[go: up one dir, main page]

EA025597B1 - КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Raf КИНАЗЫ - Google Patents

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Raf КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA025597B1
EA025597B1 EA201491305A EA201491305A EA025597B1 EA 025597 B1 EA025597 B1 EA 025597B1 EA 201491305 A EA201491305 A EA 201491305A EA 201491305 A EA201491305 A EA 201491305A EA 025597 B1 EA025597 B1 EA 025597B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
alkenyl
mmol
compound
Prior art date
Application number
EA201491305A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491305A1 (ru
Inventor
Чаню Чжоу
Шаохой Ван
Голян Чжан
Original Assignee
Бейджен, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бейджен, Лтд. filed Critical Бейджен, Лтд.
Publication of EA201491305A1 publication Critical patent/EA201491305A1/ru
Publication of EA025597B1 publication Critical patent/EA025597B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Обеспечиваются некоторые конденсированные трициклические соединения и их соли формулы Iгде все переменные раскрыты в формуле изобретения, их композиции и способы лечения расстройств, опосредованных Raf киназой.

Description

В изобретении раскрываются конденсированные трициклические соединения, фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно такое конденсированное трициклическое соединение, способы их получения и их применение в терапии. В изобретении раскрываются некоторые трициклические соединения, которые могут быть полезными для ингибирования Ка! киназы и для лечения расстройств, опосредованных этой киназой.
КаТ/МЕК/ЕКК путь имеет значение для клеточного выживания, роста, пролиферации и онкогенеза (2еЪ1ксй е! а1., Сигг Меб Сйет. 14(5): 601-623, 2007; КоЪейк апб Эет, Опсодепе 26 (22): 3291-3310, 2007; Моп1ади1 апб Зе!!1етап, Сапсег Ьей. 283(2): 125-134, 2009). Стимуляция КаТ/МЕК/ЕКК пути сигнальной трансдукции может возникать после связывания йд и с мембран-связанной рецепторной тирозинкиназой. ОТР-связанный КАЗ может быть активирован, что затем может промотировать активацию белков семейства КаТ (А-КаТ, В-КаТ и КаТ1, ранее известных как С-КаТ) (\Ме11Ъгоск е! а1., Ν;·ιΙ. Кеу. Мо1. Се11. ΒίοΙ. 5: 875-885, 2004). Были сообщения о том, что мутации в различных КАЗ ОТРазах и Β-КаТ киназе в КаТ/МЕК/ЕКК сигнальном пути конститутивно активируют МАРК путь, приводя к повышенному клеточному делению и выживанию (Вок, Сапсег Кек. 49: 4682-4689, 1989; Нокййю е! а1., Опсодепе. 18(3): 813-822, 1999). Например, сообщалось о том, что Β-КаТ мутации были обнаружены в большом проценте человеческих меланом и рака щитовидной железы (Эа\1ек е! а1., №!ите 417: 949-954, 2002) (Сойеп е! а1., 1. Ν;·ιΙ. Сапсег 1пк!. 95(8): 625-627, 2003; Кшита е! а1., Сапсег Кек. 63(7): 1454-1457, 2003; Ро11оск апб МеЙ/ег Сапсег Се11 2: 5-7, 2002). Кроме того, согласно сообщениям менее часто встречающиеся, но все же присутствующие в существенном количестве В-КаТ мутации были обнаружены в аденокарциноме Баррета (Оагпе!! е! а1., Сапсег Се11 6:313-319, 2004; Зоттегег е! а1., Опсодепе 23(2): 554-558, 2004), раке молочной железы (Эа\1ек е! а1., №Циге 417: 949-954, 2002), цервикальном раке (Могепо-Виепо е! а1., Сйп. Сапсег Кек. 12(12): 365-3866, 2006), холангиокарциноме (ТаппарТе1 е! а1., Ои!. 52(5): 706-712, 2003), глиобластоме (КпоЪЪе е! а1., Ас!а №итора1йо1. (Вег1). 108(6): 467-470, 2004), колоректальном раке (Уиеп е! а1., Сапсег Кек. 62(22): 6451-6455, 2002; Эа\1ек е! а1., №Пиге 417: 949-954, 2002), раке желудка (Ьее е! а1., Опсодепе 22(44): 6942-6945), раке легкого (Вгоке е! а1., Сапсег Кек. 62(23): 6997-7000, 2002), раке яичника (Кикке11 апб МсС1иддаде, 1. Ра!йо1. 203(2): 617-619, 2004; Эау1ек е! а1., №Циге 417: 949-954, 2002), раке поджелудочной железы (1кЫтига е! а1., Сапсег Ье!!. 199(2): 169-173, 2003), раке предстательной железы (Сйо е! а1., 1п!. 1. Сапсег. 119(8): 1858-1862, 2006) и гематологических раковых заболеваниях (Оагпе!! апб Мата1к, Сапсег Се116: 313-319, 2004). Эти сообщения дают основание предположить, что В-КаТ является одним из наиболее часто встречающихся мутантных генов в раках человека. В-КаТ киназа может представлять собой отличную мишень для противораковой терапии, основанной на предклиническом определении мишени, эпидемиологии и возможности лекарственного лечения.
Обсуждалось использование ингибиторов КаТ киназ для прекращения роста опухолевых клеток и, следовательно, для лечения рака, например меланомы, колоректального рака, включая карциному толстой кишки, гистиоцитарную лимфому, аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого и карциному поджелудочной железы и молочной железы (Сгитр, Сиггеп! Рйагтасеи!юа1 Эеыдп 8: 2243-2248, 2002; ЗеЪакОеп е! а1., Сиггеп! Рйаттасеийса1 Эеыдп 8: 2249-2253, 2002), и/или для лечения или профилактики расстройств, связанных с дегенерацией нейронов в результате ишемических событий, включая церебральную ишемию после остановки сердца, удар и мультиинфарктную деменцию. Обсуждалось также использование ингибиторов КаТ киназ после церебральных ишемических событий, таких как те, которые возникают после травмы головы, хирургической операции и/или в процессе родов (Уотк е! а1., Мо1. апб Се11. Вю1. 20(21): 8069-8083, 2000; СЫп е! а1., №итосйет. 90: 595-608, 2004), а также для лечения поликистозного почечного заболевания (№дао е! а1., К1бпеу 1п!. 63(2): 427-437, 2003).
Кроме того, некоторые гиперпролиферативные расстройства могут характеризоваться чрезмерной активацией функций КаТ киназы, например мутациями или чрезмерной экспрессией белка. Соответственно, ингибиторы КаТ киназ могут быть полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак.
В настоящее время разрабатываются малые молекулы, которые являются ингибиторами В-КаТ киназ, для использования в противораковой терапии. №хауат® (сорафениб тозилат) представляет собой мультикиназный ингибитор, который включает ингибирование В-КаТ киназ, и он одобрен для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой и неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Другие ингибиторы КаТ также были раскрыты или находятся в стадии клинических испытаний, например ЗВ-590885, КАЕ-265, РЬХ-4032, ОЗК2118436 и ХЬ-281.
Также известны другие ингибиторы В-КаТ. См., например, публикацию патентной заявки США 2006/0189627, публикацию патентной заявки США 2006/0281751, публикацию патентной заявки США 2007/0049603, международную патентную публикацию \УО 2007/002325, международную патентную публикацию \УО 2007/002433, международную патентную публикацию \УО 03/068773 и международную патентную публикацию \УО 2007/013896.
Некоторые азотсодержащие гетероарилзамещенные арильные бициклические соединения были идентифицированы как ингибиторы КаТ. См., например, международную патентную публикацию \УО 2007/067444 и публикацию патентной заявки США 2010/0197924.
Некоторые ингибиторы КаТ киназ также были идентифицированы. См., например, международную
- 1 025597 патентную публикацию νΟ 2005/062795, международную патентную публикацию νΟ 2008/079906, международную патентную публикацию νΟ 2008/079909, международную патентную публикацию νΟ 2006/066913, международную патентную публикацию νΟ 2008/028617 и международную патентную публикацию νθ 2009/012283.
В настоящем изобретении раскрываются соединения, которые могут ингибировать Ка£ киназы, такие как В-Ка£ киназы. Обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)
или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где О выбран из С и Ν;
V выбран из С и Ν;
X выбран из СН2 и О;
Υ выбран из ΝΚ?2, О и 8;
Ζ представляет собой О;
К1, К2, К3, К4, К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинил и -СОМК?3К14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К3 и К4), и/или (К5 и К6) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16; при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν, и К5 отсутствует, когда V представляет собой Ν;
К7 выбран из водорода, галогена и алкила;
К12 выбран из водорода и алкила;
К13 и К14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК' и -СОМК'К, где К' и К'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
где термин алкил относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода;
термин алкенил относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
термин алкинил относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну С=С тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
термин циклоалкил относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих от 3 до 8 атомов углерода;
термин арил относится к 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам;
термин гетероарил относится к 5-7-членным ароматическим моноциклическим колецам, включающим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
термин гетероциклил относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота.
Также обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении.
Также обеспечивается способ лечения рака, отвечающего на ингибирование Ка£ киназы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении такого рака, количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении, эффективного для лечения рака.
Также обеспечивается применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изо- 2 025597 бретении, для получения лекарственного средства для ингибирования РаГ киназ.
Также обеспечивается применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для лечения рака.
Как это используется в настоящем изобретении, следующие слова, фразы и символы, в основном, имеют значения, указанные ниже, за исключением тех случаев, когда из контекста, в котором они использованы, следует иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные значения во всех разделах заявки.
Термин алкил в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 18, например от 1 до 12, более конкретно от 1 до 6, атомов углерода. Примеры алкильной группы могут быть выбраны из метила, этила, 1-пропила или н-пропила (η-Рг), 2-пропила или изопропила (ί-Ρτ), 1-бутила или н-бутила (η-Ви), 2-метил-1-пропила или изобутила (ί-Ви), 1-метилпропила или втор-бутила (8-Ви) и 1,1диметилэтила или трет-бутила (ΐ-Ви). Другие примеры алкильной группы могут быть выбраны из 1пентильной (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентильной (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентильной (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутильной (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутильной (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3метил-1-бутильной (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутильной (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексильной (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексильной (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексильной (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентильной (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентильной (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентильной (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентильной (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентильной (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутильной (-С(СН3)2СН(СН3)2) и 3,3-диметил-2-бутильной (-СН(СН3)С(СН3)3) групп.
Термин алкенил в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 18, например от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильной группы могут быть выбраны из этенильной или винильной (-СН=СН2), проп-1-енильной (-СН=СНСН3), проп-2-енильной (-СН2СН=СН2), 2-метилпроп-1-енильной, бут-1-енильной, бут-2-енильной, бут-3-енильной, бута-1,3диенильной, 2-метилбута-1,3-диеновой, гекс-1-енильной, гекс-2-енильной, гекс-3-енильной, гекс-4енильной и гекса-1,3-диенильной групп.
Термин алкинил в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну С=С тройную связь и от 2 до 18, например от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильной группы включают этинильную (-С=СН), 1-пропинильную (-С=ССН3), 2-пропинильную (пропаргил, СН2С=СН), 1бутинильную, 2-бутинильную и 3-бутинильную группы.
Термин циклоалкил в настоящем изобретении относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) группы. Например, циклоалкильная группа может включать от 3 до 12, например от 3 до 8, более конкретно от 3 до 6, от 3 до 5 или от 3 до 4 атомов углерода. Еще более конкретно, например, циклоалкильная группа может быть выбрана из моноциклической группы, включающей от 3 до 12, например от 3 до 8, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, 1-циклопент-1-енильную, 1-циклопент-2-енильную, 1-циклопент-3-енильную, циклогексильную, 1-циклогекс-1-енильную, 1-циклогекс-2-енильную, 1-циклогекс-3-енильную, циклогексадиенильную, циклогептильную, циклооктильную, циклононильную, циклодецильную, циклоундецильную и циклододецильную группы. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают группы, содержащие от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, или в виде связанного мостиковой связью бициклического кольца, выбранного из бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[2.2.2]октана и бицикло[3.2.2]нонана. Такое кольцо может быть насыщенным или содержать по меньшей мере одну двойную связь (т.е. частично ненасыщенным), но не является полностью сопряженным и не является ароматическим, как термин ароматический определен в настоящем изобретении.
Термин арил в настоящем изобретении относится к группе, выбранной из
5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, например фенила;
бициклических кольцевых систем, таких как 7-12-членные бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, выбранные, например, из нафталина, индана и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; и трициклических кольцевых систем, таких как 10-15-членные трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например флуорен.
Например, арильная группа выбрана из 5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, конденсированных с 5-7-членным циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, необязательно включающим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце, когда карбоциклическое ароматическое
- 3 025597 кольцо является конденсированным с гетероциклическим кольцом, и точка присоединения может находиться на карбоциклическом ароматическом кольце или на циклоалкильной группе, когда карбоциклическое ароматическое кольцо является конденсированным с циклоалкильной группой. Двухвалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, называют замещенными фениленовыми радикалами. Двухвалентные радикалы, образованные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, название которых заканчивается на -ил, путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют, присоединяя -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения имеет название нафтилиден. Арил, однако, не охватывает и не перекрывается каким-либо образом с гетероарилом, который отдельно определен ниже. Следовательно, когда одно или несколько карбоциклических ароматических колец являются конденсированными с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная кольцевая система представляет собой гетероарил, но не арил, как определено в настоящем изобретении.
Термин галоген или гало в настоящем изобретении относится к Р, С1, Вг или I.
Термин гетероарил в настоящем изобретении относится к группе, выбранной из
5-7-членных ароматических моноциклических колец, включающих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
8-12-членных бициклических колец, включающих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3, или в других вариантах воплощения 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце; и
11-14-членных трициклических колец, включающих по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых вариантах воплощения от 1 до 3, или в других вариантах воплощения 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и по меньшей мере один гетероатом находится в ароматическом кольце.
Например, гетероарильная группа включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Для таких конденсированных бициклических гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец включает по меньшей мере один гетероатом, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.
Когда общее количество 8 и О атомов в гетероарильной группе больше чем 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. В некоторых вариантах воплощения общее количество 8 и О атомов в гетероарильной группе составляет не более чем 2. В некоторых вариантах воплощения общее количество 8 и О атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1.
Примеры гетероарильной группы включают, но не ограничиваются этим, (пронумерованные в соответствии с установленным приоритетом от положения связывания 1) пиридил (такой как 2-пиридил, 3пиридил или 4-пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, триазинил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, фталазинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, триазолил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (такой как 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (такой как 1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-5-ил), бензоксазолил (такой как бензо[б]оксазол-6-ил), птеридинил, пуринил, 1-окса-2,3диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (такой как бензо[б]тиазол-6-ил), индазолил (такой как 1Н-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.
Термин гетероциклический или гетероцикл или гетероциклил в настоящем изобретении относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к по меньшей мере одному гетероатому, например 1-4 гетероатомам, более конкретно 1-3 или еще более конкретно 1 или 2 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота. Гетероцикл в настоящем изобретении также относится к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, включающему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, конденсированному с 5-, 6-и/или 7-членным циклоалкильным, карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо является конденсированным с карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, и что точка присоединения может находиться на циклоалкильном или гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо является конденсированным с циклоалкилом. Гетероцикл в настоящем изобре- 4 025597 тении также относится к алифатическому спироциклическому кольцу, включающему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и §, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или содержать по меньшей мере одну двойную связь (т.е. частично ненасыщенные). Гетероцикл может быть замещен группой оксо. Точкой присоединения может быть углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл является отличным от гетероарила, как это определено в настоящем изобретении.
