con al menos un compuesto, al menos un estereoisómero del mismo, y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable descrita en la presente pueden, por ejemplo, ser seleccionados de: alemtuzumab, 50 apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, 55 pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetano, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
60
También se proporciona en la presente una composición que comprende al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable
.
La composición que comprende al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tales como 65 Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser administrados en varias maneras conocidas, tales como oralmente, tópicamente, rectalmente, parenteralmente, por atomización por inhalación, o mediante un reservorio implantado, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero particular, y naturaleza y severidad de las condiciones para las cuales el ingrediente activo está siendo administrado. El término “parenteral” como se usa en la presente incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, 5 intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneal. Las composiciones descritas en la presente pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación unitaria, y preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica.
Al menos un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), 10 estereoisómeros de los mismos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, tabletas, trociscos, grageas, gránulos y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales como elíxires, jarabes, emulsiones, dispersiones y suspensiones. Al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente también 15 pueden ser administrados parenteralmente, en formas de dosificación líquidas estériles, tales como dispersiones, suspensiones o soluciones. Otras formas de dosificación que también pueden ser usadas para administrar al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente como un ungüento, crema, gotas, parche transdermal o polvo para administración tópica, como una solución oftálmica o 20 formación de suspensión, es decir, gotas para los ojos, para administración ocular, como un atomizador en aerosol o composición en polvo para inhalación o administración intranasal, o como una crema, ungüento, atomización o supositorio para administración rectal o vaginal.
Las cápsulas de gelatina contienen al menos un compuesto y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente 25 aceptable descrita en la presente y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares, también pueden ser usados. Diluyentes similares pueden ser usados para elaborar las tabletas comprimidas. Ambas tabletas y cápsulas pueden ser fabricacióndas como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua del medicamento durante un periodo de tiempo. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas de azúcar o recubiertas de película para enmascarar 30 cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubierta entérica para desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden comprender además, al menos un agente seleccionado de agentes colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. 35
En general, agua, un aceite adecuado, salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles pueden ser ejemplos de portadores adecuados para soluciones parenterales. Soluciones para la administración parenteral pueden comprender una sal soluble en agua de al menos un compuesto descrito en la presente, al menos un agente estabilizante adecuado, y si es necesario, al menos una 40 sustancia amortiguadora. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, pueden ser ejemplos de agentes estabilizantes adecuados. El ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico pueden también ser usados como ejemplos de agentes estabilizantes adecuados. Además, soluciones parenterales pueden comprender además al menos un preservativo, seleccionado, por ejemplo, de cloruro de benzalconio, metil- y propilparabeno, y clorobutanol. 45
Un portador farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, seleccionado de portadores que son compatibles con ingredientes activos de la composición (y en algunas modalidades, capaces de estabilizar los ingredientes activos) y no deletéreos al sujeto a ser tratado. Por ejemplo, agentes solubilizantes, tales como ciclodextrinas (los cuales pueden formar complejos más solubles, específicos con al menos un compuesto y/o al menos una sal 50 farmacéuticamente aceptable descrita en la presente), pueden ser utilizados como excipientes farmacéuticos para el suministro de los ingredientes activos. Ejemplos de otros portadores incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato de sodio y pigmentos tales como D&C Amarillo # 10. Los portadores adecuados farmacéuticamente aceptables se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, un texto de referencia estándar en la técnica. 55
Al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente pueden además ser examinados para determinar la eficacia en el tratamiento de cáncer por ensayos in vivo. Por ejemplo, al menos un compuesto y/o al menos una sal del mismo farmacéuticamente aceptable descrita en la presente pueden 60 ser administrados a un animal (por ejemplo, un modelo de ratón) que tiene cáncer y sus efectos terapéuticos pueden ser accedidos. Los resultados positivos en una o más de tales pruebas son suficientes para incrementar el almacén de conocimientos científicos y por lo tanto suficientes para demostrar la utilidad práctica de los compuestos y/ sales probadas. Con base en los resultados, un intervalo de dosificación apropiado y ruta de administración para animales, tal como humanos, pueden también ser determinados. 65
Para administración por inhalación, al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente pueden ser convenientemente suministrados en la forma de una presentación de atomización en aerosol de paquetes presurizados o nebulizadores. Al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales 5 farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente también puede ser suministrado como polvos, los cuales pueden ser formulados y la composición en polvo puede ser inhalada con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por insuflación. Un sistema de suministro ejemplar por inhalación puede ser un aerosol por inhalación de dosis medida (MDI, por sus siglas en inglés), el cual puede ser formulado como una suspensión o solución de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), 10 (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente en al menos un propulsor adecuado, seleccionado por ejemplo, de fluorocarbonos e hidrocarbonos.
Para administración ocular, una preparación oftálmica puede ser formulada con un porcentaje en peso apropiado de una solución o suspensión de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las 15 Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente en un vehículo oftálmico apropiado, tal como al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente se mantienen en contacto con la superficie ocular por un periodo de tiempo suficiente para permitir al compuesto penetrar la córnea y regiones internas del ojo. 20
Formas de dosificación farmacéuticas útiles para la administración de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de gelatina blanda y dura, tabletas, inyectables parenterales, y suspensiones orales. 25
La dosificación administrada será dependiente de factores, tales como la edad, salud y peso del recipiente, la extensión de la enfermedad, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. En general, una dosificación diaria del ingrediente activo puede variar, por ejemplo, desde 0.1 hasta 2000 miligramos por día. Por ejemplo, 10-500 miligramos una vez o múltiples veces por día pueden ser efectivos 30 para obtener los resultados deseados.
En algunas modalidades, un gran número de cápsulas unitarias pueden ser preparadas llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándares cada una con, por ejemplo, 100 miligramos de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del 35 mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio.
En algunas modalidades, una mezcla de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del 40 mismo es un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, puede ser preparada e inyectada por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina suave que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas son lavadas y secadas.
En algunas modalidades, un gran número de tabletas pueden ser preparadas por procedimientos convencionales de 45 manera que la unidad de dosificación comprende, por ejemplo, 100 miligramos de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón, y 98.8 miligramos de lactosa. Los recubrimientos apropiados pueden ser aplicados para incrementar la palatabilidad o retardo de la 50 absorción.
En algunas modalidades, una composición parenteral adecuada para administración por inyección puede ser preparada por agitación de 1,5 % en peso de al menos un compuesto y/o al menos un enantiómero, un diastereómero, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable descrita en la presente en 10 % por volumen de 55 propilenglicol. La solución es elaborada al volumen esperado con agua para inyección y esterilizada.
En alguna modalidad, una suspensión acuosa puede ser preparada para administración oral. Por ejemplo, cada 5 mililitros de una composición acuosa que comprende 100 miligramos de al menos un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV) y (V)), estereoisómeros del mismo y sales 60 farmacéuticamente aceptables del mismo, 100 miligramos de carboximetilcelulosa de sodio, 5 miligramos de benzoato de sodio, 1.0 gramos de solución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 mililitros de vanillina pueden ser usados.
Las mismas formas de dosificación pueden ser en general usadas cuando al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales 65 farmacéuticamente aceptables del mismo son administrados por etapas o en conjunto con al menos otro agente terapéutico. Cuando los fármacos son administrados en combinación física, la forma de dosificación y ruta de administración deben ser seleccionadas dependiendo de la compatibilidad de los fármacos combinados. De este modo, el término “coadministración” es entendido para incluir la administración de al menos dos agentes concomitantemente o secuencialmente, o alternativamente como una combinación de dosis fija de al menos dos componentes activos. 5
Al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) (tal como las Fórmulas (II), (III), (IV), y (V)), estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descritos en la presente pueden ser administrados como el único ingrediente activo o en combinación con al menos un segundo ingrediente activo, seleccionado, por ejemplo, de otros ingredientes activos conocidos por ser útiles para tratar cánceres en un 10 paciente.
Los ejemplos abajo están propuestos para ser solamente ejemplares y no deben ser considerados por ser limitantes en cualquier forma. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero algunos errores experimentales y desviaciones deben ser 15 considerados. A menos que se indique de otro modo, la temperatura está en grados Centígrados. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, o TCI, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo.
A menos que se indique de otro modo, las reacciones expuestas abajo se realizaron bajo una presión positiva de 20 nitrógeno o argón o con un tubo secante en solventes anhidros; los frascos de reacción se ajustaron con un septo de caucho para la introducción de los sustratos y reactivos mediante jeringa; y la cristalería se secó en horno y/o se secó con calor.
A menos que se indique de otro modo, la purificación por cromatografía en columna se condujo en un sistema 25 Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SepPak (Waters), o se condujo en un sistema de purificación Combiflash de Teledyne Isco usando cartuchos de gel de sílice preenvasados.
Los espectros de 1H NMR se registraron en un instrumento Varian que opera a 400 MHz. Los espectros de 1H NMR 30 se obtuvieron usando CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetona o (CD3)2CO como solvente y tetrametilsilano (0.00 ppm) o solvente residual (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6-acetona: 2.05; (CD3)2CO: 2.05) como el estándar de referencia. Cuando se reportaron multiplicidades pico, se usaron las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (quartete), qn (quintuplete), sx (sextuplete), m (multiplete), br (ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Constantes de 35 acoplamiento, cuando se proporcionan, se reportan en Hertz (Hz). Todos los nombres de los compuestos excepto los reactivos se generaron por Chemdraw versión 12.0.
