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PT109030B - Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste - Google Patents

Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste Download PDF

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PT109030B
PT109030B PT10903015A PT10903015A PT109030B PT 109030 B PT109030 B PT 109030B PT 10903015 A PT10903015 A PT 10903015A PT 10903015 A PT10903015 A PT 10903015A PT 109030 B PT109030 B PT 109030B
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zafirlukast
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inhalable
nanoparticles
crystalline
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Neves Filipe
Costa Eunice
Campos Susana
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Hovione Farmaciência, S.A.
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Abstract

UM MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS INALÁVEIS DE ZAFIRLUCASTE NA FORMA MONO-HIDRATADA, COMPREENDENDO A REDUÇÃO DE TAMANHO DE ZAFIRLUCASTE NA FORMA AMORFA SUSPENSO EM ÁGUA ATÉ QUE UMA NANO-SUSPENSÃO SEJA PREPARADA, ACOPLADA COM A CONVERSÃO DA FORMA POLIMÓRIFCA, E SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO, OU VARIAÇÕES DO MESMO MÉTODO, PARA ISOLAR O PÓ SECO.

Description

Descrição
Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste
ESTADO DA TÉCNICA
A presente invenção refere-se em geral a: zafirlucaste, e em particular a: métodos de controlo do tamanho de partícula e da forma poi .· mór.f loa envolvendo este ingrediente ativo farmacêutico (API). Mais particularmente, a. presente invenção diz respeito ao campo técnico de preparação de partículas de zafirlucaste mono-hidratado: adequadas: para produtos de inalação, em que o controlo do tamanho de partícula e da forma cristalina é crítico. A invenção também se refere a formulações farmacêuticas que compreendem as partículas,- métodos para a sua preparação, por exemplo, formulações de pó seco; e a métodos para a sua utilização.
Zafirlucaste é um antagonista do recetor de leucotríenos para ò tratamento da asma, atualmente: coce rola 1 i zado como uma forma sólida de um pó' medicamentoso: para administração exal, muitas vezes utilizada de inalação. Zafirlucaste bloqueia a ação dos cisteníl1 eucotrienos, reduzindo assim a constrição das vias respiratória®, a acumulação de muco nos pulmões e a inflamação das vias respiratórias.
As patentes US5,504,216f OS5,482,963, 3S5,319,097, US5,993,859, 035,612,367, e 336,143,775 divulgam várias formas polimórficas cristalinas de zaftrincaste, nomeadamente uma forma amorfa, ama forma cristalina mono.hidratada e uma forma cristalina anidra. Formas polimôrficas constituem diferentes arranjos e/ou conformações da mesma molécula na estrutura cristalina. Estes arranjos diferentes podem conduzir a diferentes propriedades químiças e físicas, incluindó o ponto de fusão, reatividade química, solubilidade, taxa de dissolução, propriedades óticas e mecânicas, pressão de vapor e densidade. (Guidançe for
Industry,
ANDAs: Pharma ceu t i ca1
Pclymorph1sm
Health and Human Services: Food and Drug Admimstration Center for Drug Evaluat.ion and: Research (ÇDER), July 2007'] . Estas patentes referem ainda que as formas cristalinas manQhidratada e anidra são fisicamente estáveis, apresentando, contudo, uma fraca biodisponibilidade. Por outro lado, a forma amorfa: é a mais: biódisponivél, tal como divulgado nas patentes, mas também a menos fisicarnente est á vei. Assim, 335,504,216, 335,482,963, 335,319,097, 335,993,859,
385,612,367 e 036,143,775 descrevem também composições farmacêuticas: que compreendem a: forma amorfa de zafirlucaste e.....pol i vtnilpirrol idona,......utilizada.....para.....estabilizar.....a.....forma amorfa de zafir Iscaste, de modo a preparar com êxito as formas de dosagem sólidas orais, assegurando, em simultâneo, uma eleva da .bi o d i s p on lb i 1. ida d e.
No entanto, para administração: pulmonar de zaf irlucaste: com vista ao tratamento: de doenças locais, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica: (COPD) , entre outras, é desejável uma absorção/biodiaponibilidade sistémica: reduzida de modo a gue os efeitos colaterais sejam minorados e que medicamentos mais seguros possam ser formulados. Além disso, a forma móno-hidratâda cristalina é mais estável do que a forma amorfa, Assim, para o desenvolvimento de uma formulação de inalação zafirlucaste, observou^se que seriam desejáveis: métodos que permitissem a preparação da forma cristalina mono-hidratada, de preferência, substanoialmente livre de outras formas físicas:, de modo a assegurar o controlo apropriado sobre as propriedades do medicamento.
As.............patent es.............dS5, S04,21 δ,..............US5, 4 82963,:.............35 5,319, 097, 0 55/993,959, U S 5,612, 36 7, é US6,14 3,'7 7 5 ap res en tam método s para a preparação da forma amorfa substanciaImente livre de outras formas por aquecimento da forma cristalina monohidratada, e métodos para a preparação da forma cr-slaluc mono-hidratada substanuíalraente livre: de outras formas nor cristalização a partir de acetona aquosa quente. Embora estas patentes indiquem que a forma amorfa, na presença de água, possa ser convertida na forma cristalina, mono-hidratada, nenhum método é divulgado que assegure a conversão da forma iiiiiiiiiiiiiiiamõréãiiiémiOãtiêééãdiiiiãdbstéhciB®
o.s métodos: de preparação de composições farmacêuticas para administração oral incluem a mistura de zafirLucaste na forma amorfa com polivinilpirrodidQna em água, rei vindicando que: a forma amorfa é mantida. Contudo, na verdade, a exposição da forma, amorfa, a água nãn é suficiente para, assegurar a sua conversão na forma mono-hidratada. portanto, os presentes inventores reconhecem a ainda existente necessidade de
1G métodos para a conversão da forma: amorfa de zafirlucaSte na forma cristalina mono-hi d ratada substancíalmente livre de outras formas polimórficas, uma vez que os processos amorfa de zafírlucaste misturada com outras formas polimórfiças. Fina1mente, as patentes supracitadas indicam que a forma amorfa pode ser micronizada antes da formulação, sem fornecerem: qualquer informação sobre: qs métodos de micronização ou sobre o impacto destes métodos na forma física: final do material. Em suma, estas patentes referemso se â aplicação de zafirlucaste para formas de dosagem oral e não fornecem qualquer ensinamento: para a preparação: de zafirlucaste adequado a: formulações para inalação.