Примеры гетероцикла включают, но не ограничиваются этим, (пронумерованные в соответствии с установленным приоритетом от положения связывания 1) 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2, 5-пиперазинил, пиранил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4тиазепанил и 1,4-диазепан, 1,4-дитианил, 1,4-азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинил, имидазолинил, пиримидинонил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Замещенный гетероцикл также включает кольцевую систему, замещенную одной или несколькими оксогруппами, такую как пиперидинил Ν-оксид, морфолинил-Ы-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
Термин конденсированное кольцо в настоящем изобретении относится к полициклической кольцевой системе, например бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой два кольца содержат только два общих для них кольцевых атома и одну общую для них связь. Примеры конденсированных колец могут включать конденсированное бициклическое циклоалкильное кольцо, такое как кольца, содержащие от 7 до 12 кольцевых атомов, расположенных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, указанных выше; конденсированное бициклическое арильное кольцо, такое как 7-12-членные бициклические арильные кольцевые системы, указанные выше, конденсированное трициклическое арильное кольцо, такое как 10-15-членные трициклические арильные кольцевые системы, указанные выше; конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо, такое как 8-12-членные бициклические гетероарильные кольца, указанные выше, конденсированное трициклическое гетероарильное кольцо, такое как 11-14-членные трициклические гетероарильные кольца, указанные выше; и конденсированное бициклическое или трициклическое гетероциклильное кольцо, указанное выше.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать асимметрический центр и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, имеют два или более асимметрических центров, они, кроме того, могут существовать в виде диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры охватываются более широким классом стереоизомеров. Предполагается, что включены все такие возможные стереоизомеры в виде, по существу, чистых разделенных энантиомеров, их рацемических смесей, а также смесей диастереомеров. Предполагается, что включены все стереоизомеры соединений, раскрытых в настоящем изобретении, и/или их фармацевтически приемлемых солей. Если специально не указано иное, ссылка на один изомер применима к любому из возможных изомеров. Когда изомерный состав не указан, включены все возможные изомеры.
Термин по существу, чистый, как он используется в настоящем изобретении, означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 35%, например не более чем 30%, более конкретно не более чем 25%, еще более конкретно не более чем 20 мас.%, любого другого стереоизомера(ов). В некоторых вариантах воплощения термин по существу, чистый означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 10%, например, не более чем 5%, например, не более чем 1 мас.% любого другого стереоизомера(ов).
Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи, если не указано иное, такие двойные связи означают включение как Е-, так и Ζ-геометрических изомеров.
Некоторые из соединений, описанных в настоящем изобретении, могут существовать с разными точками присоединения водорода и указаны как таутомеры. Например, соединения, включающие карбонильные -СН2С(О)- группы (кето формы) могут подвергаться таутомерии с образованием гидроксильных -СН=С(ОН)- групп (енольные формы). Предполагается, что также включены как кето, так и енольные формы, индивидуально, а также их смеси, где это является подходящим.
Может быть выгодным разделение продуктов реакции с отделением их друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (далее разделенные) до желаемой степени гомогенности традиционными способами, известными из уровня техники. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной
- 5 025597 фазой; с исключением по размеру; ионообменную; методы и обрудование для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; низкомасштабную аналитическую; в псевдоожиженном слое (8МВ) и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также методы низкомасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии. Специалисты в данной области смогут использовать методы, наиболее подходящие для достижения желаемого разделения.
Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Отдельный стереоизомер, например, по существу, чистый энантиомер, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (Ейс1, Е. аиб \Уйсп. 8. 81сгсосНст151гу о£ Огдашс Сотроипб5. Ыс№ Уогк: 1о1т \УПсу & 8ои5, 1пс., 1994; ЕосЬти11ст, С.Н., с! а1. СЬтота1одтарЫс тезоЫюи о£ сиапботсщ: 8с1ссИус гс\ас\у. 1. СЬтота1одт., 113(3) (1975): р. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и выделить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными агентами дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: ХУашсг, 1гушд Еб. Эгид 81сгсосЬст151ту: Лиа1уИса1 Мс1йоб5 апб Рйаттасо1оду. Ысте Уотк: Магсс1 Псккст, 1пс., 1993.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, соли с неорганическими кислотами, выбранные, например, из гидрохлоратов, фосфатов, дифосфатов, гидроброматов, сульфатов, сульфинатов и нитратов; а также соли с органическими кислотами, выбранные, например, из малатов, малеатов, фумаратов, тартратов, сукцинатов, цитратов, лактатов, метансульфонатов, птолуолсульфонатов, 2-гидроксиэтилсульфонатов, бензоатов, салицилатов, стеаратов, алканоатов, таких как ацетат, и соли с НООС-(СН2)п-СООН, где п выбран из 0-4. Подобным образом, примеры фармацевтически приемлемых катионов включают, но не ограничиваются этим, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, если соединение, раскрытое в настоящем изобретении, получено в виде кислотноаддитивной соли, свободное основание можно получить путем подщелачивания раствора кислотной соли. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивную соль, такую как фармацевтически приемлемая аддитивная соль, можно получить путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с традиционными процедурами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалистам в данной области должны быть известны различные процедуры синтеза, которые можно использовать без излишнего экспериментирования для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Как определено в настоящем изобретении, их фармацевтически приемлемые соли включают соли по меньшей мере одного соединения формулы I, II, III, IV и/или V и соли стереоизомеров по меньшей мере одного соединения формулы I, II, III, IV и/или V, такие как соли энантиомеров и/или соли диастереомеров.
Лечащий, лечить или лечение или облегчение относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении, субъекту, для которого признана необходимость такого введения, который страдает, например, раком.
Термин эффективное количество относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении, эффективных для лечения, как это определено выше, заболевания или расстройства у субъекта.
Термин по меньшей мере один заместитель, раскрытый в настоящем изобретении, включает, например, от 1 до 4, более конкретно от 1 до 3, еще более конкретно 1 или 2 заместителя. Например, по меньшей мере один заместитель К16, раскрытый в настоящем изобретении, включает от 1 до 4, более конкретно от 1 до 3, еще более конкретно 1 или 2 заместителя, выбранных из перечня заместителей К16, описанных в настоящем изобретении.
Обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)
- 6 025597
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где 0 выбран из С и Ν;
выбран из С и Ν;
X выбран из СН2 и О;
Υ выбран из ΝΚ?2, О и 8;
13О14.
Ζ выбран из О, δ, ΝΚ , СО, 80, 8О2 и СКК К1, К2, К3, К4, К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -ΟΝ,
-НК13К14,
-ОК13, -СОК13, -СО2К'
-СОНК13К14,
-С(=МК13)МК14К15,
-ЯК13СОК14, -МК13СОМК14К15, -ΝΒ13СО2К14, -8О2К13, -ХКУОЛ'К К -ΝΒ138О2К14 и -]ЧК138О2арила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К1 и К2) и/или (К3 и К4) и/или (К5 и К6) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν, и К5 отсутствует, когда представляет собой Ν;
К7 выбран из водорода, галогена, алкила, -О-алкила и -δ-алкила;
К12 выбран из водорода и алкила;
К13, К14 и К15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждые из (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, <Ν, -ОК', -КК'К, -СОК', -СО2К', -СОХК'К. -С(=Ж')МКК''', -МК'СОК'', -МК'СОМК'К'', -НК'СО2К'', -8О2К', -8О2арила, ^К^О^'К''', -НК'8О2К'' и -НК'8О2арила, где К', К'' и К''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К) и/или (К и К''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения X представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения X представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения Υ представляет собой ΝΗ, и представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения Υ представляет собой 8, и представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения О представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения О представляет собой Ν, и К1 отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения Ζ представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения каждый из К1 и К2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах воплощения К3 и К4 вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклического или гетероарильного кольца, такого как нафтиридинил (например, дигидронафтиридинил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил) и пуринил, при этом указанное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем К16, таким как оксо.
В некоторых вариантах воплощения К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, -СОНК13К14, такого как -СОННСН3, и гетероарила (например, имидазола), необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем К16, таким как по меньшей мере один галогеналкил, где галогеналкил представляет собой, например, -СР3.
В некоторых вариантах воплощения К5 и К6 вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, которое представляет собой гетероарильное кольцо, такое как бензоимидазолил (например, 1Н-бензо[б]имидазол-2-ил) и имидазопиридинил (например, 3Н-имидазо[4,5-с]пиридин2-ил), при этом указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем К16, таким как галогеналкил (например, -СР3), алкил (например, метил, трет-бутил), галоген, СМ, галогеналкилокси (например, ОСР3), алкилокси (например, метокси), гидроксил и фенил.
В некоторых вариантах воплощения К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, арила, такого как фенил, и гетероарила (например, пиридил), необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем К16, таким как галогеналкил (напри- 7 025597 мер, -СР3), алкил (например, метил, трет-бутил), галоген, ΟΝ, галогеналкилокси (например, ОСР3 и т.п.), алкилокси (например, метокси), гидроксил и фенил.
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (II), представленной ниже
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где Ц выбран из С и Ν;
X выбран из СН2 и О;
Υ выбран из ΝΚ12, О и 8;
13О14.
Ζ выбран из О, 8, ΝΚ13, СО, 8О, 8О2 и СК13К - - · ,9 „10 , лила, гетероарила, алкинила, -СИ, -ΝΚ13Κ14, -ОК13. -ХК13СОК14, -ΝΚ ;СО\К К'. -ΝΚ13СО2К14, -8О2К13, '
К1, К2, К3, К4, К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероцик......-СОК13, -СО2К13, -СО\Н';Н'\ -С( ΝΗΊΝΗ Η \ , -ХК138О2ХК14К15 и -ХК138О2К14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К1 и К2) и/или (К3 и К4), и/или (К8 и К9), и/или (К9 и К10), и/или (К10 и К11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16; при условии, что К1 отсутствует, когда О представляет собой Ν;
К7 выбран из водорода, галогена, алкила, -О-алкила и -8-алкила;
К12 выбран из водорода и алкила;
К13, К14 и К15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, каждый, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК', -ХК'К, -СОК', -СО2К', -СОХК'К, -С^К'^'К''', -ЫК'СОК, -ХК'СОХК'К'', -ЦК'СО2К, -8О2К', -8О2арила, -NК'8О2NК''К''', ^К'8О2К'' и -ХК'8О2арила, где К', К'' и К''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К) и/или (К и К''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (II) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (II) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения Υ в формуле (II) представляет собой 8.
В некоторых вариантах воплощения Ζ в формуле (II) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения О в формуле (II) представляет собой С.
В некоторых вариантах воплощения О в формуле (II) представляет собой Ν, и К1 в формуле (II) отсутствует.
В некоторых вариантах воплощения К3 и К4 вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклического или гетероарильного кольца, такого как нафтиридинил (например, дигидронафтиридинил), пирролопиридинил (например, пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил) и пуринил, при этом указанное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем К16, таким как оксо.
В некоторых вариантах воплощения каждый из К1 и К2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах воплощения К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, -СОХК13К14, такого как -СОХНСН3, и гетероарила (например, имидазола), необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем К16, таким как по меньшей мере один галогеналкил, где галогеналкил представляет собой, например, -СР3.
В некоторых вариантах воплощения К8, К9, К10 и К11 в формуле (II), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -СР3), галогена, гидрокси, -СН -О-алкила (например, метокси) и -Огалогеналкила (например, ОСР3) и арила (например, фенила).
- 8 025597
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (III)
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где X выбран из СН2 и О;
Ζ выбран из О, δ, ΝΚ13, СО, 80, ЗО2 и СК13К14;
А выбран из -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, =СН-, -ΝΚ13-, -СН2-О-, -О- и -8-;
М выбран из =СН- и -С(О)-; или М отсутствует;
К1, К2, К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила, -ΟΝ,
-ИК^К14,
-ОК13, СОК1
-СО2К1
-СОИК^К14,
-С^МК13^14^5,
-ИК1ЛСОКД ХИ СОХИ И . -ИК13СО2К14, -8О2К13, -8О2арил, -ИК138О2ИК14К15 и -ΝΒ138О2К14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К1 и К2) и/или (К8 и К9) и/или (К9 и К10) и/или (К10 и К11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К12 выбран из водорода и алкила;
К13, К14 и К15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждый из (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК', -ИкК, -СОК', -СО2К', -СОИК/К, -С^К'^'К''', -ИКСОК'', -МК/СОМК/К'', -ИКСО^'', -8О2К', -8О2арила, -NК'8Ο2NК''К''', -Ж^О^'' и -]ХК'8О2арила, где К', К'' и К''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К) и/или (К и К''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения А-М в формуле (III) представляет собой -СН2-СН2-С(О)-.
В некоторых вариантах воплощения А-М в формуле (III) представляет собой -СН=СН-.
В некоторых вариантах воплощения А-М в формуле (III) представляет собой -СН2-О-С(О)-.
В некоторых вариантах воплощения К12 в формуле (III) представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (III) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (III) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения Ζ в формуле (III) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения К8, К9, К10 и К11 в формуле (III), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -СР3), галогена, гидрокси, -ΟΝ, -О-алкила (например, метокси), -О-галогеналкила (например, ОСР3) и арила (например, фенила).
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (IV)
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где В выбран из СН2, О и ΝΒ13;
X выбран из СН2 и О;
К1, К2, К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила,
- 9 025597
-СОКК13К14, гетероарила, алкинила, -ΟΝ, -ΝΚΚ, -ОК, СОК13, -СО2Кк -ΝΚ13ΟΘΚ14, -КК13СОКК14К15, -КК13СО2КГ кил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К1 и К2) и/или (К8 и К9), и/или (К9 и К10), и/или (К10 и К11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К12 выбран из водорода и алкила;
К13, К14 и К15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, каждый, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК', -КК'К, -СОК', -СО2К', -СОХК'К. -С(=ЫК')МК''К', -КК'СОК, -ХК'СОХК'К. -\К'СО;К. -§О2К', -ЗО2арила, -ХК'ЗО2КК''К''', -\К'8О;К и -НК'ЗО2арила, где К', К'' и К''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К'') и/или (К'' и К''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, алкила и галогена.
В некоторых вариантах воплощения К12 в формуле (IV) представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (IV) представляет собой О.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (IV) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения К8, К9, К10 и К11 в формуле (IV), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -СР3), галогена, гидрокси, -ΟΝ, -О-алкил (например, метокси), -Огалогеналкила (например, ОСР3) и арила (например, фенила).
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (V)
-ЗО2К13, Дарила, -ΝΚ138Θ2ΝΚ14Κ15 и -ΝΚ138Θ2Κ14, где ал-
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, где X выбран из СН2 и О;
К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, алкинила,
-КК13К14, -ОК13
-СО2К
-СОКК13К14,
-КК13СОК14, '
-ХКТ'ОХКК/
-СОК1
-КК13СО2К14, -ЗО2К13, -ЗО2арила, -КК13ЗО2КК14К15 и -ИК13ЗО2К14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К8 и К9) и/или (К9 и К10), и/или (К10 и К11) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К13, К14 и К15, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; или каждый из (К13 и К14) и/или (К14 и К15) вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16;
К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК', -ИКК, -СОК', -СО2К', -СОИКК'', -С(=КК')ХК''К''', -ИКСОК'', -КК'СОКК'К'', -КК'СО2К'', -ЗО2К', -ЗО2арила, -ХК'ЗО2КК''К''', -\К'8О;К и -КК'ЗО2арила, где К', К'' и К''' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или (К' и К'') и/или (К'' и К''') вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец.