En los siguientes ejemplos, se usaron las abreviaturas siguientes:
40
AcOH Ácido acético
Ac Acuoso
Salmuera Solución acuosa saturada de cloruro de sodio
Bn Bencilo
BnBr Bromuro de bencilo 45
CH2Cl2 Diclorometano
DMF N,N-Dimetilformamida
Dppf 1,1”-bis(difenilfosfino)ferroceno
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIEA o DIPEA N,N-diisopropiletilamina 50
DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetil sulfóxido
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol 55
Et2O o éter Éter dietílico
G gramos
h o hr hora
HATU Metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 60
HCl Ácido clorhídrico
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
IPA 2-propanol
i-PrOH Alcohol isopropílico
Mg miligramos 65
ml mililitros
Mmol milimol
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
Min minutos
ms o MS Espectro de masas 5
Na2SO4 Sulfato de sodio
PE éter de petróleo
PPA Ácido polifosfórico
Tr Tiempo de retención
Ta o ta Temperatura ambiente 10
TBAF Fluoruro de tetra-butil amonio
TBSCl Cloruro de terc-butildimetilsililo
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa delgada 15
μl microlitros
Ejemplo 1: Síntesis de los Compuestos 1.1-1.3
Compuesto 1.1 20
Etapa A: 6-(Benciloxi)-2,3-dihidroinden-1-ona
A una solución agitada de 6-hidroxi-2,3-dihidroinden-1-ona (30 g, 0,203 mol) en 300 ml de DMF se agregó 5 K2CO3 (70 g, 0,507 mol), seguido por adición de BnBr (38,2 g, 0,225 mol) por goteo a 0 ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml), después se filtró para remover lo sólido. Lo filtrado se lavó con salmuera (200 ml x 5), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. Lo sólido resultante se recristalizó en éter para dar el compuesto del título (44,5 g, 92 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 10 7,30 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,11 - 3,09 (m, 2H), 2,76 - 2,74 (m, 2H) ppm.
Etapa B: 6-(Benciloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
15
A una solución agitada del producto de la Etapa A (44 g, 0,185 mol) en 500 ml de MeOH se agregó NaBH4 (7,1 g, 0,186 mol) en porciones a 0 ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y se cargó con 200 ml de NaOH acuoso (20 %). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml x 3), se secaron, y se 20 concentraron para dar el compuesto del título (32,0 g, 72 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,01 - 2.95(m, 1H), 2,79 - 2,72 (m, 1H), 2,55 - 2,47 (m, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 1H) ppm.
25
Etapa C: 5-(Benciloxi)-1H-indeno
A una solución agitada del producto de la Etapa B (15,0 g, 62,5 mmol) en tolueno (200 ml) se agregó p-TsOH (1,0 g, 30 6,25 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 80 ºC por 1.5 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluida con PE:EtOAc= 30:1) para dar el compuesto del título (12,3 g, 89 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 7,06 - 7,05 (m, 1H), 6,85 -6,84 (m, 1H), 6,60 - 6,58 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,35 (m, 2H) ppm.
35
Etapa D: 3-(benciloxi)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
A una solución del producto de la Etapa C (10 g, 45 mmol) y triflato de Cobre (I) (complejo 2:1 con tolueno, 0,23 g, 40 4,5 mmol) en diclorometano (200 ml) se agregó diazoacetato de etilo (47 ml, 450 mol) en diclorometano (50 ml) a través de una bomba de jeringa durante un periodo de 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 2 horas. La reacción se filtró y lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE = 100 %) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (5,5 g, 40 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 -7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 45 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,11 (dd, J = 17,2, 6,3 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,35 (td, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 1,24 - 1,17 (m, 3H), 1,13 - 1,05 (m, 1H) ppm.
50 Etapa E: 3-hidroxi-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
A una mezcla de Pd/C (0,4 g) en MeOH (20 ml) se agregó una solución del producto de la Etapa D (4 g, 0.013mol) 5 en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 por 2 horas. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con EtOAc:PE = 1:10) para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, 82 %) como un aceite incoloro. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,09 (dd, J = 17,0, 6,3 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,33 (td, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 10 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09 - 1,06 (m, 1H) ppm.
Etapa F: 3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
15
La mezcla del producto de la Etapa E (2,0 g, 9 mmol), 5-fluoro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (1,5 g, 9 mmol) y carbonato de cesio (6 g, 18 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 120 ºC por 2horas. La reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó 20 sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con EtOAc:PE = 1:5 ~ 1:1) para obtener el compuesto del título (1,4 g, 42 %) como un sólido blanco.
Etapa G: ácido (±)-exo-3-((7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-1-carboxílico (Intermediario I) 25
Se agregó solución de hidróxido de sodio (7,7 ml, 2 M, 15 mmol) a una solución agitada del producto de la Etapa F (1,4 g, 3,8 mmol) en THF (24 ml) y metanol (24 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC por 2 horas. 30 El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (20 ml). La solución se neutralizó con HCl (1 mol/l) a pH = 7 y el sólido blanco se precipitó de solución. El sólido blanco se recolectó por filtración y se secó en aire para dar el compuesto del título (0,9 g, 70 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 17,6, 6,4 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,37 - 2,31 (m, 35 1H), 1,08 - 1,05 (m, 1H) ppm.
Etapa H: (±)-exo-N-(2-aminofenil)-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa [a]inden-1-carboxamida
5
A una solución del Intermediario I (30 mg, 0,089 mmol), bencen-1,2-diamina (9,6 mg, 0,089 mmol) y HATU (37 mg, 0,101 mmol) en DMF (1 ml) se agregó DIPEA (0,1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. MS:M/e 427 (M+1)+. 10
Etapa I: (±)-exo-5-((1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-3-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 1.1)
15
La mezcla del producto de la Etapa H (38 mg, 0,089 mmol) en ácido acético (2 ml) se agitó a 80 ºC por 3horas. Se removió el solvente y una solución de NaOH (2 ml, 2mol/l) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título como un 20 sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 6,1, 3,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 3,25 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,01 - 2,95 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 3,1 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 409 (M+1)+.
25
Compuesto 1.2: (±)-exo-5-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-3-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
30
A una solución del Intermediario I (338 mg, 1,0 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (190 mg, 1,1 mmol) y DIPEA(500 mg, 3,9 mmol) en DMF (10 ml) se agregó HATU (405 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La reacción se diluyó con etilo EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3x20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida.
35
El residuo se disolvió en ácido acético (10 ml) y la mezcla se agitó a 90 ºC por 5 h. Se removió el solvente. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (2x20 ml), salmuera (2x20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con DCM:MeOH = 50:1~ 20:1) para dar el compuesto del título (245 mg, 51 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,7 Hz, 5 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 17,9, 6,5 Hz, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,98 - 2,89 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 1H) ppm. MS:M/e 477 (M+1)+
El Compuesto 1.2 se separó en dos estereoisómeros enantioméricos (Compuesto 1.2a, pico anterior, y 10 Compuesto 1.2b, pico posterior) por prep-HPLC quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran abajo.
15
Columna
CHIRALCEL OD-H
Tamaño de columna
2 cm x 25 cm
Inyección
3 ml
Fase móvil
DCM/MeOH = 95/5
Velocidad de flujo
10 ml/min
Longitud de onda
UV 254 nm
Temperatura
35°C
Solución de muestra
4 mg/ml en fase móvil
Equipo de Prep-SFC
YMC-100

Compuesto 1.3
20
Etapa A: (±)-exo-N-(2-mercaptofenil)-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa [a]inden-1-carboxamida
5
A una solución del Intermediario I (34 mg, 0,1 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml) se agregó (COCl)2 (0,03 ml, 0,4 mmol) y DMF (cat.) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó por 1.5 h. Después el solvente se removió y el residuo se disolvió con CH2Cl2 (3,0 ml) y después DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) y 2-aminobencenotiol (14 mg, 0,11 mmol) se agregó a 0 ºC bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se extrajo con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por prep-TLC 10 (CH2Cl2:MeOH = 10:1) para dar el producto crudo (20 mg) como un sólido amarillo, el cual se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: (±)-exo-5-((1-(benzo[d]tiazol-2-il))-1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-3-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 1.3) 15
A una solución del producto de la Etapa A (20 mg, crudo) en tolueno (4,0 ml) se agregó PPA (200 mg). La mezcla se agitó a 140 ºC por 3 horas. La reacción se enfrió a ta y el solvente se removió. El residuo se disolvió con CH2Cl2 (10 20 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 (2x15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (3,8 mg, 9 %, dos etapas) como un sólido amarillo ligero. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 - 7,83 (m, 3H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 25 3,22 - 3,19 (m, 1H), 3,04 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 - 2,72 (m, 1H), 2,66 - 2,62 (m, 2H), 2,05 - 2,03 (m, 1H) ppm. MS:M/e 426 (M+1)+.
Ejemplo 2: Síntesis de los Compuestos 2.1-2.37
30
Compuesto 2.1
Etapa A:(Benzofuran-5-il)oxi)(terc-butil)dimetilsilano
5
A una solución agitada de benzofuran-5-ol (5,2 g, 0.039mol) en DMF (50 ml) se agregó imidazol (5,3 g, 0.078mol) y TBSCl (6,1 g, 0,041 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 20 horas. Después una solución saturada de NaHCO3 (150 ml) se agregó en la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3x 100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se 10 concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con 100 % PE) para obtener el compuesto del título (7,8 g, 81 %) como un aceite incoloro. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,19 (s, 6H) ppm.
15
Etapa B: 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
A una solución del producto de la Etapa A (9,25 g, 0.037mol) y Triflato de cobre (I) (2:1 complejo con tolueno, 1,9 g, 20 3,7 mmol) en diclorometano (200 ml) se agregó diazoacetato de etilo (38,7 ml, 0.37mol) en diclorometano (50 ml) a través de una bomba de jeringa durante un periodo de 10 horas. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por otras 2 horas. La reacción se filtró y lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con PE = 100 %) para obtener el compuesto del título. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 25
Etapa C: 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
A una solución del producto de la Etapa B (10 g, 0,030 mol) en THF (25 ml) se agregó TBAF en THF (15 ml, 1 M, 30 0,015 mol) por goteo a 0 ºC. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:10) para obtener el compuesto del título (3,8 g, 46 % de rendimiento por dos etapas) como un aceite incoloro. con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:10) para obtener el compuesto del título (3,8 g, 46 % de rendimiento por dos etapas) como un aceite incoloro. con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:10) para obtener el compuesto del título (3,8 g, 46 % de rendimiento por dos etapas) como un aceite incoloro. con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:10) para obtener el compuesto del título (3,8 g, 46 % de rendimiento por dos etapas) como un aceite incoloro. con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:10) para obtener el compuesto del título (3,8 g, 46 % de rendimiento por dos etapas) como un aceite incoloro.