.................D ep o i s d e p r oces: s a d as.....de a c o r do c o m a p ce s en t e i n ve n ç ã o,.....as 25 partículas: de zafirlucaste são: preferencial^ compostas exibindo um tamanho de partícula adequado para produtos farmacêuticos de inalação:.
muitos tipos de dispositivos de inalação capazes de administrar o ingrediente farmaçêutíco ativo (API) como um pó ou um aerossol líquido, nomeademente, inaladobes de pó seco (DPI), inaladores pressurizados (pMDx) e nebulizadores. Para a formulação de DPI e pMDI, muitas vezes existe a necessidade de reduz ir o tamanho da s pa rt i o u; a s do ingrediente farmacêutico ativo (API) para um tamanho de partícula, tipicamente, entre 1 e 5 mícrons, com o objetivo de assegurar a sua correta deposição nos pulmões e, por conseguinte, a sua eficácia.
Em inalação, a técnica de redução de tamanho padrão que tem vindo a ser aplicada é a micrõnização a jacto (ou métodos semelhantes de moagem a seco). Contudo, a utilização de técnicas de redução de tamanho em que o: APT se encontra suspenso num. anti-solvente tem vindo recentemente a ganhar relevo, devido a um: conjunto de vantagens, discutidas nos pedidos: de patente UO 2009/0'74666 e WO 2011/131947. Existem diversas variações de íéonioas assistidas por solvente incluindo, mas não exelusivaménte, 1) moinhos de boias, ií.) homogeneização de alta pressão, lii) mícrofluidização^ e iv) homogeneização uicrasón1ca, Após a redução de tamanho, a etapa preferencial de isolamento do pó descrita na patente: WO 2011/1.3194 7 é a secagem por atomização ía combinação da redução de tamanho: utilizando técnicas assistidas per solvente com: secagem por atomização foi designado de wet polishing} . A utilização da redu.çãò de tamanho por técnicas assistidas por solvente com o zaflr lucas te: foi reivindicado em pedidos de patente WO 2006/0964 62 e WO :2:006./0 99591 para a preparação de nano-suspensões com uma melhor solubilidade em água.
No entanto, o processo de WQ 2009./Ό74666 considera a preparação de uma suspensão: inicial, co ingrediente activo
2011/131947 reivindica a manutenção da forma polímorfica do API durante o processo:. Surpreendentemente, a. .invenção aqui descrita considerá a conversão da forma amorfa zaf1riscaste numa suspensão aquosa da forma cristalina mono-hidratada princXpalmente durante a etapa de moagem em meio líquido, como consequência da elevada energia fornecida. Por outro lado, as patentes WO 2006/096462 e WQ 2006/099591 rei vindicam composições de nano-suspensões de zafir1ucaste que compreendem pelo menos « estabilizador de superfície, sem revelar a forma polimórfica final do zafirluçaste. Estes pedidos de patente também reivindicam composições na ηo part i cu1adas compreendend o a d i c i on a1ment e excipí e nt e s farmacêuticos. Na presente invenção, a suspensão resultante após a etapa de redução de tamanho é ausente: de qualquer estabilizador de superfície: ou agente tensioaativo para assegurar a preparação de nanoparticulas, o que é uma
Sí cxc.ipientes aprovados: ou consideradas seguros: para formulações para inalação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
10.........A presente invenção refere-se em· particular a um a produção: de partículas de zafirlucaste: na forma cristalina mono-hidratada adequadas a formulações para Inalação, compreendendo a redução de tamanho de uma suspensão, aquosa inicial de zafirlucaste na forma· amorfa, acoplada com a is conversão da forma física., resultando em nanoparticulas., seguido de isolamento através de secagem por atomização ou equivalentes ou variações do mesmo método partículas inaláveis podem ser formadas durante a secagem por atomização através da aglomeração de nanoparticulas, estabilizadas 2Θ adie lona Intente por material amorfo residual, ou através da adição de excipientes à suspensão. Este conceito inovador: garante a preparação de· partículas: de zafirlucaste adequadas para o tratazeme local de doenças respiratórias tais como
Num aspeto da invenção: aqui descrita, as partículas inaláveis de zaf.irlucaste na. forma cristalina morm-hidrata^ podem ser geradas por aglomeração de nanonspartícuias primárias após o........is o 1 amen t o.......da.......na nc - s a sp uns ã o.......a t r a v é s.......de........se c a g e m.......p o r atomização ou por qualquer outro método semelhante de eliminação de solvente baseado em atomização da suspensão. A ágl.Qméfàçaõ através de secagem por atomização foi anteriormente: descrita por Walzel et al, para uma molécula inorgânica, obtendo-se partículas inadequadas para a 5 pm [Influence of the spray method on Product Quality and Morphology in Spray Drying, Chemical Engineering Technology
(.2011), 34; 1039-1048] . Os aglomerados formam-se devido á natureza coesiva ou de elevada energia, de superfície das nanoparticulas. Neste aspeto da presente invenção, os aglomerados podem, se desejado, ser ainda adicíonalm estabilizados por quantidades residuais de zafirlucaste na. forma vítrea amorfa, que ligam, as nanoparticulas , não exigindo quaisquer exeipientes adicionais, conforme descrito nas patentes WO 2006/09646/ e WO 2006/09 9591 ou Pilcer et al. [Formulation and eharacterix of lipid-coated presente invenção não exclui a utilização de exclpi entes, nome stgentes espessa ai os, materiais amorfos ou éstãbi.i.izantes para estabilizar ainda mais as nanoparticulas de zafírlucaste como partículas inaláveis. O tamanho final das partículas é controlado na etapa de secagem por atomização, controlando o tamanho das gotas após atomização, como será compreendido pelos peritos nesta área de estudo.
