ES2551002T3

ES2551002T3 - Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa

Info

Publication number: ES2551002T3
Application number: ES10785016.6T
Authority: ES
Inventors: Martin Allan; Sylvie Chamoin; Qi-Ying Hu; Hidetomo Imase; Julien Papillon
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2009-11-17
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2015-11-13
Anticipated expiration: 2030-11-16
Also published as: WO2011061168A1; EP2993169B1; EP2501678A1; US20120316195A1; JP5654608B2; JP2013510896A; CN102712589B; CN102712589A; US8519134B2; ES2663351T3; EP2993169A1; EP2501678B1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en donde: A es fenilo, naftilo o benzofuranilo; R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, C1-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C1-6-alcoxi, S-C1-6-alquilo, - SC6- 10-arilo, C6-10-arilo, C6-10aril-C1-6-alquiloxi, heteroarilo, heterociclilo, C6-10ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciano, NRaRb, nitro, C(O)-C1-6-alquilo, C(O)O-C1-6-alquilo, C(O)O-C6-10arilo, C(O)O-heteroarilo, C(O)NRaRb,NRaC(O)- C1-6-alquilo, NRaC(O)-C6-10-arilo, NRaC(O)-heteroarilo, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que cada alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, hidroxi, halo-C1-6-alquilo, C6-10-arilo, heteroarilo, C6-10-ariloxi o C3-7cicloalquilo; Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, C1-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C6-10-arilo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb al que están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros R2 es H, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halo-C1-6-alquilo o halógeno; R3 y R4 son independientemente H, C1-6-alquilo o C3-7cicloalquilo; en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con C1-6-alcoxi, halógeno, hidroxi, o R3 y R4 pueden formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y cuando A es naftilo entonces uno de R3, R4 es diferente de H; R5 es H o C1-6-alquilo; o R5 y R3 o R5 y R4 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros; o R5 y R2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de anillo saturado de 5 a 7 miembros el cual puede ser opcionalmente sustituido con oxo; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; con la condición de que el compuesto de Fórmula I no es (3-o-toluilpiridin-4-il)metanol; (3-metoxi-5-fenilpiridin 4- il)metanol, (3-(2-fluorofenil))-5-metoxipiridin4-il)metanol, (3-(4-fluorofenil))-5-metoxipiridin4- il)metanol, (3-fluoro-5-(4- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(4-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3- fluoro-5-fenilpiridin4-il)metanol, (3-cloro-5- fenilpiridinil)metanol, (3-cloro-5-(2-fluorofenil))piridin- 4-il)metanol, (3-fluoro-5-(2-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(2- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-fenilpiridin4-il)metanol, (3-cloro-5-(4-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-cloro-5-(3- fluorofenil)) piridin-4-il)metanol, (3-fluoro-5-(3-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(3-fluorofenil))-5-metoxipiridin 4- il)metanol, (3-(3-fluorofenil))piridin4-il)metanol o 3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-hidroximetilpiridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Ejemplo #: Aldosterona (célula) nM Cortisol (célula) nM

13d (enantiómero2): 2.5 1067

24: 261.5

14 (enantiómero-1): 132 3387

28 (enantiómero-1): 23.5 782.5

30: 144.5 4236

El compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar ya sea simultáneamente con, o antes o después, uno o más de otro agente terapéutico. El compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar por separado, por la misma o diferente ruta de administración o juntos en la misma composición farmacéutica a medida que los otros agentes.

En una realización, la invención provee un producto que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la aldosterona sintasa y/o CYP11B1. Los productos provistos como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros agentes terapéuticos en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.

En una realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.

En una realización, la invención provee un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete de lámina dividido. Un ejemplo de tal kit es un empaque blíster, tal como el típicamente usado para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.

El kit de la invención puede ser utilizado para la administración de diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.

En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico puede ser fabricado y/o formulado por los mismos o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro terapéutica pueden ser llevados juntos en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación para los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) por los propios pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro agente terapéutico. De acuerdo con lo anterior, la invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también provee el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la aldosterona sintasa y/o CYP11B1, en donde el medicamento se administra con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también provee un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por la aldosterona sintasa y/o CYP11 B1, en donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es preparado para la administración con otro agente terapéutico. La invención también provee otro agente terapéutico para uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por la aldosterona sintasa y/o CYP11 B1, en donde el otro agente terapéutico es preparado para la

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Med Chem Lett .; 6: 1951-1954 (1996), respectivamente. Adicionalmente, los inhibidores de la CETP también incluyen los divulgados en WO2000/017165, WO2005/095409 y WO2005/097806.