Etapa D: 5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
10
La mezcla del producto de la Etapa C (3,8 g, 0,017 mol), 5-fluoro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (2,85 g, 0,017 mol) y carbonato de cesio (11,2 g, 0,034 mol) en DMF (50 ml) se agitó a 120 ºC por 2 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:5 ~ 1:1) para obtener el compuesto del título (2,8 g, 44 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6.90 - 6,82 (m, 2H), 6,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4.22 - 4,07 (m, 2H), 3,24 (s, 1H), 3,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1.36 -1,30 (m, 1H), 1.29 - 1,17 (m, 3H) ppm. MS:M/e 367 (M+1)+. 20
Etapa E: ácido (±)-exo-5-((7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico (Intermediario II)
25
Solución acuosa de hidróxido de sodio (18 ml, 2 M, 36 mmol) se agregó a una solución agitada del producto de la Etapa D (2,8 g, 7,7 mmol) en THF (54 ml) y metanol (54 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC por 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (20 ml). La solución se neutralizó con HCl (1 mol/l) a pH = 7 y el sólido blanco se precipitó de solución. El sólido blanco se recolectó por 30 filtración y se secó en aire para dar el compuesto del título (2,4 g, 92,7 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5.24 -5,21 (m, 1H), 3.32 - 3,27 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1.23 - 1,21 (m, 1H) ppm. MS:M/e 339 (M+1)+.
35
Etapa F: (±)-exo-N-(2-aminofenil)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-1-carboxamida
La mezcla del producto de la Etapa E (30 mg, 0,088 mmol), bencen-1,2-diamina (9,6 mg, 0,088 mmol), DIPEA 40 (17,2 mg, 0,130 mmol) y HATU (37 mg, 0,101 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa G: (±)-exo-5-((1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.1) 5
La mezcla del producto de la Etapa F (37 mg, 0,088 mmol) en ácido acético (1 ml) se agitó a 80 ºC por 3 horas. Se removió el solvente y una solución de NaOH (2 ml, 2mol/l) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x 10 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 41 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 15 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,91 (dd, J = 3,3, 1,3 Hz, 1H). ppm. MS:M/e 411 (M+1)+.
Síntesis estereoselectiva de 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etilo (Intermediario III)
20
Etapa A: (1S,1aS,6bR)-Etil-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato 25
Triflato de cobre (I) (2:1 complejo con tolueno, 250 mg, 2,4 %) y (S,S)-(+)-2,2-isopropilidenobis(4-terc-butil)-2-oxazolina (205 mg, 3,4 %) se agitaron en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 por 1 hora. Una solución de (benzofuran-5-il)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (5,0 g, 20,2 mmol) en diclorometano (85 ml) se agregó, seguido por una adición lenta de diazoetanoato de etilo (40 ml, 380 mmol) durante un periodo de 10 horas 30 usando una bomba de jeringa. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar crudo compuesto (7,3 g) el cual se usó para la siguiente etapa sin alguna purificación adicional.
Etapa B: 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-Etilo (Intermediario III)
35
Fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF, 1 M en THF, 4 mmol) se agregó por goteo a una solución del producto de Etapa A (7,3 g, crudo) en THF (100 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a ta por 30 min. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido (2,52 g, 57 % por 2 40 etapas, 72 % de ee).
Compuesto 2.2: (±)-exo-5-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
5
La mezcla de Intermediario II (1 g, 2,96 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (0,52 g, 2,96 mmol), DIPEA (1,15 g, 8,88 mmol) y HATU (1,69 g, 4,44 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). La fase orgánica combinada se 10 lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en ácido acético (10 ml). La mezcla se agitó a 80 ºC por 3 h. Se removió el solvente y una solución de NaOH (20 ml, 2mol/l) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión 15 reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (330 mg, 23,6 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 5,3, 3,3 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 479 (M+1)+. 20
El Compuesto 2.2 se separó en dos estereoisómeros enantioméricos (Compuesto 2.2a, pico anterior, y Compuesto 2.2b, pico posterior) por prep-HPLC quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran abajo:
25
Columna
CHIRALCEL OD-H
Tamaño de columna
2 cm x 25 cm
Inyección
5 ml
Fase móvil
CO2/E75AC N25 = 75/25
Velocidad de flujo
50 ml/min
Longitud de onda
UV 254 nm
Temperatura
35°C
Solución de muestra
1 mg/ml en fase móvil
Equipo de Prep-SFC
DAICEL-SFC
Compuesto 2.2b: 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
5
Etapa A: 5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etilo
10
La mezcla de Intermediario III (400 mg, 1,8 mmol), 5-fluoro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (250 mg, 1,5 mmol) y carbonato de cesio (801 mg, 2,3 mol) en DMF (20 ml) se agitó a 120 ºC por 2 h. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 3:1) para obtener el compuesto del título (360 mg, 54,6 %) como un sólido blanco. 15
Etapa B: ácido (1S,1aS,6bR)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzo- furan-1-carboxílico
20
A una solución agitada del producto de éster de la Etapa A (360 mg, 0,98 mmol) en THF (3 ml) y metanol (3 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio (1 ml, 2 M, 2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC por 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (5 ml). La solución se neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 7 y el sólido blanco se precipitó de solución. El sólido blanco se recolectó por 25 filtración y se secó en aire para dar el compuesto del título (230 mg, 69,3 %).
Etapa C: 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(trifluorometil)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
5
La mezcla del producto de la Etapa B (50 mg, 0,15 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (26 mg, 0,15 mmol), DIPEA (0,1 ml) y HATU (84 mg, 0,22 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
10
El residuo se disolvió en ácido acético (1 ml). La mezcla se agitó a 80 ºC por 3horas. Se removió el solvente y una solución de NaOH (2 ml, 2mol/l) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 14,1 % de rendimiento; 69,6 % de ee) como un sólido blanco. 15
Compuesto 2.3: (±)-exo-5-((1-(5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
20
La mezcla de Intermediario II (600 mg, 1,8 mmol), 4,5-diclorobencen-1,2-diamina (312 mg, 1,8 mmol), DIPEA (0,69 g, 5,4 mmol) y HATU (1,01 g, 2,7 mmol) en DMF (10 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo 25 presión reducida.
El residuo se disolvió en ácido acético (10 ml). La mezcla se agitó a 80 ºC por 3 h. Se removió el solvente y una solución de NaOH (10 ml, 2mol/l) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión 30 reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (320 mg, 37,6 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 7,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5.39 - 5,36 (m, 1H), 3.52 - 3,46 (m, 1H), 2,90 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1.91 - 1,87 (m, 1H) ppm. MS:M/e 479 (M+1)+.
35
El Compuesto 2.3 se separó en dos estereoisómeros enantioméricos (Compuesto 2.3a, pico anterior, y Compuesto 2.3b, pico posterior) por prep-HPLC quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran abajo:
Columna
CHIRALPAK IA
Tamaño de columna
3 cm x 25 cm
Inyección
20 ml
Fase móvil
DCM/MeOH = 95/5
Velocidad de flujo
20 ml/min
Longitud de onda
UV 254 nm
Temperatura
35°C
Solución de muestra
0.1 mg/ml en fase móvil
Equipo de Prep-SFC
YMC-100



Compuesto 2.4: (±)-exo-5-((1-(5-fluoro-6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5 5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
A una solución del Intermediario II (338 mg, 1,0 mmol), 4-fluoro-5-metilbencen-1,2-diamina (169 mg, 1,2 mmol), y 10 trietilamina (300 mg, 3,0 mmol) en DMF (7 ml) se agregó HATU (420 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La reacción se diluyó con agua (30 ml) y el sólido blanco se precipitó. La mezcla se filtró y lo sólido se secó bajo suficiente presión reducida.
Lo sólido se disolvió en ácido acético (7 ml) y la mezcla se agitó a 85 ºC por 8 h. Se removió el solvente. El residuo 15 se diluyó con DCM (20 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución de NaOH (2mol/l, 5 ml). La fase acuosa se extrajo con otros 50 ml de DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con DCM:MeOH = 50:1 ~ 20:1) para dar el compuesto del título (230 mg, 52 %) como un sólido marrón. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 20 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,40 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,09 (dd, J = 3,4, 1,3 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 443 (M+1)+.
25 El Compuesto 2.4 se separó en dos estereoisómeros enantioméricos (Compuesto 2.4a, pico anterior, y Compuesto 2.4b, pico posterior) por prep-HPLC quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran abajo:
5
Columna
CHIRALPAK IA
Tamaño de columna
2 cm x 25 cm
Inyección
5 ml
Fase móvil
DCM/MeOH = 95/5
Velocidad de flujo
10 ml/min
Longitud de onda
UV 254 nm
Temperatura
35°C
Solución de muestra
1 mg/ml en fase móvil
Equipo de Prep-SFC
YMC-100

Compuesto 2.5 : (±)-exo-5-((1-(5-cloro-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
10
A una solución del Intermediario II (300 mg, 0,887 mmol) y trietilamina (500 mg, 5 mmol) en DMF (5 ml) se agregó HATU (370 mg, 0,97 mmol) a 0 ºC. Después de agitar la mezcla por 15 min, 4-cloro-5-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (228 mg, 1,09 mmol) en DMF (1 ml) se agregó a la reacción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 20 h. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y el sólido blanco se precipitó. La mezcla se 15 filtró y lo sólido se secó bajo suficiente presión reducida.
Lo sólido se disolvió en ácido acético (5 ml) y la mezcla se agitó a 85 ºC por 5 h. Se removió el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con DCM:MeOH = 50:1 ~ 20:1) para dar el compuesto del título (205 mg, 45 %) como un sólido amarillo ligero. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,1 Hz, 20 2H), 7,82 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3.57 - 3,51 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2.58 - 2,50 (m, 2H), 1,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 513 (M+1)+.