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение формулы (V) является оптически чистым.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (V) представляет собой О.
- 10 025597
В некоторых вариантах воплощения X в формуле (V) представляет собой СН2.
В некоторых вариантах воплощения К8, К9, К10 и К11 в формуле (III), которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из алкила (например, метила, трет-бутила), водорода, галогеналкила (например, -СР3), галогена, гидрокси, -ΟΝ, -О-алкила (например, метокси), -Огалогеналкила (например, ОСР3) и арила (например, фенила).
Также в настоящем изобретении обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих соединений, их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей:
- 12 025597
о
Также в настоящем изобретении обеспечивается по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих соединений, демонстрирующих следующую стереохимию:
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, и/или их фармацевтически приемлемые соли можно синтезировать, исходя из коммерчески доступных исходных веществ и раскрытия, представленного в настоящем изобретении. Следующая схема иллюстрирует способы получения некоторых соединений, раскрытых в настоящем изобретении.
Схема I
Рг - защитная группа;
РгО - защищенная гидроксигруппа;
А1к - алкильная группа;
На1о - галоген;
На этой схеме гидроксильная группа коммерчески доступного гидроксилбензофурана или гидроксилиндена формулы 1 защищена гидроксизащитной группой (такой как метил, этил, изопропил, бензил,
- 14 025597 п-метоксибензил, тритил, метоксиметил, тетрагидропиранил ацетил, бензоат, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил, более конкретно, бензил из бензилбромида и трет-бутилдифенилсилил из ТВ8С1) с получением защищенного гидроксибензофурана или гидроксииндена формулы 2. Соединение формулы 2 взаимодействует с алкилдиазоацетатом (таким как этилдиазоацетат) в присутствии КЬ или Си катализатора с получением циклопропанового производного формулы 3. Хиральное производное формулы 3 можно получить с использованием хирального катализатора, полученного ίη 511и из Си(ООССР3)2 и хирального аминоспирта, или с использованием коммерчески доступного хирального КЬ катализатора. Соединение формулы 3 подвергают процедуре удаления защиты, как описано выше, с получением фенольного производного формулы 4 (например, защитную группу ΤΒδ можно удалить при помощи обработки пиридингидрофторидом). Полученное фенольное производное формулы 4 взаимодействует с галогенгетероарильным производным формулы 5 (таким как фторзамещенное гетероарильное производное формулы 5) с получением соединения формулы 6, которое затем гидролизуют до свободной кислоты формулы 7 с использованием основания, такого как гидроксид натрия. Последующее связывание и циклизацию кислоты 7 осуществляют в стандартных условиях, известных из уровня техники, с получением соединения формулы I. Также в настоящем изобретении обеспечивается способ лечения рака, отвечающего на ингибирование Ка£ киназы, включающий введение субъекту, такому как млекопитающее или человек, нуждающемуся в лечении рака, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем изобретении.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно использовать отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством для лечения. В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно использовать в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством. По меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство можно выбрать, например, из антигиперпролиферативных, противораковых и химиотерапевтических средств. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством в одной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах. При введении в отдельных лекарственных формах, по меньшей мере одно другое терапевтическое средство можно вводить до, одновременно или после введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении. Химиотерапевтическое средство представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака, независимо от механизма его действия. Химиотерапевтические средства включают соединения, используемые в прицельно направленной терапии и традиционной химиотерапии. Подходящие химиотерапевтические средства можно выбрать, например, из следующих: средства, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные вещества; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие средства; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсины и/или радионуклиды; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны, такие как ΓΡΝ-а и интерлейкины, такие как ГР-2); адоптивные иммунотерапевтические средства; гематопоэтические факторы роста; средства, которые индуцируют дифференциацию опухолевых клеток (например, полностьютранс-ретиноевая кислота); геннотерапевтические средства; антимсысловые терапевтические средства и нуклеотиды; противоопухолевые вакцины; и ингибиторы ангиогенеза.
Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (ΤАКСΕVА®, ΟеηеηΐесЬ/ОδI РЬагт.); Бортезомиб (УЕЬСАЭЕ®, МШеппшт РЬагт.); Фулвестрант (РАЗЬОИЕХ®, Абпйепеса); Сунитиниб (δυΤΕΝΤ®, РП/ег); Летрозол (РЕМАКА®, Шмагй); Иматиниб мезилат (ОЬЕЕУЕС®, Шмагй); ΡΤΚ787/ΖΚ 222584 (ΝοναΠίδ); Оксалиплатин (Е1охакп®, δ;·ιηοΠ); 5-Ри (5-фторурацил); Лейковорин; Рапамицин (Сиролимус, КАРАМПХЕ®. Ауе1Ь); Лапатиниб (ТУКЕКВ®, ΟδΚ572016, О1ахо διηίΐΐι К1ше); Лонафарниб (δί'Ή 66336); Сорафениб (NΕXАVАК®, Вауег); Иринотекан (САМΡΤОδАК®, РП/ег) и Гефитиниб (IКΕδδА®, Абпйепеса); АО1478, АО1571 (δυ 5271, διι^η); алкилирующие средства, такие как тиотепа и СΥΤОXАN® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, такие как алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (такие как буллатацин и буллатацинон); камптотецин (такой как синтетический аналог топотекана); бриостатин; каллистатин; СС-1065 и его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин; криптофицины (такие как криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин и его синтетические аналоги, такие как КА-2189 и СВ1-ТМ1; элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотные иприты, такие как хлорамбуцил, кломафазин, хлорофосфа- 15 025597 мид, эстрамустин, ифосфамид, меклоретамин, меклоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, каличеамицин, такой как каличеамицин гамма II и каличеамицин омега II (Апдете СЬет. ФФ Ей. Епд1. (1994) 33: 183-186); динемицин, такой как динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеин энедииновые антибиотические хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, АЭЫАМГСШ® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-РИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; и андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство для пополнения фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майитансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Р8К® полисахаридный комплекс (ΙΗ3 ЫаФга1 РгойисФ Еидепе, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлоротриэтиламин; трихотецены (такие как трет-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, ТАХОЬ® (паклитаксел; Вг181о1-Муег8 ЗсцйЬЬ Опсо1оду, РгшсеФп, Ν.Ι), ΛΒΒΛΧΛΝΕ® (без Кремофора), разработанные на основе альбумина препараты паклитаксела в форме наночастиц (Атепсап РЬагтасеийса1 РагШегв, ЗсЬаитЬегд, III.) и ТАХОТЕКЕ® (доксетаксел; КЬопеРои1епс Когег, АпФпу, Ргапсе); хлорамбуцил; СЕМ2АК® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NΛVЕ^ВINЕ® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (ХЕЬОПА®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы КРЗ 2000; дифторметилорнитин (ОМРО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше средств.
Химиотерапевтическое средство также можно выбрать, например, из следующих: (ί) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование гормонального воздействия на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (ЗЕКМ), включая, например, тамоксифен (включая NО^VА^ЕX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ΕΥ117018, онапристон и РАКЕЗТОN® (торемифин цитрат); (ίί) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, МЕСАЗЕ® (мегестрол ацетат), АКОМАЗШ® (эксеместан; РП/ег), форместан, фадрозол, ЫУФОК® (ворозол), РЕМАКА® (летрозол; ШуагОе) и АКШГОЕХ® (анастрозол; АеФйепеса); (ίίί) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3диоксолановый нуклеозидный цитозиновый аналог); (ίν) ингибиторы протеинкиназы; (ν) ингибиторы липидкиназы; (νί) антисмысловые олигонуклеотиды, такие как средства, ингибирующие экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, РКС-альфа, Ка1Г и Η-Кае; (νίί) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии УЕСР (например, А№ СIОΖΥМЕ®) и ингибиторы экспрессии НЕК2; (νίίί) вакцины, такие как геннотерапевтические вакцины, например АЕЬОУЕСТШ®, ЬЕиУЕСТШ® и УАХЮ®; РКОЬЕиКШ® г(Ф-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как ^υКТОТЕСАN®; АВАКЕЫХ® гтКН; (ίχ) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (АУАЗТШ®, СепеФесЬ); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше средств.
Химиотерапевтическое средство также можно выбрать, например, из терапевтических антител, таких как алемтузумаб (СатраФ), бевацизумаб (АУАЗТШ®, СепеФесЬ); цетуксимабЩКВ^ИХ®, Ьпс1опе); панитумумаб (УЕСТШЕХ®, Атдеп), ритуксимаб (КIТυXАN®, СепеФесЬ/Вюдеп Мее), пертузумаб (ОМ№ТАКС®, 2С4, СепеФесЬ), трастузумаб (НЕКСЕРТШ®, СепеФесЬ), тозитумомаб (Веххаг,
- 16 025597
Сог1Х1а) и конъюгат антитела с лекарственным средством, гемтузумаб озогамицин (МУЪОТЛКО®, \Уус1Н).
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических средств в комбинации с по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно выбрать, например, из следующих: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, раслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.
Также в настоящем изобретении обеспечивается композиция, включающая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композицию, включающую по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно вводить различными известными способами, например, перорально, местным путем, ректально, парентерально, при помощи спрея для ингаляции или через имплантируемый резервуар, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, в связи с которыми осуществляют введение активного ингредиента. Термин парентеральный, как он используется в настоящем изобретении, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, интраартериальную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или инфузию. Композиции, раскрытые в настоящем изобретении, для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, и их можно получить любым из способов, хорошо известных из уровня техники.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III) , (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, можно вводить перорально в твердой лекарственной форме, такой как капсулы, таблетки, пастилки, драже, гранулы и порошки, или в жидкой лекарственной форме, такой как эликсиры, сиропы, эмульсии, дисперсии и суспензии. По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, также можно вводить парентерально в стерильной жидкой лекарственной форме, такой как дисперсии, суспензии или растворы. Другие лекарственные формы, которые также можно использовать для введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, в виде мази, крема, капель, чрескожного пластыря или порошка для введения местным путем, в виде раствора или суспензии для введения в глаз, т.е. глазных капель, в виде аэрозольного спрея или порошковой композиции для ингаляции или интраназального введения, или в виде крема, мази, спрея или суппозитория для ректального или вагинального введения.
Также можно использовать желатиновые капсулы, содержащие по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем изобретении, и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и подобные. Такие же разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. Таблетки и капсулы можно получить в виде продуктов замедленного высвобождения для непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение определенного периода времени. Прессованные таблетки могут иметь сахарное или пленочное покрытие для маскировки неприятного вкуса и защиты таблетки от действия атмосферных условий, или могут иметь энтеросолюбильное покрытие для селективного разложения в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения, кроме того, могут включать по меньшей мере одно вещество, выбранное из красителей и отдушек, для лучшего восприятия пациентом.
Как правило, примерами подходящих носителей для парентеральных растворов могут быть вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы Сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения могут включать водорастворимую соль по меньшей мере одного соединения, описанного в настоящем изобретении, по меньшей мере один подходящий стабилизатор и, если это необходимо, по меньшей мере одно буферное вещество. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в сочетании, могут быть примерами подходящих стаби- 17 025597 лизаторов. Также в качестве примеров подходящих стабилизаторов можно указать лимонную кислоту и ее соли и натрий ΕΌΤΑ. Кроме того, парентеральные растворы также могут включать по меньшей мере один консервант, выбранный, например, из бензалконийхлорида, метил- и пропилпарабена и хлоробутанола.
Фармацевтически приемлемый носитель выбирают, например, из носителей, которые являются совместимыми с активными ингредиентами композиции (и в некоторых вариантах воплощения способны стабилизировать активные ингредиенты) и не являются вредными для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие вещества, такие как циклодекстрины (которые могут образовывать специфические, более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, раскрытыми в настоящем изобретении), можно использовать в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты, такие как Ό&Ο Желтый # 10. Подходящие фармацевтически приемлемые носители описаны в КетшдХои'к РЬагтасеиИса1 8с1спсс5. А. О§о1, стандартном справочнике, используемом в данной области техники.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, также можно исследовать на эффективность в лечении рака с использованием ίη νίνο анализов. Например, по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить животному (например, мышиная модель), имеющему рак, и можно оценить его терапевтические эффекты. Положительные результаты в одном или нескольких таких испытаниях являются достаточными для пополнения научных знаний и, следовательно, достаточными для демонстриции практической применимости соединений и/или солей, которые были испытаны. На основании этих результатов также можно определить подходящий диапазон используемых для введения доз и путь введения для животных, таких как человек.
Для введения путем ингаляции доставку по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, удобным образом можно осуществлять в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или небулайзеров. Также доставку по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы ДХнапример, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, можно осуществлять в форме порошков, которые могут быть сформулированы в композицию, и порошковую композицию можно применять для ингаляции при помощи ингалятора для инсуффляции порошка. Одним примером системы доставки для ингаляции может быть аэрозоль для дозированного введения путем ингаляции (МЭЦ, который может быть сформулирован в виде суспензии или раствора по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, в по меньшей мере одном подходящем пропелленте, выбранном, например, из фторуглеродов и углеводородов.
Для внутриглазного введения глазной препарат может быть сформулирован с использованием подходящего массового процента раствора или суспензии по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, в подходящем офтальмологическом носителе, так, чтобы по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, поддерживать в контакте с глазной поверхностью в течение достаточного периода времени для возможности проникновения соединения в роговую оболочку и внутренние области глаза.
Полезные фармацевтические лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, твердые и мягкие желатиновые капсулы, таблетки, парентеральные препараты для инъекций и пероральные суспензии.
Вводимая доза зависит от различных факторов, таких как возраст, состояние здоровья и масса реципиента, степень заболевания, вид сопутствующего лечения, если оно имеет место, частота лечебных процедур и природа желаемого эффекта. Как правило, суточная доза активного ингредиента может варьировать, например, от 0,1 до 2000 мг в день. Например, доза 10-500 мг один или несколько раз в день может быть эффективной для получения желаемых результатов.
В некоторых вариантах воплощения большое количество стандартных капсул можно получить путем введения в каждую стандартную состоящую из двух частей твердую желатиновую капсулу, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых
- 18 025597 в настоящем изобретении, в виде порошка, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
В некоторых вариантах воплощения можно получить смесь по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, и легко усваемого масла, такого как соевое масло, масло семян хлопчатника или оливковое масло, и вводить с использованием положительного нагнетательного насоса в желатин с образованием мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.
В некоторых вариантах воплощения большое количество таблеток можно получить с использованием традиционных процедур таким образом, чтобы стандартная доза включала, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V) ), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть нанесены подходящие покрытия для улучшения вкуса или замедления абсорбции.
В некоторых вариантах воплощения парентеральную композицию, подходящую для введения путем инъекции, можно получить путем перемешивания 1,5 мас.%, по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем изобретении, в 10 об.% пропиленгликоля. К раствору добавляют воду для инъекций до получения нужного объема и стерилизуют.
