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ES2551604T3 - Vacuna terapéutica - Google Patents

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ES2551604T3
ES2551604T3 ES11172818.4T ES11172818T ES2551604T3 ES 2551604 T3 ES2551604 T3 ES 2551604T3 ES 11172818 T ES11172818 T ES 11172818T ES 2551604 T3 ES2551604 T3 ES 2551604T3
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ES
Spain
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peptide
amino acid
amyloid
amyloidosis
antigenic
Prior art date
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ES11172818.4T
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English (en)
Inventor
Andrea Pfeifer
Claude Nicolau
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AC Immune SA
Original Assignee
AC Immune SA
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Publication date
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Application filed by AC Immune SA filed Critical AC Immune SA
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Abstract

Un anticuerpo para ser utilizado en la prevención, tratamiento o alivio de los efectos de la amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide lo que incluye la amiloidosis secundaria y la amiloidosis relacionada con la edad, obtenible mediante un método que comprende generar anticuerpos contra un péptido antigénico correspondiente a la secuencia de aminoácidos del antígeno peptídico Aß consistente en un tramo único o repetitivo de entre 13 y 15 residuos de aminoácidos contiguos de la parte N-terminal del péptido Aß, y modificado con partes hidrofóbicas covalentemente unidas a cada terminal del péptido antigénico por intermedio de por lo menos un aminoácido acoplado al residuo de aminoácido terminal en cada extremo del péptido antigénico y reconstituido en un liposoma, en donde: a) el péptido Aß está preformado mediante una síntesis de péptido automatizada estándar sobre resina y modificado mediante injerto sobre resina de una parte lipofílica o hidrofóbica a los residuos de aminoácidos terminales del péptido Aß preformado; y b) dicho anticuerpo es un anticuerpo bifuncional, el que, al ser sometido a coincubación con péptidos monoméricos y oligoméricos ß-amiloide solubles, inhibe la agregación de los monómeros Aß en forma de fibrillas poliméricas de elevado peso molecular, y además, durante la coincubación con fibrillas o filamentos de amiloide de elevado peso molecular formados por la agregación de péptidos monoméricos ß-amiloides, es capaz de desagregar las fibrillas o filamentos poliméricos preformados.

Description

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restaurar, más particularmente para restaurar completamente la capacidad de memoria cognitiva en un mamífero que presenta una condición o enfermedad asociada con amiloide.
En un aspecto, se divulga una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una composición como ésta para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados por, o asociados con, proteínas amiloide o tipo amiloide, incluyendo amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), particularmente una enfermedad o condición caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MDI) que comprende un fragmento de péptido de la parte N-terminal del péptido Aß, particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en un tramo único o repetitivo de entre 13 y 15 residuos de aminoácidos contiguos de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en residuos 1-15, 1-14 y 1-13 de la parte N-terminal del péptido Aß, más particularmente del residuo 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1, incluyendo sus fragmentos funcionalmente equivalentes, pero especialmente un fragmento de péptido Aß como se menciona en la presente antes de ser unido a, o incorporado o reconstituido en, una partícula portadora/adyuvante tal como, por ejemplo, un liposoma.
Este tramo contiguo de 13 a 15 residuos de aminoácidos puede ser obtenido del fragmento N-terminal 1-16, 1-17, 118, o 1-20 del péptido Aß pero particularmente del fragmento N-terminal 1-18 o 1-17 del péptido Aß como se presenta en la SEQ ID NO:2 y SEQ ID NO:5, respectivamente, y puede ser interrumpido por la deleción de uno a tres residuos de aminoácidos para dar por resultado un tramo de entre 13 y 15 residuos de aminoácidos, donde los residuos de aminoácidos delecionados pueden ser residuos de aminoácidos adyacentes o residuos separados uno de otro por al menos 1 residuo de aminoácido, pero particularmente residuos de aminoácidos que no son residuos cargados negativamente, si se desea que la carga neta total de la molécula del péptido antigénico sea negativa, o residuos de aminoácidos que no están cargados positivamente, si se desea que la carga neta total de la molécula de péptido antigénica sea positiva. Este tramo contiguo de 13 a 15 residuos de aminoácidos puede ser repetido en el constructo antigénico de acuerdo con la invención entre 2 y 50 veces, particularmente entre 2 y 30 veces, más particularmente entre 2 y 20 veces, aún más particularmente entre 2 y 16 veces, pero especialmente entre 2 y 10 veces.
En un aspecto específico, el tramo contiguo de 13 a 15 residuos de aminoácidos se usa en forma de un polímero seleccionado del grupo que consiste en un 2-mero, un 3-mero, un 4-mero, un 5-mero, un 6-mero, un 7-mero, un 8mero, un 9-mero, un 10-mero, un 11-mero, un 12-mero, un 13-mero, un 14-mero, un 15-mero, un 16-mero, un 20mero, un 30-mero y un 50-mero.
Además se divulga en la presente una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una composición como ésta para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados por, o asociados con, proteínas amiloide o tipo amiloide, incluyendo amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), particularmente una enfermedad o condición caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MDI)como se especifica adicionalmente en la presente más abajo, usando un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 113; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 116(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), más particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3.
También se divulga un fragmento de péptido que es esencialmente idéntico a los fragmentos mencionados más arriba y tiene sustancialmente la misma actividad biológica de dichos fragmentos, pero en particular un fragmento de péptido que es una variante modificada en forma conservadora de dichos fragmentos, por cuanto las alteraciones resultan en la sustitución de uno o más aminoácidos, particularmente de entre uno y 10 aminoácidos, más particularmente de entre uno y 6 aminoácidos, aún más particularmente de entre uno y 4 aminoácidos, pero especialmente de entre uno y 3 aminoácidos, con un aminoácido químicamente similar. Las tablas de sustitución conservadora que proporcionan aminoácidos funcionalmente similares son bien conocidas en la técnica y se divulgan en la presente más abajo. La sustitución conservadora debe realizarse preferentemente de tal modo que la carga neta total del péptido y también la distribución de la carga en la molécula del péptido permanezca esencialmente igual.
En un aspecto específico, al menos uno, particularmente 2, más particularmente 3 o incluso todos los residuos de aminoácidos cargados negativamente 1, 3, 7, 11 pueden ser reemplazados con un aminoácido cargado negativamente químicamente similar. Particularmente, el Asp en posición 1 y 7, respectivamente, puede ser reemplazado con un Glu y el Glu en posición 9 y 11, respectivamente, puede ser reemplazado con un Asp.