El Compuesto 2.5 se separó en dos estereoisómeros enantioméricos (Compuesto 2.5a, pico anterior, y Compuesto 25 2.5b, pico posterior) por prep-HPLC quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran abajo:
Columna
CHIRALCEL OJH
Tamaño de columna
2 cm x 25 cm
Inyección
1 ml
Fase móvil
CO2/MeOH = 75/25
Velocidad de flujo
40 ml/min
Longitud de onda
UV 230 nm
Temperatura
35°C
Solución de muestra
1 mg/ml en fase móvil
Equipo de Prep-SFC
DAICEL-SFC

Los Compuestos 2.6-2.25 se prepararon de conformidad con los procedimientos para el Compuesto 2.1 usando el 5 benzofurano y diamina correspondientes como materiales de partida bajo condiciones apropiadas que podrían ser reconocidos por un experto en la técnica.
Compuesto 2.6
10
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,02 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 27,5, 8,3 Hz, 1H), 7.57 - 7,51 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5.45- 5,40 (m, 1H), 3.57 - 3,53 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 15 7,7 Hz, 2H), 1.97 - 1,93 (m, 1H) ppm. MS:M/e 436 (M+1)+.
Compuesto 2.7
20
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3.09 - 3,02 (m, 2H), 2.68 - 2,63 (m, 2H), 2,08 (s, 1H) ppm. MS:M/e 429 (M+1)+.
Compuesto 2.8
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7.45- 7,38 (m, 2H), 5 7.15- 7,08 (m, 2H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3.87 - 3,85 (m, 1H), 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2.19 - 2,15 (m, 1H) ppm. MS:M/e 425 (M+1)+.
Compuesto 2.9
10
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9,50 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5.21 - 5,05 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 18,4, 8,9 Hz, 1H), 3.61 - 3,53 (m, 1H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H) ppm. MS:M/e 412 15 (M+1)+.
Compuesto 2.10
20
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7.10 - 6,99 (m, 2H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 5,4, 1,3 Hz, 1H), 3.69 - 3,65 (m, 1H), 3,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2.79 - 2,70 (m, 2H), 2.01 - 1,93 (m, 1H) ppm. MS:M/e 513 (M+1)+.
25
Compuesto 2.11
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7.13 - 7,04 5 (m, 2H), 6,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 5,5, 1,2 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2.75- 2,69 (m, 2H), 2,06 (dd, J = 3,4, 1,2 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 447 (M+1)+.
Compuesto 2.12
10
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7.75- 7,63 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7.14 - 7,07 (m, 2H), 6,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2.73 - 2,67 (m, 2H), 2,11 (dd, J = 3,4, 1,3 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 445 (M+1)+. 15
Compuesto 2.13
20
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.14 - 7,04 (m, 2H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2.73 - 2,67 (m, 2H), 2,08 (dd, J = 3,4, 1,3 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 489 (M+1)+.
Compuesto 2.14 25
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 2,95 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,01 (s, 1H) ppm. MS:M/e 495 (M+1)+.
5
Compuesto 2.15
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7.88 - 7,85 (m, 1H), 7.77 - 7,73 (m, 1H), 7.66 - 7,60 (m, 2H), 10 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.18 - 7,09 (m, 2H), 6,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,90 (dd, J = 5,5, 3,5 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 3,5, 1,5 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 425 (M+1)+.
Compuesto 2.16 15
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7.09 - 7,05 (m, 2H), 6,30 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 20 5,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3.84 - 3,79 (m, 1H), 2,95 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2.21 - 2,08 (m, 1H) ppm. MS:M/e 441 (M+1)+.
Compuesto 2.17
25
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 5,3, 1,0 Hz, 1H), 3.54 - 3,50 (m, 1H), 2,95 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1.97 - 1,89 (m, 1H) 30 ppm. MS:M/e 463 (M+1)+.
Compuesto 2.18
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7.15- 7,03 (m, 2H), 6,46 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 3.75- 3,71 (m, 1H), 3,14 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,08 (dd, J = 3,4, 1,3 Hz, 1H) ppm. M/e 479 (M+1)+.
Compuesto 2.19
10
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7.38 - 7,35 (m, 1H), 7.35- 7,33 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 10,1, 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,01 15 (dd, J = 3,4, 1,4 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 429 (M+1 )+.
Compuesto 2.20
20
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5.32 - 5,29 (m, 1H), 3.51 - 3,43 (m, 1H), 3,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1.84 - 1,87 (m, 1H), 1,37 (s, 9H) ppm. MS:M/e 467 (M+1)+. 25
Compuesto 2.21
30
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H),7,27 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 3,2, 5,2 Hz, 1H), 2.95-2,88 (m, 6H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.07-2,00 (m, 2H), 1,83 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 451 (M+1)+.
5
Compuesto 2.22
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.66-12,59 (m, 1H), 10,45 (s, 1H), 8.10 - 7,95 (m, 2H), 7.94-7,89 (m, 1H), 7.75- 10 7,70 (m, 1H), 7.55- 7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.25- 7,19 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 1,2, 6,0 Hz, 1H), 5.42 - 5,39 (m, 1H), 3.53 - 3,51 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,90 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H). MS:M/e 454 (M+1)+.
Compuesto 2.23 15
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.04 - 6,95 (m, 2H), 6,34 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,4, 1,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 20 3.59 - 3,56 (m, 1H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2.68 - 2,61 (m, 2H), 2,10 (dd, J = 3,3, 1,3 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 493 (M+1)+.
Compuesto 2.24
25
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 1,2, 5,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3.58 - 3,54 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 30 7,2 Hz, 2H), 2,26 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 493 (M+1)+.
Compuesto 2.25
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (br. s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5 8,4 Hz, 1H), 7.50 - 7,45 (m, 2H), 7.11 - 7,04 (m, 2H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 2,8, 4,8 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 479 (M+1)+.
Compuesto 2.26: (±)-exo-5-((1 -(7-cloro-1H-benzo [d] imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-10 il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
A una solución del Intermediario II (30 mg, 0,09 mmol) y 3-cloro-2-nitrobencenamina (15,3 mg, 0,09 mmol) en 15 piridina (1 ml) se agregó tricloruro de fosforilo (2 gotas) a 0 ºC. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ácido acético (2 ml) y polvo de fierro (15 mg, 0,27 mmol) se agregó en la reacción. La mezcla se agitó a 70 ºC por 2 h. La reacción se diluyó se agregó metanol (20 ml) y se filtró a través de una 20 almohadilla de celite. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (6 mg, 15 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 445 (M+1)+. 25
Compuesto 2.27: (±)-exo-5-((1-(6-hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Etapa A: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-nitroanilina
5
A una solución de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 g, 6,5 mmol) y TBSCl (1,32 g, 8,8 mmol) en DMF (10 ml) se agregó imidazol (0,88 g, 13,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml), y se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con PE:EtOAc 2:1) para 10 obtener el compuesto del título (1,85 g, 100 %) como un sólido gris. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).
Etapa B: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)bencen-1,2-diamina
15
La mezcla de 4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-nitrobencenamina (0,5 g, 1,9 mmol), polvo de Fe (1,1 g, 19 mmol) y ácido acético (1,0 ml, 18 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a reflujo por 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y lo filtrado se concentró. Después el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con una 20 solución de NaHCO3 saturada (3x30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con PE:EtOAc 2:1) para obtener el compuesto del título (0,34 g, 77 %) como un líquido gris. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
25
Etapa C: (±)-exo-5-((1-(6-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
5
La mezcla de Intermediario II (30 mg, 0,09 mmol), 4-(terc-butildimetilsililoxi)bencen-1,2-diamina (9,6 mg, 0,089 mmol), DIPEA (0,5 ml) y HATU (37 mg, 0,101 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. 10
La mezcla del producto anterior en ácido acético (2 ml) se agitó a 80 ºC por 3 h. Se removió el solvente y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH 7-8 por NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con DCM (2x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 15 40 %).
Etapa D: (±)-exo-5-((1-(6-hidroxi-1H-benzo [d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.27)
20
A una solución del producto anterior (30 mg, 0,037 mmol) en THF (2 ml) se agregó TBAF en THF (0.01 ml, 1 M, 0,01 mmol) por goteo a 0 ºC. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20mLx2). La fase orgánica combinada se lavó con 25 salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 63 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,80 (dd, J = 3,4, 1,4 Hz, 1H) 30 ppm. MS:M/e 427 (M+1)+.
Compuesto 2.28: (±)-exo-5-((1-(6-fenil-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi) -3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
35
La mezcla de 5-((1-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (22 mg, 0,045 mmol), ácido fenilborónico (16,5 mg, 0,135 mmol), Pd(PPh3)4(20 mg, 0,017 mmol) y K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol) en una solución mezclada de dioxano y agua (2 ml, 4/1) se agitó a reflujo 5 bajo N2 por 5 h. La mezcla se diluyó con salmuera (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 ml x 3). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (12 mg, 55 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7.73 - 7,68 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7.46 -7,40 (m, 2H), 7.17 - 7,10 (m, 2H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 5,5, 1,2 Hz, 1H), 10 3.93 -3,88 (m, 1H), 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2.72 - 2,68 (m, 2H), 2.23 -2,18 (m, 1H) ppm. MS:M/e 487 (M+1)+.