В некоторых вариантах воплощения можно получить водную суспензию для перорального введения. Например, можно использовать каждые 5 мл водной суспензии, включающей тонкоизмельченные 100 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, 100 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, И.8.Р., и 0,025 мл ванилина.
Такие же лекарственные формы, как правило, можно использовать, когда по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, вводят поэтапно или вместе с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством. Когда лекарственные средства вводят в физической комбинации, лекарственную форму и путь введения можно выбрать в зависимости от совместимости объединяемых лекарственных средств. Так, термин совместное введение следует понимать как включающий введение по меньшей мере двух средств, одновременно или последовательно, или альтернативно, как комбинацию фиксированных доз по меньшей мере двух активных компонентов.
По меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) (например, формулы (II), (III), (IV) и (V)), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем изобретении, можно вводить в виде отдельного активного ингредиента или в комбинации с по меньшей мере одним вторым активным ингредиентом, выбранным, например, из других активных ингредиентов, известных как полезные для лечения рака у пациента.
Примеры, приведенные ниже, предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение. Были предприняты меры для обеспечения точности, что касается используемых цифровых значений (например, количества, температура и т.п.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура указана в градусах Цельсия. Реагенты получали от коммерческих поставщиков, таких как 8Цта-Л10пс11. Л1Га Лекаг или ТСЕ и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное.
Если не указано иное, реакции, описанные ниже, осуществляли в условиях положительного давления азота или аргона или с использованием осушительного патрона в безводных растворителях; реакционные колбы были снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц; и стеклянные емкости сушили в печи и/или подвергали термической сушке.
Если не указано иное, очистку методом колоночной хроматографии осуществляли на системе Βίο1аде (Изготовитель: Эуах СогрогаБои), включающей колонку с силикагелем, или на картридже с диоксидом кремния 8ерРак (^аЮгЦ, или осуществляли на системе очистки Те1еБуие Есо СотЬШакк с использованием картриджей, предварительно заполненных силикагелем.
1Н ЯМР спектры записывали на устройстве Vа^^аη. работающем при 400 МГц. 'Н-ЯМР спектры получали с использованием СЭСЕ,, СО2С12, СО3ОО, Ό2Ο, ά6-ΌΜ8Ο, Б6-ацетона или (СО3)2СО в качестве растворителя и с использованием тетраметилсилана (0,00 м.д.) или остаточного растворителя (СЭС13: 7,25 м.д.; СЭ3ОЭ: 3,31 м.д.; Ό2Ο: 4,79 м.д.; ά6-ΌΜ8Ο: 2,50 м.д.; ф-ацетон: 2,05; (СО3)2СО: 2,05) в качестве ссылочного стандарта. При указании мультиплетностей пиков использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), квинт. (квинтуплет), секст. (секступлет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если они представлены, указаны в Герцах (Гц). Все названия соединений, за исключением реагентов, были получены с использованием программы СкетОгате уегкюи 12.0.
В следующих далее примерах использованы аббревиатуры, перечисленные ниже:
АсОН - уксусная кислота;
Водн. - водный;
- 19 025597
Насыщенный солевой раствор - насыщенный водный раствор хлорида натрия;
Вп - бензил;
ВпВг - бензилбромид;
СНС12 - дихлорметан;
ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид;
Όρρί - 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен;
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ΌΙΕΆ или ΌΙΡΕΆ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ΌΜΛΡ - 4-Ы^-диметиламинопиридин;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΜδΟ - диметилсульфоксид;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
Εΐ2Ο или эфир - диэтиловый эфир;
г - граммы;
ч или час - часы;
НАТи - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий; НС1 - хлористоводородная кислота;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ΙΡΑ - 2-пропанол;
ί-РгОН - изопропиловый спирт;
мг - миллиграммы;
мл - миллилитры;
Ммоль - миллимоли;
ΜеСN - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
мин - минуты;
Щ8 или Μδ - масс-спектр;
Να2δΟ4 - сульфат натрия;
РЕ - петролейный эфир;
РРА - полифосфорная кислота;
К4 - время удерживания;
КТ или кт - комнатная температура;
ТВАР - тетра-бутиламмонийфторид;
ΤΒδί',Ί - трет-бутилдиметилсилилхлорид;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
мкл - микролитры.
- 20 025597
Пример 1. Синтез соединений 1.1-1.3. Соединение 1.1.
Стадия А. 6-(Бензилокси)-2,3-дигидроинден-1-он
К перемешиваемому раствору 6-гидрокси-2,3-дигидроинден-1-она (30 г, 0,203 моль) в 300 мл ΌΜΡ добавляли К2СО3 (70 г, 0,507 моль), с последующим добавлением ВпВг (38,2 г, 0,225 моль) по каплям при 0°С. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 ч. Смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (500 мл), затем фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (200 мл х 5), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали в простом эфире с получением указанного в заголовке соединения (44,5 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, СОСИ δ 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 3Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,31-7,30 (м, 2Н),
5,12 (с, 2Н), 3,11-3,09 (м, 2Н), 2,76-2,74 (м, 2Н) м.д.
Стадия В. 6-(Бензилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол он
К перемешиваемому раствору продукта со стадии А (44 г, 0,185 моль) в 500 мл МеОН добавляли NаВΗ4 (7,1 г, 0,186 моль) порциями при 0°С. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 200 мл водного раствора ΝαΟΗ (20%). Полученную смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (200 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 мл х3), сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (32,0 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, С1)С1;) δ 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 5,20 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,01-2,95 (м, 1Н), 2,79-2,72 (м, 1Н), 2,55-2,47 (м, 1Н), 2,01-1,87 (м, 1Н) м.д.
- 21 025597
Стадия С. 5-(Бензилокси)-1Н-инден
К перемешиваемому раствору продукта со стадии В (15,0 г, 62,5 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли ρ-ΤβΘΗ (1,0 г, 6,25 ммоль) при температуре окружающей среды и смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюировали смесью РЕ:ЕЮЛс=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 7,47-7,46 (м, 2Н), 7,41-7,33 (м, 5Н), 7,06-7,05 (м, 1Н), 6,85-6,84 (м, 1Н), 6,60-6,58 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н) м.д.
Стадия Ό. (±)-экзо-Этил 3-(бензилокси)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат о
К раствору продукта со стадии С (10 г, 45 ммоль) и трифлата меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 0,2 3 г, 4,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли этилдиазоацетат (47 мл, 450 моль) в дихлорметане (50 мл) через насосный шприц в течение 10 ч при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ=100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (5,5 г, 40%).
’Η-ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,09 (кв, 1=7,0 Гц, 2Η), 3,11 (дд, 1=17,2, 6,3 Гц, 1Н), 2,90 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 2,82 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,35 (тд, 1=6,4, 3,3 Гц, 1Н), 1,24-1,17 (м, 3Н), 1,13-1,05 (м, 1Н) м.д.
Стадия Е. (±)-экзо-Этил 3-гидрокси-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксилат о
К смеси Рб/С (0,4 г) в МеОН (20 мл) добавляли раствор продукта со стадии Ό (4 г, 0,013 моль) в МеОН (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ЕЮЛс:РЕ=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 82%) в виде бесцветного масла.
’Η-ЯМР (600 МГц, С1);О1)) δ 6,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 6,54 (дд, >8,2, 2,2 Гц, 1Н), 4,08 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,09 (дд, 1=17,0, 6,3 Гц, 1Н), 2,87 (д, 1=17,0 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,33 (тд, 1=6,4, 3,2 Гц, 1Н), 1,21 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,09-1,06 (м, 1Н) м.д.
Стадия Р. (±)-экзо-Этил 3-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а] инден-1 -карбоксилат
Смесь продукта со стадии Е (2,0 г, 9 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 9 ммоль) и карбоната цезия (6 г, 18 ммоль) в ΌΜΕ (30 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ЕЮЛс:РЕ=1:5~1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
- 22 025597
Стадия О. (±)-экзо-3-((7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоновая кислота (промежуточное соединение I)
Раствор гидроксида натрия (7,7 мл, 2М, 15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Р (1,4 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (24 мл) и метаноле (24 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (20 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (1 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 70%).
’Н-ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10,47 (с, 1Н), 7,97 (д, 6=5,7 Гц, 1Н), 7,28-7,14 (м, 3Н), 6,88 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 6,29 (д, 6=5,8 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 6=17,6, 6,4 Гц, 1Н), 3,00 (д, 6=17,6 Гц, 1Н), 2,92 (т, 6=7,7 Гц, 2Н), 2,81 (д, 6=6,3 Гц, 1Н), 2,54 (т, 6=7,7 Гц, 2Н), 2,37-2,31 (м, 1Н), 1,08-1,05 (м, 1Н) м.д.
Стадия Н. (±)-экзо-Ы-(2-Аминофенил)-3-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)1,1 а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а] инден-1 -карбоксамид
К раствору промежуточного соединения I (30 мг, 0,089 ммоль), бензол-1,2-диамина (9,6 мг, 0,089 ммоль) и НАТИ (37 мг, 0,101 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8: М/е 427 (М+1)+.
Стадия I. (±)-экзо-5-(( 1 -(1Н-Бензо [б]имидазол-2-ил)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-3 ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 1.1)
Смесь продукта со стадии Н (38 мг, 0,089 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор ΝαΟΗ (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи ΕΐΟΑο (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10,52 (с, 1Н), 8,01 (д, 6=5,7 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 6=6,1, 3,2 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 6=6,1, 3,1 Гц, 2Н), 7,39 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 6=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,34 (д, 6=5,8 Гц, 1Н), 3,48-3,41 (м, 2Н), 3,25 (д, 6=17,9 Гц, 1Н), 3,01-2,95 (м, 1Н), 2,92 (т, 6=7,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, 6=7,7 Гц, 2Н), 2,02 (т, 6=3,1 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 409 (Μ+1)+.
Соединение 1.2. (±)-экзо-5-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-3-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
- 23 025597
К раствору промежуточного соединения I (338 мг, 1,0 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (190 мг, 1,1 ммоль) и ШРЕА (500 мг, 3,9 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли НАТИ (405 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (50 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли при помощи ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x20 мл), насыщенным солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ЭСМ:МсОН = 50:1~20:1) с получением указанного в заголовке соединения (245 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, 1)\18О-с% δ 10,50 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6, 96 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=5, 8 Гц, 1Н), 3,38 (дд, 1=17,9, 6,5 Гц, 1Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 2,98-2,89 (м, 2Н), 2,81-2,73 (м, 1Н), 2,58-2,52 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 1Н) м.д. М8: М/е 477 (М+1)+.
Соединение 1.2 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 1.2а, более ранний пик, и соединение 1.2Ь, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хирального разделения представлены ниже.
Колонка СН1ВАЪСЕЪ ОЭ-Н
Размер колонки 2 см х 25 см
Объем вводимой пробы 3 мл
Подвижная фаза ЭСМ/МеОН=95/5
Скорость потока 10 мл/мин
Длина волны УФ 254 нм
Температура 35°С
Раствор образца 4 мг/мл в подвижной фазе
Ргер-5КС оборудование УМС-100
Соединение 1.3
Стадия А. (±)-экзо-N-(2-Меркаптофенил)-3-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-1-карбоксамид
К раствору промежуточного соединения I (34 мг, 0,1 ммоль) в СН2С12 (3,0 мл) добавляли (СОС1)2 (0,03 мл, 0,4 ммоль) и ΌΜΡ (кат.) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Затем растворитель удаляли и остаток растворяли при помощи СН2С12 (3,0 мл) и затем добавляли ЭРЕА (0,07 мл, 0,4 ммоль) и 2-аминобензолтиол (14 мг, 0,11 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь экстрагировали при помощи
- 24 025597
СН2С12, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (СН2С12:МсОН = 10:1) с получением неочищенного продукта (20 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия В. (±)-экзо-5-(( 1 -(Бензо [б]тиазол-2-ил)-1,1а,6,6а-тетрагидроциклопропа[а]инден-3 -ил)окси)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 1.3)
К раствору продукта со стадии А (20 мг, неочищенный) в толуоле (4,0 мл) добавляли РРА (200 мг). Смесь перемешивали при 140°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Остаток растворяли при помощи СН2С12 (10 мл), промывали насыщенным раствором ЫаНСОз и экстрагировали при помощи СН2С12 (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг, 9%, две стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,94-7,83 (м, 3Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,42-3,36 (м, 1Н), 3,29-3,26 (м, 1Н), 3,22-3,19 (м, 1Н), 3,04 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,66-2,62 (м, 2Н), 2,05-2,03 (м, 1Н) м.д. М8: М/е 426 (М+1)+.
Пример 2. Синтез соединений 2.1-2.37.
Соединение 2.1
Стадия А. (Бензофуран-5-илокси)(трет-бутил)диметилсилан
К перемешиваемому раствору бензофуран-5-ола (5,2 г, 0,039 моль) в ОМР (50 мл) добавляли имидазол (5,3 г, 0,078 моль) и ТВ8С1 (6,1 г, 0,041 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (150 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи 100% РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г, 81%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (600 МГц, ЦМ8О-б6) δ 7,94 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
- 25 025597
6,89-6,84 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 0,98 (с, 9Н), 0,19 (с, 6Н) м.д.
Стадия В. (±)-экзо-Этил 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилат
К раствору продукта со стадии А (9,25 г, 0,037 моль) и трифлата меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 1,9 г, 3,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли этилдиазоацетат (38,7 мл, 0,37 моль) в дихлорметане (50 мл) через насосный шприц в течение 10 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ=100%) с получением указанного в заголовке соединения. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. (±)-экзо-Этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
К раствору продукта со стадии В (10 г, 0,030 моль) в ТГФ (25 мл) добавляли ТВАР в ТГФ (15 мл, 1М, 0,015 моль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ЕЮАс:РЕ=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, выход 46% для двух стадий) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (600 МГц, СОС1;) δ 7,01 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 5,02 (дд, 1=5,5, 1,1 Гц, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,19 (дд, 1=5,4, 3,1 Гц, 1Н), 1,26 (дд, 1=3,1, 1,1 Гц, 1Н), 1,26-1,23 (м, 3Н) м.д.
Стадия Ό. (±)-экзо-Этил 5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилат
Смесь продукта со стадии С (3,8 г, 0,017 моль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,85 г, 0,017 моль) и карбоната цезия (11,2 г, 0,034 моль) в ΌΜΡ (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью Е1ОАс:РЕ=1:5~1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 44%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,99 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,90-6,82 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,10 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,22-4,07 (м, 2Н), 3,24 (с, 1Н), 3,03 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,36-1,30 (м, 1Н), 1,29-1,17 (м, 3Н) м.д. Μδ: М/е 367 (М+1)+.
Стадия Е. (±)-экзо-5-((7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота (промежуточное соединение II)
Водный раствор гидроксида натрия (18 мл, 2М, 36 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии Ό (2,8 г, 7,7 ммоль) в ТГФ (54 мл) и метаноле (54 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (20 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (1 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 92,7%).
Ή-ЯМР (600 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 12,74 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,24-5,21 (м, 1Н), 3,32-3,27 (м,
- 26 025597
1Н), 2,94 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,23-1,21 (м, 1Н) м.д. Μδ: М/е 339 (М+1)+.