En un aspecto específico, se divulga una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una
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composición como ésta, que comprende un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 116(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 115(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido Aß que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados o asociados con proteínas amiloide o tipo amiloide, incluyendo amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), particularmente una enfermedad o condición caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MDI).
En un aspecto específico, se divulga una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una composición de vacuna terapéutica para la retención o la mejora, particularmente para la restauración completa de la capacidad de memoria cognitiva de un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, que padece de deterioro de la memoria, usando un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 116(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 115(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno peptídico Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3.
Se divulga además un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados por, o asociados con, proteínas amiloide o tipo amiloide, incluyendo amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), particularmente una enfermedad o condición caracterizada por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), administrando a un animal, particularmente a un mamífero o un ser humano, una composición de vacuna como se describe en la presente.
En un aspecto específico, se divulga un método para retener o aumentar la capacidad de memoria cognitiva pero, particularmente, para restaurar completamente la capacidad de memoria cognitiva de un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, que padece de deterioro de la memoria, administrando a un animal, particularmente a un mamífero o un ser humano, una composición de vacuna como se describe en la presente.
En otro aspecto, se divulga una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una composición como ésta, así como también un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados por, o asociados con, proteínas amiloide o tipo amiloide, incluyendo amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), particularmente una enfermedad o condición caracterizada por la pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), usando un antígeno peptídico Aß de acuerdo con la invención y como se describió en la presente más arriba, pero particularmente un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, donde el antígeno peptídico Aß es modificado de tal modo que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida caracterizada por una proporción equilibrada de partes α-helicoidales y/o ß-laminares y/o espirales aleatorias y de inducir una respuesta inmune altamente específica en el animal tratado.
La composición de vacuna como se describió en la presente más arriba después de la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un ser humano, resulta principalmente en la generación de anticuerpos de subtipos Th2 no inflamatorios, tales como, por ejemplo, isotipo IgG1 e IgG2b y/o anticuerpos de la subclase IgG independiente de las células T, tal como, por ejemplo, IgG3, y/o no lleva a un aumento significativo de marcadores de inflamación en el cerebro, particularmente de marcadores de inflamación seleccionados del grupo que consiste en IL-1 ß, IL-6, IFN-γ y TNF α.
En otro aspecto, la vacuna como se describió en la presente más arriba, después de la administración a un animal, particularmente a un mamífero, pero especialmente a un ser humano, lleva a una disminución significativa de Aß1
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40 y Aß1-42 insolubles, relacionados con las placas, en el cerebro.
En un aspecto adicional, la vacuna como se describió en la presente más arriba, después de la administración a un animal, particularmente a un mamífero, pero especialmente a un ser humano, lleva a una reducción significativa del nivel de Aß1-42 soluble, en el cerebro.
Se divulga además una vacuna como se describió en la presente más arriba que después de la administración a un animal, particularmente a un mamífero, pero especialmente a un ser humano, que padece de una condición asociada con amiloide, caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva lleva a un aumento en la retención de la capacidad de memoria cognitiva o a una restauración completa de la capacidad de memoria cognitiva.
En particular, el antígeno peptídico, como se describió en la presente más arriba, específicamente un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 116(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 115(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15, como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 116(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, se presenta unido a, o incorporado o reconstituido en, un portador, tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula, pero, particularmente, un liposoma.
Las composiciones inmunogénicas pueden comprender liposomas preparados reconstituyendo liposomas en presencia de péptidos antigénicos purificados o parcialmente purificados o modificados de acuerdo con la invención. Adicionalmente, los fragmentos de péptidos pueden ser reconstituidos en liposomas. También se divulgan fragmentos de péptidos antigénicos modificados, de modo de aumentar su antigenicidad. Por ejemplo, partes antigénicas y adyuvantes pueden ser unidos a, o mezclados con, el péptido. Ejemplos de partes antigénicas y adyuvantes incluyen, pero no están limitadas a, derivados de muramil dipéptido lipofílico, polímeros de bloques no iónicos, adyuvante de hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, y sus mezclas.
En otro aspecto, el antígeno peptídico Aß como se describió en la presente más arriba, específicamente un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 113; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 116(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15, como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, es modificado por una parte lipofílica o hidrofóbica, que facilita la inserción en la bicapa lipídica del portador liposoma/adyuvante inmune, particularmente por una parte lipofílica o hidrofóbica que funciona como un anclaje para el péptido en la bicapa del liposoma y tiene una dimensión que lleva a que el péptido sea posicionado y estabilizado en estrecha proximidad a la superficie del liposoma.
En otro aspecto, la parte lipofílica o hidrofóbica es un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, pero especialmente un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, donde la estructura de carbono del ácido graso tiene al menos 10 átomos de carbono. Particularmente, la parte lipofílica o hidrofóbica es un ácido graso con una estructura de carbono de al menos aproximadamente 14 átomos de carbono y hasta aproximadamente 24 átomos de carbono, cada número individual de átomos de carbono comprendido dentro de este rango es también parte de la presente invención. Más particularmente, la parte lipofílica o hidrofóbica tiene una estructura de carbono de al menos 14 átomos de carbono, pero especialmente 16 átomos de carbono. Ejemplos de partes hidrofóbicas incluyen, pero no están limitadas a, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido láurico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico. En una forma de realización específica de la presente invención, la parte lipofílica o hidrofóbica es ácido palmítico.
En otro aspecto adicional, la parte hidrofóbica es ácido palmítico y la preparación del liposoma puede contener además un adyuvante tal como, por ejemplo, lípido A, alumbre, fosfato de calcio, interleuquina 1, y/o microcápsulas de polisacáridos y proteínas, pero particularmente un lípido A detoxificado, tal como monofosforil o difosforil lípido A,
o alumbre.
Se divulga además una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una composición como ésta usando un péptido antigénico inmunogénico, como se describió en la presente más arriba, para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados por, o asociados con, proteínas amiloide o tipo amiloide, incluyendo amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), particularmente para la retención, aumento o restauración
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de la capacidad de memoria cognitiva de un animal, particularmente un mamífero o un ser humano que padece de deterioro de la memoria, así como también un método para el tratamiento de dicha amiloidosis, donde el antígeno peptídico ß-amiloide es un antígeno peptídico Aß palmitoilado como se describió en la presente más arriba, reconstituido en un liposoma, específicamente un fragmento de péptido Aß palmitoilado de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß palmitoilado que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15, como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, modificado por residuos de palmitoílo unidos en forma covalente, particularmente entre 2 y 4 residuos de palmitoílo, más particularmente 4 residuos de palmitoílo, acoplados a cada extremo del antígeno peptídico a través de uno o más, pero particularmente a través de uno o dos residuos de aminoácidos adecuados, tales como lisina, ácido glutámico o cisteína, o cualquier otro residuo de aminoácido que puede ser usado adecuadamente para acoplar un residuo de palmitoílo al péptido antigénico.