Compuesto 2.29: (+)exo-5-((1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il)oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
15
Etapa A: (±)-exo-N-((hidroxiimino)(fenil)metil)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxamida
20
La mezcla de Intermediario II (30 mg, 0,088 mmol), N-hidroxibencimidamida (12 mg, 0,088 mol), HATU (37 mg, 0,1 mmol) y DIEPA (17 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x5 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo (50 mg) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: (±)-exo-5-((1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-5 1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.29)
La mezcla del producto de la Etapa A (50 mg, crudo) en piridina (1 ml) se agitó a 100 ºC por 2 horas. La reacción se 10 enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 26 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8.00-7,96 (m, 3H), 7.59-7,57 (m, 3H), 7,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 3,2, 5,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,36 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 439 (M+1)+. 15
Compuesto 2.30: (±)-exo-5-((1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
20
Etapa A: 5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (+)-exo-2-oxo-2-feniletilo
5
La mezcla de Intermediario II (30 mg, 0,088 mmol), 2-bromo-1-feniletanona (35 mg, 0,176 mol) y K2CO3 (36 mg, 0,264 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a ta por 0.5 hora. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo (50 mg) se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. 10
Etapa B: (±)-exo-5-((1-(4-fenil-1H-imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.30)
15
La mezcla del producto de la Etapa A (50 mg, crudo) y NH4OAc en AcOH (1 ml) se agitó a 120 ºC por 10 horas. La reacción se enfrió a ta y la mezcla se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título 20 (7 mg, 18 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7.73-7,70 (m, 2H), 7.56-7,55 (m, 1H), 7.36-7,30 (m, 3H), 7.20-7,17 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,75 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 437 (M+1)+.
25
Compuesto 2.31
El Compuesto 2.31 se preparó de conformidad con los procedimientos descritos para el compuesto 2.30 usando 2-30 bromo-1-(piridin-4-il))etanona.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54-8,45 (m, 2H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7.78-7,73 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6.99-9,64 (m, 2H), 6,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 3,6, 5,6 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2.69-2,65 (m, 2H), 1,81 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 438 (M+1)+. 35
Compuesto 2.32
El Compuesto 2.32 se preparó de conformidad con los procedimientos descritos para el compuesto 2.30 usando 2-5 bromo-1-(2-clorofenil)etanona.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (br.s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8.22-8,21 (m, 1H), 8.10- 8,00 (m, 1H), 7.94-7,93 (m, 1H), 7.71-7,60 (m, 1H), 7.43-7,42 (m, 1H), 7.34-7,30 (m, 1H), 7.25-7,15 (m, 1H), 6.99-9,92 (m, 2H), 6,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 3.38-3,30 (m, 1H), 3.08-2,89 (m, 2H), 2.69-2,55 (m, 2H), 1,76 (s, 1H) ppm. MS:M/e 471 10 (M+1)+.
Compuesto 2.33: (±)-exo-5-((1-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il)) oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
15
Etapa A: (±)-exo-5-((1-(hidroximetil)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-20 2(1H)-ona
A una mezcla de 5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-25 carboxilato de etilo (Intermediario II,217 mg, 0,59 mmol) en THF (10 ml) se agregó LiAlH4 (27 mg, 0,71 mmol). La reacción se agitó a ta por 0.25 hora. Se agregó agua (10 ml) por goteo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo (190 mg) se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. 30
Etapa B: (±)-exo-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carbaldehído
5
La mezcla del producto de la Etapa A (190 mg, crudo) y PCC (255 mg, 1,2 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua saturada (30 ml) y se extrajo con DCM (2x15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 17 % por dos etapas) como un sólido blanco. 10
Etapa C: (±)-exo-5-((1-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.33)
15
3,3-Dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (30 mg, 0,11 mmol) y NaOAc (8 mg, 0,11 mmol) se disolvieron en agua (1 ml) y se calentaron a 100 ºC por una hora. La mezcla se agregó a una solución del producto de la Etapa B (35 mg, 0,1 mmol) e hidróxido de amonio (0,5 ml) en metanol (3 ml). La mezcla resultante se agitó a ta por 40 min y después se calentó a reflujo por una hora. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo 20 se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 19 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H),3.31- 3,28 (m, 1H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) ppm MS:M/e 429 (M+1)+.
25
Compuesto 2.34: (±)-exo-5-((1-(1-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
30
Etapa A: 2-((2-nitro-4-(trifluorometil)fenil) amino)etanol
A una solución de 2-aminoetanol (1,76 g, 28,8 mmol) en THF (10 ml) se agregó 1-fluoro-2-nitro-4-5 (trifluorometil)benceno (2,0 g, 9,6 mmol) a 0 ºC. La solución se dejó calentar a RT y se agitó a RT por 2h. Se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) se lavó con salmuera (30 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título(2,4 g, 100 %), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8,44 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4.03 - 3,99 (m, 2H), 3.60 - 3,56 (m, 2H). 10
Etapa B: N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-nitro-4-(trifluorometil)anilina
15
A una solución del producto de la Etapa A (2,4 g, 9,6 mmol) y TBSCl (1,73 g, 11,5 mmol) en DMF (15 ml) se agregó imidazol (1,3 g, 19,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se lavó con salmuera (30 ml x 3) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con PE) para obtener el compuesto del título (3,5 g, 100 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 20 1,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4.02 - 3,87 (m, 2H), 3.52 - 3,48 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Etapa C: N1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina
25
Una mezcla del producto de la Etapa B (3,5 g, 9,6 mmol) y Pd/C (0,3 g) en MeOH (20 ml) se agitó a ta por 4 h bajo atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y lo filtrado se concentró. Después el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con salmuera (30mLx3) y se secó sobre sulfato de sodio 30 anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (3,1 g, 90 %) como un sólido violeta. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,10 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Etapa D: (±)-exo-5-((1-(1-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] 35 benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.34)
La mezcla de Intermediario II (300 mg, 0,9 mmol), el producto de la Etapa C (440 mg, 1,45 mmol), DIPEA (1 ml), y 40 HATU (551 mg, 1,45 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
La mezcla del producto crudo en ácido acético (5 ml) se agitó a 80 ºC por 8 h. Se removió el solvente y el residuo se diluyó con agua. El valor de pH de la mezcla resultante se ajustó a 7-8 usando NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con DCM (2x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con PE:EtOAc 1:3) para proporcionar el producto crudo el cual además se purificó entonces por prep-HPLC para dar el 5 compuesto del título como un sólido blanco(61 mg, 13 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, J 7.51 - 7,47 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J 1H), 6,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 5,3, 1,2 Hz, 1H), 4.43 - 4,37 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 5,2, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,23 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H).
10
Compuesto 2.35: (±)-exo-5-((3-metil-1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
15
Etapa A: 2-bromo-4-metoxifenol
20
A una solución de 4-metoxifenol (10 g, 81 mmol) en CHCl3 (50 ml) se agregó BR2 (4 ml, 78 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC por 1 h, después se dejó calentar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano (500 ml) y se lavó con NaHSO3 saturado (3x100 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (16,6 g, 100 %) como un sólido blancuzco el cual se usó en la siguiente etapa. 25
Etapa B: 2-bromo-1-(2,2-dietoxietoxi)-4-metoxibenceno
Una mezcla del producto de la Etapa A (1,01 g, 5 mmol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,05 g, 5,25 mmol) y 5 Cs2CO3 (2,04 g, 6 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 120 ºC por 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluido con PE:EtOAc = 6:1) para proporcionar el compuesto del título (2,7 g, 85 %) como un aceite. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3.84 -3,78 (m, 2H), 3,77 10 (s, 3H), 3.73 - 3,67 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 6H) ppm.
Etapa C: 7-bromo-5-metoxibenzofurano
15
A una mezcla del producto de la Etapa B (2,7 g, 8,5 mmol) en tolueno (10 ml) se agregó PPA (1,0 ml). La reacción se calentó a 70 ºC por 1hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH 7-8 por NaOH (2 mol/l). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna 20 de sílice (eluido con PE) para proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 16 %) como un aceite. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) ppm.
Etapa D: 5-metoxi-7-metilbenzofurano 25
Una mezcla del producto de la Etapa C (3,6 g, 16 mmol), ácido metilborónico (1,4 g, 24 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,65 g, 0,8 mmol) y Cs2CO3 (13,0 g, 40 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y H2O (10 ml) se sometió a reflujo por 3 h 30 bajo atmósfera de N2. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. Lo filtrado se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluido con PE) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 38 %) como un aceite. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) ppm. 35
Etapa E: 7-metilbenzofuran-5-ol
40
A una mezcla del producto de la Etapa D (850 mg, 5,2 mmol) y K2CO3 en acetonitrilo (10 ml) se agregó TMSI (1,1 ml). La mezcla se sometió a reflujo por 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido con PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 25 %) como un aceite. 45
Etapa F: terc-butildimetil((7-metilbenzofuran-5-il))oxi)silano
Una solución del producto de la Etapa E (200 mg, 1,4 mmol), TBSCl (225 mg, 1,5 mmol) e imidazol (190 mg, 5 2,8 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente por 1 hr. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluido con PE) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (260 mg, 71 %).
10
Etapa G: (±)-exo-etil5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metil-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato
A una solución del producto de la Etapa F (260 mg, 1 mmol) y triflato de cobre (I) (2:1 complejo con tolueno, 1 mg, 15 0,03 mmol) en diclorometano (2 ml) se agregó diazoacetato de etilo (1,0 ml, 10 mol) en diclorometano (10 ml) a través de una bomba de jeringa durante un periodo de 10 h. Se removió el solvente bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con PE) para obtener el compuesto del título (200 mg, crudo), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
20
Etapa H: (±)-exo-etil5-hidroxi-3-metil-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato
A una solución del producto de la Etapa G (200 mg, 0,6 mmol) en THF (5 ml) se agregó TBAF en THF (0.15 ml, 1 M, 25 0,15 mmol) por goteo a 0 ºC. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:10) para obtener el compuesto del título (100 mg, 43 % de rendimiento por dos etapas) como un aceite incoloro, el cual se usó directamente en la siguiente etapa.
30
Etapa I: 3-metil-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
35
La mezcla del producto de la Etapa H (90 mg, 0,38 mmol), 5-fluoro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (64 mg, 0,38 mmol) y carbonato de cesio (188 mg, 0,58 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 120 ºC por 2 h. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 40
Etapa J: ácido (±)-exo-3-metil-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-1-carboxílico
Se agregó solución de hidróxido de sodio (3 ml, 2 M) a una solución agitada del producto de éster de la Etapa I 5 (60 mg, 3,8 mmol) en metanol (9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió el solvente bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (10 ml). La solución se neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 7 y se extrajo con EA (2x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7.97 - 7,95 10 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 5,3, 1,0 Hz, 1H), 3.32 - 3,30 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,21 (dd, J = 3,0, 1,0 Hz, 1H).