Стадия Р. (±)-экзо-^(2-Аминофенил)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксамид
Смесь продукта со стадии Е (30 мг, 0,088 ммоль), бензол-1,2-диамина (9,6 мг, 0,08 8 ммоль), ΌΙΡΕΑ (17,2 мг, 0,130 ммоль) и НАТИ (37 мг, 0,101 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. (±)-экзо-5-((1-(1Н-Бензо[й]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.1)
Смесь продукта со стадии Р (37 мг, 0,088 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор ΝαΟΗ (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2х 10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, СЭзОЭ) δ 7,97 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=6,0, 3,2 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,09 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,91 (дд, 1=3,3, 1,3 Гц, 1Н), м.д. Μδ: М/е 411 (М+1)+.
Стереоселективный синтез (18,1а8,6ЬР)-этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (промежуточное соединение III)
О
Стадия А. (18,1а8,6ЬР)-Этил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Трифлат меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 250 мг, 2,4%) и (8,8)-(+)-2,2-изопропилиденбис(4-третбутил)-2-оксазолин (205 мг, 3,4%) перемешивали в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Добавляли раствор (бензофуран-5-илокси)(трет-бутил)диметилсилана (5,0 г, 20,2 ммоль) в дихлорметане (85 мл), с последующим медленным добавлением этилдиазоэтаноата (40 мл, 380 ммоль) в течение 10 ч с использованием насосного шприца. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением неочищенного соединения (7,3 г), которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия В. (18,1а8,6ЬР)-Этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат (промежуточное соединение III) о
Тетра-н-бутиламмонийфторид (ТВАР, 1Μ в ТГФ, 4 ммоль) добавляли по каплям к раствору про- 27 025597 дукта стадии А (7,3 г, неочищенный) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,52 г, 57% для 2 стадий, 72% эи).
Соединение 2.2. (±)-экзо-5-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь промежуточного соединения II (1 г, 2,96 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (0,52 г, 2,96 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,15 г, 8,88 ммоль) и НАТИ (1,69 г, 4,44 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор №ЮН (20 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 23,6%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-а6) δ 12,84 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=5, 8 Гц, 1Н), 5,43 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 1=5,3, 3,3 Гц, 1Н), 2,95 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,97 (д, 1=1,3 Гц, 1Н) м.д. Μδ: М/е 479 (М+1)+.
Соединение 2.2 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.2а, более ранний пик, и соединение 2.2Ь, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хирального разделения представлены ниже
Колонка СН1КАЬСЕЬ Οϋ-Η
Размер колонки 2 см х 25 см
Объем вводимой пробы 5 мл
Подвижная фаза СО2/Е75АС N25—75/25
Скорость потока 50 мл/мин
Длина волны УФ 254 нм
Температура 35°С
Раствор образца 1,5 мг/мл в подвижной фазе
Ргер-5ГС оборудование ОАТСЕЬ-ЗЕС
- 28 025597
Соединение 2.2Ъ. 5-(((1К, 1аЗ,6ЪК)-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ъ-дигидро1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Стадия А. (1З,1аЗ,6ЪК)-Этил 5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъдигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения III (400 мг, 1,8 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин2(1Н)-она (250 мг, 1,5 ммоль) и карбоната цезия (801 мг, 2,3 моль) в ОМЕ (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью Е!ОАс:РЕ=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 54,6%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. (1З,1аЗ,6ЪК)-5-((7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Нциклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору сложноэфирного продукта стадии А (360 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 мл, 2М, 2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (5 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 69,3%).
Стадия С. 5-(((1К,1аЗ,6ЪК)-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ъ-дигидро-1Нциклопропа[Ъ]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь продукта стадии В (50 мг, 0,15 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (26 мг, 0,15 ммоль), Э1РЕЛ (0,1 мл) и НАТИ (84 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор №ЮН (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при по- 29 025597 мощи ЕЮАс (2x5 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 14,1%; 69,6% эи) в виде белого твердого вещества.
Соединение 2.3. (±)-экзо-5-((1-(5,6-Дихлор-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь промежуточного соединения II (600 мг, 1,8 ммоль), 4,5-дихлоробензол-1,2-диамина (312 мг, 1,8 ммоль), ЭРЕА (0,69 г, 5,4 ммоль) и НАТИ (1,01 г, 2,7 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор ΝαΟΗ (10 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 37,6%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, ЭМ§О-б6) δ 10,44 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,32 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,24 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,39-5,36 (м, 1Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 2,90 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,50 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,91-1,87 (м, 1Н) м.д. М8: М/е 479 (М+1)+.
Соединение 2.3 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.3а, более ранний пик, и соединение 2.3Ь, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хирального разделения представлены ниже
о О
Колонка СН1КАЪРЛК ΙΑ
Размер колонки 3 см х 25 см
Объем вводимой пробы 20 мл
Подвижная фаза ЭСМ/МеОН=95/5
Скорость потока 20 мл/мин
Длина волны УФ 254 нм
Температура 3 5°С
Раствор образца 0/1 мг/мл в подвижной фазе
Ргер-5ГС оборудование УМС-100
Соединение 2.4. (±)-экзо-5-((1-(5-Фтор-6-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
К раствору промежуточного соединения II (338 мг, 1,0 ммоль), 4-фтор-5-метилбензол-1,2-диамина (169 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (300 мг, 3,0 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл) добавляли НАТИ (420 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
- 30 025597
Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), и происходило осаждение белого твердого вещества.
Смесь фильтровали и твердое вещество сушили до достаточной степени при пониженном давлении.
Твердое вещество растворяли в уксусной кислоте (7 мл) и смесь перемешивали при 85°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли при помощи ОСМ (20 мл) и органическую фазу промывали раствором №ОН (2 моль/л, 5 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи дополнительных 50 мл ОСМ. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ЭСМ:МеОН = 50:1~20:1) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 52%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, С1ТО1)) δ 7,94 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,55 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 1=5,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,06 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,40 (д, 1=2,0 Гц, 3Н), 2,09 (дд, 1=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 443 (М+1)+.
Соединение 2.4 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.4а, более ранний пик, и соединение 2.4Ь, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хирального разделения представлены ниже
Колонка СШКАЬРАК ΙΑ
Размер колонки 2 см х 25 см
Объем вводимой пробы 5 мл
Подвижная фаза ПСМ/МеОН=95/5
Скорость потока 10 мл/мин
Длина волны УФ 254 нм
Температура 35°С
Раствор образца 1 мг/мл в подвижной фазе
Ргер-5РС оборудование УМС-100
Соединение 2.5. (±)-экзо-5-((1-(5-Хлоро-6-(трифторметил)-1Н-бензо[Е]имидазол-2-ил)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
К раствору промежуточного соединения II (300 мг, 0,887 ммоль) и триэтиламина (500 мг, 5 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли НАТИ (370 мг, 0,97 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 15 мин к реакционной смеси добавляли 4-хлоро-5-(трифторметил) бензол-1,2-диамин (228 мг, 1,09 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), и происходило осаждение белого твердого вещества. Смесь фильтровали и твердое вещество сушили до достаточной степени при пониженном давлении.
Твердое вещество растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 85°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ЭСМ:МеОН = 50:1~20:1) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 45%) в виде светложелтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ВМ8ОО5 10,48 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=4,1 Гц, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,42 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,573,51 (м, 1Н), 2,93 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 1,98 (д, 1=2,1 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 513 (М+1)+.
Соединение 2.5 разделяли на два энантиомерных стереоизомера (соединение 2.5а, более ранний пик, и соединение 2.5Ь, более поздний пик) при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. Условия хирального разделения представлены ниже
- 31 025597
С1 С1
Колонка СН1РАЬСЕЬ ОСГН
Размер колонки 2 см х 25 см
Объем вводимой пробы 1 мл
Подвижная фаза СО2/МеОН=7 5/2 5
Скорость потока 40 мл/мин
Длина волны УФ 230 нм
Температура 35°С
Раствор образца 1 мг/мл в подвижной фазе
Ргер-ЗЕС оборудование О1АСЕЪ-5ГС
Соединения 2.6-2.25 были получены в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.1, с использованием соответствующих бензофурана и диамина в качестве исходных веществ, в подходящих условиях, которые должны быть известны специалистам в данной области.
Соединение 2.6
Ή-ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-б6) δ 12,97 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=24,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=27,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,45-5,40 (м, 1Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 2,93 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,97-1,93 (м, 1Н) м.д. М8: М/е 436 (М+1)+.
Соединение 2.7
Ή-ЯМР (600 МГц, СИОВ) δ 7,94 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,35 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,53 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 3,09-3,02 (м, 2Н), 2,68-2,63 (м, 2Н), 2,08 (с, 1Н) м.д. М8: М/е 429 (М+1)+.
Соединение 2.8
Ή-ЯМР (600 МГц, СИОВ) δ 7,99 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 6,39 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,63 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,87-3,85 (м, 1Н), 3,10 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,70 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,19-2,15 (м, 1Н) м.д. М8: М/е 425 (М+1)+.
- 32 025597
Соединение 2.9
Ή-ЯМР (600 МГц, СО3ОЭ) δ 9,50 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,215,05 (м, 1Н), 3,91 (дд, 1=18,4, 8,9 Гц, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,09 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,70 (т, 1=7,8 Гц, 2Н) м.д. М8: М/е 412 (М+1)+.
Соединение 2.10
Ή-ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,03 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,10-6,99 (м, 2Н), 6,51 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,47 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 3,69-3,65 (м, 1Н), 3,15 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,79-2,70 (м, 2Н), 2,01-1,93 (м, 1Н) м.д. М8: М/е 513 (М+1)+.
Соединение 2.11
Ή-ЯМР (600 МГц, СШОН) δ 8,00 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,13-7,04 (м, 2Н), 6,43 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,51 (дд, 1=5,5, 1,2 Гц, 1Н), 3,72 (дд, 1=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,12 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,75-2,69 (м, 2Н), 2,06 (дд, 1=3,4, 1,2 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 447 (М+1)+.
Соединение 2.12
Ή-ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,00 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,75-7,63 (м, 2Н), 7,49 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 1=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,11 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,73-2,67 (м, 2Н), 2,11 (дд, 1=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 445 (М+1)+.
Соединение 2.13
Ή-ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 7,99 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,38 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,14-7,04 (м, 2Н), 6,40 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,54 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,76 (дд, 1=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,11 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,73-2,67 (м, 2Н), 2,08 (дд, 1=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 489 (М+1)+.
Соединение 2.14
Ή-ЯМР (600 МГц, ПМ8О-а6) δ 10,51 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (с,
- 33 025597
1Н), 7,39 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,48 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 2,95 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,01 (с, 1Н) м.д. Μδ: М/е 495 (М+1)+.
Соединение 2.15
Ή-ЯМР (600 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 8,00 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,77-7,73 (м, 1Н), 7,66-7,60 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,18-7,09 (м, 2Н), 6,43 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 1=5,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=5,6 Гц, 3Н), 3,90 (дд, 1=5,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,12 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,71 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,46 (дд, 1=3,5, 1,5 Гц, 1Н) м.д. Μδ: М/е 425 (М+1)+.
Соединение 2.16
Ή-ЯМР (600 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10,49 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,30 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,67 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 2,95 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,21-2,08 (м, 1Н) м.д. Μδ: М/е 441 (М+1)+.
Соединение 2.17
Ή-ЯМР (600 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10,48 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,40 (дд, 1=5,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,54-3,50 (м, 1Н), 2,95 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,97-1,89 (м, 1Н) м.д. Μδ: М/е 463 (М+1)+.
Соединение 2.18
Ή-ЯМР (600 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 8,02 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15-7,03 (м, 2Н), 6,46 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,53 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,75-3,71 (м, 1Н), 3,14 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,73 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,08 (дд, 1=3,4, 1,3 Гц, 1Н) м.д. М/е 479 (М+1)+.
Соединение 2.19
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 7,96 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,35- 34 025597
7,33 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1=10,1, 8,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,50 (дд, 1=5,5, 1,3 Гц, 1Н), 3,72 (дд, 1=5,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,07 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,01 (дд, 1=3,4, 1,4 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 429 (М+1)+.
Соединение 2.20
’Н-ЯМР (400 МГц, ί'.Ό3ΟΌ) δ 7,94 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,32-5,29 (м, 1Н), 3,51-3,43 (м, 1Н), 3,07 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,84-1,87 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н) м.д. Μ8: М/е 467 (М+1)+.
Соединение 2.21
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 12,18 (с,1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 1=1,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=3,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,95-2,88 (м, 6Н), 2,54 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,83 (дд, 1=0,8, 3,2 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 451 (М+1)+.
Соединение 2.22
’Н-ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 12,66-12,59 (м, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,10-7,95 (м, 2Н), 7,94-7,89 (м, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=1,8, 9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 1=1,2, 6,0 Гц, 1Н), 5,42-5,39 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 1Н), 2,94 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,90 (дд, 1=1,2, 3,0 Гц, 1Н), Μ8: М/е 454 (М+1)+.
Соединение 2.23
’Н-ЯМР (400 МГц, (Ό;ΟΙ)) δ 7,93 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,34 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,59-3,56 (м, 1Н), 3,06 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,68-2,61 (м, 2Н), 2,10 (дд, 1=3,3, 1,3 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 493 (М+1)+.
Соединение 2.24
’Н-ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 10,46 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,29 (д,
- 35 025597
1=6,0 Гц, 1Н), 5,37 (дд, 1=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,58-3,54 (м, 1Н), 2,94 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,26 (дд, 1=1,2, 3,0 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 493 (М+1)+.
Соединение 2.25
1Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6) δ 12,87 (ушир.с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,11-7,04 (м, 2Н), 6,24 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,42 (дд, 1=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 1=2,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,96 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,02 (д, 1=1,6, 3,2 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 479 (М+1)+.
Соединение 2.26. (±)-экзо-5-((1-(7-Хлор-1Н-бензо[0]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
К раствору промежуточного соединения II (30 мг, 0,09 ммоль) и 3-хлор-2-нитробензоламина (15,3 мг, 0,09 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли фосфорилтрихлорид (2 капли) при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и к реакционной смеси добавляли железный порошок (15 мг, 0,2 7 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (20 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, СЭзОЭ) δ 7,97 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,55 (дд, 1=5,5, 0,9 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 1=5,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,08 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,68 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,05 (д, 1=2,8 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 445 (М+1)+.
- 36 025597
Соединение 2.27. (±)-экзо-5-((1-(6-Гидрокси-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Стадия А. 4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-нитроанилин ,νη2
Γχ 2
ΤΒ5Ο'
К раствору 4-амино-3-нитрофенола (1,0 г, 6,5 ммоль) и ТВ8С1 (1,32 г, 8,8 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли имидазол (0,88 г, 13,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью РЕ:ЕЮЛс 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г, 100%) в виде серого твердого вещества.
' Η ЯМР (600 МГц, СПС13) δ 7,54 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 0,96 (с, 9Н), 0,18 (с, 6Н).
Стадия В. 4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)бензол-1,2-диамин
ПГ твзо
ΝΗ,
Смесь 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-нитробензоламина (0,5 г, 1,9 ммоль), Ре порошка (1,1 г, 19 ммоль) и уксусной кислоты (1,0 мл, 18 ммоль) в ΕΐΟΗ (10 мл) перемешивали при температуре кипения с обратном холодильником в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Затем остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором Ν;·ιΗί'.Ό3 (3x30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюировали смесью РЕ:ЕЮЛс 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г, 77%) в виде серой жидкости.