En un aspecto específico, 2 o más de las moléculas de antígeno peptídico Aß palmitoilado modificadas por residuos de palmitoílo unidos en forma covalente en cada extremo del péptido son reconstituidas en un solo liposoma.
Se divulgan en la presente nuevos métodos y composiciones inmunogénicas que comprenden un péptido antigénico inmunogénico que, después de la administración a un animal, particularmente un mamífero o un ser humano que padece de una condición asociada con amiloide, particularmente de una condición caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), induce una respuesta inmune en dicho animal o ser humano. El tratamiento con la vacuna terapéutica de acuerdo con la invención lleva a una retención o a un aumento de la capacidad de memoria cognitiva pero, particularmente, a una restauración completa de la capacidad de memoria cognitiva.
En otro aspecto, se divulga una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una composición como ésta usando un péptido antigénico inmunogénico, para inducir una respuesta inmune en un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, así como también un método para inducir una respuesta inmune en un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, que padece de una condición asociada a amiloide, caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), administrando a dicho animal o ser humano una composición de vacuna terapéutica que comprende un antígeno peptídico Aß de acuerdo con la invención y, como se describió en la presente más arriba, pero específicamente, un fragmento de péptido Aß palmitoilado de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß palmitoilado que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 116(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 115(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, de tal modo que la capacidad de memoria cognitiva del animal o ser humano tratado es retenida o aumentada, pero particularmente, es restaurada completamente.
El péptido antigénico como se describió en la presente más arriba, pero específicamente un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 116(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 115(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15, como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, es también parte de la presente divulgación.
También se divulga un antígeno peptídico Aß palmitoilado como se describió en la presente más arriba, específicamente un fragmento de péptido Aß palmitoilado de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß palmitoilado que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 116(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 115(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15, como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, modificado por residuos de palmitoílo unidos en forma covalente, particularmente entre 2 y 4 residuos de palmitoílo, más particularmente 4 residuos de palmitoílo, acoplados a cada extremo del antígeno peptídico a través de uno o más,
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pero particularmente a través de uno o dos residuos de aminoácidos adecuados, tales como lisina, ácido glutámico o cisteína, o cualquier otro residuo de aminoácido que puede ser usado adecuadamente para acoplar un residuo de palmitoílo al péptido antigénico.
En un aspecto específico, 2 o más de las moléculas de antígeno peptídico Aß palmitoilado modificadas por residuos palmitoílo unidos en forma covalente en cada extremo del péptido son reconstituidas en un solo liposoma.
Se divulga además un péptido antigénico presentado unido a, o incorporado o reconstituido en, un portador, tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula pero, particularmente, un liposoma, como se describió en la presente más arriba, pero específicamente un fragmento de péptido Aß de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15, como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 1-16(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, presentado unido a, o incorporado o reconstituido en, un portador, tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula, como se describió en la presente más arriba.
Sin pretender quedar ligado a una hipótesis específica, es razonable suponer que la respuesta inmune inducida por la composición de vacuna terapéutica puede llevar en el animal o el ser humano a una estimulación de las células T y otras células inmunes reactivas dirigidas contra un agente inmunogénico, pero particularmente a la generación de anticuerpos altamente específicos y altamente efectivos que tienen la capacidad de reconocer específicamente y unirse a epítopes específicos de un rango de antígenos ß-amiloides, anticuerpo que, después de unirse al antígeno, media y/o induce el efecto observable de retención, aumento y, particularmente, restauración completa de la capacidad de memoria cognitiva en el animal o ser humano tratado.
Se divulga además en la presente una composición de vacuna que, después de la administración a un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, induce la generación de un anticuerpo en el animal o ser humano tratado que se une directamente y específicamente a fibras de ß-amiloide tales como, por ejemplo, fibras que comprenden péptidos monoméricos Aß 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, o 1-43, pero especialmente a fibras que comprenden péptidos monoméricos Aß1-42 y/o es capaz de inducir la solubilización de fibrillas o filamentos de amiloide poliméricos de alto peso molecular preformados, formados por la agregación de péptidos monoméricos de amiloide, particularmente péptidos monoméricos de ß-amiloide tales como, por ejemplo, péptidos monoméricos Aß 1-39, 1-40, 1-41, 1-42 o 1-43, pero especialmente péptidos monoméricos Aß1-42, dirigiéndose y específicamente uniéndose a un epítope en una región epitópica de la proteína ß-amiloide, particularmente una región epitópica del polipéptido Aß confinada por residuos de aminoácidos aan-aam, siendo n un entero entre 2 y 15, particularmente entre 5 y 15, más particularmente entre 8 y 15, aún más particularmente entre 10 y 15, y siendo m un entero entre 3 y 17, particularmente entre 6 y 17, más particularmente entre 9 y 17, aún más particularmente entre 11 y 17, donde n y m no pueden ser números idénticos y n tiene que ser siempre un número menor que m, con la diferencia entre n y m ≥
2.
En un aspecto específico, el anticuerpo se une a un epítope dentro de una región epitópica de la proteína ß-amiloide que comprende los residuos de aminoácidos 1-10, pero particularmente los residuos de aminoácidos 1-9.
Dicho anticuerpo también se une específicamente a péptidos monoméricos y oligoméricos de amiloide solubles, particularmente péptidos monoméricos u oligoméricos de ß-amiloide seleccionados del grupo que consiste en péptidos Aß 1-39, 1-40, 1-41, 1-42 o 1-43, pero especialmente Aß1-42, e inhibe la agregación de los monómeros u oligómeros Aß en fibrillas poliméricas de alto peso molecular.