Num outro aspeto da invenção, é apresentada uma composição farmacêutica de aglomerados zaf1rlucaste inaláveis e estáveis, com um tamanho de partícula entre 1 a δ pm, e partículas; transportadoras, pa rticulas t ransportadora s de preferência grosseiras, adequada para adminístração pulmonar através de um dispositivo de inalação de pó seco. Formulação com base em transportadores para DPI (carrier bases DPI formulation). - Figura I. Os transportadores são necessários para melhorar o desempenho aerodinâmiço e permitir a calibração e dosagem bem-sucedidas dos aglomerados zafírlucaste, eonsiderando-se mie as doses típicas de ΑΡΪ para administração pulmonar são na. gama dos microgramas.
Num outro aspeto da invenção, é apresentada uma composição: farmacêutica em que os excipientes solúveis em água com precedência em inalação, lais como açúcares, arainoaoidos, saís ou polímeros, podem ser adieionados no final da redução de tamanho na etapa de moagem, em meio liquido, obtendo-se partículas compósitas de nanoparticulas de zafírlucaste numa matriz de excipiente após secagem por atomização, com um tamanho de partícula entre· 1 a 5 pm, que são adequadas para administração pulmonar através de ur dispositivo de inalador de pó seco. Formulação sem transportadores para DPI formada por partículas compósitas ícarríer-free compodte parirdes DP I........f ó r mu lati o,n W11........d.......partículas.......comoó s i t a s.......d i mi nam.......a necessidade de etapas adicionais de formulação para a preparação de uma formulação de inalação final, obtendo-se uma composição farmacêutica isenta de transportadores Figura 2.
Num outro aspeto da 1.nvenção, ura c empo s 1 ç ã o fa rmacêut 1 ca é apresentada em que as particuias compósitas inaláveis de nanoparticulas de zafirlucaste são adicíonaimente misturadas com partículas transportadoras, tais como partículas transportadoras grosseiras, obtendo-se uma formulação adequada para administração pulmonar através de um dispositivo de inalação de pó seco, Formulação com base em transportadores e partículas compósitas para DPI (carrierbased composite partides DPI formulaiion) - Figura 3. Esta formulação eddna a necessidade de se utilizar çafirlucaste d na forma pardd.mente amorfa para estabilizar ainda mais os aglomerados de nanoparticulas de zafirlucaste na forma cristalina, o que é normalmente utilizado na formulação dos aglomerados com partículas transportadoras.
A presente invenção minimiza cu ultrapassa as limitações detetadas no estado da técnica, por i) abordar especifioamente o problema de gerar partículas de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada de um modo controlado, partindo inicíalmente de material amorfo e por li) permitir a preparação de partícula® inaláveis de zafirlucaste adequadas para formulações de inalação para o tratamento^ local de doenças respiratórias tais como a a:sma.
De acordo com um aspeto da presente invenção, é apresentado um método para; a preparação de partículas inaláveis de 10' zafirlucaste na fcsrma mono-hidracada compreendendo as seguintes etapas:
a. Preparação de uma suspensão aquosa de zafirlucaste na forma, amorfa
b. Redução de tamanho do zafirlucaste em nanopartículas com 15 a: conversão em suspensão na forma orlstalzna mono-hidratada;
o. 0 isolamento do zafirlucaste na forma cristalina sob a forma de um pó seco.
.................0 p ó pode, por exemplo, ser isolado por secagem por 22 a t om 1 .zaçã o o u por um p r oc ess o e qu 1 v a 1 e nt e, que s e j a a dequ ado para formar um pó seco, tais como liof 111 zação por atomlzação ou por extração ou secagem por fluidos supero ri. ticos, pó isolado pode ser formulado numa composição farmacêutica, 35 com ou sem partículas transportadoras ou excip.lentes adi ciona i s. Uma formulação preferencial é uma adequada para ííííííí^IÍííIIÍIííííííííííííííííí
A etapa de redução de tacanho compreende preferenGialmente
5: uma técnica em meio: líquido. frelerenciaImente, uma técnica de elevada entrada de energia é utilirada, tais como mierofluidizaçào, homogeneização de alta pressão, moinho de bolas, ou homogeneização ultrasônica, e o perito no estado da técnica estará ciente de como podem ser aplicadas estas
C técnicas.
Num aspeto preferencial, apôs a etapa (o) pelo menos 90% (em .............peso) de za f 1 r l uç a s te^ p r e s ente n a f o r ma c r i s t al 1 na mono hidratada.
Num aspeto preferencial, apés a etapa (c) as partículas possam um tamanho de partícula de 1 a cerca de 5 pm» De preferência, as· referidas partículas compreendem aglomerados de nanopartículas de safirlucaste, embora tal não seja !:Ô essencial.
Num: aspeto preferencial, um ou ma os exci pi entes farmacêuticos podem ser adie ionados antes da eo.apa de isolamento do zafirlucaste na forma cristalina. Oe :5 preferência, a etapa de isolamento compreende, ® seguida, secagem por atomização, embora pessa ser utilizado qualquer processo equivalente adequado. Deste modo, é possível isolar partículas compósitas que compreendem, no interior de cada partícula, zafirlucaste: na forma cristalina mono:“hidratada e um ou mais dos excipientes escolhidos.
Num aspeto preférenciál, o exclpíènte ou os exciplentes adicionados antes da etapa de isolamento do za 1 irlucaste na. forma cristalina é escolhido ou são escolhidos a partir de açúcares, amlnoácidoS:, sais,, polímeros:, ou misturas de:
qualquer um ou mais dos mesmos. De preferência, o exclpiente ou os excipientes compreendem trehalose, manitol, leucina: ou misturas de qualquer um ou mais dos mesmos.
Num aspeto preferencial, no método da invenção, até e incluindo a etapa (b) Cisto é, a etapa de redução de tamanho de partícula), o processo não compreende a utilização de qualquer agente tensioativo, estabilizador de superfície ou agente activo de superfície.
Num aspeto relacionado, o processo da invenção permite a produção: de novas partículas que compreendem, zafirlucaste, em particular, partículas: que são adequadas para administração: por inalação. Assim, a invenção «prevenia partículas inaláveis de: zaf irlucaste caracteri zadas por compreenderem zaf írlueaste na forma cristalina monoDe acordo com a invenção, as partículas inaláveis de zafirlucaste são caracteriçadas preferencialmente por pelo menos 90% (em peso) de zafirlucaste estar presente na forma crista1ina mono-hidratada.
Prefsrencialmente, as partículas inaláveis de zafirlucaste compre e n dem um taman n o: deparo icu 1 a d® cem c a de 1: a ceru a de 5 pm de acordo com a invenção.