En una realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención provee una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados del inhibidor de la HMG-Co-A reductasa, un antagonista del receptor de angiotensina II, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador del canal de calcio (CCB), un inhibidor dual de la enzima/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) convertidora de la angiotensina, un antagonista de endotelina, un inhibidor de renina, un diurético, un imitador de ApoA-I, un agente antidiabético, un agente reductor de la obesidad, un bloqueador del receptor de aldosterona, un bloqueador del receptor de endotelina, o un inhibidor de CETP.

Así, como una realización adicional, la presente invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia. En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad la cual es mejorada por inhibición de la aldosterona sintasa y/o CYP11B1. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista antes mencionada, de manera adecuada, hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fibrilación atrial, fallo renal, en particular, fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto postmiocardio, enfermedades coronarias del corazón, formación incrementada de colágeno, fibrosis tales como fibrosis cardíaca o miocárdica y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial, de manera más adecuada fallo cardíaco congestivo, fibrosis cardíaca o del miocardio, fallo renal, hipertensión o arritmia ventricular.

En una realización, la invención provee un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

En una realización, la invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la aldosterona sintasa y/o CYP11 B1.

En una realización, la invención proporciona el uso de un compuesto según una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto que se caracteriza por una actividad de sintasa de aldosterona y/o CYP11B1, en el que dicho trastorno o enfermedad es en particular seleccionado de hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, insuficiencia renal, en particular, insuficiencia renal, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, post-infarto de miocardio crónico, enfermedades coronarias del corazón, aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades del hígado, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de los barorreceptores, dolores de cabeza por migraña, fallo cardíaca tal como fallo cardíaco congestivo, arritmias, disfunción diastólica, disfunción diastólica ventricular izquierda, fallo cardíaco diastólico, llenado diastólico alterado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte súbita cardiaca, fibrosis de miocardio y vascular, elasticidad arterial alterada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de la pared vascular, engrosamiento endotelial, o necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, síndrome de Cushing, nivel excesivo de Cortisol, síndrome de ACTH ectópico, cambio en la masa adrenocortical, enfermedad adrenocortical nodular primaria pigmentada (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, síndrome de estrés postraumático, deterioro cognitivo después de una apoplejía, exceso de mineralocorticoides inducido por cortisol.

Así, como una realización adicional, la presente invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia. En una realización adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que está mejorada por Inhibición de la aldosterona sintasa y/o CYP11B1. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista antes mencionada, de manera adecuada hipocalemia, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, fibrilación atrial, fallo renal, en particular, fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto postmiocardio, enfermedades coronarias del corazón, formación incrementada de colágeno, fibrosis tales como fibrosis cardíaca o miocárdica y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial, de manera más adecuada fallo cardíaco congestivo, fibrosis cardíaca o de miocardio, fallo renal, hipertensión o arritmia ventricular.

Ejemplificación de la invención:

Abreviaturas comunes:

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Una mezcla de 5a (230 mg, 0.824 mmol), 1-(3-bromo-5-fluoropiridin-4-il)etanol (199 mg, 0.906 mmol), carbonato de sodio (2M en agua, 0.824 mL, 1.648 mmol), aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (33.6 mg, 0.041 mmol) en DMF (3.296 mL) se calentó hasta 100 ºC durante 3 horas. La mezcla se detuvo con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc

5 dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró. El residuo se purificó por Biotage (20-60% EtOAc/heptano; columna 12M) dando 5 (75 mg, 31%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 1.62 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.91 (q, J=6.5Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.5,1.3Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.31 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.53 (s, 1H). LC-MS (M+1) 293.0, t = 1.39 min.

La mezcla racémica 5 se separó mediante HPLC quiral (ChiralPak AS-H, 21x250mm, 14 mL/min, 60% de heptano

10 40% de etanol, v/v) dando 5-(enantriomero-1) como un sólido blanco (22 mg) (tiempo de retención: 8.44 min) y 5(enantriomero-2) como sólido blanco (16 mg) (tiempo de retención: 14.49 min).

Ejemplo 6: Síntesis de 1-(3-fluoro-5-[6-fluoronaftalen-2-il)piridin-4-il)etanol

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15 Etapa 1: cloruro de 6-fluoro-2-naftoilo (6a)

El ácido 6-fluoro-2-naftoico (2 g, 10.52 mmol) se agitó en cloruro de tionilo (21.03 mL) a 80 ºC durante 4 h en el recipiente de presión. La mezcla se enfrió y se concentró. El cloruro de ácido se secó y se usó como tal para la siguiente etapa.

Etapa 2: 2-bromo-6-fluoronaftaleno (6b)

20 Cloruro de 6-fluoro-2-naftoilo (472 mg, 2.097 mmol, rendimiento del 39.9%) se combinó con AIBN (173 mg, 1.052 mmol) en CBrCl3 (10 mL). Esa mezcla se agregó lentamente a una mezcla de 2-mercaptopiridina N-óxido sal de sodio (981 mg, 6.58 mmol) y CBrCl3 (10 mL) a 100 ºC durante 30 min. Después de la terminación de la adición, la mezcla se agitó durante otros 15 min, luego se enfrió. La mezcla se detuvo con H20 y se extrajo con EtOAc dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró. El residuo se purificó por Biotage (0-5%

25 EtOAc/heptano; columna SNAP25) dando 6b (472 mg, 40%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.34 (td, J=8.84, 2.59 Hz, 1 H) 7.49 -7.57 (m, 1 H) 7.60 (ddd, J=8.78, 1.96, 0.69 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=9.09, 5.56 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=1.58 Hz, 1 H).

Etapa 3: 2-(6-fluoronaftalen-2-il) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6c)

El compuesto 6c (430 mg, 75%) se obtuvo como un sólido blanco siguiendo el procedimiento descrito anteriormente 30 para la síntesis del ejemplo 1 (etapa 1).

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[4-((R)-1-Hidroxi-etil)-piridin-3-il]-2-metoxi-benzonitrilo 14-(enantiómero-1) tiempo de retención: 16.18 min) y 4-[4((S)-1-Hidroxi-etil)-piridin-3-il]-2-metoxi-benzonitrilo 14-(enantiómero-2), tiempo de retención: 19.07 min).

Ejemplo 15: Síntesis de 2-cloro-4-(5-fluoro-4-hidroximetil-piridin-3-il) -benzonitrilo

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Etapa 1: 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo (15a)

Una mezcla de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (15 g, 69.3 mmol), 4.4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)

(17.60 g, 69.3 mmol), acetato de potasio (13.60 g, 139 mmol) y aducto de PdCl2(dppf) .CH2Cl2 (2.83 g, 3.46 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se calentó a 80 ºC durante 4.5 horas. Después de la filtración y concentración, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se mezcló con celita. Después de la concentración, el residuo se cargó a la columna (120 g de ISCO) y se purgó con acetato de etilo/heptano (v/v, 0% -5%) y dio como resultado 16.4 g de sólido incoloro. 1H RMN

(400.3 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 12H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H).

Etapa 2: 3-Bromo-5-fluoro-piridin-4-carbaldehído (15b)

Se agregó n-BuLi (13.85 mL, 22.16 mmol) a una solución de diisopropilamina (3.16 mL, 22.16 mmol) en THF (50 mL) a -78 ºC. Después de 30 min, se agregó gota a gota 3-bromo-5-fluoropiridina (3.0 g, 17.05 mmol) en THF (25 mL). La mezcla se agitó durante 1 h, y luego se agregó gota a gota DMF (3.96 mL, 51,1 mmol). Se agregó NaHCO3 acuoso saturado y se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílica gel empleando diclorometano-metanol, 9:1 para dar 3-fluoro-5-(1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)-piridin-4-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H).

Etapa 3: 2-cloro-4-(5-fluoro-4-formil-piridin-3-il)-benzonitrilo (15c)

A la solución de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (264 mg, 1.00 mmol), 3-bromo-5fluoroisonicotinaldehído (204 mg, 1.00 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (56 mg, 0.08 mmol) en DMF (3 mL) se agregó solución de Na2CO3 2 M (1.50 mL, 3.00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 100 ºC durante 4 horas. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó in vacuo. El residuo resultante se disolvió en DCM y solución saturada de NH4Cl. Después de la extracción y separación, los extractos combinados se concentraron y se purificaron por SNAP 10g (10% de MeOH/DCM de 0-15% de gradiente) para dar 2-cloro-4-(5fluoro-4-formilpiridin-3-il)benzonitrilo (47 mg, 18%) como un sólido de color blanco; ESI-MS m/z: 293 [M+MeOH+1]+, Tiempo de retención 1.15min. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.6 Hz, 1 H),

7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 10.27 (s, 1 H)

Etapa 4: 2-Cloro-4-(5-fluoro-4-hidroximetil-piridin-3-il)-benzonitrilo (15)

A la solución de 2-cloro-4-(5-fluoro-4-formilpiridin-3-il)benzonitrilo (45 mg, 0.17 mmol) en THF (3 mL) y agua (1 mL) se agregó borohidruro de sodio (6.5 mg, 0.17 mmol) a 0 ºC. Esta mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a temperatura ambiente. Después de la adición de CH2Cl2, la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaCl y se extrajo con DCM durante cinco veces. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La mezcla resultante se pasó a través de una almohadilla de sílica gel, se enjuagó con 0-50% EtOAc/heptano, y se evaporó para dar 2-cloro-4-(5-fluoro-4-hidroximetil-piridin-3-il)-benzonitrilo (21 mg, 46%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z: 263 [M+1]+, Tiempo de retención 1.11min. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 4.56 (s, 2H),

7.66 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H).

Ejemplo 16: 2-cloro-4-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il] -benzonitrilo

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Etapa 1: 7-bromo-1-metilfuro [3,4-c]piridin-3 (1H) -ona (24a)

Se agregó gota a gota n-BuLi (1375 µL, 2.200 mmol) a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (407 µL, 2.400 mmol) en THF (5 mL) a -78 ºC bajo gas inerte (N2) . La mezcla resultante se agitó a ~ -50 ºC durante 1 hora. A esta temperatura se agregó ácido 5-bromonicotínico (202 mg, 1 mmol) en THF (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante 45 min a -50 ºC. Se agregó acetaldehído (56.5 mL, 1.000 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 60 min. La reacción se detuvo mediante NH4Cl (solución saturada) y se calentó hasta temperatura ambiente. Después de acidificar a pH 2 con HCl, la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 8 horas. Después de la concentración, la extracción ácido-base y la concentración de nuevo, el residuo se purificó por columna (heptano/acetato de etilo v/v, 10-20%) produciendo sólido incoloro. 1H RMN (400.3 MHz, CDCl3): δ 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 5.56 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H).

Etapa 2: 2-cloro-4-(1-metil-3-oxo-1.3-dihidrofuro[3.4-c]piridin-7-il)benzonitrilo (24)

A la solución de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (116 mg, 0.44 mmol), 7-bromo-1metilfuro [3,4-c]piridin-3(1H)-ona (100 mg, 0.44 mmol) y PdCl2(dppf) .CH2Cl2 (28.6 mg, 0.035 mmol) en DMF (5 mL) se agregó una solución de Na2CO3 (0.44 mL, 2 M) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 100 ºC durante 4 horas. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y el solvente se retiró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM y solución saturada de NH4Cl. Después de la extracción con DCM y la separación, los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por ISCO 40g (10% de MeOH/DCM, v/v, 0-25%) para dar 19 mg del compuesto del título. ESI-MS m/z: 284,9 [M + 1] +, Tiempo de retención 1.32 min; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) δ 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 6.23 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0,

1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).

Ejemplo 25: Síntesis de 4-[5-cloro-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-2-metoxi-benzonitrilo

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A la solución de 2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (570 mg, 2.20 mmol), 1-(3-Bromo5-cloro-piridin-4-il)-etanol (520 mg, 2.20 mmol) y aducto de PdCl2(dppf). CH2Cl2 (65 mg, 0.08 mmol) en DMF (10 mL) se agregó una solución de Na2CO3 (2 M en éter, 2.75 mL, 5,50 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calentó a 100 ºC durante 6 horas. Después de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en DCM y solución saturada de NH4Cl. Después de la extracción con DCM y la separación, los extractos combinados se concentraron y se purificaron por ISCO 40g (10% de MeOH/DCM, v/v, 025%) para dar 4-[5-cloro-4-(1-hidroxietil)-piridin-3-il]-2-metoxi-benzonitrilo (320 mg, 50%) como un sólido incoloro; ESI-MS m/z: 289 [M + 1] +, Tiempo de retención: 1.30 min; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) δ 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1 H).

El racemato se separó mediante HPLC (ChiralPak AD-H, 15% EtOH/heptano, v/v) para dar 25-(enantiómero-1) (tiempo de retención: 1.16 min) y 25-(enantiómero-2) (tiempo de retención: 1.76 min).

Ejemplo 26: Síntesis de 4-[5-cloro-4-(1-hidroxi-etil) piridin-3-il] -2-difluorometoxi-benzonitrilo

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Etapa 1: 4-Bromo-2-difluorometoxi-benzonitrilo (26a)

A una solución de 4-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (1.0 g, 5.05 mmol) en DMF (25 mL) se agregó carbonato de potasio (977 mg, 7.07 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Esta solución se

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Ejemplo 33: Síntesis de 2-fluoro-4-[-5-fluoro-4-(1-hidroxi-9-metil-etil)-piridin-3-il] -benzonitrilo

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Etapa 1: 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (33a)

Se preparó 2-Fluoro-4-(4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 12 H), 7.61 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.6, 6.6 Hz, 1 H)

Etapa 2: 2-Fluoro-4-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-benzonitrilo (33)

Se preparó 2-Fluoro-4-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (d, J=1.5 Hz, 6 H), 7.28 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H),

7.32 (dd, J=10.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.70-7.77 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.47 (d, J=3.5 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 275.0995 [(M+H)+ Calculado para C15H12F2N2O 275.0996].

Ejemplo 34: Síntesis de 2-cloro-4-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-5-fluoro-piridin-3-il] -benzonitrilo

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Etapa 1: 1-(3-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il -2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol (34a)

Se preparó 1-(3-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. MS (ESI) m/z 351.9 (M+H)+

Etapa 2: 2-Cloro-4-[4-(1.2-dihidroxi-etil)-5-fluoro-piridin-3-il]-benzonitrilo (34)

Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (250 mg, 0.949 mmol), 1-(3-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etanol (332 mg, 0.949 mmol), carbonato de sodio acuoso 2 M (0.95 mL, 1.90 mmol) y DMF (5 mL). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó dos veces con N2 seguido por la adición del aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (38.7 mg, 0.047 mmol). La reacción se agitó bajo N2 a 100 ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en DMF (5 mL) y solución de HCl 4 M en dioxano (2.372 mL, 9.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se detuvo con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílica gel empleando DCM-MeOH

(9:1) para dar 2-cloro-4-[4-(1,2-dihidroxi-etil)-5-fluoro-piridin-3-il]-benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.72-4.03 (m, 1 H), 4.80 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1 H); HRMS: (ESI) m/z 293.0488 [(M+H)+ Calculado para C14H10ClFN2O2 293.0493].

Ejemplo de Referencia 35: Síntesis de 5-(5-fluoro-4-hidroximetil-piridin-3-il)-3H-isobenzofuran-1-ona

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(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.1 Hz, 1 H). HRMS: (ESI) m/z 283.1446 [(M+H)+ Calculado para C17H18N2O2 283.1446].

Procedimiento general para el ejemplo 43-53.

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A una solución de 1-(3-bromo-piridin-4-il) etanol (1 eq) en DMF (600 µL) se agregaron Na2CO3 (2 eq) y ácido borónico (1.1 eq). A la mezcla agitada, se agregó complejo de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.02 eq). La reacción se llevó a cabo bajo calentamiento por microondas en recipiente sellado a 150 ºC durante 20 minutos usando un Biotage Initiator™ (preagitación: 10s, nivel de absorción: alto). Al término de la reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, el catalizador de Pd se separó por filtración y se eliminó el solvente. El producto crudo obtenido se purificó por LC-MS preparativa (solvente 1: agua con 0.1% de TFA, solvente 2: metanol/acetonitrilo 4:1 con 0.1% de TFA).

Se identificaron productos aislados mediante LC-MS y RMN.

Procedimientos de purificación

LC-MS preparativa (sistema A): sistema de HPLC Waters 2525 con detección de MS Micromass ZQ (equilibrio: 98% de agua -2% de metanol/acetonitrilo 4:1, conteniendo ambos 0.1% de TFA usando una rata de flujo de 15 ml/min). Elución de un minuto con 2% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de siete minutos de 2% a 60% de solvente 2, seguido por elución de un minuto con 60% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de seis segundos de 60% a 100% de solvente 2, seguido por elución de dos minutos con 100% de solvente 2, utilizando una rata de flujo de 60 ml/min en una columna Waters Sunfire™ prep C18 30 x 150 mm, 5 µm. Los productos deseados se recolectaron en fracciones múltiples, con base en la masa y la detección UV.

LC-MS preparativa (Sistema B): sistema de HPLC Waters 2525 con detección MS Micromass ZQ (equilibrio: 98% de agua -2% de metanol/acetonitrilo 4:1, conteniendo ambos 0.1% de TFA usando una rata de flujo de 15 ml/min). Un minuto de elución con gradiente lineal de 2% a 10% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de siete minutos de 10% a 80% de solvente 2, seguido por elución de un minuto con 80% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de seis segundos de 80% a 100% de solvente 2, seguido por elución de dos minutos con 100% de solvente 2, utilizando una rata de flujo de 60 ml/min en una columna Waters Sunfire™ prep C-18 30 x 150 mm, 5 µm. Los productos deseados se recolectaron en fracciones múltiples, con base en la masa y la detección UV.

LC-MS preparativa (sistema C): sistema de HPLC Waters 2525 con detección de MS Micromass ZQ (equilibrio: 95% de agua -5% de metanol/acetonitrilo 4:1, conteniendo ambos 0.1% de TFA usando una rata de flujo de 15 ml/min). Elución de un minuto con 10% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de cinco minutos de 10% a 50% de solvente 2, seguido por elución de un minuto con 50% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de seis segundos de 50% a 100% de solvente 2, seguido por elución de dos minutos con 100% de solvente 2, utilizando una rata de flujo de 60 ml/min en una columna Waters Sunfire™ prep C-18 30 x 150 mm, 5 µm. Los productos deseados se recolectaron en fracciones múltiples, con base en la masa y la detección UV.

LC-MS preparativa (sistema D): sistema de HPLC Waters 2525 con detección de MS Micromass ZQ (equilibrio: 95% de agua -5% de metanol/acetonitrilo 4:1, conteniendo ambos 0.1% de TFA usando una rata de flujo de 15 ml/min). Elución de un minuto con gradiente lineal de 10% a 20% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de cinco minutos de 20% a 60% de solvente 2, seguido por elución de un minuto con 60% de solvente 2, seguido por gradiente lineal de seis segundos de 60% a 100% de solvente 2, seguido por elución de dos minutos con 100% de solvente 2, utilizando una rata de flujo de 60 ml/min en una columna Waters Sunfire™ prep C-18 30 x 150 mm, 5 µm. Los productos deseados se recolectaron en fracciones múltiples, con base en la masa y la detección UV.

Procedimientos analíticos

LC-MS Analítica (sistema 1): Waters Acquity UPLC, tiempo de ejecución: 6.00 min, columna Acquity 2.1 x 50 mm HSS T3 1.8 µ. Solvente A: agua + acetato de amonio 3 mM + ácido fórmico al 0.05% (de 98% a 2%), Solvente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04% (de 2% a 98%).

LC-MS analítica (sistema 2): columna Waters XBridge C18 3 x 30 mm, 2.5 µm, tiempo de ejecución: 3 min, Solvente

A: agua + acetonitrilo al 5% + ácido fórmico al 0.5%-1% (de 99% a 5 ºC), Solvente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.5%-1% (de 1% a 95%).

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De acuerdo con el Procedimiento General, a una solución de 1-(3-bromo-piridin-4-il) -etanol (20 mg, 99 µmol, 1 eq) en DMF (600 µl) se agregaron Na2CO3 (21 mg, 198 µmol, 2 eq) y ácido 5-metil benzo[b]tiofeno-2-borónico (22.4 mg, 109 µmol, 1.1 eq). A la mezcla agitada, se agregó complejo de PdCl2(dppf) .CH2Cl2 (1.6 mg, 2 µmol, 0.02 eq).

La reacción se lleva a cabo bajo calentamiento por microondas en recipiente sellado a 150 ºC durante 20 minutos

5 usando un Biotage Initiator™ (preagitación: 10s, nivel de absorción: alto). Al término de la reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, el catalizador de Pd se separó por filtración y se eliminó el solvente. El producto crudo obtenido se purificó por LC-MS preparativa (sistema D) y se liofilizó para dar 1-[3-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-piridin-4-il]-etanol (3.5 mg, > 95% de pureza, rendimiento: 13%).

El producto aislado se identificó por LC-MS (sistema 1) y RMN (sistema 4): [M+H]+ =270, tiempo de retención = 2.16

10 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 5.07 (q, J=6.36 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.68 -7.72 (m, 2 H) 7.87 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.62 (d, J=5.18 Hz, 1 H).

Se puede observar que los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de la actividad de la aldosterona sintasa y por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la aldosterona sintasa tales como los trastornos metabólicos divulgados aquí.

15 Se entenderá que la invención ha sido descrita a manera de ejemplo solamente y pueden hacerse modificaciones.

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Claims

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