En un aspecto adicional, se divulga un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal, incluyendo cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales de éste, anticuerpo que incorpora al menos una de las propiedades seleccionadas del grupo que consiste en agregación, inhibición, desagregación, inducción de transición conformacional, reconocimiento de, y unión directa a, un epítope en la región 4-16, particularmente en la región 1-9, pero especialmente una combinación de dos o más de dichas propiedades. Más específicamente, se divulga un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal, incluyendo cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales de éste, anticuerpo que muestra una reactividad combinada contra la región 1-16 y 29-40, más particularmente contra la región 1-16 y la región 22-35, por cuanto es capaz de reconocer y unirse a ambas dichas regiones, la región 1-16 y 29-40 y la región 1-16 y 22-35, respectivamente, e incorpora al menos una de las propiedades mencionadas en la presente más arriba, es decir, agregación, inhibición, desagregación, inducción de transición conformacional, pero especialmente una combinación de dos o más de dichas propiedades.
Los anticuerpos que son inducidos por la composición de vacuna de acuerdo con la invención y que pueden ser obtenidos de un animal inmunizado o una línea celular de hibridoma que produce dichos anticuerpos, también se divulgan en la presente.
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presente, pero particularmente una vacuna que comprende tal constructo antigénico supramolecular a un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, afectado por tal trastorno y que por lo tanto necesita tal tratamiento.
En otro aspecto, se divulga un método para la preparación de una composición de vacuna para inducir una respuesta inmune en un organismo, en particular un animal o ser humano afectado por tal trastorno, enfermedad o condición, y que por lo tanto necesita tal tratamiento para prevenir, tratar o mitigar los efectos de la amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide, incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de los cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinson-demencia de Guam, así como también otras enfermedades que se basan en, o están asociadas con, proteínas tipo amiloide, tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, el deterioro cognitivo leve (MCI).
En un aspecto adicional, se divulga un método para la preparación de una composición de vacuna terapéutica para prevenir, tratar o mitigar los efectos de la amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide, incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de los cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinson-demencia de Guam, así como también otras enfermedades que se basan en, o están asociadas con, proteínas tipo amiloide, tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, el deterioro cognitivo leve (MCI), que comprende formular un anticuerpo, como se describió en la presente, en una forma farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto específico, se usa una presentación de un antígeno que resulta en una mayor exposición y estabilización de una conformación de antígeno preferida, que lleva finalmente a una respuesta inmune altamente específica y resulta en la generación de anticuerpos con propiedades únicas.
En un aspecto, se divulgan composiciones inmunogénicas que comprenden un constructo antigénico supramolecular que comprende un péptido ß-amiloide, como se describió en la presente más arriba, representativo de la parte Nterminal del péptido ß-amiloide, péptido antigénico que es modificado de tal modo que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida del antígeno, particularmente una conformación que está caracterizada por una proporción equilibrada de partes espirales aleatorias, α-helicoidales y ß laminares. Esta conformación definida lleva a la inducción de una respuesta inmune fuerte y altamente específica después de la introducción en un animal
o un ser humano.
En otro aspecto, la composición de vacuna como se describió en la presente, puede comprender además de un antígeno peptídico Aß, particularmente el antígeno peptídico Aß como se describió en la presente más arriba, un inhibidor de la activación del complemento. Además, se divulga una composición de vacuna y un método para producir una composición de este tipo para el tratamiento de enfermedades y trastornos que son causados por, o asociados con proteínas amiloide o tipo amiloide, incluyendo amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), particularmente una enfermedad o condición caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), que comprende un fragmento de péptido de la parte N-terminal del péptido Aß, particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en un tramo único o repetitivo de entre 7 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, especialmente de entre 13 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, particularmente de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en residuos 1-16, 1-15, 1-14, y 1-13 de la parte Nterminal del péptido Aß, más particularmente del residuo 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1, incluyendo sus fragmentos funcionalmente equivalentes, pero especialmente un fragmento de péptido Aß como se menciona en la presente antes de ser unido a, o incorporado o reconstituido en, una partícula portadora/adyuvante tal como, por ejemplo, un liposoma, junto con un inhibidor del sistema de complemento, particularmente un inhibidor de la vía del complemento, seleccionado del grupo que consiste en versiones solubles de proteínas reguladoras de la membrana, anticuerpos humanizados a proteínas del complemento, inhibidores de moléculas pequeñas que actúan en varias etapas de la vía del complemento y reguladores del complemento humano expresados en animales transgénicos.
Este tramo contiguo de 13 a 15 residuos de aminoácidos puede ser repetido en el constructo de acuerdo con la invención entre 2 y 50 veces, particularmente entre 2 y 30 veces, más particularmente entre 2 y 20 veces, aún más
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especialmente de entre 13 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, particularmente de la parte N-terminal del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en los residuos 1-16, 1-15, 1-14, y 1-13 de la parte N-terminal del péptido Aß, más particularmente del residuo 1-15 como se presenta en la SEQ ID NO: 1, incluyendo sus fragmentos funcionalmente equivalentes, pero particularmente un fragmento de péptido Aß como se mencionó en la presente más arriba que es modificado por residuos palmitoílo unidos en forma covalente a cada extremo del péptido para dar por resultado entre 2 y 4, particularmente 4 residuos palmitoílo, pero especialmente un fragmento de péptido Aß como se menciona en la presente más arriba, unido a, o incorporado o reconstituido en, una partícula portadora/adyuvante tal como, por ejemplo, un liposoma, junto con un inhibidor del sistema de complemento, particularmente un inhibidor de la activación del complemento seleccionado del grupo que consiste en versiones solubles de proteínas reguladoras de la membrana, anticuerpos humanizados a proteínas del complemento, inhibidores de moléculas pequeñas que actúan en varias etapas de la vía del complemento y reguladores del complemento humano expresados en animales transgénicos, y un compuesto, particularmente un efector alostérico de hemoglobina, que disminuye la afinidad de O2/hemoglobina de tal modo que se libera más oxígeno subsiguientemente a los tejidos, de una manera regulada.
Este tramo contiguo de 13 a 15 residuos de aminoácidos puede ser repetido en el constructo de acuerdo con la invención entre 2 y 50 veces, particularmente entre 2 y 30 veces, más particularmente entre 2 y 20 veces, aún más particularmente entre 2 y 16 veces, pero especialmente entre 2 y 10 veces.
En un aspecto adicional, se divulga un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con amiloide, que comprende administrar a un animal, particularmente a un mamífero, pero especialmente a un ser humano que padece de tal enfermedad o condición, una composición de vacuna terapéutica, como se describió en la presente más arriba, particularmente una composición de vacuna que comprende un antígeno peptídico Aß1-15, más particularmente un antígeno peptídico Aß1-15 palmitoilado.