Num aspeto preferido, as partículas inaláveis zaflrlucaste compreendem: aglomerados de nanoparticulas de zafiriucaste de acorde com a invenção.
Num aspeto, as partículas inaláveis zaf irluçaste podem compre e n der um ou. ma is ex ç í p i e n t e s de a ç o r d o com a í n v e n ç ã o. O excípiente ou os excipientes podem ser, por exemplo, escolhido ou escolhidos a partir do açúcares, aminoáeidos, sais, polímeros, ou misturas de qualquer um ou mais dçs mesmos.
A presente: invenção também apresenta particulas inaláveis de zafirluçaste passíveis de serem obtidas, ou obtidas por um processo de acordo com. a invenção aqui descrita.
Num aspeto adicional, a invenção apresenta ainda uma compos í ção farma çêuti ca compreendendo part icu1as ina1â vei s de zafiriúcaste acordo com a invenção.
Tal composição farmacêutica pode, por exemplor destinar-se a um inalador de pó seco e compreender acnoa umapartrcula transportadora. As. partículas transportadoras adequadas serão conhecidas pelos especialistas na área de formulação de DPls. Por exemplo, a parti, cuia transportadora pode 1Q compreender um sacárido. De preferência, a partícula transportadora compreende lactose ou lactose mono-hidratada.
A invenção também apresenta a utilização de partículas inaláveis de zafirlucaste de acordo com a. invenção, ou a 15 utilização: de uma composição farmacêutica de acordo- com a invenção:, para o tratamento de doenças respiratórias:, tais como asma ou COPO.
farmacêutica de acordo com a invenção, para, utilização: em medicina. A utilização em medicina pode: ser., per exemplo, para o uso no tratamentõ de doenças respiratórias tais como a asma ou COPD.
Figura 1: Esquema das principais etapas do método que conduz à formação dos aglomerados de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada em formulações de DPI contendo partículas transportadoras (carrier-based DPI
Fígura 2: Esquema das principais etapas· do método· que çpnduz à formação de partículas compósitas de zaf irlucaste· na forma cristalina mono-hidratada em formulações de DPI isentas de partículas transportadoras (oarríer-free DPI formulations).
Figura 3: Esquema das principais etapas do método que conduz à formação de partículas compósitas de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada em formulações· de DPI contendo· par t íaulas t ranspo rt adora s (ca rrier-based compôs i te. particles DPI fórmulationsi.
Figura......4.;.......p e r f :í 1......dín âmí o o.....de.....adsorção......de......va p cr......(D V S).......de zafirlucaste na forma amorfa, gerado através de secagem por atomização de uma solução de acetona,, expresso como: ganho de peso fW) em função· da humidade relativa ('RH) : (1) adsorção e (2) desorção.
Figura 5: (1) Dlf racucgrama de difraçãc de raic-X em pó (XRPD; de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada após aplicação de moagem, em meio liquido de baixa energia (técnica de mistura de alto corte) e (2) dlfraotograma de 5 XAPD de zafírlucaste na forma cristalina mono-hidratada após aplicação de moagem em meio liquido de elevada energia miotof1u idi z aç ã o) .
Figura: 6: Microscopia. de var ri.ra.ento electróuico (SEM) de 10: zaf irludaste na forma cristalina mcno-hidratada (A) apôs redução do tamanho em meio líquido e (Bj depois de secagem por atomização.
Figura 7: SEM ae partículas compósitas de zafÍrlucaste na 15 forma cristalina mono-hidratada com manitcd após secagem por atomização.
BESCnlÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As çaracterísticas preferenciais: da invenção são descritas mais detalhadamente em baixo:
a) A invenção compreende a preparação de uma suspensão aquosa, inicial de zafírlucaste na forma amorfa, em que a água ê o anti-solvente. Tal como é aqui utilizado, o termo zafírlucaste na forma amorfa é definido como c material de partida de zafirlucaste em que pelo menos 70% (em peso) do zafi.r lucaste está .no estado amorfo,
b) A invenção compreende uma etapa de redução de: tamanho 5 em meio liquido, como uma forma de reduzir .o tamanho e converter o zafirluoaste em suspensão que se encontra na forma amorfa, em nanopartioulas na forma cristalina monohidratada, devido à aplicação de elevada energia. As nanoparticulas de zafir1ucaste são tipicamente it caracterizados por um tamanho inferior a cerca de 3.000 nm.
Tal como é aqui utilizado, o termo tamanho de partícula é definido como o valor abaixo do: qual 50% do volume do ................ma ter 1 a 1.. ex i s te.....como.....me d ido.....por d i f ração de la se r.....ou: outro:
método equivalente. Na etapa de redução de tamanho de 15 partícula em meio líquido, a micronização decorre principalmente através de colisões entre partículas, forças de císalhamento e eavitáção da solvente, fornecendo energia para suportar a cristalização.
c) A invenção utiliza um aparelhe de secagem por atomização, ou equivalente: ou suas variações, para isolar as nanoparticulas como um pó seco. Num processo de secagem por atomização- convencional, a suspensão líquida é atomizada em ................pe q u e n a s gotas, Quando estas gotas en t r am na. câmara. d e 25 secagem, juntamente com uma corrente de gás de secagem, as gotas sofrem uma evaporação rápida, em que o anti-solvente é removido da superfície das partículas, 0 pó formado é pósteriprmente movido para um ciclone, onde as partículas em contacto com as forças centrífugas sãc recolhidos ou movidos para um filtro: de mangas: ou semelhante: para recaem. Para um.
perito na arte, equivalentes ou variações de secagem por atomização: convencional compreendem, qualquer método em que a suspensão é atomlzada em gotas e o anti-solvente removido por outros mecanismos que não a evaporação, nomeadamente sublimação, extração ou adsorção. Exemplos dessas variações
1G incluem liofilizàção por atomização ou por extração ou Secagem por fluidos: súper cr í ticos.