'II ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 6,31 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,06 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,84 (дд, 1=8,2, 2,6 Гц, 1Н), 0,88 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).
Стадия С. (±)-экзо-5-((1-(6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь промежуточного соединения II (30 мг, 0,09 ммоль), 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бензол1,2-диамина (9,6 мг, 0,089 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,5 мл) и ΗΑΤυ (37 мг, 0,101 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентриро- 37 025597 вали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь указанного выше продукта в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток разбавляли водой и доводили до рН 7-8 при помощи 2н. раствора №ЮН. Смесь экстрагировали при помощи ИСМ (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 40%).
Стадия Ό. (±)-экзо-5-((1-(6-Гидрокси-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.27)
К раствору указанного выше продукта (30 мг, 0,037 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ТВАР в ТГФ (0,01 мл, 1М, 0,01 ммоль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 7,92 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,26 (дд, 1=5,5, 1,4 Гц, 1Н), 3,41 (дд, 1=5,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,05 (т, 1=7,7 Гц, 3Н), 2,64 (т, 1=7,7 Гц, 3Н), 1,80 (дд, 1=3,4, 1,4 Гц, 1Н) м.д. Мδ: М/е 427 (М+1)+.
Соединение 2.28. (±)-экзо-5-((1-(6-Фенил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь 5-((1-(6-бром-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (22 мг, 0,045 ммоль), фенилбороновой кислоты (16,5 мг, 0,135 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (20 мг, 0,017 ммоль) и К2СО3 (21 мг, 0,15 ммоль) в смешанном растворе диоксана и воды (2 мл, 4/1) перемешивали при температуре кипения с обратном холодильником в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. Смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2 мл х 3), сушили над №^О4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, С1);О1)) δ 8,00 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,52 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,46-7,40 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 6,40 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,67 (дд, 1=5,5, 1,2 Гц, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,11 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 2,23-2,18 (м, 1Н) м.д. Мδ: М/е 487 (М+1)+.
- 38 025597
Соединение 2.29. (±)-экзо-5-((1-(3-Фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Стадия А. (±)-экзо^-((Гидроксиимино)(фенил)метил)-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения II (30 мг, 0,088 ммоль), Ν-гидроксибензимидамида (12 мг, 0,088 моль), НАТИ (37 мг, 0,1 ммоль) и ОГРЕА (17 мг, 0,13 ммоль) в ОМЕ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (50 мг) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (±)-экзо-5-((1-(3-Фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.29)
Смесь продукта со стадии А (50 мг, неочищенный) в пиридине (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМЗО-б6) δ 10,47 (с, 1Н), 8,00-7,96 (м, 3Н), 7,59-7,57 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,63 (дд, 1=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 1=3,2, 5,6 Гц, 1Н), 2,94 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,36 (дд, 1=1,2, 3,2 Гц, 1Н) м.д. МЗ: М/е 439 (М+1)+.
- 39 025597
Соединение 2.30. (±)-экзо-5-((1-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бен-
Стадия А. (±)-экзо-2-Оксо-2-фенилэтил 5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения II (30 мг, 0,088 ммоль), 2-бром-1-фенилэтанона (35 мг, 0,176 моль) и К2СО3 (36 мг, 0,264 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (50 мг) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (±)-экзо-5-((1-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.30)
Смесь продукта со стадии А (50 мг, неочищенный) и ИН4ОЛс в АсОН (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь разбавляли насыщенным раствором NаНСΟ3 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 12,08 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,73-7,70 (м, 2Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 3Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,26 (дд, 1=1,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 2,94 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,75 (дд, 1=1,2, 3,2 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 437 (М+1)+.
Соединение 2.31
Соединение 2.31 получали в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.30, с использованием 2-бром-1-(пиридин-4-ил)этанона.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,54-8,45 (м, 2Н), 7,95 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,99-9,64 (м, 2Н), 6,33 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 1=1,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,38 (дд, 1=3,6,
- 40 025597
5,6 Гц, 1Н), 3,08 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,69-2,65 (м, 2Н), 1,81 (дд, 1=1,6, 3,6 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 438 (М+1)+. Соединение 2.32
Соединение 2.32 получали в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.30, с использованием 2-бром-1-(2-хлорофенил)этанона.
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 12,25 (ушир.с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,22-8,21 (м, 1Н), 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,71-7,60 (м, 1Н), 7,43-7,42 (м, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 6,99-9,92 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 3,08-2,89 (м, 2Н), 2,69-2,55 (м, 2Н), 1,76 (с, 1Н) м.д. М8: М/е 471 (М+1)+.
Соединение 2.33. (±)-экзо-5-((1-(4-(Трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Стадия А. (±)-экзо-5-((1-(Гидроксиметил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин-2 (1Н)-он
К смеси этил 5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (промежуточное соединение II, 217 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ЫА1Н4 (27 мг, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,25 ч. Добавляли по каплям воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (190 мг) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (±)-экзо-5-((7-Оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбальдегид
Смесь продукта стадии А (190 мг, неочищенный) и РСС (255 мг, 1,2 ммоль) в ОСМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали при помощи ОСМ (2x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ЭСМ/МсОН = 15/1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 17% для двух стадий) в виде белого твердого вещества.
- 41 025597
Стадия С. (±)-экзо-5-((1-(4-(Трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.33)
3,3-Дибром-1,1,1-трифторпропан-2-он (30 мг, 0,11 ммоль) и №ЮАс (8 мг, 0,11 ммоль) растворяли в воде (1 мл) и нагревали до 100°С в течение одного часа. Смесь добавляли к раствору продукта стадии В (35 мг, 0,1 ммоль) и гидроксида аммония (0,5 мл) в метаноле (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 12,60 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,22 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,21 (дд, 1=1,2, 5,6 Гц, 1Н),3,31-3,28 (м, 1Н), 2,90 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,74 (дд, 1=1,6, 3,2 Гц, 1Н) м.д. Μδ: М/е 429 (М+1)+.
Соединение 2.34. (±)-экзо-5-((1-(1-(2-Гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
о
Стадия А. 2-((2-Нитро-4-(трифторметил)фенил)амино)этанол
К раствору 2-аминоэтанола (1,76 г, 28,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1-фтор-2-нитро-4(трифторметил)бензол (2,0 г, 9,6 ммоль) при 0°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли при помощи ЕЮАс (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н ЯМР (600 МГц, СЭС13) δ 8,59-8,44 (м, 2Н), 7,65 (дд, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,03-3,99 (м, 2Н), 3,60-3,56 (м, 2Н).
Стадия В. N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-нитро-4-(трифторметил)анилин
О2«
К раствору продукта стадии А (2,4 г, 9,6 ммоль) и ТВ8С1 (1,73 г, 11,5 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) добавляли имидазол (1,3 г, 19,2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 3) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали
- 42 025597 хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (600 МГц, СЭСЕ) δ 8,56 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,02-3,87 (м, 2Н), 3,52-3,48 (м, 2Н), 0,94 (с, 9Н), 0,13 (с, 6Н).
Стадия С. №-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин н
Смесь продукта стадии В (3,5 г, 9,6 ммоль) и Ρά/С (0,3 г) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Затем остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 90%) в виде фиолетового твердого вещества.
Ή ЯМР (600 МГц, СИСЕ) δ 7,10 (дд, 1=8,2, 1,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,92 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,27 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 0,95 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н).
Стадия Ό. (±)-экзо-5-((1-(1-(2-Гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензо[0]имидазол-2-ил)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.34)
Смесь промежуточного соединения II (300 мг, 0,9 ммоль), продукта стадии С (440 мг, 1,45 ммоль), ЭРЕА (1 мл) и НАТи (551 мг, 1,45 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного продукта в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли и остаток разбавляли водой. Значение рН полученной смеси доводили до 7-8 с использованием 2н. раствора №ЮН. Смесь экстрагировали при помощи ^СΜ (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ΡΕ:ΕΐΟΑс 1:3) с получением неочищенного продукта, который затем подвергали дополнительной очистке при помощи препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61 мг, 13%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 10,45 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,34 (дд, 1=5,3, 1,2 Гц, 1Н), 4,43-4,37 (м, 2Н), 3,68 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,53 (дд, 1=5,2, 3,3 Гц, 1Н), 2,91 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,23 (дд, 1=3,2, 1,2 Гц, 1Н).
- 43 025597
Соединение 2.35. (±)-экзо-5-((3-Метил-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Стадия А. 2-бром-4-метоксифенол
Вг
ОН
К раствору 4-метоксифенола (10 г, 81 ммоль) в СНС13 (50 мл) добавляли Вг2 (4 мл, 78 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и промывали насыщенным раствором ΝαΗδΟ3 (3х 100 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.
Стадия В. 2-Бром-1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-метоксибензол
Смесь продукта со стадии А (1,01 г, 5 ммоль), 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (1,05 г, 5,25 ммоль) и С§2СО3 (2,04 г, 6 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали смесью РЕ:ЕЮАс = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 85%) в виде масла.
Ή-ЯМР (600 МГц, СОС1;) δ 7,12 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,67 (м, 2Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 6Н) м.д.
Стадия С. 7-бром-5-метоксибензофуран
К смеси продукта со стадии В (2,7 г, 8,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли РРА (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температу- 44 025597 ры. Смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (200 мл) и водную фазу доводили до рН 7-8 при помощи №ЮН (2 моль/л). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 16%) в виде масла.
Ή-ЯМР (600 МГц, ΟΌα3) δ 7,68 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н) м.д.
Стадия Ό. 5-Метокси-7-метилбензофуран
Смесь продукта со стадии С (3,6 г, 16 ммоль), метилбороновой кислоты (1,4 г, 24 ммоль), РД(Дрр£)2С12 (0,65 г, 0,8 ммоль) и Οδ2ΟΟ3 (13,0 г, 40 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и Н2О (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратном холодильникоме в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли при помощи ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 38%) в виде масла.
Ή-ЯМР (600 МГц, СОСЪ) δ 7,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,73 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н) м.д.
Стадия Е. 7-метилбензофуран-5-ол
К смеси продукта со стадии Ό (8 50 мг, 5,2 ммоль) и ЮСЮ, в ацетонитриле (10 мл) добавляли ΤΜδI (1,1 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратном холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью РЕ:ЕЮАс = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 25%) в виде масла.
Стадия Р. трет-Бутилдиметил((7-метилбензофуран-5-ил)окси)силан
Раствор продукта со стадии Е (200 мг, 1,4 ммоль), ΤΒδΟ (22 5 мг, 1,5 ммоль) и имидазола (190 мг, 2,8 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (260 мг, 71%).
Стадия О. (±)-экзо-Этил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метил-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
К раствору продукта со стадии Р (260 мг, 1 ммоль) и трифлата меди (I) (2:1 комплекс с толуолом, 1 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли этилдиазоацетат (1,0 мл, 10 моль) в дихлорметане (10 мл) через насосный шприц в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали при помощи РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, неочищенное), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 45 025597
Стадия Н. (±)-экзо-Этил-5-гидрокси-3-метил-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1карбоксилат
К раствору продукта со стадии О (200 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ТВАР в ТГФ (0,15 мл, 1М, 0,15 ммоль) по каплям при 0°С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью Е!ОАс:РЕ = 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 43% выход для двух стадий) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия I. (±)-экзо-Этил 3-метил-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь продукта со стадии Н (90 мг, 0,38 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (64 мг, 0,38 ммоль) и карбоната цезия (188 мг, 0,58 ммоль) в ОМР (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 1. (±)-экзо-3-Метил-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Раствор гидроксида натрия (3 мл, 2М) добавляли к перемешиваемому раствору сложноэфирного продукта со стадии I (60 мг, 3,8 ммоль) в метаноле (9 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (10 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 7 и экстрагировали при помощи ЕА (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (600 МГц, ЭМ8О-б6) δ 12,57 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 7,97-7,95 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,25 (дд, 1=5,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,32-3,30 (м, 1Н), 2,93 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,21 (дд, 1=3,0, 1,0 Гц, 1Н).
Стадия К. (±)-экзо-5-((3-Метил-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.35)
Смесь продукта со стадии 1 (45 мг, 0,13 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (25 мг, 0,14 ммоль), ΌΓΡΕΑ (0,5 мл) и НАТИ (61 мг, 0,16 ммоль) в ЭМР (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (2 мл) и твердое вещество, которое осаждалось, собирали и промывали водой (2 мл) с получением промежуточного амидного продукта. Раствор промежуточного амидного продукта в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли водный раствор ЫаОН (2 мл, 2 моль/л). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали пре- 46 025597 паративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 9,5%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,93 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,36 (дд, 1=5,4, 1,3 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=5,4, 3,3 Гц, 1Н), 3,06 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,88 (дд, 1=3,3, 1,3 Гц, 1Н) м.д.
Соединение 2.36. (±)-экзо-5-((4-Хлор-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
(±)-экзо-Этил
4-хлор-5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1Стадия А. карбоксилат
К раствору этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (продукт со стадии С синтеза соединения 2.1, 500 мг, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ΝΟδ (302 мг, 2,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (600 МГц, СИСЬ) δ 7,06 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 5,18-4,89 (м, 1Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 3,22 (дд, 1=5,4, 3,1 Гц, 1Н), 1,31 (дд, 1=3,1, 1,1 Гц, 1Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) м.д.
Стадия В. (±)-экзо-Этил 4-хлор-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь продукта со стадии А (577 мг, 2,3 ммоль), 5-фтор-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (377 мг, 2,3 ммоль) и карбоната цезия (1,1 г, 3,4 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюировали смесью ЕЮАс:РЕ = 1:5~1:1) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. (±)-экзо-4-Хлор-5-((7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Раствор гидроксида натрия (1 мл, 2М) добавляли к перемешиваемому раствору сложноэфирного продукта со стадии В (320 мг, 0,8 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (10 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (1 моль/л) до рН 7, и проис- 47 025597 ходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 77,2%).
Ή-ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6 δ 12,68 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,18 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,32 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,34-3,31 (м, 1Н), 2,98 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,38-1,33 (м, 1Н) м. д.
Стадия Ό. (±)-экзо-5-((4-Хлор-1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (соединение 2.36)
К раствору продукта со стадии С (60 мг, 0,16 ммоль), 4-фтор-5-метилбензол-1,2-диамина (22,6 мг, 0,16 ммоль) и ОШЕА (0,1 мл) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли НАТИ (92 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЕЮАс (5 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором (3x5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и к остатку добавляли раствор ЫаОН (2 моль/л, 10 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 26,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, 1)М8О-сБ) δ 12,90 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,21 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,50 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 2,99 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,10-2,05 (м, 1Н) м.д. М8: М/е 513 (М+1)+.
Соединение 2.37. (±)-экзо-5-((4-Хлор-1-(6-фтор-5-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
Соединение 2.37 получали из продукта стадии С синтеза соединения 2.36 в соответствии с процедурами, описанными для соединения 2.36, с использованием 4-фтор-5-метилбензол-1,2-диамина в подходящих условиях, которые должны быть известны специалистам в данной области.
Ή-ЯМР (600 МГц, 1)М8О-сЕ) δ 12,43 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 7.97 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,437,21 (м, 3Н), 6,20 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,43 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,49-3,40 (м, 1Н), 2.98 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,97 (д, 1=2,2 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 477 (М+1)+.
Пример 3. Синтез соединений 3.1-3.8.