En un aspecto específico, la administración de dicha composición de vacuna da por resultado principalmente la generación de anticuerpos de subtipos no inflamatorios, particularmente el subtipo Th2 no inflamatorio, tal como, por ejemplo, el isotipo IgG1 y el IgG2b.
En otro aspecto específico, la administración de dicha composición de vacuna da por resultado principalmente la generación de anticuerpos de la subclase IgG independiente de las células T, particularmente del isotipo IgG3.
En un aspecto adicional, la administración de dicha composición de vacuna no lleva a un aumento significativo de los marcadores de inflamación en el cerebro, particularmente de los marcadores de inflamación seleccionados del grupo que consiste en IL-1 ß, IL-6, IFN-γ y TNF α.
En otro aspecto adicional, la administración de dicha composición de vacuna lleva a una disminución significativa de Aß1-40 y Aß1-42 insolubles, relacionados con las placas, en el cerebro.
En otro aspecto adicional, la administración de dicha composición de vacuna lleva a una reducción significativa del nivel de Aß1-42 soluble en el cerebro.
En particular, la enfermedad o condición asociada a amiloide es una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades que incluyen, pero no están limitadas a, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinson-Demencia de Guam, así como otras enfermedades que se basan en, o están asociadas con, las proteínas tipo amiloide, tales como la parálisis supranuclear progresiva, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, la enfermedad de Parkinson, la demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), la diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo la degeneración macular.
Más particularmente, la enfermedad o condición asociada con amiloide es la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto específico, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con amiloide, como se describió en la presente más arriba, donde la administración de dicha composición de vacuna a un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, que padece de una condición asociada a amiloide, caracterizada por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, lleva a un aumento, particularmente a una restauración completa de la retención de la capacidad de memoria cognitiva.
En otro aspecto específico, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con amiloide, como se describió en la presente más arriba, que comprende administrar a un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, que padece de tal enfermedad o condición, una composición de vacuna terapéutica que comprende un constructo antigénico como se describió en la presente más arriba y un inhibidor del sistema de complemento, donde dicha composición de vacuna es administrada particularmente de tal modo que el inhibidor de complemento y el constructo antigénico son administrados en forma concomitante, intermitente o secuencial.
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puros, usualmente al menos aproximadamente 90%, y preferentemente al menos aproximadamente 95%, medidos por la intensidad de banda en un gel con coloración de plata.
La pureza o la homogeneidad de la proteína puede ser indicada por una cantidad de métodos bien conocidos en la técnica, tales como electroforesis en gel de poliacrilamida de una muestra de proteína, seguido por visualización después de coloración. Para algunos propósitos se requerirá una alta resolución y se utilizará HPLC o un medio similar para la purificación.
Cuando los péptidos inmunogénicos son de longitud relativamente corta (es decir, menos de aproximadamente 50 aminoácidos), entonces son sintetizados frecuentemente usando técnicas de síntesis de péptidos químicas estándar.
La síntesis en fase sólida en la cual el aminoácido C-terminal de la secuencia está unido a un soporte insoluble seguido por adición secuencial de los aminoácidos restantes en la secuencia es un método preferido para la síntesis química de los péptidos inmunogénicos descriptos en la presente. Las técnicas para la síntesis en fase sólida son conocidas por los expertos en la técnica.
Alternativamente, los péptidos inmunogénicos descriptos en la presente son sintetizados usando la metodología de ácidos nucleicos recombinante. En general, esto involucra crear una secuencia de ácidos nucleicos que codifica el péptido, colocar el ácido nucleico en un casete de expresión bajo el control de un promotor particular, expresar el péptido en un huésped, asilar el péptido o polipéptido expresado, y, si se requiere, renaturalizar el péptido. En la literatura se encuentran técnicas suficientes para guiar a un experto en tales procedimientos.
Una vez expresados, los péptidos recombinantes pueden ser purificados de acuerdo con procedimientos estándar, incluyendo precipitación con sulfato de amonio, columnas de afinidad, cromatografía en columna, electroforesis en gel, y similares. Las composiciones sustancialmente puras de aproximadamente 50% a 95% de homogeneidad se prefieren, y de 80% a 95% o más homogeneidad se prefieren más aún, para usar como agentes terapéuticos.
Un experto en la técnica reconocerá que después de la síntesis química, la expresión biológica o la purificación, los péptidos inmunogénicos pueden poseer una conformación sustancialmente diferente que las conformaciones nativas de los péptidos constitutivos. En este caso, frecuentemente es necesario desnaturalizar y reducir el péptido antiproliferativo y luego hacer que el péptido se repliegue en la conformación preferida. Métodos para reducir y desnaturalizar proteínas e inducir un repliegue son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La antigenicidad de la proteína purificada puede ser confirmada, por ejemplo, demostrando la reacción con suero inmune, o con antisuero producido contra la proteína propiamente dicha.
Los términos “un”, “una” y “el”, “la”, como se usan en la presente, se definen con el significado de “uno o más” e incluyen el plural, a menos que el contexto sea inapropiado.
Los términos “detectar” o “detectado”, como se usan en la presente significan usar técnicas conocidas para la detección de moléculas biológicas tales como métodos inmunoquímicos o histológicos y se refieren a determinar en forma cuantitativa o cualitativa la presencia o la concentración de la biomolécula bajo investigación.
Por “aislado” se entiende una molécula biológica libre de al menos algunos de los componentes con los cuales existe naturalmente.
El término “anticuerpo” o “anticuerpos”, como se usa en la presente, es un término reconocido en la técnica y se entiende que se refiere a moléculas o fragmentos activos de moléculas que se unen a antígenos conocidos, particularmente a moléculas de inmunoglobulina y a partes inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión que se une inmunoespecíficamente a un antígeno. La inmunoglobulina de acuerdo con la invención puede ser de cualquier tipo (IgG, IgM, IgD, IgE, IgA e IgY)
o clase (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) o subclases de molécula de inmunoglobulina.
“Anticuerpos”, dentro del alcance de la presente invención, pretende incluir anticuerpos monoclonales, policlonales, quiméricos, de cadena simple, biespecíficos, simianizados, humanos y humanizados, así como también fragmentos activos de estos. Ejemplos de fragmentos activos de moléculas que se unen a antígenos conocidos incluyen los fragmentos Fab y F(ab’)2, incluyendo los productos de una biblioteca de expresión de inmunoglobulina Fab y fragmentos que se unen a epítopes de cualquiera de los anticuerpos y fragmentos mencionados más arriba.