Etapa K: (±)-exo-5-((3-metil-1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.35) 15
La mezcla del producto de la Etapa J (45 mg, 0,13 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (25 mg, 0,14 mmol), DIPEA (0,5 ml) y HATU (61 mg, 0,16 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se agregó agua 20 (2 ml) y lo sólido que se precipitó se recolectó y se lavó con agua (2 ml) para proporcionar el producto amida intermediario.
Una solución del producto amida intermediario en ácido acético (2 ml) se agitó a 80 ºC por 2 h. Se removió el solvente y una solución acuosa de NaOH (2 ml, 2mol/l) se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x10 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 9,5 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7.1 1 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,4, 1,3 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 5,4, 3,3 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,88 30 (dd, J = 3,3, 1,3 Hz, 1H) ppm.
Compuesto 2.36: (±)-exo-5-((4-cloro-1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
35
Etapa A: 4-cloro-5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
5
A una solución de 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de etilo (el producto de la Etapa C en la síntesis de Compuesto 2,1, 500 mg, 2,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agregó NCS (302 mg, 2,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre 10 sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7,06 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5.18 - 4,89 (m, 1H), 4.23 - 4,15 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 1H), 1,31 (dd, J = 3,1, 1,1 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Etapa B: 4-cloro-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-15 carboxilato de (±)-exo-etilo
La mezcla del producto de la Etapa A (577 mg, 2,3 mmol), 5-fluoro-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (377 mg, 20 2,3 mmol) y carbonato de cesio (1,1 g, 3,4 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 120 ºC por 2 h. La reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc:PE = 1:5 ~ 1:1) para proporcionar el compuesto del título (320 mg, 80 %) como un sólido blanco. 25
Etapa C: ácido (±)-exo-4-cloro-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-1-carboxílico
30
Se agregó solución de hidróxido de sodio (1 ml, 2 M) a una solución agitada del producto de éster de la Etapa B (320 mg, 0,8 mmol) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se removió el solvente bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (10 ml). La solución se neutralizó con HCl (1 mol/l) a pH = 7 y el sólido blanco se precipitó de solución. El sólido blanco se recolectó por filtración y se secó 35 en aire para dar el compuesto del título (230 mg, 77,2 %). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3.34 - 3,31 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1.38 - 1,33 (m, 1H) ppm.
Etapa D: (±)-exo-5-((4-cloro-1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (Compuesto 2.36)
5
A una solución del producto de la Etapa C (60 mg, 0,16 mmol), 4-fluoro-5-metilbencen-1,2-diamina (22,6 mg, 0,16 mmol), y DIPEA (0,1 ml) en DMF (2 ml) se agregó HATU (92 mg, 0,24 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La reacción se diluyó con EtOAc (5 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3x5 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida.
10
El residuo se disolvió en ácido acético (5 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC por 3 h. Se removió el solvente y una solución de NaOH (2 mol/l, 10 ml) se agregó al residuo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (20 mg, 26,0 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 15 7,67 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3.61 - 3,52 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2.10 - 2,05 (m, 1H) ppm. MS:M/e 513 (M + 1)+.
Compuesto 2.37: (±)-exo-5-((4-cloro-1-(6-fluoro-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
El Compuesto 2.37 se preparó a partir del producto de la Etapa C en la síntesis de Compuesto 2,36, de conformidad con los procedimientos descritos para el Compuesto 2.36 usando 4-fluoro-5-metilbencen-1,2-diamina 25 bajo condiciones apropiadas que podrían ser reconocidas por un experto en la técnica. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7.43 - 7,21 (m, 3H), 6,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3.49 -3,40 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 477 (M + 1)+.
30
Ejemplo 3: Síntesis de los Compuestos 3.1-3.8
Compuesto 3.1: (±)-exo-N-metil-4-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)picolinamida
35
Etapa A: 5-((2-(metilcarbamoil)piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
5
La mezcla de 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de etilo (el compuesto de la Etapa C en la síntesis de compuesto 2,1, 50 mg, 0,23 mmol), 4-cloro-N-metilpicolinamida (39 mg, 0.23 mol), y carbonato de cesio (225 mg, 0,69 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 120 ºC por 30 min. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre 10 sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para obtener el compuesto del título (40 mg, 50 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H), 6.93 - 6,92 (m, 2H), 5,16 (dd, J = 0,6, 5,4 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,41 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS:M/e 355 (M+1)+. 15
Etapa B: ácido (±)-exo-5-((2-(metilcarbamoil)piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
20
Una mezcla del producto de la Etapa A (60 mg, 0,17 mmol), solución acuosa de hidróxido de sodio (0.34 ml, 2 M, 0,68 mmol), THF (2 ml) y metanol (2 ml) se agitó a 60 ºC por 1h. La solución se neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 7 y el solvente se removió. El residuo se disolvió con acetato de etilo (3x30 ml), se lavó con agua (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (57 mg, 100 %) el cual se usó directamente en la siguiente etapa. MS:M/e 327(M+1)+. 25
Etapa C: (±)-exo-N-metil-4-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)picolinamida (Compuesto 3.1)
5
La mezcla del producto de la Etapa B (57 mg, 0,17 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (34 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,035 ml, 0,20 mmol) y HATU (72 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. 10
El producto crudo se disolvió en ácido acético (3 ml) y se agitó a 60 ºC por 6 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml), se basificó con NaHCO3 acuoso, se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 63 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 15 7,75 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7.44 - 7,39 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 1H), 6.94 - 6,88 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 3,6, 5,6 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,85 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 467 (M+1)+.
Compuesto 3.2: (±)-exo-2-(5-(pirimidin-4-il)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-6-(trifluorometil)-1H-20 benzo[d] imidazol
25
Compuesto 3.2
Etapa A: ácido (±)-exo-5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
30
A una solución agitada de 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de etilo (el producto de la Etapa B en la síntesis de Compuesto 2,1, 1,5 g, 4,5 mmol) en metanol (13,5 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio (4,5 ml, 2 M, 9,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC 35
por 2h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (30 ml). La solución se neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 7 y el sólido blanco se precipitó de la solución. El sólido blanco se recolectó por filtración y se secó en aire para dar el compuesto del título (450 mg, 52 %) el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-de) δ 9,03 (s, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 1,2, 5,4 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ppm. 5 MS:M/e 193(M+1)+.
Etapa B: (±)-exo-1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa [b]benzofuran-5-ol
10
Una mezcla del producto de la Etapa A (100 mg, 0,52 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (101 mg, 0,57 mmol), DIPEA (0.11 ml, 0,62 mmol) y HATU (217 mg, 0,57 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue CH2Cl2 (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa 15 directamente sin purificación adicional.
El producto crudo se disolvió en ácido acético (3 ml) y se agitó a 60 ºC por 1.5hr. La mezcla se basificó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para proporcionar el 20 compuesto del título (30 mg, 17 %) como un aceite marrón. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7.63 - 7,61 (m, 1H), 7.49 - 7,48 (m, 1H), 6.94 - 6,93 (m, 1H), 6.76 - 6,74 (m, 1H), 6.65- 6,63 (m, 1H), 5.22 - 5,21 (m, 1H), 3.43- 3,42 (m, 1H), 1,79 (d, J = 1.8Hz, 1H) ppm. MS:M/e 333(M+1)+.
Etapa C: (±)-exo-2-(5-(pirimidin-4-il)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d] 25 imidazol (Compuesto 3.2)
La mezcla del producto de la Etapa B (20 mg, 0,06 mmol), 4-cloropirimidina (8 mg, 0.06 mol) y carbonato de cesio 30 (60 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 100 ºC por 2 h. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para obtener el compuesto crudo (16 mg) como un sólido amarillo ligero y después se purificó además por prep-HPLC para dar el producto deseado (5 mg, 24,6 %) como un sólido amarillo ligero. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 35 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7.08 - 7,02 (m, 3H), 5,38 (dd, J = 1,2, 5,4 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 3,0, 4,8 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 411 (M+1)+.
Compuesto 3.3
40
Etapa A: 5-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
5
La mezcla de 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de etilo (el compuesto de la Etapa C en la síntesis de compuesto 2,1, 100 mg, 0,46 mmol), 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (180 mg, 0.46 mol), K2CO3(158 mg, 1,15 mmol), Pd2(dba)3 (cat.), X-PHOS (22 mg, 0,046 mmol) en tolueno (5 ml) 10 se desgasificó y se agitó a 130 ºC por 60 min dentro de un microondas. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:4) para obtener el compuesto del título (120 mg, 56 %) como un aceite amarillo.
Etapa B: ácido (±)-exo-5-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa 15 [b]benzofuran-1-carboxílico
Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.54 ml, 2 M, 1,08 mmol) a una solución agitada del producto 20 de la Etapa A (125 mg, 0,27 mmol) en THF (4 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC por 10 min. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (5 ml). La solución se neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 7 y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (120 mg, 100 %), el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 25
Etapa C: (±)-exo-6-(trifluorometil)-2-(5-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-1H-benzo[d]imidazol
5
A una solución del producto de la Etapa B (120 mg, 0,28 mmol) en DMF (5 ml) se agregó DIPEA (0,049 ml, 0,33 mmol) y HATU (115 mg, 0,31 mmol). Después de agitar por 30 min, 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (53,4 mg, 0,31 mmol) se agregó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin 10 purificación adicional.
El producto crudo se disolvió en ácido acético (5 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC por 6 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 ml), se basificó con NaHCO3 acuoso, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para 15 proporcionar el compuesto del título (100 mg, 63 %) como un sólido blanco. MS:M/e 579 (M+1)+.