d) A invenção compreende, preferencialmente, a formação de aglomerados inaláveis no intervalo de tamanho de partícula entre 1 e cerca: de 5 çm de nanoparticulas primárias de zafirlucaste na forma mano-hidratada através de secagem por está numa forma adequada para administraç^ aos pulmões as zafirlucaste inalável compreende particuias possuindo um tamanho de partícula de 1 a cerca, de 5 pm. A formação e estabilização dos: aglomerados devem-se à alta coesívidade ||||||BÓBÍÍÍÍÍl:Í:iiÍl:ÍÍÍ:ÍÍÍíMiÍ:ÍÕÍÍ:líls:dllí(:qlÍÍ:Í:Ídã:déplílÍe:SÍÓUãÍíSÍlídÍ:
zzíííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííí)ííí|íííííííí zafirlaçaste solubilizado formando um vidro amorfo que liga as nanopartIculas durante a secagem por atomização. 0 tamanho final das partículas pode ser controlado através dos parâmetros de secagem por atomização, como será entendido S pelos peritos na arte.
e) A invenção pode: compreender a adição de exci pi entes farmacêuticos antes da secagem por atomização (ou um processo equivalente:) para gerar partículas compósitas de tamanho 10 compreendido no intervalo de 1 a. cerca de 5 gm de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada com excipient.es, tais: como açúcares, aminoácidos, sais e polímeros. 0 tamanho de partícula final é oontroladd através dos parâmetros de secagem: por atomização. Os exçipientes 11 podem: ser usados como agentes amorfos cu agentes de: volume para a preparação de partículas compósitas de zafirlucaste com estabilidade acrescida, durante o armazenamento. Os exçipientes preferénoiaís incluem, mas não estão limitados ................a t r eh a lo se,......sacarose,......r a fino se,:.....ma n i t ol,.....g 1 i c lua,.....leu sina? 20..........cloreto.....de......s ó d r o,.....c lo r et o de.....cálcio,......cl cr et o.....de.....mago é s í o, lactose e polímeros biodegradáveis tais como o ácido poliláctico, ácido poli-láctiço-g1icólioo~ácido, poli Usina e á c i do h i a1u râni oo,
f) A- invenção engloba composições farmacêuticas que compréé^ os aglomerados preparados de zafirlucaste na forma cristalina Tnono-hidratadà com partículas transportadoras relevantes para Inalação, tipicamente, lactose mono-hldratada, para um DPI.
S g) A invenção: também apresenta uma composição farmacêutica: que compreende partículas compósitas de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada: e um: ou mais excipientes farmacêuticos, adequados para o uso em DPI.
h; A invenção também, fornece uma composição farmacêutica compreendendo as partículas compósitas de zafirlocaste na forma cristalina mono-hidratada e partículas transportadoras adequadas para inaiâção, tipicamente lactose mono-hidratada, apropriada para o uso em DPX>
As principais vantagens da presente invenção incluem a preparação de partículas de aafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada fisicamente estáveis e menos tiodisponíveis ao nível sistémico adequadas para formulações de inalação, de formas polimôrficas, assegurando o controlo sobre as propriedades de API. Estas partículas podem ser utilizadas, por exemplo, em formulações com base em partículas: transportadoras para DPI, ícarríer-baãed DPI formulation) zafírlucaste) , Além disso:, as formulações de DPI isentas de partículas: transportadoras, (carrier^free DPI formulation) de zafirlucaste na forma cristalina podem ser preparadas através do método da invenção, contornando os desafios de ................a s s e cru r a r.....h oro g e n e ida d e e o da b a i x a.....e f i c íê n c ia a s s o o i a das: 5 formulações base em transportadores (oarrier-based) tradicionais permitindo, em simultâneo, um desempenho aerodinâmico independente do teor relativo de APJ na matriz d e e x c 1 p i en t e.
Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos e não visam restringir o contexto em que a invenção se insere.
EXEMPLO 1
Este· exemplo demonstra a. formação bem sucedida de partículas de zaf irlucaste na, forma cristalina monc-hi d ratada com um tamanho de partícula na gama de: inalação através do presente 20 invenção,. Um exemplo comparativo é também demonstrado para ilustrar que a conversão da forma física ocorre apenas fornecendo uma elevada quantidade de energia durante a etapa de redução de tamanho de partícula em. meio aquoso.
Uma solução foi preparada dissolvendo zafirlur^ nã forma amorfa em acetona a uma concentração fetal, de se lidos de 5% p/p. A solução foi seca por ãtomização numa unidade do secagem por atcmízação à escala laboratorial (BUCHI modelo B2 90 Advanced) às condições operatórias apresentadas na tabela em baixo }ensai.Q #1) . 0 perfil dinâmico de adsorção de vapor (BVS) indica que o material amorfo não è muito higrosoópico e que não ocorrem conversões no estado sólido durante a análise visto as curvas de adsorção e desadsorção serem semelhantes - Figura 4. Assim, a forma amorfa não pode ser convertida na formã cristaliná mono-hidratada por exposição a condições ambientàis.
Uma mistura foi preparada suspendendo zafirlucaste grosseiro na forma amorfa em água a uma concentração total de sólidos de 2,63 w/w e foi. processada ut.i.li.zando: um: misturador de alto corte a §00'0 rpm: (teste #2), seguido de filtração de secagem numa estufa de vácuo. 0 difrastograma de XsPu era semelhante ao padrão atribuído à fôrma cristalina monohidratada mas um halo amorfo podia ainda ser observado Figura 5.
A análise termogravimétrica (TGA): demonstrou urna redução em peso de. 1,S% p/p a 129 °C (a quantidade teórica de água para a forma cristalina monohidratada ê 3% p/p), confirmando assim (como estimado pelo quociente entre o teor de água por TGA dos pós secos: é o teor teorico de água para a forma monoS Três: suspensões de zaf .riscaste grosseiro na forma amorfa em água foram preparadas com uma concentração total de sólidos de 5% p/p, tendo sido processadas por mi.crof luidização ig alto ocrté, seguido de secagem numa unidade de secagem por
Advanced). As condições Operatórias enContram-se resumidas na tabela em baixo-: testes # 3 a f 5. 0 tamanho de partícula da suspensão final e do pó seco: por atomização foi 19 determinada: numa dispersão pelo método de: difração de laser (expressa oomo tamanho de partícula abaixo do qual 50% do volume de material existe).
6.