Соединение 3.1. (±)-экзо-Х-Метил-4-((1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)пиколинамид
- 48 025597
Стадия А. (±)-экзо-Этил 5-((2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопропа[Ъ]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 50 мг, 0,23 ммоль), 4-хлор-^метилпиколинамида (39 мг, 0,23 моль) и карбоната цезия (225 мг, 0,69 ммоль) в ОМЕ (4 мл) перемешивали при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (Е!ОАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, СЭСЕ) δ 8,39 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,93-6,92 (м, 2Н), 5,16 (дд, 1=0,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,21 (дд, 1=7,2, 14,4 Гц, 2Н), 3,29 (дд, 1=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 3,03 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 1,41 (дд, 1=1,2, 3,0 Гц, 1Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) м.д. МЗ: М/е 355 (М+1)+.
Стадия В. (±)-экзо-5-((2-(Метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ъ-дигидро-1Н-циклопро-
Смесь продукта со стадии А (60 мг, 0,17 ммоль), водного раствора гидроксида натрия (0,34 мл, 2М, 0,68 ммоль), ТГФ (2 мл) и метанола (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 7 и растворитель удаляли. Остаток растворяли этилацетатом (3x30 мл), промывали водой (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии. МЗ: М/е 327(М+1)+.
Стадия С. (±)-экзо^-Метил-4-((1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ъ-дигидро-1Нциклопропа[Ъ]бензофуран-5-ил)окси)пиколинамид (соединение 3.1)
Смесь продукта со стадии В (57 мг, 0,17 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (34 мг, 0,19 ммоль), ЭРЕА (0,035 мл, 0,20 ммоль) и НАТИ (72 мг, 0,19 ммоль) в ОМЕ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь экстрагировали при помощи Е!ОАс (50 мл), подщелачивали при помощи водного раствора NаНСО3, промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (Е!ОАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,35 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=2,8, 5,6 Гц, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 5,38 (дд, 1=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,50 (дд, 1=3,6, 5,6 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 1,85 (дд, 1=1,6, 3,6 Гц, 1Н) м.д. МЗ: М/е 467 (М+1)+.
- 49 025597
Соединение 3.2. (±)-экзо-2-(5-(Пиримидин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран1 -ил)-6 -(трифторметил) -1Н-бензо [б] имидазол
Соединение 3.2
Стадия А. (±)-экзо-5-Гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота о
К перемешиваемому раствору этил 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (продукт со стадии В синтеза соединения 2.1, 1,5 г, 4,5 ммоль) в метаноле (13,5 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл, 2М, 9,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (30 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 7, и происходило осаждение белого твердого вещества из раствора. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 52%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
’Н-ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 9,03 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 6=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 5,08 (дд, 1=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,22 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=3,0 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 193(М+1)+.
Стадия В. (±)-экзо-1 -(6-(Трифторметил)-1Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ол
Смесь продукта со стадии А (100 мг, 0,52 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (101 мг, 0,57 ммоль), ΌΡΕΑ (0,11 мл, 0,62 ммоль) и НАТИ (217 мг, 0,57 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали при помощи СН2С12 (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь подщелачивали при помощи водного раствора Να4ΟΟ3, экстрагировали при помощи ΕΐΟΑο (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ΕΐΟΑο:ΡΕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 17%) в виде коричневого масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,79 (с, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,49-7,48 (м, 1Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 6,766,74 (м, 1Н), 6,65-6,63 (м, 1Н), 5,22-5,21 (м, 1Н), 3,43-3,42 (м, 1Н), 1,79 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 333(М+1)+.
Стадия С. (±)-экзо-2-(5-(Пиримидин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)6-(трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол (соединение 3.2)
Смесь продукта со стадии В (20 мг, 0,06 ммоль), 4-хлорпиримидина (8 мг, 0,06 моль) и карбоната цезия (60 мг, 0,18 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным соле- 50 025597 вым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ЕЮАс:РЕ = 1:2) с получением неочищенного соединения (16 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое затем подвергали дополнительной очистке при помощи препаративной ВЭЖХ, с получением желаемого продукта (5 мг, 24,6%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, СЭС13) δ 8,73 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (м, 3Н), 5,38 (дд, 1=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,57 (дд, 1=3,0, 4,8 Гц, 1Н), 1,94 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) м.д. М3: М/е 411 (М+1)+.
Соединение 3.3
Стадия А. (±)-экзо-Этил 5-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 100 мг, 0,46 ммоль), 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина (180 мг, 0,46 моль), К2СО3 (158 мг, 1,15 ммоль), Рй2(йЬа)3 (кат.), Х-РНО3 (22 мг, 0,046 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали и перемешивали при 130°С в течение 60 мин в микроволновой печи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ЕЮАс:РЕ = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 56%) в виде желтого масла.
Стадия В. (±)-экзо-5-(( 1 -((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Водный раствор гидроксида натрия (0,54 мл, 2М, 1,08 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии А (125 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (4 мл) и метаноле (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (5 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 7 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. (±)-экзо-6-(Трифторметил)-2-(5-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3- 51 025597
Ь]пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-1Н-бензо[Е]имидазол
К раствору продукта со стадии В (120 мг, 0,28 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) добавляли ЭРЕА (0,049 мл, 0,33 ммоль) и НАТИ (115 мг, 0,31 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 4(трифторметил)бензол-1,2-диамин (53,4 мг, 0,31 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮЛс (3x20 мл), подщелачивали при помощи водного раствора NаНСОз, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (Е1ОАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. М8: М/е 579 (М+1)+.
Стадия Ό. (±)-экзо-2-(5-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-6-(трифторметил)-1Н-бензо[Е]имидазол (соединение 3.3)
Раствор продукта со стадии С (43 мг, 0,074 ммоль), этан-1,2-диамина (0,5 мл) и раствора ТВАР в ТГФ (0,3 мл, 1,0М) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 10 ч добавляли дополнительное количество ТВАР в ТГФ (0,5 мл, 1,0 М) и перемешивали еще в течение 10 ч. Реакционную смесь обрабатывали при помощи ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи препаративной ТСХ (Е1ОАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке продукта (20 мг, 60,3%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (600 МГц, СЭ3ОО) δ 8,04 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1=1,2, 7,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,44 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,39 (дд, 1=1,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,95 (дд, 1=1,2, 3,0 Гц, 1Н) м.д. М8: М/е 449 (М+1)+.
- 52 025597
Соединение 3.4. (±)-экзо-6-(Трифторметил)-2-(5-((2-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-
Стадия А. (±)-экзо-Этил 5-((2-цианопиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоксилат
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 100 мг, 0,46 ммоль), 4-хлорпиколинонитрила (64 мг, 0,46 моль) и карбоната цезия (450 мг, 1,3 ммоль) в ЭМЕ (6 мл) перемешивали при 100°С в течение 120 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (Е1ОАс:РЕ = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 67,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, СИСЕ) δ 8,51 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=3,0, 6,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1=7,2, 11,8 Гц, 2Н), 3,27 (дд, 1=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,37 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) м.д. М8: М/е 323 (М+1)+.
Стадия В. (±)-экзо-Метил 5-((2-карбамимидоилпиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
К раствору продукта со стадии А (45 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли №ОМс (15 мг, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли ΝΉ4Ο (12 мг, 0,21 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при 60°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли и остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 53 025597
Стадия С. (±)-экзо-Метил 5-((2-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
К раствору неочищенного продукта со стадии В в СНзСN (3 мл) добавляли К2СО3 (78 мг, 0,56 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-он (32 мг, 0,17 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (Е1ОАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 17%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, С1)С1;) δ 8,35 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 6,8 (дд, 1=3,0, 6,6 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,27 (дд, 1=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,40 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) м.д. Μ8: М/е 418 (М+1)+.
Стадия Ό. (±)-экзо-5-((2-(4-(Трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоновая кислота
Водный раствор гидроксида натрия (0,28 мл, 2М, 0,56 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии С (60 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в СН2С12 (20 мл) и воде (5 мл). Раствор нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 7 и экстрагировали при помощи СН2С12 (3x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. Μ8: М/е 404(М+1)+.
Стадия Е. (±)-экзо-6-(Трифторметил)-2-(5-((2-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-1Н-бензо[Б]имидазол (соединение 3.4)
К раствору продукта со стадии Ό (40 мг, 0,1 ммоль), 4-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (19 мг, 0,11 ммоль), ΌΦΕΑ (0,02 мл, 0,12 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли НЛТИ (42 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,55-8,43 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,56-7,55 (м, 1Н), 7,487,46 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,03-6,96 (м, 3Н), 5,37-5,36 (м, 1Н), 3,55-3,53 (м, 1Н), 1,94-1,92 (м, 1Н) м.д. Μ8: М/е 544 (М+1)+.
- 54 025597
Соединение 3.5. (±)-экзо-6-(( 1-(6-(Т рифторметил)-1 Н-бензо [б]имидазол-2-ил)-1 а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-9Н-пурин
Стадия А. (±)-экзо-Этил 5-((9-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин-6-ил)окси)-1а,6Ьдигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилат
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 61 мг, 0,28 ммоль), 6-хлор-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Нпурина (80 мг, 0,28 моль), К2СО3 (96,6 мг, 0,70 ммоль), Рб2(бЬа)3 (кат.), Х-РНО8 (13,3 мг, 0,028 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали и перемешивали при 130°С в течение 2,5 ч в микроволновой печи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (Е1ОАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 56%) в виде бесцветного масла. Μδ: М/е 469 (М+1)+.
Стадия В. (±)-экзо-5-((9-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин-6-ил)окси)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-1 -карбоновая кислота
Перемешиваемый раствор продукта со стадии А (65 мг, 0,14 ммоль), водного раствора гидроксида натрия (0,28 мл, 2М, 0,56 ммоль) и ТГФ (4 мл) нагревали при температуре кипения с обратном холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 4-5 и экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2х 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. (±)-экзо-6-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-пурин
К раствору продукта со стадии В (62 мг, 0,14 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли 1)!РЕА (21,7 мг, 0,188
- 55 025597 ммоль) и НАТи (58,5 мг, 0,154 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли (трифторметил)бензол-1,2-диамин (27,1 мг, 0,15 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2х 10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором №-ьСО3 и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 61,4%) в виде белого твердого вещества. Мδ: М/е 581 (М+1)+.
Стадия Ό. (±)-экзо-6-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Нциклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-9Н-пурин (соединение 3.5)
К раствору продукта со стадии С (50 мг, 0,086 ммоль), этан-1,2-диамина (0,5 мл) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор ТВАР в ТГФ (0,3 мл, 1,0М) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывали при помощи ЕЮАс (20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №^О.-|. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (СН2С12:МеОН = 10:1) с получением указанного в заголовке продукта (10 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (600 МГц, СП3ОП) δ 8,46 (с, 2Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,43 (дд, 1=1,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 1=3,0, 5,4 Гц, 1Н), 2,01 (дд, 1=1,2, 3,0 Гц, 1Н) м.д. Мδ: М/е 451 (М+1)+.
Соединение 3.6. (±)-экзо-2-(5-(Пиридин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1ил) -6 -(трифторметил) -1Н-бензо[б] имидазол
Соединение 3.6
Стадия А. (±)-экзо-Этил 5-(пиридин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1карбоксилат
Смесь этил 5-гидрокси-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбоксилата (соединение со стадии С синтеза соединения 2.1, 150 мг, 0,69 ммоль), 4-бромпиридингидрохлорида (134 мг, 0,69 моль), карбоната цезия (681 мг, 2,07 ммоль) и Си порошка (кат.) в ЭМР (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (5x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2х10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ЕЮАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 10%) в виде бесцветного масла. Мδ: М/е 298 (М+1)+.
- 56 025597
Стадия В. новая кислота (±)-экзо-5-(Пиридин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-карбо-
Смесь продукта со стадии А (20 мг, 0,077 ммоль) и водного раствора гидроксида натрия (0,15 мл, 2М, 0,30 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь нейтрализовали при помощи НС1 (2 моль/л) до рН 7 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке неочищенного соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. (±)-экзо-2-(5-(Пиридин-4-илокси)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-1-ил)-6(трифторметил)-1Н-бензо[й]имидазол (соединение 3.6)
К раствору продукта со стадии В (0,077 ммоль) в ΌΜΕ (3 мл) добавляли ЭРЕА (20 мг, 0,155 ммоль) и НАТи (32,4 мг, 0,0853 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 4(трифторметил)бензол-1,2-диамин (15 мг, 0,0853 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывали водным раствором Να2ί'.Ό3, и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 31,6%, три стадии) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 8,39 (ушир.с, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=1,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,03-6,91 (м, 4Н), 5,35 (дд, 1=1,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=3,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,90 (дд, 1=1,6, 3,6 Гц, 1Н) м.д. Μδ: М/е 410 (М+1)+.
Соединение 3.7. (±)-экзо-5-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-
Стадия А. трет-Бутил (4-фтор-3-формилпиридин-2-ил)карбамат
Ν ΝΗΒοο
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамата (1 г, 4,72 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям п-ВиЫ (4,7 мл, 11,8 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли по каплям раствор ΌΜΕ (2 мл) в ТГФ (2 мл) при -78°С. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Реакционную смесь гасили при помощи 1н. раствора НС1 при -78°С до рН 4. Затем добавляли
- 57 025597 воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (Е1ОАс:РЕ = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (600 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ 10,35 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,58-8,56 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н) м.д.
Стадия В. трет-Бутил 4-фтор-3-(гидроксиметил)пиридин-2-илкарбамат
Ν ΝΗΒοο
К раствору продукта стадии А (480 мг, 2 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли Ν;·ιΒΗ4 (76 мг, 2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο (1 мл) и водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 95%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
' Н-ЯМР (600 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ 9,20 (с, 1Н), 8,31-8,28 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 5,26 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н) м.д. Μδ: М/е 243 (М+1)+.
Стадия С. трет-Бутил 3-(бромметил)-4-фторпиридин-2-илкарбамат
СВг4 (531 мг, 1,6 ммоль) добавляли к раствору продукта стадии В (242 мг, 1 ммоль) в ТГФ (3 мл). Затем добавляли по каплям раствор трифенилфосфина в ТГФ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь загружали на колонку с силикагелем. Элюировали при помощи (Е1ОАс:РЕ = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 8,38-8,35 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,90-6,86 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 1,54 (с, 9Н) м.д. Μδ: М/е 305(М+1)+.
Стадия Ό. 5-Фтор-1Н-пиридо[2,3-а][1,3]оксазин-2(4Н)-он
Раствор продукта стадии С (120 мг, 0,4 ммоль) в ^ΜδΟ (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Затем добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (Е1ОАс:РЕ = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 30%) в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (600 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ 10,95 (с, 1Н), 8,21-8,18 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н) м.д. Μδ: М/е 169 (М+1)+.
Стадия Е. (±)-экзо-5-((1-(6-(Трифторметил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-1Н-пиридо[2,3-а] [1,3]оксазин-2(4Н)-он
Смесь продукта стадии В соединения 3.2 (16 мг, 0,1 ммоль), продукта стадии Ό (33 мг, 0,1 ммоль) и С§2СО3 (98 мг, 0,3 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) δ 12,85 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,30 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,44-5,42 (м, 3Н), 3,55 (дд, 1=3,6, 5,2 Гц, 1Н), 1,97 (д, 1=2,8 Гц, 1Н) м.д. Μδ: М/е 481(М+1)+.