Etapa D: (±)-exo-2-(5-((1H-pirrolo [2,3 -b]piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d] imidazol (Compuesto 3.3)
20
Una solución del producto de la Etapa C (43 mg, 0,074 mmol), etan-1,2-diamina (0,5 ml) y una solución de TBAF en THF (0,3 ml, 1,0 M) en THF (10 ml) se agitó a 60 ºC bajo atmósfera de N2. Después se agitó por 10 horas, se agregó más TBAF en THF (0,5 ml, 1,0 M) y se agitó otras 10 horas. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (10 25 ml) y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE=l:2) para dar el producto del título (20 mg, 60,3 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7.07- 7,03 (m, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 1,2, 5,4 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 1H), 1,95 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H) ppm, MS:M/e 449 (M+1)+. 30
Compuesto 3.4: (±)-exo-6-(trifluorometil)-2-(5-((2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il))piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-1H-benzo[d]imidazol
35
Etapa A: 5-((2-cianopiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
5
La mezcla de 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de etilo (el compuesto de la Etapa C en la síntesis de compuesto 2,1, 100 mg, 0,46 mmol), 4-cloropicolinonitrilo (64 mg, 0.46 mol) y carbonato de cesio (450 mg, 1,3 mmol) en DMF (6 ml) se agitó a 100 ºC por 120 min. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y 10 se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:3) para obtener el compuesto del título (100 mg, 67,5 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,2, 11,8 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS:M/e 323 (M+1)+. 15
Etapa B: 5-((2-carbamimidoilpiridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa [b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-Metilo
20
A una solución del producto de la Etapa A (45 mg, 0,14 mmol) en metanol (3 ml) se agregó NaOMe (15 mg, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3h. Después se agregó NH4Cl (12 mg, 0,21 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 1h y después a 60 ºC por 1.5 h. El solvente se removió y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
5
Etapa C: 5-((2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il))piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-metilo
10
A una solución del producto crudo de la Etapa B en CH3CN (3 ml) se agregó K2CO3 (78 mg, 0,56 mmol) y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (32 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC por 2h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para obtener el compuesto del título (10 mg, 17 %) como un 15 sólido amarillo. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 3,0, 6,6 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 3,0, 5,4 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 418 (M+1)+.
Etapa D: ácido (±)-exo-5-((2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il))piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] 20 benzofuran-1-carboxílico
Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio (0.28 ml, 2 M, 0,56 mmol) a una solución agitada del producto de 25 la Etapa C (60 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 ºC por 1h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y agua (5 ml). La solución se neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 7 y se extrajo con CH2Cl2 (3x30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (40 mg, 72 %) como un sólido amarillo el cual se usó directamente en la siguiente etapa. MS:M/e 404(M+1)+. 30
Etapa E: (±)-exo-6-(trifluorometil)-2-(5-((2-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)) piridin-4-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-1H-benzo [d]imidazol (Compuesto 3.4)
35
A una solución del producto de la Etapa D (40 mg, 0,1 mmol), 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (19 mg, 0,11 mmol), DIPEA (0.02 ml, 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se agregó HATU (42 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 h. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), se lavó con salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó en la 40
siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
El producto crudo se disolvió en ácido acético (2 ml) y se agitó a 60 ºC por 2 h. El solvente se removió y el residuo se purificó por prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (5,1 mg, 10 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55- 8,43 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7.63- 7,60 (m, 2H), 7.56 - 7,55 (m, 1H), 7.48 - 7,46 (m, 1H), 5 7,33 (s, 1H), 7.03 - 6,96 (m, 3H), 5.37 - 5,36 (m, 1H), 3.55- 3,53 (m, 1H), 1.94 - 1,92 (m, 1H) ppm. MS:M/e 544 (M+1)+.
Compuesto 3.5: (±)-exo-6-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il)oxi)-9H-purina 10
Etapa A: 5-((9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purin-6-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo 15
La mezcla de 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de etilo (el compuesto de la Etapa C en la síntesis de compuesto 2,1, 61 mg, 0,28 mmol), 6-cloro-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina (80 mg, 0.28 20 mol), K2CO3 (96,6 mg, 0,70 mmol), Pd2(dba)3 (cat.), X-PhOS (13,3 mg, 0,028 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó y se agitó a 130 ºC por 2.5h dentro de un microondas. La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para obtener el compuesto del título (73 mg, 56 %) como un aceite incoloro. MS:M/e 469 (M+1)+.
Etapa B: ácido (±)-exo-5-((9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purin-6-il))oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
5
Una solución agitada del producto de la Etapa A (65 mg, 0,14 mmol), solución acuosa de hidróxido de sodio (0.28 ml, 2 M, 0,56 mmol) y THF (4 ml) se sometió a reflujo por 6 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 4-5 y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (62 mg, 100 %), el cual se usó directamente 10 en la siguiente etapa.
Etapa C: (±)-exo-6-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo [d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-9-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-9H-purina
15
A una solución del producto de la Etapa B (62 mg, 0,14 mmol) en DMF (5 ml) se agregó DIPEA (21,7 mg, 0,188 mmol) y HATU (58,5 mg, 0,154 mmol). Después de agitar por 0.5 h, (trifluorometil) bencen-1,2-diamina (27,1 mg, 0,15 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua se agregó y la 20 mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
El producto crudo se disolvió en ácido acético (5 ml) y se agitó a 60 ºC por 5 h. La mezcla se extrajo con EtOAc 25 (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 61,4 %) como un sólido blanco. MS:M/e 581 (M+1)+.
Etapa D: (±)-exo-6-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo [d] imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5-30 il))oxi)-9H-purina (Compuesto 3.5)
A una solución del producto de la Etapa C (50 mg, 0,086 mmol), etan-1,2-diamina (0,5 ml) en THF (10 ml) se agregó 35 una solución de TBAF en THF (0,3 ml, 1,0 M) bajo de atmósfera N2. La mezcla se agitó a 60 ºC por 5 h. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por prep-TLC (CH2Cl2:MeOH=10:1) para dar el producto del título (10 mg, 26 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 2H), 7,83 (br.s, 1H), 7,67 (br.s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 40 3,0, 5,4 Hz, 1H), 2,01 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 451 (M+1)+.
Compuesto 3.6: (±)-exo-2-(5-(piridin-4-il)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-6- (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol
5
Etapa A: 5-(piridin-4-il)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (±)-exo-etilo
10
La mezcla de 5-hidroxi-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de etilo (el compuesto de la Etapa C en la síntesis de compuesto 2,1, 150 mg, 0,69 mmol), clorhidrato de 4-bromopiridina (134 mg, 0.69 mol), carbonato de cesio (681 mg, 2,07 mmol) y polvo de Cu (cat.) en DMF (5 ml) se agitó a 150 ºC por 30 min dentro de un microondas. La reacción se filtró y lo filtrado se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5x 10 ml). 15 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:2) para obtener el compuesto del título (20 mg, 10 %) como un aceite incoloro. MS:M/e 298 (M+1)+.
Etapa B: ácido (±)-exo-5-(piridin-4-il)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico 20
Una mezcla del producto de la Etapa A (20 mg, 0,077 mmol) y solución acuosa de hidróxido de sodio (0.15 ml, 2 M, 0,30 mmol) en THF (4 ml) se agitó a 60 ºC por 5 h. El solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla se 25 neutralizó con HCl (2 mol/l) a pH = 7 y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título crudo el cual se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa C: (±)-exo-2-(5-(piridin-4-il)oxi)-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il))-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d] imidazol (Compuesto 3.6)
5
A una solución del producto de la Etapa B (0,077 mmol) en DMF (3 ml) se agregó DIPEA (20 mg, 0,155 mmol) y HATU (32,4 mg, 0,0853 mmol). Después por 30 min, 4-(trifluorometil)bencen-1,2-diamina (15 mg, 0,0853 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa 10 directamente sin purificación adicional.
El producto crudo se disolvió en ácido acético (4 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC por 6 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC 15 para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 31,6 %, tres etapas) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (br.s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.03 - 6,91 (m, 4H), 5,35 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 3,6, 5,6 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 1,6, 3,6 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 410 (M+1)+.
20
Compuesto 3.7: (±)-exo-5-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-H-ciclopropa[b]benzofuran-5-il))oxi)-1H-pirido[2,3-d][l,3]oxazin-2(4H)-ona
25
Etapa A: (4-fluoro-3-formilpiridin-2-il))carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de 4-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (1 g, 4,72 mmol) en THF (20 ml) se agregó por 5 goteo n-BuLi (4,7 ml, 11,8 mmol) a -78 ºC. Después de agitar por 0.5 h, una solución de DMF (2 ml) en THF (2 ml) se agregó por goteo a -78 ºC. La TLC indicó que la reacción se completó. La reacción se apagó con en HCl a -78 ºC a pH = 4. Después se agregó agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:PE = 1:2) para dar el compuesto del título (0,65 g, 57 %) como un 10 sólido blanco. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8.58-8,56 (m, 1H), 7.23-7,21 (m, 1H),1,46 (s, 9H) ppm.
Etapa B: 4-fluoro-3-(hidroximetil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo
15
A una solución del producto de la Etapa A (480 mg, 2 mmol) en MeOH (3 ml) se agregó NaBH4 (76 mg, 2 mmol) a 0 ºC. La reacción se agitó a 0 ºC por 30 min. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (1 ml) y agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y 20 se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (460 mg, 95 %) como un sólido blanco el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 8.31-8,28 (m, 1H), 7.11-7,09 (m, 1H),5,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm. MS:M/e 243 (M+1)+.
Etapa C: 3-(bromometil)-4-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo 25
Se agregó CBr4 (531 mg, 1,6 mmol) a una solución del producto de la Etapa B (242 mg, 1 mmol) en THF (3 ml). Después una solución de trifenilfosfina en THF (1 ml) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a temperatura 30 ambiente por 3 horas. La mezcla se cargó sobre una columna de gel de sílice. Elución con (EtOAc:PE = 1:3) para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 52 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8,35 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6.90-6,86 (m, 1H), 4.61(s, 2H),1,54 (s, 9H) ppm MS:M/e 305(M+1)+.
