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ES2563979T3 - Método para producción de partículas de compuesto orgánico pulverizadas - Google Patents

Método para producción de partículas de compuesto orgánico pulverizadas Download PDF

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ES2563979T3
ES2563979T3 ES08739905.1T ES08739905T ES2563979T3 ES 2563979 T3 ES2563979 T3 ES 2563979T3 ES 08739905 T ES08739905 T ES 08739905T ES 2563979 T3 ES2563979 T3 ES 2563979T3
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ES
Spain
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organic compound
medical use
water
fine particles
soluble
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ES08739905.1T
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English (en)
Inventor
Takashi Hirokawa
Takahiro Tada
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Activus Pharma Co Ltd
Original Assignee
Activus Pharma Co Ltd
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Abstract

Un método para producción de partículas finas de compuesto orgánico para uso médico poco soluble en agua, en el cual dicho compuesto tiene un punto de fusión en el intervalo de 80 a 350 ºC, es cristalino, tiene un diámetro medio de 600 nm o menos y no comprende adicionalmente agente tensioactivo alguno, que comprende: (a) mezcladura del compuesto orgánico para uso médico poco soluble en agua con una sal fisiológicamente aceptable en la cantidad de 1 a 100 veces con respecto a la masa del compuesto orgánico para uso médico poco soluble en agua y un poliol fisiológicamente aceptable, (b) molienda en fase húmeda de dicha mixtura de (a), en donde la molienda en fase húmeda se lleva a cabo utilizando un aparato que no tiene adyuvante de pulverización sólido alguno hecho de vidrio, metal, material cerámico o polímero, y en donde se mantiene la forma cristalina del compuesto orgánico, y (c) eliminación de la sal y/o el poliol después de la molienda en fase húmeda.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para produccion de parffculas de compuesto organico pulverizadas Campo Tecnico
La presente invencion se refiere a un metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas, y se refiere particularmente a parffculas finas de compuesto organico para uso medico, que son poco solubles en agua, y un metodo para produccion de parffculas finas de compuesto organico para uso medico.
Tecnica Anterior
El desarrollo de una preparacion que contiene un compuesto organico poco soluble en agua como ingrediente activo es usualmente diffcil. Por ejemplo, un numero importante de preparaciones orales de compuestos organicos poco solubles o insolubles en agua tienen susceptibilidad de absorcion pobre a partir del tracto digestivo o analogos, y las fluctuaciones son grandes, por lo que es diffcil obtener eficacias estables de farmaco. La mayona de los compuesto organico candidato para nuevos farmacos a partir de los cuales podnan esperarse eficacias realmente excelentes si los compuestos se absorbieran adecuadamente en el cuerpo, presentan problemas tales como la interrupcion del desarrollo o la prolongacion del periodo de desarrollo, debido a su baja biodisponibilidad. Por otra parte, incluso entre los compuestos para uso medico que han sido aprobados ya como farmacos, existen muchos compuestos organicos poco solubles en agua. Por ejemplo, un tercio o mas de los farmacos enumerados en la Farmacopea de los Estados Unidos son poco solubles o insolubles en agua. Asf, puede esperarse tambien la mejora de las preparaciones existentes en preparaciones que tengan una eficacia medicinal mas satisfactoria, por mejora de la biodisponibilidad de estos compuestos organicos poco solubles en agua. Por ello, es muy deseado el desarrollo de un metodo para mejora de la biodisponibilidad de un compuesto organico poco soluble en agua de este tipo.
Hasta ahora, con respecto a las preparaciones que contienen un compuesto organico poco soluble en agua como ingrediente activo, se ha empleado frecuentemente un metodo de produccion de una preparacion de este tipo por solubilizacion del compuesto organico con un disolvente organico o una solucion acuosa que contenga un agente tensioactivo. Sin embargo, los disolventes organicos que se incluyen en los prospectos de paquete de las muchas preparaciones inyectables existentes de compuestos organicos poco solubles en agua, tienen muchas posibilidades de conducir a eventos que no son preferibles desde un punto de vista medico. Asf pues, se han demandado preparaciones que no contengan estos disolventes.
Por otra parte, concomitantemente con el reciente desarrollo de la nanotecnologfa, pueden ponerse altas expectativas en cuanto a la investigacion aplicada en nanoparffculas solas o ensamblajes de las mismas, y el desarrollo de la tecnologfa de pulverizacion de parffculas es popular en muchos campos industriales. Tambien en el campo de la medicina, un metodo de pulverizacion fina de un compuesto organico poco soluble en agua en nanoparffculas esta atrayendo la atencion como metodo para mejora de la biodisponibilidad del compuesto organico. Cuando las parffculas se pulverizan finamente, el area de superficie espedfica de las parffculas aumenta espectacularmente, y en muchos casos, llegan a descubrirse caractensticas excelentes que no podnan predecirse. Se entiende que un progreso en la tecnologfa de la pulverizacion hace posible ahora el desarrollo de preparaciones para uso medico que tengan caractensticas preferibles que no podfan preverse hasta ahora.
Desde que se espera conseguir mejoras en la biodisponibilidad de un compuesto organico para uso medico poco soluble en agua o en la idoneidad para formulacion por pulverizacion fina del compuesto organico, se conocen algunos compuestos organicos poco solubles en agua finamente pulverizados.
Por ejemplo, se conoce una preparacion que contiene un esteroide o un derivado de esteroide, cuyo centro de distribucion de tamanos de parffcula es 0,005 pm a 5 pm, y cuyo diametro mediano del 90% de la distribucion de tamanos de parffcula es 10 pm (vease, por ejemplo el Documento de Patente 1). No obstante, las parffculas dispersas descritas en este documento tienen una distribucion amplia de tamanos de parffcula, y la estabilidad de la suspension se reduce por la influencia de parffculas de grano grueso que estan presentes, mezcladas en una cantidad de unas cuantas unidades%. Adicionalmente, aunque la preparacion se somete a un tratamiento de esterilizacion utilizando un filtro de membrana de 0,2 pm para el proposito de lograr la produccion de gotitas oftalmicas y preparaciones inyectables eficientemente, la permeabilidad se reduce notablemente debido a la influencia de estas parffculas gruesas, y se presenta el problema de que el tratamiento de esterilizacion utilizando un filtro de membrana de 0,2 pm es diffcil.
Se han descrito varios metodos como el metodo de pulverizacion de un compuesto organico poco soluble en agua de este tipo para uso medico. Por ejemplo, se describe (1) un metodo de adicion de un agente modificador de la superficie no reticulado a un compuesto organico que tiene solubilidad baja, y hacer con ello el tamano de parffcula de compuesto organico pequeno por medios mecanicos (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 2). Por este metodo, pueden producirse parffculas pulverizadas de un compuesto organico en las cuales una cantidad suficiente de un agente modificador de la superficie se adsorbe a fin de mantener el estado del tamano medio de parffcula menor que aproximadamente 400 mm. Sin embargo, las parffculas requieren esencialmente el agente modificador
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de la superficie, y los ejemplos describen unicamente la tecnica de nanolizacion por un molino de perlas. As^ en este caso, se presentaba el problema de que hay tendencia a que se produzca contaminacion debido al efecto de la abrasion de las perlas.
Por lo que respecta al metodo de utilizacion de la tecnica supercntica, por ejemplo, se describe (2) un metodo para produccion de una preparacion pulverulenta de un compuesto biologicamente activo que tiene un tamano al nivel (sub)micrometrico, incluyendo el metodo (i) un proceso para disolver el compuesto biologicamente activo en un gas, lfquido, o fluido supercntico comprimido, que contiene un agente modificador de la superficie a presion elevada, o disolver el compuesto biologicamente activo en dimetil-eter comprimido que contiene opcionalmente un agente modificador de la superficie; (iia) un proceso para expandir rapidamente la solucion comprimida del proceso (i), y precipitar con ello el compuesto disuelto; o (iib) un proceso de pulverizacion de la solucion comprimida del proceso
(i) en una fase antidisolvente que contiene opcionalmente un agente modificador de la superficie a presion reducida, a la presion atmosferica o a presion elevada; y (3) un proceso para convertir opcionalmente la fase antidisolvente del proceso (iib) en una preparacion pulverulenta utilizando una tecnica convencional de proceso de polvos (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 3). Por este metodo, pueden producirse partfculas finamente pulverizadas de nivel sub-micrometrico que tienen un diametro medio de partfcula de 5 a 5.000 nm, y preferiblemente 200 a 1000 nm.
Como otro metodo de utilizacion de la tecnica supercntica, se describe (3) un metodo para preparar partfculas submicrometricas de un compuesto insoluble en agua, particularmente un farmaco, mientras que se estabiliza simultaneamente la suspension particulada fina con las moleculas de un agente modificador de la superficie, por disolucion de un compuesto insoluble en agua en un gas licuado, e inyeccion rapida para expandir la solucion comprimida del compuesto y el agente modificador de la superficie en un medio acuoso, u opcionalmente por homogeneizacion de la suspension acuosa asf preparada con un homogeneizador de alta presion (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 4). En estos metodos que utilizan la tecnica supercntica, el compuesto organico se disuelve en un disolvente apropiado o gas licuado en condiciones supercnticas o cuasi-cnticas, y el lfquido mixto se eyecta mientras se expande desde una tobera a una parte de presion reducida, un gas o un lfquido, para evaporar el disolvente. Por tanto, el control de la produccion de partfculas finas es muy diffcil, y el sistema precisa encontrarse en un ambiente de alta presion a fin de establecer las condiciones supercnticas o cuasi-cnticas, dando como resultado costes de produccion elevados, lo cual no es preferible.
Adicionalmente, como un metodo de utilizacion de un medio duro tal como perlas hechas de material ceramico, vidrio o acero, por ejemplo, se describe (4) un metodo de ajuste del diametro medio de partfcula de un ingrediente activo agroqmmico solido a 1 hasta 15 micrometros, por mezcladura de materiales particulados del ingrediente activo agroqmmico solido que es ductil y maleable a la temperatura normal y exhibe susceptibilidad de solidificacion incluso en condiciones de almacenamiento a una temperatura inferior al punto de fusion, un carbono blanco basico y un material poroso, y molienda de impacto la mixtura con un molino de husillos, un molino de martillos o analogo, o molienda de la mixtura en una corriente de aire a velocidad alta con un molino de aire o analogo (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 5). Se describe tambien (5), un compuesto organico para absorbente ultravioleta que tiene un tamano medio de partfcula comprendido en el intervalo de 0,01 a 2 pm, que se han pulverizado utilizando un aparato de molienda tal como un molino de bolas rotativo, como una composicion para proteccion de la piel contra la luz solar o la radiacion ultravioleta (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 6). Adicionalmente, se describen (6) un metodo de micronizacion de un pigmento organico polidclico bruto, por molienda preliminar de un pigmento organico bruto de grano grueso por molienda en seco, y molienda en fase humeda del pigmento micronizado resultante en suspension acuosa en un molino de bolas agitado que se hace operar a una densidad de potencia mayor que 2,5 kW por litro de espacio de molienda y una velocidad periferica del agitador mayor que 12 m/s bajo la accion de un medio de molienda que tiene un diametro de 1 mm o menos (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 7) y analogos. No obstante, en estos metodos que utilizan medios duros, el polvo de abrasion generado por la abrasion de las bolas o el vaso del molino durante la agitacion y molienda, se incorpora en las partfculas de compuesto organico pulverizado, y por tanto, ha surgido un problema denominado de contaminacion (vease, por ejemplo, el Documento no de Patente 1).
Como un metodo de pulverizacion de un farmaco poco soluble por molienda de impacto, se describe (7) un metodo de produccion de partfculas ultrafinas que tienen un tamano medio de partfcula de 1 pm o menos, sometiendo 2,5 partes en peso de un sacarido o una mixtura con un azucar-alcohol con respecto a 1 parte en peso de un farmaco poco soluble, a molienda por agitacion a velocidad alta o molienda de impacto (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 8). Sin embargo, este metodo presenta un problema en el sentido de que es diffcil evitar la generacion de calor debida al impacto, ademas del problema de la contaminacion por el polvo de abrasion. Adicionalmente, debido a las caractensticas del aparato de molienda de impacto, los compuestos organicos cristalinos son propensos a volverse amorfos, y en el caso en que se desea mantener la estructura cristalina del compuesto organico, el metodo es inadecuado.
Se han descrito tambien metodos de molienda en fase humeda de un compuesto organico sin utilizacion de un medio duro, a fin de evitar la contaminacion por el polvo de abrasion. Por ejemplo, como metodo para produccion de partfculas finas de seda inodoras, se describe (8) un metodo de adicion de sal de tostacion y dietilenglicol a un polvo de fibra de seda purificado, amasado de los ingredientes, y molienda de la mixtura para dar un polvo que tiene un
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tamano de 1 a 2 pm (vease, por ejemplo el Documento de Patente 9). Como metodo para pulverizacion fina de una composicion para alimentacion, por ejemplo, se describe (9) un metodo de dispersion de parffculas gruesas en un medio de dispersion, adicion subsiguiente de un polvo de un aditivo alimentario que es insoluble o poco soluble en el medio de dispersion, al lfquido de dispersion, y pulverizacion de la mixtura en un pulverizador humedo (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 10), o analogo. Adicionalmente, como metodos de pulverizacion de un pigmento, se describen (10) un metodo de molienda humeda de dioxacina bruta junto con una sal inorganica y un lfquido organico tal como un alcohol o un poliol (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 11), (11) un metodo para acondicionamiento de un pigmento polidclico, por adicion a un pigmento bruto de un adyuvante de molienda solido seleccionado del grupo constituido por cloruro de sodio, sulfato de sodio y sulfato de aluminio, y un glicol o una mixtura de glicoles, y tratamiento del pigmento en presencia de un haluro metalico (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 12), y analogos.
Sin embargo, el cloruro de magnesio incluido en la sal de tostacion que se utiliza en el metodo de (8), se descompone durante el proceso de calentamiento, y genera cloruro de magnesio basico poco soluble. Es diffcil eliminar el cloruro de magnesio basico de las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas, y el cloruro de magnesio basico causa contaminacion como lo hace el polvo de abrasion. Adicionalmente, dado que el polvo fino de alimento obtenido por el metodo de (9) tiene un diametro medio de parffcula de aproximadamente 5 pm, el metodo no es muy satisfactorio como metodo para pulverizacion fina de un compuesto organico para uso medico.
Los metodos de (10) y (11) describen que pueden producirse pigmentos que tienen mejores caractensticas comparados con los pigmentos convencionales, pero no esta claro lo referente al grado de pulverizacion fina, o si los metodos son metodos de pulverizacion fina que son aplicables a compuesto organico para uso medico. Particularmente, en lo que respecta a compuesto organico que son ingredientes activos de productos farmaceuticos, se requiere que un compuesto de este tipo se pulverice finamente manteniendo al mismo tiempo la forma cristalina. No obstante, dado que la disolucion del compuesto organico en un medio ffquido lleva consigo disolucion y re- elucion incluso con cantidades traza, dando asf como resultado una forma cristalina que es diferente de la forma previa a la pulverizacion, o una forma amorfa. Asf, se sabe que la seleccion del medio lfquido es muy diffcil (Pharmaceutical Development and Technology, vol. 9, Num. 1, pp 1-13 (2004)). El pigmento organico pulverizado por el metodo de molienda con sal y disolvente descrito en (1) desarrolla a menudo cierta coloracion debido a la estructura cristalina, y la estructura qrnmica tiene menos sustituyentes y alta planaridad de la molecula, proporcionando asf una estructura cristalina compacta. Por esta razon, existen muchos compuestos de punto de fusion alto (siendo el punto de fusion 350°C o mayor), y muchos de los compuestos se caracterizan por tener baja solubilidad en disolventes. Los metodos de (10) y (11) se consideran como realmente utilizables debido a que los metodos se utilizan para pulverizacion de pigmentos, que tienen solubilidad particularmente baja incluso entre compuesto organico poco solubles. Asf, en el caso de la aplicacion de estos metodos a un compuesto organico para uso medico que, en muchos casos, tiene caractensticas notablemente diferentes tales como una red cristalina dispersa, punto de fusion bajo o solubilidad alta en disolventes, en comparacion con los pigmentos, se ha considerado que el compuesto organico para uso medico se disuelve en el disolvente, y no puede pulverizarse finamente.
Adicionalmente, como metodo que no utiliza un aparato de pulverizacion, por ejemplo, (12) se da a conocer un metodo de produccion de parffculas porosas que tienen un diametro medio de parffcula de 6 a 8 micrometros y tienen propiedades aerodinamicas excelentes por secado por congelacion-pulverizacion de una protema, y utilizacion de las parffculas en un inhalante (vease, por ejemplo, el Documento de Patente 12).
En el metodo de (12), dado que la pulverizacion fina se lleva a cabo por secado por congelacion-pulverizacion de un compuesto que se ha disuelto en un disolvente, si el disolvente no es un disolvente capaz de sublimarse por liofilizacion, es diffcil eliminar el disolvente de las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas resultantes. Por tanto, para compuestos distintos de los aceptables fisiologicamente, tales como una protema, y pueden disolverse en un disolvente susceptible de liofilizacion, no pueden producirse parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas, tales como una protema, que pueden disolverse en un disolvente susceptible de liofilizacion, no pueden producirse parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas, aun cuando se aplica el metodo. Asimismo, en el caso de realizacion de la pulverizacion fina utilizando este metodo, no pueden obtenerse parffculas suficientemente pequenas, y no podffan producirse parffculas finas que tengan estabilidad de suspension y permeabilidad excelentes a traves de membranas de 0,2 micrometros.