Após a secagem por atomização:, os difraotogramas de XRPD 25 para os testes # 3: a f 5 indicaram a presença dominante da 1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111:^ para o teste # 3. A análise TGÁ para os testes resultaram num teor de água acima de 2,7% p/p para os pés secos por atomieaçãc de zafirlucastè, o que indica que, pele menos, mais do que 90% de material na forma: cristalina monose na típica, gama i na lá rei de 1 a 5. pm, indicando que a aglomeração das nanopartíoulas primárias ocorreu. Esta observação foi também confirmada, pela análise SEM do pó, como ilustrado na Figura 6.
Teste WfHlII· .........#2.......... #3 1 #4 i ................Ϊ5
))))))))))))lél))31il
Equipa Seoag em iiílilhiti shear íBllil))) )iBliÍlil3Í))[ d i cação i Secagem j Microf1ui dização + Secagem )3|:ÍÍO3|Í)Í):( dização + Secagem:
mento a tomi z aça o g + i Secag em por atomizaçã por atomizaçã : ))))))))))):0))))))))))):] por atomizaçã o
N r de ciolos l-nll N.AP. N.AP. :::1::::::::::11):::::::: :333331Í|3331))| 50
Pressa o d r ))31111)::) Ν.ΛΡ: 7 50 :::::::::::::::::::::::: 7 5 0
Tarnanh o de P N. AP. N.AP. 0.3 0.3 Π <1
:partlc :B1
ti .....Aí ......I
Spray drying
Rotâme m 50 N. AP. 30 60 60
lT3ÍhÍ:Í:::::: i ada O 153 N,AP. 69 ::::::::::::::1:7:::::::::::::::: 81.
Oaid pA::::::::::::::::::::::::: o Ç 120 N.AP. 4 5 .......................................................................... ):):):):):):):4:5:):):):):):):):):1 ......................................4-........................................
biepissssss:::
{):33]))))))))))))] W /
água N. AP. 1.8 :11)))))))))))2)).)))/))))))))))))):) 2.9 3.0
i TGA Crist ..... -..... - -..........-·
álino
lllilillll — Amo.rf hidra Cristalin o mono- iiilBiãl:!! o mono- 11 iltlliin:): :]:]:]::Íí]:mpn:03])
Q )))tiii:l) Amor< hidratado hidratano h i dra t ado
)::::::):):):0:):):):)::
i da ))Í||g|):::::::) :::gfÍ3ÍA::::: iílipl:::::::::::::: mono- (Bíldilt::; :::111:::::::::::::::::: - | N.D. 60 llllllllll) iiiillliiil 98
ííBãmánBiii: <<Β::::Ο®:::::::::::::: par τ. ic ipi 1B1 :))111131:):) N.AP. 4.5 3.2
:::011::::::::::::::::: Íííííííííííííí
Nota: T_entrada temperatura do gás de secagem ã entrada; ................I s a i d a t emp e r ã t ur a do gás de secagem á: s á í d a; N < AP 1 - hão aplicável; N.D. - não detectavel.
Assim, os resultados demonstram que a presente invenção está apta a cumprir os objectivos anterlormente definidos que visam a obtenção de partículas inaláveis de zafírlucaste na forma cristalina mono-hidratada.
EXEMPLO 2
Este exemplo demonstra a formulação bem sucedida de partículas de: zafírlucaste na forma cristalina monohidratada preparadas como descrito anteriormente (Exemplo 1) 15 numa mistura ternária de lactose: para apoiar a avaliação do desempenho aerodinâmico utilizando dois inaladores à base de cápsulas: c inalador protótipo da Hovione e o inalador comercial PlastiApe - Formulação com base em transportadores para DPI: (carrier-based: DPI formularion), tal como 2Ό: ilustrado na Figura 1
A formulação ternária a base do lactose foi preparada por diluição geométrica dos aglomerados de zafÍrlucaste na forma .................cristalina........mon o mh 1 d r a t a da.........em........1,671.........p / p.........u 111 í z a nd o.........um homogénea, tal como avaliado por cromatografia líquida de alta pressão {HPLC). Foram dispensados 15 mg por cápsula de forma a suportar a çaracteridação do desempenho num .mpa ctador, nomeadamente um Next Generation ímpaotor (NGT) a 4 kpa de queda de pressão. Os resultados estão resumidos na tabela em baixo para os ensaios # 1 a # 3.
Qs resultados do NGI indicam que uma formulação com base em t. r a n sp cr t a d ores (ca. r r i e r - b a se d DPI f cr mu 1 a t i ο π ) u s a ndo partículas de zafirlucaste na forma mono-hidratada é viável para um desempenho aerodinâmico compatível com a administração para os pulmões, dado que ai diâmetro^ aerodinâmico médio de massa (MMÀD) inferior a 5 pm foi obtido com êxito.
Teste #1 .......................#2....................... #3 j
Mistura Ternária 1<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<V
Particul as de Zafirluc % 1.67 1.67 ||||||fli|i||||:|||
as te
Lactose fina <<:<X<<<<< 5.0 0 llllllliliillllli
Lactose grossa 93.33 93.33 93.33
Ensaio; RSD 95; 1 95; 2 9 5; 1
Desempenho aerodinâmico pelo NGI
Inalador — Hb v i ose Hovíone PiastiApe
Caudal L/m 7333333Αρ33 .= I<<<<<<<<<141111111
ED 67 5 9 iw
FPFsd % w / w 20 ............................................... ................................................
MMAD pm 2.8 2.0 3.2
Nota: RSD — desvio padrão residual da quantificação em zafirlucaste da mistura ternária; ÉD - dose emitida; bhtln Fração de partículas finas da dose emitida; MMAD - diâmetro médio de massa aex©dinâmico.
Assim, os resultados demonstram que a presente invenção pode ser utilizada para preparar composições farmacêutícas de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada para o usa
EXEMPLO 3
Este exemplo demonstra a preparação com êxito de partículas compósitas de zafirlucaste na forma cristalina monohidratada que pode suportar diretamente uma. composição farmacêutica para DPI sem: a necessidade de posterior mistura liíííííídóímíííípãOBóóOlêíííííitlhdpõrthdpÇãsííjss^ parLJ.culas transportadoras (carrier-free DPI formularion7, tal como ilustrado na Figura 2. 0 desempenho aerodinâmico das partículas compósitas foi avaliado uthHzandc um inalador â base de cápsulas - Plastiape.