35
Etapa D: 5-fluoro-1H-pirido[2,3-d][l,3]oxazin-2(4H)-ona
La solución del producto de la Etapa C (120 mg, 0,4 mmol) en DMSO (1 ml) se agitó a 60 ºC por 4 horas bajo N2. Después se agregó agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con 5 salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (EtOAc:PE = 1:1) para dar el compuesto del título (20 mg, 30 %) como un sólido. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8.21-8,18 (m, 1H), 6.97-6,94 (m, 1H),5,37 (s, 2H) ppm. MS:M/e 169 (M+1)+.
Etapa E: (±)-exo-5-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5H)-ona 10
La mezcla del producto de la Etapa B de Compuesto 3.2 (16 mg, 0,1 mmol), el producto de la Etapa D (33 mg, 0,1 mmol) y Cs2CO3 (98 mg, 0,3 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 110 ºC por 3 hora. La mezcla se enfrió a ta, se 15 agregó agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep- HPLC para dar el compuesto del título (7 mg, 15 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.10- 7,06 (m, 2H), 6,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5.44 - 5,42 (m, 3H), 3,55 (dd, J = 3,6, 5,2 Hz, 1H), 1,97 (d, J 20 = 2,8 Hz, 1H) ppm. MS:M/e 481(M+1)+.
Compuesto 3.8: (±)-exo-6-cloro-5-((1-(6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il))-1a,6b-dihidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-5-il))oxi)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
25
A una solución agitada del Compuesto 2.2 (70 mg, 0,15 mmol) en AcOH (2 ml) se agregó NCS (19 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 60 ºC por 3 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se agregó 2 ml de 2 N NaOH acuoso, se extrajo con EtOAc (2 ml X 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 ml X 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC para dar el compuesto del título (9 mg, 12 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (600 5 MHz, DMSO-d6) δ 12,85 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 5,3, 3,3 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,91 (s, 1H) ppm. MS:M/e 513 (M+1)+.
10
Protocolo de Ensayo de IC50 de Raf
Los compuestos descritos en la presente se probaron contra B-Raf (V600E) (PV3849, de Invitrogen) o C-Raf (Y340D/Y341D) (PV3805, de Invitrogen) en un ensayo de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en tiempo. El ensayo se llevó a cabo en reacciones (10 μl) que contienen 0.0625nM de B-Raf o 0.5nM de C-Raf, 25 mM 15 de Tris pH7,4, 10 mM de MgCl2, 0.5 mM de EGTA, 0.5 mM de Na3BO4, 5 mM de beta-glicerofosfato, 0,01 % Triton X-100, 2.5 mM de DTT, 0,1 % de BSA, 0.1 mM de ATP, 13.7 nM de MEK1 etiquetado con GST (proteína de longitud completa con mutación K97R, proteína recombinante purificada del sistema de expresión bacteriano) y 0-5 μΜ de compuestos descritos en la presente (concentración final de 1 % de DMSO). La enzima se incubó con los compuestos a temperatura ambiente por 60 minutos y las reacciones se iniciaron por la adición de ATP y GST-20 MEK1. Después de la incubación a temperatura ambiente por 60 minutos, un volumen igual de amortiguador de detención que contiene 25 mM de Tris pH7,4, 400 mM de KF, 50 mM de EDTA, 0,01 % de BSA, 0,01 % de Triton X-100, 1 prueba de Eu3+ MEK1/2 anti-fosfo de anticuerpo policlonal de conejo conjugado con criptato (Ser217/221) y 1 prueba de S-transferasa anti-glutationa de anticuerpo monoclonal de ratón conjugado con d2, se agregó para detener las reacciones. Las placas se sellaron e incubaron a temperatura ambiente por 2 horas, y después las 25 señales de TRFRET se leyeron en un instrumento BMG PHERAstar FS. LA IC50 para cada compuesto se calculó por regresión no lineal por software Graphpad Prism.
Los Compuestos 1.1-1,3, 2.1-2.37 y 3.1-3.8 inhiben a B-Raf (V600E)/C-Raf con valores IC50 que varían desde 0.1 nM hasta 10 μΜ. 30
Tabla 1: IC50
Compuesto n.º
B-Raf (V600E) IC50 (nM) C-RafIC50 (nM)
1.1
11 1.4
1.2
72 12
1.3
88 5.5
2.1
3.1 0.3
2.2
7.2 1.4
2.2a
6.7 1.2
2.2b
53 8.8
2.3
32 4.9
2.3a
11 3
2.3b
32 4
2.4
2.4
<0.56
2.4a
3.4 0.54
2.4b
21 2.5
2.5
19 5
2.5a
126 21
2.5b
11 2.5
2.6
22 4.5
2.7
10 2.1
2.8
3.7 0.71
2.9
42 4.5
2.10
80 25
2.11
5.9 3.3
2.12
12 4.1
2.13
7.2 1.7
Compuesto n.º
B-Raf (V600E) IC50 (nM) C-RafIC50 (nM)
2.14
28 9.7
2.15
12 3.6
2.16
15 3.8
2.17
5.4 5.9
2.18
89 6.2
2.19
11 1.6
2.20
33 4.4
2.21
1.2 0.4
2.22
4 1
2.23
204 35
2.24
47 4.3
2.25
849 36
2.26
16 <0.25
2.27
2.5 <0.25
2.28
232 81
2.29
3.2 <0.25
2.30
0.72 <0.25
2.31
3.7 0.35
2.32
3.3 0.9
2.33
6.0 0.6
2.34
30 4.2
2.35
61 12
2.36
117 32
2.37
173 23
3.1
56 6.5
3.2
569 223
3.3
522 104
3.4
291 56
3.5
56 20
3.6
518 86
3.7
26 3.2
3.8
>1000 432
Intermediario I
>5000 >5000
Intermediario II
>5000 2915

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula I:
    5
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
    en el que:
    10
    Q se selecciona entre C y N;
    W se selecciona entre C y N;
    X se selecciona entre CH2 y O;
    Y se selecciona entre NR12, O, y S;
    Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2 y CR13R14; 15
    R1, R2, R3, R4, R5, y R6, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, -NR13SO2R14 y -NR13SO2arilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con al menos un 20 sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4) y/o (R5 y R6), junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    siempre que R1 esté ausente cuando Q sea N, y R5 esté ausente cuando W sea N;
    R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, -O-alquilo, y -S-alquilo; 25
    R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo;
    R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; 30
    R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR'R”, -COR’, -CO2R’, -CONR'R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR'COR”, -NR'CONR'R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”’, NR’SO2R” y -NR'SO2arilo, en donde R’, R” y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R' y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo 35 seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre compuestos de Fórmula (II)
    40
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
    en el que:
    45
    Q se selecciona entre C y N;
    X se selecciona entre CH2 y O;
    Y se selecciona entre NR12, O y S;
    Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2 y CR13R14;
    R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 y -NR13SO2R14, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al 5 menos un sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R3 y R4) y/o (R8 y R9) y/o (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; siempre que R1 esté ausente cuando Q sea N;
    R7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo, -O-alquilo y -S-alquilo;
    R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo; 10
    R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, 15 alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR’R”, -COR’, -CO2R’, -CONR’R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR’COR”, -NR’CONR’R” -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”', NR’SO2R” y - NR'SO2arilo, en donde R', R”, y R”’ se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo. 20
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre compuestos de Fórmula (III)
    25
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
    en el que:
    X se selecciona entre CH2 y O; 30
    Z se selecciona entre O, S, NR13, CO, SO, SO2 y CR13R14;
    A se selecciona entre -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, =CH-, -NR13-, -CH2-O-, -O- y -S-;
    M se selecciona entre =CH- y -C(O)-; o M está ausente;
    R1, R2, R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, halo-alquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, 35 alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2arilo, -NR13SO2NR14R15 y -NR13SO2R14, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16,
    o (R1 y R2) y/o (R8 y R9) y/o (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo 40 fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo;
    R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) 45 junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR’R”, -COR’, -CO2R’, -CONR’R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR’COR”, -NR’CONR’R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”’, NR’SO2R” y -NR'SO2arilo, en donde R', R” y R”’ 50 se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo.
    55
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre compuestos de la Fórmula (IV)
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 5
    en el que:
    B se selecciona entre CH2, O y NR13;
    X se selecciona entre CH2 y O; 10
    R1, R2, R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2arilo, -NR13SO2NR14R15 y - NR13SO2R14,en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al 15 menos un sustituyente R16, o (R1 y R2) y/o (R8 y R9) y/o (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo, y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo;
    R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, 20 haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR’R”, -COR’, -CO2R’, -CONR’R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR’COR”, -25 NR’CONR’R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”', NR’SO2R” y -NR'SO2arilo, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo.
    30
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre Compuestos de la Fórmula (V)
    35
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
    en donde:
    X se selecciona entre CH2 y O; 40
    R8, R9, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquinilo, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -SO2arilo, -NR13SO2NR14R15 y -NR13SO2R14, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R16, o (R8 45 y R9) y/o (R9 y R10) y/o (R10 y R11) junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo fusionado seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    R13, R14 y R15, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o (R13 y R14) y/o (R14 y R15) junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos, cada uno forman un anillo seleccionado entre anillos 50 heterociclilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    R16 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -OR’, -NR'R”, -COR’, -CO2R’, -CONR'R”, -C(=NR’)NR”R’”, -NR'COR”, -NR'CONR'R”, -NR’CO2R”, -SO2R’, -SO2arilo, -NR'SO2NR”R”’, NR’SO2R” y -NR'SO2arilo, en donde R’, R”, y R’” se seleccionan independientemente entre H, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o (R’ y R”) y/o (R” y R’”) junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo 5 seleccionado entre anillos heterociclilo y heteroarilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se selecciona entre los siguientes compuestos:
    10
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se selecciona entre los siguientes 5 compuestos:
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se selecciona entre los siguientes 5 compuestos:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque tiene una actividad 5 inhibidora de Raf que corresponde a IC50 de 10 µM o menos en un ensayo de enzima Raf.
  10. 10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable y como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 10
  11. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de cáncer sensible a la inhibición de cinasa Raf.
  12. 12. Un método para elaborar un medicamento para inhibir la actividad de cinasa Raf, caracterizado porque 15 comprende incluir en el medicamento al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
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