Estos fragmentos activos pueden ser derivados de un anticuerpo de la presente invención por una cantidad de técnicas. Por ejemplo, anticuerpos monoclonales purificados pueden ser escindidos con una enzima, tal como pepsina, y sometidos a filtración en gel HPLC. La fracción apropiada que contiene fragmentos Fab puede ser recogida luego y concentrada por filtración de membrana y similares. Para una descripción adicional de las técnicas generales para el aislamiento de fragmentos activos de anticuerpos ver, por ejemplo, Khaw, B. A. et al. J. Nucl. Med.
23: 1011-1019 (1982); Rousseaux et al. Methods Enzymology 121: 663-69, Academic Press, 1986.
Un “anticuerpo humanizado” se refiere a un tipo de anticuerpo creado por ingeniería genética que tiene sus CDRs
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derivadas de una inmunoglobulina dadora no humana, las partes restantes derivadas de inmunoglobulina de la molécula son derivadas de una (o más) inmunoglobulinas humanas. Además, los residuos de soporte de la estructura pueden ser alterados para preservar la afinidad de unión. Los métodos para obtener “anticuerpos humanizados” son bien conocidos por los expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9: 421 (1991)).
Un “anticuerpo humanizado” también se puede obtener por medio de una propuesta de ingeniería genética nueva que permite la producción de anticuerpos policlonales tipo humano madurados por afinidad en animales grandes, tales como, por ejemplo, conejos (http://www.rctech.com(bioventures/therapeutic.php).
El término “anticuerpo monoclonal” también es muy reconocido en la técnica y se refiere a un anticuerpo que es producido en masa en el laboratorio a partir de un solo clon y que reconoce sólo un antígeno. Los anticuerpos monoclonales son preparados típicamente fusionando una célula B que produce anticuerpos, normalmente de vida corta, a una célula que crece rápidamente, tal como una célula de cáncer (denominada algunas veces célula “inmortal”). La célula híbrida resultante, o hibridoma, se multiplica rápidamente, creando un clon que produce grandes cantidades del anticuerpo.
Por “anticuerpo funcionalmente equivalente” se entiende dentro del alcance de la presente invención que se refiere a un anticuerpo que comparte sustancialmente al menos una propiedad funcional principal con un anticuerpo mencionado más arriba y descripto en la presente, que comprende: especificidad de unión a la proteína ß-amiloide, particularmente a la proteína Aß1-42, y más particularmente a la región epitópica 4-16 de la proteína Aß1-42, inmunorreactividad in vitro, inhibición de la agregación de los monómeros de Aß1-42, en fibrillas poliméricas de alto peso molecular y/o desagregación de fibrillas poliméricas Aß1-42, preformadas, y/o una propiedad de ruptura de la lámina ß y mitigación de los efectos de los trastornos asociados con amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide, incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de los cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinsondemencia de Guan, así como también otras enfermedades que se basan en, o están asociadas con, proteínas tipo amiloide, tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, cuando se administra profiláctica o terapéuticamente. Los anticuerpos pueden ser de cualquier clase tal como IgG, IgM o IgA, etc., o cualquier subclase tal como IgG1, IgG2a, etc. y otras subclases mencionadas en la presente más arriba o conocidas en la técnica. Además, los anticuerpos pueden ser producidos por cualquier método, tal como display de fagos, o producidos en cualquier organismo o línea celular, incluyendo bacterias, insectos, mamíferos u otro tipo de célula o línea celular que produce anticuerpos con características deseadas, tal como anticuerpos humanizados. Los anticuerpos también pueden ser formados combinando una parte Fab y una región Fc de diferentes especies.
El término “antígeno” se refiere a una entidad o fragmento de éste que puede inducir una respuesta inmune en un organismo, particularmente un animal, más particularmente un mamífero, incluyendo un ser humano. El término incluye inmunógenos y regiones responsables de la antigenicidad o determinantes antigénicos.
Como se usa en la presente, el término “soluble” significa parcial o completamente disuelto en una solución acuosa.
También como se usa en la presente, el término “inmunogénico” se refiere a sustancias que provocan o aumentan la producción de anticuerpos, células T y otras células inmunes reactivas dirigidas contra un agente inmunogénico y contribuyen a una respuesta inmune en seres humanos o animales.
Una respuesta inmune se produce cuando un individuo produce suficientes anticuerpos, células T y otras células inmunes reactivas contra composiciones inmunogénicas administradas de la presente invención para moderar o mitigar el trastorno a ser tratado.
El término “hibridoma” es reconocido en la técnica y los expertos en la técnica entienden que se refiere a una célula producida por la fusión de una célula que produce anticuerpos y una célula inmortal, por ejemplo, una célula de mieloma múltiple. Esta célula híbrida es capaz de producir un suministro continuo de anticuerpo. Ver la definición de “anticuerpo monoclonal” más arriba y los Ejemplos más abajo para una descripción más detallada del método de fusión.
El término “portador” como se usa en la presente significa una estructura en la cual el péptido antigénico o el constructo supramolecular puede ser incorporado en, o puede ser asociado con, presentando de este modo, o exponiendo, péptidos antigénicos o parte del péptido al sistema inmune de un ser humano o un animal. Cualquier partícula que puede ser usada adecuadamente en la terapia de un ser humano o un animal, tal como por ejemplo, una vesícula, una partícula o un cuerpo particulado, se puede usar como un portador dentro del contexto de la presente invención.
El término “portador” comprende además métodos de suministro, donde composiciones de constructos antigénicos
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supramoleculares que comprenden el péptido antigénico pueden ser transportadas a sitios deseados por mecanismos de suministro. Un ejemplo de un sistema de suministro de este tipo utiliza metales coloidales tales como oro coloidal.
Las proteínas portadoras que se pueden usar en las composiciones de constructo antigénico supramolecular como se describieron en la presente incluyen, pero no están limitadas a, la proteína que une la maltosa “MBP”, la albúmina sérica bovina “BSA”, la hemocianina de lapa californiana “KLH”, ovalbúmina, flagelina, tiroglobulina, albúmina sérica de cualquier especie, gammaglobulina de cualquier especie, células singénicas, células singénicas que llevan antígenos Ia, y polímeros de D-y/o L-aminoácidos.
En el constructo antigénico supramolecular, como se describió en la presente, el liposoma puede tener una función dual por cuanto puede ser usado como un portador que comprende el constructo supramolecular como se describió en la presente más arriba, y, al mismo tiempo, funcionar como un adyuvante para aumentar o estimular la respuesta inmune dentro del objetivo animal o humano a ser tratado con la vacuna terapéutica como se describió en la presente. Debe entenderse también que las composiciones de constructo antigénico supramolecular de la presente invención pueden comprender además adyuvantes adicionales incluyendo, pero sin limitación, la hemocianina de lapa californiana (KLH), albúmina sérica bovina (BSA) y otros adyuvantes, tales como, por ejemplo, lípido A, alumbre, fosfato de calcio, interleuquina 1, y/o microcápsulas de polisacáridos y proteínas, pero particularmente un lípido A detoxificado tal como monofosforil o difosforil lípido A, o alumbre, otros conservantes, diluyentes, emulsionantes, estabilizadores, y otros componentes que son conocidos y usados en vacunas del arte previo. Además, se puede usar en la composición cualquier sistema adyuvante conocido en la técnica. Tales adyuvantes incluyen, pero no están limitados a, el adyuvante incompleto de Freund, adyuvante completo de Freund, manano acetilado ligado a ß-(1,4) polidispersado (“Acemannan”, Titermax® (adyuvantes de copolímero de polioxietilenopolioxipropileno de CytRx Corporation), adyuvantes de lípidos modificados de Chiron Corporation, adyuvantes derivados de saponina de Cambridge Biotech, Borderella pertussis inactivada, el lipopolisacárido (LPS) de bacterias gram-negativas, aniones poliméricos grandes tales como sulfato de dextrano, y geles inorgánicos tales como alumbre, hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.
Además, la expresión “cantidad efectiva” se refiere a la cantidad de composición antigénica/inmunogénica que, cuando se administra a un ser humano o un animal, provoca una respuesta inmune. La cantidad efectiva es fácilmente determinada por un experto en la técnica siguiendo los procedimientos de rutina.
El término “constructo antigénico supramolecular” se refiere a un constructo antigénico como se describió en la presente más arriba. En particular “constructo antigénico supramolecular” se refiere a un constructo antigénico que comprende un antígeno peptídico Aß, como se describió en la presente más arriba, específicamente un fragmento de péptido Aß de la parte terminal N del péptido Aß, pero particularmente un fragmento de péptido Aß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 116(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10), 1-16(Δ12), 1-16(Δ13), 1-16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 115(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10), 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ15), más particularmente un antígeno peptídico Aß1-16(Δ14) o Aß1-16(Δ13), aún más particularmente un antígeno peptídico Aß1-14, específicamente un antígeno péptido Aß1-15, pero especialmente un fragmento de péptido que consiste en los residuos de aminoácidos 1-15, como se presenta en la SEQ ID NO: 1 y 116(Δ14), como se presenta en la SEQ ID NO: 3, péptido antigénico que es presentado unido a, o incorporado o reconstituido en, un portador tal como, por ejemplo, un liposoma. Más particularmente, el péptido antigénico como se describió en la presente, es modificado por una parte lipofílica o hidrofóbica, que facilita la inserción en la bicapa lipídica del portador de liposoma/adyuvante inmunitario, particularmente por una parte lipofílica o hidrofóbica que incluye, pero no limitada a, un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, pero especialmente un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, donde la estructura de carbono del ácido graso tiene al menos 10 átomos de carbono que funciona como un anclaje para el péptido en la bicapa del liposoma y tiene una dimensión que lleva al péptido a ser posicionado y estabilizado en estrecha proximidad a la superficie del liposoma.
Por ejemplo, las composiciones de constructo antigénico supramolecular pueden ser administradas parenteralmente, pero particularmente en forma intraperitoneal, intravenosa, subcutánea e intramuscular en un rango de aproximadamente 1,0 µg a 10,0 mg por paciente, aunque este rango no pretende ser limitativo. La cantidad real de la composición requerida para provocar una respuesta inmune variará para cada paciente individual dependiendo de la inmunogenicidad de la composición administrada y de la respuesta inmune del individuo. En consecuencia, la cantidad específica administrada a un individuo será determinada por la experimentación de rutina y basada en el entrenamiento y la experiencia del experto en la técnica.
Los constructos antigénicos supramoleculares pueden ser usados para la preparación de una composición de vacuna para inducir una respuesta inmune en un organismo, en particular un animal o un ser humano, para prevenir, tratar o mitigar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide, incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de los cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinson-demencia de Guam, así como también otras
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enfermedades que se basan en, o están asociadas con, proteínas tipo amiloide, tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI).
Por lo tanto, en un aspecto, se divulga un método para prevenir, tratar o mitigar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide, incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de los cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinson-demencia de Guam, así como también otras enfermedades que se basan en, o están asociadas con, proteínas tipo amiloide, tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), administrando un constructo antigénico supramolecular, como se describió en la presente, pero particularmente una composición de vacuna que comprende tales constructos antigénicos supramoleculares a un animal, particularmente un mamífero o un ser humano, afectado por tal trastorno y que por lo tanto necesita tal tratamiento.
En otro aspecto, se proporciona un método para la preparación de una composición de vacuna para inducir una respuesta inmune en un organismo, en particular un animal o un ser humano afectado por tal trastorno, enfermedad
o condición y que por lo tanto necesita tal tratamiento para prevenir, tratar o mitigar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide, incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de los cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinson-demencia de Guam, así como también otras enfermedades que se basan en, o están asociadas con, proteínas tipo amiloide, tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI).
En otro aspecto, se proporciona por lo tanto un método para la preparación de una composición para prevenir, tratar
o mitigar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placas de amiloide, incluyendo amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad, incluyendo, pero sin limitación, trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o condiciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de la memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de los cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés), el complejo de Parkinson-demencia de Guam, así como también otras enfermedades que se basan en, o están asociadas con, proteínas tipo amiloide, tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con HIV, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), diabetes del adulto, amiloidosis cardíaca senil, tumores endocrinos, y otros, incluyendo degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizada por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva, tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), que comprende formular un anticuerpo de acuerdo con la invención en una forma farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto específico, se hace uso de una presentación de antígeno que resulta en una mayor exposición y estabilización de una conformación antigénica preferida, que lleva finalmente a una respuesta inmune altamente específica y resulta en la generación de anticuerpos con propiedades únicas.
En un aspecto, se divulgan composiciones inmunogénicas que comprenden un constructo antigénico supramolecular que comprende un antígeno peptídico ß-amiloide, como se describió en la presente más arriba, representativo de la parte N-terminal del péptido ß-amiloide, péptido antigénico que es modificado de tal modo que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida del antígeno, particularmente una conformación que está caracterizada por una proporción equilibrada de partes de espirales aleatorias, α-helicoidales y ß laminares. Esta conformación definida lleva a la inducción de una respuesta inmune fuerte y altamente específica después de la introducción en un animal o un ser humano.
Una manera de lograr la formación y estabilización de la conformación deseada del péptido antigénico es presentando el péptido antigénico unido a, o incorporado o reconstituido, parcial o completamente, en un portador, tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o una molécula o cualquier otro medio que pueda servir adecuadamente como un portador/adyuvante para el péptido antigénico. En un aspecto específico, el péptido
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antigénico está unido a, o incorporado o reconstituido en, el portador a través de interacciones débiles, tales como, por ejemplo, interacciones de van der Waal, interacciones hidrofóbicas o electrostáticas, o una combinación de dos o más de dichas interacciones, de tal modo que el péptido se presenta con una conformación específica, que es mantenida y estabilizada restringiendo a dicho péptido antigénico en su libertad de movimiento tridimensional de modo que se evitan o se restringen severamente los cambios conformacionales.
Cuando se usa una vesícula, una partícula o un cuerpo particulado como un portador/adyuvante tal como, por ejemplo, un liposoma, la composición del péptido antigénico puede ser elegida de tal modo que su carga neta total sea idéntica a la de la superficie del portador/adyuvante al cual está unido el péptido. Siendo las fuerzas de repulsión electrostáticas efectivas entre la superficie del portador/adyuvante cargado idénticamente y el péptido antigénico, pero particularmente la superficie del portador cargado idénticamente y los residuos de aminoácidos que constituyen el péptido antigénico, y más particularmente la superficie del portador cargado idénticamente y los residuos de aminoácidos cargados idénticamente comprendidos en el péptido antigénico, puede llevar a que el péptido antigénico tome una conformación definida, altamente específica y estabilizada, que garantiza una alta actividad biológica. Como resultado, el péptido antigénico es expuesto y presentado en una conformación que es altamente biológicamente activa por cuanto permite que el sistema inmune del organismo objetivo interactúe libremente con los determinantes antigénicos contenidos en el constructo antigénico en la conformación biológicamente activa, que lleva a una respuesta inmune fuerte y específica de la conformación que da por resultado, por ejemplo, un alto título de anticuerpos en el organismo objetivo.
Coordinando cuidadosamente las cargas netas totales del péptido antigénico por un lado y del portador al cual se une el péptido, incorporado o reconstituido, por otro lado, el péptido antigénico es presentado expuesto a, o en estrecha proximidad a, la superficie del portador en una conformación que es inducida y estabilizada por fuerzas de repulsión electrostáticas que son efectivas entre la superficie del portador cargado idénticamente y el péptido antigénico, pero particularmente la superficie del portador cargado idénticamente y los residuos de aminoácidos que constituyen el péptido antigénico y más particularmente, la superficie del portador cargado idénticamente y los residuos de aminoácidos cargados idénticamente comprendidos en el péptido antigénico. Esto da por resultado una presentación del constructo antigénico de tal modo que es libremente accesible al mecanismo de defensa inmune del organismo objetivo y por lo tanto capaz de inducir una respuesta inmunogénica fuerte y altamente específica después de la administración a un animal o un ser humano. La respuesta inmunogénica puede ser aumentada adicionalmente usando un liposoma como un portador, liposoma que puede funcionar como un adyuvante para aumentar o estimular la respuesta inmune en el animal o ser humano objetivo a ser tratado con la vacuna terapéutica, como se describió en la presente. Opcionalmente, el liposoma puede contener, además, un adyuvante adicional, tal como, por ejemplo, lípido A, alumbre, fosfato de calcio, interleuquina 1 y/o microcápsulas de polisacáridos y proteínas, pero particularmente un lípido A detoxificado, tal como monofosforil o difosforil lípido A o alumbre.
En un aspecto específico, se usa un péptido antigénico, como se describió en la presente más arriba, particularmente un péptido antigénico cuya carga neta total es negativa, reconstituido en un liposoma, particularmente un liposoma cuyos componentes son elegidos de tal modo que la carga total neta del grupo cabeza del liposoma es negativa. En particular, el liposoma está compuesto por componentes seleccionados del grupo que consiste en dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), dimiristoil fosfatidil etanolamina (DMPEA), dimiristoil fosfatidil glicerol (DMPG) y colesterol y, opcionalmente, contiene además monofosforil lípido A o cualquier otro adyuvante que puede ser usado adecuadamente dentro del alcance de la presente invención, tal como, por ejemplo, alumbre, fosfato de calcio, interleuquina 1 y/o microcápsulas de polisacáridos y proteínas.
En otro aspecto específico, se proporciona un antígeno peptídico modificado, como se describió en la presente más arriba, unido en forma covalente a una molécula tipo anclaje que es capaz de insertarse en el portador/adyuvante fijando de este modo el péptido al portador/adyuvante y presentándolo en o en estrecha proximidad a la superficie de una molécula portadora/adyuvante de tal modo que las fuerzas electrostáticas pueden tornarse efectivas, como se describió en la presente más arriba.
Cuando se usan liposomas como un portador/adyuvante, el constructo de péptido antigénico tiene generalmente una cola hidrofóbica que se inserta en la membrana del liposoma a medida que se forma. Adicionalmente, los péptidos antigénicos pueden ser modificados para contener una cola hidrofóbica, de modo que puede ser insertada en el liposoma.
Los constructos antigénicos supramoleculares, descriptos en la presente, comprenden generalmente péptidos modificados para aumentar el efecto antigénico donde tales péptidos pueden ser modificados vía pegilación (usando polietilenglicol o polietilenglicol modificado), o modificados a través de otros métodos, tales como por ácido palmítico, como se describió en la presente más arriba, poli-aminoácidos (por ejemplo, poli-glicina, poli-histidina), polisacáridos (por ejemplo, ácido poligalacturónico, ácido poliláctico, poliglicólido, quitina, quitosano), polímeros sintéticos (poliamidas, poliuretanos, poliésteres) o copolímeros (por ejemplo, poli(ácido metacrílico) y N-(2hidroxi)propil metacrilamida) y similares.
En un aspecto específico, se proporcionan los péptidos antigénicos, como se describió en la presente más arriba, que son modificados para contener una cola hidrofóbica de modo que dichos péptidos pueden ser insertados en el
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