Geraram-se partículas compósitas por dissolução de manitol como um excipiem» numa suspensão aquosa de nano partículasde :|:|:|:|:|:::iã:iii:l:uda:st:ê:|:íhâ:iii0:fmãiiêrib:i|:l:inãiiph^ redução: de tamanho (detalhado no Exemplo 1), a diferentes 20 racios de manitol e de nanoparticulas de zafirlucaste na forma cristalina e mono-hldratada - testes f 1 e # 2 . Outras particuias compósitas foram preparadas por dissolução de trehalose e leucina como excíplentes - teste # 3. Todas as suspensões resultantes foram, secas num secador de abominação 2.5 à escala laboratorial (BUCHI medeio S-29Q .Advanced) . Qs pes secos por atomlsação foram caracterizados quanto ao tamanho de partícula por difração de laser e XRPD. Q desempenho aerodinâmico foi avaliado utilizando: w impactador do Rastreio Rápido (ESI), conforme detalhado na tabela abaixo.
Foram obtidas partículas bem definidas com um tamanho d© acordo com o intervalo inalável de 1 a 5 um, como ilustrado nas imagens de difracção a laser e de SEM da Figura 7u 0 difractograma de XRPD dos testes # .1 e # 2 demonstraram a presença de man.itol na forma cristalina (mistura de formas polimórficas or e β) . Por outro lado, quando se usa. a trehalose e a leuoina oomo exclpíentes, o XEPD mostra a presença de trehalo.se na forma amorfa e de picos de leonina na forma cristalina. Os resultados indicam que uma formulação de partículas compósitas de zafirlucaste na forma mononidratada para DPI ê viável para um desempenho aerodinâmico compatível com a administração para os pulmões: foram obtidas fra.cçõés de partículas finas sobre a dose emitida (FPFED) acima de 50%.
f...................Teste...................j......................#1......................T......................#2......................1......................#3.......................
Composição do pó seco por atomização
í Particul í as de i Zafirluc as te |||||||i|:||||||||^ ||||||||?||||||||
Manitol % 90.0 ^ΙΒΙΙΙΙ
Trehalos |e||||||s||||:| 7 9.5
Leucina í) 0
Secagem por atomização
C__solido w / w 5 5 2
Rotâmetr 60 60 llllllllliilllll
T_entrad a o 117 117 C4 ΓΟ ...................
T_saída o i 80 80 95
Crystalline Crystalline Crystalline / Amorphous
PS 1.5 1.2
Desempenho aerodinâmico por ESI
Inalador PlastiApe PlastiApe PlastiApe
Caudal L/m i Itfihtttg iiiiiiiiiisÉ/iiiiiiiiii)
ED % ϊ 93 8 9 100
FPFeb 1 1 W./W : 58 56 70
Nota: T_entrada - temperatura do gás de secagem a entrada;
T sarda - temperatura do gás de secagem à saída; C solies ...............concentração......total.....de......sólidos......dissolvidos/suspensos^;......ED.....dose emitida; ΕΡΕκη — Fração de partículas finas da dose 5 emitida.
Assim, os resultados demonstram que a presente invenção pode ser utilizada para preparar composições farmacêuticas de partículas compósitas de zafirIscaste na forma cristalina ip mono-hidratada isentas de partículas transportadoras para o uso em, DPI .
EXEMPLO 4
Este exemplo demonstra a formulação bem sucedida de partículas compósitas de zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada numa mistura ternária de lactose para apoiar a avaliação do desempenho aerodinâmico com um inalador à base de cápsulas: o inalador protótipo da dovione Formuiação com base em transportadores e partículas compósitas para DPI (carrier-based, composite particles DPI formulation) tal como ilustrado na Figura 3.
Produziram-se partículas compósitas por dissolução de man.it cl numa suspensão aquosa de nanopart 1 cul as de zafirlucaste na forma cristalina obtidas após a etapa de redução de tamanho (detalhado no Exemplo 1) de acordo com as S com os rácios na. tabela em baixo - teste # 1. A suspensão de alimentação foi seca por atomização à escala laboratorial (BUCHI modelo B-290 Advanced), resultando em partículas bem definidas- com um tamanho do acordo com o intervalo inalável de 1 a 5 gnu 0 dífractograma de XRPD mostrou a presença de 12 material totalmente cristalino de acordo com o Exemplo 3.
A formulação ternária à base de lactose foi preparada por diluição: geométrica das partículas compósitas: d» zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada e mani-bol a final mostrou ser homogénea, tal como: avaliado por HPLC. Uma quantidade de 15 mg de mistura foram dispensados por cápsula para apoiar a caracterização do desempenho aerodinâmico pelo NGI a i kPa de queda de pressão. Os .resultados encontram:-se { Teste | #1 i
Composição do pó seco por atomização
Nanopartioulas Zafirlucaste de % 22.0
Manitol 7 8.0
Secagem por atomização
C_sôlidos % w/w 5 i
Rotâmetro mm ec j
T entrada °C 116 1
T saída ......«««*............................................... °c 80 |
XRPD Mistura Crystalliue i
nanopartículas iííííííííí5í^
compósitas
Zafirlucaste i 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111^
Lactose fina q. i '•o i 5.0 |
Lactose grossa % i 90.0 i
Ensaio; BSD 95; 4 |
Desempenho aerodinâmico por 8GX
Inalador ........................................................................................... ............................ .............................................................................................................................. hov.ione i
Caudal 1 /min j 4 0 í
ED 46
FPFsn % w/w i 3 3 i
MMÃD_____ pm í________ ________3.6___________________i
Mó t e :.....Te π t rada.....-......temperai, ura.....do.....q á s d e.....secagem àentr a d a; T_saxda - temperatura do: gás de secagem à saída; C__sólidos
- concentração total de sólidos dissolvidos/suspensos; RSD - desvio padrão residual da quantificação em zaflrlucaste da mistura ternária; ED - dose emítid; EPFed - Fração de partículas finas da dose emitida.; MIDI - diâmetro médio de ma s s a aerodinâmi co.
Os resultados do NGI indicam que uma formulação com base em transportadores para DPI (earrier-based DPI formulatios; uti lixando.....partículas......compósitas.....de......zafirlusaste.....ria......forma cristalina mono-hldratada é viável na obtenção de um desempenho aerodinâmico compatível com admlnistração para os pulmões, como demonstrado pela obtenção de um MKAD inferior
Assim, os resultados demonstram que a presente invenção: pode composições farmacêuticas à base de partículas: transportadoras para uso em DPI.

Claims (25)

  1. Reivindicações
    1. um método para a preparação de partículas inaláveis de zaf irlucaste na forma mono-h 1 dratada compreendendo as :seguíntes: etapas;
    a: . preparação de wá ^uspens-ãó aquosa de zafirlucaste na forma: :Β®|:|111Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι111Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι1Ι:^
    b. redução de tamanho da partícula de zafirlucaste em -suspensão para nanoparticulas compreendendo uma técnica de elevada energia com conversão na forma cristalina mono-hidratada;
    c. isolamento de zafirlucaste na forma cristalina em pó seco.
  2. 2, Um método de acordo com a reivindicação 1 em que o pó é isolado através de secagem por atomisação ou por um processo eguiva.le:nte que é adequado para formar um pó secof como 1io f i1í zaçao por a t om í z aça o ou ext ração ou secagem por f 1 u 1 dos súpercritícos.
  3. 3. Um método de acordo com a reivindicação 1 em que o pó é isolado através de secagem por atomização.
  4. 4. Um método de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 em que a etapa, de redução de tamanho em que a técnica de elevada entrada de energia compreende a miçrofluidização, homogeneização de alta pre ssão,.....moi nho de bolas,.....ou hcmoqene i ração u11rasónica....................................
  5. 5. Um método de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de .partículas inaláveis de zafirlucaste com pelO: menos 90% (em peso) do zafirlucaste na forma mono-hidratada compreendendo as seguintes etapas:
    a. preparação de uma. suspensão aquosa de zafirlucaste na forma amorfa;
    b. redução de tamanho· da partícula de zaf irlucaste em suspensão para: nanopart.iculas compreendendo uma técnica de elevada energia com conversão na forma cristalina meno-hidratada;
    o. isolamento de zafirlucaste na forma cristalina em pó seco, &. Um método de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste na forma monohidratada com um tamanho: de partícula entre 1 e 5 pm compreendendo as seguintes etapasu
    a. preparação: de uma suspensão aquosa de zaf ir lu ca st e: na .forma amorfa;
    b. redução de tamanho da partícula de zafirluçaste em suspensão para nanoparticulas compreendendo uma técnica de elevada energia com. conversão na lorma cristalina mt^
    c. isolamento de zafirlucaste na forma cristalina em pó seco.
  6. 7< Um método: de acordo con a rei vindidação 6 em. que as partículas referidas compreendem aglomerados de nanupartloulasde z a f i r .1 uca s t e.
  7. 8. Um método de acordo cem: qualquer das reivindicações adicionados antes da etapa de isolamento de safinlucaste na forma
  8. 9. Um mé t od o de a co:rd o com^ ç a o 8 em qu e: a e t a pa d e ΐ solamento compreende asseaqem'' por atomi zação.......................................................................
  9. 10. Um método de acordo com as reivindicações g ou: 9 em que um: ou mais exeipientes são escolhidos de açucares, aminoácidos, sais, polímeros ou misturas de qualquer um destes: ou variações.
  10. 11. Um .método de acordo com a reivindicação 10 em que um ou mais exeipientes compreende trealõse, manitol, leucina ou misturas de qualquer um destes ou: variações.
  11. 12. Um método de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que até e incluindo a etapa íb;, o processo é livre do uso de tensíoatívos, estabilizadores de superfícies ou agentes ativos de superfície.
  12. 13. Nanopartículas inaláveis de ÕafirIúcaste caracterizadas por compreenderem zafirlucaste na forma cristalina mono-hidratada.
  13. 14. As parti cuias inaláveis: de Zafirlucaste c:e acordo com. a reivindicação 13 em que pelo menos 9Q% (em peso) de zafirlucaste presente encontra-se na forma cristalina mono-hídratada.
  14. 15, As partículas inaláveis de Zafirlucaste de acordo com as
  15. 16. As partículas inaláveis de Zafirlucaste de acordo com as reivindicações 13 a 15 em que as partículas· estão compreendidas em aglomerados de nanoparticulas.
  16. 17. As partículas inaláveis de Zafirlucaste do acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16 em que as partículas compreendem um ou mais excipientes.
  17. 18. As partículas inaláveis de Zafirlucaste de acordo çom a reivindicação 17 em que um ou mais excipientés são escolhidos de açucares, ãminõâcldQS, sais, polímeros ou misturas de qualquer um destes ou variações.
  18. 19, Uma composição farmacêutica compreendendo partículas de. acordo com. as reivindicações 13 a 18.
  19. 20., Oma çomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação
    19 para um inalador de pó seco compreendendo ainda uma partícula t r a n s p o r t a do r a ·
  20. 21. Uma composição farmacêutica. de acordo com a reivindicação
    20 em que: a partícula transportadora compreende: um sacárido.
  21. 22, Uma. composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
    21 em que: a partícula transportadora compreende lactose ou lactose mono-hidratada.
  22. 23. Nanoparticu Las inaláveis de Zafirlucaste descritas nas reivindicações. 13 a 18 para uso em medicina.
    2:4, Nanoparti oulas Inaláveis de zaf ir lucaste descritas em qualquer uma das reivindicações 13 a 18 para uso: como medicamento caracterisadas por serem usadas no tratamento de doenças respiratórias.
  23. 25. Nanopart1cuias inaláveis de zafirlucaste descritas em qualquer uma das reivindicações 13 a 18 para uso de acordo oom a reivindicação 24 caracterizado por a doença respiratória ser asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica - CGPD.
    :|e:|ii)Íd|çá:ç:õê||l:)||:||7|||B:a:fá|):t)sõ|7|X|BÍÍlllÍÍ::illllllllllllllllllll:^
  24. 27, Composição farmacêutica descritas em qualquer uma das reivindicações 19 a 22 para uso de acordo com a reivindicação 26 caracterizada pôr ser usada no tratamento de doenças r e s p i r a to r i as,
  25. 28, Cômpcs ição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 27 caracterizada por: a doença respiratória ser asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica - CCPD,
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