JP 6.228.454 A da a conocer un proceso de molienda en fase humeda de parffculas del pigmento cristalino organico dioxadina poco soluble en agua utilizando un lfquido organico constituido por al menos una sal inorganica, v.g., cloruro de sodio, o un poliol en la proporcion adecuada. No se define el tamano de parffcula ni tampoco la eliminacion de la sal o el poliol despues de la molienda, ni uso medico espedfico alguno.
EP 499.299 da a conocer una sustancia farmaco cristalina (naproxeno) con un tamano medio de parffcula menor que 400 nm, preparada por molienda en fase humeda en presencia de un medio de molienda y un modificador de la superficie, como surfactantes no ionicos y anionicos. Molinos de medio preferido son el molino de arena y un molino de perlas (que introducen posibles niveles de contaminacion).
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Documento de Patente 1: Solicitud de Patente Japonesa Expuesta al Publico (JP-A) Num. 2006-89386 Documento de Patente 2: Patente Japonesa Num. 3602546
Documento de Patente 3: Publicacion Nacional de la Solicitud de Patente Japonesa Num. 2002-511398
Documento de Patente 4: Publicacion Nacional de la Solicitud de Patente Japonesa Num. 2002-518318
Documento de Patente 5: JP-A Num. 2003-286105
Documento de Patente 6: JP-A Num. 11-100317
Documento de Patente 7: Patente US Num. 5.626.662
Documento de Patente 8: Patente Japonesa Num. 2642486
Documento de Patente 9: JP-A Num. 2006-182992
Documento de Patente 10: JP-A Num. 2004-330078
Documento de Patente 11: Patente Japonesa Num. 2683458
Documento de Patente 12: JP-A Num. 58-17167
Documento de Patente 13: Patente US Num. 6.284.282
Documento No Patente 1: Kuwahara Yoshitaka, "Pulverization Process in Fine Pulverization Region and Contamination," Cutting-Edge Pulverization Technologies and Applications, NGT (2005), p. 81-88.
Descripcion de la Invencion
Problemas a Resolver por la Invencion
Asf pues, es un objeto de la presente invencion proporcionar un compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, que tiene un diametro de partfcula y/o una distribucion de tamanos de partfcula que permite exhibicion suficiente de los efectos obtenidos por la nanolizacion, tales como estabilidad a largo plazo, biodisponibilidad o permeabilidad de la membrana esterilizadora. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion para uso medico poco solubles en agua, composicion que es un compuesto organico soluble en agua para uso medico que tiene un diametro de partfcula y/o una distribucion de tamanos de partfcula que permite suficiente exhibicion de los efectos obtenidos por nanolizacion, tales como estabilidad a largo plazo, biodisponibilidad o permeabilidad de la membrana de esterilizacion, y cuya composicion no contiene un agente tensioactivo conforme a la reivindicacion 1. Otro objeto de la presente invencion es obtener partfculas porosas que incluyen los ensamblajes de un polvo de un compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, partfculas que tienen caractensticas excelentes como inhalacion, preparacion inyectable y/o preparacion oral. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas, metodo que es capaz de pulverizar finamente un compuesto organico poco soluble en agua util para uso medico, de una manera fisiologicamente segura, y es aplicable tambien para produccion industrial. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo de pulverizacion fina de un compuesto organico para uso medico a costes de produccion bajos conforme a la reivindicacion 10. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para realizar la pulverizacion fina mientras se mantiene la forma cristalina o forma amorfa del compuesto organico para uso medico que el compuesto tema antes de la pulverizacion fina. En particular, otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para produccion de partfculas finas de un compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, que tiene un diametro de partfcula y/o una distribucion de tamanos de partfcula que permite exhibicion suficiente de los efectos obtenidos por nanolizacion, tales como estabilidad a largo plazo, biodisponibilidad o permeabilidad de la membrana de esterilizacion. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas, metodo que es capaz de pulverizar finamente un compuesto organico cristalino poco soluble en agua util como farmaco para productos agroqmmicos, una composicion para cosmeticos, una composicion para alimentos o analogos, de una manera fisiologicamente segura, y metodo que es aplicable tambien para produccion industrial; y las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo de produccion.
Medios para Resolucion de los Problemas
Los presentes inventores realizaron con dedicacion investigaciones para resolver los problemas arriba descritos y, como resultado, encontraron que cuando se suman una sal fisiologicamente aceptable y un poliol fisiologicamente aceptable y se mezclan con un compuesto organico (compuesto organico para uso medico poco soluble en agua) que tiene un punto de fusion de 80°C o mas, el compuesto organico puede pulverizarse eficientemente, y cuando la sal y el poliol se eliminan despues de la pulverizacion, pueden producirse partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas (partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua) que tienen un diametro medio de partfcula muy pequeno al tiempo que se mantiene la estructura cristalina. Asf, los inventores completaron la presente invencion.
Espedficamente, la presente invencion se refiere a un polvo de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua que tiene un tamano medio de partfcula de 500 nanometros o menos, partfculas porosas finas que son agregados del polvo, una composicion para uso medico que contiene las partfculas finas, y un metodo para pulverizacion de los cristales de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a las invenciones descritas en los apartados (1) a (53) siguientes:
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(1) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, que tienen un diametro medio de partfcula de 600 nm o menos;
(2) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (1), en las cuales el diametro medio de partfcula es 10 nm a 300 nm;
(3) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (1) o (2), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80°C o mas;
(4) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (3), en las cuales el contenido de partfculas que tienen un diametro medio de 0,2 pm o menos es 70% o mas;
(5) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (4), en las cuales el diametro mediano del 90% es 600 nm o menos;
(6) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (5), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es un compuesto cristalino;
(7) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (6), en las cuales el compuesto organico poco soluble en agua no incluye agente tensioactivo alguno;
(8) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (7), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es uno o mas compuesto organico seleccionados del grupo constituido por nifedipino, nicardipino, nimodipino, dipiridamol, disopiramida, hidrocloruro de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, fluocinolona-acetonido, indometacina, naproxeno, ketoprofeno, 7-(3,5- dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoma, fenacemida, etotoma, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benztiazida, griseofulvina, acido nalidfxico, cloranfenicol, clorzoxazona, fenprobamato, mequitacina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbacina, fluconazol, miconazol, rifampicina, triamcinolona- acetonido, fumarato de clemastina, pranlukast hidratado, zafirlukast, fenofibrato, dihidroxibenzofenona, dihidrocolesterol, p-caroteno, galato de propilo, acido cinamico, sacarina, acido folico y maltol;
(9) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es indometacina, y tiene un diametro medio de partfcula de 240 nm o menos;
(10) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es nifedipino, y tiene un diametro medio de partfcula de 500 nm o menos;
(11) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es acetato de cortisona, y tiene un diametro medio de partfcula de 500 nm o menos;
(12) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1)
a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es dipropionato de
beclometasona, y tiene un diametro medio de partfcula de 500 nm o menos;
(13) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1)
a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es 7-(3,5-dimetoxi-4-
hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolona, y tiene un diametro medio de partfcula de 170 nm o menos;
(14) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es miconazol, y tiene un diametro medio de partfcula de 500 nm o menos;
(15) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es ketoprofeno, y tiene un diametro medio de partfcula de 500 nm o menos;
(16) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es propionato de fluticasona, y tiene un diametro medio de partfcula de 300 nm o menos;
(17) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es pranlukast hidratado, y tiene un diametro medio de partfcula de 300 nm o menos;
(18) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es dexametazona, y tiene un diametro medio de partfcula de 300 nm o menos;
(19) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es zafirlukast, y tiene un diametro medio de partfcula de 298 nm o menos;
(20) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (8), en las cuales el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es fenofibrato, y tiene un diametro medio de partfcula de 500 nm o menos;
(21) partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (20), en las cuales el diametro medio del 90% es 500 nm o menos;
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(22) un polvo o materia solida que contiene agua, que contiene las pardculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (21);
(23) una composicion para uso medico que contiene las pardculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (2l) como ingrediente activo;
(24) partfculas porosas finas constituidas por ensamblajes de las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (22);
(25) partfculas porosas finas conforme a (24), en las cuales el area de superficie espedfica medida por el metodo BET es 3 a 300 m2/g;
(26) una composicion para uso medico, que contiene las partfculas porosas finas conforme a (24) o (25), como ingrediente activo;
(27) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, incluyendo el metodo mezclar un compuesto organico para uso medico poco soluble en agua con una sal fisiologicamente aceptable y un poliol fisiologicamente aceptable, y moler en fase humeda el compuesto organico;
(28) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (27), en el cual el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80°C o mas;
(29) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (27) o (28), en el cual el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80°C o mas y 350°C o menos;
(30) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua
conforme a uno cualquiera de (27) a (29), en el cual el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua
es un compuesto cristalino;
(31) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua
conforme a uno cualquiera de (27) a (30), que incluye adicionalmente excluir la sal y/o el poliol;
(32) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua
conforme a uno cualquiera de (27) a (31), en el cual el poliol fisiologicamente aceptable incluye un modificador de la viscosidad;
(33) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (32), en el cual el poliol fisiologicamente aceptable incluye un modificador de la viscosidad de tal modo que la viscosidad del poliol puede ser 1000 mPa.s o mas a 20°C;
(34) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (32) o (33), en el cual el modificador de la viscosidad es uno o mas modificadores de la viscosidad seleccionados del grupo constituido por acido dtrico, acido DL-malico, D-sorbitol, D-manitol, maltitol, maltosa, acido tartarico, glucosa, eritritol, xilitol, D-xilosa, trehalosa, fructosa, acido lactico, lactosa, glicina, urea, acido maleico o acido malonico;
(35) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (34), en el cual no se anade un adyuvante de pulverizacion solido que incluye vidrio, metal, materiales ceramicos o un polfmero duro;
(36) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (35), en el cual no se anade un adyuvante de polimerizacion solido;
(37) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (36), en el cual el poliol es glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol o polietilenglicol;
(38) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (37), en el cual la sal es una o mas sales seleccionadas del grupo constituido por cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato disodico, dihidrogeno-citrato de sodio, dihidrogeno-citrato de potasio, dihidrogeno-fosfato de sodio, dihidrogeno-fosfato de potasio, hidrogenofosfato disodico e hidrogenofosfato dipotasico;
(39) un metodo de produccion conforme a uno cualquiera de (27) a (38), en el cual la sal es cloruro de sodio, y el poliol es glicerina;
(40) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (39) que incluye la ausencia de adicion de cualquier agente tensioactivo;
(41) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (40), en el cual la solubilidad del compuesto organico para uso medico poco soluble en agua en el poliol es 10% (masa/volumen) o menos, y la solubilidad de la sal en el poliol es 10% (masa/volumen) o menos;
(42) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (41), en el cual el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es uno o mas compuesto organico seleccionados del grupo constituido por nifedipino, nicardipino, nimodipino, dipiridamol, disopiramida, hidrocloruro de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, fluocinolona-acetonido, indometacina, naproxeno, ketoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)- quinolinona, fenitoma, fenacemida, etotoma, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benztiazida, griseofulvina, acido nalidfxico, cloranfenicol, clorzoxazona, fenprobamato, mequitacina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex,
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dacarbacina, fluconazol, miconazol, rifampicina, triamcinolona-acetonido, fumarato de clemastina, pranlukast hidratado, zafirlukast, fenofibrato, dihidroxibenzofenona, dihidrocolesterol, p-caroteno, galato de propilo, acido cinamico, sacarina, acido folico y maltol;
(43) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (42), en el cual la molienda en fase humeda se lleva a cabo utilizando un aparato seleccionado del grupo constituido por un amasador, un rodillo doble, un rodillo triple, un molino de rozamiento, y un amasador-dispersor de paletas de disco;
(44) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (43), en el cual el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua producidas es 600 nm o menos;
(45) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (44), en el cual el contenido de partfculas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos en las partfculas finas de compuesto organico poco soluble en agua producidas para uso medico es 70% o mas, o el diametro mediano del 90% es 500 nm o menos;
(46) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (45), en el cual las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua producidas mantienen la forma cristalina que tienen las partfculas antes de ser pulverizadas finamente;
(47) un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua obtenidas por el metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (27) a (46);
(48) un polvo que incluye las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (47);
(49) una materia solida que contiene agua, que incluye las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (47);
(50) una dispersion acuosa que incluye las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (47);
(51) una dispersion acuosa conforme a (50), que incluye adicionalmente un aditivo para prevencion de la agregacion secundaria;
(52) una composicion farmaceutica que incluye las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (47), como ingrediente activo; y
(53) una composicion farmaceutica, que se produce en forma de partfculas porosas que tienen un diametro medio de partfcula de 1 a 30 pm, por suspension de las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (47) en agua, seguido por realizacion de un tratamiento de pulverizacion-liofilizacion.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a lo siguiente:
(54) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas, incluyendo el metodo anadir una sal fisiologicamente aceptable y un poliol fisiologicamente aceptable a un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80°C o mas (preferiblemente, 84°C o mas), moler en fase humeda el compuesto organico, y excluir luego la sal y el poliol;
(55) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a (54), en el cual la solubilidad del compuesto organico en el poliol es 10% (masa/volumen) o menos, y la solubilidad de la sal en el poliol es 10% (masa/volumen) o menos;
(56) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a (54) o (55), en el cual el diametro medio de partfcula de las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas es 600 nm o menos;
(57) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (56), en el cual el diametro medio de partfcula de las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas es 500 nm o menos;
(58) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (57), en el cual el diametro medio de partfcula de las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas es 300 nm o menos;
(59) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (58), en el cual la sal es una o mas sales seleccionadas del grupo constituido por cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato disodico, dihidrogeno-citrato de sodio, dihidrogeno-citrato de potasio, dihidrogeno-fosfato de sodio, dihidrogeno-fosfato de potasio, hidrogenofosfato disodico e hidrogenofosfato dipotasico;
(60) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (59), en el cual el poliol es uno o mas polioles seleccionados del grupo constituido por glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol y dietilenglicol;
(61) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (60), en el cual el compuesto organico es una composicion para uso medico (por ejemplo, el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua) y es uno o mas compuestos seleccionados del grupo constituido por un farmaco antipiretico, un farmaco analgesico, un farmaco antiinflamatorio, un farmaco anti-gota, un farmaco terapeutico para hiperuricemia, un medicamento sommfero, un farmaco sedante, un farmaco antiansiedad, un farmaco antipsicotico, un antidepresivo, un farmaco anti-mamaco, un psicoestimulante, un farmaco antiepileptico,
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un relajante muscular, un farmaco terapeutico para la enfermedad de Parkinson, un farmaco de accion sobre el sistema nervioso autonomo, un farmaco mejorador de la circulacion y el metabolismo cerebrales, un farmaco terapeutico para la alergia, un farmaco cardiotonico, un farmaco antianginal, un p-bloqueador, un antagonista de Ca, un farmaco antianitmico, un farmaco antidiuretico, un farmaco diuretico, un farmaco hipotensivo, un farmaco terapeutico para trastornos de la circulacion periferica, un farmaco para la hiperlipidemia, un farmaco hipertensivo, un estimulante respiratorio, un broncodilatador, un farmaco terapeutico para el asma, un farmaco antitusfgeno, un expectorante, un farmaco terapeutico para la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, un farmaco terapeutico para la ulcera peptica, un farmaco purgante, un antidiarreico/acondicionador intestinal, un farmaco contra la diabetes, una preparacion de hormona adreno-cortical, una preparacion de hormona sexual, un farmaco para la osteoporosis, un farmaco mejorador del metabolismo oseo, una preparacion vitammica, un farmaco hematmico, una preparacion coagulante de la sangre, un farmaco para quimioterapia, un antibiotico, un farmaco antifungico, un farmaco antiviral, un farmaco anticancer, un inmunosupresor, un farmaco oftalmologico, un farmaco otorrinolaringologico, un farmaco para la cavidad oral, un farmaco dermatologico, un producto radiofarmaceutico, un farmaco diagnostico, un farmaco para mejora de la vida, y un medicamento herbal;
(62) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizado conforme a uno cualquiera de (54) a (61), en el cual el compuesto organico es uno o mas compuesto organico seleccionados del grupo constituido por nifedipino, nicardipino, nimodipino, dipiridamol, disopiramida, hidrocloruro de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, fluocinolona-acetonido, indometacina, naproxeno, ketoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4- hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoma, fenacemida, etotoma, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benztiazida, griseofulvina, acido nalidfxico, cloranfenicol, clorzoxazona, fenprobamato, mequitacina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbacina, fluconazol, miconazol, rifampicina, triamcinolona-acetonido, fumarato de clemastina, pranlukast hidratado, zafirlukast y fenofibrato;
(63) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizado conforme a uno cualquiera de (54) a (61), en el cual el compuesto organico es uno o mas compuesto organico seleccionados del grupo constituido por dihidroxi-benzofenona, dihidrocolesterol, p-caroteno, galato de propilo, acido cinamico, sacarina, acido folico y maltol;
(63') un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizado conforme a uno cualquiera de (54) a (63), en el cual el compuesto organico es un compuesto organico que tiene un punto de fusion de l2o°C o mas;
(64) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (63'), en el cual la sal es cloruro de sodio, y el poliol es glicerina;
(65) un metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (64), en el cual la molienda en fase humeda se lleva a cabo utilizando un aparato seleccionado del grupo constituido por un amasador, un rodillo doble, un rodillo triple, un molino de rozamiento y un amasador- dispersor de paletas de disco;
(66) de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a uno cualquiera de (54) a (65);
(67) un polvo que incluye las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a (66):
(68) una dispersion acuosa que incluye las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a
(66);
(69) una dispersion acuosa que incluye las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a (66), y un aditivo para prevencion de la agregacion secundaria;
(70) una composicion farmaceutica que incluye las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a (66) como ingrediente activo, y
(71) una composicion farmaceutica, que se produce en forma de partfculas porosas que tienen un diametro medio de partfcula de 1 a 30 pm, por suspension de las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a (47) en agua, seguido por realizacion de un tratamiento de pulverizacion-liofilizacion.
La presente invencion se refiere tambien al aspecto siguiente:
(72) uso de las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a uno cualquiera de (1) a (21) y (47), para la produccion de una composicion farmaceutica; y
(73) uso de las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas conforme a (66), para la produccion de una composicion farmaceutica.
Conforme a la presente invencion, el "diametro medio de partfcula" es el diametro medio de partfcula para un diametro equivalente tal como el diametro de Stokes, el diametro equivalente de dispersion de la luz, el diametro equivalente de difusion, el diametro de una esfera de volumen equivalente, el diametro de una esfera de area superficial equivalente, o el diametro del drculo de area equivalente, o el diametro del drculo de circunferencia equivalente; preferiblemente para el diametro de la esfera de area de superficie equivalente o el diametro equivalente de dispersion de la luz; y mas preferiblemente para el diametro de la esfera de area de superficie equivalente. El diametro de una esfera de area de superficie equivalente es, mas espedficamente, un diametro de partfcula medido por el metodo BET o analogo. Preferiblemente, la forma de las partfculas finas puede confirmarse utilizando la observacion bajo un microscopio electronico en combinacion. El diametro equivalente de dispersion de
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la luz es, mas espedficamente, un diametro de partfcula medido por un metodo de dispersion de la luz por difraccion laser o un diametro dinamico de dispersion de la luz. El diametro medio de partfcula (particularmente, el diametro medio de partfcula medido por el metodo BET) del polvo de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion puede seleccionarse usualmente dentro del intervalo de 600 nm o menos, pero el diametro medio de partfcula es preferiblemente 500 nm o menos, mas preferiblemente 450 nm o menos, aun mas preferiblemente 300 nm o menos, todavfa mas preferiblemente 200 nm o menos, aun mas preferiblemente 100 nm o menos, y muy preferiblemente 80 nm o menos. Conforme a otra realizacion, el diametro medio de partfcula (particularmente, el diametro medio de partfcula medido por el metodo BET) del polvo de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es preferiblemente 10 nm o mas, mas preferiblemente 20 nm o mas, aun mas preferiblemente 30 nm o mas, todavfa mas preferiblemente 40 nm o mas, y muy preferiblemente 50 nm o mas. El diametro medio de partfcula (particularmente, el diametro medio de partfcula medido por el metodo BET) del polvo de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion no esta limitado particularmente, pero por ejemplo, el diametro medio de partfcula puede seleccionarse dentro de un intervalo de 10 nm o mas y 600 nm o menos, preferiblemente 10 nm o mas y 500 nm o menos, mas preferiblemente 10 nm o mas y 450 nm o menos, aun mas preferiblemente 10 nm o mas y 300 nm o menos, todavfa mas preferiblemente 20 nm o mas y 200 nm o menos, aun mas preferiblemente 30 nm o mas y 100 nm o menos, y muy preferiblemente 50 nm o mas y 80 nm o menos.
Las partfculas finas de la presente invencion son preferiblemente partfculas finas para las cuales el contenido de partfculas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos en las partfculas finas es 70% o mas, o el diametro mediano del 90% es 660 nm o menos.
Conforme a la presente memoria descriptiva, el "diametro mediano del 90%" significa el diametro de partfcula para el cual, cuando el volumen de las partfcuias en un polvo se integra en orden desde el lado del diametro de partfcula mas pequeno, el volumen acumulativo llega a ser 90% del volumen total. El diametro mediano del 90% puede medirse despues de acondicionamiento de las partfculas finas en un polvo a una suspension acuosa utilizando un agente tensioactivo optimo, por dispersion dinamica de la luz o analogamente. El diametro mediano del 90% de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 500 nm o menos, mas preferiblemente 400 nm o menos, aun mas preferiblemente 350 nm o menos, todavfa mas preferiblemente 300 nm o menos, y muy preferiblemente 250 nm o menos. En otro aspecto, el diametro mediano del 90% de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 50 nm o mas, mas preferiblemente 70 nm o mas, aun mas preferiblemente 80 nm o mas, todavfa mas preferiblemente 90 nm o mas, y muy preferiblemente 100 nm o mas. El diametro mediano del 90% de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 50 nm a 500 nm, mas preferiblemente 70 nm a 400 nm, aun mas preferiblemente 80 nm a 350 nm, todavfa mas preferiblemente 90 nm a 300 nm, y muy preferiblemente 100 nm a 250 nm.
Conforme a la presente memoria descriptiva, el "contenido de partfculas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos" es el contenido ocupado por partfculas finas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos en las partfculas finas totales. El contenido de partfculas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos puede ser el contenido basado en la masa o puede ser tambien el contenido basado en el volumen, pero preferiblemente es el contenido basado en la masa. Por ejemplo, el contenido de partfculas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos puede medirse a partir de la masa de las partfculas finas que han pasado a traves de un filtro que tiene un tamano de poro de 0,2 pm. El contenido de las partfculas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos en las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 70% o mas, mas preferiblemente 80% o mas, y aun mas preferiblemente 90% o mas. El lfmite superior de estos intervalos no esta limitado particularmente y es 100%, pero conforme a la presente invencion, el contenido de las partfculas que tienen un diametro de 0,2 pm o menos esta comprendido usualmente en el intervalo de 70% o mas y 99% o menos, y puede estar comprendido en el intervalo de preferiblemente 70% o mas y 98% o menos, mas preferiblemente 80% o mas y 97% o menos, y aun mas preferiblemente 90% o mas y 96%
0 menos.
Conforme a la presente memoria descriptiva, las "partfculas finas" son agregados que incluyen una pluralidad de partfculas finas, y tienen el mismo significado que multi-partfculas finas.
Conforme a la presente invencion, ser "poco solubles en agua" significa que la solubilidad de un compuesto organico en agua es baja en la medida en que se ve afectado el uso como producto farmaceutico. El concepto de solubilidad baja en agua para productos farmaceuticos puede referirse a, por ejemplo, las descripciones de la farmacopea de diversos pafses. La solubilidad en agua de un compuesto organico poco soluble en agua a la temperatura convencional para manipulacion de los compuesto organico para uso medico, por ejemplo, proxima a la temperatura ambiente de 20°C, es aproximadamente 10 mg/mL o menos, preferiblemente 1 mg/mL o menos, mas preferiblemente 0,5 mg/mL o menos, aun mas preferiblemente 0,3 mg/mL o menos, y muy preferiblemente 0,1 mg/mL o menos. En este caso, el lfmite inferior de la solubilidad en agua no esta limitado particularmente, pero dado que en un ejemplo de solubilidad muy baja en agua entre los compuestos poco solubles en agua generalmente conocidos, la solubilidad es aproximadamente 7 x 10-15 mg/mL a 20°C, la solubilidad (20°C) en agua del compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion puede estar comprendida en el intervalo de
1 x 10-30 mg/mL o mas y 10 mg/mL o menos, preferiblemente 1 x 10-30 mg/mL o mas y 1 mg/mL o menos, mas preferiblemente 1 x 10-30 mg/mL o mas y 0,5 mg/mL o menos, aun mas preferiblemente 1 x 10- mg/mL o mas y 0,3 mg/mL o menos, y muy preferiblemente 1 x 10-30 mg/mL o mas y 0,1 mg/mL o menos. Un compuesto organico poco
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soluble en agua es, por ejemplo, un compuesto correspondiente a "diffcil de disolver", "extremadamente diffcil de disolver" y "practicamente insoluble" conforme a la Farmacopea Japonesa, y preferiblemente un compuesto correspondiente a "extremadamente diffcil de disolver" y "practicamente insoluble".
Con respecto al "compuesto organico para uso medico poco soluble en agua" conforme a la presente invencion, pueden mencionarse, por ejemplo, los compuesto organico pueden adaptarse a un farmaco antipiretico, un farmaco analgesico, un farmaco antiinflamatorio, un farmaco anti-gota, un farmaco terapeutico para la hiperuricemia, un medicamento sommfero, un farmaco sedante, un farmaco antiansiedad, un farmaco antipsicotico, un antidepresivo, un farmaco anti-mamaco, un psicoestimulante, un farmaco antiepileptico, un relajante muscular, un farmaco terapeutico para la enfermedad de Parkinson, un farmaco de accion sobre el sistema nervioso autonomo, un farmaco mejorador de la circulacion y el metabolismo cerebrales, un farmaco terapeutico para la alergia, un farmaco cardiotonico, un farmaco antianginal, un p-bloqueador, un antagonista de Ca, un farmaco antiarfftmico, un farmaco antidiuretico, un farmaco diuretico, un farmaco hipotensivo, un farmaco terapeutico para trastornos de la circulacion periferica, un farmaco para la hiperlipidemia, un farmaco hipertensivo, un estimulante respiratorio, un broncodilatador, un farmaco terapeutico para el asma, un farmaco antitusfgeno, un expectorante, un farmaco terapeutico para la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, un farmaco terapeutico para la ulcera peptica, un farmaco purgante, un antidiarreico/acondicionador intestinal, un farmaco contra la diabetes, una preparacion de hormona adreno-cortical, una preparacion de hormona sexual, un farmaco para la osteoporosis, un farmaco mejorador del metabolismo oseo, una preparacion vitammica, un farmaco hemaffnico, una preparacion coagulante de la sangre, un farmaco para quimioterapia, un antibiotico, un farmaco antifungico, un farmaco antiviral, un farmaco anticancer, un inmunosupresor, un farmaco oftalmologico, un farmaco otorrinolaringologico, un farmaco para la cavidad oral, un farmaco dermatologico, un producto radiofarmaceutico, un farmaco diagnostico, un farmaco para mejora de la vida, y un medicamento herbal.
En el caso de hacer referencia simplemente a "compuesto organico" en la presente invencion, el compuesto incluye el "compuesto organico para uso medico poco soluble en agua", y el termino "parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas" incluye las "parffculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua".
El "compuesto organico para uso medico poco soluble en agua" conforme a la presente invencion es preferiblemente un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80°C o mas. El punto de fusion del compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es preferiblemente 84°C o mas, mas preferiblemente 120°C o mas, aun mas preferiblemente 150°C o mas, y muy preferiblemente 200°C o mas. Adicionalmente, el ffmite superior del punto de fusion del "compuesto organico para uso medico poco soluble en agua" conforme a la presente invencion no esta limitado particularmente, pero preferiblemente es 350°C o menos, y el punto de fusion del "compuesto organico para uso medico poco soluble en agua" conforme a la presente invencion puede estar situado en el intervalo de preferiblemente 84°C a 350°C o menos, mas preferiblemente 120°C o mas y 350°C o menos, aun mas preferiblemente 150°C o mas y 350°C o menos, y muy preferiblemente 200°C o mas y 350°C o menos.
El "compuesto organico para uso medico poco soluble en agua" de la presente invencion es preferiblemente un compuesto organico cristalino para uso medico poco solubles en agua. Conforme a la presente memoria descriptiva, el "cristalino" es un estado en el cual las moleculas estan alineadas regularmente, y si una cierta sustancia es o no cristalina puede determinarse por metodos que son conocidos por quienes tienen una experiencia ordinaria en la tecnica, tales como, por ejemplo, analisis termico, difraccion de rayos X y difraccion de electrones. Adicionalmente, el compuesto organico cristalino para uso medico poco soluble en agua que se utiliza en el metodo de la presente invencion, es preferiblemente un compuesto organico duro que tiene una estructura cristalina densa.
Conforme a la presente memoria descriptiva, el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua puede ser una sustancia existente naturalmente, o puede ser una sustancia sintetica. Ejemplos de la sustancia existente naturalmente incluyen compuesto organico derivados de animales, compuesto organico derivados de plantas, compuesto organico derivados de microorganismos tales como levaduras, y analogos. El compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion puede ser una sola especie de compuesto organico, o pueden ser dos o mas especies de compuesto organico.
Ejemplos de tales compuestos organicos para uso medico poco solubles en agua incluyen nifedipino, nicardipino, nimodipino, dipiridamol, disopiramida, hidrocloruro de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, fluocinolona-acetonido, indometacina, naproxeno, ketoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)- quinolinona, fenitoma, fenacemida, etotoma, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benztiazida, griseofulvina, acido nalidfxico, cloranfenicol, clorzoxazona, fenprobamato, mequitacina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbacina, fluconazol, miconazol, rifampicina, triamcinolona-acetonido, fumarato de clemastina, pranlukast hidratado, zafirlukast, fenofibrato, dihidroxibenzofenona, dihidrocolesterol, p-caroteno, galato de propilo, acido cinamico, sacarina, acido folico y maltol. Ejemplos preferibles incluyen indometacina, nifedipino, acetato de cortisona, p-caroteno, dipropionato de beclometasona, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1- metil-2(1H)-quinolinona, miconazol, ketoprofeno, propionato de fluticasona, pranlukast hidratado, dexametasona, zafirlukast y fenofibrato.
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Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es indometacina, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 240 nm o menos, mas preferiblemente 180 nm o menos, y aun mas preferiblemente 156 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de indometacina es preferiblemente 60 nm a 240 nm, mas preferiblemente 72 nm a 180 nm, y aun mas preferiblemente 96 nm a 156 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es nifedipino, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 500 nm o menos, mas preferiblemente 390 nm o menos, y aun mas preferiblemente 338 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de nifedipino es preferiblemente 130 nm a 500 nm, mas preferiblemente 156 nm a 390 nm, y aun mas preferiblemente 208 nm a 338 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es acetato de cortisona, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 500 nm o menos, mas preferiblemente 390 nm o menos, y aun mas preferiblemente 338 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula del acetato de cortisona es preferiblemente 130 nm a 500 nm, mas preferiblemente 156 nm a 390 nm, y aun mas preferiblemente 208 nm a 338 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es dipropionato de beclometasona, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 500 nm o menos, mas preferiblemente 420 nm o menos, y aun mas preferiblemente 364 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de dipropionato de beclometasona es preferiblemente 140 nm a 500 nm, mas preferiblemente 168 nm a 420 nm, y aun mas preferiblemente 224 nm a 364 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es 7-(3,5-dimetoxi-4- hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 170 nm o menos, mas preferiblemente 126 nm o menos, y aun mas preferiblemente 109 nm o menos. En otra realizacion, el diametro medio de partfcula de 7-(3,5-dimetoxi-4- hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona es preferiblemente 42 nm a 170 nm, mas preferiblemente 50 nm a 126 nm, y aun mas preferiblemente 67 nm a 109 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es miconazol, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 500 nm o menos, mas preferiblemente 441 nm o menos, y aun mas preferiblemente 382 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de miconazol es preferiblemente 147 nm a 500 nm, mas preferiblemente 176 nm a 441 nm, y aun mas preferiblemente 235 nm a 382 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es ketoprofeno, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 500 nm o menos, mas preferiblemente 170 nm o menos, y aun mas preferiblemente 369 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de ketoprofeno es preferiblemente 142 nm a 500 nm, mas preferiblemente 170 nm a 426 nm, y aun mas preferiblemente 227 nm a 369 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es propionato de fluticasona, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 300 nm o menos, mas preferiblemente 220 nm o menos, y aun mas preferiblemente 200 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de propionato de fluticasona es preferiblemente 50 nm a 300 nm, mas preferiblemente 60 nm a 220 nm, y aun mas preferiblemente 70 nm a 200 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es pranlukast hidratado, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 300 nm o menos, mas preferiblemente 220 nm o menos, y aun mas preferiblemente 200 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de pranlukast es preferiblemente 50 nm a 300 nm, mas preferiblemente 60 nm a 220 nm, y aun mas preferiblemente 70 nm a 200 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es dexametasona, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 300 nm o menos, mas preferiblemente 220 nm o menos, y aun mas preferiblemente 200 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de dexametasona es preferiblemente 50 nm a 300 nm, mas preferiblemente 60 nm a 220 nm, y aun mas preferiblemente 70 nm a 200 nm.
Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es zafirlukast, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 298 nm o menos, mas preferiblemente 222 nm o menos, y aun mas preferiblemente 192 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de zafirlukast es preferiblemente 74 nm a 298 nm, mas preferiblemente 88 nm a 222 nm, y aun mas preferiblemente 118 nm a 192 nm.
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Si el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua de la presente invencion es fenofibrato, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas de la presente invencion es preferiblemente 500 nm o menos, and mas preferiblemente 450 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las pardculas finas de fenofibrato es preferiblemente 211 nm a 500 nm, mas preferiblemente 253 nm a 450 nm, y aun mas preferiblemente 337 nm a 430 nm.
Preferiblemente, las partfculas finas de la presente invencion no contienen sustancialmente material alguno que sea causante de contaminacion. El material que es causante de contaminacion puede ser un agente tensioactivo, un metal, una resina, y analogos. El termino "no contienen sustancialmente" significa la proporcion en la que es posible utilizar las partfculas finas para uso medico, y puede estar determinado adecuadamente por los usos de las partfculas finas de la presente invencion. Las partfculas finas de la invencion son preferiblemente partfculas finas que no contienen un agente tensioactivo.
Conforme a la memoria descriptiva, la "composicion para uso medico" no esta limitada particularmente con tal que la misma se utilice para el proposito de tratamiento, prevencion o diagnosis de seres humanos o animales. Por ejemplo, la composicion para uso medico de la presente invencion puede administrarse al cuerpo o la superficie de un ser humano o un animal, o la sangre, orina y analogos recogida de un ser humano o un animal puede tratarse extracorporeamente. Ejemplos de una composicion de este tipo para uso medico incluyen un farmaco antipiretico, un farmaco analgesico, un farmaco antiinflamatorio, un farmaco anti-gota, un farmaco terapeutico para hiperuricemia, un medicamento sommfero, un farmaco sedante, un farmaco antiansiedad, un farmaco antipsicotico, un antidepresivo, un farmaco anti-mamaco, un psicoestimulante, un farmaco antiepileptico, un relajante muscular, un farmaco terapeutico para la enfermedad de Parkinson, un farmaco de accion sobre el sistema nervioso autonomo, un farmaco mejorador de la circulacion y el metabolismo cerebrales, un farmaco terapeutico para la alergia, un farmaco cardiotonico, un farmaco antianginal, un p-bloqueador, un antagonista de Ca, un farmaco antiarntmico, un farmaco antidiuretico, un farmaco diuretico, un farmaco hipotensivo, un farmaco terapeutico para trastornos de la circulacion periferica, un farmaco para la hiperlipidemia, un farmaco hipertensivo, un estimulante respiratorio, un broncodilatador, un farmaco terapeutico para el asma, un farmaco antitusfgeno, un expectorante, un farmaco terapeutico para la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, un farmaco terapeutico para la ulcera peptica, un farmaco purgante, un antidiarreico/acondicionador intestinal, un farmaco contra la diabetes, una preparacion de hormona adreno-cortical, una preparacion de hormona sexual, un farmaco para la osteoporosis, un farmaco mejorador del metabolismo oseo, una preparacion vitammica, un farmaco hematmico, una preparacion coagulante de la sangre, un farmaco para quimioterapia, un antibiotico, un farmaco antifungico, un farmaco antiviral, un farmaco anticancer, un inmunosupresor, un farmaco oftalmologico, un farmaco otorrinolaringologico, un farmaco para la cavidad oral, un farmaco dermatologico, un producto radiofarmaceutico, un farmaco diagnostico, un farmaco para mejora de la vida, y un medicamento herbal.
Conforme a la presente memoria descriptiva, la expresion "partfculas porosas finas" significa que las mismas son ensamblajes de partfculas finas conformados en una forma espedfica o irregular, y las partfculas finas de la presente invencion tienen huecos en forma de poros que se observan en la superficie de los ensamblajes de partfculas finas por un microscopio electronico. Las partfculas porosas finas de la presente invencion no estan limitadas particularmente con tal que las mismas se preparen utilizando las partfculas finas de la presente invencion. Es preferible que el metodo para evaluacion de las partfculas porosas finas se lleve a cabo por la medida del area de la superficie espedfica conforme al metodo BET, la observacion de la superficie de las partfculas por un microscopio electronico, y un analisis de distribucion de tamanos de partfcula. Opcionalmente, es tambien posible predecir la presencia de macroporos (poros que tienen un diametro de 50 nm o mas), microporos (poros que tienen un diametro de 2 nm o mas), y mesoporos (poros que tienen un diametro de 2 a 50 nm), basandose en las isotermas de adsorcion-desorcion en un metodo de adsorcion de gas. Analogamente, puede medirse tambien la distribucion de poros. Las partfculas porosas finas son preferiblemente tales que el area de la superficie espedfica medida por el metodo BET es preferiblemente 3 m2/g o mas, mas preferiblemente 5 m2/g o mas, aun mas preferiblemente 10 m2/g o mas, todavfa mas preferiblemente 15 m2/g o mas, todavfa mas preferiblemente 20 m2/g o mas, y muy preferiblemente 30 m2/g o mas. En otro aspecto, el area de la superficie espedfica medida por el metodo BET de las partfculas porosas finas de la presente invencion es preferiblemente 300 m2/g o menos, mas preferiblemente 200 m2/g o menos, aun mas preferiblemente 100 m2/g o memos, todavfa mas preferiblemente 90 m2/g o menos, y muy preferiblemente 80 m2/g o menos. El area de la superficie espedfica medida por el metodo BET de las partfculas porosas de la presente invencion es preferiblemente 3 m2/g o mas y 300 m2/g o menos, mas preferiblemente 5 m2/g o mas y 200 m2/g o menos, aun mas preferiblemente 10 im/g o mas y 100 im/g o menos, y muy preferiblemente 15 m2/g o mas y 80 m2/g o menos. El diametro medio de partfcula (diametro medio de partfcula analizado por un microscopio electronico) de las partfculas porosas finas de la presente invencion es preferiblemente 0,5 a 50 pm, mas preferiblemente 0,8 a 30 pm, y muy preferiblemente 1 a 20 pm.
Efectos de la Invencion
El polvo del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion puede suspenderse de manera estable en un disolvente acuoso debido a su pequeno tamano de partfcula. El polvo de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion puede absorberse eficientemente en el cuerpo vivo o puede tener una biodisponibilidad incrementada, debido al pequeno tamano de
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partfcula. En particular, dado que el polvo de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion no solo tiene un pequeno tamano de partfcula sino que mantiene tambien una forma cristalina que presenta los efectos farmaceuticos deseados, la administracion en una pequena cantidad a un paciente puede proporcionar eficientemente la eficacia de un farmaco. El metodo de produccion de la presente invencion puede procesar un compuesto organico para uso medico de partfculas finas, incluso sin utilizar un metodo de molienda de impacto y sin utilizar un adyuvante de pulverizacion solido tal como perlas hechas de vidrio, acero inoxidable, materiales ceramicos o un polfmero duro, y por tanto, la incorporacion de polvo de abrasion o analogo puede suprimirse al mmimo. En lo que respecta a la sal y el poliol utilizados en la pulverizacion, supuesto que se utilicen sal y poliol fisiologicamente aceptables, los componentes pueden utilizarse para ello en la pulverizacion fina de un compuesto organico, que es una composicion farmaceutica.
Las partfculas porosas finas, que son ensamblajes del polvo de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion, tienen propiedades que son adecuadas como inhalacion, preparacion inyectable o preparacion oral. Por ejemplo, cuando las partfculas porosas finas, que son ensamblajes del polvo de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion, se utilizan como inhalacion, las partfculas pueden estar hechas suficientemente para alcanzar la garganta, traquea, bronquios, saco pulmonar y partes analogas.
Adicionalmente, el metodo para produccion de partfculas de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion puede producir partfculas muy finas. Incluso despues del proceso de pulverizacion fina, puede mantenerse la estructura cristalina del compuesto organico. Por tanto, la estabilidad qmmica del compuesto organico es satisfactoria, y existe un riesgo insignificante de deterioro de la actividad y analogos que son posefdos inherentemente por el compuesto organico. Dado que el metodo para produccion de las partfculas de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion no utiliza agentes tensioactivos, las partfculas pueden pulverizarse finamente de una manera fisiologicamente segura. Las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas producidas por el metodo de produccion de la presente invencion pueden utilizarse como farmaco para uso medico. Adicionalmente, dado que las partfculas de compuesto organico pulverizadas finamente de la presente invencion son partfculas que tienen un diametro medio de partfcula muy pequeno, la absorbabilidad en el cuerpo o la dispersabilidad en un disolvente es satisfactoria, y la idoneidad para procesamiento de una formulacion de este tipo es tambien excelente.
El metodo para produccion de las partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion puede utilizar aparatos de pulverizacion existentes, y por tanto, puede aplicarse convenientemente a la produccion industrial. Ademas, dado que se utilizan sales y polioles economicos, y no se requieren reactivos o aparatos caros, el metodo es tambien preferible desde un punto de vista economico. Por ejemplo, un compuesto organico que es soluble en un gas licuado en el estado supercntico o cuasi-cntico, puede ser pulverizado finamente todavfa utilizando un metodo supercntico, pero puede conseguirse la produccion en masa por el metodo para produccion de partfculas del compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion de una manera muy economica. Adicionalmente, un compuesto organico diana puede conformarse en partfculas muy finas que no han estado disponibles tradicionalmente, por el metodo para producir partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion. Asimismo, por determinacion apropiada del tipo de la sal o poliol que se utiliza en la pulverizacion, las condiciones para molienda en estado humedo, y analogas, no solo pueden conformarse partfculas finas, sino que pueden producirse tambien partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas en estado de poseer una estructura cristalina. De acuerdo con ello, las partfculas del compuesto organico finamente pulverizadas resultantes tienen estabilidad qmmica excelente, y puede esperarse que tengan alta actividad fisiologica, en comparacion con las partfculas finas producidas por metodos de pulverizacion fina convencionales.
Generalmente, las composiciones farmaceuticas que son menos solubles en agua tienen a menudo propiedades de bioabsorcion deficientes. Asf, existen muchos compuestos organicos que exhiben efectos excelentes en los ensayos in vitro, pero no exhibenO efectos suficientes en los ensayos in vivo debido a su baja biodisponibilidad. Si bien es de esperar que tales compuestos organicos exhiban efectos excelentes en la etapa de desarrollo en productos farmaceuticos, se presenta el problema de que su desarrollo se ve detenido a menudo. Dado que un compuesto organico diana puede conformarse en partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas que tienen un pequeno tamano que no esta disponible tradicionalmente, por el metodo para producir partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion, las propiedades de bioabsorcion del compuesto organico estan mejoradas notablemente, y por tanto puede esperarse una llegada eficiente al tejido diana, o una reduccion en la cantidad de uso del medicamento. Ademas, dado que las partfculas son partfculas finas que mantienen una estructura cristalina, se hace posible el desarrollo de preparaciones que tienen estabilidad qmmica o actividad farmacologica excelentes. Asimismo, se hace posible la aplicacion a formulaciones que han tenido tradicionalmente dificultades de aplicacion, tales como inhalaciones, inyecciones y gotas oftalmicas.
Breve Descripcion de los Dibujos
Fig. 1A es un diagrama que muestra los resultados de difraccion de rayos X obtenidos en el Ejemplo de Test 1, representando el eje vertical la intensidad, y representando el eje horizontal el angulo de difraccion. Fig. 1A muestra, en particular, los resultados para un derivado de quinolinona antes de ser pulverizado finamente.
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Fig. 1B es un diagrama que muestra los resultados de difraccion de rayos X obtenidos en el Ejemplo de Test 1, representando el eje vertical la intensidad, y representando el eje horizontal el angulo de difraccion. Fig. 1B muestra, en particular, los resultados para el derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo 8.
Fig. 1C es un diagrama que muestra los resultados de difraccion de rayos X obtenidos en el Ejemplo de Test 1, representando el eje vertical la intensidad, y representando el eje horizontal el angulo de difraccion. Fig. 1C muestra, en particular, los resultados para el derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo Comparativo 8.
Fig. 2 es una fotograffa microscopica del polvo del derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo 10.
Fig. 3 es una fotograffa microscopica del polvo del derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo 11.
Fig. 4 es una fotograffa microscopica del polvo del derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo 12.
Fig. 5 es una fotograffa microscopica del polvo de nifedipino obtenido en el Ejemplo 14.
Fig. 6 es una fotograffa microscopica del polvo de propionato de fluticasona obtenido en el Ejemplo 19.
Fig. 7 es una fotograffa microscopica del polvo de propionato de fluticasona obtenido en el Ejemplo 20.
Fig. 8 es un diagrama que muestra los resultados de un test que implica administracion oral en la rata. En el diagrama, el eje vertical representa la concentracion de farmaco en el suero sangumeo (pg/mL), y el eje horizontal representa el tiempo transcurrido (horas).
Modo Operativo para Realizacion de la Invencion
En lo sucesivo, se describiran realizaciones de la presente invencion, poniendo enfasis en las parffculas finas del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico y el metodo para produccion de las parffculas finas del compuesto organico para uso medico de la presente invencion. En este caso, en relacion con el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion, y las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo de produccion y analogos, como se ha descrito previamente, el termino "compuesto organico" conforme a la presente invencion es un concepto supraordinado que incluye el "compuesto organico poco soluble en agua para uso medico", y el termino "parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas" es tambien un compuesto supraordinado que incluye las "parffculas finas de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico". Dicho de otro modo, el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion, y las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el mismo no pretenden restringirse particularmente a usos medicos, sino que incluyen usos tales como productos agroqmmicos, productos alimenticios y analogos. De aqrn en adelante, las realizaciones de las parffculas finas de compuesto organico para uso medico poco solubles en agua o el metodo para produccion de parffculas finas de compuesto organico para uso medico como se describen en lo que sigue, pueden utilizarse tambien en conexion con el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas y las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion.
Las parffculas finas de compuesto organico para uso medico poco solubles en agua incluidas en el polvo de la presente invencion pueden producirse por mezcla de un compuesto organico poco soluble en agua para uso medico con una sal fisiologicamente aceptable y un poliol fisiologicamente aceptable, y molienda en fase humeda del compuesto organico. En este caso, la mezcladura se considera satisfactoria si el compuesto organico poco soluble en agua para uso medico, la sal fisiologicamente aceptable, y el poliol fisiologicamente aceptable se mezclan finamente, y el orden de adicion de estos componentes no debe considerarse limitado. Por ejemplo, la mezcladura puede realizarse por adicion de la sal fisiologicamente aceptable y el poliol fisiologicamente aceptable al compuesto organico poco soluble en agua para uso medico, o puede realizarse tambien por adicion del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico a la sal fisiologicamente aceptable y el poliol fisiologicamente aceptable. En particular, las parffculas finas de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que se incluyen en el polvo de la presente invencion pueden producirse por adicion de una sal fisiologicamente aceptable y un poliol fisiologicamente aceptable a un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80°C o mas, molienda en fase humeda del compuesto organico, y eliminacion subsiguiente de la sal y el poliol. La molienda en fase humeda puede realizarse por mezcladura del compuesto organico, la sal y el poliol, y amasado de la mixtura.
Preferiblemente, las parffculas finas de compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion se producen por realizacion de la molienda en fase humeda sin utilizacion de un adyuvante de pulverizacion solido duro, y mas preferiblemente, las parffculas finas se producen por realizacion de la molienda en fase humeda sin utilizacion de un adyuvante de pulverizacion solido hecho de vidrio, de metal tal como acero inoxidable, de materiales ceramicos tales como zirconia y alumina, o de un poffmero tal como poliestireno duro. Muy preferiblemente, las parffculas finas del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion se producen por realizacion de molienda en fase humeda, sin utilizacion de un adyuvante de pulverizacion solido ademas de la sal y el modificador de la viscosidad fisiologicamente aceptables.
Como el compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion, se utiliza un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80°C o mas, pero el compuesto organico es preferiblemente un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 84°C o mas, mas preferiblemente un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 120°C o mas, aun mas preferiblemente un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 150°C o mas, y muy preferiblemente un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 200°C o mas. En otro aspecto, el compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion es preferiblemente un
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compuesto organico que tiene un punto de fusion de 350°C o menos. El compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que puede utilizarse para el metodo de la presente invencion es preferiblemente un compuesto organico que tiene una estructura cristalina densa y dura, ya que un compuesto organico que tiene un punto de fusion alto tiende a exhibir una estructura cristalina dura, y por tanto es adecuado para el metodo para produccion de partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion.
En relacion con el metodo de produccion de la presente invencion, el compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que puede utilizarse para el metodo de la presente invencion que debe molerse en fase humeda en poliol, es preferiblemente un compuesto organico que es menos soluble en poliol. La solubilidad del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico en poliol es preferiblemente 0,001 a 100% (masa/volumen), mas preferiblemente 0,001 a 50% (masa/volumen), y aun mas preferiblemente 0,001 a 10% (masa/volumen).
En cuanto al compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion, pueden mencionarse compuestos organicos que pueden adaptarse a, por ejemplo, un farmaco antipiretico, un farmaco analgesico, un farmaco antiinflamatorio, un farmaco anti-gota, un farmaco terapeutico para hiperuricemia, un medicamento sommfero, un farmaco sedante, un farmaco antiansiedad, un farmaco antipsicotico, un antidepresivo, un farmaco anti-mamaco, un psicoestimulante, un farmaco antiepileptico, un relajante muscular, un farmaco terapeutico para la enfermedad de Parkinson, un farmaco de accion sobre el sistema nervioso autonomo, un farmaco mejorador de la circulacion y el metabolismo cerebrales, un farmaco terapeutico para la alergia, un farmaco cardiotonico, un farmaco antianginal, un p-bloqueador, un antagonista de Ca, un farmaco antiarntmico, un farmaco antidiuretico, un farmaco diuretico, un farmaco hipotensivo, un farmaco terapeutico para trastornos de la circulacion periferica, un farmaco para la hiperlipidemia, un farmaco hipertensivo, un estimulante respiratorio, un broncodilatador, un farmaco terapeutico para el asma, un farmaco antitusfgeno, un expectorante, un farmaco terapeutico para la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, un farmaco terapeutico para la ulcera peptica, un farmaco purgante, un antidiarreico/acondicionador intestinal, un farmaco contra la diabetes, una preparacion de hormona adreno-cortical, una preparacion de hormona sexual, un farmaco para la osteoporosis, un farmaco mejorador del metabolismo oseo, una preparacion vitammica, un farmaco hematmico, una preparacion coagulante de la sangre, un farmaco para quimioterapia, un antibiotico, un farmaco antifungico, un farmaco antiviral, un farmaco anticancer, un inmunosupresor, un farmaco oftalmologico, un farmaco otorrinolaringologico, un farmaco para la cavidad oral, un farmaco dermatologico, un producto radiofarmaceutico, un farmaco diagnostico, un farmaco para mejora de la vida, y un medicamento herbal.
Ejemplos del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que pueden utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion incluyen nifedipino (punto de fusion: 172 a 175 grados C), nicardipino (punto de fusion: 136 a 138 grados C), nimodipino (punto de fusion: 123 a 126 grados C), dipiridamol (punto de fusion: 165 a 169 grados C), disopiramida (punto de fusion: aproximadamente 204 grados C), hidrocloruro de prazosina (punto de fusion: aproximadamente 275 grados C (descomposicion)), prednisolona (punto de fusion: aproximadamente 235 grados C (descomposicion)), acetato de cortisona (punto de fusion: aproximadamente 240 grados C (descomposicion)), dexametasona (punto de fusion: aproximadamente 245 grados C (descomposicion)), betametasona (punto de fusion: aproximadamente 240 grados C (descomposicion)), dipropionato de beclometasona (punto de fusion: aproximadamente 208 grados C (descomposicion)), propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273 grados C (descomposicion)), budesonida (punto de fusion: aproximadamente 240 grados C (descomposicion)), fluocinolona-acetonido (punto de fusion: aproximadamente 266 a 274 grados C (descomposicion)), indometacina (punto de fusion: 155 a 162 grados C), naproxeno (punto de fusion: 154 a 158 grados C), ketoprofeno (punto de fusion: 94 a 97 grados C), 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4- hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona (al que se hace referencia en lo sucesivo como derivado de quinolinona) (punto de fusion: 186 a 187 grados C), fenitoma (punto de fusion: aproximadamente 296 grados C (descomposicion)), fenacemida (punto de fusion: 214 a 216 grados C), etotoma (punto de fusion: 90 a 95 grados C), primidona (punto de fusion: 279 a 284 grados C), diazepam (punto de fusion: 130 a 134 grados C), nitrazepam (punto de fusion: aproximadamente 227 grados C (descomposicion)), clonazepam (punto de fusion: aproximadamente 240 grados C (descomposicion)), digitoxina (punto de fusion: 256 a 257 grados C (descomposicion)), espironolactona (punto de fusion: 198 a 207 grados C), triamtereno (punto de fusion: 316 grados C), clortalidona (punto de fusion: 217 grados C), politiazida (punto de fusion: 202,5 grados C), benztiazida (punto de fusion: 231,5 grados C), griseofulvina (punto de fusion: 218 a 222 grados C), acido nalidfxico (punto de fusion: 225 a 231 grados C), cloranfenicol (punto de fusion: 149 a 153 grados C), clorzoxazona (punto de fusion: 188 a 192 grados C), fenprobamato (punto de fusion: 102 a 105,5 grados C), mequitacina (punto de fusion: 146 a 150 grados C), bisbentiamina (punto de fusion: 140 a 144 grados C), triamcinolona- acetonido (punto de fusion: aproximadamente 290 grados C (descomposicion)), fluconazol (punto de fusion: 137 a 141 grados C), miconazol (punto de fusion: 84 a 87 grados C), rifampicina (punto de fusion: 183 a 188 grados C (descomposicion)), dacarbacina (punto de fusion: aproximadamente 204 grados C (descomposicion)), mitomicina C (punto de fusion: 300 grados C o mas), bicalutamida (punto de fusion: 190 a 195 grados C), paclitaxel (punto de fusion: 220 a 223 grados C), ubenimex (punto de fusion: aproximadamente 234 grados C (descomposicion)), fumarato de clemastina (punto de fusion: 176 a 180 grados C (descomposicion)), eritromicina (punto de fusion: 133 a 138 grados C), anfotericina B (punto de fusion: 170 grados C), cefiximo (punto de fusion: aproximadamente 240 grados C (descomposicion)), salazosulfapiridina (punto de fusion: 240 a 249 grados C), esparfloxacino (punto de fusion: 266 grados C (descomposicion)), tinidazol (punto de fusion: 125 a 129 grados C), vidarabina (punto de fusion: 248 a 254 grados C (descomposicion)), aciclovir (punto de fusion: 300 grados C
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Conforme a la presente memoria descriptiva, el termino "fisiologicamente aceptable" significa que la sustancia puede ingerirse sin causar problema fisiologico particular alguno. Si una sustancia es sustancia fisiologicamente aceptable o no, se determina adecuadamente por el organismo de ingesta de que se trate, la forma de ingestion, o analogos. Ejemplo de disolventes fisiologicamente aceptables incluyen los materiales aprobados como aditivos o disolventes para productos farmaceuticos o productos alimenticios, y analogos.
La "sal fisiologicamente aceptable" que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion no esta limitada particularmente, con tal que la misma sea una sal que puede ingerirse sin causar problema fisiologico particular alguno. Ejemplos preferidos de la sal fisiologicamente aceptable incluyen sales que son menos solubles en polioles, sales que son muy solubles en agua, y/o sales que son menos higroscopicas y tienen una dureza adecuada para la pulverizacion fina de compuestos organicos. Mas preferida como la sal fisiologicamente aceptable que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion, es una sal que tiene dos o mas de estas propiedades. La solubilidad de la sal fisiologicamente aceptable en poliol es preferiblemente 10% (masa/volumen) o menos. Adicionalmente, en el caso de realizacion de la eliminacion despues de la pulverizacion mas convenientemente, la sal fisiologicamente aceptable es preferiblemente una sal que tenga alta solubilidad en agua.
Ejemplos de la "sal fisiologicamente aceptable" que pueden utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato disodico, dihidrogeno-citrato de sodio, dihidrogeno-citrato de potasio, dihidrogeno-fosfato de sodio, dihidrogeno-fosfato de potasio, hidrogenofosfato disodico e hidrogenofosfato dipotasico. Pueden mencionarse cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, citrato de sodio, dihidrogeno-fosfato de sodio, dihidrogeno-fosfato de potasio, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato dipotasico y analogas, prefiriendose cloruro de sodio.
La "sal fisiologicamente aceptable" que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion se somete preferiblemente a pulverizacion o analogos, antes de mezclarla con el compuesto organico poco soluble en agua para uso medico, a fin de ajustar el diametro de partfcula. En caso necesario, la sal fisiologicamente aceptable puede tratarse tambien para disminuir el contenido de humedad mediante, por ejemplo, secado a presion reducida a una temperatura de 30 a 200°C, para el proposito de prevencion de la fusion de partfculas y el crecimiento de las partfculas debido a la humedad contenida en ella. En el caso de ajustar previamente el diametro de partfcula de la
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sal fisiologicamente aceptable, el diametro medio volumetrico de las partfculas puede ser, por ejemplo, 5 a 300 pm, o 10 a 200 pm, pero el diametro medio volumetrico es preferiblemente 0,01 a 300 pm, mas preferiblemente 0,1 a 100 pm, aun mas preferiblemente 0,5 a 50 pm, y muy preferiblemente 1 a 5 pm. La cantidad de uso de la sal es preferiblemente 1 a 100 veces, mas preferiblemente 5 a 30 veces, y aun mas preferiblemente 10 a 20 veces, con respecto a la masa del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico. Las sales pueden utilizarse individualmente, o se pueden utilizar como mixturas de dos o mas especies.
El "poliol fisiologicamente aceptable" que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion no esta limitado particularmente, con tal que el mismo sea una sal que puede ingerirse sin causar problema fisiologico particular alguno. Ejemplos preferidos del poliol fisiologicamente aceptable incluyen polioles que tienen baja solubilidad para las sales, polioles que son altamente solubles en agua, polioles que tienen punto de congelacion bajo, y/o polioles que tienen punto de inflamacion elevado. En el caso de realizacion de la eliminacion despues de la pulverizacion mas convenientemente, el poliol fisiologicamente aceptable es preferiblemente un poliol que tiene alta solubilidad en agua.
Ejemplos del "poliol fisiologicamente aceptable" que puede utilizarse para el metodo de produccion de la presente invencion incluyen glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, y dietilenglicol, prefiriendose propilenglicol o glicerina. El poliol que se utiliza para el metodo de produccion de la presente invencion es preferiblemente un poliol que tiene viscosidad alta. La viscosidad de dicho poliol a 20°C es, por ejemplo, 40 mPas o mas, preferiblemente 50 mPas o mas, y mas preferiblemente 80 mPas o mas. El ftmite superior de la viscosidad a 20°C del poliol que se utiliza para el metodo de produccion de la presente invencion no esta limitado particularmente, sino que puede seleccionarse dentro de un intervalo de, por ejemplo, 40 mPas o mas y 5.000 mPas o menos, preferiblemente 50 mPas o mas y 3.000 mPas o menos, y mas preferiblemente 80 mPa s o mas y 2.000 mPa s o menos.
La cantidad de uso de poliol fisiologicamente aceptable en el metodo de produccion de la presente invencion es preferiblemente 1 a 100 veces, y mas preferiblemente 2 a 10 veces, con respecto a la masa del compuesto organico que va a ser pulverizado finamente. El tipo de poliol utilizado puede determinarse adecuadamente teniendo en consideracion la solubilidad del compuesto organico que va a ser pulverizado finamente. Los polioles pueden utilizarse individualmente, o pueden utilizarse como mixturas de dos o mas especies.
Por lo que respecta al metodo de produccion de la presente invencion, es preferible que el producto de amasado del compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, el poliol y la sal, tengan una viscosidad elevada. En cuanto al metodo de aumento de la viscosidad del producto de amasado, es preferible un metodo de utilizacion de una mixtura preparada por adicion de un modificador de la viscosidad al poliol, y puede aumentar efectivamente la eficiencia de pulverizacion. El modificador de la viscosidad que debe anadirse al poliol es preferiblemente un compuesto fisiologicamente aceptable que tenga un efecto de aumento de la viscosidad cuando se disuelve o se suspende en el poliol. En el caso de realizacion de la eliminacion despues de la pulverizacion mas convenientemente, el modificador de la viscosidad tiene preferiblemente solubilidad alta en agua, incluyendo ejemplos acido cftrico, acido DL-malico, D-sorbitol, D-manitol, maltitol, maltosa, acido tartarico, glucosa, eritritol, xilitol, D-xilosa, trehalosa, fructosa, acido lactico, lactosa, glicina, urea, acido malico y acido malonico, prefiriendose acido cftrico. La viscosidad a 20°C del poliol anadido con un modificador de la viscosidad de este tipo es preferiblemente 1.000 mPa s o mas, mas preferiblemente 2.000 mPa s o mas, aun mas preferiblemente 5.000 mPas o mas, y muy preferiblemente 10.000 mPas o mas. El ftmite superior de la viscosidad a 20°C del poliol anadido por un modificador de la viscosidad de la presente invencion no esta limitado particularmente, sino que puede seleccionarse dentro del intervalo de, por ejemplo, 1.000 mPa s o mas y 5.000.000 mPa s o menos, preferiblemente 1.000 mPa s o mas y 1.000.000 mPa s o menos, mas preferiblemente 2.000 mPa s o mas y
500.000 mPa s o menos, aun mas preferiblemente 5.000 mPa s o mas y 300.000 mPa s o menos, y muy preferiblemente 10.000 mPas o mas y 100.000 mPas o menos.
En relacion con el aparato de pulverizacion utilizado para realizar la molienda en fase humeda del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico conforme al metodo de produccion de la presente invencion, puede utilizarse cualquier aparato sin limitacion particular, con tal que el aparato sea capaz de amasar y dispersar el compuesto organico poco soluble en agua para uso medico, la sal, el poliol y/o el modificador de la viscosidad por un medio mecanico. Ejemplos del aparato de pulverizacion incluyen los aparatos de pulverizacion utilizados convencionalmente tales como un amasador, un rodillo doble, un rodillo triple, un molino de rozamiento, un molino Hoover, y un amasador-dispersor de paletas de discos.
La temperatura de pulverizacion puede determinarse adecuadamente teniendo en consideracion al mismo tiempo el compuesto organico poco soluble en agua para uso medico que debe pulverizarse finamente, el aparato de pulverizacion, o analogos. La temperatura de pulverizacion no esta limitada particularmente, pero preferiblemente es -50 a 50°C, mas preferiblemente, -20 a 30°C, y muy preferiblemente -10 a 25°C. El tiempo de pulverizacion puede ser determinado adecuadamente teniendo al mismo tiempo en consideracion el compuesto organico que debe pulverizarse finamente, el aparato de pulverizacion, o analogos. El tiempo de pulverizacion puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 a 50 horas, preferiblemente 3 a 30 horas, mas preferiblemente 5 a 20 horas, y muy preferiblemente 6 a 18 horas.
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Una vez completada la pulverizacion del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico, se eliminan la sal y el poliol utilizados en la pulverizacion, y de este modo pueden obtenerse las partfculas finas de compuesto organico poco soluble en agua finamente pulverizadas, deseadas. Espedficamente, la mixtura del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico, la sal, el poliol y/o el modificador de la viscosidad se hace uniforme en un disolvente utilizando un homogeneizador o analogos, y posteriormente la sal, el poliol y/o el modificador de la viscosidad se eliminan por filtracion y lavado con agua. El disolvente que puede utilizarse para hacer uniforme la mixtura, es un disolvente en el cual el poliol, la sal y el modificador de la viscosidad se disuelven facilmente, en tanto que el compuesto organico poco soluble en agua finamente pulverizado para uso medico es diffcil de disolver. El disolvente no esta limitado particularmente, con tal que el mismo sea un disolvente fisiologicamente aceptable. El disolvente es preferiblemente agua, pero pueden utilizarse tambien disolventes distintos de agua. Ejemplos de los disolventes distintos de agua incluyen lfquidos mixtos de disolventes organicos tales como acido acetico, metanol y etanol, con agua. El metodo de filtracion no esta limitado particularmente, y puede realizarse usualmente por un metodo conocido que se utiliza para filtrar los contenidos de compuestos organicos. Ejemplos del metodo de filtracion incluyen un metodo de filtracion a vado, un metodo de filtracion a presion, un metodo de membrana de ultrafiltracion, y analogos.
Probablemente, las partfculas finamente pulverizadas se agregaran, dado que usualmente tienen alta energfa superficial. Por ello, puede anadirse un aditivo para prevenir la agregacion secundaria despues de la eliminacion de la sal y analogos. Ejemplos del agente preventivo de la agregacion secundaria incluyen etanol, glicerina, propilenglicol, citrato de sodio, lecitina de soja purificada, fosfolfpidos, D-sorbitol, lactosa, xilitol, goma arabiga, esteres de sacarosa de acidos grasos, polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado, esteres de acidos grasos con polioxietileno, polioxietilenglicol, esteres de acidos grasos con polioxietilen-sorbitan, sales de acidos alquilsulfuricos, sales de acidos alquilbencenosulfonicos, sales de esteres de acido sulfosucdnico, polioxietilen-polioxipropilen-glicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vimlico), hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil- metilcelulosa, carmelosa sodica, polfmeros de carboximetilo, sales de acidos N-acilglutamicos, copolfmeros de acido acnlico, copolfmeros de acido metacnlico, casema sodica, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, y analogos. El agente preventivo de la agregacion secundaria puede utilizarse individualmente, o se puede utilizar como mixturas de dos o mas especies de agentes preventivos de la agregacion secundaria.
Despues de la eliminacion de la sal y el poliol, el disolvente utilizado en la eliminacion de la sal o analogos puede eliminarse de las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua finamente pulverizadas para uso medico obtenidas, por realizacion de un tratamiento de secado. El metodo de secado no esta limitado particularmente, pudiendo utilizarse un metodo que se utilice usualmente para secar un compuesto organico. Ejemplos del metodo de secado incluyen un metodo de secado a vado, un metodo de liofilizacion, un metodo de secado por pulverizacion, un metodo de secado por congelacion-pulverizacion, y analogos. La temperatura de secado o el tiempo de secado para el proceso de secado no estan limitados particularmente, pero se prefiere realizar el secado a baja temperatura a fin de mantener la estabilidad qrnmica de las partfculas del compuesto organico para uso medico y prevenir la agregacion secundaria de las partfculas, siendo preferible realizar un metodo de liofilizacion, un metodo de secado por pulverizacion, o un metodo de secado por congelacion-pulverizacion.
El diametro medio de partfcula de las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua finamente pulverizadas para uso medico obtenidas por el metodo de produccion de la presente invencion, esta usualmente en el rango de 600 nm o menos. El diametro medio de partfcula puede depender del tipo del compuesto organico utilizado, las condiciones de produccion, o analogos, pero puede estar dentro del intervalo de, por ejemplo, 10 a 500 nm, 20 a 300 nm, o 20 a 200 nm. El diametro medio de partfcula de las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua finamente pulverizadas para uso medico obtenidas por el metodo de produccion de la presente invencion esta preferiblemente en el rango de 500 nm o menos, mas preferiblemente 450 nm o menos, aun mas preferiblemente 300 nm o menos, todavfa mas preferiblemente 200 nm o menos, aun mas preferiblemente 100 nm o menos, y muy preferiblemente 80 nm o menos. En otro aspecto, el diametro medio de partfcula de las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua finamente pulverizadas para uso medico obtenidas por el metodo de produccion de la presente invencion, esta usualmente en el rango de 10 nm o mas, mas preferiblemente 20 nm o mas, aun mas preferiblemente 30 nm o mas, todavfa mas preferiblemente 40 nm o mas, y muy preferiblemente 50 nm o mas. El rango de diametro medio de partfcula de las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua pulverizadas finamente para uso medico obtenidas por el metodo de produccion de la presente invencion, no esta limitado particularmente sino que el diametro medio de partfcula puede seleccionarse en el intervalo de, por ejemplo, 10 nm o mas y 600 nm o menos, preferiblemente 10 nm o mas y 500 nm o menos, mas preferiblemente 10 nm o mas y 450 nm o menos, aun mas preferiblemente 10 nm o mas y 300 nm o menos, todavfa mas preferiblemente 20 nm o mas y 200 nm o menos, aun mas preferiblemente 30 nm o mas y 100 nm o menos, y muy preferiblemente 50 nm o mas y 80 nm o menos. El diametro medio de partfcula de las partfculas puede medirse por tecnicas de medida del tamano de partfcula utilizadas convencionalmente tales como un metodo microscopico, un metodo de tamizado, un metodo de contador Coulter, un metodo de sedimentacion, un metodo de permeacion de aire, y un metodo de adsorcion de gas, pero el diametro medio de partfcula conforme a la presente invencion significa el diametro medio de partfcula medido conforme a un metodo de adsorcion de gas. El metodo esta basado en el principio de que cuando moleculas o iones que tienen un tamano conocido se adsorben en la superficie de las partfculas, las partfculas adsorben las moleculas o iones conforme a su area de superficie espedfica. Asf, el metodo
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es un metodo de determinacion del area de la superficie espedfica que utiliza una ecuacion de isoterma de adsorcion o una isoterma, y calculo del diametro medio de partfcula, siendo el metodo excelente como metodo para medida del diametro medio de partfcula de partfculas finamente pulverizadas.
Las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion tienen caractensticas excelentes como preparaciones, y por tanto pueden utilizarse como productos farmaceuticos de diversas formulaciones.
Por ejemplo, en el caso de utilizacion de las partfculas finas como inhalacion, una materia solida que contiene disolvente (a la cual se hace referencia en lo sucesivo como torta humeda) de las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua pulverizadas finamente para uso medico obtenidas por eliminacion de la sal y el poliol despues de la pulverizacion, se suspende en agua, y puede prepararse en partfculas porosas que tienen un tamano de aproximadamente 1 a 30 pm por un metodo de secado por congelacion-pulverizacion. Una pequena cantidad de un agente tensioactivo puede anadirse tambien al agua, a fin de mejorar la dispersabilidad de las pardculas. Analogamente, con objeto de mejorar la dispersabilidad, puede anadirse tambien una pequena cantidad de un aditivo volatil tal como etanol. Cuando se anade un aditivo volatil, el etanol puede eliminarse por destilacion durante el proceso de secado, y por tanto, puede evitarse el efecto irritante en comparacion con el caso de la adicion de un agente tensioactivo. Las partfculas porosas de forma esferica o irregular que tienen un tamano de aproximadamente 1 a 30 pm asf obtenidas, tienen un peso espedfico ligero debido a su porosidad, y tienen tambien fluidez satisfactoria. Asf pues, las partfculas tienen caractensticas excelentes como inhalacion.
En el caso de utilizacion de las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua para uso medico de la presente invencion en una preparacion inyectable, una gota oftalmica, un unguento, una preparacion de absorcion transdermica, o analogas, puede prepararse y utilizarse una dispersion acuosa por adicion de un agente preventivo de la agregacion secundaria a la torta humeda. Como el agente preventivo de la agregacion secundaria, por ejemplo, pueden mencionarse agentes tensioactivos conocidos, y analogos. Espedficamente, puede hacerse uso de los compuestos mencionados como el agente preventivo de la agregacion secundaria que se puede anadir despues de la eliminacion de la sal o el poliol. Una dispersion acuosa preparada por utilizacion de un polfmero tal como un copolfmero de acido acnlico o un copolfmero de acido metacnlico como el agente preventivo de la agregacion secundaria, puede utilizarse como una preparacion DDS. En el momento de la preparacion de una dispersion acuosa, pueden utilizarse los aparatos utilizados convencionalmente. Ejemplos de tales aparatos incluyen un homogeneizador, un homomezclador, un dispersor ultrasonico, un homogeneizador de alta presion, y analogos.
La dispersion acuosa puede conformarse tambien en un polvo por secado de pulverizacion, liofilizacion, liofilizacion- secado por pulverizacion, o analogos. El polvo asf producido tiene redispersabilidad excelente en agua, y por tanto, tiene caractensticas excelentes como preparacion inyectable que se prepara extemporaneamente en el momento de su utilizacion, una gota oftalmica, o una preparacion oral.
Las partfculas finas del compuesto organico poco soluble en agua pulverizadas finamente para uso medico de la presente invencion pueden dispersarse tambien en una sustancia oleosa y utilizarse como unguento, una preparacion de capsula, una preparacion de absorcion transdermica o analogas. La sustancia oleosa no esta limitada particularmente, con tal que la misma sea una sustancia que puede utilizarse en procesos de formulacion convencionales. Ejemplos de la sustancia oleosa incluyen parafina lfquida, petrolatum, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, aceite vegetal, y analogos. Las sustancias oleosas pueden utilizarse individualmente, o pueden utilizarse como mixturas de dos o mas sustancias oleosas. En el momento de la preparacion de una dispersion en una sustancia oleosa, pueden utilizarse los aparatos que se emplean convencionalmente. Ejemplos de tales aparatos incluyen un homogeneizador, un homomezclador, un dispersor ultrasonico, un homogeneizador de alta presion, un rodillo doble, un rodillo triple, un amasador-dispersor de paletas de discos, y analogos.
A continuacion, la presente invencion se describira con mayor detalle por medio de Ejemplos, pero no debe entenderse que la presente invencion este limitada por los Ejemplos que siguen. La medida del tamano medio de partfcula se realizo en todos los casos utilizando un analizador de area de superficie espedfica tipo BET (Macsorb Tipo mH-1201, fabricado por Mountech Co., Ltd.).
1. Pulverizacion de diversos compuestos organicos para uso medico conforme al metodo de la presente invencion
Como el compuesto organico para uso medico se utilizaron indometacina, nifedipino, acetato de cortisona, p- caroteno, fenofibrato, dipropionato de beclometasona, el derivado de quinolinona [7-(3,5-dimetoxi-4- hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona], miconazol, ketoprofeno, propionato de fluticasona, pranlukast hidratado, dexametasona, zafirlukast para ser pulverizados finamente por el metodo de la presente invencion y un metodo de utilizacion de un molino de chorro.
Ejemplo 1
9,3 gramos de indometacina (punto de fusion: 155 a 162°C) que tema un diametro medio de partfcula de 3980 nm, y 140,7 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L
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(amasadora de tipo destructivo, fabricada por Yoshida Seisakusho Co. Ltd.), y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente 35,5 g de glicerina en la mixtura, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 15 horas a 5°C. A continuacion, el contenido se puso en 1 litro de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 40°C, para obtener 8,7 g de indometacina que tema un diametro medio de partfcula de 120 nm.
[Ejemplo Comparativo 1]
La pulverizacion de la indometacina se llevo a cabo utilizando un molino de chorro (Tipo 50-AS, fabricado por Hosokawa Alpine AG), a una presion del aire de suministro de 0,5 MPa y una presion del aire de molienda de 0,3 MPa. El diametro medio de partfcula de la indometacina resultante era 1060 nm.
Ejemplo 2
13,6 g de nifedipino (punto de fusion: 172 a 175°C) que tema un diametro medio de partfcula de 4310 nm, y 136,4 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 28 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 8 horas a 10°C. A continuacion, el contenido se puso en 1 L de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 50°C, para obtener 9,8 g de nifedipino que tema un diametro medio de partfcula de 260 nm.
(Ejemplo Comparativo 2)
La pulverizacion de nifedipino se llevo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del nifedipino resultante era 910 nm.
Ejemplo 3
9.0 g de acetato de cortisona (punto de fusion: aproximadamente 240°C) que tema un diametro medio de partfcula de 1060 nm, y 141 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 38 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 18 horas a 10°C. A continuacion, el contenido se puso en 1 L de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 50°C, para obtener 7,4 g de acetato de cortisona que tema un diametro medio de partfcula de 260 nm.
Ejemplo 4
9.0 g de p-caroteno (punto de fusion: 176 a 183°C) que tema un diametro medio de partfcula de 1720 nm, y 141 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 42 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 6 horas a -4°C. A continuacion, el contenido se puso en 1 L de agua destilada, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 50°C, para obtener 7,5 g de p-caroteno que tema un diametro medio de partfcula de 200 nm.
(Ejemplo Comparativo 3)
La pulverizacion de p-caroteno se llevo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del p-caroteno resultante era 570 nm.
Ejemplo 5
0,1 g de fenofibrato (punto de fusion: 80 a 83°C) que tema un diametro medio de partfcula de 6640 nm, y 2,2 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron lentamente gota a gota 0,56 g de un lfquido viscoso de glicerina que contema 50% en peso de acido cftrico (viscosidad: 20°C, 70000 mPas), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-505, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se redisperso por
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medio del aparato ultrasonico y se liofilizo despues, para obtener 0,075 g de fenofibrato que tema un diametro medio de partfcula de 423 nm.
(Ejemplo Comparativo 4)
La pulverizacion de fenofibrato se realizo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del fenofibrato resultante era 1377 nm.
Ejemplo 6
8,0 g de dipropionato de beclometasona (punto de fusion: aproximadamente 208°C) que tema un diametro medio de partfcula de 1820 nm, y 134 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 30 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 8 horas a 10°C. A continuacion, el contenido se puso en 500 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un aparato homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 50°C, para obtener 7,1 g de dipropionato de beclometasona que tema un diametro medio de partfcula de 280 nm.
(Ejemplo Comparativo 5)
La pulverizacion de dipropionato de beclometasona se realizo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del dipropionato de beclometasona resultante era 730 nm.
Ejemplo 7
13.6 g del derivado de quinolinona [7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-
quinolinona] (punto de fusion: 186 a 187°C) que tema un diametro medio de partfcula de 1280 nm, y 136,4 g de citrato de sodio pulverizado se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 28 g de propilenglicol, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 15,5 horas a 5°C en una atmosfera de gas argon. A continuacion, el contenido se puso en 1 L de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 40°C, para obtener 11,8 g del derivado de quinolinona que tema un diametro medio de partfcula de 130 nm.
Ejemplo 8
13.6 g del derivado de quinolinona [7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-
quinolinona] que tema un diametro medio de partfcula de 1280 nm, y 136,4 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 28 g de dietilenglicol, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 5 horas a 5°C en una atmosfera de gas argon. A continuacion, el contenido se puso en 1 L de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 40°C, para obtener 11,8 g del derivado de quinolinona que tema un diametro medio de partfcula de 85 nm.
(Ejemplo Comparativo 6)
La pulverizacion del derivado de quinolinona [7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil- 2(1H)-quinolinona] se realizo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del derivado de quinolinona resultante era 620 nm.
(Ejemplo Comparativo 7)
La pulverizacion final del derivado de quinolinona [7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1- metil-2(1H)-quinolinona] se llevo a cabo conforme al metodo descrito en el Documento de Patente 8. Se cargaron 1 g del derivado de quinolinona que tema un diametro medio de partfcula de 1280 nm, y 9 g de D-manitol en un molino de muestra vibrante (TI-100, fabricado por Heiko Seisakusho, Ltd.; vaso de alumina de 100 mL, varilla de molienda; un tipo cilmdrico con diametro de 35 mm x 49 mm hecho de alumina), y se mezclaron uniformemente. La molienda se realizo durante 60 minutos. A continuacion, el contenido se puso en 100 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l que contema 9 g de cloruro de sodio disuelto, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, despues de lo cual la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 40°C, para obtener 0,8 g del derivado de quinolinona que tema un diametro medio de partfcula de 128 nm. Adicionalmente, D-manitol es un azucar-alcohol descrito en el metodo
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descrito en el Documento de Patente 8, tal que D-manitol puede pulverizar finamente un compuesto poco soluble de modo muy satisfactorio.
Ejemplo 9
10,0 g de miconazol (punto de fusion: 84 a 87°C) que tema un diametro medio de partfcula de 10900 nm, y 100,0 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 21,0 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 18 horas a 20°C. A
continuacion, el contenido se enfrio rapidamente con nitrogeno lfquido y se puso en 1 L de agua destilada enfriada a
5°C, dispersandose uniformemente la mixtura con un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua destilada a 5°C, y la torta humeda resultante se redisperso luego en un aparato ultrasonico, despues de lo cual se liofilizo, para obtener 6,7 g de miconazol que tema un diametro medio de partfcula de 295 nm.
(Ejemplo Comparativo 8)
La pulverizacion de miconazol se llevo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del miconazol resultante era 651 nm.
Ejemplo 10
6,8 g de ketoprofeno (punto de fusion: 94 a 97°C) que tema un diametro medio de partfcula de 3010 nm, y 105,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 25,3 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 18 horas a 20°C. A
continuacion, el contenido se enfrio rapidamente con nitrogeno lfquido y se puso en 1 L de agua destilada que se
habfa enfriado a 5°C, dispersandose a continuacion uniformemente la mixtura con un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua destilada a 5°C, despues de lo cual la torta humeda resultante se redisperso en un aparato ultrasonico, liofilizandose a continuacion, para obtener 4,8 g de ketoprofeno que tema un diametro medio de partfcula de 285 nm.
(Ejemplo Comparativo 9)
Se realizo la pulverizacion del ketoprofeno de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del ketoprofeno resultante era 1136 nm.
Ejemplo 11
8,86 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 141,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 28,7 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 12 horas a 10°C. A continuacion, el contenido se puso en 1000 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, despues de lo cual la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 8,0 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 185 nm.
(Ejemplo Comparativo 10)
La pulverizacion del propionato de fluticasona se llevo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del propionato de fluticasona resultante era 438 nm.
Ejemplo 12
8 g de pranlukast hidratado (punto de fusion: aproximadamente 231 a 235°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 1088 nm, y 155 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron y mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 39,5 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 8 horas a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 1000 mL de agua destilada, y la mixtura se disperso uniformemente utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C para obtener 7,1 g de pranlukast hidratado que tema un diametro medio de partfcula de 78 nm.
(Ejemplo Comparativo 11)
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La pulverizacion del pranlukast hidratado se realizo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del pranlukast hidratado resultante era 577 nm.
Ejemplo 13
8 g de dexametasona (punto de fusion: aproximadamente 245°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 1249 nm, y 128 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron y mezclaron uniformemente. Se inyectaron luego gradualmente en la mixtura 31,2 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 8 horas a 20°C. A continuacion, se puso el contenido en 1000 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, despues de lo cual la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C para obtener 6,5 g de dexametasona que tema un diametro medio de partfcula de 168 nm.
(Ejemplo Comparativo 12)
La pulverizacion de la dexametasona se llevo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula de la dexametasona resultante era 727 nm.
Ejemplo 14
8 g de zafirlukast (punto de fusion: aproximadamente 200°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 5347 nm, y 128 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron y mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 40 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 8 horas a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 1000 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C para obtener 7,2 g de zafirlukast que tema un diametro medio de partfcula de 149 nm.
(Ejemplo Comparativo 13)
La pulverizacion de zafirlukast se realizo de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1. El diametro medio de partfcula del zafirlukast resultante era 558 nm.
Como es evidente cuando se comparan los Ejemplos 1 a 14 y los Ejemplos Comparativos 1 a 13, esta claro que partfculas de compuesto organico finamente pulverizado que tienen un diametro medio de partfcula notablemente pequeno en comparacion con el obtenido por un metodo convencional, pueden obtenerse por el metodo para producir partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion.
2. Introduccion utilizando un molino Hoover
Ejemplo 15
0,1 g de ketoprofeno (punto de fusion: 94 a 97°C) que tema un diametro medio de partfcula de 3010 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron gota a gota lentamente 0,45 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 20°C. A continuacion, el contenido se enfrio rapidamente con nitrogeno lfquido y se puso en agua destilada que se habfa enfriado a 5°C, y la mixtura se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua (agua destilada a 5°C), y la torta humeda resultante se redisperso con el aparato ultrasonico y se liofilizo despues, para obtener 0,07 g de ketoprofeno que tema un diametro medio de partfcula de 289 nm.
Ejemplo 16
0,1 g de pranlukast hidratado (punto de fusion: aproximadamente 231 a 235°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 1088 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 5 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron gota a gota 0,55 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de agua destilada, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,07 g de pranlukast hidratado que tema un diametro medio de partfcula de 73 nm.
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Como es obvio cuando se compara el Ejemplo 10 con el Ejemplo 15, y se compara el Ejemplo 12 con el Ejemplo 15, estaba claro que no existfa practicamente diferencia alguna en el diametro medio de partfcula obtenido por un molino Hoover de tipo refrigerado con agua y un amasador como el aparato de trituracion. Por tanto, se demostro que conforme al metodo de la presente invencion, aun cuando se utilizan tipos diferentes de aparatos para conformacion de las partfculas finas, puede llevarse a cabo una pulverizacion fina de compuestos organicos para uso medico.
3. Influencia de la viscosidad del poliol y adicion del modificador de la viscosidad sobre la eficiencia de pulverizacion
Se llevo a cabo el experimento siguiente para investigar la influencia ejercida por la viscosidad del poliol o el modificador de la viscosidad durante el proceso de pulverizacion fina de compuestos organicos para uso medico.
Ejemplo 17
0,1 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio de partfcula 2 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron lentamente gota a gota 0,62 g de glicerina (viscosidad: 20°C, 1500 mPas), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, despues de lo cual se llevo a cabo una pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,075 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 114 nm.
Ejemplo 18
0,1 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio 2 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron lentamente gota a gota 0,62 g de glicerina (viscosidad: 10°C, 4300 mPas), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose una pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 10°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,077 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 108 nm.
Ejemplo 19
0,1 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio 2 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron lentamente gota a gota 0,48 g de un lfquido viscoso de glicerina que contema 30% en peso de acido acetico (viscosidad: 20°C, 13000 mPas), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose luego la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, despues de lo cual la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,076 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 103 nm.
Ejemplo 20
0,1 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio 2 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron lentamente gota a gota 0,40 g de un lfquido viscoso de glicerina que contema 30% en peso de acido cftrico (viscosidad: 10°C, 30000 mPas), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 10°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,075 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 94 nm.
Ejemplo 21
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0,1 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio 2 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo refrigerado con agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron lentamente gota a gota 0,61 g de un aceite viscoso de glicerina que contema 50% en peso de acido cftrico (viscosidad: 20°C, 70000 mPas), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,078 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 92 nm.
Ejemplo 22
0,1 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio 2 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo de refrigeracion por agua, y se mezclaron uniformemente. Se anadieron luego lentamente gota a gota 0,61 g de un ftquido viscoso de glicerina que contema 50% en peso de acido cftrico (viscosidad: 10°C, 180000 mPas), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 10°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,072 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 70 nm.
Ejemplo 23
0,1 g de propionato de fluticasona (punto de fusion: aproximadamente 273°C (descomposicion)) que tema un diametro medio de partfcula de 7850 nm, y 1,6 g de cloruro de sodio pulverizado (diametro medio 5 pm) se cargaron en un molino Hoover de tipo de refrigeracion por agua, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se anadieron lentamente gota a gota 0,38 g de un ftquido viscoso de polietilenglicol 400 que contema 33% en peso de acido cftrico (viscosidad: 20°C, 15000 mPa s), se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion por amasado durante 100 ciclos a 20°C. A continuacion, el contenido se puso en 50 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y se disperso uniformemente con un aparato ultrasonico (TU-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 20°C, para obtener 0,072 g de propionato de fluticasona que tema un diametro medio de partfcula de 109 nm.
A partir de los resultados de los Ejemplos 17 a 23, esta claro que cuando la viscosidad del poliol aumenta por control de la temperatura y adicion de un modificador de la viscosidad, el diametro medio de partfcula obtenible se reduce.
4. Pulverizacion utilizando compuestos organicos que tienen punto de fusion bajo
Con objeto de confirmar que el metodo de la presente invencion es adecuado para compuestos que tienen punto de fusion alto, se llevo a cabo la formacion de partfculas finas conforme al metodo de la presente invencion se llevo a cabo utilizando ibuprofeno, que tiene un punto de fusion de 75 a 77°C.
(Ejemplo Comparativo 14)
7,7 g de ibuprofeno (punto de fusion: 75 a 77°C) que tema un diametro medio de partfcula de 18050 nm, y 143 g de cloruro de sodio pulverizado se cargaron en una amasadora de 0,2 L, y se mezclaron uniformemente. A continuacion, se inyectaron gradualmente en la mixtura 30 g de glicerina, se amaso el contenido y se mantuvo en forma de pasta, realizandose la pulverizacion durante 8 horas a -10°C. A continuacion, el contenido se puso en 500 mL de una solucion acuosa de acido acetico de concentracion 0,1 mol/l, y la mixtura se disperso uniformemente con un homogeneizador. La dispersion se filtro y se lavo luego con agua, y la torta humeda resultante se seco a presion reducida a 40°C, para obtener 6,3 g del ibuprofeno que tema un diametro medio de partfcula de 1900 nm.
Cuando se comparan los Ejemplos 1 a 14 y el Ejemplo Comparativo 14, esta claro que el metodo de produccion de la presente invencion permite obtener partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas que tienen un diametro medio de partfcula mas pequeno, en el caso de la formacion de partfculas finas de un compuesto organico que tiene un punto de fusion de 80° o mas.
5. Efecto de la pulverizacion cuando se utilizan otros polioles como adyuvante de pulverizacion ftquido
Con objeto de confirmar si pueden utilizarse tambien polioles distintos de glicerina como el adyuvante de pulverizacion que se utiliza para el metodo de la presente invencion, se realizo un test de pulverizacion fina que utilizaba diversos polioles.
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Se obtuvieron partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas de acetato de cortisona, todas ellas del mismo modo que en el Ejemplo 3, excepto que se utilizaron los polioles descritos en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Poliol
Diametro medio antes de la pulverizacion (nm) Diametro medio despues de la pulverizacion (nm)
Dietilenglicol
1060 480
Polietilenglicol
1060 590
Propilenglicol
1060 450
Glicerina
1060 260
Los diametros medios de partfcula de acetato de cortisona obtenidos se presentan en la Tabla 1. A partir de estos resultados, esta claro que incluso si se utiliza cualquier poliol entre glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y dietilenglicol, pueden obtenerse partfculas de compuesto organico finamente pulverizadas que tienen un diametro medio de partfcula suficiente y satisfactorio. Adicionalmente, esta claro tambien que la glicerina es adecuada como el poliol utilizado en la pulverizacion fina de acetato de cortisona.
6. Efecto de pulverizacion del caso en el que se utiliza D-manitol como adyuvante de pulverizacion solido
Se pulverizo nifedipino utilizando D-manitol como sustancia fisiologicamente aceptable en lugar de una sal, como el adyuvante de pulverizacion solido.
(Ejemplo Comparativo 15)
Se llevo a cabo la pulverizacion de nifedipino, totalmente de igual manera que en el Ejemplo 2, excepto que se empleo D-manitol en lugar de cloruro de sodio. El diametro medio de partfcula del nifedipino obtenido era 890 nm.
Como es obvio cuando se comparan los resultados del Ejemplo 2, Ejemplo Comparativo 2 y Ejemplo Comparativo 12, cuando se utilizo D-manitol, unicamente pudieron obtenerse diametros medios de partfcula que eran comparables con los diametros medios de partfcula obtenidos por el metodo de pulverizacion convencional del molino de chorro. Por tanto, esta claro que el metodo de utilizacion de una sal como el adyuvante de pulverizacion es un metodo que da como resultado una pulverizacion fina excelente.
7. Medida de la cristalinidad de los compuestos organicos finamente pulverizados (Ejemplo de Test 1)
Para cada cristalinidad del derivado de quinolinona antes de ser pulverizado finamente, el derivado de quinolona obtenido en el Ejemplo 8 y el derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo Comparativo 8, se examinaron utilizando un aparato de medicion por difraccion por rayos X (D8-Discover, fabricado por Bruker AXS, Inc.).
Fig. 1 es un diagrama que muestra los resultados de difraccion de rayos X obtenidos, representando el eje vertical la intensidad, y representando el eje horizontal el angulo de difraccion. Fig. 1A muestra los resultados para el derivado de quinolinona antes de ser pulverizado finamente; Fig. 1B muestra los resultados para el derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo 8; y Fig. 1C muestra los resultados para el derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo Comparativo 8. El derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo 8 produda practicamente los mismos resultados que los producidos por el derivado de quinolinona antes de ser pulverizado finamente, y es obvio que los derivados tienen estructuras cristalinas. Por el contrario, el derivado de quinolinona obtenido en el Ejemplo Comparativo 8 no detectaba practicamente pico alguno, y se confirmo que era amorfo. Es decir, esta claro que, al contrario de los metodos convencionales, por el metodo de la presente invencion para produccion de partfculas de compuesto organico pulverizadas finamente pueden producirse partfculas de compuesto organico pulverizadas finamente muy utiles que conservan bien la estructura cristalina y tienen tambien alta estabilidad qrnmica.
8. Produccion de partfculas porosas finas Ejemplo 25
A 10 g de una torta humeda del derivado de quinolinona (contenido de solidos 30%) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 8, se anadieron 0,36 g de L-isoleucina y 8,4 mL de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation), para obtener 18,76 g de una suspension. Se pulverizaron 3 g de la suspension obtenida en 500 mL de nitrogeno lfquido contenido en una vasija de 2 L de acero inoxidable, utilizando una pulverizacion por tobera de 2 fluidos (tobera estandar para
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Pulvis Mini Spray tipo GA-31, fabricada por Yamato Scientific Co., Ltd.), y se obtuvieron asf parffculas congeladas. Las parffculas congeladas obtenidas se liofilizaron, y se obtuvieron 0,35 g de un polvo del derivado de quinolinona. Se tomaron fotograffas del polvo obtenido utilizando un microscopio electronico (tipo VE-7800, fabricado por Keyence Corp.).
Fig. 2 es una fotograffa del polvo obtenido realizada en el microscopio electronico. Esta claro por Fig. 2 que el polvo esta constituido por ensamblajes de parffculas finas esfericas porosas que tienen un diametro de parffcula de aproximadamente 1 a 20 pm. Es decir, se admite que las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion tienen buena fluidez y redispersabilidad satisfactoria en agua, y por consiguiente, las parffculas exhiben caractensticas excelentes como inhalacion, preparacion inyectable y preparacion oral.
Ejemplo 26
1,6 g del polvo del derivado de quinolinona obtenido por el Ejemplo 8, y 0,1 g de carmelosa sodica se anadieron a 10,8 mL de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation), para obtener 12,5 g de una suspension. 3 g de la suspension obtenida se pulverizaron en nitrogeno ffquido de igual manera que en el Ejemplo 25, y las parffculas congeladas obtenidas se liofilizaron. Se obtuvieron asf 0,28 g de un polvo del derivado de quinolinona.
Fig. 3 es una fotograffa del polvo obtenido realizada en el microscopio electronico. Esta claro por Fig. 3 que el polvo esta constituido por ensamblajes de parffculas finas esfericas porosas que tienen un diametro de parffcula de aproximadamente 1 a 20 pm. Es decir, se entiende que las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion tienen buena fluidez y redispersabilidad satisfactoria en agua, y por consiguiente, las parffculas exhiben caractensticas excelentes como inhalacion, preparacion inyectable y preparacion oral.
Ejemplo 27
A 10 g de una torta humeda del derivado de quinolinona (contenido de solidos 30%) obtenido de igual manera que en el Ejemplo 8, se anadieron 1,45 g de etanol y 14,0 mL de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation), para obtener 25,45 g de una suspension. Se pulverizaron 3 g de la suspension obtenida en 500 mL de nitrogeno ffquido contenido en un vaso de acero inoxidable de 2 L, utilizando una pulverizacion de tobera de dos fluidos (tobera estandar para Pulvis Mini Spray tipo GA-31, fabricada por Yamato Scientific Co., Ltd.), y se obtuvieron asf parffculas congeladas. Las parffculas congeladas obtenidas se liofilizaron, y se obtuvieron 0,26 g de un polvo del derivado de quinolinona. Se tomaron fotograffas del polvo obtenido utilizando un microscopio electronico (tipo VE-7800, fabricado por Keyence Corp.).
Fig. 4 es una fotograffa del polvo obtenido realizada en el microscopio electronico. Esta claro por Fig. 4 que el polvo esta constituido por ensamblajes de parffculas finas porosas de forma irregular que tienen un diametro de parffcula de aproximadamente 1 a 20 pm. Es decir, se admite que las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion exhiben caractensticas excelentes como inhalacion.
Ejemplo 28
Se liofilizaron 3 g de la suspension del derivado de quinolinona obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 26, y se obtuvieron 0,38 g de un polvo del derivado de quinolinona. Se encuentra que el polvo obtenido exhibe caractensticas excelentes como inhalacion, preparacion inyectable y preparacion oral.
Ejemplo 29
A 10 g de una torta humeda de nifedipino (contenido de solidos 30%) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 2, se anadieron 0,1 g de dioctil-sulfosuccinato de sodio, 0,1 g de poli(alcohol vimlico), 0,52 g de L-valina y 0,5 mL de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation), para obtener 11,22 g de una suspension. 3 g de la suspension obtenida se pulverizaron en nitrogeno ffquido de igual manera que en el Ejemplo 25, y las parffculas congeladas obtenidas se liofilizaron. Se obtuvieron asf 0,3 g de un polvo de nifedipino.
Fig. 5 es una fotograffa tomada al microscopio electronico del polvo obtenido. Esta claro por Fig. 5 que el polvo esta constituido por ensamblajes de parffculas finas esfericas porosas que tienen un diametro de parffcula de aproximadamente 1 a 20 pm. Es decir, se entiende que las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion tienen buena fluidez y redispersabilidad satisfactoria en agua, y por consiguiente, las parffculas exhiben caractensticas excelentes como inhalacion, preparacion inyectable y preparacion oral.
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A 10 g de una torta humeda de nifedipino (contenido de solidos 30%) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 2, se anadieron 0,03 g de carmelosa sodica, 0,47 g de D-sorbitol, 0,0012 g de Polisorbato 80, y 19 mL de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation), para obtener 29,50 g de una suspension. Se entiende que la suspension obtenida exhibe caractensticas excelentes como preparacion inyectable y como preparacion oral.
Ejemplo 31
A 10 g de una torta humeda de propionato de fluticasona (contenido de solidos 30%) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 11, se anadieron 1,0 g de etanol y 39,0 mL de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation), para obtener 50,0 g de una suspension. Se pulverizaron 3 g de la suspension obtenida en 500 mL de nitrogeno ffquido contenido en una vasija de acero inoxidable de 2 L, utilizando una pulverizacion en tobera de dos fluidos (tobera estandar para Pulvis Mini Spray tipo GA-31, fabricada por Yamato Scientific Co., Ltd.), y se obtuvieron asf parffculas congeladas. Las parffculas congeladas obtenidas se liofilizaron, y se obtuvieron 0,13 g de un polvo de propionato de fluticasona. Se tomaron fotograffas del polvo obtenido utilizando un microscopio electronico (tipo VE-7800, fabricado por Keyence Corp.). Una fotograffa realizada en el microscopio electronico del polvo se presenta en Fig. 6.
Ejemplo 32
10 g de una suspension de propionato de fluticasona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 31, se secaron utilizando un aparato de secado por pulverizacion (Pulvis Mini Spray tipo GB-21, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.), para obtener 0,18 g de un polvo de propionato de fluticasona. Se tomaron fotograffas del polvo obtenido utilizando un microscopio electronico (Tipo VE-7800, fabricado por Keyence Corp.). Una fotograffa realizada en el microscopio electronico del polvo se presenta en Fig. 7.
Esta claro por Figs. 6 y 7 que los polvos obtenidos en los Ejemplo 31 y 32 estan constituidos por parffculas finas porosas de forma irregular que tienen un diametro de parffcula de aproximadamente 1 a 20 pm. Es decir, se entiende que las parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas obtenidas por el metodo para produccion de parffculas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion exhiben caractensticas excelentes como inhalacion.
9. Medida de la distribucion de tamanos de parffcula
Dado que la estabilidad de la suspension del compuesto organico finamente pulverizado depende no solo del diametro medio de parffcula, sino tambien de la distribucion de tamanos de parffcula, se midieron las distribuciones de tamanos de parffcula de los compuestos organicos obtenidos por el metodo de la presente invencion.
Ejemplo 33
A 0,5 g de una torta humeda de propionato de fluticasona (contenido de solidos 30%) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 22, se anadieron 0,024 g de cloruro de benzalconio, 0,48 g de polivinilpirrolidona, 4,8 g de glicerina, y 4,696 g de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron ulteriormente 89,5 g de agua purificada para obtener 100,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de parffcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de parffcula (Microtrac UPA, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.), y como resultado, se obtuvo una distribucion de parffculas con un diametro medio de parffcula de 164 nm, un diametro mediano de parffcula de 148 nm y un diametro del 90% de 263 nm.
(Ejemplo Comparativo 16)
A 0,15 g de propionato de fluticasona obtenido de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 10, se anadieron 0,024 g de cloruro de benzalconio, 0,48 g de polivinilpirrolidona, 4,8 g de glicerina, y 4,696 g de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron adicionalmente 89,85 g de agua purificada para obtener 100,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de parffcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de parffcula (Microtrac MT-3000, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.), y como resultado, se obtuvo una distribucion de parffculas con un diametro medio de parffcula de 2822 nm, un diametro mediano de parffcula de 2369 nm y un diametro del 90% de 4889 nm.
Ejemplo 34
A 1,67 g de una torta humeda de pranlukast hidratado (contenido de solidos 30%) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 12, se anadieron 0,1 g de Polisorbato 80, 0,25 g de metilcelulosa, y 4,65 g de agua purificada, y la
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mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron ulteriormente 43,33 g de agua purificada para obtener 50,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de partfcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de partfcula (Microtrac UPA, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.), y como resultado, se obtuvo una distribucion de partfculas con un diametro medio de partfcula de 197 nm, un diametro mediano de partfcula de 193 nm y un diametro del 90% de 245 nm.
(Ejemplo Comparativo 17)
A 0,5 g de pranlukast hidratado obtenido de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 11, se anadieron 0,1 g de Polisorbato 80, 0,25 g de metilcelulosa, y 4,65 g de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron ulteriormente 44,5 g de agua purificada para obtener 50,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de partfcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de partfcula (Microtrac MT-3000, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.), y como resultado, se obtuvo una distribucion de partfculas con un diametro medio de partfcula de 2188 nm, un diametro mediano de partfcula de 1778 nm y un diametro del 90% de 3644 nm.
Ejemplo 35
A 0,75 g de una torta humeda de dexametasona (contenido de solidos 20%) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 13, se anadieron 0,2 g de Polisorbato 80, 0,2 g de metilcelulosa, y 9,6 g de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron ulteriormente 89,25 g de agua purificada, para obtener 100,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de partfcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de partfcula (Delsa Nano, fabricado por Beckman Coulter, Inc.) y, como resultado, se obtuvo una distribucion de partfculas con un diametro medio de partfcula de 289 nm, un diametro mediano de partfcula de 276 nm y un diametro del 90% de 407 nm.
(Ejemplo Comparativo 18)
A 0,15 g de dexametasona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 12, se anadieron 0,2 g de Polisorbato 80, 0,2 g de metilcelulosa, y 9,6 g de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron ulteriormente 89,85 g de agua purificada para obtener 100,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de partfcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de partfcula (Delsa Nano, fabricado por Beckman Coulter, Inc.) y, como resultado, se obtuvo una distribucion de partfculas con un diametro medio de partfcula de 2527 nm, un diametro mediano de partfcula de 1223 nm y un diametro del 90% de 6481 nm.
Ejemplo 36
A 0,5 g de una torta humeda de indometacina (contenido de solidos 20%) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 1, se anadieron 0,1 g de Polisorbato 80, 0,1 g de metilcelulosa, y 4,8 g de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron ulteriormente 44,5 g de agua purificada para obtener 50,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de partfcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de partfcula (Microtrac UPA, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.) y, como resultado, se obtuvo una distribucion de partfculas con un diametro medio de partfcula de 332 nm, un diametro mediano de partfcula de 285 nm y un diametro del 90% de 396 nm.
(Ejemplo Comparativo 19)
A 0,1 g de indometacina obtenida de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 1, se anadieron 0,1 g de Polisorbato 80, 0,1 g de metilcelulosa, y 4,8 g de agua purificada, y la mixtura se hizo uniforme utilizando un aparato ultrasonico (UT-105, fabricado por Sharp Manufacturing System Corporation). Se anadieron ulteriormente 44,9 g de agua purificada para obtener 50,0 g de una suspension. La distribucion de tamanos de partfcula de la suspension obtenida se midio utilizando un analizador de distribucion de tamanos de partfcula (Microtrac MT-3000, fabricado por Nikkiso Co., Ltd.) y, como resultado, se obtuvo una distribucion de partfculas con un diametro medio de partfcula de 2900 nm, un diametro mediano de partfcula de 1767 nm y un diametro del 90% de 4171 nm.
10. Test sobre estabilidad de la suspension
Se realizo un test de estabilidad para las partfculas finas que se habfan sometido a la medida de distribucion de tamanos de partfcula, a fin de confirmar que las partfculas finas eran estables en suspension. Adicionalmente, como evaluacion para el uso como preparacion inyectable o como gotas oftalmicas, se midio la permeabilidad a traves de un filtro de membrana de 0,45 pm y un filtro de membrana de 0,2 pm.
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(Test de evaluacion de la estabilidad de la suspension)
50 mL de cada una de las suspensiones producidas en los Ejemplos 33 a 36 y los Ejemplos Comparativos 16 a 19 se cargaron en viales de vidrio de 50 mL, y los viales se dejaron en reposo en las condiciones de almacenamiento a 20°C y 40°C. Al cabo de un mes, se evaluo la estabilidad de la suspension basandose en los cuatro grados siguientes. Los resultados de la evaluacion se presentan en la Tabla 2.
Marca circular doble: No se aprecia precipitado alguno, y se mantiene un estado disperso uniforme.
Marca circular simple: Se aprecia una cantidad muy pequena de precipitado, pero la suspension revierte a una suspension uniforme despues de 1 a 3 inversiones.
Marca triangular: Se aprecia un precipitado, y la suspension no revierte a una suspension uniforme despues de 1 a 3 inversiones.
Marca de cruz: La separacion solido-liquido hace que el sobrenadante sea transparente, y la suspension no revierte a ser una suspension uniforme despues de 1 a 3 inversiones.
(Test de permeabilidad del filtro)
2,5 mL de cada una de las suspensiones producidas en los Ejemplos 33 a 36 y los Ejemplos Comparativos 16 a 19 se pasaron a traves de un filtro de membrana de 0,45 pm (ester de celulosa mixto) y un filtro de membrana de 0,2 pm (ester de celulosa mixto), y se midio el ingrediente activo. El valor se comparo con la concentracion de ingrediente activo obtenida antes del paso a traves de los filtros, y se calculo asf la permeabilidad (%).
[Tabla 2]
Test Num.
Estabilidad de la suspension despues de 1 mes Permeabilidad del filtro de membrana (%)
40 grados C
20 grados C 0,45pm 0,2pm
Ejemplo 33
O © 100 93,6
Ejemplo 34
O O 100 92,2
Ejemplo 35
O O 100 81,7
Ejemplo 36
O O 92,4 80,1
Ejemplo comparativo 16
X X 1,4 0,5
Ejemplo comparativo 17
X A 0,9 0,8
Ejemplo comparativo 18
X X 7,8 4,2
Ejemplo comparativo 19
X X 2,5 1,3
Los resultados se presentan en la Tabla 2. Esta claro que cuando las partfculas finas obtenidas por el metodo de pulverizacion de la presente invencion se utilizan como preparacion en suspension, la precipitacion del ingrediente activo se reduce notablemente, y la estabilidad de la suspension aumenta, en comparacion con las partfculas finas de polvo preparadas por metodos convencionales. Esta claro tambien que, dado que las partfculas finas pueden someterse a esterilizacion por filtracion para gotas oftalmicas y preparaciones inyectables debido a la alta permeabilidad de filtracion de las partfculas, puede hacerse posible la produccion y formulacion eficientes de preparaciones que son capaces de soportar el uso practico.
11. Test de evaluacion de la propiedad de inhalacion
Con objeto de investigar las caractensticas de los ensamblajes de las partfculas finas porosas de forma irregular producidas en los ejemplos presentes para uso como preparaciones de inhalacion, se realizo un test de evaluacion de la propiedad de liberacion utilizando un impactador en cascada. Un impactador en cascada es un aparato que inhala un aerosol a traves de un canal de flujo en el que estan superpuestas ocho etapas y un filtro final, y mide la distribucion de tamanos de partfcula utilizando impacto inercial. Como para el metodo fundamental, se empleo la tecnica descrita en "Apparatus 3 for Dry Powder Inhalers" en USP30-NF25 Volumen 1, p. 220-240, "Physical Tests and Determinations/Aerosols".
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se produjo lactosa particulada fina por el metodo siguiente. La pulverizacion de lactosa (Respitose ML002) se llevo a cabo utilizando un molino de chorro (tipo 50-AS, fabricado por Hosokawa Alpina AG), a una presion del aire de suministro de 0,3 MPa y una presion del aire de molienda de 0,1 MPa.
Ejemplo 38
10 mg de un polvo de propionato de fluticasona obtenido de igual manera que en el Ejemplo 31, y 90 mg de la lactosa particulada fina se mezclaron uniformemente, y la mixtura se mezclo luego uniformemente con 900 mg de lactosa para inhalacion (Respitose SV003). De este modo, se obtuvo 1 g de una preparacion de propionato de fluticasona para inhalacion.
(Ejemplo Comparativo 20)
10 mg de propionato de fluticasona obtenido de igual manera que en el Ejemplo Comparativo 10, y 90 mg de la lactosa particulada fina se mezclaron uniformemente, y la mixtura se mezclo luego uniformemente con 900 mg de lactosa para inhalacion (Respitose SV003). De este modo se obtuvo 1 gramo de una preparacion de propionato de fluticasona para inhalacion.
Ejemplo 39
20 mg de la preparacion de propionato de fluticasona para inhalacion producida en el Ejemplo 38 se cargaron en un dispositivo para inhalacion (Rotadisk™), y la preparacion se inhalo utilizando un impactador en cascada (tipo Andersen) a un caudal de 28,3 l/min durante 5 segundos. A continuacion, las cantidades de propionato de fluticasona capturadas en las etapas respectivas del impactador en cascada se cuantificaron por cromatograffa ffquida de alta resolucion, y de este modo se midio la tasa de llegada broncopulmonar. Como resultado, la tasa de llegada broncopulmonar era 14,9 %.
(Ejemplo Comparativo 21)
20 mg de la preparacion de propionato de fluticasona para inhalacion producida en el Ejemplo Comparativo 20 se cargaron en un dispositivo para inhalacion (Rotadisk™), y la preparacion se inhalo utilizando un impactador en cascada (tipo Andersen) a un caudal de 28,3 l/min durante 5 segundos. A continuacion, las cantidades de propionato de fluticasona capturadas en las etapas respectivas del impactador en cascada se cuantificaron por cromatograffa ffquida de alta resolucion, y de este modo se midio la tasa de llegada broncopulmonar. Como resultado, la tasa de llegada broncopulmonar era 8,2%.
Ejemplo 40
20 mg de la preparacion de propionato de fluticasona para inhalacion producida en el Ejemplo 38 se cargaron en capsulas n° 2 de la Farmacopea Japonesa (capsulas Qualicaps™, fabricadas por Qualicaps Co., Ltd) y se montaron en un dispositivo para inhalacion (Jethaler™, Unisia Jecs Corp.), y la preparacion se inhalo utilizando un impactador en cascada (tipo Andersen) a un caudal de 28,3 l/min durante 5 segundos. A continuacion, las cantidades de propionato de fluticasona capturadas en las etapas respectivas del impactador en cascada se cuantificaron por cromatograffa ffquida de alta resolucion, y de este modo se midio la tasa de llegada broncopulmonar. Como resultado, la tasa de llegada broncopulmonar era 28,0 %.
(Ejemplo Comparativo 22)
20 mg de la preparacion de propionato de fluticasona para inhalacion producido en el Ejemplo Comparativo 20 se cargaron en capsulas n° 2 de la Farmacopea Japonesa (capsulas Qualicaps™, fabricadas por Qualicaps Co., Ltd) y se montaron en un dispositivo para inhalacion (Jethaler™, Unisia Jecs Corp.), y la preparacion se inhalo utilizando un impactador en cascada (tipo Andersen) a un caudal de 28,3 l/min durante 5 segundos. A continuacion, las cantidades de propionato de fluticasona capturadas en las etapas respectivas del impactador en cascada se cuantificaron por cromatograffa ffquida de alta resolucion, y de este modo se midio la tasa de llegada broncopulmonar. Como resultado, la tasa de llegada broncopulmonar era 11,5 %.
A partir de lo anterior, estaba claro que cuando los ensamblajes de partfculas finas porosas de forma irregular que tienen un diametro de parffcula de aproximadamente 1 a 20 pm de la presente invencion se utilizan como preparacion de inhalacion la tasa de llegada broncopulmonar aumenta, comparada con las parffculas finas de polvo preparadas por metodos convencionales.
12. Test de administracion oral a las ratas
(Ejemplo de Test 2)
5
10
15
20
25
La suspension de pranlukast hidratado del Ejemplo 34 y la suspension de pranlukast hidratado del Ejemplo Comparativo 17 se administraron a ratas SD (produccion, de 5 semanas de edad) utilizando una sonda para administracion oral en ratas, a una tasa de 4 mL/kilogramo (que contema 10 mg de pranlukast hidratado en 1 mL). Se recogieron 0,4 mL de sangre al cabo de 0,5, 1, 2, 4, 6 y 8 horas despues de la administracion, y se midio la concentracion del farmaco inalterado de pranlukast hidratado en el plasma sangumeo por HPLC.
[Tabla 3]
Cmax (pg/mL) AUC (pgh/mL)
Ejemplo 34
0,333 ± 0,040 0,547 ± 0,054
Ejemplo comparativo 17
0,101 ± 0,016 0,239 ± 0,013
Los resultados se muestran en la Tabla 3 y en FIG. 8. Cuando se administraron las partmulas finas del Ejemplo 34, la Cmax (valor maximo de la concentracion de pranlukast hidratado en plasma sangumeo) era 0,333 ± 0,040 pg/mL, y el AUC (area bajo la curva) era 0,547 ± 0,054 pghora/mL. Cuando se administraron las partmulas finas del Ejemplo Comparativo 17, la Cmax (valor maximo de concentracion de pranlukast hidratado en plasma sangumeo) era 0,101 ± 0,016 pg/mL, y el AUC (area bajo la curva) era 0,239 ± 0,013 pghora/mL. A partir de estos resultados se demostraba que en el Ejemplo 34, la Cmax era aproximadamente 3,3 veces mayor y la AUC era aproximadamente 2,3 veces mayor en comparacion con el Ejemplo Comparativo 17, y por tanto la tasa de absorcion a traves del tracto digestivo esta mejorada.
Aplicabilidad Industrial
Conforme al metodo para produccion de partmulas de compuesto organico finamente pulverizadas de la presente invencion, pueden producirse en condiciones seguras y comodas compuesto organico que tienen solubilidad baja en agua o analogos en forma de partmulas que tienen diametros medios de partmula pequenos que no estan disponibles tradicionalmente, y por consiguiente, los compuesto organico pueden utilizarse en los campos de la medicina y la medicina diagnostica.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, en el cual dicho compuesto tiene un punto de fusion en el intervalo de 80 a 350 °C, es cristalino, tiene un diametro medio de 600 nm o menos y no comprende adicionalmente agente tensioactivo alguno, que comprende:
    (a) mezcladura del compuesto organico para uso medico poco soluble en agua con una sal fisiologicamente aceptable en la cantidad de 1 a 100 veces con respecto a la masa del compuesto organico para uso medico poco soluble en agua y un poliol fisiologicamente aceptable,
    (b) molienda en fase humeda de dicha mixtura de (a), en donde la molienda en fase humeda se lleva a cabo utilizando un aparato que no tiene adyuvante de pulverizacion solido alguno hecho de vidrio, metal, material ceramico o polfmero, y en donde se mantiene la forma cristalina del compuesto organico, y
    (c) eliminacion de la sal y/o el poliol despues de la molienda en fase humeda.
  2. 2. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuestos organicos para uso medico poco solubles en agua conforme a la reivindicacion 1, en el cual el poliol fisiologicamente aceptable incluye un modificador de la viscosidad.
  3. 3. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion 2, en el cual el poliol fisiologicamente aceptable incluye un modificador de la viscosidad de tal manera que la viscosidad del poliol puede ser 1000 mPa.s o mas a 20 °C.
  4. 4. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuestos organicos para uso medico poco solubles en agua conforme a la reivindicacion 2, en el cual el modificador de la viscosidad es acido cftrico, acido DL-malico, D- sorbitol, D-manitol, maltitol, maltosa, acido tartarico, glucosa, eritritol, xilitol, D-xilosa, trehalosa, fructosa, acido lactico, lactosa, glicina, urea, acido maleico o acido malonico.
  5. 5. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion 1, en el cual el poliol es glicerina, propilenglicol o polietilenglicol.
  6. 6. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion 1, en el cual la sal es una o mas sales seleccionadas del grupo constituido por cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato disodico, dihidrogeno-citrato de sodio, dihidrogeno-citrato de potasio, dihidrogeno-fosfato de sodio, dihidrogeno-fosfato de potasio, hidrogenofosfato disodico e hidrogeno- fosfato dipotasico.
  7. 7. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion 1, en el cual el compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es uno o mas compuestos organicos seleccionados del grupo constituido por nifedipino, nicardipino, nimodipino, dipiridamol, disopiramida, hidrocloruro de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, fluocinolona-acetonido, indometacina, naproxeno, ketoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoma, fenacemida, etotoma, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benztiazida, griseofulvina, acido nalidfxico, cloranfenicol, clorzoxazona, fenprobamato, mequitacina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbacina, fluconazol, miconazol, rifampicina, triamcinolona-acetonido, fumarato de clemastina, pranlukast hidratado, zafirlukast, fenofibrato, dihidroxibenzofenona, dihidrocolesterol, p-caroteno, galato de propilo, acido cinamico, sacarina, acido folico y maltol.
  8. 8. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco solubles en agua conforme a la reivindicacion 1, en el cual el diametro mediano del 90% de las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es 600 nm o menos.
  9. 9. Un metodo para produccion de partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion 1, en el cual el contenido de partfculas finas de 0,2 pm o menos de diametro en las partfculas de compuesto organico pulverizadas es 70% o mas.
  10. 10. Partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua, que tienen un punto de fusion en el intervalo de 80 a 350 °C, son cristalinas, tienen un diametro medio de 600 nm o menos, no comprenden adicionalmente agente tensioactivo alguno ni contaminacion alguna procedente de adyuvante de pulverizacion solido hecho de vidrio, metal, material ceramico o polfmero y pueden obtenerse por el metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 11. Partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion
    10, en las cuales el contenido de partfculas finas de 0,2 pm o menos de diametro en las partfculas de compuesto organico pulverizadas es 70% o mas.
    5 12. Partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion
    10, en las cuales el diametro mediano del 90% de las partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua es 600 nm o menos.
  12. 13. Partfculas finas de compuesto organico para uso medico poco soluble en agua conforme a la reivindicacion 10 10, en las cuales el compuesto organico poco soluble en agua es uno o mas compuesto organico seleccionados del
    grupo constituido por nifedipino, nicardipino, nimodipino, dipiridamol, disopiramida, hidrocloruro de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, fluocinolona-acetonido, indometacina, naproxeno, ketoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4- hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoma, fenacemida, etotoma, primidona, 15 diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benztiazida, griseofulvina, acido nalidfxico, cloranfenicol, clorzoxazona, fenprobamato, mequitacina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbacina, fluconazol, miconazol, rifampicina, triamcinolona-acetonido, fumarato de clemastina, pranlukast hidratado, zafirlukast, fenofibrato, dihidroxibenzofenona, dihidrocolesterol, p- caroteno, galato de propilo, acido cinamico, sacarina, acido folico y maltol
    20
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