- 58 025597
Соединение 3.8. (±)-экзо-6-Хлор-5-((1-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)-1а,6Ь-дигидро-1Н-циклопропа[Ь]бензофуран-5-ил)окси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он
К перемешиваемому раствору соединения 2.2 (70 мг, 0,15 ммоль) в АсОН (2 мл) добавляли NСδ (19 мг, 0,15 ммоль) при температуре окружающей среды и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 2 мл 2н. водного раствора №ЮН, экстрагировали при помощи ЕЮАс (2 мл х 3). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (2 мл х 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (600 МГц, ^МδО-а6) δ 12,85 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 5,36 (дд, 1=5,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,48 (дд, 1=5,3, 3,3 Гц, 1Н), 2,74 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,48 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,91 (с, 1Н) м.д. Мδ: М/е 513 (М+1)+.
Протокол анализа КаЕ ИК50.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, испытывали против В-КаЕ (У600Е) (РV3849, от компании ШуИгодеи) или С-КаЕ (Υ340Ό/Υ341Ό) (РV3805, от компании [ηνίίΓο^οη) в анализе переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени. Анализ осуществляли в реакционных смесях (10 мкл), содержащих 0,0625 нМ В-КаЕ или 0,5 нМ С-КаЕ, 25 мМ Τπδ рН7,4, 10 мМ МдС12, 0,5 мМ ЕОТА, 0,5 мМ №3ВО4, 5 мМ бета-глицерофосфата, 0,01% ТгНои Х-100, 2,5 мМ ΌΤΤ, 0,1% ВδА, 0,1 мМ АТР, 13,7 нМ ΟδΤ-меченного МЕК1 (полноразмерный белок с К97К мутацией, рекомбинантный белок, очищенный из бактериальной системы экспрессии) и 0-5 мкМ соединения, раскрытого в настоящем изобретении (конечная концентрация 1% Э1^О). Фермент инкубировали с соединениями при комнатной температуре в течение 60 минут и реакции инициировали путем добавления АТР и ΟδΤ-МЕКТ После инкубации при комнатной температуре в течение 60 мин добавляли равный объем стоп-буфера, содержащего 25 мМ Τγϊκ рН 7,4, 400 мМ КР, 50 мМ Е^ΤА, 0,01% Βδ^ 0,01% Τηΐοη Х-100, 1 пробу Еи3+ Криплатконъюгированного кроличьего поликлонального антитела анти-РЬокрЬо МЕК1/2 ^ег217/221) и 1 пробу а2-конъюгированного мышиного моноклонального антитела антиглутатион δ-трансферазы для остановки реакций. Планшеты герметично закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем считывали ΤΡΕΡΞΤ сигналы на устройстве ВМС РНЕКА§1аг Ρδ. ИК50 для каждого соединения рассчитывали методом нелинейной регрессии с использованием программы ОгарЬраа Ргкт.
Соединения 1.1-1.3, 2.1-2.37 и 3.1-3.8 ингибировали В-КаЕ (У600Е)/С-РаГ со значениями ИК50 в пределах от 0,1 нМ до 10 мкМ.
- 59 025597
Значения ИК50
Соединение № В-Ка£ (УбООЕ) ИК50 (нМ) С-Ка£ Ж50 (нМ)
1.1 11 1,4
1.2 72 12
1.3 ее 5, 5
2.1 3, 1 0,3
2.2 7,2 1,4
2.2а 6/ 7 1/2
2.2Ь 53 8,8
2.3 32 4,9
2.3а 11 3
2 . ЗЬ 32 4
2.4 2, 4 <0,56
2.4а 3, 4 0, 54
2.4Ь 21 2,5
2.5 19 5
2.5а 126 21
2.5Ь 11 2,5
2.6 22 4, 5
2.7 10 2, 1
2.8 3, 7 0,71
2.9 42 4,5
2.10 80 25
2.11 5, 9 3, 3
2.12 12 4, 1
2.13 7, 2 1,7
2.14 28 9, 7
2.15 12 3, 6
2.16 15 3, 8
2.17 5, 4 5, 9
2.18 89 6, 2
2.19 11 1/ 6
2.20 33 4, 4
2.21 1/ 2 0, 4
2.22 4 1
2.23 204 35
2.24 47 4, 3
2.25 849 36
2.26 16 <0, 25
2.27 2, 5 <0,25
2.28 232 81
2.29 3, 2 <0, 25
2.30 0, 72 <0, 25
2.31 3/ 7 0,35
2.32 3, 3 0, 9
2.33 6, 0 0, 6
2.34 30 4,2
2.35 61 12
2.36 117 32
2.37 173 23
3.1 56 6, 5
3.2 569 223
- 60 025597

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из соединений формулы (I) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где б выбран из С и Ν;
    А выбран из С и Ν;
    X выбран из СН2 и О;
    Υ выбран из ΝΚ12, О и δ;
    Ζ представляет собой О;
    К1, К2, К3, К4, К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и ΤΟΝ^Ή14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К3 и К4), и/или (К5 и К6) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16; при условии, что К1 отсутствует, когда б представляет собой Ν, и К5 отсутствует, когда А представляет собой Ν;
    К7 выбран из водорода, галогена и алкила;
    К12 выбран из водорода и алкила;
    К13 и К14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
    К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -СН ЮК' и -СΟNК'К'', где К' и К'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
    где термин алкил относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода;
    термин алкенил относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, включающих по меньшей мере одну С=С двойную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
    термин алкинил относится к углеводородной группе, выбранной из линейной и разветвленной углеводородной группы, включающей по меньшей мере одну С=С тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода;
    термин циклоалкил относится к углеводородной группе, выбранной из насыщенных и частично ненасыщенных циклических углеводородных групп, включающих от 3 до 8 атомов углерода;
    термин арил относится к 5- и 6-членным карбоциклическим ароматическим кольцам;
    термин гетероарил относится к 5-7-членным ароматическим моноциклическим кольцам, включающим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;
    термин гетероциклил относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических, бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, включающих по меньшей мере один атом углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным из кислорода, серы и азота.
  2. 2. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (II)
    - 61 025597 или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где О выбран из С и Ν;
    X выбран из СН2 и О;
    Υ выбран из ЯК12, О и 8;
    Ζ представляет собой О;
    К1, К2, К3, К4, К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -СОМК?3К14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16, или (К3 и К4) вместе с кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированное кольцо, выбранное из гетероциклила и гетероарильных колец, необязательно замещенных по меньшей мере одним заместителем К16; при условии, что К1 отсутствует, когда 0 представляет собой Ν;
    К7 выбран из водорода, галогена и алкила;
    К12 выбран из водорода и алкила;
    К13 и К14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
    К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК' и -СОКК'К'', где К' и К'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
  3. 3. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (III) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где X выбран из СН2 и О;
    Ζ представляет собой О;
    А выбран из -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, =СН-, -\К А -СН2-О-, -О- и -8-;
    М представляет собой -С(О)-;
    К1, К2, К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алкинила и -СОКК13К14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16,
    К12 выбран из водорода и алкила;
    К13 и К14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
    К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -СК, -ОК' и -СОНК/К'', где К' и К'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
  4. 4. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (IV) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где В выбран из СН2, О и Ν^3;
    X выбран из СН2 и О;
    К1, К2, К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, алки- 62 025597 нила и -СОМК13К14, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16;
    К12 выбран из водорода и алкила;
    К13 и К14, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из Н и алкила;
    К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК' и -СОNК'К'', где К' и К'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
  5. 5. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений формулы (V) или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где X выбран из СН2 и О;
    К8, К9, К10 и К11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, выбраны, каждый, из водорода, галогена, алкила, алкенила, циклоалкила, арила и -ОК13, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и арил, каждый, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К16;
    К13 выбран из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
    К16 выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, алкинила, оксо, -ίΝ, -ОК' и -СОNК'К'', где К' и К'' независимо выбраны из Н, галогеналкила, алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила.
  6. 6. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    - 63 025597
    - 64 025597 или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    - 65 025597 или его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Соединение по любому одному из пп.1-7, выбранное из следующих соединений:
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Соединение формулы I по п.1, обладающее КаГ-ингибирующим действием, соответствующим значению ИК50, равному 10 мкМ или меньше, в КаГ ферментном анализе.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность КаГ киназы, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому одному из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Способ лечения рака, отвечающего на ингибирование КаГ киназы, включающий введение субъ- 66 025597 екту, для которого признана необходимость такого лечения, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования указанной Ка£ киназы.
  12. 12. Способ получения лекарственного средства для ингибирования активности Ка£ киназы, который включает введение в лекарственное средство по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
EA201491305A 2011-12-31 2011-12-31 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Raf КИНАЗЫ EA025597B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2011/085146 WO2013097224A1 (en) 2011-12-31 2011-12-31 Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491305A1 EA201491305A1 (ru) 2015-04-30
EA025597B1 true EA025597B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=48696279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491305A EA025597B1 (ru) 2011-12-31 2011-12-31 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Raf КИНАЗЫ

Country Status (29)

Country Link
US (3) US9273046B2 (ru)
EP (2) EP2797888B1 (ru)
JP (1) JP5868521B2 (ru)
KR (1) KR101713391B1 (ru)
CN (1) CN103596926B (ru)
AU (1) AU2011384857B2 (ru)
BR (1) BR112014013108B1 (ru)
CA (1) CA2856347C (ru)
CY (1) CY1118226T1 (ru)
DK (1) DK2797888T3 (ru)
EA (1) EA025597B1 (ru)
ES (1) ES2588775T3 (ru)
HK (2) HK1192232A1 (ru)
HR (1) HRP20160641T1 (ru)
HU (1) HUE029656T2 (ru)
IL (1) IL233364A (ru)
IN (1) IN2014DN06166A (ru)
LT (1) LT2797888T (ru)
ME (1) ME02529B (ru)
MX (1) MX352617B (ru)
NZ (1) NZ624068A (ru)
PL (1) PL2797888T3 (ru)
PT (1) PT2797888T (ru)
RS (1) RS55196B1 (ru)
SG (1) SG11201401725SA (ru)
SI (1) SI2797888T1 (ru)
SM (1) SMT201600302B (ru)
WO (1) WO2013097224A1 (ru)
ZA (1) ZA201405555B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ624068A (en) 2011-12-31 2016-09-30 Beigene Ltd Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors
EP3013797B1 (en) * 2013-06-28 2018-01-03 BeiGene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
BR112015032539B1 (pt) * 2013-06-28 2022-07-12 Beigene, Ltd Compostos ureia tricíclicos fundidos como inibidores de raf cinase e/ou dímero de raf cinase e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos
WO2015089809A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015176267A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
GB201416186D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Redx Pharma Ltd Compounds
CN113307805A (zh) * 2015-04-15 2021-08-27 百济神州有限公司 B-raf激酶抑制剂的马来酸盐、其结晶形式、制备方法和用途
JP6175519B2 (ja) * 2016-01-04 2017-08-09 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
IL266842B (en) 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
CN110741004B (zh) * 2016-12-23 2023-10-17 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
EP3849536A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CN111184693B (zh) * 2019-05-29 2023-07-21 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种raf激酶抑制剂制剂及其制备方法
CN118986983A (zh) 2019-08-26 2024-11-22 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用四氢萘衍生物作为雌激素受体降解剂的治疗乳腺癌的方法
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2022023447A2 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Fused bicyclic raf inhibitors and methods for use thereof
JP2023539663A (ja) 2020-08-28 2023-09-15 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 急速進行性線維肉腫タンパク質分解化合物及び関連する使用方法
BR112023004656A2 (pt) 2020-09-14 2023-05-09 Arvinas Operations Inc Formas cristalinas e amorfas de um composto para a degradação direcionada do receptor de estrogênio
WO2023049060A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Merck Sharp & Dohme Llc Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2023212071A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Combination and the use thereof
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007067444A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US20100197924A1 (en) * 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003245700A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
EP1828186A1 (en) * 2004-12-13 2007-09-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
CA2589779A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzamide substituted imidazo- and pyrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
US7846941B2 (en) 2005-05-17 2010-12-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
KR20080038278A (ko) 2005-05-20 2008-05-06 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
WO2007027855A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20100292205A1 (en) * 2006-08-23 2010-11-18 Pfizer Inc. Pyrimidone Compounds As GSK-3 Inhibitors
KR101104666B1 (ko) 2006-09-06 2012-01-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 유도체
WO2008030448A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
WO2008137770A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
NZ624068A (en) 2011-12-31 2016-09-30 Beigene Ltd Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors
CN113307805A (zh) 2015-04-15 2021-08-27 百济神州有限公司 B-raf激酶抑制剂的马来酸盐、其结晶形式、制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007067444A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007136572A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US20100197924A1 (en) * 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014013108B1 (pt) 2020-11-24
KR20140108541A (ko) 2014-09-11
MX2014007829A (es) 2014-08-01
US20150045355A1 (en) 2015-02-12
HK1221222A1 (zh) 2017-05-26
KR101713391B1 (ko) 2017-03-07
SI2797888T1 (sl) 2017-01-31
DK2797888T3 (en) 2016-09-19
US9273046B2 (en) 2016-03-01
ES2588775T3 (es) 2016-11-04
HUE029656T2 (en) 2017-03-28
US20160206621A1 (en) 2016-07-21
EP3124472B1 (en) 2018-07-25
US20190000857A1 (en) 2019-01-03
CA2856347A1 (en) 2013-07-04
NZ624068A (en) 2016-09-30
ME02529B (me) 2017-02-20
BR112014013108A2 (pt) 2017-06-13
US10576087B2 (en) 2020-03-03
JP5868521B2 (ja) 2016-02-24
CA2856347C (en) 2017-05-30
CY1118226T1 (el) 2017-06-28
HRP20160641T1 (hr) 2016-09-23
ZA201405555B (en) 2015-10-28
IN2014DN06166A (ru) 2015-08-21
HK1192232A1 (zh) 2014-08-15
EP2797888A4 (en) 2015-09-02
EP2797888A1 (en) 2014-11-05
EP2797888B1 (en) 2016-06-08
EA201491305A1 (ru) 2015-04-30
CN103596926A (zh) 2014-02-19
AU2011384857B2 (en) 2016-03-03
US9895376B2 (en) 2018-02-20
SG11201401725SA (en) 2014-09-26
IL233364A (en) 2017-06-29
AU2011384857A1 (en) 2014-05-29
SMT201600302B (it) 2016-11-10
MX352617B (es) 2017-12-01
CN103596926B (zh) 2015-11-25
PT2797888T (pt) 2016-09-09
RS55196B1 (sr) 2017-01-31
PL2797888T3 (pl) 2016-12-30
WO2013097224A1 (en) 2013-07-04
JP2015506353A (ja) 2015-03-02
EP3124472A1 (en) 2017-02-01
IL233364A0 (en) 2014-08-31
LT2797888T (lt) 2016-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025597B1 (ru) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Raf КИНАЗЫ
US10647714B2 (en) 5 or 8-substituted imidazo[1,5-a]pyridines as indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
EP3013797B1 (en) Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
DK3013798T3 (en) Condensed tricyclic urea compounds such as RAF kinase and / or RAF kinase dimer inhibitors
JP6175519B2 (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
KR20160040182A (ko) 다중 키나제억제제인 융합된 트리사이클릭 아미드 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM