ES2472323T3

ES2472323T3 - Compuestos de piridina

Info

Publication number: ES2472323T3
Application number: ES09766150.8T
Authority: ES
Inventors: Bernard Christophe Barlaam; Kevin Michael Foote; Patrick Ple; Clifford David Jones
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2008-06-17
Filing date: 2009-06-15
Publication date: 2014-06-30
Anticipated expiration: 2029-06-15
Also published as: US20110166139A1; JP5551689B2; AU2009261764B2; BRPI0914927B1; AU2009261764A1; EA020807B1; EP2303861A1; IL209727A0; ECSP10010695A; KR101695501B1; ZA201100388B; MX2010014057A; CA2726508A1; CR11854A; BRPI0914927B8; EP2303861B1; KR20110023884A; HK1155170A1; DOP2010000390A; CN102124000B

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en donde: el anillo Q se selecciona entre pirazolilo e imidazolilo; R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ; n es 0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, ureido, sulfonilamino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC2-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, N'-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2ureido, N'-(alquilC1- 6)-N-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2-N-(alquilC1-6)ureido, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)a donde a es de 0 a 2, alquilC1-6sulfonilamino, N- 15 (alquilC1-6)aminosulfonilo, N,N-(alquilC1-6)2aminosulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)C1- 6alcoxicarbonilamino, alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, N-(alquilC1-6)alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-; donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R2 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R8 ; y donde cualquier heterociclilo dentro de R2 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.

Description

Compuestos de piridina

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con derivados de piridina nuevos, los procesos para su preparación y las composiciones que los contienen. Además, la presente invención se relaciona con el uso de los derivados de piridina en tratamientos.

Antecedentes de la invención

La quinasa de adhesión focal (FAK) integra la subfamilia no receptora de las tirosina quinasas y se expresa en numerosos tipos de células y tejidos. La FAK actúa como un modulador temprano en la cascada de se�alizaci�n de la integrina de forma tal que la integrina que se agrupa en respuesta a diferentes estímulos ocasiona la autofosforilaci�n de la FAK en el Tyr397. Esto crea un motivo que es reconocido por varias proteínas que contienen el dominio SH2, como la src. El complejo FAK-src se une y fosforila numerosas moléculas en dirección 3' como la p130Cas, la proteína Grb2 y la PI3K (fosfoinositida-3 cinasa) y transduce las señales por numerosas rutas diferentes y complejas que interact�an unas con otras1.

En las células normales, la FAK regula varias funciones celulares básicas como la proliferaci�n y el crecimiento, la protección contra la apoptosis, la adhesión y propagación celular, la invasión y la migración. La actividad, se�alizaci�n o expresión de FAK elevada est� asociada a la malignidad en numerosas células cancerígenas, lo que deriva en la promoción de la proliferaci�n de las células cancerosas, una mayor invasión in vitro y una mayor metástasis in vivo4.

Adem�s, parecería ser que la FAK es una molécula clave en la activación de varias rutas de se�alizaci�n iniciadas por factores angiog�nicos, inclusive la proliferaci�n, migración y diferenciación. La eliminación celular endotelial específica de la FAK revel� que era un elemento crucial en la estabilidad vascular durante el desarrollo vascular3.

Por lo tanto, la FAK puede ser útil para tratar la angiogenia patológica, como ejemplo, en un tratamiento antiangiog�nico para enfermedades como cáncer y retinopat�as. Los inhibidores de la FAK también pueden tener efectos beneficiosos en la proliferaci�n o en la capacidad de invasión de las células tumorales2. Existen elementos de juicio que avalan una posible correlación entre la expresión de la FAK y la transformación maligna, con lo cual la inhibición de la FAK podría demorar la progresión de la enfermedad.

Las solicitudes de patente internacional WO2008/115369, WO2008/073687, WO2007/072158, WO2007/063384, WO2006/074057, WO2006/021457, WO2006/021454, WO2005/123191, WO2005/016894, WO2004/080980 y WO2001/64655 revelan compuestos que poseen propiedades de inhibición de la FAK. El compuesto PF-00562271 est� en las primeras etapas de desarrollo como inhibidor de la FAK para usar en tratamientos para el cáncer.

Sin embargo, es necesario hallar más compuestos que logren inhibir la FAK, particularmente compuestos con propiedades farmacocin�ticas y farmacodin�micas adecuadas, y que posean también los perfiles de selectividad apropiados contra otras quinasas y receptores.

1.: Chatzizacharias, N.A. et al. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11(10):1315-1328

2.: Angelucci, A et al. Current Pharmaceutical Design. 2007; 13:2129-2145

3.: Braren, R. et al. JCB 2006; 1:151-162

4.: Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006; 18:516-523

5.: Chatzizacharias, N.A. et al. Histology Histopathol. 2008; 23: 629-650

Compendio de la invención

De conformidad con la presente invención, los solicitantes han descubierto nuevos compuestos de piridina, o sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad de inhibición de la FAK y que por lo tanto, se espera sean útiles debido a su actividad contra la proliferaci�n y/o invasión y/o la motilidad celular y/o actividad proapopt�tica y/o actividad antiangiog�nica y en tratamientos para humanos y otros animales, por ejemplo, en tratamientos para inhibir el crecimiento de tumores y la metástasis en diferentes tipos de cáncer. La invención también se relaciona con los procesos de fabricación de dichos compuesto de piridina, o sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricación de medicamentos que producen una actividad antiproliferativa y/o proapopt�tica y/o antiinvasiva y/o antimovilidad celular y/o antiangiog�nica en animales de sangre caliente, como el ser humano.

Se espera que las propiedades de los compuestos que se reivindican en esta invención sean útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferaci�n celular y la angiogenia patológica. Por “angiogenia patológica” se entiende una angiogenia nociva que resulta en una afección o enfermedad indeseable como enfermedades oculares

con proliferaci�n de vasos retinales, por ejemplo, degeneración macular senil (AMD). La angiogenia patológica también se da en muchos tumores sólidos, como los que se mencionan en la presente, y Los compuestos de la invención pueden ser útiles para inhibir dicha angiogenia. Concretamente, se espera que los compuestos de conformidad con la invención, o las sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, sean útiles para tratar diferentes tipos de cáncer (tumores sólidos y leucemias), por ejemplo, para en el tratamiento o profilaxis de diferentes tipos de cáncer como el cáncer esof�gico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervicouterino, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, de mama, colorrectal, de pr�stata, de vejiga, melanoma, carcinomas broncopulmonares -carcinomas broncopulmonares no microc�ticos (NSCLC) y carcinoma broncopulmonar microc�tico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas, cáncer renal, linfomas y leucemias; particularmente, cáncer de ovario, de mama, colorrectal, de pr�stata, pancreático y carcinomas broncopulmonares (NSCLC y SCLC).

Descripci�n detallada de la invención

De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:

R1 N R6 HN

O R3 R5a

N

R4

R5c R5b

R5

(R2)n

I

en donde:

el anillo Qse selecciona entre pirazolilo e imidazolilo;

R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ;

n es 0, 1, 2 � 3; donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes;

R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, ureido, sulfonilamino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC2-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, N'-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2ureido, N'-(alquilC16)-N-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2-N-(alquilC1-6)ureido, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)a donde a es de 0 a 2, alquilC1-6sulfonilamino, N(alquilC1-6)aminosulfonilo, N,N-(alquilC1-6)2aminosulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC16)alcoxiC1-6carbonilamino, alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, N-(alquilC1-6)alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-;

donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R2 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R8;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R2 tiene opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo o tioxo;

o dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo carboc�clico, heteroarom�tico o heteroc�clico, anillo carboc�clico, heteroarom�tico o heteroc�clico que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R9; y donde si el anillo heteroarom�tico o heteroc�clico formado de esa manera contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R10; y donde un anillo carboc�clico o heteroc�clico formado de esa manera tiene opcionalmente 1 sustituyente oxo;

R3

se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino y N,N-(alquilC1-4)2amino;

R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4; y donde R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno

: o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino y N,N-(alquilC1-4)2amino;

: o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos forman un anillo heteroc�clico de 4 � 5 miembros, anillo heteroc�clico que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más alquiloC1-4;

o el grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (posición 3 del anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico, anillo heteroc�clico que contiene un grupo – C(O)N(R3)- como miembro del anillo; donde R3 es como se definió anteriormente en la presente, o el N(R3) del anillo junto con el miembro del anillo adyacente forman juntos un anillo heteroc�clico;

y donde cualquier anillo heteroc�clico formado de esa manera por el C(O)NR3R4 o el miembro del anillo NR3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a seleccionados entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R3b seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC14)carbamoilo y N,N-(alquilC1-4)carbamoilo;

R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC16, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)b donde b es de 0 a 2, alcoxiC16carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo, alquilC1-6sulfonilamino, carbociclil-X7-, heterociclil-X8- y heteroaril-X9-;

y donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquiloC1-4, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino, N,N-(alquilC1-4)2amino, carbociclil-X10-, heterociclil-X11-y heteroaril-X12-; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R5 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC14carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo, N,N-(alquilC1-4)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R5 tiene opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo o tioxo;

R5a se selecciona entre hidrógeno y halo;

R5b

y R5c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-4, alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, alcoxiC1-4, alcanoiloC1-4 alcanoiloxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino, N,N-(alquilC1-4)2amino, alcanoilC1-4amino, N-(alquilC1-4)carbamoilo, N,N-(alquilC1-4)2carbamoilo, alquilC1-4S(O)c donde c es de 0 a 2, alcoxiC1-4carbonilo, alcoxiC1-4carbonilamino, N-(alquilC1-4)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-4)2sulfamoilo y alquilC14sulfonilamino;

y donde R5b yR5c pueden estar opcional e independientemente sustituidos en un carbono por uno o más grupos seleccionados entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino y N,N-(alquilC1-4)2amino;

R6 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4;

R7 y R9 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)d donde d es de 0 a 2, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo, alquilC16sulfonilamino, carbociclil-X4-, heterociclil-X5- y heteroaril-X6-; donde R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R11; y donde si algún heterociclilo en R7 y R9 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R12;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R7 y R9 tiene opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo o tioxo;

R8 , R10 y R12 se seleccionan independientemente entre alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, alquilC1-6sulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R8, R10 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13; y

R11

y R13 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo y N-metil-N-etilsulfamoilo;

X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -S-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

X4, X5 y X6 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

X7, X8 y X9 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -S-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

X10, X11 y X12 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-; y

R14 , R15 , R16 , R17 , R18 , R19 , R20 , R21

y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquiloC1-6 y e es independientemente 0-2;

o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.

En esta especificación, el término "alquilo" incluye tanto a los grupos alquilo de cadena recta y como a los de cadena ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente, y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Por ejemplo, “alquiloC1-6” incluye alquiloC1-4, alquiloC1-3, propilo, isopropilo y t-butilo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo “fenilalquiloC1-6” incluye fenilalquiloC1-4, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo.

El término "Cm-n" o "grupo Cm-n" utilizado solo o como prefijo se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n átomos de carbono.

Un grupo "alquileno," "alquenileno," o "alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo ubicado entre dos grupos químicos y que sirve para unir dichos grupos. Por lo tanto, “alquilenoC1-6” significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.

“AlquenilenoC2-6" significa un radical hidrocarburo divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, como por ejemplo, en etenileno, 2,4-pentadienileno, y similares.

“AlquinilenoC2-6" significa un radical hidrocarburo divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, como por ejemplo, en etinileno, propinileno y butinileno y similares.

"CicloalquiloC3-7" significa un anillo hidrocarburo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo.

“CicloalqueniloC3-7” significa un anillo hidrocarburo que contiene por lo menos, un enlace doble, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, como 3-ciclohexen-1-ilo o ciclooctenilo.

“CicloalquilC3-7alquilenoC1-6” significa un grupo cicloaquiloC3-7 unido covalentemente a un grupo alquilenoC1-6, grupos ambos definidos en la presente.

El término “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

"Haloalquilo” significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, iguales o diferentes, como por ejemplo, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 y similares.

El término "heterociclilo", “heteroc�clico” o “heterociclo” significa un sistema heteroc�clico de anillos, no aromático, saturado o parcialmente saturado, monoc�clico, o bic�clico fusionado, en puente, o espiro. El término heterociclilo incluye tanto especies monovalentes como divalentes. Los anillos heteroc�clicos monoc�clicos contienen de 3 a 12 (preferentemente de 3 a 7) átomos en el anillo, con de 1 a 5 (preferentemente 1, 2 � 3) hetero�tomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bic�clicos contienen de 7 a 17 átomos en el anillo, más adecuadamente, de 7 a 12 átomos. Los anillos heteroc�clicos bic�clicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o en puente. Los ejemplos de grupos heteroc�clicos incluyen �teres cíclicos como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y �teres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos que contienen azufre t�picos incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidro-oxatiolilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Los heterociclos que contienen azufre incluyen también los heterociclos con azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2. Los ejemplos incluyen las formas sulf�xido y sulfona del tetrahidrotienilo y el tiomorfolinilo, como por ejemplo, 1,1-di�xido de tetrahidrotieno y 1,1-di�xido de tiomorfolinilo. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que tiene 1 � 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Un caso concreto de grupos heterociclilo son los heterociclilos monoc�clicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 � 3 hetero�tomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-di�xido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1,1-di�xido de tiomorfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o homopiperazinilo. Como entender� el entendido en la materia, cualquier heterociclo puede estar unido a otro grupo a través de cualquier átomo apropiado, por ejemplo, a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Sin

embargo, cuando en la presente se hace referencia al piperidino o morfolino se refiere al anillo piperidin-1-ilo o morfolin4-ilo que est� unido a través del nitrógeno del anillo.

Por “sistemas de anillos en puente” se entiende sistemas de anillos donde dos anillo comparten más de dos átomos, ver por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4� edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Los ejemplos de sistemas de anillos heterociclilo en puente incluyen aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.1]octano y quinuclidina.

“HeterociclalquiloC1-6” significa un grupo heterociclilo unido covalentemente a un grupo alquilenoC1-6, grupos ambos definidos en la presente.

El término “heteroarilo” o “heteroarom�tico” significa un anillo aromático mono, bi o polic�clico que incorpora uno o más (por ejemplo 1-4, particularmente 1, 2 � 3) hetero�tomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. El término heteroarilo incluye tanto especies monovalentes como divalentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo son los grupos monoc�clicos y bic�clicos que contienen de cinco a doce miembros en el anillo, y más comúnmente, de cinco a diez miembros en el anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monoc�clico de 5 � 6 miembros o un anillo bic�clico de 9 � 10 miembros, por ejemplo una estructura bic�clica formada por anillos de cinco y seis miembros fusionados o dos anillos de seis miembros fusionados. Cada anillo puede contener hasta cuatro hetero�tomos aproximadamente, seleccionados típicamente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Habitualmente, el anillo heteroarilo tendr� hasta 3 hetero�tomos, más comúnmente, hasta 2, por ejemplo, un solo hetero�tomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en el anillo heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso del nitrógeno de un indol o un pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, inclusive cualquier grupo amino sustituyente del anillo, ser� menor de cinco.

Los ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, bencisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. El término “heteroarilo” también abarca sistemas de anillos bic�clicos o polic�clicos parcialmente aromáticos donde por lo menos un anillo es aromático y uno o más de los otros anillos son anillos no aromáticos saturados o parcialmente saturados, con la condición de que por lo menos un anillo contenga uno o más hetero�tomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenztienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, sin limitación, grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, sin limitación, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

Un grupo heteroarilo bic�clico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre:

a) un anillo benceno fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos en el anillo;

b) un anillo piridina fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos en el anillo;

c) un anillo pirimidina fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

d) un anillo pirrol fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos en el anillo;

e) un anillo pirazol fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

f) un anillo pirazina fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

g) un anillo imidazol fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

h) un anillo oxazol fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

i) un anillo isoxazol fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

j) un anillo tiazol fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

k) un anillo isotiazol fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1 � 2 hetero�tomos en el anillo;

l) un anillo tiofeno fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos en el anillo;

m) un anillo furano fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos en el anillo;

n) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo heteroarom�tico de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos en el anillo; y

o) un anillo ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos en el anillo;

Los ejemplos concretos de grupos heteroarilo bic�clicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado con un anillo de cinco miembros incluyen, sin limitación, los grupos benzfuranilo, benztiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos concretos de grupos heteroarilo bic�clicos que contiene dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, sin limitación, los grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.

“HeteroarilalquiloC1-6” significa un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquilenoC1-6, grupos ambos definidos en la presente. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran2-il)propilo y similares.

El término “arilo” significa un anillo aromático cíclico o polic�clico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo y similares.

El término “arilalquiloC1-6” significa un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilenoC1-6, grupos ambos definidos en la presente. Los ejemplos de grupos arilalquiloC1-6 incluyen bencilo, feniletilo y similares

Un grupo “carbociclilo”, “carboc�clico” o “carbociclo” es un anillo de carbonos mono o bic�clico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de 3 a 12 átomos, donde un grupo -CH2- en el carboc�clico puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-. Particularmente, un “carbociclilo” es un anillo monoc�clico que contiene 5 � 6 átomos o un anillo bic�clico que contiene 9 � 10 átomos. Los valores apropiados de “carbociclilo” incluyen cicloalquiloC37, cicloalqueniloC3-7 y arilo, por ejemplo “carbociclilo” incluye ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexenilo, 4-oxociclohex-1-ilo, 3-oxociclohept-5-en-1-ilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo.

Esta especificación también usa varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más de un grupo funcional. Esos términos deben interpretarse según el uso habitual en la materia. Por ejemplo, un heterociclilalquiloCmn comprende un alquiloCm-n sustituido con un heterociclilo y N-(alquilC1-6)alxociC1-6carbonilamino comprende un N(alquilC1-6)amino sustituido por un grupo carbonilo donde el carbonilo est� sustituido con un grupo alcoxiC1-6, es decir el alcoxiC1-6 est� unido al amino a través del grupo carbonilo, es decir, -N(alquilC1-6)-C(O)-OalquiloC1-6.

A continuación se dan ejemplos de sustituyentes dentro del compuesto de fórmula I. Muchos de estos ejemplos también se aplican para otros valores Cm-n, por ejemplo, los ejemplos de alquiloC1-4 también incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo. Los ejemplos incluyen (pero no necesariamente se limitan a estos ejemplos):

para halógeno:: fluoro, cloro, bromo y yodo;

para alquiloC1-6:: metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo;

para alqueniloC2-6:: vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo;

para alquiniloC2-6:: etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo;

para alcoxi1-6:: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi;

para alqueniloxiC2-6:: viniloxi y aliloxi;

para alquiniloxiC2-6:: etiniloxi y 2-propiniloxi;

para alquilC1-6tio:: metiltio, etiltio y propiltio;

para alquilC1-6sulfinilo:: metilsulfinilo y etilsulfinilo;

para alquilC1-6sulfonilo:: metilsulfonilo y etilsulfonilo;

para N-(alquilC1-6)amino:: metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino;

para N,N-(alquilC1-6)2amino:: dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y diisopropilamino;

para alcoxiC1-6carbonilo:: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y

terc-butoxicarbonilo;

para N-(alquilC1-6)carbamoilo:: N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo;

para N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo:: N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,N-dietilcarbamoilo;

para alcanoiloC1-6:: formilo, acetilo y propionilo;

para alcanoiloxiC1-6:: acetoxi y propioniloxi;

para alcanoilC1-6amino:: acetamido y propionamido;

para N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino:: N-metilacetamido y N-metilpropionamido;

para N-(alquilC1-6)sulfamoilo:: N-metilsulfamoilo y N-etilsulfamoilo;

para N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo:: N,N-dimetilsulfamoilo;

para alquilC1-6sulfonilamino:: metanosulfonilamino y etanosulfonilamino;

para N-(alquilC1-6)alquilC1-6sulfonilamino:: N-metilmetanosulfonilamino y N-metiletanosulfonilamino;

para alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo:: metilsulfonilaminocarbonilo;

para N-(alquilC1-6)alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo: N-metil-metilsulfonilaminocarbonilo;

para N'-(alquilC1-6)ureido: N'-metilureido y N'-etilureido;

para N',N'-(alquilC1-6)2ureido: N',N'-dimetilureido y N'-metil-N'-etilureido;

para N--(alquilC1-6)-,N'-(alquilC1-6)ureido: N,N'-dimetilureido, N-metil-N'-etilureido y N-etil-N'-metilureido;

para N',N'-(alquilC1-6)2-N-(alquilC1-6)ureido: N,N',N'-trimetilureido;

para alcoxiC1-6carbonilamino: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, y terc-butoxicarbonilamino;

para N-(alquilC1-6)alcoxiC1-6carbonilamino: N-metil-metoxicarbonilamino y N-metil-etoxicarbonilamino.

El término “opcionalmente sustituido” se refiere tanto a grupos, estructuras o moléculas sustituidas como a aquellas que no est�n sustituidas.

Cuando se eligen sustituyentes opcionales a partir de “uno o más” grupos, se entender� que esta definición incluye a todos los sustituyentes que se eligen a partir de uno de los grupos especificados o a los sustituyentes que se eligen a partir de dos o más de los grupos especificados. “Uno o más” incluye (pero no se limita a) “1, 2 � 3”, “1 � 2” y “1”.

Cuando, como se define en la presente, que por ejemplo, R2 es carbociclil-X1- y, por ejemplo, X1, es un grupo de unión -N(R14)C(O)- , es el átomo de nitrógeno átomo, y no el átomo de carbono, del grupo de unión -N(R14)C(O)- el que est� unido al grupo carbociclilo. El mismo principio se aplica a los otros grupos de la fórmula “carbociclil-X-“, “heterociclil-X” y “heteroaril-X-“ definidos en la presente, por ejemplo cuando, R2 es heterociclil-X3- y X3 s -N(R20)C(R21)2- el átomo de nitrógeno del grupo de unión -N(R20) C(R21)2- est� unido al heterociclilo. Se comprender� que, cuando por ejemplo, el heterociclil-X3- es heterociclil-N(R14)C(O)- ese grupo heterociclilo est� unido al grupo -N(R14)C(O)- por un átomo de carbono del anillo.

Cuando en la presente se indica que el grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (en la posición 3 del anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico, anillo heteroc�clico que contiene un grupo –C(O)N(R3)- como miembro del anillo, el anillo formado de esa manera est� fusionado con el anillo fenilo de tal manera que el compuesto de fórmula I formado de esa manera posee la fórmula I’:

I’

en donde:

el anillo Q, n, R1, R2, R5, R5a, R5b y R6 son como se definió anteriormente en la presente; y

5 el anillo A es un anillo heteroc�clico que contiene el grupo C(O)N(R3) como miembro del anillo; donde R3 es como se definió anteriormente en la presente; o el N(R3) del anillo junto con el miembro del anillo adyacente forman juntos un anillo heteroc�clico;

y donde el anillo A o cualquier anillo heteroc�clico formado por el miembro NR3 del anillo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a seleccionados entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y donde

10 si dicho anillo heterociclilo contiene una porción -NH-ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R3b seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo y N,N-(alquilC1-4)carbamoilo.

El anillo A es convenientemente, un anillo heteroc�clico monoc�clico de 5, 6 � 7 miembros fusionado al anillo fenilo, y ese anillo heteroc�clico est� opcionalmente sustituido como se definió anteriormente en la presente. Por ejemplo, en

15 Los compuestos de Fórmula I’ el grupo de fórmula:

puede ser, por ejemplo: O

O R5a

O

R5a

R3 R5a

R3 N

NR3

A N AA

R5b R5b

R5b ,

,

, R5 R5 R5

O

O R5a

O

R5a

R3 R5a

R3

R3 N

NN

AA A

O R5b

R5b

, R5bN , , R5R5 R5

O

R5a R3 R5a R3 R5a

R3 N

N

A

R5b R5b R5b

O

N

R5 , R5Ho R5 H O

donde en cada caso, el anillo A est� opcionalmente sustituido como se definió anteriormente en la presente; R5, R5a y R5b son como se definió anteriormente en la presente; y R3 es como se definió anteriormente en la presente o el N(R3) del anillo junto con el miembro del anillo adyacente

5 forman juntos un anillo heteroc�clico, anillo heteroc�clico que est� opcionalmente sustituido como se definió

anteriormente en la presente. Cuando como se definió anteriormente en la presente o el miembro N(R3) del anillo junto con un miembro del anillo adyacente forman juntos un anillo heteroc�clico, el compuesto de fórmula I tiene la fórmula I’’:

R1

10 I’’ en donde: el anillo Q, n, R1, R2, R5, R5a, R5b y R6 son como se definió anteriormente en la presente; el anillo A es un heterociclilo que contiene el grupo C(O)N(R3) como miembro del anillo (anillo que est� fusionado al

anillo fenilo en la fórmula I’’); 15 el anillo B es un anillo heterociclilo (anillo que est� fusionado al anillo A en la fórmula I’’); y donde el anillo A y el anillo B pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R3a seleccionados entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R3b seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo y N,N-(alquilC1-4)carbamoilo. 20 Apropiadamente, el anillo B es un anillo heteroc�clico de 5 � 6 miembros que est� fusionado al anillo A. Por ejemplo, en Los compuestos de Fórmula I’’ el grupo de fórmula:

puede ser, por ejemplo:

donde en cada caso, los anillos A y B est�n opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente en la presente; y R5, R5a y R5b son como se definió anteriormente en la presente.

Cuando R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos forman un anillo heterociclilo de 4 � 5 miembros, el anillo heterociclilo formado de esa manera es un anillo de 4 � 5 miembros saturado o parcialmente saturado unido al grupo carbonilo en la fórmula I mediante un nitrógeno del anillo. Por ejemplo R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos forman azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. Como se mencion� anteriormente en la presente, el anillo formado de esa manera est� opcionalmente sustituido en el carbono por un alquiloC1-4 como metilo.

Los diferentes sustituyentes y grupos funcionales que integran Los compuestos de fórmula I se eligen habitualmente, de forma tal que la masa molecular del compuesto de fórmula I es menor de 1.000. Más usualmente, la masa molecular del compuesto ser� menor de 750, por ejemplo menor de 700, o menor de 650, o menor de 600, o menor de 550. Más preferentemente, la masa molecular es menor de 525 y, por ejemplo, es 500 o menos.

Una sal farmac�uticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición ácida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromh�drico, sulfúrico, fosf�rico, trifluoroac�tico, f�rmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmac�uticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinot�rreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un cati�n fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereois�meros". Los estereois�meros que no son imágenes especulares uno del otro se denominan "diaestereois�meros" y los que no son imágenes especulares superponibles uno del otro se denominan "enanti�meros". Cuando un compuesto posee un centro asimétrico, por ejemplo, est� unido a cuatro grupos diferentes, puede haber un par de enanti�meros. Se puede caracterizar un enanti�mero por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se le describe según las reglas de secuencia R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula rota el plano de la luz polarizada, y se le designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enanti�mero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene porciones iguales de enanti�meros se denomina "mezcla rac�mica".

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos pueden, por lo tanto, ser producidos como estereois�meros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto en particular en la memoria descriptiva y reivindicaciones incluye tanto los enanti�meros individuales como sus mezclas, rac�micas o de otro tipo. Los métodos para la determinación de la estereoqu�mica y la separación de los estereois�meros son ampliamente conocidos en la técnica (ver discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001), por ejemplo mediante síntesis de materiales de partida �pticamente activos o mediante resolución de una forma rac�mica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros de isomer�a geométrica (isómeros E y Z). Se entender� que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, geométricos y diaestereois�meros y mezclas de los mismos que inhiben la FAK.

Se entender� también que determinados compuestos de fórmula I pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas, como por ejemplo, en formas hidratadas. Se entender� que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad de inhibición de la FAK.

Se entender� también que algunos compuestos de fórmula I pueden exhibir polimorfismo y la invención abarca todas las formas que poseen actividad de inhibición de la FAK.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en varias formas tautom�ricas diferentes y las referencias a compuestos de fórmula I incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautom�ricas y solo se describe o muestra específicamente una, igualmente la fórmula I abarca a todas las otras. Los ejemplos de formas tautom�ricas incluyen las formas ceto, enol y enolato, como por ejemplo, en los siguientes pares tautom�ricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/acinitro.

H

O-CC CC

O OH H+

CC

H+

ceto enol enolato

Los compuestos de fórmula I que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Las referencias en la presente a un compuesto de fórmula I que contiene una función amina también incluyen el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más átomos de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. En particular, los ejemplos de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heteroc�clico que contiene un nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo, un ácido a peroxicarbox�lico), ver por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4� Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden obtenerse mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) donde el compuesto amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte como diclorometano.

Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I puede ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos formados dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I. Como se indicó anteriormente en la presente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I también pueden ser ejercicios por medio de la metabolizaci�n de un compuesto precursor (un prof�rmaco).

“Tratar” o “tratamiento” de una enfermedad incluye:

1.: prevenir la enfermedad, es decir, causar que los síntomas cl�nicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o tener predisposición a la enfermedad, pero que aún no ha tenido o mostrado síntomas de la enfermedad;

2.: inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas cl�nicos; o

3.: aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas cl�nicos.

Una “cantidad terapéuticamente efectiva” significa la cantidad de compuesto que, cuando se le administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para lograr dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variar� dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc. del mamífero que se desea tratar.

La frase "compuesto de la invención" se refiere a aquelLos compuestos que se revelan en la presente, tanto de forma genérica como específica.

Los compuestos nuevos en particular de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, o sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se especifique lo contrario, cada uno del anillo Q,

R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R6 y n tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente o en los párrafos (1) a (89) siguientes:

(1): R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciclopropilo y ciano (particularmente halo, trifluorometilo y ciano).

(2): R1 se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y ciclopropilo.

(3): R1 se selecciona entre fluoro, cloro, ciano y trifluorometilo.

(4): R1 es halo.

(5): R1 se selecciona entre fluoro y cloro.

(6): R1 es fluoro.

(7): R1 es cloro.

(8): R1 es ciano.

(9): R1 es trifluorometilo.

(10): R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6tio, alcoxiC1-6carbonilo, cicloalquilC3-7-X1-, fenil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-;

donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo en R2 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de R8;

y donde cualquier heterociclilo en R2 porta opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo;

R7 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)d donde d es 0 a 2, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo, alquilC1-6sulfonilamino, cicloalquilC3-7-X4-, fenil-X4-, heterociclil-X5- y heteroaril-X6-;

donde R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R11 que se selecciona entre halo, amino, hidroxi, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; y donde si cualquier heterociclilo en R7 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R12;

y donde cualquier heterociclilo en R7 porta opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo;

R8 y R12 se seleccionan independientemente entre alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, alquilC1-6sulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

donde R8 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13 que se selecciona entre halo, amino, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; y

X1, X2 y X3 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -S-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

X4, X5 yX6 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-; y

R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independiente entre hidrógeno o alquiloC1-6 y e es 0 a 2,

(11): R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo y alcoxiC1-6carbonilo, o R2 se selecciona de:

(i): cicloalquilC3-7-X1-;

(ii): fenil-X1-;

(iii) heterociclil-X2-, heterociclilo que es un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros monoc�clico no aromático, saturado o parcialmente saturado o un heterociclilo bic�clico fusionado, espiro o en puente que contiene de 7 a 12 átomos en el anillo, heterociclilo que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y

(iv) heteroarilo-X3-, heteroarilo que es un anillo heteroarilo monoc�clico de 5 � 6 miembros o un anillo bic�clico de 9 � 10 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

y donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo en R2 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R8;

R7 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)d donde d es 0 a 2, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo y alquilC1-6sulfonilamino,

: o R7 se selecciona de:

(a): cicloalquilC3-7-X4-;

(b): fenil-X4-,

(c): heterociclil-X5-, heterociclilo que es un anillo de 3 a 7 miembros monoc�clico saturado o parcialmente saturado no aromático que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y

(d): heteroaril-X6-, heteroarilo que es un anillo heteroarilo monoc�clico de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R8 y R12 se seleccionan independientemente entre alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, alquilC1-6sulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

donde R8 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13 que se selecciona entre halo, amino, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino;

X1, X2 y X3 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-;

X4, X5 y X6 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)- y -N(R15)SO2-; y

R22, R14 y R15 se seleccionan independiente entre hidrógeno o alquiloC1-6 y e es 0 a 2,

(12): R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo y alcoxiC1-6carbonilo, o R2 se selecciona de:

(i): cicloalquilC3-7-X1-;

(ii): fenil-X1-;

(iii) heterociclil-X2-, heterociclilo que es un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros monoc�clico no aromático, saturado o parcialmente saturado (por ejemplo, que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-di�xido de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-di�xido de tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, diazepanilo, quinuclidinilo y tetrahidropiridazinilo (como 1,4,5,6tetrahidropiridazin-3-ilo); y

(iv) heteroarilo-X3-, heteroarilo que es un anillo heteroarilo monoc�clico de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, isoxazolilo, 1,3-tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo);

R7 se seleccionan independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)d donde d es 0 a 2, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo y alquilC1-6sulfonilamino, o R7 se selecciona de:

(ai) cicloalquilC3-7-X4-;

(bi) fenil-X4-,

(ci) heterociclil-X5-, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-di�xido de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-di�xido de tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y diazepanilo; y

(di) heteroaril-X6-, heteroarilo que es un anillo heteroarilo monoc�clico de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, isoxazolilo, 1,3-tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo);

donde R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R11 que se seleccionan entre halo, amino, hidroxi, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; y donde si cualquier heterociclilo en R7 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R12;

y donde cualquier heterociclilo o cicloalquilo en R7 porta opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo;

X1, X2, X3, X4, X5 y X6 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -S-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-; y

R22 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquiloC1-6.

(13): R2 se selecciona entre halo, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo y N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo o R2 se selecciona de:

(i): cicloalquilC3-7-X1-; y

(ii): heterociclil-X2-, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-di�xido de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-di�xido de tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, quinuclidinilo y tetrahidropiridazinilo (como 1,4,5,6tetrahidropiridazin-3-ilo);

y donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo en R2 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R8;

o R7 se selecciona de: (ai) cicloalquilC3-7-X4-;

(bi) fenilo-X4-,

(ci) heterociclil-X5-, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y diazepanilo; y

(di) heteroaril-X6-, heteroarilo que se selecciona entre furanilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, isoxazolilo, 1,3-tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo;

R8 y R12 se seleccionan independiente entre alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, alquilC1-6sulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-6)carbamoilo y N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo;

donde R8 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13 que se selecciona entre halo, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi y etoxi; y

X1, X2, X4, X5 yX6 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-; y

R22 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquiloC1-6.

(14): R2 se selecciona entre ciano, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo y N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo,

: o R2 se selecciona de:

(i): cicloalquiloC3-7-X1-, donde X1 se selecciona entre un enlace directo, -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-, y R14 es hidrógeno

: o alquiloC1-4;

(ii): heterociclil-X2-, donde X2 es un enlace directo, heterociclilo que es carbono unido a X2 y es un heterociclilo saturado

: o parcialmente saturado no aromático (por ejemplo, un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros monoc�clico saturado o parcialmente saturado no aromático que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre);

(iii) heterociclil-X2-, donde X2 es -C(O)N(R14)- o -N(R14)C(O)-, y R14 es hidrógeno o alquiloC1-4, heterociclilo que es carbono o nitrógeno unido a X2 y es un heterociclilo saturado o parcialmente saturado no aromático (por ejemplo, un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros monoc�clico saturado o parcialmente saturado no aromático que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre);

(iv): heterociclil-X2-, donde X2 es -C(O)-, heterociclilo que es nitrógeno unido a X2 y es un heterociclilo saturado o parcialmente saturado no aromático que contiene al menos 1 hetero�tomo de nitrógeno (por ejemplo, un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros monoc�clico saturado o parcialmente saturado no aromático que contiene 1 hetero�tomo de nitrógeno y opcionalmente 1 � 2 hetero�tomos adicionales que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre ; y

(v): heteroaril-X3-, donde X3 se selecciona entre -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-, y R14 es hidrógeno o alquiloC1-4, (por ejemplo, el heteroarilo es un anillo heteroarilo monoc�clico de 5 � 6 miembros o un anillo heteroarilo bic�clico de 9 � 10 miembros, particularmente el heteroarilo es un anillo heteroarilo monoc�clico de 5 � 6 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre);

R7 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)c donde c es 0 a 2, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo y alquilC1-6sulfonilamino,

o R7 se selecciona de:

(ai) cicloalquilC3-7-X4-;

(bi) fenil-X4-,

(ci) heterociclil-X5-, heterociclilo que se selecciona entre un heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 � 3 hetero�tomos que se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y diazepanilo; y

(di) heteroaril-X6-, heteroarilo que se selecciona entre un anillo heteroarilo de 5 � 6 miembros, por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, isoxazolilo, 1,3-tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo;

donde R7 puede estar independiente y opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R11; y donde si cualquier heterociclilo o heteroarilo en R7, contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R12;

donde R8 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13;

X4, X5 yX6 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independiente entre hidrógeno o alquiloC1-6 y e es 0 a 2; y

R11 y R13 se seleccionan independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo y N-metil-N-etilsulfamoilo.

(15): R2 se selecciona entre ciano, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquiloC1-6, alcoxiC1-6, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC16)alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo y N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7;

: o R2 se selecciona de:

(i): cicloalquilC3-7-X1-, donde X1 se selecciona entre un enlace directo, -O-, -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-, y R14 es hidrógeno o alquiloC1-4;

(ii): heterociclil-X2-, donde X2 es un enlace directo, heterociclilo que es carbono unido a X2 y se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-di�xido de tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-di�xido de tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, quinuclidinilo y tetrahidropiridazinilo (como 1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo); y

cicloalquilo o heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo en R2 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R8;

: o R7 se selecciona de: (ai) cicloalquilC3-7-X4-; (bi) fenil-X4-,

(ci): heterociclil-X5-, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y diazepanilo; y

donde R7 puede estar independiente y opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R11 que se selecciona entre halo, amino, hidroxi, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; y donde si cualquier heterociclilo en R7 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R12;

R8 y R12 se seleccionan independiente entre alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, alquilC1-6sulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, carbamoilo,

N-(alquilC1-6)carbamoilo y N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo; donde R8 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13 que se selecciona entre halo, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi y etoxi;

X4 y X5 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-; y R22 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquiloC1-6.

(16): R2 se selecciona entre ciano, alquiloC1-6 y alcoxiC1-6, donde alquiloC1-6 y alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7;

: o R2 se selecciona de:

: o R7 se selecciona de: (ai) cicloalquilC3-7-X4-; (bi) fenil-X4-,

(ci): heterociclil-X5-, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y diazepanilo;

donde R8 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13 que se selecciona entre halo, hidroxi, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi y etoxi;

X4 y X5 se seleccionan independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)- y -C(O)N(R14)-;

R22 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquiloC1-6.

(17): R2 se selecciona entre ciano, alquiloC1-6 y alcoxiC1-6, donde alquiloC1-6 y alcoxiC1-6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7;

: o R2 se selecciona de:

(ii): heterociclil-X2-, donde X2 es un enlace directo, heterociclilo que es carbono unido a X2 y se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-di�xido de tiomorfolinilo,

piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-di�xido de tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, quinuclidinilo y tetrahidropiridazinilo (como 1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo); y

R7 se selecciona entre halo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-7, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, cicloalquiloC3-7 y heterociclilo, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y diazepanilo;

y donde R7 puede estar independiente y opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R11 que se selecciona entre halo, amino, hidroxi, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; y donde si cualquier heterociclilo en R7 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R12;

R14 se selecciona entre hidrógeno o alquiloC1-6.

(18) R2 se selecciona entre ciano, metilo, metoxi, ciclopropilo, metilo que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7a; o

R2 es alquiloC1-4 (preferentemente metilo, etilo, isopropilo, isobutilo o terc-butilo), alquiloC1-4 que puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 � 3 grupos halo, hidroxi o metoxi; o

R2 es heterociclil-X2-, donde X2 es un enlace directo, heterociclilo que es carbono unido a X2 y se selecciona entre tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno

o más R7b y donde si un heterociclilo en R2 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R8; y donde cualquier heterociclilo en R2 porta opcionalmente un sustituyente oxo;

R7a se selecciona entre N-(alquilC1-6)carbamoilo o N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, o R7a es heterociclil-X5-, heterociclilo que

se selecciona entre pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y diazepanilo; donde R7a puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R11 que se selecciona entre metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, dietilamino; y R7a puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo;

R7b es metilo o acetilo;

R8 se selecciona entre que se selecciona entre metilo, etilo, acetilo, metilo, metoxicarbonilo, carbamoilo, N-(metil)carbamoilo y N,N-(metil)2carbamoilo; X5 es –C(O)- o –C(O)NR14; y R14 es hidrógeno, metilo o etilo.

(19) R2 se selecciona entre ciano, metilo, metoxi, ciclopropilo, metilo que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7a; o

R2 es heterociclil-X2-, donde X2 es un enlace directo, heterociclilo que es carbono unido a X2 y se selecciona entre tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo, heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7b y donde si un heterociclilo en R2 contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre R8; y donde cualquier heterociclilo en R2 porta opcionalmente un sustituyente oxo;

R7a se selecciona entre N-(alquilC1-6)carbamoilo o N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, o R7a es heterociclil-X5-, heterociclilo que se selecciona entre pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y diazepanilo;

donde R7a puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R11 que se selecciona entre metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, dietilamino; y R7a puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo;

R8 se selecciona entre que se selecciona entre metilo, etilo, acetilo, metilo, metoxicarbonilo, carbamoilo, N-(metil)carbamoilo y N,N-(metil)2carbamoilo;

donde X5 es –C(O)- o –C(O)NR14; y

R14 es hidrógeno, metilo o etilo.

(20) R2 se selecciona entre alquiloC1-4 (opcionalmente sustituido por 1, 2 � 3 halo, hidroxi o alcoxiC1-4), alcoxiC1-4, ciano, ciclopropilo, alquilC1-4aminocarbonilo, N,N-(alquilC1-4)2amino carbonilo; o

R2 es un anillo heteroc�clico que se selecciona entre piperidilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo, anillo que en s� mismo est� opcionalmente sustituido por metilo o acetilo y porta opcionalmente un sustituyente oxo; o

R2 es 2-oxoetilo opcionalmente sustituido (preferentemente en la posición 2) por un anillo heteroc�clico que se selecciona entre pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino y 1,4-diazepanilo, anillo que en s� mismo est� opcionalmente sustituido por metilo, metilamino, o dimetilamino; o

R2 es carbamoilmetilo opcionalmente sustituido en nitrógeno por 2-metoxietilo, 2-dimetilaminoetilo, 3dimetilaminopropilo, piperidilo o 1-metilpiperidilo, carbamoilmetilo que est� adicional y opcionalmente sustituido en nitrógeno por metilo.

(21) R2 se selecciona entre metilo, metoxi, ciano y ciclopropilo; o

(22): R2 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoximetilo, 2hidroxietilo, metoxi, ciano, ciclopropilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, piperid-4-ilo, 1-metilpiperid-4-ilo, 1acetilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, 2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-2-oxoetilo, 2-(4-dimetilaminopiperid-1-il)-2-oxoetilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetilo, 2morfolino-2-oxoetilo, 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetilo, 2-{N-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-oxoetilo, 2-{N-[3(dimetilamino)propil]amino}-2-oxoetilo, 2-[N-(2-metoxietil)amino]-2-oxoetilo, 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-2-oxoetilo y 2-[metil-(1-metilpiperid-4-il)amino]-2-oxoetilo.

(23): R2 se selecciona entre metilo, metoxi, ciano, ciclopropilo, piperid-4-ilo, 1-metilpiperid-4-ilo, 1-acetilpiperid-4-ilo, piperid-3-ilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 2-oxo-2-pirrolidin-1-iletilo, 2-(3metilaminopirrolidin-1-il)-2-oxoetilo, 2-(4-dimetilaminopiperid-1-il)-2-oxoetilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetilo, 2morfolino-2-oxoetilo, 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetilo, 2-{N-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-oxoetilo, 2-{N-[3(dimetilamino)propil]amino}-2-oxoetilo, 2-[N-(2-metoxietil)amino]-2-oxoetilo, 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-2-oxoetilo y 2-[metil-(1-metil-4-piperidil)amino]-2-oxoetilo.

(24): R2 es metilo.

(25): n es 1, 2 � 3,

(26): n es 2 � 3,

(27): n es 1 � 2,

(28): n es 3,

(29): n es 2,

(30): n es 1,

(31): El anillo Q se selecciona entre pirazol e imidazol.

(32): El anillo Q se selecciona de:

NH N NHN N NH NN NNN N H HHy

,

,, , donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en la fórmula I.

(33) El anillo Q se selecciona de

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en la fórmula I.

(34) El anillo Q se selecciona de

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en la fórmula I.

(35) El anillo Q es

NN

H donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en la fórmula I.

(36) El anillo Q es

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en la fórmula I. 15 (37) El anillo Q es

H donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en la fórmula I.

(38) El anillo Q es

H

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en la fórmula I.

Como se apreciar�, el anillo Q en (31) a (38) anteriormente est� opcionalmente sustituido por n grupos R2 como se define anteriormente, por ejemplo n y R2 son como define en cualquiera de (10) a (30) anteriores.

(39) El grupo en la fórmula I de fórmula:

10 que se selecciona entre 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 5-metoxi-2-metilpirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-3-ilo, 1-(1-metilpiperid-4-il)pirazol-4-ilo,

1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)pirazol-4-ilo, 1-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-ilo, 1-(2-morfolino-2-oxo

etil)pirazol-4-ilo, 1-{2-[2-metoxietil(metil)amino]-2-oxoetil}pirazol-4-ilo, 1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]pirazol-4-ilo,

2,5-dimetilpirazol-3-ilo, 1-(1-acetilpiperid-4-il)pirazol-4-ilo, 1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 515 ciclopropil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, 1-(piperdin-4-il)pirazol-4-ilo, 1-(1-metilpiperid-4-il)pirazol-4-ilo, 1-[N-(2

metoxietil)carbamoilmetil]pirazol-4-ilo, 1-[N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoilmetil]pirazol-4-ilo, 1-[N-(2

dimetilaminoetil)carbamoilmetil]pirazol-4-ilo, 1-(2-morfolino-2-oxoetil)pirazol-4-ilo, 1-(piperid-3-il)pirazol-4-ilo, 1-[2

[metil(1-metilpiperid-4-il)amino]-2-oxo-etil]pirazol-4-ilo, 1-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]pirazol-4-ilo, 1-[(3R)-6

oxopiperidin-3-il]pirazol-4-ilo, 1-[N-(3-dimetilaminopropil)carbamoilmetil]pirazol-4-ilo y 1-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-220 oxoetil]pirazol-4-ilo.

El grupo en la fórmula I de fórmula:

que se selecciona adicionalmente entre 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 1-isobutilpirazol-4-ilo, 1etilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-510

ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1-metil-3-ciclopropilpirazol-5-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 1-tercbutil-3-etil-4-metilpirazol-5-ilo, 1piperidin-4-ilpirazol-3-ilo, 4-ciano-5-(4-metilpiperazidin-1-il)pirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 1-etilpirazol-3-ilo, 1-metil-3metoxipirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-metoxipirazol-4-ilo, 1-metil-3-cianopirazol-4-ilo, 1-metil-3(metoximetil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(metilaminocarbonil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(dimetilaminocarbonil)pirazol-4-ilo, 1-(2hidroxietil)pirazol-4-ilo, 1-difluorometil-3-metilpirazol-4-ilo y 1-isopropil-3-metilpirazol-4-ilo.

(40) El grupo en la fórmula I de fórmula:

es 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo o 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo.

(41): R3 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4.

(42): R3 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4.

(43): R3 se selecciona entre hidroxi y alcoxiC1-4 (particularmente R3 es alcoxiC1-4 como metoxi).

(44): R3 es alquiloC1-4.

(45): R3 es metilo.

(46): R3 es hidrógeno.

(47): R3 es alquiloC1-4 y R4 es hidrógeno.

(48): R3 es alcoxiC1-4.

(49): R3 es metoxi.

(50): R3 es etoxi.

(51): R3 es alcoxiC1-4 y R4 es hidrógeno.

(52): R3 es metoxi y R4 es hidrógeno.

(53): R3 es etoxi y R4 es hidrógeno.

(54): R3 es metoxi y R4 es metilo.

(55): R3 se selecciona entre hidroxi y alcoxiC1-4 (particularmente R3 es alcoxiC1-4 como metoxi) y R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4.

(56): R3 y R4 son ambos hidrógeno.

(57): R3 y R4 son ambos independientemente alquiloC1-4.

(58): R3 es metilo y R4 es hidrógeno.

(59): R4 es hidrógeno.

(60): R4 es metilo.

(61): El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I es de fórmula:

R6

donde: R3, R5, R5a, R5b y R6 tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente; f es 0 � 1;

5 X se selecciona entre –O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(Rx)-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O2)CH2-, -N(Rx)CH2-, -CH2- y – (CH2)2- donde Rx se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1-4, C1-4alcanoilo, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo y N,N-(alquilC1-4)carbamoilo;

y donde el anillo A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a que se selecciona entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo (preferentemente alquiloC1-4 como metilo).

10 Cuando f es 0, el anillo A es un anillo heterociclilo de 5 miembros de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I es de fórmula:

(62) El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de

carbono al que est� unido (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de 15 modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I es de fórmula:

R6

ONO N O

R5a R5b R3 R5b

R3 N

N R3

N R5a

R5bR5a

O,

y R5R5 R5

donde el anillo heteroc�clico formado de esa manera por el miembro del anillo C(O)NR3R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a que se selecciona entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y R3, R5, R5a, R5b y R6 tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente.

20 (63) El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I es de fórmula:

R6

donde el anillo heteroc�clico formado de esa manera por el miembro del anillo C(O)NR3R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a como se define en la presente y R3, R5 , R5a, R5b y R6 tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente.

(64) El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I es de fórmula:

(65) El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I es de fórmula:

R5a R3

R5b

R5

(66): R5 es hidrógeno, halo, ciano, sulfamoilo, sulfonilamino, alquiloC1-4, alcoxiC1-4, C1-4alkiltio o heterociclil-X8- donde X8 es un enlace directo, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo y homopiperazinilo y donde heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos que se selecciona entre halo, amino, hidroxi, metilo, etilo, prop-2-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino ; y donde si un heterociclilo contiene una fracción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre alquiloC1-4, C1-4alcanoilo, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo y N,N-(alquilC1-4)carbamoilo.

(67): R5 es hidrógeno, halo, ciano, sulfamoilo, sulfonilamino, alquiloC1-4, alcoxiC1-4 o heterociclil-X8- donde X8 es un enlace directo, heterociclilo que se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo y homopiperazinilo y donde heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos que se selecciona entre halo, amino, hidroxi, metilo, etilo,

ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino ; y donde si un heterociclilo contiene una fracción -NH-dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre alquiloC1-4, C1-4alcanoilo, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo y N,N-(alquilC1-4)carbamoilo.

(68): R5 es hidrógeno, halo, alquiloC1-4, alcoxiC1-4, alquilC1-4S(O)j (donde j es 0, 1 � 2) o heterociclilo, heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno por alquiloC1-4.

(69): R5 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, metiltio, morfolino o piperazinilo donde piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno por alquiloC1-4.

(70): R5 es hidrógeno, halo o piperazinilo donde piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno por alquiloC1-4.

(71): R5 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, metiltio, morfolino, 4-metilpiperazinilo o 4-isopropilpiperazinilo.

(72): R5 es hidrógeno, fluoro, 4-metilpiperazinilo o 4-isopropilpiperazinilo.

(73): R5 es hidrógeno o fluoro.

(74): R5 es hidrógeno.

(75): R5a es hidrógeno o halo.

(76): R5a es hidrógeno o fluoro.

(77): R5a es hidrógeno.

(78): R5b se selecciona entre hidrógeno, halo, alquiloC1-4, alcoxiC1-4 y alquilC1-4sulfonil.

(79): R5b es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi o metilsulfonilo.

(80): R5b es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo.

(81): R5b es hidrógeno o fluoro.

(82): R5b es hidrógeno.

(83): R5c es hidrógeno, halo o alcoxiC1-4.

(84): R5c es hidrógeno, fluoro o metoxi.

(85): R5c es hidrógeno o fluoro (particularmente hidrógeno).

(86): R5c es hidrógeno o metoxi.

(87): R6 es hidrógeno.

(88): R6 es alquiloC1-4, por ejemplo metilo.

(89): R6 es hidrógeno o metilo.

En una realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde: el anillo Q es pirazolilo; R1 se selecciona entre fluoro y cloro (particularmente R1 es cloro, más particularmente R1 es fluoro); n es 1 � 2; R2 es como se define anteriormente, por ejemplo como se definió en cualquiera de (10) a (24) anteriores; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1-3 y alcoxiC1-3 (particularmente R3 es hidrógeno o alquiloC1-3);

R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-3 (por ejemplo, R3 es alquiloC1-3 como metilo y R4 es hidrógeno); o El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I se selecciona de:

R6

R6 NO

O

N

O

R5a R5b R3 R5b

R3 N

N R3

N R5a

R5bR5a

O,

y R5 R5R5

donde el anillo heteroc�clico formado de esa manera por el miembro del anillo C(O)NR3R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a que se selecciona entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; R5, R5a, R5b y R5c son como se definen en la presente; y R6 es hidrógeno.

En esta realización, n también puede ser 3. En una realización adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde:

El anillo Q es pirazolilo; R1 es ciano; n es 1 � 2; R2 es como se define anteriormente, por ejemplo como se definió en cualquiera de (10) a (24) anteriores; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1-3 y alcoxiC1-3 (particularmente R3 es hidrógeno o alquiloC1-3); R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-3 (por ejemplo, R3 es alquiloC1-3 como metilo y R4 es hidrógeno); o El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al

que est� unido (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I se selecciona de: R6

R6 NO

O

N

O

R5a R5b R3 R5b

R3 N

N R3

N R5a

R5bR5a

O,

y R5 R5 R5

donde el anillo heteroc�clico formado de esa manera por el miembro del anillo C(O)NR3R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a que se selecciona entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y R3, R5, R5a, R5b y R6 tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente. R5, R5a, R5b y R5c son como se definen en la presente; y

R6 es hidrógeno. En esta realización, n también puede ser 3. En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable

del mismo, donde: El anillo Q es pirazolilo; R1 es trifluorometilo; n es 1 � 2;

R2 es como se define anteriormente, por ejemplo como se definió en cualquiera de (10) a (24) anteriores; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1-3 y alcoxiC1-3 (particularmente R3 es hidrógeno o alquiloC1-3); R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-3 (por ejemplo, R3 es alquiloC1-3 como metilo y R4 es hidrógeno); o El grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al

5 que est� unido (en la posición 3 en el anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado al anillo fenilo de modo tal que la anilina en la posición 4 en el anillo de piridina en la fórmula I se selecciona de: R6

R6 NO

O

N

O

R5a R5b R3 R5b

R3 N

N R3

N R5a

R5bR5a

O,

y R5 R5R5

donde el anillo heteroc�clico formado de esa manera por el miembro del anillo C(O)NR3R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a que se selecciona entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; R5, 10 R5a, R5b y R5c son como se definen en la presente;

R6 es hidrógeno.

En esta realización, n también puede ser 3.

En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo de fórmula Ia:

R1 N R6 HN

ON

R5a

R3 N

H R5b

R5c

(R2)R5

15 n

Ia

donde: el anillo Q, R1, R2, R5, R5a, R5b, R5c y n tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 (particularmente R3 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1

20 4, más particularmente R3 es alquiloC1-4 como metilo); y R6 es hidrógeno. En una realización particular en el compuesto de fórmula Ia, R3 es alquiloC1-4 como metilo y R4 es hidrógeno. En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula Ia (como se muestra anteriormente), o una

sal farmac�uticamente aceptable del mismo donde: 25 el anillo Q se selecciona de:

NN N N

HH

y

,

R1 es trifluorometilo; R2 es como se define en (20) anteriormente, y más particularmente como se definió en (22) anteriores; n es 1, 2 � 3; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 (particularmente R3 se selecciona entre alquiloC1-4 como metilo y alcoxiC1-4 como metoxi); R5 es hidrógeno, halo o piperazinilo donde piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno por alquiloC1-4; R5a es hidrógeno o halo; R5b se selecciona entre hidrógeno, halo, alquiloC1-4, alcoxiC1-4 y alquiloC1-4sulfonilo; R5c es hidrógeno, halo o alcoxiC1-4; y R6 es hidrógeno.

En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula Ia (como se muestra anteriormente), o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo donde:

el anillo Q se selecciona de:

N

NH

NN N N

HH

y

,

10 R1 es trifluorometilo; R2 es metilo; n es 2 � 3; R3 es metilo o metoxi; R5 hidrógeno o fluoro; R5a es hidrógeno o fluoro; R5b se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro o metilo (particularmente hidrógeno o fluoro); R5c es hidrógeno o metoxi; y R6 es hidrógeno.

En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula Ia (como se muestra anteriormente), o una 15 sal farmac�uticamente aceptable del mismo donde:

El grupo en la fórmula Ia de fórmula:

N

NH

que se selecciona entre 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo o 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo; R1 es trifluorometilo; R3 es metilo o metoxi; R5 hidrógeno o fluoro; R5a es hidrógeno o fluoro; R5b se selecciona entre hidrógeno o fluoro; R5c 20 es hidrógeno o metoxi; y R6 es hidrógeno.

En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo de fórmula Ib:

R1 N R6 HN

O R5a

N

R3 N

R5b (R2)n R5

Ib

donde: el anillo Q, R1, R2, R5, R5a, R5b y n tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente; 5 R3 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4; y R6 es hidrógeno. En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo de fórmula Ic:

R1 N R6 HN

N

O

R5a

R3

N R5b

(R2)n R5

Ic

10 donde: el anillo Q, R1, R2, R5, R5a, R5b y n tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4; y R6 es hidrógeno. En otra realización de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable

del mismo de fórmula Id: R1 N R6 HN

NO R3 R5a

N

R5b O (R2)n R5 15

Id

donde:

el anillo Q, R1, R2, R5, R5a, R5b y n tiene cualquiera de los valores que se definen en la presente; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4; y R6 es hidrógeno. En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R1 es halo (por ejemplo, R1 es cloro.

Alternativamente R1 es fluoro).

5 En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id (particularmente Ib, Ic, Id) un valor particular para R1 es ciano.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R1 es trifluorometilo.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5 es hidrógeno.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5 es fluoro.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5 es piperazinilo opcionalmente sustituido por

10 alquiloC1-4.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5a es hidrógeno o fluoro.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5a es hidrógeno.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5b es hidrógeno.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5b es fluoro. 15 En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5c es hidrógeno o fluoro.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5c es hidrógeno.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R5c es metoxi.

En los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para R3 es hidrógeno o alquiloC1-3. Particularmente, R3

es alquiloC1-3 como metilo o etilo (particularmente R3 es metilo). Particularmente, R3 es alcoxiC1-3 como metoxi. 20 En una realización adicional, en los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para n es 1 � 2 y R2 tiene

cualquiera de los valores definidos anteriormente. Por ejemplo R2 es como se define en cualquiera de (10) a (24) anteriores. En otra realización, en los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic, Id un valor particular para n es 1, y R2 tiene cualquiera de

los valores definidos anteriormente. Por ejemplo R2 es como se define en cualquiera de (10) a (24) anteriores. 25 En otra realización, en los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic el anillo Q es

NN N N

HH

y

,

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en las fórmulas Ia, Ib, Ic y Id y el anillo Q est� opcionalmente sustituido por n grupos R2 como se define en la presente, como n es 2 � 3, y R2 es cualquiera de (20) o (22).

30 En otra realización, en los compuestos de fórmulas Ia, Ib, Ic el anillo Q se selecciona de

N

NH

NHN N

NH

NN

H

,y

.

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en las fórmulas Ia, Ib, Ic y Id y el anillo Q est� opcionalmente sustituido por n grupos R2 como se define en la presente.

De conformidad con una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula I de fórmula Ia, Ib, Ic o Id como se define anteriormente, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde:

el anillo Q se selecciona de

NH N NN N N HH

,y

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en las fórmulas Ia, Ib, Ic y Id y el anillo Q est� opcionalmente sustituido por n grupos R2; R1 se selecciona entre cloro y fluoro (particularmente R1 es cloro. Más particularmente R1 es fluoro); 10 R3 es alquiloC1-3 como metilo; R5 es hidrógeno o piperazinilo opcionalmente sustituido por alquiloC1-4; R5a, R5b y R5c (cuando est�n presentes) son hidrógeno; R6 es hidrógeno; n es 1, 2 � 3; y 15 R2 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente, por ejemplo como se definió en cualquiera de (10) a (24). Particularmente, en esta realización el grupo en la fórmula Ia, Ib, Ic y Id de fórmula:

es como se define en (39) o (40) anteriores.

De conformidad con una realización adicional se proporciona un compuesto de fórmula I de fórmula Ia, Ib, Ic o Id como 20 se define anteriormente, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde:

el anillo Q se selecciona de

NN N N

HH

y

,

N

NH

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en las fórmulas Ia, Ib y Ic; y el anillo Q est� opcionalmente sustituido por n grupos R2 como se define en la presente; 25 R1 es ciano; R3 es alquiloC1-3 como metilo;

R5 es hidrógeno o piperazinilo opcionalmente sustituido por alquiloC1-4; R5a, R5b y R5c (cuando est�n presentes) son hidrógeno; R6 es hidrógeno; n es 1, 2 � 3; y R2 tiene cualquiera de los valores definidos en la presente, por ejemplo como se definió en cualquiera de (10) a (24).

Particularmente, en esta realización el grupo en la fórmula Ia, Ib, Ic y Id de fórmula:

es como se define en (39) o (40) anteriores. De conformidad con una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula I de fórmula Ia, Ib, Ic o Id como 10 se define anteriormente, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde: el anillo Q se selecciona de

NH N NN N N HH

,y

donde

muestra el punto del enlace del anillo Q al grupo NH en las fórmulas Ia, Ib y Ic; y el anillo Q est� opcionalmente sustituido por n grupos R2 como se define en la presente; 15 R1 es trifluorometilo; R3 es alquiloC1-3 como metilo o alcoxiC1-3 como metoxi; R5 es hidrógeno, fluoro o piperazinilo opcionalmente sustituido por alquiloC1-4; R5a

y R5b son independientemente hidrógeno o fluoro; R5c (cuando est�n presentes) es hidrógeno, fluoro o metoxi;

20 R6 es hidrógeno; n es 2 � 3; y R2 tienen cualquiera de los valores definidos en la presente, por ejemplo como se definió en cualquiera de (10) a (24).

es como se define en (39) o (40) anteriores. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I que se selecciona de: 2-[[5-ciano-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-ciano-2-[(5-metoxi-2-metilpirazol-3-il)amino]piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida; 2-[[5-ciano-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-N-metil-benzamida; 4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-6-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piridina-3-carbonitrilo; 6-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridina-3-carbonitrilo; 6-[(5-metoxi-2-metilpirazol-3-il)amino]-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridina-3-carbonitrilo; 4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-6-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]piridina-3-carbonitrilo; 6-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridina-3-carbonitrilo; 6-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-[[7-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxo-isoindolin-4-il]amino]piridina-3-carbonitrilo; 2-[[2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-[2-(2-metoxietil-metil-amino)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(5-metoxi-2-metilpirazol-3-il)amino]piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida; 2-[[5-cloro-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[[1-(1-acetil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-5-cloro-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida; 2-[[5-cloro-2-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1-metilimidazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-N-metil-benzamida; 6-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona; 8-[[5-cloro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;

2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metoxietil)-N-metil

acetamida; 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2dimetilaminoetil)acetamida;

8-[[5-cloro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[2-[[1-(1-acetil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-5-cloro-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[[1-(3-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 7-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-isoindolin-1-ona; 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida; 7-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-metil-isoindolin-1-ona; 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-3-fluoro-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-6-fluoro-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-[metil-(1-metil-4-piperidil)amino]-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(2-metoxietil-metil-amino)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[[1-[2-(4-dimetilamino-1-piperidil)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[5-fluoro-2-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 8-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[[1-[(3R)-6-oxopiperidin-3-il]pirazol-4-il]amino]piridin-4-il]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[(1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[[1-(3-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-3-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona;

8-[[5-fluoro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona;

N-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1il]acetamida; N-(2-dimetilaminoetil)-2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1

il]acetamida; 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida; 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2-metoxietil)-N-metil

acetamida; 8-[[5-fluoro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1

ona;

8-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin1-ona; 7-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-metil-isoindolin-1-ona; y 3-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-4

carbonitrilo;

o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. Además, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) que se selecciona entre cualquiera de: 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metil-benzamida; 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metil-benzamida; 8-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-6-metoxi-N-metil-benzamida; 6-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona; 8-[[5-cloro-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(1-etil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(5-ciclopropil-2-metil-pirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(2-etilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[2-[(2-terc-butil-5-etil-4-metil-pirazol-3-il)amino]-5-cloro-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[(1-isobutilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; N-metil-2-[[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]benzamida; 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,5-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1-etil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1-etilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1-etilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(5-ciclopropil-2-metil-pirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida;

2-[[2-[(2-etilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1-isobutilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; N-metil-2-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]benzamida; 2-[[2-[(1-isopropilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; N-metil-2-[[2-[[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-metoxi-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,4-dimetil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,5-dimetil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-metoxi-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-3-fluoro-N-metil-benzamida; 5-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metoxi-benzamida; 4-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-5-metilsulfanil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-5-morfolino-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-4-metilsulfonil-benzamida; 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-6-metoxi-N-metil-benzamida; 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-N,1-dimetil-pirazol-3-carboxamida; 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-N,N,1-trimetil-pirazol-3-carboxamida; 8-[[5-cloro-2-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[[3-(metoximetil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-1-metil-pirazol-3-carbonitrilo; 8-[[5-cloro-2-[(3-metoxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; N,1-dimetil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazol-3-carboxamida; N,N,1-trimetil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazol-3-carboxamida; N-metil-2-[[2-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]benzamida; 2-[[2-[[3-(metoximetil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(3-ciano-1-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(3-metoxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 8-[[5-cloro-2-[(1-isopropil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 2-[[2-[(1-isopropil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 8-[[5-cloro-2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 8-[[5-cloro-2-[[1-(2-hidroxietil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 2-[[2-[[1-(2-hidroxietil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida; 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,6-dimetoxi-benzamida;

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metoxi-benzamida;

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,6-dimetoxi-benzamida;

2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metoxi-benzamida;

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metoxi-benzamida;

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metil-benzamida;

2-metoxi-N-metil-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]benzamida;

N,2-dimetoxi-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]benzamida;

N-metoxi-2-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]benzamida;

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-etoxi-benzamida;

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida;

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxi-benzamida; y

2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxi-benzamida;

o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.

S�ntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diferentes maneras usando métodos análogos a los métodos ampliamente conocidos de síntesis orgánica. Más específicamente, los nuevos compuestos de la presente invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en la presente. En la descripción de los métodos de síntesis que se realiza a continuación, se comprender� que todas las condiciones de reacción propuestas, inclusive la elección de solventes, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de preparación, se pueden elegir para ser las condiciones estándares de esa reacción. El entendido en síntesis orgánicas comprender� que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula deber� ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones en relación a los sustituyentes, que no son compatibles con las condiciones de reacción, ser�n obvias para el entendido en la técnica y deberán usarse por lo tanto, métodos alternativos.

Se comprender� que durante algunos de los procesos siguientes, ser� necesario proteger ciertos sustituyentes para impedir que reaccionen de forma indeseada. El químico entendido se dar� cuenta cuándo es necesario dicha protección, cómo usar grupos protectores y cómo eliminarlos posteriormente.

Para ejemplos de grupos protectores, ver uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ de Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico entendido como método apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, y que debe elegirse de forma tal que la eliminación del grupo protector cause las mínimas molestias posibles a los otros grupos en la molécula.

Por lo tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos como amino, carboxi o hidroxi, podría ser deseable proteger en grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente.

Un grupo protector apropiado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o tercbutoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotecci�n para los grupos protectores anteriores varían según el grupo protector elegido. Por ejemplo, un grupo acilo como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Alternativamente, un grupo acilo como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido apropiado, como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosf�rico, o ácido trifluoroac�tico, y un grupo arilmetoxicarbonilo como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.

Un grupo protector apropiado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo aroilo , por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotecci�n para los grupos protectores anteriores varían según el grupo protector elegido. Por ejemplo, un grupo acilo como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base

apropiada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio o amoníaco. Alternativamente, un grupo arilmetilo como un grupo bencilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador como paladio sobre carbón.

Un grupo protector apropiado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo

5 o etilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico como ácido trifluoroac�tico, o por ejemplo un grupo bencilo que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación con un catalizador como paladio sobre carbón.

Tambi�n se pueden usar resinas como grupo protector.

10 Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente, mediante síntesis, usando las técnicas convencionales conocidas en la materia.

Los compuestos de fórmula I o sales farmac�uticamente aceptables o prof�rmacos de los mismos, se pueden preparar mediante cualquier proceso adecuado para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se usan para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable o un prof�rmaco del 15 mismo, se proporcionan como una característica más de la invención y se ilustran mediante los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). La preparación de tales materiales de partida se describen dentro de los Ejemplos no limitativos que acompañan esta invención. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los

20 ilustrados, y que est�n dentro del conocimiento habitual de un químico orgánico.

La presente invención establece también que los compuestos de fórmula I o sales farmac�uticamente aceptables, se pueden preparar mediante el proceso (a) a (d) que se describe a continuación (donde las variables son como se definió anteriormente en la presente a menos que se indique lo contrario):

Proceso (a)

25 Acoplamiento catalizado por paladio en presencia de una base apropiada de un compuesto de fórmula II:

R1

R6 O R4

donde R1, R3, R4, R5, R5a, R5b, R5c y R6 cualquier grupo funcional si es necesario, 30 y Lg1 es un grupo desplazable apropiado, con un compuesto de fórmula III:

R5a

N

R3

R5c R5

R5b

II

son como se definió anteriormente en la presente, salvo que se protege

NH2 (R2)n

III

donde el anillo Q, R2 y n son como se definió anteriormente en la presente, salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario; o

Proceso (b) acoplamiento catalizado por paladio en presencia de una base apropiada de un compuesto de fórmula IV:

IV

donde el anillo Q, R1, R2 y n son como se definió anteriormente en la presente, salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, y Lg2 es un grupo desplazable apropiado, 10 con un compuesto de fórmula V:

V

donde R3, R4, R5, R5a, R5b, R5c y R6 son como se definió anteriormente en la presente, salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario; o

15 Proceso (b’)

acoplamiento de un compuesto de fórmula IV (como se mostr� anteriormente) con un compuesto de fórmula V (como se mostr� anteriormente) en condiciones ácidas; o

Proceso (c) acoplamiento de un compuesto de fórmula VI o un derivado reactivo del mismo: R1

N R6 O R5a OH

HN

N

R5c

(R2)n R5 20

R5b

VI

donde el anillo Q, R1, R2, R5, R5a, R5b, R5c, R6 y n son como se definió anteriormente en la presente, salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario, con una amina de fórmula VII:

HNR3R4

VII

donde R3 y R4 son como se definió anteriormente en la presente, salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario; o

Proceso (d)

para la preparación de los compuestos de fórmula I donde un R2 est� unido al anillo Q por medio de un grupo – N(R14)C(O)- o un grupo –N(R14)C(O)CH2-, acoplamiento de un compuesto de fórmula VIII, o un derivado reactivo del mismo:

VIII

donde el anillo Q, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R5b, R5c y R6 son como se definió anteriormente en la presente, salvo que se protege cualquier grupo funcional si es necesario,

con una amina apropiada de forma tal que el acoplamiento con el compuesto de fórmula VIII proporciona un sustituyente R2 unido a una amida como se definió anteriormente en la presente;

y posteriormente, en caso de ser necesario (en cualquier orden):

(i): conversión de un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I;

(ii): eliminación de cualquier grupo protector; y

(iii) formación de una sal farmac�uticamente aceptable del compuesto de fórmula I.

Condiciones de reacción para el Proceso (a)

Un grupo desplazable apropiado Lg1 es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Lg1 se selecciona de forma tal que es más l�bil que el grupo R1. Por ejemplo cuando R1 es fluoro un Lg1 apropiado es cloro.

La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base. Una base apropiada es, por ejemplo, una base amina orgánica como, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinot�rreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio. Alternativamente, esa base es, por ejemplo, un terc-but�xido de metal alcalino como terc-but�xido de sodio o potasio. Una base concreta es carbonato de cesio.

La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio apropiado. Preferentemente, el catalizador se forma in situ mediante una reacción entre una fuente de paladio como acetato de paladio(II) con un ligando apropiado, particularmente uno fosforoso que contiene un ligando como 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos).

La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo un solvente apr�tico dipolar como N,N-dimetilformamida, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulf�xido; a un hidrocarburo como tolueno; o un éter como dioxano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada por ejemplo en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 180 �C (o el punto de ebullición del solvente), convenientemente a unos 150 �C.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar usando métodos ampliamente conocidos por el entendido en química orgánica. Los Ejemplos descritos en la presente ilustran algunos métodos representativos. Por ejemplo los compuestos de fórmula II se pueden preparar de conformidad con el Esquema de reacción 1

R6 HN O R4 R5a N

R3 R1 R5b

R5c N R5

Lg1 Lg3

II

5 Esquema de reacción 1 donde Lg3 es un grupo desplazable apropiado como yodo o cloro. La reacción se lleva a cabo en condiciones análogas a las descritas para el Proceso (a) anterior o en condiciones muy

b�sicas (como por ejemplo, usando hidruro de sodio en THF a 60 �C). Las condiciones elegidas deben permitir la formación del ani�n de la anilina. 10 Los compuestos de fórmula III est�n disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar mediante procesos conocidos en la materia. Condiciones de reacción para el Proceso (b) Lg2 es un grupo desplazable apropiado como yodo o cloro. La reacción se lleva a cabo en condiciones análogas a las descritas para el Proceso (a) anterior.

15 Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar usando métodos ampliamente conocidos por el entendido en química orgánica. Los Ejemplos descritos en la presente ilustran algunos métodos representativos. Por ejemplo los compuestos de fórmula IV se pueden preparar de conformidad con el Esquema de reacción 2:

NH2 R1 (R2)nN

IV

Lg2 HCl, diaxano

Lg1

o empleando condiciones de reacción de Buchwald medidas por Pd

Esquema de reacción 2

20 donde Lg1 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo fluoro o cloro. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo a unos 80 oC. Los compuestos de fórmula IV también se pueden preparar de conformidad con el Esquema de reacción 3:

O

HN

R1 (R2)n N

IV

Lg1 Lg2

Condiciones de reacción de Buchwald medidas por Pd Seguido de saponificaci�n con LiOH

o NaH, THF, 60 �C Seguido de saponificaci�n con LiOH

Esquema de reacci6n 3�

Los compuestos de fórmula V est�n disponibles comercialmente, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procesos estándares conocidos en la materia.

Condiciones de reacción para el Proceso (b’)

El acoplamiento de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V en condiciones ácidas puede involucrar, por ejemplo, ácido p-toluensulf�nico en solventes como ciclohexanol. Esa reacción se lleva a cabo apropiadamente a una temperatura elevada como 160 �C. Para las reacciones de este tipo, Lg2 es comúnmente cloro y R1 es comúnmente ciano.

Condiciones de reacción para el Proceso (c)

La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo usando métodos estándares de acoplamiento de ácidos y aminas. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento apropiados se pueden utilizar reactivos de acoplamiento pept�dicos conocidos en la materia, como por ejemplo tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU)

o hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o por ejemplo carbonildiimidazol o a carbodimida como diciclohexilcarbodiimida o N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), opcionalmente en presencia de un catalizador como dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinopiridina o 2-hidroxi-piridina-N-óxido, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo una tri-alquilamina como trietilamina o N-etildiisopropilamina, N-metilmorfolina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un solvente inerte apropiado. Los solventes apropiados incluyen por ejemplo un solvente apr�tico dipolar como N,N-dimetilformamida, N,N -dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulf�xido; diclorometano; benceno o tetrahidrofurano. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo entre -40 y 40 �C, convenientemente a temperatura ambiente aproximadamente.

Un “derivado reactivo” del ácido de fórmula VI es un derivado de ácido carbox�lico que reaccionar� con la amina de fórmula VII para dar la correspondiente amida. Un derivado reactivo apropiado de un ácido carbox�lico de fórmula VI es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico como por ejemplo, cloruro de tionilo; un anh�drido mixto, por ejemplo, un anh�drido formado mediante la reacción del ácido y un cloroformato como cloroformato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo, un éster formado por la reacción del ácido y un fenol como pentafluorofenol, un éster como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; o una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y la azida como azida de fenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro como cianuro de dietilfosforilo. La reacción de esos derivados reactivos de ácido carbox�lico con aminas es bien conocida en la materia, por ejemplo pueden reaccionar en presencia de una base como las descritas anteriormente, y en un solvente apropiado, como los descritos anteriormente. La reacción con un derivado reactivo se lleva a cabo convenientemente, a las temperaturas que se describieron anteriormente.

Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar usando métodos ampliamente conocidos por el entendido en química orgánica. Los Ejemplos descritos en la presente ilustran algunos métodos representativos.

Los compuestos de fórmula VII est�n disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procesos estándares conocidos en la materia.

Condiciones de reacción para el Proceso (d)

La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo usando condiciones análogas a las descritas en el proceso (c) anterior. El Proceso (d) es apropiado para preparar Los compuestos de fórmula I donde un sustituyente R2 est� unido al anillo Q mediante un enlace amida (–N(R14)C(O)- o –N(R14)C(O)CH2). Por lo tanto, el proceso (c) es apropiado para preparar Los compuestos de fórmula I en los que R2 es, por ejemplo carbamoilo, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC16)2carbamoilo, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-, donde X1, X2 y X3 son -N(R14)C(O)-; grupos éstos que pueden estar opcionalmente sustituidos como se describe en la presente. Como se comprender�, la amina correspondiente reacciona con el compuesto de fórmula VIII para proporcionar la amida deseada. Por ejemplo cuando R2 es heterociclil-N(R14)C(O)-, el compuesto de fórmula VIII reacciona con una amina de fórmula heterociclil-NH(R14) para proporcionar la amida requerida unida por R2.

Se espera que se puedan usar métodos análogos para preparar sustituyentes R2 unidos al anillo B mediante una unión -C(O)N(R14)- haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII donde el grupo carboxi est� reemplazado por una amina, con un ácido carbox�lico apropiado.

Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar usando métodos ampliamente conocidos por el entendido en química orgánica. En los Ejemplos se ilustran métodos representativos.

Los compuestos de fórmula I también se pueden obtener modificando un sustituyente o introduciendo un sustituyente en otro compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable o prof�rmaco del mismo. Las transformaciones químicas adecuadas son bien conocidas por el entendido en química orgánica.

Se comprender� que algunos de los numerosos sustituyentes del anillo en el compuesto de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de los grupos funcionales, antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales, est�n incluidas en el aspecto de procesos de la presente invención. Esas modificaciones y reacciones, incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilaci�n de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción de esos procedimientos son ampliamente conocidos en la materia. Los ejemplos concretos de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo (como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos concretos de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico usando calentamiento; oxidación del alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

Cuando se necesita una sal farmac�uticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, por ejemplo una sal de adición ácida o básica, la misma se puede obtener, por ejemplo, mediante reacción del compuesto de fórmula I con un ácido o base apropiados usando un procedimiento convencional. Los métodos para preparar sales farmac�uticamente aceptables son ampliamente conocidos en la materia. Por ejemplo, después de la reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido o base, se puede hacer precipitar la sal que se necesita a partir de una solución hipersaturando la solución que contiene el compuesto de fórmula I. La hipersaturaci�n se puede lograr mediante técnicas conocidas, por ejemplo, enfriando la solución, eliminando el solvente mediante evaporación o agregando un antisolvente apropiado para precipitar la sal.

Para facilitar el aislamiento de un compuesto de fórmula I durante su preparación, el compuesto se puede preparar en forma de una sal que no es una sal farmac�uticamente aceptable. Luego, la sal resultante se puede modificar mediante técnicas convencionales para proporcionar una sal farmac�uticamente aceptable del compuesto. Esas técnicas de modificación de sales son bien conocidas e incluyen, por ejemplo, técnicas de intercambio iónico o reprecipitaci�n del compuesto a partir de la solución en presencia de un contrai�n farmac�uticamente aceptable como se describió anteriormente, por ejemplo, mediante la reprecipitaci�n en presencia de un ácido farmac�uticamente aceptable apropiado para proporcionar la sal de adición ácida farmac�uticamente aceptable del compuesto de fórmula I que se necesita.

Los estereois�meros de los compuestos de fórmula I se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatograf�a o cristalización fraccionada. Los enanti�meros se pueden aislar mediante la separación de un racemato, por ejemplo, por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diaestereois�meros se pueden aislar mediante separación en virtud de las diferentes propiedades físicas de los diaestereois�meros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, HPLC o cromatograf�a ultrarrápida. Alternativamente, se pueden obtener estereois�meros específicos mediante síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales en condiciones que no causarán la racemizaci�n o epimerizaci�n, o mediante derivación con un reactivo quiral. Cuando se aísla un estereois�mero

espec�fico, el mismo est� sustancialmente libre de otros estereois�meros, por ejemplo contiene menos de un 20%, particularmente menos de un 10% y más particularmente menos de un 5% en peso de otros estereois�meros.

En la sección de síntesis anterior y en las siguientes, la expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o demás productos en alguna forma que afecte adversamente el resultado del producto deseado.

Los entendidos en la técnica apreciarán que, para obtener los compuestos de la invención de una forma diferente, y a veces, más conveniente, las etapas individuales del proceso mencionado anteriormente en la presente pueden llevarse a cabo en un orden diferente, y/o pueden realizarse reacciones individuales en diferentes instancias de la ruta general (es decir, se pueden realizar transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los asociados anteriormente en la presente con una reacción en particular).

Algunos productos intermedios usados en los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula I constituyen un aspecto diferente de la invención.

Actividad biológica

Los siguientes ensayos se pueden utilizar para medir la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la FAK.

(a) Ensayo enzim�tico in vitro

Principio del ensayo

Se us� un ensayo de captura de ant�geno y detección mediante inmunocomplejos (ELISA s�ndwich) con un punto final colorim�trico de 3,3',5,5'-tetrametilo bencidina (TMB) para determinar el nivel del efecto de los compuestos seleccionados sobre la inhibición de la actividad de la enzima tirosina quinasa FAK. Se coloca sobre una superficie de plástico, una película de una tirosina sintética que contiene un p�ptido, se mide el nivel de fosforilaci�n de estos residuos de tirosina por parte de la enzima quinasa, en presencia de inhibidores, usando un anticuerpo que se une específicamente a los residuos de tirosina fosforilados. La cantidad de anticuerpo unido al sustrato es proporcional al nivel de catálisis enzim�tica.

Protocolo del análisis para identificar inhibidores de la Quinasa de Adhesión Focal (FAK)

Se us� una unidad de dosificación líquida automática PlateMate PlusTM 384 con terminal con punta descartable de 100μl para realizar todas las adiciones de reactivos que no eran compuestos y se us� una lavadora de placas Tecan 384PW con una terminal 384 para todas las etapas de lavado. Inicialmente, se recubrieron placas de poliestireno Matrix 384 (Cat #:4311) con 401l/pocillo con una solución 0,0375mg/ml de polip�ptido sintético de (poliGAT, Sigma Cat #:P3899) disuelto en solución tampón salina fosfatada (PBS). Las placas se guardaron toda la noche a 4�C. Inmediatamente antes de usar, se aspir� la solución de recubrimiento y se lav� cada pocillo con 2 X 1001l de PBS + Tween 20 0,05%. Para eliminar el sobrante de fosfato, se lavaron los pocillos con 2 X 1001l de tampón HEPES 50mM pH 7,4. Las placas se secaron antes de agregar los compuestos. Los compuestos se analizaron en un intervalo de dosis de 12 puntos, se us� un Labcyte Echo 550 para administrar Los compuestos en volúmenes nl, y se rellen� con DMSO. La concentración final del compuesto en el ensayo dependió de la concentración de partida del compuesto. Para un compuesto con una concentración de almacenamiento de 10mM, la dosis final vari� de 1001M a 0,1nM en etapas unitarias de logaritmo medio; el punto de dosis final contenía compuesto en una concentración de 0,01nM. En cada placa, se incluyeron pocillos de referencia o control, que contenían 120nl de DMSO (Max) o 120nl de estaurosporina 10mM (LC Laboratories, Boston, USA Cat #: S-9300) (Min). Se agregaron 10ul de dimetilo sulf�xido al 5% v/v (DMSO, Fisher Scientific) en cada pocillo inmediatamente antes de agregar 101l de una solución co-factor que contenía MgCl2 80mM (Sigma Cat #: M1028); 80mM MnCl2 (Sigma Cat #: M1787); ATP a una concentración calculada para permitir que la velocidad de reacción inicial progrese a la mitad de la velocidad máxima (Km para ATP) (Sigma Cat #:A7699). Se realizó en cada pocillo una adición final de 201l de solución enzim�tica que contenía HEPES 100mM pH7,4; vanadato de sodio 0,2mM (Sigma Cat #:S6508); seroalb�mina bovina 0,2g/l (BSA, Sigma Cat #: A7888); ditioreitol 0,2mM (Sigma Cat #: 5545); Triton X100 0,1% (Sigma Cat #:X100); enzima FAK (21l/ml), para dar comienzo al ensayo. Se gener� enzima FAK a partir de un cultivo de insecto infectado con baculo virus que contenía la secuencia de ADN que codifica el dominio 6 His de la quinasa (GenBank NP_722560).

Se dejaron las placas a temperatura ambiente durante 25 minutos antes de agregar 10μl de ácido etilendiaminotetraac�tico 500mM (EDTA) para detener el ensayo, y se lavaron los pocillos inmediatamente con 3 X 100μl de PBS + Tween 20 0,05%. Se us� un anticuerpo 4G10 (Millipore Cat #: 16-105; 16-184) con una peroxidasa de rábano (HRP) conjugada directamente para detectar la fosforilaci�n del sustrato vecino a la FAK. Se agregaron 40μl de PBS + Tween 20 0,05% que contenían BSA 0,5% y anticuerpo 0,1μl/ml a cada pocillo, y se dej� estacionar 1 hora a temperatura ambiente para que se uniera el anticuerpo. Después de este período, se lavaron nuevamente los pocillos con 3 X 100μl de PBS + Tween 20 0,05%. Se us� TMB (Sigma Cat #: T2885) como sustrato para la HRP. Se hizo un tampón de citrato de fosfato usando cápsulas de Sigma (Cat #: P4922) y siguiendo las indicaciones de los fabricantes. Se disolvió el TMB a una concentración de 1mg/ml en DMSO y se dej� alcanzar una concentración final de 0,05mg/ml

con el tampón de citrato de fósforo. Se agregaron 40μl de la solución TMB en cada pocillo de análisis y se dej� reposar durante 30 minutos para que apareciera un color azul. Para fijar el color, se agregaron 20μl de ácido sulfúrico 2M a cada pocillo y el color cambia de azul a amarillo. Las placas se leyeron en un Perkin Elmer Envision usando filtros de densidad óptica para una longitud de onda de 450nM. Se analizaron automáticamente los datos importando los archivos con los datos en bruto desde el lector al programa OriginTM . Usando la señal Max promedio y la señal Min promedio de

cada placa para fijar la parte superior e inferior de la curva, se grafic� la densidad óptica en función de la concentración de compuesto. Luego, se extrapol� la CI50 a partir de la curva trazada.

(b) Ensayo celular in vitro

Principio del ensayo

Este ensayo utiliza HEK293 que se transfectan transitoriamente con un pl�smido que codifica la FAK humana de largo total, etiquetada con cMyc, usando lipofectamina 2.000. Las células se transfectan durante toda la noche, antes de tratar con el compuesto durante una hora. Luego, se hace un lisado con las células y se usan en la siguiente etapa del ensayo, que es un ensayo de captura de ant�geno y detección mediante inmunocomplejos (ELISA s�ndwich). El ensayo usa placas previamente recubiertas con un anticuerpo anti-cMyc para derrocar la quinasa marcada con Myc, y luego la detecta con un anticuerpo contra la FAK pY397. Después de incubar primero con anticuerpo contra la IgG-HRP de conejo, y luego con QuantaBlu, se forma un producto fluorescente que se puede medir en un lector óptico. La intensidad de este producto fluorescente es directamente proporcional a la concentración de FAK [pY397] presente en el lisado original.

Protocolo del análisis para identificar inhibidores de la Quinasa de Adhesión Focal (FAK).

Se us� una lavadora Tecan Power para todas las etapas de lavado y un Wellmate o Multidrop para realizar todas las adiciones de reactivos que no son compuestos.

Se cultivaron células HEK293 de la forma habitual, en FCS 10% (Sigma F7524) más L-glutamina 1% (Gibco 25030) en Earle’s MEM (Gibco 21090) Las células se sembraron a una densidad de 3-4x106 células por matraz T175 de forma que después de 2 – 3 días en el cultivo tuvieran una confluencia del 85%. En el primer día del ensayo, las células se separaron de su soporte de cultivo enjuagando las células en los matraces una vez con 12ml de HBSS (Gibco 14170) antes de recoger con 2ml de Accutase por matraz (Innovative Cell Technologies Inc Cat # AT104). Se agregó medio de placas previamente calentado (FCS 1% (Sigma F7524) más L-glutamina 1% (Gibco 25030) en Earle’s MEM (Gibco 21090)) a cada matraz (13ml por matraz) y se juntaron las células. Las células se contaron usando un contador Coulter y se diluyó con medio de placas a razón de 3,6x105 células/ml. Las células se transfectaron en suspensión agregando una mezcla de transfecci�n en una relación de 5:1 v/v ratio (para una placa de 96 pocillos, 10ml de suspensión celular + 2ml de mezcla de transfecci�n) y se agit� suavemente para mezclar. La mezcla de transfecci�n se prepar� incubando 24μl de Lipofectamina 2.000 (Invitrogen Cat # 11668019) con 809μl de OptiMEM (Gibc� 31985) por placa, a temperatura ambiente durante 5 minutos. Mientras tanto, se prepar� la mezcla de ADN agregando 20ug de pl�smido pcDNA3.2 Fak_cmyc (GenBank NP_722560) a 816μl de OptiMEM (Gibc� 31985) por placa. Se agregó una cantidad igual (v/v) de Lipofectamina 2.000 /OptiMEM a las soluciones de ADN/OptiMEM para formar la mezcla de transfecci�n, la cual se incub� a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de agregarla a las células. Se us� una punta estéril para sembrar la mezcla de transfecci�n/células a razón de 1001l /pocillo, a una concentración celular final de 3x105 células/ml en placas BD Biocoat recubiertas con poli-D-lisina (Becton Dickinson Cat #35 6461). Se dejaron reposar las células en las placas durante aproximadamente 2 minutos antes de colocarlas en la incubadora. Las placas se incubaron a 37�C en un incubador con CO2 al 5% toda la noche.

Las placas ELISA se prepararon diluyendo anticuerpo monoclonal de ratón c-myc 9E10 (generado en el laboratorio) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) hasta una concentración final de 5μg/ml, se agregaron 50μl por pocillo a placas negras de 96 pocillos (Greiner 655077). Las placas se sellaron e incubaron toda la noche a 4�C. Al día siguiente, se lavaron las placas ELISA con 2 x 400μl PBS-Tween para eliminar el anticuerpo que no se había unido. Las placas se bloquearon a temperatura ambiente durante más de una hora, agregando 50μl/pocillo de BSA 3% (Sigma A8022) en PBS-Tween.

Los compuestos se dosificaron en las células en un rango de dosis de 6 � 8 puntos. Se us� un Labcyte Echo 500 para distribuir Los compuestos en volúmenes nl y se complet� con DMSO. La concentración máxima fue 3μM y se disminuyó en etapas de logaritmo medio. En cada placa se incluyeron pocillos de control con DMSO o compuesto. Después de dosificar las placas de células, estas se regresaron a la incubadora durante 1 hora. Se aspir� la solución medio/compuesto y se lisaron las células agregando 701l /pocillo de tampón de lisis (concentración final: Tris/HCl 25mM (realizado en el laboratorio), EDTA 3mM (realizado en el laboratorio), EGTA 3mM (Sigma E4378), NaF 50mM (Sigma S6508), ortovanadato 2 mM (Sigma S6508), sacarosa 0,27M (Sigma S0389), Beta-glicerofosfato 10mM (Sigma G6251), pirofosfato de sodio 5 mM (Sigma S6422), Triton X-100 0,5% (Sigma X100), comprimidos "Complete Protease Inhibitor Cocktail" (Roche #1 697 498 o #1 836 153)). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10-30 minutos. Se transfirieron 50μl de lisado celular a placas ELISA previamente lavadas (2 x 400μl PBS-Tween) usando un PlateMate Plus. Las placas se lavaron e incubaron a 4oC toda la noche.

Al día siguiente, se lavaron las placas ELISA con 2 x 400μl de PBS-Tween. Se agregaron 501l de solución de anticuerpo primaria (pY397 FAK (Biosource 44-624G (policlonal) o 44-625G (monoclonal)) diluida 1/2000 en BSA 3% (Sigma A8022) en PBS-0,05%) por pocillo y se incub� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimin� el anticuerpo que no se había unido lavando con 2 x 4001l PBS-Tween. Se agregaron 501l de solución de anticuerpo secundaria (anticuerpo caprino contra la HRP de conejo (Cell Signalling CS7074) diluida a 1/5000 en BSA 3% (Sigma A8022) en PBS-0,05%) por pocillo y se incub� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimin� el anticuerpo que no se había unido lavando con 2 x 4001l PBS-Tween. Se us� un kit QuantaBlu de sustrato de peroxidasa fluorog�nico (Pierce #15169) como el sustrato para la HRP.

La solución de peróxido se diluyó 1/10 con solución de sustrato. Se agregaron 35�l/pocillo de solución de trabajo y se incub� a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 35�l de solución de detención (incluida en el kit). La fluorescencia se leyó en un Tecan Ultra usando un filtro de excitación de 340nm y un filtro de emisión de 465nm.

A continuación, se describe una variante del Ensayo celular in vitro (b):

Principio del ensayo

Este ensayo utiliza HEK293 que se transfectan transitoriamente con un pl�smido que codifica la FAK humana de largo total, etiquetada con cMyc, usando lipofectamina 2000. Durante toda la noche se cultivan células criopreservadas previamente trasnfectadas durante 5 horas, antes de tratar con compuesto durante 1½ - 2 horas. Luego, se hace un lisado con las células y se usan en la siguiente etapa del ensayo, que es un ensayo de captura de ant�geno y detección mediante inmunocomplejos (ELISA s�ndwich). El ensayo usa placas previamente recubiertas con un anticuerpo anticMyc para derrocar la quinasa marcada con Myc, y luego la detecta con un anticuerpo contra la FAK pY397. Después de incubar primero con anticuerpo contra la IgG-HRP de conejo, y luego con QuantaBlu, se forma un producto fluorescente que se puede medir en un lector óptico. La intensidad de este producto fluorescente es directamente proporcional a la concentración de FAK [pY397] presente en el lisado original.

Las células HEK293 cultivas en fábricas celulares de 10 capas se transfectaron transitoriamente con un pl�smido que codifica la FAK de largo total etiquetada con cMyc en dirección 3’ (GenBank NP_722560) usando Lipofectamina 2.000 (Invitrogen Cat # 11668019). Cinco horas después de la transfecci�n, las células se separaron de su soporte de cultivo y se criopreservaron. Para cada ensayo, se descongelaron la cantidad necesaria de frascos, se resuspendieron en medio de ensayo celular (DMEM (Gibco # 41966) que contenía FCS 1% (Sigma F7524) y HEPES (Gibco # 15630)) y se centrifugaron para eliminar el DMSO en el medio de criopreservaci�n. Las células se suspendieron nuevamente en medio de ensayo celular y se ajust� el conteo celular a 1,25x105 /ml. Las células se sembraron usando un Wellmate en placas BD Biocoat recubiertas con D-lisina (Becton Dickinson Cat #35 6461) y se dej� que se adhirieran toda la noche a 37�C en una incubadora a CO2 5%.

Las placas ELISA se prepararon diluyendo anticuerpo monoclonal de ratón c-myc 9B11 (Cell Signaling # cs2276) en solución salina tamponada con fosfato (PBS/A) hasta una concentración final de 1μg/ml, se agregaron 20μl por pocillo a placas negras de 384 pocillos (Greiner 781077). Las placas se sellaron e incubaron toda la noche a 4�C. Al día siguiente, se lavaron las placas ELISA con 3 x 400μl PBS-Tween para eliminar el anticuerpo que no se había unido. Las placas se bloquearon a temperatura ambiente durante más de una hora, agregando 40μl/pocillo de BSA 3% (Sigma A8022) en PBS-Tween.

Los compuestos se dosificaron en las células en un rango de dosis de 8 puntos. Se us� un Labcyte Echo 500 para distribuir Los compuestos en volúmenes nl y se complet� con DMSO. La concentración máxima fue 3,125μM y se disminuyó en etapas de logaritmo medio. En cada placa se incluyeron pocillos de control con DMSO o compuesto. Después de dosificar las placas de células, estas se regresaron a la incubadora durante 1½ - 2 horas. Se aspir� la solución medio/compuesto y se lisaron las células agregando 401l /pocillo de tampón de lisis (concentración final: Tris25mM /HCl (realizado en el laboratorio), EDTA 3mM (realizado en el laboratorio), EGTA 3mM (Sigma E4378), NaF 50mM (Sigma S6508), ortovanadato 2 mM (Sigma S6508), sacarosa 0,27M (Sigma S0389), Beta-glicerofosfato 10mM (Sigma G6251), pirofosfato de sodio 5 mM (Sigma S6422), Triton X-100 0,5% (Sigma X100), comprimidos "Complete Protease Inhibitor Cocktail" (Roche #1 697 498 � #1 836 153)). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10-30 minutos. Se transfirieron 15μl de lisado celular a placas ELISA previamente lavadas (3 x 400μl PBS-Tween) usando un PlateMate Plus. Las placas se lavaron e incubaron a 4oC toda la noche.

Al día siguiente, se lavaron las placas ELISA con 3 x 400μl de PBS-Tween. Se agregaron 201l de solución de anticuerpo primaria (pY397 FAK (Biosource 44-624G (policlonal) diluida 1/2000 en BSA 3% (Sigma A8022) en PBS-Tween) por pocillo y se incub� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimin� el anticuerpo que no se había unido lavando con 3 x 4001l PBS-Tween. Se agregaron 201l de solución de anticuerpo secundaria (anticuerpo caprino contra la HRP de conejo (Cell Signalling CS7074) diluida 1/5000 en BSA 3% (Sigma A8022) en PBS-Tween) por pocillo y se

incub� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimin� el anticuerpo que no se había unido lavando con 3 x 4001l PBS-Tween. Se us� un kit QuantaBlu de sustrato de peroxidasa fluorog�nico (Pierce #15169) como el sustrato para la HRP.

La solución de peróxido se diluyó 1/10 con solución de sustrato. Se agregaron 20�l/pocillo de solución de trabajo y se

5 incub� a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 20�l de solución de detención (incluida en el kit). La fluorescencia se leyó en un Tecan Safire usando una longitud de excitación de 325 nm y una longitud de onda de emisión de 425 nm.

Aunque las propiedades farmacol�gicas de los compuestos de fórmula I varían con los cambios estructurales de la forma esperada, se encontr� que los compuestos de fórmula I eran activos en los análisis anteriores. En general, la

10 actividad de los compuestos de fórmula I se puede demostrar en las siguientes concentraciones o dosis, en uno o más de los análisis anteriores (a) y (b):

An�lisis (a):-CI50 menor de 25 �M (los compuestos preferidos poseen una CI50 menor de 5�M, más preferentemente menor de 1μM);

An�lisis (b):-La concentración máxima de los compuestos usados en la Prueba (b) fue 3μM. Por consiguiente, los

15 compuestos preferidos poseen una CI50 menor de 3�M. Algunos compuestos analizados hubieran necesitado concentraciones mayores de 3μM para determinar su CI50. Para esos compuestos, no se determin� la CI50.

A modo de ejemplo, se observ� la actividad de los siguientes compuestos cuando se midió en un ensayo sustancialmente igual al descrito anteriormente como Ensayo enzim�tico in vitro, análisis (a):

Ejemplo: CI50 M Ejemplo CI50 M Ejemplo CI50 M

1.01: 0,065 3.40 0,122 8.07 0,026

1.02: 0,102 3.41 0,087 8.08 0,010

1.03: 0,554 3.42 0,005 8.09 0,069

1.04: 0,014 4.01 1,505 8.10 0,013

1.05: 0,004 4.02 1,325 8.11 0,034

1.06: 0,020 4.03 2,117 8.12 0,018

1.07: 0,128 4.04 0,967 10.01 0,008*

1.08: 0,006 4.05 1,299 10.02 0,013*

1.09: 0,019 4.06 1,050 10.03 0,002*

2.01: 0,019 4.07 0,577 10.04 0,053*

2.02: 0,008 4.08 2,187 10.05 0,009*

3.01: 0,044 4.09 3,378 10.06 0,010*

3.02: 0,041 4.10 1,771 10.07 0,014*

3.03: 0,080 4.11 2,082 10.08 0,005

3.04: 0,068 4.12 0,121 10.09 0,007*

3.05: 0,090 4.13 1,034 10.10 0,011*

3.06: 0,099 4.14 0,408 10.11 0,026*

3.07: 0,048 4.15 0,454 10.13 0,462*

3.08: 0,060 4.16 0,465 11.01 0,005

3.09: 0,029 4.17 0,189* 12.01 0,915*

(continuación)

Ejemplo: CI50 M Ejemplo CI50 M Ejemplo CI50 M

3.10: 0,045 4.18 0,676 12.02 1,358*

3.11: 0,439 4.19 0,083 12.03 0,002*

3.12: 0,195 4.20 0,304 12.04 0,022*

3.13: 0,128 4.21 0,188 12.05 0,020*

3.14: 0,045 4.22 0,364 12.06 0,008*

3.15: 0,670 4.23 0,449 12.07 0,171*

3.16: 0,093 4.24 0,294 12.08 0,482*

3.17: 0,093 4.25 0,204 12.09 0,003*

3.18: 0,275 4.26 0,199 12.10 0,010*

3.19: 0,686 4.27 0,072 12.11 0,015*

3.20: 1,230 4.28 1,118 12.12 0,003*

3.21: 0,324 4.29 22,682 13.01 0,013*

3.22: 0,025 5.01 0,006 13.02 0,021*

3.23: 0,020 5.02 0,009 13.03 0,050*

3.24: 0,018 5.03 0,006 13.04 0,023*

3.25: 0,027 6.01 0,006* 13.05 0,004*

3.26: 0,038 6.02 0,007* 13.06 0,006*

3.27: 0,011 6.03 0,005* 14.01 0,004*

3.28: 0,041 6.04 0,006* 14.02 0,002*

3.29: 0,118* 6.05 0,010* 14.03 0,006*

3.30: 0,059 6.06 0,004* 15.01 0,004*

3.31: 0,171 6.07 0,009* 15.02 0,003*

3.32: 0,009 6.08 5,623* 15.03 0,006*

3.33: 0,191 6.09 0,071* 15.04 0,024*

3.34: 0,160 8.01 0,006* 15.05 0,010*

3.35: 0,036 8.02 0,008 15.06 0,005*

3.36: 0,249 8.03 0,006* 15.07 0,113*

3.37: 1,054 8.04 0,006* 15.08 0,620*

3.38: 0,036 8.05 0,014* 16.01 0,012*

3.39: 0,055 8.06 0,011 16.02 0,006*

A menos que se indique lo contrario en la tabla anterior (indicado mediante *) cada compuesto se analizó por lo menos dos veces en el ensayo (n > 1) y el valor de CI50 consignado es la media geométrica de los valores de CI50 medidos. Por lo tanto, se comprender� que los valores de CI50 consignados más arriba no son absolutos y otras mediciones para determinar el valor CI50 de un compuesto podrían resultar en un valor CI50 calculado por media geométrica diferente.

Composiciones farmacéuticas

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmac�uticamente aceptable de la misma, como se definió anteriormente en la presente, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma apropiada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas blandas o duras, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o el�xires), para uso t�pico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o soluciones acuosas u oleosas), para administración por inhalaci�n (por ejemplo, como un polvo finamente molido o un aerosol líquido), para administración por insuflaci�n (por ejemplo, como un polvo finamente molido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, ampliamente conocidos en la técnica. Es as� que las composiciones para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento de una infección es una cantidad suficiente como para aliviar los síntomas de infección en un animal de sangre caliente, particularmente en un ser humano, para ralentizar el avance de la infección o en los pacientes con síntomas de infección, para reducir los riesgos de que empeore.

La cantidad de ingrediente activo que se combinar� con uno o más excipientes para producir una forma de dosis única variar� necesariamente en función del paciente que se desea tratar y de la ruta de administración. Por ejemplo, una formulación para administrar a seres humanos por vía oral contendr� en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente activo, (apropiadamente de 0,5 mg a 1 g de ingrediente activo, por ejemplo de 0,5 mg a 0,5 g de ingrediente activo, y más apropiadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que podrán var�ar desde aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 98 por ciento en peso de la composición total.

La dosis necesaria para usar un compuesto de fórmula I en un tratamiento profiláctico o terapéutico variar� en función de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de conformidad con principios m�dicos conocidos.

Al utilizar un compuesto de la invención para fines terapéuticos o profilácticos, se administrar� generalmente de manera tal de proporcionar una dosis diaria comprendida dentro del intervalo de por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrándose en dosis separadas en caso de ser necesario. En general, cuando se aplica una ruta parenteral, se administrarán dosis menores. De all� que, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, se utilizar� generalmente una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg a 30 mg por kilo de peso corporal. De manera similar, para administración por inhalaci�n, se utilizar� en general, una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg a 25 mg por kilo de peso corporal. También se puede usar la administración oral, en particular, en forma de comprimidos. En general, las formas de dosis unitarias contendrán entre aproximadamente 0,5 mg a 0,5 g del compuesto de esta invención, y la dosis unitaria se podr� administrar una, dos, tres o cuatro veces al día, o más si es necesario.

Se espera que los compuestos de la presente invención posean, entre otras, propiedades antineopl�sicas que se cree son resultado de la inhibición de la FAK, por ejemplo, Los compuestos pueden mostrar actividad antiproliferativa y/o proapopt�tica y/o antiinvasiva y/o anti-motilidad celular y/o antiangiog�nica. Es probable que tales compuestos sean útiles para tratar, por ejemplo, tumores fomentados por la FAK, en particular, como agentes anticancerosos.

Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para tratar enfermedades o afecciones mediadas en todo o en parte por la FAK, es decir, Los compuestos pueden ser útiles para producir un efecto de inhibición de la FAK en un animal de sangre caliente que necesita de ese tratamiento. Por lo tanto, Los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar las células malignas que se caracteriza por inhibir la FAK. En particular, Los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapopt�tico y/o antiinvasivo y/o antimotilidad celular y/o antiangiog�nico mediado en todo o en parte por la inhibición de la función FAK. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para prevenir o tratar aquellos tumores sensibles a la inhibición de la FAK involucrados, por ejemplo, en la angiogenia, proliferaci�n y etapas de transducci�n de señal que impulsan la proliferaci�n, invasión, migración y particularmente, la angiogenia, de esas células tumorales. Por consiguiente, Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar trastornos de hiperproliferaci�n, entre ellos, el cáncer. Los tumores benignos o malignos pueden afectar cualquier tejido e incluyen tumores no sólidos como las leucemias, los mielomas múltiples o los linfomas, y también los tumores sólidos, como por ejemplo tumores biliares, óseos (incluidos el sarcoma de Ewings), de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectales, endometriales, gástricos, de vías respiratorias y digestivas altas, broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares no microc�ticos y carcinomas broncopulmonares microc�ticos), neurales (incluidos neuroblastomas), esof�gicos, ováricos, pancreáticos, renales, de pr�stata, de piel, de tiroides, testiculares, uterinos, cervicouterinos y

sarcoma de Kaposi. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles para tratar la angiogenia pat�gena (angiogenia patológica), por ejemplo, para tratar los tipos de cáncer que se indicaron anteriormente en la presente y otras enfermedades en que tiene lugar una angiogenia inapropiada o pat�gena, como por ejemplo, en la degeneración macular senil (AMD) y en otros tipos de cáncer que involucran un tumor sólido.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para usar como un medicamento.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento o profilaxis de un cáncer, por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades neopl�sicas como los carcinomas de mama, ovario, broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares microc�ticos, carcinomas broncopulmonares no microc�ticos y carcinomas broncoaleveolares), de colon, recto, pr�stata, conductos biliares, huesos, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ri��n, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino, vulva u otros tejidos, as� como leucemias y linfomas, incluidos CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores como melanomas, mielomas múltiples, fibrosarcomas y osteosarcomas, y tumores cerebrales malignos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento o profilaxis de la angiogenia patológica.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para usar en la inhibición de la FAK.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo para usar agente antiangiog�nico en el tratamiento de un tumor sólido.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un cáncer, por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades neopl�sicas como los carcinomas de mama, ovario, broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares microc�ticos, carcinomas broncopulmonares no microc�ticos y carcinomas broncoalveeolares), de colon, recto, pr�stata, conductos biliares, huesos, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ri��n, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino, vulva u otros tejidos, as� como leucemias y linfomas, incluidas CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores como melanomas, mielomas múltiples, fibrosarcomas y osteosarcomas, y tumores cerebrales malignos.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la angiogenia patológica.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para usar en la inhibición de la FAK.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para usar como agente antiangiog�nico en el tratamiento de un tumor sólido.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable para usar para usar en la producción de un efecto de inhibición de la FAK en un animal de sangre caliente como el ser humano.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable para usar en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente como el ser humano.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en

asociaci�n con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable para usar como agente antiangiog�nico en el tratamiento de un tumor sólido.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable para usar en el tratamiento o profilaxis de la angiogenia patológica.

Politerapias

El tratamiento para el cáncer definido anteriormente en la presente puede aplicarse como terapia única o puede involucrar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de fármacos antineopl�sicos:

(i): otros fármacos antiproliferativos/antineopl�sicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en la oncología m�dica, como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfal�n, clorambucil, busulf�n, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos como fluoropirimidinas (como 5-fluorouracilo y tegafur), raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea); antibióticos antineopl�sicos (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); antimic�ticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxoter e inhibidores de la polocinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etop�sido y tenip�sido, amsacrina, topotec�n y camptotecinas);

(ii): agentes citost�ticos como antiestr�genos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestranto, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), antiandr�genos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de la LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progest�genos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5α-reductasa como la finasterida;

(iii) agentes contra la invasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de la c-Src quinasa como 4-(6-cloro-2,3metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de la metaloproteinasa como el marimastat, inhibidores de la función receptora del activador del plasmin�geno tipo urocinasa

: o anticuerpos para la Heparanasa];

(iv): inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, esos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier anticuerpo contra el factor de crecimiento o receptor del factor de crecimiento revelado por Stern et al. en “Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); esos inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina quinasa por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epid�rmico (por ejemplo, inhibidores de la familia de tirosina quinasas EGFR como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 como el lapatinib), inhibidores del factor de crecimiento de los hepatocitos; inhibidores del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas como el imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de la serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la se�alizaci�n Ras/Raf como los inhibidores de la transferasa de farnesilo, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336), inhibidores de la se�alizaci�n celular a través de las quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de la c-kt, inhibidores de la quinasa abl, inhibidores de la quinasa PI3, inhibidores de la quinasa Plt3, inhibidores de la quinasa CSF-1R, inhibidores de la quinasa del receptores del IGF (factor de crecimiento insulinoide); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina como los inhibidores CDK2 y/o CDK4.

(v): agentes antiangiog�nicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular [por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular bevacizumab (Avastin™) y por ejemplo, un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa VEGF como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; el Ejemplo 240 de la WO 00/47212), compuestos como los que se revelan en las solicitudes de patente internacional WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo, la linomida, los inhibidores de la función de la integrina αvβ3 y la angioestatina)];

(vi) agentes de destrucción vascular como la Combretastatina A4 y compuestos revelados en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) un antagonista del receptor de la endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;

(viii) terapias antisentido, por ejemplo, las dirigidas a uno de los objetivos enumerados anteriormente, como el ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(ix): enfoques de terapia g�nica, incluidos, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes como el gen p53 aberrante o el BRCA1 aberrante o BRCA2, o enfoques GDEPT (terapia con prof�rmacos enzim�ticos dirigidos por genes) como los que utilizan citosina desaminasa, quinasa de timidina o una enzima nitrorreductasa bacterial y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia como por ejemplo, la terapia g�nica de resistencia a varios fármacos; y

(x): enfoques inmunoterap�uticos, incluidos por ejemplo, enfoques ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como transfecci�n con citocinas como interleucina 2, interleucina 4 o un factor de estimulaci�n de la colonia de granulocitos y macr�fagos, enfoques para disminuir la anerg�a de las células T, enfoques que utilizan células inmunes transfectadas como células dendr�ticas transfectadas con citocina, enfoques utilizando líneas de células tumorales transfectadas con citocina y enfoques utilizando anticuerpos anti-idiop�ticos.

Dicho tratamiento conjunto podr� llevarse a cabo mediante administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Estos productos de combinación utilizan Los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis descrito anteriormente en la presente, y el otro agente farmac�uticamente activo, dentro de su rango de dosis aprobado.

De conformidad con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación conveniente para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido) que comprende un compuesto de fórmula I como se definió anteriormente en la presente, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y cualquiera de los fármacos antineopl�sicos de los párrafos (i) a (ix) anteriores.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) – (ix) anteriores.

En la presente, cuando se usa el término “combinación” se debe interpretar que se refiere a la administración simultánea, separada o consecutiva. En un aspecto de la invención, “combinación” se refiere a la administración simultánea. En un aspecto de la invención, “combinación” se refiere a la administración separada. En otro aspecto de la invención, “combinación” se refiere a la administración consecutiva. Cuando la administración es separada o consecutiva, el tiempo transcurrido antes de administrar el segundo componente debe ser tal que no se pierda el efecto benéfico de la combinación.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable para usar en la producción de un efecto de inhibición de la FAK en un animal de sangre caliente como el ser humano. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable para usar como agente antiangiog�nico en el tratamiento de un tumor sólido.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades neopl�sicas como los carcinomas de mama, ovario, broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares microc�ticos, carcinomas broncopulmonares no microc�ticos y carcinomas broncoalveeolares), de colon, recto, pr�stata, conductos biliares, huesos, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ri��n, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino, vulva u otros tejidos, as� como leucemias y linfomas incluidos CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores como melanomas, mielomas múltiples, fibrosarcomas y osteosarcomas, y tumores cerebrales malignos.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto de inhibición de la FAK en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en la fabricación de un medicamento para usar como agente antiangiog�nico en el tratamiento de un tumor sólido en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades neopl�sicas como los carcinomas de mama, ovario, broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares microc�ticos, carcinomas broncopulmonares no microc�ticos y carcinomas broncoalveeolares), de colon, recto, pr�stata, conductos biliares, huesos, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ri��n, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino, vulva u otros tejidos, as� como leucemias y linfomas incluidos CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores como melanomas, mielomas múltiples, fibrosarcomas y osteosarcomas, y tumores cerebrales malignos en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores para usar en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores para usar en la producción de un efecto de inhibición de la FAK en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores para usar como agente antiangiog�nico en el tratamiento de un tumor sólido en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otra característica de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades neopl�sicas como los carcinomas de mama, ovario, broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares microc�ticos, carcinomas broncopulmonares no microc�ticos y carcinomas broncoalveeolares), de colon, recto, pr�stata, conductos biliares, huesos, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ri��n, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino, vulva u otros tejidos, as� como leucemias y linfomas incluidos CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores como melanomas, mielomas múltiples, fibrosarcomas y osteosarcomas, y tumores cerebrales malignos en un animal de sangre caliente, como el ser humano.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:

a) un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosis unitaria;

b) un fármaco antineopl�sico seleccionado entre los mencionados en los párrafos (i) a (ix) anteriores; en una segunda forma de dosis unitaria; y

c) un contendedor que contiene la primera y la segunda forma de dosis.

Ejemplos

A continuación, la invención se ilustrar� mediante los siguientes Ejemplos, en los cuales, en general:

(i): las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en un intervalo entre 17 y 25�C y en una atmósfera de gas inerte como nitrógeno o argón, a menos que se indique lo contrario;

(ii): en general, el curso de las reacciones se siguió mediante un sistema combinado de espectrometr�a de masa y cromatograf�a líquida (LCMS); los tiempos de reacción proporcionados no son necesariamente los tiempos mínimos que se pueden conseguir;

(iii) en los casos necesarios, las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, los procedimientos de preparación se llevaron a cabo utilizando técnicas de separación en capa tradicionales, las evaporaciones se realizaron mediante evaporación rotativa al vacío o en un Genevac HT-4 / EZ-2.

(iv): los rendimientos, cuando se proporcionan, no son necesariamente los máximos rendimientos que se pueden obtener, y cuando fue necesario, se repitieron las reacciones si se necesitaba una cantidad mayor de producto;

(v): en general, la estructura de los productos finales de fórmula I se confirm� mediante técnicas de espectrometr�a de masa y/o resonancia magnética nuclear (NMR); los datos de la espectrometr�a de masa con pulverización se obtuvieron usando un espectrómetro de masa/LC Waters ZMD o Waters ZQ y se adquirieron datos de i�n positivo y negativo; en general, solo se informan los datos de iones relacionados con la estructura madre; a menos que se indique lo contrario, los valores de cambios químicos en la NMR de protón se midieron en la escala delta a 300 o 400 MHz usando un Bruker DPX300, Bruker AV400, Bruker 33 DRX400, o Bruker DPX400 con sondas QNP. Se usaron las siguientes abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio;

(vi): a menos que se indique lo contrario, Los compuestos que contienen átomos de carbono y/o azufre asimétricos no se resolvieron;

(vii) los productos intermedios no necesariamente eran totalmente puros, pero sus estructuras y pureza se evaluaron mediante análisis TLC, HPLC analítica, infrarrojo (IR) y/o NMR;

(viii) a menos que se indique lo contrario, la cromatograf�a en columna (por procedimiento ultrarrápido) y la cromatograf�a líquida de mediana presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385);

(ix): se usaron los siguientes métodos de HPLC analítica; en general, se us� gel de sílice en fase reversa a una velocidad de flujo de 1 ml por minuto y la detección se realizó mediante espectrometr�a de masa con pulverización y absorbancia UV a una longitud de onda de 254 nm;

(x): cuando se obtuvieron compuestos como una sal de adición ácida, por ejemplo, una sal monoclorhidrato o una sal diclorhidrato, la estequiometr�a de la sal se bas� en el número y naturaleza de los grupos básicos del compuesto; en general no se determin� la estequiometr�a exacta de la sal, por ejemplo, por medio de datos de análisis elementales;

(xi): Los compuestos se purificaron mediante i) cromatograf�a ultrarrápida usando sílice Merck Kieselgel (Art. 9385); ii) cromatograf�a de intercambio cati�nico (SCX) usando una columna Isolute SPE SCX-2 (International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK) o iii) HPLC de fase inversa usando una columna Waters FractionLynx XBridge C18 OBD (sílice de 5�, 19 mm de diámetro, 100 mm de largo) y se eluy� con mezclas polares decrecientes de agua (que contiene 1-5% de amoníaco) y MeCN con detección MS o ultravioleta;

(xii) cuando se indica, las reacciones se realizaron en uno de los siguientes reactores de microondas: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator o CEM Explorer;

(xiii) se usaron las siguientes abreviaturas:

EtOAc: acetato de etilo

DCM diclorometano

DMA: N-dimetilacetamida

DMF: N,N-dimetilformamida

MeOH: metanol

THF: tetrahidrofurano

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo

DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

DME: dimetoxietano

Et2O: éter diet�lico tBuOMe: éter metil-terc-but�lico

Ejemplo 1.01 2-[[5-ciano-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Se suspendieron 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (200 mg, 0,70 mmol), acetato de paladio(II) (12,53 mg, 0,06 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (155 mg, 1,40 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (48,4 mg, 0,08 mmol) y carbonato de cesio (273 mg, 0,84 mmol) en dioxano (5 mL). La mezcla se purg� durante 5 minutos con nitrógeno y se calentó a 90�C durante 24 horas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en 10 una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7N en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 1.01 (126 mg, 50% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,12 (3H, s), 2,84 (3H, d), 3,77 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,21 (1H, ddd), 7,58 (2H, d), 7,79 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,72 (1H, d), 10,28 (1H, s); Espectro de masa:

15 m/z (ESI+) (M+H)+ = 362,11.

La 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó en porciones hidruro de sodio (2,345 g, 58,64 mmol) a una mezcla de 2-amino-N-metilbenzamida (2,201 g, 14,66 mmol), en THF (40 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se 20 agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agregó en porciones 4,6-dicloropiridina-3-carbonitrilo (2,536 g, 14,66 mmol) (atención - exot�rmica y efervescente). La mezcla se calentó durante la noche a 60�C. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mL). La mezcla se lav� consecutivamente con agua (200 mL), agua (150 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (200 mL). La capa orgánica se filtr� y el residuo se lav� con agua, seguido de EtOAc y se dej� secar hasta proporcionar 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N

25 metilbenzamida (0,687g, 16% de rendimiento). El filtrado se secó sobre MgSO4 y se evapor� hasta proporcionar un sólido. El sólido se cristaliz� a partir de MeOH/Et2O para proporcionar una segunda partida de 2-[(2-cloro-5-cianopiridin4-il)amino]-N-metilbenzamida (2,471 g, 59% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,76 (3H, t), 7,10 (1H, d), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,57 (2H, dd), 7,72 - 7,74 (1H, m), 8,56 (1H, s), 8,68 (1H, d), 10,63 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 286,98 y 288,94.

30 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1.01.

#: Rx Nombre espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): l Espectro de masa m/z (ESI+) (M+H)+

1.02a: O N N 2-[[5-ciano-2-[(5-metoxi-2metilpirazol-3-il)amino]piridin-4il]amino]-N-metilbenzamida 2,78 (3H, d), 3,48 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,70 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,49 - 7,58 (2H, m), 7,73 (1H, dd), 8,35 (1H, s), 8,67 (1H, d), 9,19 (1H, s), 10,31 (1H, s) 378,32

a La 5-metoxi-2-metilpirazol-3-amina, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

i) Una mezcla de 5-amino-2H-pirazol-3-ol (49,55 g, 0,50 mol) en CH2Cl2 (1000 mL) se calentó a reflujo durante 15 minutos y se enfri� en un baño de hielo. Se agregó trifenilfosfina (157,38 g, 0,60 mol) seguido de la adición por goteo de DIAD (118,95 mL, 0,60 mol) durante un periodo de 50 minutos, manteniendo la temperatura entre –5 y 2oC. La mezcla se agit� durante una hora a 0oC y se agregó por goteo MeOH (24,305 mL, 0,60 mol) a 0oC y la mezcla se agit� durante 1 hora. La mezcla se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla se filtr� y el residuo se lav� con CH2Cl2, El filtrado se extrajo con HCl 2N (2x 300 mL) y la fase acuosa se ajust� hasta un pH de 9 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3x 500 mL) y los extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta proporcionar un aceite anaranjado. El aceite se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice eluyendo con una mezcla de 5-10% de MeOH en CH2Cl2. Las fracciones menos polares se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó nuevamente mediante cromatograf�a sobre sílice eluyendo con una mezcla de 5% de MeOH en CH2Cl2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron hasta proporcionar 5-metoxi-2-metilpirazol-3-amina (3,982 g, 6% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,34 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 5,13 (s, 2H).

Ejemplo 1.03

2-[[5-Ciano-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-N-metil-benzamida

Una mezcla de 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metoxi-N-metilbenzamida (100 mg, 0,32 mmol), acetato de paladio(II) (5,67 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (21,92 mg, 0,04 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4amina (70,2 mg, 0,63 mmol) y carbonato de cesio (123 mg, 0,38 mmol) se suspendió en dioxano (2 mL). La mezcla se purg� durante 5 minutos con nitrógeno y se calentó a 90�C durante 1 hora. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7N en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo

1.03 (37 mg, 30% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,02 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,69 (3H, s), 6,08 (1H, s), 7,28 (1H, td), 7,41 (1H, d), 7,48 - 7,56 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,49 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 392,49.

La 2-[(2-cloro-5-cianopiridin-4-il)amino]-N-metoxi-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó en porciones hidruro de sodio (0,888 g, 22,20 mmol) a una mezcla de 2-amino-N-metoxi-Nmetilbenzamida (1,00 g, 5,55 mmol), en THF (30 mL), enfriado a 0�C bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión

resultante se agit� a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó en porciones 4,6-dicloropiridina-3-carbonitrilo (0,960 g, 5,55 mmol) y la mezcla calentó durante la noche a 60�C. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mL). La mezcla se lav� consecutivamente con agua (50 mL), una solución saturada de NaHCO3 (50 mL), agua (25 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evapor�. El residuo se cristaliz� a partir de Et2O/MeOH para proporcionar 2-[(2-cloro-5-cianopiridin4-il)amino]-N-metoxi-N-metilbenzamida (0,602 g, 34% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,15 (3H, s), 3,47 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,39 - 7,44 (2H, m), 7,52 - 7,56 (2H, m), 8,45 (1H, s), 9,33 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 317,28 y 319,30.

La 2-amino-N-metoxi-N-metilbenzamida se puede preparar como se describe en la literatura (Frye, S. V.; Johnson, M. C.; Valvano, N. L. Síntesis de 2-aminobenzofenonas mediante intercambio rápido de halógeno-litio en presencia de 2amino-N-metoxi-N-metilbenzamida. JOC, 1991, 56(11), 3750-2).

Ejemplo 1.04

4-[(2-Metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-6-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piridina-3-carbonitrilo

Se suspendieron 6-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,32 mmol), acetato de paladio(II) (5,74 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (22,20 mg, 0,04 mmol), 1metilpirazol-4-amina (62,1 mg, 0,64 mmol) y carbonato de cesio (125 mg, 0,38 mmol) en dioxano (2 mL). La mezcla se purg� durante 5 minutos con nitrógeno y se calentó a 90�C durante 1 hora. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7N en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo

1.04 (12,30 mg, 10% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,96 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,79 (3H, s), 6,63 (1H, s), 6,94 (1H, t), 7,42 (3H, dd), 7,87 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,25 (1H, s), 11,40 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 374,41.

El 6-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridina-3-carbonitrilo, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó en porciones hidruro de sodio (2,78 g, 69,46 mmol) a 8-amino-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (3,06 g, 17,37 mmol), en THF (8 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agit� a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó en porciones 4,6-dicloropiridina-3-carbonitrilo (3,00 g, 17,37 mmol) y la mezcla calentó durante la noche a 60�C. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 mL). La mezcla se lav� consecutivamente con agua (100 mL), una solución saturada de NaHCO3 (100 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor�. El residuo se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� utilizando una mezcla de MeOH en CH2Cl2. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50-70% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto necesario se combinaron y se evaporaron para proporcionar 6-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridina-3-carbonitrilo (1,149g, 21% de rendimiento). Las fracciones mezcladas se combinaron y se volvieron a purificar mediante cromatograf�a de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-20% de EtOAc en CH2Cl2. Las fracciones que contenían el producto necesario se combinaron y se evaporaron hasta proporcionar 6-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridina-3carbonitrilo (1,287g, 24% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,98 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,58 (2H, t), 7,07 (1H, dd), 7,36 (1H, s), 7,48 - 7,52 (2H, m), 8,63 (1H, s), 12,00 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 313,34 y 315,33.

La 8-amino-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, utilizada como material de partida, se puede preparar como se describe en la literatura (Glossop, S. C. Una síntesis alternativa asistida por microondas de 8-amino-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona. Synthesis, 2007, 7, 981-983) o como se indica a continuación:

a) Una mezcla de 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (300 mL, 1452,80 mmol) y 2-metil-6-nitrobenzonitrilo (75 g, 462,55 mmol) se calentó a 100�C durante 4 horas. La mezcla se evapor� y el residuo se agit� vigorosamente en isohexano (1500 mL) durante 2 horas. La mezcla se filtr� y el residuo se lav� con isohexano (2x 500 mL) y se secó al aire para proporcionar (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-6-nitrobenzonitrilo (96g, 95% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 2,98 (6H, s), 5,52 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,60 - 7,70 (2H, m); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 218,50.

b) Se agregó hidrocloruro de metilamina (131 g, 1933,49 mmol) a una suspensión de (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-6nitrobenzonitrilo (84 g, 386,70 mmol) en MeOH (840 mL) y agua (840 mL). La mezcla se calentó a 50�C durante 17 horas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (1000 mL), se agit� durante 30 minutos y se filtr�. El sólido se secó al aire para proporcionar (E)-2-(2-(metilamino)vinil)-6-nitrobenzonitrilo (71,1g, 90% de rendimiento) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 2,74 (3H, d), 5,41 (1H, d), 6,93 - 7,03 (1H, m), 7,50 - 7,70 (3H, m), 7,96 - 8,01 (1H, m).

c) Se agregó en una porción ácido sulfúrico (26,2 ml, 492,13 mmol) a una solución agitada de (E)-2-(2(metilamino)vinil)-6-nitrobenzonitrilo (50 g, 246,07 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (78 g, 369,10 mmol) en DME (1000 mL), enfriado a -10�C. La mezcla se agit� a -10�C durante 10 minutos, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante 20 minutos adicionales. La mezcla se vertió en agua (1000 mL), se basific� a ~pH 10 con una solución 2N de NaOH y se extrajo con EtOAc (3 x 750 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para proporcionar 2-metil-8-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-imina (45,5g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

d) La siguiente etapa se realizó en 9 partidas diferentes. Se suspendieron 2-metil-8-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)imina (5 g, 24,36 mmol) y arcilla Montmorillonite K10 (2,5 g) en una mezcla de agua (20 mL) y acetonitrilo (30 mL). La mezcla se calentó a 150�C durante 90 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. Se combinaron las partidas separadas y la mezcla se filtr� y se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 2-metil-8-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (23,00 g, 51% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 3,00 - 3,08 (5H, m), 3,60 (2H, t), 7,53 - 7,67 (3H, m); Espectro de masa: m/z (ES+) (M+H)+ = 207,58.

e) Una mezcla de 2-metil-8-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (23 g, 111,54 mmol) y 5% de paladio sobre carbono (4,6 g, 1,08 mmol) en MeOH (230 mL) se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno a 5 atm y 25�C durante 18 horas. La

mezcla se filtr� a través de DicaliteTM y el filtrado se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 8-amino-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (17,33 g, 88% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 2,80 (2H, t), 2,96 (3H, s), 3,43 (2H, t), 6,26 - 6,32 (1H, m), 6,50 6,55 (1H, m), 6,84 (2H, s), 7,00 - 7,06 (1H, m); Espectro de masa m/z (ES+) (M+H)+ = 177,44.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1.04.

1.05: N N 6-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8il)amino]piridina-3-carbonitrilo 2,19 (3H, s), 2,97 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,54 - 3,61 (5H, m), 5,95 (1H, s), 6,96 (1H, dd), 7,44 - 7,55 (2H, m), 7,67 (1H, s), 8,32 (1H, s), 9,59 (1H, s), 11,57 (1H, s) 388,39

1.06: O N N 6-[(5-metoxi-2-metilpirazol-3il)amino]-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8il)amino]piridina-3-carbonitrilo 2,96 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,72 (3H, s), 5,71 (1H, d), 6,76 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 7,40 - 7,46 (2H, m), 8,37 (1H, s), 9,22 (1H, s), 11,50 (1H, s) 404,39

1.07a: N N N 4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-6[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4il]amino]piridina-3-carbonitrilo 1,86 - 2,06 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,83 (2H, d), 2,96 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,56 (2H, t), 4,00 - 4,11 (1H, m), 6,61 (1H, s), 6,93 (1H, t), 7,43 (3H, d), 7,92 (1H, s), 8,34 (1H, s), 9,22 (1H, s), 11,41 (1H, s) 457,42

1.08b: N N 6-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8il)amino]piridina-3-carbonitrilo 2,13 (3H, s), 3,01 (2H, t), 3,11 (3H, s), 3,62 (2H, t), 3,77 (3H, s), 6,71 (1H, s), 6,99 (1H, d), 7,42 - 7,53 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,68 (1H, s), 11,43 (1H, s) 388,39

a La 1-(1-metilpiperidin-4-il)pirazol-4-amina, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó por goteo DIAD (84 mL, 424,76 mmol) a una solución fría de 1-metilpiperidin-4-ol (39,1 g, 339,81 mmol), trifenilfosfina (111 g, 424,76 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (32,02 g, 283,18 mmol) en THF (550 mL) a 0�C (cuidado: exot�rmica). La solución resultante se agit� durante 5 minutos, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante 16 horas. La mezcla se repartió entre CH2Cl2 (600 mL) y HCl 1M (400 mL). La fase orgánica se separ� y se lav� con HCl 1M (2x 250 mL). Las fases acuosas combinadas se hicieron básicas mediante la adición de solución de un 40% de NaOH y se extrajeron con CH2Cl2 (2x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% de MeOH en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 1-metil-4-(4-nitropirazol-1-il)piperidina (28,5 g, 48% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 1,94 - 2,07 (6H, m), 2,21 (3H, s), 2,85 - 2,87 (2H, m), 4,20 - 4,27 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,93 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 211,30.

b) Una mezcla de 1-metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (24,05 g, 114,40 mmol) y un 5% de paladio sobre carbono (5 g, 2,4 mmol) en EtOH (240 mL) se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 25�C durante 16 horas.

La mezcla se filtr� y el filtrado se evapor� hasta proporcionar 1-(1-metilpiperidin-4-il)pirazol-4-amina (16,39 g, 79% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 1,93 - 2,03 (3H, m), 2,10 - 2,16 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,79 (1H, br s), 2,94 - 2,97 (2H, m), 3,97 - 4,05 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,14 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 181,29.

b El Ejemplo 1.08 se puede preparar alternativamente como se indica a continuación:

se suspendieron 8-amino-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (5,36 g, 30,44 mmol), 4-cloro-6-(1,3-dimetilpirazol-4ilamino) piridina-3-carbonitrilo (5,8 g, 23,42 mmol) e hidrato del ácido 4-toluenosulf�nico (4,90 g, 25,76 mmol) en ciclohexanol (56,9 ml, 538,59 mmol). La reacción se calentó hasta 160 �C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dej� enfriar a temperatura ambiente bajo agitaci�n y se agregó tBuOMe (200 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con tBuOMe y volvió a disolver en DCM (400 mL). La solución se lav� con una solución acuosa 0,5N de hidróxido de sodio (400 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto en bruto (15 g) se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 6% de MeOH en EtOAc/DCM (1/1). El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar un sólido (7,3 g) y se agit� en tBuOMe (100 mL) durante la noche. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con tBuOMe y se secó a un peso constante para proporcionar el compuesto del título (7,50 g, 83 %) como un sólido blanco.

Se prepar� 4-cloro-6-(1,3-dimetilpirazol-4-ilamino) piridina-3-carbonitrilo como se indica a continuación:

Se pesaron 4,6-dicloropiridina-3-carbonitrilo (9,60 g, 55,49 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)acetamida (8,5 g, 55,49

mmol, ver el Ejemplo 2.02), acetato de paladio(II) (0,374 g, 1,66 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1,926 g, 3,33 mmol) y carbonato de cesio (27,1 g, 83,23 mmol) en un recipiente. Se agregó dioxano (110 mL) y se insufl� argón a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agit� a 90 �C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dej� enfriar a temperatura ambiente, agitándose, se agregó agua (275 mL) seguido de la adición en porciones de hidrato de hidróxido de litio (6,99 g, 166,47 mmol). La solución se dej� en agitaci�n a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con agua y se secó. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un 0 a 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1). El solvente se evapor� a sequedad. El residuo se tritur� en Et2O, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con Et2O y se secó a un peso constante para proporcionar 4cloro-6-(1,3-dimetilpirazol-4-ilamino)piridina-3-carbonitrilo (6 g, 43,7 %) como un sólido amarillo claro. espectro 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 5 2,15 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 248.

Ejemplo 1.09

6-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]-4-[[7-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxo-isoindolin-4-il]amino]piridina-3carbonitrilo

Se suspendieron 6-cloro-4-[[2-metil-3-oxo-7-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-1H-isoindol-4-il]amino]piridina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,24 mmol), acetato de paladio(II) (4,23 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (16,34 mg, 0,03 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (52,3 mg, 0,47 mmol) y carbonato de cesio (92 mg, 0,28 mmol) en dioxano (2 mL). La mezcla se purg� durante 5 minutos con nitrógeno y se calentó a 90�C durante 1 hora. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7N en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 1.09 (31 mg, 26% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,02 (6H, d), 2,09 (3H, s), 2,60 (4H, t), 2,68 - 2,73 (1H, m), 3,01 (4H, t), 3,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,49 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,86 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,26 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 500,33.

El 6-cloro-4-[[2-metil-3-oxo-7-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-1H-isoindol-4-il]amino]piridina-3-carbonitrilo, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó en porciones hidruro de sodio (0,557 g, 13,93 mmol) a 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3Hisoindol-1-ona (1,004 g, 3,48 mmol), en THF (30 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó en porciones 4,6-dicloropiridina3-carbonitrilo (0,602 g, 3,48 mmol) y la mezcla calentó durante la noche a 60�C. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mL). La mezcla se lav� consecutivamente con agua (50 mL), una solución saturada de NaHCO3 (50 mL), agua (25 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (20 mL). La mezcla se filtr� y la capa orgánica se separ�, se secó sobre Na2SO4 y se evapor�. El residuo se tritur� en Et2O y MeOH y la mezcla se filtr�. El filtrado se evapor� y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 5-10% de MeOH en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron hasta proporcionar 6-cloro4-[[2-metil-3-oxo-7-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-1H-isoindol-4-il]amino]piridina-3-carbonitrilo (316 mg, 21% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,02 (6H, d), 2,60 (4H, t), 2,70 (1H, t), 3,02 - 3,08 (7H, m), 4,51 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 8,53 (1H, d), 9,68 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 425,30.

La 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona, utilizada como material de partida, se puede preparar como se describe en la literatura (Kawahara, E.; Miyake, T.; Roesel, J. Preparación de compuestos de pirimidina como FAK y/o inhibidores ALK, WO2006021457).

Ejemplo 2.01 2-[[2-[(1,5-Dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Se suspendieron 1,5-dimetilpirazol-3-amina (50,6 mg, 0,45 mmol), 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-Nmetilbenzamida (100 mg, 0,30 mmol), terc-but�xido de sodio (43,7 mg, 0,45 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (35,1 mg, 0,06 mmol) y bis(dibencilidaneacetona)paladio (27,8 mg, 0,048 mmol) en dioxano (3 10 mL) y la mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7N en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron hasta proporcionar el Ejemplo 2.01 (28,4 mg, 23% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,18 (3H, s), 2,77

15 (3H, d), 3,55 (3H, s), 5,93 (1H, s), 7,08 - 7,11 (1H, m), 7,52 - 7,55 (1H, m), 7,61 - 7,63 (2H, m), 7,69 - 7,72 (1H, m), 8,21 (1H, d), 8,64 (1H, q), 9,36 (1H, s), 10,25 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 405,07.

La 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó carbonato de cesio (3,40 g, 10,43 mmol) a 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (1,604 g, 5,22 mmol),

20 acetato de paladio(II) (0,094 g, 0,42 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,362 g, 0,63 mmol) y 2-amino-Nmetilbenzamida (0,784 g, 5,22 mmol) en dioxano (40 mL). La suspensión resultante se calentó a 80�C durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla se filtr� a través de Celite y se purificó directamente mediante cromatograf�a sobre sílice eluyendo con una mezcla de un 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron hasta proporcionar 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida (1,168

25 g, 68% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,76 (3H, d), 7,24 (2H, dd), 7,57 (2H, ddd), 7,74 (1H, dd), 8,49 (1H, d), 8,71 (1H, d), 10,54 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 329,99 y 331,95.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 2.01.

F

2.02a: N N 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 2,05 (3H, s), 2,69 -2,77 (3H, m), 3,70 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,06 - 7,11 (1H, m), 7,48 - 7,50 (2H, m), 7,69 (1H, dd), 7,82 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,63 (1H, q), 10,09 (1H, s) 405,07

a El Ejemplo 2.02 se puede preparar alternativamente como se indica a continuación:

9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,606 g, 1,05 mmol), acetato de paladio(II) (0,118 g, 0,52 mmol), 2-amino-Nmetilbenzamida (2,67 g, 17,80 mmol) y N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (4 g, 10,47 5 mmol) se disolvieron en dioxano (120 mL) y se insufl� argón a través de la mezcla durante 5 minutos. Se agregó carbonato de cesio (6,82 g, 20,94 mmol) y se insufl� argón a través de la mezcla durante 5 minutos adicionales. La reacción se agit� a 90 �C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dej� enfriar a temperatura ambiente, agitándose, se diluyó con DCM, se filtr� y el filtrado se concentr�. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1). El solvente se evapor� a sequedad,

10 para proporcionar una espuma gomosa. Se agregó 60 mL de tBuOMe y la solución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con tBuOMe y se secó a un peso constante para proporcionar el compuesto del título (3,60 g, 85 %) como un sólido claro beige. Inicio de la fusión a 203�C.

Los picos más prominentes de difracción de rayos X en polvo para este material cristalino se enumeran a continuación:

�ngulo2: % de �ngulo2 % de �ngulo2 % de �ngulo2 % de

Theta �: intensidad Theta � intensidad Theta � intensidad Theta � intensidad

9,763: 11,7 16,377 37,1 22,279 12 28,064 8,2

11,693: 10,2 18,288 39,2 23,608 13,5 28,704 8,5

12,058: 14,3 19,438 33,9 24,186 26 29,81 12,9

13,538: 22,5 20,044 15,5 24,887 9,6 30,826 5,6

13,76: 17,8 20,494 100 25,428 9,4 33,239 8,5

14,599: 39,5 21,124 23,7 25,836 16,4 38,767 7,6

14,883: 12,9 21,707 32,2 26,734 7,9 6,884 18,7

15 La N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina, utilizada como material de partida, se produjo como se indica a continuación:

Se agregó por goteo anh�drido acético (27,2 mL, 243,89 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 1,3-dimetil

pirazol-4-amina (12 g, 81,30 mmol) y acetato de potasio (7,98 g, 81,30 mmol) en EtOAc (250 mL) a 25 �C. La

suspensi�n se agit� durante 1 hora y el material insoluble se elimin� por filtración. Después de la evaporación del 20 solvente, el material en bruto resultante se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con 0% a 10%

de MeOH en DCM. Después de la evaporación del solvente, el residuo se tritur� en Et2O. El precipitado resultante se

recogi� por filtración, se lav� con Et2O y se secó a un peso constante para proporcionar N-(1,3-dimetilpirazol-4

il)acetamida. El filtrado se concentr� y se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0

a 10% de MeOH en DCM. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar más N-(1,3-dimetilpirazol-425 il)acetamida. Las dos partidas se combinaron para proporcionar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)acetamida (6,40 g, 51,4 %)

como un sólido blancuzco.

espectro 1H NMR: (500 MHz, DMSO) 5 1,99 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,80 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 154.

Se agregó hidruro de sodio (1,732 g, 41,13 mmol) a N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)acetamida (6,3 g, 41,1 mmol) disuelta en 30 THF (80 mL) bajo nitrógeno. La suspensión clara resultante se agit� a temperatura ambiente durante 15 minutos y a

35�C durante 15 minutos y se agregó 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (6,02 g, 19,6 mmol). La mezcla se agit� a 35�C durante 20 minutos y a 45�C durante 30 minutos, para proporcionar una solución morada clara. La mezcla resultante se dej� enfriar a temperatura ambiente, se inactiv� con agua (30mL) y se agregó hidrato de hidróxido de litio (2,466 g, 58,75 mmol). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50% de EtOAc en DCM. Las fracciones que contenían producto puro se evaporaron a sequedad, se sonic� en éter de petróleo, se recogió por filtración, se lav� con éter de petróleo y se secó a un peso constante para proporcionar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (3,5 g, 9,16 mmol, 46,8 %) como un sólido blanco.

La purificación adicional de fracciones impuras mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20% de EtOAc en DCM proporcion� más N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (0,59 g, 1,544 mmol, 7,88 %) como un aceite incoloro que se solidific� al reposar. espectro 1H NMR:(500 MHz, CDCl3) 5 2,16 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,22 (bs, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 383.

Ejemplo 3.01

2-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-benzamida

Se suspendieron 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxibenzamida (0,1 g, 0,32 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (0,053 g, 0,48 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,037 g, 0,06 mmol) y terc-but�xido de sodio (0,046 g, 0,48 mmol) en dioxano (5 mL) y se purgaron con nitrógeno. Se agregó bis(dibencilidaneacetona)paladio (0,029 g, 0,050 mmol) y la mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 0,35N en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.01 (6,0 mg, 5% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,06 (3H, s), 3,69 3,71 (6H, m), 6,66 (1H, s), 7,08 - 7,13 (1H, m), 7,50 - 7,60 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,95 - 7,99 (2H, m), 9,43 (1H, s), 11,87 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 387,03 y 389,02.

La 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxibenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó acetato de paladio (0,071 g, 0,32 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a 2-amino-N-metoxibenzamida (1,32 g, 7,94 mmol) en dioxano (80 mL) que contenía 2,5-dicloro-4-yodopiridina (2,176 g, 7,94 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (0,276 g, 0,48 mmol) y carbonato de cesio (5,18 g, 15,89 mmol). La suspensión resultante se calentó a 80�C durante 18 horas y a 85�C durante 24 horas adicionales. La mezcla se filtr� a través de Celite y se concentr� al vacío. El residuo se diluyó con MeOH y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución 7N de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se tritur� con Et2O hasta proporcionar 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxibenzamida (0,823 g, 33% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,66 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,56 - 7,64 (2H, m), 8,27 (1H, s), 9,66 (1H, s), 11,88 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 311,93 y 313,96 y 315,92.

La 2,5-dicloro-4-yodopiridina, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Una solución de 2,5-dicloropiridina (10 g, 67,57 mmol) en THF (17 mL) se agregó por goteo a una solución agitada de n-BuLi en isohexano (33,8 mL, 67,57 mmol) y diisopropilamina (9,63 mL, 67,57 mmol) en THF (68,0 mL), que se enfri� a -78�C, durante un periodo de 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agit� a -78�C durante 30 minutos y se agregó por goteo una solución de I2 (17,49 g, 68,92 mmol) en THF (17,0 mL). La solución resultante se agit� a -78 �C durante 1 hora, se inactiv� con agua (75 mL) y se dej� calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con Et2O (3x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se tritur� con CH2Cl2 para proporcionar un sólido que se secó al vacío para proporcionar 2,5-dicloro-4yodopiridina (9,72 g, 53% de rendimiento). El filtrado se evapor� y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre

5 sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% CH2Cl2 en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron y el residuo se tritur� con MeOH hasta proporcionar una segunda tanda de 2,5-dicloro-4yodopiridina (5,74 g, 31% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 7,85 (1H, s), 8,34 (1H, s).

La 2-amino-N-metoxibenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (1,253 g, 15,00 mmol) a 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (anhidruro

10 isatoico) (1,631 g, 10 mmol) en THF (50 mL) que contenía DIPEA (2,79 ml, 16,00 mmol). La solución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas y se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente, se filtr� y se evapor�. El residuo se disolvió en MeOH (20 mL) y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución 7N de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 2-amino-N-metoxibenzamida (1,410 g, 85% de rendimiento); espectro 1H

15 NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,67 (3H, s), 6,26 (2H, s), 6,48 (1H, m), 6,70 (1H, dd), 7,15 (1H, m), 7,31 (1H, dd), 11,36 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 167,41.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.01.

3.02: N N 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxibenzamida 2,18 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,88 (1H, s), 7,09 - 7,15 (1H, m), 7,58 (2H, t), 7,68 - 7,70 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,60 (1H, s), 11,89 (1H, s) 387,03 y 389,02

Ejemplo 3.03 20 2-[[5-Cloro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

NH O HN

Cl

N NH

O

NN

N

Se disolvió ácido 2-[4-[[5-Cloro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (50 mg, 0,125 mmol) en DMA (4 mL). Se agregó pirrolidina (0,083 mL, 1,00 mmol), seguido de la adición por goteo de una solución de HATU (57 mg, 0,150 mmol) en DMA (1 mL). La mezcla se agit� a 22�C durante 16 horas. La mezcla se evapor� y el

residuo se repartió entre CH2Cl2 (10 mL) y agua (10 mL). La capa acuosa se separ� y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). Los orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con una mezcla de 2-4% de MeOH (que contenía un 10% de NH3 acuoso) en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.03 (12 mg, 21% de rendimiento); espectro 1H NMR: (400 MHz, DMSO) 5 1,79 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,79 (3H, d), 3,31 (2H, t), 3,46 (2H, t), 4,94 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,11 (1H, dd), 7,36 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,59 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,65 (1H, q), 8,70 (1H, s), 10,06 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 454,4 y 456,3.

El ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó terc-but�xido de sodio (876 mg, 9,12 mmol) a una suspensión de dihidrocloruro del ácido 2-(4aminopirazol-1-il)acético (542 mg, 2,53 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL). Se agregaron 2-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-Nmetilbenzamida (300 mg, 1,01 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (94 mg, 0,16 mmol) y la suspensión resultante se purg� con nitrógeno. Se agregó tris(dibencilidaneacetona)dipaladio(0) (74,2 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se purg� nuevamente con nitrógeno. La mezcla se calentó a 150�C durante 60 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evapor� y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (60 mL) y una solución de NaOH 0,1N (60 mL). La capa acuosa se separ�, se lav� con CH2Cl2 (30 mL) y se ajust� hasta un pH de 4 mediante la adición de una solución de HCl 2N. La mezcla se filtr� y el filtrado se evapor�. El residuo se tritur� con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH (150 mL), se filtr� y el sólido se lav� con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH (3x 150 mL). Los filtrados combinados se evaporaron para proporcionar ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2il]amino]pirazol-1-il]acético (300 mg, 74% de rendimiento) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,78 (3H, d), 4,41 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,10 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,51 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,75 (1H, q), 10,04 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 401,3 y 403,3.

La 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó acetato de paladio(II) (0,393 g, 1,75 mmol) a 2,5-dicloro-4-yodopiridina (12 g, 43,81 mmol), 2-amino-Nmetilbenzamida (6,58 g, 43,81 mmol), carbonato de cesio (28,6 g, 87,63 mmol) y 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (1,521 g, 2,63 mmol) en dioxano (600 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 80�C durante 18 horas, se dej� enfriar a temperatura ambiente y se filtr�. El filtrado se evapor� y el residuo se tritur� con CH2Cl2 hasta proporcionar 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (6,306 g, 48% de rendimiento). La solución CH2Cl2 se evapor� y el residuo se tritur� con CH2Cl2 hasta proporcionar una segunda tanda de 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (1,87 g, 14% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,78 (2H, d), 7,19 - 7,21 (2H, m), 7,54 - 7,60 (2H, m), 7,73 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,70 (1H, d), 10,41 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 296,0 y 298,0 y 300,0.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.03.

Rx

#: Rx Nombre Espectro 1H NMR (400 MHz, DMSO): l Espectro de masa m/z (ESI+) (M+H)+

3.04: N N 2-[[5-cloro-2-[[1-[2-(4-metil-1,4diazepan-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4il]amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 497,4 y 499,3

(continuación)

3.05: O N 2-[[5-cloro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxoetil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]N-metil-benzamida 470,4 y 472,3

3.06: O N 2-[[5-cloro-2-[[1-[2-(2-metoxietil-metilamino)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]4-piridil]amino]-N-metil-benzamida 2,79 (3H, d), 3,33 (3H, s), 3,44 3,55 (4H, m), 5,04 (2H, m), 6,69 (1H, s), 7,11 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H, ddd), 7,59 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,83 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,65 (1H, q), 8,70 (1H, s), 10,06 (1H, s). 472,4 y 474,3

3.07: N N 2-[[5-cloro-2-[[1-[2-(4-metilpiperazin1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-N-metil-benzamida 2,23 (3H, br.s), 2,34 (3H, br.m), 2,79 (3H, d), 3,48 (4H, br.m), 5,05 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,11 (1H, ddd), 7,36 (1H, d), 7,52 (2H, ddd), 7,59 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,65 (1H, q), 8,70 (1H, s), 10,07 (1H, s). 483,4 y 485,3

Ejemplo 3.08 2-[[5-Cloro-2-[(5-metoxi-2-metilpirazol-3-il)amino]piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida

Se agregaron 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (92mg, 0,31 mmol) y 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (36mg, 0,062mmol), 5-metoxi-2-metilpirazol-3-amina (51 mg, 0,40mmol) y terc-but�xido de sodio (45mg, 0,466mmol) a anhidro 1,4-dioxano (3 mL). La mezcla se purg� con nitrógeno y se agregó 10 bis(dibencilidaneacetona)paladio (28mg, 0,049mmol). La mezcla se calentó a 150�C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se agregó una solución de HCl 2M en MeOH (0,30 mL). La mezcla se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución 0,7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para

15 proporcionar el Ejemplo 3.08 (28 mg, 23% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,78 (3H, d), 3,48 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,67 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,71 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,62 8,70 (2H, m), 10,09 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 387,51 y 389,54.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.08. (continuación)

3.09: N N 2-[[5-cloro-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-Nmetil-benzamida 2,07 (3H, s), 2,75 - 2,78 (3H, d), 3,54 (3H, s), 5,98 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,09 - 7,15 (1H, m), 7,48 - 7,53 (2H, m), 7,69 - 7,71 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, d), 10,09 (1H, s) 370,99 y 372,98

3.10: N N 2-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-Nmetil-benzamida 2,18 (3H, s), 2,78 (3H, d), 3,57 (3H, s), 5,88 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,53 (1H, m), 7,65 - 7,73 (3H, m), 7,97 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,96 (1H, s), 10,19 (1H, s) 371,48 y 373,51

3.11: N N 2-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol-4il)amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 2,77 (3H, d), 3,77 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,50 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,68 - 7,71 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,63 (2H, s), 10,04 (1H, s) 357,07 y 359,03

1,82 - 1,88 (1H, m), 1,90 - 1,94

(4H, m), 1,98 - 2,06 (2H, m), 2,19

: (3H, s), 2,73 - 2,81 (1H, m), 2,77

3.12: N N N 2-[[5-cloro-2-[[1-(1-metil-4piperidil)pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-N-metil-benzamida (3H, d), 2,85 (1H, s), 3,17 (1H, s), 4,02 - 4,07 (1H, m), 6,64 (1H, s), 7,07 - 7,12 (1H, m), 7,35 - 7,35 (1H, m), 7,46 - 7,50 (1H, m), 7,54 7,56 (1H, m), 7,68 - 7,71 (1H, m), 440,06

7,87 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,59

(1H, s), 8,63 (1H, t), 10,03 (1H, s)

1,67 - 1,71 (1H, m), 1,84 - 1,88

O: (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,98 (1H,

3.13a: N N N 2-[[2-[[1-(1-acetil-4piperidil)pirazol-4-il]amino]-5cloro-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida m), 2,05 (3H, s), 2,79 (3H, d), 3,91 (2H, m), 4,33 - 4,39 (1H, m), 4,46 (2H, m), 6,66 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,38 (1H, s), 7,48 - 7,52 (1H, m), 7,58 (1H, d), 7,70 - 7,72 (1H, m), 7,91 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,64 468,55 y 470,54

(1H, d), 8,65 (1H, s), 10,05 (1H, s)

3.14: N N 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-Nmetil-benzamida 2,06 (3H, s), 2,77 (3H, d), 3,69 (3H, s), 6,71 (1H, s), 7,06 7,11 (1H, m), 7,46 - 7,56 (2H, m), 7,68 7,70 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, q), 10,02 (1H, s) 371,06 y 373,03

3.15b: O N N 2-[[5-cloro-2-[(1-tetrahidropiran4-ilpirazol-4-il)amino]-4piridil]amino]-N-metil-benzamida 1,89 - 1,93 (2H, m), 1,94 - 1,95 (2H, m), 2,79 (3H, d), 3,46 3,49 (2H, m), 3,95 - 3,97 (2H, m), 4,33 (1H, s), 6,66 (1H, s), 7,11 (1H, t), 7,38 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,70 7,72 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,65 (1H, s), 10,05 (1H, s) 427,50 y 429,50

3.16: HN N 2-[[5-Cloro-2-[(5-metil-1Hpirazol-3-il)amino]piridin-4il]amino]-N-metilbenzamida 2,16 (3H, s), 2,79 (2H, d), 5,95 (1H, s), 7,10 (1H, t), 7,50 (1H, t), 7,58 (1H, s), 7,62, (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,64 (1H, t), 8,93 (1H, s), 10,15 (1H, s), 11,66 (1H, s) 357,00 y 358,96

0,61 - 0,66 (2H, m), 0,86 - 0,90

3.17: HN N 2-[[5-cloro-2-[(5-ciclopropil-1Hpirazol-3-il)amino]-4piridil]amino]-N-metil-benzamida (2H, m), 1,78 - 1,86 (1H, m), 2,79 (3H, d), 5,83 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,46 - 7,54 (2H, m), 7,59 - 7,62 (1H, m), 7,68 - 7,71 (1H, m), 7,98 383,03 y 384,99

(1H, s), 8,64 (1H, d), 8,91 (1H, s),

10,14 (1H, s)

(400 MHz, DMSO) 5 2,79 - 2,80

(3H, m), 3,61 (3H, s), 7,00 (1H, s),

3.18: N N 2-[[5-cloro-2-[(1-metilimidazol-4il)amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 7,05 - 7,09 (1H, m), 7,10 - 7,11 (1H, m), 7,27 - 7,29 (1H, m), 7,45 7,49 (1H, m), 7,54 - 7,57 (1H, m), 7,66 - 7,69 (1H, m), 7,98 (1H, s), 357,34 y 359,36

8,61 - 8,65 (1H, m), 8,93 (1H, s),

10,11 (1H, s)

a La 1-[4-(4-aminopirazol-1-il)piperidin-1-il]etanona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

5 a) Se agregó por goteo DIAD (3,40 mL, 17,25 mmol) a una solución agitada de 4-nitro-1H-pirazol (1,3 g, 11,50 mmol), 1-(4-hidroxipiperidin-1-il)etanona (1,975 g, 13,80 mmol) y trifenilfosfina (3,77 mL, 17,25 mmol) en THF (25 mL), enfriado a 0�C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agit� a 0�C durante 10 minutos, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 mL) y se lav� con HCl 2M (100 mL). La capa acuosa se separ�, se basific� con NaOH 2M y se extrajo con CH2CL2 (3x100 mL). Las capas orgánicas

10 combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% de MeOH en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 1-[4-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-1-il]etanona (1,320 g, 48% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,74 - 1,84 (1H, m), 1,89 - 1,95 (1H, m), 1,99 - 2,07 (3H, m), 2,12 - 2,15 (1H, m), 2,66 - 2,75 (1H, m), 3,15 - 3,24 (1H, m), 3,47 - 3,53 (1H, m), 3,87 - 3,95 (2H, m), 4,48 - 4,59 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,94 (1H, s);

15 Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 239,01.

b) Una mezcla de 1-[4-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-1-il]etanona (1,32 g, 5,54 mmol), y un 10% de paladio sobre carbono (0,147 g, 0,139 mmol) en EtOH (100 mL) se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtr� a través de Celite y el filtrado se agregó directamente a una columna SCX. El producto deseado se eluy� utilizando una

soluci�n de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían se combinaron y se evaporaron para proporcionar 1-[4-(4aminopirazol-1-il)piperidin-1-il]etanona (0,724 g, 63% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,46 1,91 (3, m), 2,02 (3H, s), 2,63 - 2,72 (1H, m), 3,11 - 3,18 (1H, m), 3,34 - 3,41 (1H, m), 3,77 (2H, s), 3,87 (1H, d), 4,14 - 4,24 (1H, m), 4,40 (1H, d), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 209,06.

b La 1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-amina, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Una solución de DIAD (2,95 mL, 15,00 mmol) en THF (5 mL) se agregó a una solución agitada de tetrahidro-2Hpiran-4-ol (1,226 g, 12,00 mmol), trifenilfosfina (3,93 g, 15,00 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (1,131 g, 10 mmol) en THF (15 mL), enfriado a 0�C, durante un periodo de 60 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agit� a 0�C durante 1 hora, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla se concentr� al vacío y se agregó una mezcla de 20% de EtOAc en isohexano (40 mL) al residuo, agitándose vigorosamente. La mezcla se agit� durante 20 minutos y se filtr�. El filtrado se evapor� y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 30-55% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lav� consecutivamente con una solución de NaOH 2M (2x 75 mL), agua (2x 50 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (2x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor� hasta proporcionar 4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (1,77g, 90% de rendimiento) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional; Espectro de masa: m/z (ESI-) (M-H)- = 196,41.

b) Una mezcla de 10% de paladio sobre carbono (177 mg, 0,17 mmol) y 4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (1,77 g, 8,98 mmol) en EtOH (50 mL) se agit� a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtr� a través de Celite y se evaporaron. El residuo se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una mezcla 0,7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 1-tetrahidropiran-4-ilpirazol-4-amina (1,123 g, 75% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,97 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,01 (2H, dt), 4,15 (1H, d quinteto), 6,99 (1H, s), 7,10 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 168,39.

Ejemplo 3.19

2-[[5-Cloro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Una mezcla de 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (100 mg, 0,34 mmol), de terc-butilo 4-(4-aminopirazol1-il)piperidina-1-carboxilato (90 mg, 0,34 mmol), acetato de paladio(II) (3,03 mg, 0,01 mmol), carbonato de cesio (220 mg, 0,68 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (11,72 mg, 0,02 mmol) se suspendió en DMA (2 mL). La mezcla se calentó a 150�C durante 3 horas en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se agit� en una solución de HCl 1,0M en Et2O a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evapor� y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.19 (9 mg, 6% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,16 - 2,24 (4H, m), 2,78 (3H, d), 3,03 - 3,08 (2H, m), 3,37 - 3,42 (2H, m), 4,39 - 4,47 (1H, m), 6,63 (1H, s), 6,95 (1H, t), 7,42 (1H, s), 7,45 - 7,52 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,20 - 8,32 (2H, m), 10,03 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 426,0 y 428,0.

El 4-(4-aminopirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó por goteo DIAD (3,92 mL, 19,90 mmol) a una solución agitada de 4-nitro-1H-pirazol (1,5 g, 13,27 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,67 g, 13,27 mmol) y trifenilfosfina (5,22 g, 19,90 mmol) en THF (30 mL) se enfri� a 0�C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agit� a 0�C durante 10 minutos, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla se diluyó con isohexano (80 mL) y EtOAc (20

mL) y se agit� vigorosamente. La mezcla se filtr� y el sólido se lav� con isohexano (20 mL). Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 20-50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(4nitropirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,63 g, 92% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 1,42 (9H, s), 1,79 - 1,84 (2H, m), 2,01 - 2,05 (2H, m), 2,87 - 2,98 (2H, m), 4,40 - 4,47 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,95 (1H, s).

b) Una mezcla de 4-(4-nitropirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,63 g, 12,25 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,326 g, 0,31 mmol) en EtOH (200 mL) se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtr� a través de Celite y el filtrado se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(4-aminopirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,100 g, 64% de rendimiento); espectro1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,41 (9H, s), 1,65 - 1,74 (2H, m), 1,89 - 1,92 (2H, m), 2,81 - 2,93 (2H, m), 3,75 (2H, s), 3,99 (2H, d), 4,09 - 4,16 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,06 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 211,0.

Ejemplo 3.20

2-[[5-Cloro-2-[[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-N-metil-benzamida

Se suspendieron 2-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxi-N-metilbenzamida (0,1 g, 0,31 mmol), 1-(1-metilpiperidin-4il)pirazol-4-amina (0,083 g, 0,46 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (10,64 mg, 0,02 mmol), carbonato de cesio (0,200 g, 0,61 mmol) y acetato de paladio(II) (2,75 mg, 0,01 mmol) en DMA (2 mL). La mezcla se calentó a 150�C durante 2 horas en un reactor de microondas. Se agregó una porción adicional de 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (10,64 mg, 0,02 mmol) y acetato de paladio(II) (2,75 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se calentó a 150�C durante 1 hora en el reactor de microondas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX. El producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.20 (21 mg, 14% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,82 - 2,05 (6H, m), 2,17 (3H, s), 2,80 - 2,88 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,94 - 4,02 (1H, m), 6,26 (1H, d), 7,21 - 7,27 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,46 - 7,53 (3H, m), 7,81 - 7,85 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,51 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 470,08 y 472,02.

La 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metoxi-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó acetato de paladio(II) (0,066 g, 0,29 mmol) a 2,5-dicloro-4-yodopiridina (2 g, 7,30 mmol), 2-amino-Nmetoxi-N-metilbenzamida (1,316 g, 7,30 mmol), carbonato de cesio (4,76 g, 14,60 mmol) y 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (0,254 g, 0,44 mmol) en dioxano (100 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 80�C durante 18 horas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtr� y el filtrado se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% de MeOH en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 2-[(2,5-dicloropiridin-4il)amino]-N-metoxi-N-metilbenzamida (0,775 g, 33% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,18 (3H, s), 3,48 (3H, s), 6,61 (1H, d), 7,34 - 7,40 (1H, m), 7,45 - 7,47 (1H, m), 7,54 - 7,57 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,47 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 326,0 y 328,0 y 330,0.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.20.

3.21: N N 2-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4il)amino]-4-piridil]amino]-N-metoxi-Nmetil-benzamida 401,08 y 403,04

Ejemplo 3.22 6-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona

Cl

Se suspendieron 6-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (118mg, 0,35 mmol), 1,3dimetilpirazol-4-amina (58,2 mg, 0,52 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (40,4 mg, 0,07 mmol) y tercbut�xido de sodio (50,3 mg, 0,52 mmol) en dioxano (5 mL). La mezcla se degasific� con nitrógeno y se agregó bis(dibencilidaneacetona)paladio (32,0 mg, 0,056 mmol). La mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un 10 reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después utilizando una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.22 (39,0 mg, 27 % de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,06 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,69 (3H, s), 4,32 (2H, t), 6,66 (1H, s),

15 6,77 - 6,80 (1H, m), 7,32 - 7,34 (1H, m), 7,46 (1H, t), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,00 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 413,05 y 415,02.

La 6-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se suspendieron 2,5-dicloro-4-yodopiridina (0,2 g, 0,73 mmol), 6-amino-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona

20 (0,140 g, 0,73 mmol), acetato de paladio(II) (6,56 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,025 g, 0,04 mmol) y carbonato de cesio (0,476 g, 1,46 mmol) en dioxano (5 mL). La mezcla se calentó a 100�C durante 30 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo

25 con un gradiente de 0-5% de MeOH en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 6-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (0,118 g, 48% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,10 (3H, s), 3,55 (2H, t), 4,34 (2H, t), 6,88 - 6,91 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,36 - 7,39 (1H, m), 7,50 (1H, t), 8,26 (1H, s), 9,31 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 337,96 y 339,99 y 341,96.

La 6-amino-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó en porciones hidruro de sodio (8,81 g, 220,38 mmol) a 2-(metilamino)etanol (16,55 g, 220,38 mmol) en THF (500 mL) a 0�C durante un periodo de 10 minutos bajo una atmósfera de argón. La solución resultante se agit� a 0�C durante 1 hora, se agregó en una porción 2-amino-6-fluorobenzonitrilo (20 g, 146,92 mmol) y la mezcla se calentó a 85�C durante 2 horas. La mezcla se inactiv� con agua y se evapor�. El residuo se disolvió en EtOAc (300 mL), la mezcla se lav� consecutivamente con agua (2x 300 mL) y después con una solución saturada de NaCl (300 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% de una solución de NH3 7M en MeOH, en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se evaporaron para proporcionar 2-amino-6-(2-metilaminoetoxi)benzonitrilo (12,08 g, 43% de rendimiento); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 192,43.

b) Se agregó en una porción hidróxido de potasio (32 g, 570,35 mmol) a 2-amino-6-(2-metilaminoetoxi)benzonitrilo (16 g, 83,67 mmol) en etanol (160 mL). La mezcla resultante se calentó a 90�C durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua (1000 mL) y se acidific� a ~pH1 con HCl 2M. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero utilizando MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar ácido 2-amino-6-(2-metilaminoetoxi) benzoico que se utilizó sin purificación adicional.

c) Se agregó en una porción HATU (35,0 g, 92,04 mmol) a ácido 2-amino-6-(2-metilaminoetoxi) benzoico (17,59 g, 83,67 mmol) y DIPEA (15,92 mL, 92,04 mmol) en DMF (200 mL) y la solución resultante se agit� durante 1 hora. La mezcla se evapor� y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mL). La mezcla se lav� consecutivamente con una solución saturada de Na2CO3 (500 mL), agua (500 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (500 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 6-amino-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (1,635 g, 10% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,09 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 5,74 (br s, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,08 (appt t, 1H); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 193,41.

Ejemplo 3.23

8-[[5-Cloro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona

Una mezcla de ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (60 mg, 0,141 mmol) se suspendió en DMA (4 mL). Se agregó pirrolidina (71 μl, 0,843 mmol), seguido de la adición por goteo de una solución de HATU (64 mg, 0,169 mmol) en DMA (1 mL). La mezcla se agit� a 22�C durante 16 horas y se evapor�. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (10 mL) y agua (10 mL). La capa acuosa se separ� y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con una mezcla de 2-4% (que contenía un 10% de NH3 acuoso) en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.23 (37 mg, 55% de rendimiento); espectro 1H NMR: (400 MHz, DMSO) 5 1,80 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,99 (2H, t), 3,07 (3H, s), 3,33 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,59 (2H, t), 5,00 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,03 (1H, d), 7,48 - 7,55 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,19 (1H, s), 11,70 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 480,4 y 482,3.

El ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó terc-but�xido de sodio (805 mg, 8,38 mmol) a una suspensión de dihidrocloruro del ácido 2-(4aminopirazol-1-il)acético (498 mg, 2,33 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) a 22�C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agit� y se sometió a sonicaci�n durante 5 minutos, se agregaron 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona (300 mg, 0,93 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (86 mg, 0,15 mmol) y la 5 suspensión resultante se purg� con nitrógeno. Se agregó tris(dibencilidaneacetona)dipaladio(0) (68,2 mg, 0,075 mmol) y la mezcla se purg� con nitrógeno. La mezcla se calentó a 150�C durante 60 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evapor� y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (150 mL) y una solución de NaOH 0,1N (150 mL). La capa acuosa se separ�, se lav� con CH2Cl2 (100 mL) y se ajust� hasta un pH de 4 con solución de HCl 2N. La solución acuosa se lav� con CH2Cl2 (100 mL), se filtr� y se evapor�. El residuo se tritur� con

10 una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH (150 mL) y el sólido resultante se filtr� y se lav� con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH. Los filtrados combinados se evaporaron hasta proporcionar ácido 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (250 mg, 63% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,96 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,71 (2H, s), 6,81 (1H, s), 6,89 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,43 - 7,50 (2H, m), 7,90 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,86 (1H, s), 11,23 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 427,33 y 429,29.

15 La 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó acetato de paladio(II) (0,093 g, 0,41 mmol) a 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,360 g, 0,62 mmol), carbonato de cesio (6,76 g, 20,74 mmol), 2,5-dicloro-4-yodopiridina (2,84 g, 10,37 mmol) y 8-amino-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona (1,827 g, 10,37 mmol) en dioxano (100 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión 20 resultante se calentó a 80�C durante 18 horas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtr� y se evapor�. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lav� consecutivamente con una solución saturada de NaHCO3 (50 mL), agua (50 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (50 mL). La capa orgánica se separ�, se secó sobre MgSO4, y se evapor�. El residuo se tritur� con Et2O hasta proporcionar un sólido. El sólido se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-5% de MeOH en CH2Cl2, las fracciones que contenían

25 producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona (2,398 g, 72% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,97 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,57 (2H, t), 7,00 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,44 - 7,51 (2H, m), 8,31 (1H, s), 11,63 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 322,29 y 324,28 y 326,29.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.23.

Rx 30

3.24: O N H 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2metoxietil)acetamida 3,01 (2H, t), 3,11 (3H, s), 3,30 - 3,33 (5H, m), 3,42 (2H, t), 3,62 (2H, t), 4,78 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,95 (1H, dd), 7,45 (1H, s), 7,49 - 7,50 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,09 (1H, t), 8,79 (1H, s), 11,29 (1H, s) 484,4 y 486,3

(continuación)

3.25: O N 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2metoxietil)-N-metil-acetamida 498,4 y 500,3

3.26: N N H 2-[4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2dimetilaminoetil)acetamida 497,5 y 499,3

3.27: O N 8-[[5-cloro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxoetil)pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona (400 MHz, CDCl3) 5 2,95 (4H, m), 3,16 (3H, s), 3,55 (4H, m), 3,59 - 3,67 (4H, m), 4,92 (2H, s), 6,00 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,72 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,01 (1H, s), 11,15 (1H, s) 496,40 y 498,32

Ejemplo 3.28 8-[[5-Cloro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Cl

Se suspendieron 1-metilpirazol-4-amina (39,2 mg, 0,40 mmol), 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,31 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (35,9 mg, 0,06 mmol) y tercbut�xido de sodio (44,7 mg, 0,47 mmol) en dioxano (3,5 mL). La mezcla se degasific� con nitrógeno y se agregó bis(dibencilidaneacetona)paladio (28,2 mg, 0,049 mmol). La mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un 10 reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución 0,7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.28 (12,90 mg, 11% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,02 (2H, t), 3,12 (3H, s), 3,62 (2H, t), 3,84 (3H, s), 6,81 (1H, s), 6,95 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,50 (2H,

15 m), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,72 (1H, s), 11,27 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 383,03 y 384,99.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.28.

1,95 (2H, m), 2,00 - 2,04 (2H, m),

: 2,21 (3H, s), 2,83 - 2,86 (2H, m),

N: 8-[[5-cloro-2-[[1-(1-metil-4 2,96 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,18

3.29: N piperidil)pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4 (3H, d), 3,57 (2H, t), 4,08 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,88 - 6,90 (1H, m), 466,41

N: dihidroisoquinolin-1-ona 7,38 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,63 (1H, s),

11,21 (1H, s)

3.30: N N 8-[[5-cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol3-il)amino]-4-piridil]amino]-2metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona 2,20 (3H, s), 2,97 (2H, t), 3,07 (3H, s), 3,58 (5H, m), 5,90 (1H, s), 6,90 - 6,92 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,99 (1H, s), 11,35 (1H, s) 397,4 y 399,4

1,68 - 1,88 (2H, m), 1,96 -2,00

O: (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,67 - 2,69

3.31: N N N 8-[[2-[[1-(1-acetil-4piperidil)pirazol-4-il]amino]-5cloro-4-piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona (1H, m), 2,71 (1H, s), 2,96 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,92 (1H, d), 4,33 - 4,39 (1H, m), 4,46 (1H, d), 6,76 (1H, s), 6,89 - 6,91 (1H, m), 7,39 - 7,39 (1H, m), 7,40 - 7,45 (2H, m), 7,92 (1H, s), 8,01 494,43

(1H, s), 8,66 (1H, s), 11,22 (1H, s)

2,09 (3H, s), 2,96 (2H, s), 3,06

3.32: N N 8-[[5-cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol4-il)amino]-4-piridil]amino]-2metil-3,4-dihidroisoquinolin-1 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 6,80 (1H, s), 6,88 - 6,90 (1H, m), 7,42 - 7,43 (2H, m), 7,83 (1H, s), 397,41

ona: 7,97 (1H, s), 8,02 (1H, s), 11,18

(1H, s)

Ejemplo 3.33 8-[[5-Cloro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

H

Se suspendieron 8-[(2,5-Dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (70 mg, 0,22 mmol), 4-(4aminopirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (145 mg, 0,54 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (25,1 mg, 0,04 mmol) y terc-but�xido de sodio (31,3 mg, 0,33 mmol) en dioxano (6 mL). La mezcla se degasific� con 5 nitrógeno y se agregó tris(dibencilidaneacetona)dipaladio(0) (19,90 mg, 0,022 mmol). La mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. Se agregó una solución de HCl 4M en 1,4-dioxano (1 mL) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evapor� y el residuo se cargó en una columna SCX. El producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 0,35M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó 10 mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.33 (13 mg, 13% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,72 - 1,76 (2H, m), 1,89 - 1,92 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,02 - 3,04 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,09 - 4,15 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,88

-: 6,91 (1H, m), 7,36 - 7,37 (1H, m), 7,42 - 7,45 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,63 (1H, s), 11,21 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 452,44.

15 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.33.

Espectro

#: Rx Nombre Espectro 1H NMR de masa m/z

(300 MHz, DMSO): l: (ESI+)

(M+H)+

3.34a: N H N 8-[[5-cloro-2-[[1-(3piperidil)pirazol-4-il]amino]4-piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 1,47 - 1,50 (1H, m), 1,69 (1H, t), 1,82 - 1,85 (1H, m), 2,06 (1H, t), 2,87 (2H, d), 2,96 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,10 -3,13 (1H, m), 3,18 (1H, d), 3,57 (2H, t), 4,03 - 4,07 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,88 - 6,91 (1H, m), 7,37 - 7,45 (3H, 452,44

N: m), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,62

(1H, s), 11,21 (1H, s)

a El 3-(4-aminopirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó una solución de DIAD (2,95 mL, 15,00 mmol) en THF (5 mL) durante un periodo de 60 minutos a una

20 solución agitada de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,415 g, 12,00 mmol), trifenilfosfina (3,93 g, 15,00 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (1,131 g, 10 mmol) en THF (15 mL), enfriado a 0�C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agit� a 0�C durante 1 hora, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche.

La mezcla se concentr� al vacío y se agregó una mezcla de 20% de EtOAc en isohexano (40 mL), agitándose vigorosamente. Después de 20 minutos, la mezcla se filtr� y el filtrado se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-40% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. Las fracciones mezcladas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-40% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 3-(4-nitropirazol-1-il)piperidina-1carboxilato de terc-butilo (2,045 g, 69% de rendimiento); Espectro de masa: m/z (ESI-) (M-H)- = 295,45.

b) Se agregó una mezcla de 10% paladio sobre carbono (0,048 g, 0,045 mmol) a 3-(4-nitropirazol-1-il)piperidina-1carboxilato de terc-butilo (475 mg, 1,60 mmol) en EtOH (16 mL) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtr� a través de Celite y el filtrado se evapor�. El residuo se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución 0,7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 3-(4-aminopirazol-1il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (213 mg, 50% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,39 (9H, s), 1,44 - 1,57 (1H, m), 1,68 - 1,75 (1H, m), 1,83 - 2,01 (1H, m), 2,06 - 2,15 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,06 (1H, dd), 3,82 4,02 (2H, m), 4,14 (1H, m), 6,99 (1H, d), 7,10 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 267,46.

Ejemplo 3.35

7-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-isoindolin-1-ona

Se suspendieron 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3H-isoindol-1-ona (156 mg, 0,51 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4amina (84 mg, 0,76 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (58,6 mg, 0,10 mmol) y terc-but�xido de sodio (73,0 mg, 0,76 mmol) en dioxano (5 mL). La mezcla se degasific� con nitrógeno, se agregó bis(dibencilidaneacetona)paladio (46,4 mg, 0,081 mmol) y la mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente, se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.35 (27,0 mg, 14% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,11 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,44 - 7,47 (1H, m), 7,54 (1H, d), 7,87 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,14 (1H, s), 9,53 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 383,05 y 385,02.

La 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3H-isoindol-1-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se suspendieron una mezcla de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (0,2 g, 0,73 mmol), 7-amino-2-metil-3H-isoindol-1-ona (0,118 g, 0,73 mmol), acetato de paladio(II) (6,56 mg, 0,03 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,025 g, 0,04 mmol) y carbonato de cesio (0,476 g, 1,46 mmol) en dioxano (5 mL). La mezcla se calentó a 100�C durante 30 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. Un sólido que re recogió de la parte superior de la columna se lav� con agua, se secó al vacío y se combin� con el residuo evaporado para proporcionar 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2metil-3H-isoindol-1-ona (0,160 g, 71% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 3,07 (3H, s), 4,50 (2H, s), 7,25 - 7,28 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,56 - 7,63 (2H, m), 8,36 (1H, s), 9,80 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 308,01 y 309,97 y 311,99.

La 7-amino-2-metil-3H-isoindol-1-ona, utilizada como material de partida, se puede preparar como se describe en la literatura (Garcia-Echeverria, C.; Kanazawa, T.; Kawahara, E.; Masuya, K.; Matsuura, N.; Miyake, T.; Ohmori, O.; Umemura, I. Preparation of novel 2,4-di(phenylamino)pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders. WO2004080980).

Ejemplo 3.36 2-[[5-Cloro-2-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida

Se suspendió una mezcla de 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (0,15 g, 0,38 mmol), 1,5-dimetilpirazol-3-amina (0,042 g, 0,38 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,013 g, 0,02 mmol), carbonato de cesio (0,248 g, 0,76 mmol) y acetato de paladio(II) (3,42 mg, 0,02 mmol) en DMA (2 mL). La mezcla se calentó a 150�C durante 1 hora en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.36 (0,013 g, 7% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,17 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,68 - 2,77 (4H, m), 2,73 (2H, d), 3,17 - 3,30 (4H, m), 3,56 (3H, s), 5,86 (1H, s), 7,13 - 7,21 (2H, m), 7,44 - 7,49 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,86 (1H, s), 9,56 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 469,2 y 471,1.

La 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se suspendió una mezcla de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (0,56 g, 2,04 mmol), 2-amino-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1il)benzamida (0,508 g, 2,04 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,071 g, 0,12 mmol), carbonato de cesio (1,332 g, 4,09 mmol) y acetato de paladio(II) (0,018 g, 0,08 mmol) en DMA (15 mL). La mezcla se calentó a 100�C durante 1 hora en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero utilizando MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-Nmetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida como un DMA aducto (0,990 g); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,23 (3H, s), 2,44 - 2,50 (4H, m), 2,73 (3H, d), 3,16 - 3,21 (4H, m), 6,90 (1H, s), 7,10 - 7,14 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,40 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,58 (1H, d), 9,67 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 394,09.

La 2-amino-N-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida, utilizada como material de partida, se puede preparar como se describe en la literatura (Imbach, P.; Kawahara, E.; Konishi, K.; Matsuura, N.; Miyake, T.; Ohmori, O.; Roesel, J.; Teno, N.; Umemura, I. Preparation of bis(arylamino)pyrimidine derivatives as antitumor agents. WO2006021454).

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3.36.

3.37: N N 2-[[5-cloro-2-[(1,3dimetilpirazol-4-il)amino]-4piridil]amino]-N-metil-5-(4metilpiperazin-1-il)benzamida 2,05 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,43 - 2,52 (4H, m), 2,74 (3H, d), 3,14 - 3,23 (4H, m), 3,69 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,09 - 7,12 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,85 - 7,88 (2H, m), 8,54 (1H, d), 9,31 (1H, s) 469,1 y 471,1

Ejemplo 3.38 7-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-metil-isoindolin-1-ona

5 Se suspendió una mezcla de 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (0,20 g, 0,46 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (0,061 g, 0,55 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,053 g, 0,09 mmol) y terc-but�xido de sodio (0,066 g, 0,69 mmol) en dioxano (5 mL). La mezcla se degasific� con nitrógeno y se agregó bis(dibencilidaneacetona)paladio (0,042 g, 0,073 mmol). La mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto

10 se eluy� primero utilizando MeOH y después con una solución de NH3 0,35M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.38 (0,050 g, 21% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,00 - 1,03 (6H, m), 2,10 (3H, s), 2,55 - 2,62 (4H, m), 2,65 - 2,72 (1H, m), 2,98 3,01 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,14 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, s),

15 8,07 (1H, s), 9,32 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 509,06.

La 7-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se suspendió una mezcla de 2,5-dicloro-4-yodopiridina (0,40g, 1,46 mmol), 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (0,421 g, 1,46 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,051 g, 0,09 mmol), 20 carbonato de cesio (0,952 g, 2,92 mmol) y acetato de paladio(II) (0,013 g, 0,06 mmol) en DMA (15 mL). La mezcla se calentó a 100�C durante 1 hora en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 7-[(2,5-dicloropiridin-4il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (0,630 g, 99% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300

25 MHz, DMSO) 5 1,01 - 1,18 (3H, d), 2,60 - 2,64 (4H, m), 3,04 - 3,09 (5H, m), 4,51 (2H, s), 7,16 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,50 (1H, d), 8,28 (1H, s), 9,59 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 434,0 y 436,0 y 438,0.

Ejemplo 3.39

2-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-3-fluoro-N-metil-benzamida

Se suspendieron 1,3-dimetilpirazol-4-amina (53,1 mg, 0,48 mmol), 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-3-fluoro-Nmetilbenzamida (100mg, 0,32 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (36,8 mg, 0,06 mmol) y terc-but�xido de sodio (45,9 mg, 0,48 mmol) en dioxano (3 mL). La mezcla se degasific� con nitrógeno, se agregó 5 bis(dibencilidaneacetona)paladio (28 mg, 0,049 mmol) y la mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se cargó en una columna SCX. El producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución 0,7M de NH3 en MeOH y las fracciones puras se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 3.39 (37,7 mg, 30% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1H NMR (300,132 MHz, DMSO) 5 2,02 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,67 (3H, s), 5,84

10 (1H, d), 7,31 (1H, td), 7,45 - 7,54 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,63 - 8,95 (2H, m); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 389,3 y 391,3.

La 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-3-fluoro-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó acetato de paladio(II) (35,9 mg, 0,16 mmol) a 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (139 mg, 0,24

15 mmol), carbonato de cesio (2604 mg, 7,99 mmol), 2,5-dicloro-4-yodopiridina (1094 mg, 4,00 mmol) y 2-amino-3-fluoroN-metilbenzamida (672 mg, 4,00 mmol) en dioxano (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 80�C durante 24 horas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se evapor� y el residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) y se lav� consecutivamente con una solución saturada de NaHCO3 (100 mL), agua (100 mL) y después con una solución saturada de NaCl (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor�. El

20 residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para proporcionar 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-3-fluoro-Nmetilbenzamida (624mg, 50% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1H NMR (300,132 MHz, DMSO) 5 2,74 (3H, d), 6,39 (1H, d), 7,42 (1H, td), 7,49 - 7,59 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,64 (1H, m), 9,31 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 314,20 y 316,20 y 318,17.

25 La 2-amino-3-fluoro-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó en una porción 1,1'-carbonildiimidazol (1,946 g, 12,00 mmol) a 2-amino- ácido 3-fluorobenzoico (1,551 g, 10 mmol) en THF (25 mL) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agit� durante 18 horas. Se agregó una solución de metilamina 2N en THF (7,50 mL, 15,00 mmol) y la solución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapor� y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL). La solución se lav� consecutivamente 30 con agua (2x 50 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor�. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y la mezcla se lav� consecutivamente con una solución de NaOH 2M (50 mL), agua (50 mL) y después con una solución saturada de NaCl (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor� para proporcionar 2-amino-3-fluoro-N-metilbenzamida (1,349g, 80% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) 5 2,91 (3H, d), 5,52 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,49 (1H, td), 6,93 - 7,04 (2H, m); Espectro de masa: m/z (ESI+)

35 (M+H)+ = 169,34.

Ejemplo 3.40

2-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-6-fluoro-N-metil-benzamida

Se suspendieron 1,3-dimetilpirazol-4-amina (70,8 mg, 0,64 mmol), 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-6-fluoro-Nmetilbenzamida (100 mg, 0,32 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (36,8 mg, 0,06 mmol) y terc-but�xido de sodio (45,9 mg, 0,48 mmol) en dioxano (3 mL). La mezcla se degasific� con nitrógeno, se agregó 5 bis(dibencilidaneacetona)paladio (28 mg, 0,049 mmol) y la mezcla se calentó a 150�C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y la mezcla se acidific� con una solución de HCl 2M en MeOH. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución 0,7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 3.40 (46,4 mg, 38% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,99 (3H, s), 2,71 (3H, d), 3,62

10 (3H, s), 6,53 (1H, d), 6,92 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,42 (1H, td), 7,73 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,49 (1H, m), 8,68 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 389,3 y 391,3.

La 2-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-6-fluoro-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Una mezcla de acetato de paladio(II) (53,4 mg, 0,24 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (206 mg, 0,36

15 mmol), carbonato de cesio (3875 mg, 11,89 mmol), 2-amino-6-fluoro-N-metilbenzamida (1000 mg, 5,95 mmol) y 2,5dicloro-4-yodopiridina (1710 mg, 6,24 mmol) en dioxano (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 80�C durante 18 horas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente, se filtr� y se evapor�. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) y la mezcla se lav� consecutivamente con una solución saturada de NaHCO3 (2x 100 mL), agua (100 mL) y después con una solución saturada de NaCl (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor�. El

20 residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 2-[(2,5-dicloropiridin-4il)amino]-6-fluoro-N-metilbenzamida (486 mg, 26% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,74 (3H, d), 6,96 (1H, d), 7,15 (1H, ddd), 7,37 (1H, d), 7,54 (1H, td), 8,26 (1H, s), 8,54 (1H, m), 9,09 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 314,26 y 316,21 y 318,23.

25 La 2-amino-6-fluoro-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se puede preparar como se describe en la literatura (Engelhardt, H.; Reiser, U.; Zahn, S. K.; Hauptmann, R.; Steegmaier, M.; Guertler, U.; Hoffmann, M.; Grauert, M.; Stadtmueller, H. Preparation of 2-arylaminopyrimidines as polo-like kinase inhibitors. EP1598343).

Ejemplo 3.41

2-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metil-benzamida

F

30 Se hicieron reaccionar 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina y 2-(2,5-dicloropiridin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metilbenzamida de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 3.40 para proporcionar 2-(5-cloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4ilamino)piridin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metilbenzamida (16,1 mg) como un sólido beige. espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,06 (3H, s), 2,77 (3H, d), 3,69 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,01

35 (1H, s), 8,72 (1H, m), 9,70 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 389.

Se prepar� la 2-(2,5-dicloropiridin-4-ilamino)-5-fluoro-N-metilbenzamida utilizada como material de partida a partir de 2amino-5-fluoro-N-metilbenzamida (585 mg, 3,48 mmol; preparada a partir de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 3.39, material de partida; Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 169) y 2,5-dicloro-4-yodopiridina (1000 mg, 3,65 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 3.40, material de partida: 145 mg, sólido. Espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,76 (3H, d), 7,05 (1H, d), 7,42 (1H, td), 7,57 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,72 (1H, m), 9,99 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 314.

Ejemplo 3.42

2-[[5-Cloro-2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metil-benzamida

Se hicieron reaccionar 1,3-dimetilpirazol-4-amina y 2-(2,5-dicloropiridin-4-ilamino)-4-fluoro-N-metilbenzamida de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 3.40 para proporcionar 2-(5-cloro-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4ilamino)piridin-4-ilamino)-4-fluoro-N-metilbenzamida (23 mg) como un sólido beige. Espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,02 (3H, s), 2,71 (3H, d), 3,64 (3H, s), 6,72 (1H, d), 6,86 (1H, td), 7,27 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,79 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,63 (1H, m), 10,43 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 389.

La 2-(2,5-dicloropiridin-4-ilamino)-4-fluoro-N-metilbenzamida utilizada como material de partida se prepar� a partir de 2amino-4-fluoro-N-metilbenzamida (585 mg, 3,48 mmol; preparada a partir de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 3.39, material de partida; Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 169) y 2,5-dicloro-4-yodopiridina (1000 mg, 3,65 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 3.40, material de partida: 120 mg, sólido. espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,77 (3H, d), 7,03 (1H, td), 7,35 (1H, d), 7,48 (1H, ddd), 7,80 (1H, dd), 8,32 (1H, s), 8,73 (1H, m), 10,78 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 314.

Ejemplo 4.01

2-[[5-Fluoro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Se disolvió ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (60 mg, 0,156 mmol) en DMA (4 mL). Se agregó pirrolidina (78 μl, 0,936 mmol), seguido de la adición por goteo de una solución de HATU (71 mg, 0,187 mmol) en DMA (1 mL). La mezcla se agit� a 22�C durante 16 horas y se evaporaron. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (10 mL) y agua (10 mL). La capa acuosa se separ� y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con una mezcla de 24% de MeOH (que contenía un 10% de NH3 acuoso) en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.01 (29 mg, 42% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 1,90 (4H, m), 2,79 (3H, d), 3,44 (4H, m), 4,93 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,94 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,66 (1H, q), 10,11 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 438,5.

El ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) La reacción se realizó en 2 partidas: se agregó terc-but�xido de sodio (773 mg, 8,05 mmol) a una suspensión de dihidrocloruro de ácido 2-(4-aminopirazol-1-il)acético (0,478 g, 2,23 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) a 22 �C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agit�, se sometió a sonicaci�n durante 5 minutos y se agregaron 2-[(2-cloro-5fluoropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (250 mg, 0,90 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (82 mg, 0,15 mmol) y la suspensión resultante se purg� con nitrógeno. Se agregó tris(dibencilidaneacetona)dipaladio (65 mg, 0,071 mmol) y la mezcla se purg� con nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 150�C durante 60 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. Se combinaron ambas partidas y se evaporaron. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (150 mL) y una solución de NaOH 0,1N (150 mL). La capa acuosa se separ�, se lav� con CH2Cl2 (100 mL) y se ajust� hasta un pH de 4 mediante la adición de una solución de HCl 2N. La mezcla acuosa se lav� con CH2Cl2 (100 mL), se filtr� y se evapor�. El residuo se tritur� con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH (150 mL) y la mezcla resultante se filtr�. El sólido se lav� con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH (3x 150 mL) y los filtrados combinados se evaporaron para proporcionar ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (440 mg, 64% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,79 (3H, d), 4,69 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,08 (1H, ddd), 7,33 (1H, s), 7,51 (1H, d), 7,55 (1H, ddd), 7,73 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,70 (1H, q), 10,10 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 385,34.

La 2-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó carbonato de cesio (651 mg, 2,00 mmol) a una mezcla de 2-amino-N-metilbenzamida (150 mg, 1,00 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (257 mg, 1,00 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (35 mg, 0,06 mmol) y acetato de paladio(II) (9 mg, 0,04 mmol) en dioxano (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y la suspensión resultante se calentó a 80�C durante 24 horas. La mezcla se filtr� a través de Celite y el residuo se lav� con CH2Cl2 (20 mL). El filtrado se evapor� y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (40 mL) y se lav� consecutivamente con una solución saturada de NaHCO3 (25 mL), agua (25 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor� hasta proporcionar un sólido. El sólido se tritur� en CH2Cl2 para proporcionar 2-(2cloro-5-fluoropiridin-4-ilamino)-N-metilbenzamida (231 mg, 83 % de rendimiento); espectro 1H NMR (300,132 MHz, d6 DMSO + d4 ácido acético): 5 2,76 (3H, s), 7,19 (1H, m), 7,22 (1H, d), 7,50 - 7,58 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 8,19 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 280,0 y 282,0.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4.01.

Rx

4.02: N N 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-[metil-(1metil-4-piperidil)amino]-2-oxoetil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 1,42 - 1,53 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,79 2,83 (5H, m), 4,17 (1H, m), 5,01 (1H, s), 5,07 (1H, s), 6,70 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,56 (1H, d), 10,11 (1H, s). 495,5

(continuación)

4.03: O N 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(2metoxietil-metil-amino)-2-oxoetil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 456,5

4.04: N N 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(4-metil1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 481,5

4.05: O N 2-[[5-fluoro-2-[[1-(2-morfolino2-oxo-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 454,4

4.06: N N 2-[[2-[[1-[2-(4-dimetilamino-1piperidil)-2-oxo-etil]pirazol-4il]amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 1,22 - 1,39 (2H, m), 1,76 (2H, m), 2,20 (6H, s), 2,61 - 2,68 (2H, m), 2,79 (3H, d), 3,03 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,98 - 5,09 (2H, m), 6,70 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 7,34 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,88 (1H, s), 7,94 (1H, d), 8,57 (1H, s), 8,66 (1H, d), 10,11 (1H, s). 495,5

4.07: N N 2-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(4metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 467,5

Ejemplo 4.08 2-[[5-Fluoro-2-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Una mezcla de 1-metilpirazol-4-amina (41,7 mg, 0,43 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (41,4 mg, 0,07 mmol), bis(dibencilidaneacetona)paladio (32,7 mg, 0,057 mmol), terc-but�xido de sodio (51,5 mg, 0,54 mmol) y 2-[(2cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-N-metilbenzamida (100 mg, 0,36 mmol) se suspendió en dioxano (3 mL). La mezcla se 10 calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.08

(51,2 mg, 42% de rendimiento); espectro 1H NMR: (300 MHz, DMSO) 5 2,78 (3H, d), 3,77 (3H, s), 6,66 - 6,68 (1H, m), 7,07 - 7,10 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,47 - 7,56 (2H, m), 7,69 - 7,72 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,91 - 7,92 (1H, m), 8,51 (1H, s), 8,64 (1H, q), 10,08 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 341,04.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4.08.

HN

Rx

4.09: O N N 2-[[5-fluoro-2-[(1-tetrahidropiran-4ilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]N-metil-benzamida 1,87 - 1,94 (4H, m), 2,77 -2,78 (3H, m), 3,38 - 3,51 (2H, m), 3,93 3,97 (2H, m), 4,31 - 4,37 (1H, m), 6,67 (1H, d), 7,05 - 7,10 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,46 - 7,55 (2H, m), 7,69 - 7,72 (1H, m), 7,92 (2H, d), 8,49 (1H, s), 8,64 (1H, q), 10,08 (1H, d) 411,13

4.10: N N 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]N-metil-benzamida 2,08 (3H, s), 2,77 - 2,79 (3H, m), 3,69 (3H, s), 6,74 - 6,77 (1H, m), 7,04 - 7,10 (1H, m), 7,47 -7,54 (2H, m), 7,69 - 7,72 (1H, m), 7,84 7,89 (3H, m), 8,64 (1H, q), 10,08 (1H, d) 355,11

4.11: N N N 2-[[5-fluoro-2-[[1-(1-metil-4piperidil)pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-N-metil-benzamida 1,83 - 2,07 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,78 (3H, d), 2,84 (2H, m), 4,02 (1H, m), 6,66 (1H, d), 7,08 (1H, ddd), 7,35 (1H, d), 7,49 (1H, m), 7,54 (1H, dd), 7,71 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,47 (1H, s), 8,65 (1H, m), 10,08 (1H, d) 424,42

Ejemplo 4.12 8-[[2-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Una mezcla de 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,33 mmol), 1,310 dimetilpirazol-4-amina (48 mg, 0,43 mmol), terc-but�xido de sodio (51,5 mg, 0,54 mmol) y 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (41,4 mg, 0,07 mmol) en anhidro dioxano (3 mL) se degasific� con nitrógeno y se agregó

bis(dibencilidaneacetona)paladio (32,7 mg, 0,057 mmol). La mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Se agregó MeOH y la mezcla se cargó en una columna SCX. El producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución de NH3 7M en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y

5 se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.12 (50,1 mg, 40% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 2,09 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,55 (2H, t), 3,70 (3H, s), 6,83 - 6,85 (2H, m), 7,38 - 7,43 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,89 (2H, t), 11,24 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 381,56.

La 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

10 (a) Se agregaron 8-amino-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (1,369 g, 7,77 mmol), carbonato de cesio (5,06 g, 15,54 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,270 g, 0,47 mmol), acetato de paladio(II) (0,070 g, 0,31 mmol) a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (2,000 g, 7,77 mmol) en dioxano (150 mL) a 20�C bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 80�C durante 4 horas y se dej� reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtr� a través de Celite y el residuo se lav� con CH2Cl2 (20 mL). El filtrado se evapor� y

15 el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL) y se lav� consecutivamente con agua (2x 150 mL) y una solución saturada de NaCl (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evapor� hasta proporcionar un sólido. El sólido se tritur� con Et2O y se secó al vacío para proporcionar 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (2,117 g, 89 % de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 2,97 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,57 (2H, t), 6,97 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,47 - 7,49 (2H, m), 8,26 (1H, d), 11,66 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 306,39 y

20 308,36.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4.12.

4.13a: O N H N N 8-[[5-fluoro-2-[[1-[(3R)-6oxopiperidin-3-il]pirazol-4il]amino]piridin-4-il]amino]-2metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona 2,12 - 2,18 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,42 - 3,53 (2H, m), 3,46 3,50 (2H, dd), 3,57 (2H, t), 4,53 - 4,60 (1H, m), 6,77 (1H, d), 6,87 (1H, dd), 7,39 - 7,46 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,93 - 7,97 (1H, m), 8,58 (1H, s), 11,26 (1H, d) 450,7

4.14: N N 8-[[5-fluoro-2-[(1-metilpirazol4-il)amino]-4-piridil]amino]-2metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona 2,95 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,77 (3H, s), 6,76 (1H, d), 6,85 - 6,86 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,39 - 7,46 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d), 8,54 (1H, s), 11,25 (1H, d) 367,56

4.15: O N N 8-[[5-fluoro-2-[(1tetrahidropiran-4-ilpirazol-4il)amino]-4-piridil]amino]-2metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona 1,87 - 1,95 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,40 - 3,49 (2H, m), 3,54 (2H, t), 3,93 - 3,97 (2H, m), 4,32 - 4,36 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,85 - 6,90 (1H, m), 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,43 (1H, t), 7,94 (2H, d), 8,52 (1H, s), 11,25 (1H, d) 437,68

4.16: N N N 8-[[5-fluoro-2-[[1-(1-metil-4piperidil)pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 450,55

a La (R)-5-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó una solución de DIAD (2,95 mL, 15,00 mmol) en THF (5 mL) durante un periodo de 60 minutos a una solución agitada de (S)-5-hidroxipiperidin-2-ona (1,382 g, 12,00 mmol), trifenilfosfina (3,93 g, 15,00 mmol) y 4-nitro-1Hpirazol (1,131 g, 10 mmol) en THF (15 mL), enfriado a 0�C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agit� a 0�C durante 1 hora, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla de reacción se concentr� al vacío y se agregó una mezcla de 20% de EtOAc en isohexano (60 mL), agitándose vigorosamente. La mezcla se agit� durante 20 minutos y se filtr�. El sólido se lav� primero con EtOAc y después con Et2O y se secó al aire para proporcionar (5R)-5-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-2-ona (1,623 g, 77% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 2,29 (4H, m), 3,56 (2H, dd), 4,75 (1H, m), 7,59 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,96 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 211,41.

b) Una mezcla de 10% paladio sobre carbono (118 mg, 0,11 mmol) y (5R)-5-(4-nitropirazol-1-il)piperidin-2-ona (1,625 g, 7,73 mmol) en EtOH (50 mL) se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtr� a través de Celite y se cargó en una columna SCX. El producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución 0,7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar (R)-5-(4amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (1,343 g, 96% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 2,12 (4H, m), 3,35 (2H, dd), 3,76 (2H, s), 4,33 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,41 (1H, s, NH); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 181,38.

Ejemplo 4.17

8-[[5-Fluoro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Una mezcla de 8-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,33 mmol), 4-(4aminopirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (114 mg, 0,43 mmol), terc-but�xido de sodio (51,5 mg, 0,54 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (41,4 mg, 0,07 mmol) en anhidro dioxano (3 mL) se degasific� con nitrógeno y se agregó bis(dibencilidaneacetona)paladio (32,7 mg, 0,057 mmol). La mezcla se calentó a 150�C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Se agregó MeOH (0,40 mL) y la mezcla se cargó en una columna SCX. El producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución 7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se agit� en una solución de HCl en dioxano (2 mL) durante la noche y se purificó directamente mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.17 (1,8 mg, 1% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 1,70 - 1,79 (2H, m), 1,89 (2H, d), 2,26 - 2,28 (2H, m), 2,54 (1H, d), 2,60 - 2,64 (1H, m), 2,71 - 2,74 (2H, m), 2,96 (1H, d), 3,00 (1H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 (2H, t), 4,06 - 4,14; Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 436,63.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4.17.

1,50 (1H, t), 1,67 (1H, d), 1,80 -

N: 1,85 (1H, m), 2,05 (1H, d), 2,26 - 2,28 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,05

N: 8-[[5-fluoro-2-[[1-(3-piperidil)pirazol (3H, s), 3,10 - 3,15 (2H, m), 3,55

4.18: 4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil (2H, t), 4,01 - 4,04 (1H, m), 6,75 436,14

: 3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (1H, dd), 6,86 - 6,87 (1H, m), 7,35

N H: - 7,35 (1H, m), 7,41 - 7,43 (2H, m), 7,92 (1H, s), 7,95 (2H, d), 8,49

(1H, s), 11,25 (1H, s)

1,72 - 1,82 (2H, m), 1,89 -1,95 (2H, m), 2,26 - 2,28 (2H, m), 2,61

4.19a: HN N N 8-[[5-fluoro-2-[[1-(4-piperidil)pirazol3-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil3,4-dihidroisoquinolin-1-ona 2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,05 (3H, s), 3,56 (2H, t), 3,97 - 4,00 (1H, m), 6,01 (1H, d), 6,85 - 6,88 (1H, m), 7,53 (2H, t), 7,54 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,96 (1H, s), 11,44 (1H, s) 436,7

a El 4-(3-aminopirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó por goteo DIAD (5,22 mL, 26,53 mmol) a una solución agitada de 3-nitro-1H-pirazol (2 g, 17,69 mmol), 4hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,56 g, 17,69 mmol) y trifenilfosfina (5,80 mL, 26,53 mmol) en THF (30 5 mL), enfriado a 0�C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agit� a 0�C durante 10 minutos, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla se diluyó con isohexano (80 mL) y EtOAc (20 mL) y se agit� vigorosamente. La mezcla se filtr� y el residuo se lav� con isohexano (20 mL). Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 20-100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(3

10 nitropirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,874 g, 17% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 1,42 (9H, s), 1,77 -1,83 (2H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 2,87 - 2,93 (2H, m), 4,04 - 4,09 (2H, m), 4,49 - 4,55 (1H, m), 7,07 (1H, d), 8,13 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M-tBu+H)+ = 240,98.

b) Se agitaron 4-(3-nitropirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (874 mg, 2,95 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (78 mg, 0,074 mmol) en EtOH (20 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtr� a

15 través de Celite y el filtrado se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de MeOH en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 4-(3-aminopirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un CH2Cl2 aducto (820 mg); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 1,41 (9H, s), 1,64 - 1,73 (2H, m), 1,88 - 1,91 (2H, m), 2,81 - 2,92 (2H, m), 3,97 - 4,01 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,37 (1H, d), 7,34 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M-tBu+H)+ = 211,43.

20 Ejemplo 4.20

8-[[5-Fluoro-2-[[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona

Se disolvió ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (50 mg, 0,121 mmol) en DMA (4 mL). Se agregó pirrolidina (0,081 mL, 0,974 mmol), seguido de la adición por goteo de una solución de HATU (56 mg, 0,146 mmol) en DMA (1 mL). La mezcla se agit� a 22�C durante 16 horas y se concentr� 5 al vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (10 mL) y agua (10 mL). La capa acuosa se separ� y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). Los orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con una mezcla de 2-4% de MeOH (que contenía un 10% de NH3 acuoso) en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.20 (11 mg, 20% de rendimiento); espectro 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5 1,78 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,31 (2H, m), 3,46 (2H, m),

10 3,56 (2H, t), 4,93 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (1H, dd), 7,35 (1H, s), 7,41 - 7,47 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,59 (1H, s), 11,28 (1H, s); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 464,4.

El ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético, utilizado como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) La reacción se realizó en 2 partidas: se agregó terc-but�xido de sodio (778 mg, 8,09 mmol) a una suspensión de

15 dihidrocloruro del ácido 2-(4-aminopirazol-1-il)acético (481 mg, 2,25 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) a 22�C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agit�, se sometió a sonicaci�n durante 5 minutos, se agregaron 8-[(2-cloro-5fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (275 mg, 0,90 mmol) y 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (84 mg, 0,15 mmol) y la suspensión resultante se purg� con nitrógeno. Se agregó tris(dibencilidaneacetona)dipaladio (66 mg, 0,072 mmol) y la mezcla se purg� con nitrógeno. La mezcla se calentó a

20 150�C durante 60 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. Las dos partidas se combinaron y la mezcla se evapor�. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (150 mL) y una solución de NaOH 0,1N (150 mL). La capa acuosa se separ�, se lav� con CH2Cl2 (100 mL) y se ajust� hasta un pH 4 con solución de HCl 2N. La mezcla acuosa se lav� con CH2Cl2 (100 mL), se filtr� y se evapor�. El residuo se tritur� con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH (150 mL). La mezcla se filtr� y el residuo se lav� con una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH. Los filtrados

25 combinados se evaporaron para proporcionar 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2il]amino]pirazol-1-il]ácido acético (400 mg, 54% de rendimiento); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 411,37.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4.20.

Rx

4.21: N N H N-(3-dimetilaminopropil)-2-[4-[[5fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2piridil]amino]pirazol-1-il]acetamida 1,53 (3H, tt), 2,08 (6H, s), 2,21 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,06 (1H, s), 3,11 (2H, dt), 3,57 (3H, t), 4,69 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,44 - 7,47 (2H, m), 7,93 (1H, t), 7,94 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,63 (1H, s), 11,28 (1H, d). 495,5

4.22: N N H N-(2-dimetilaminoetil)-2-[4-[[5-fluoro4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2piridil]amino]pirazol-1-il]acetamida 2,19 (6H, s), 2,36 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,19 (2H, dt), 3,57 (2H, t), 4,71 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,39 (1H, s), 7,42 - 7,47 (2H, m), 7,87 (1H, t), 7,94 (1H, s), 7,96 (1H, d), 8,62 (1H, s), 11,28 (1H, s) 481,5

4.23: O N H 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2metoxietil)acetamida 2,97 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,28 3,31 (5H, m), 3,37 (2H, t), 3,57 (2H, t), 4,72 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,96 (1H, d), 8,03 (1H, t), 8,61 (1H, s), 11,28 (1H, d). 468,4

4.24: O N 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2piridil]amino]pirazol-1-il]-N-(2metoxietil)-N-metil-acetamida 482,5

4.25: O N 8-[[5-fluoro-2-[[1-(2-morfolino-2-oxoetil)pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 480,5

4.26: N N 8-[[5-fluoro-2-[[1-[2-(4-metilpiperazin1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 493,5

Ejemplo 4.27

8-[[5-Fluoro-2-[[1-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona

NN

NH

Se disolvió ácido 2-[4-[[5-fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]pirazol-1-il]acético (50 mg, 0,121 mmol) en DMA (4 mL). Se agregó N-metil-N-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,195 g, 0,974 mmol), seguido de la adición por goteo de una solución de HATU (56 mg, 0,146 mmol) en DMA (1 mL). La mezcla se agit� a 5 22�C durante 16 horas y se concentr� al vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (10 mL) y agua (10 mL). La capa acuosa se separ� y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). Los orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre sílice, eluyendo con una mezcla de 2-4% de MeOH (que contenía un 10% de NH3 acuoso) en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de CH2Cl2/MeOH (5 mL) y HCl 4M en dioxano (1 mL) y la mezcla se agit� durante 16 horas a 22�C. La

10 mezcla se evapor� y el residuo se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se cargó en una columna SCX (que se había equilibrado con 30% de MeOH en DCM). El producto se eluy� con una mezcla de un 30% de MeOH en CH2Cl2 y después con una mezcla de un 30% de MeOH (que contenía NH3 3M) en CH2Cl2, las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.27 (36 mg, 60% de rendimiento); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 493,5.

15 Ejemplo 4.28

7-[[2-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-4-piridil]amino]-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-metil-isoindolin-1-ona

NN

Una mezcla de 7-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (150 mg, 0,36 mmol), 1,3-dimetilpirazol-4-amina (80 mg, 0,72 mmol), carbonato de cesio (234 mg, 0,72 mmol), 9,9-dimetil-4,520 bis(difenilfosfino)xanteno (24,92 mg, 0,04 mmol) y acetato de paladio(II) (6,45 mg, 0,03 mmol) se suspendió en DMA (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 150�C durante 60 minutos en un reactor de microondas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtr� y el filtrado se evapor�. El residuo se disolvió en MeOH (20 mL) y la solución hizo ácida (pH6) mediante la adición de HCl 2M. La mezcla se cargó en una columna SCX y el producto se eluy� primero con MeOH y después con una solución 0,7M de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían 25 producto se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.28 (45,4 mg, 26% de rendimiento); espectro 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 1,02 (6H, d), 2,11 (3H, s), 2,60 (4H, t), 2,70 (1H, m), 2,99 (4H,m), 3,06 (3H, s),

3,70 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,86 - 7,93 (3H, m), 9,26 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 493,44.

La 7-[(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

a) Se agregó carbonato de cesio (960 mg, 2,95 mmol) a 7-amino-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1ona (425 mg, 1,47 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (379 mg, 1,47 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (51,2 mg, 0,09 mmol) y acetato de paladio(II) (13,23 mg, 0,06 mmol) en dioxano (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 80�C durante 18 horas y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtr� y se evapor� el filtrado. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mL), la solución se lav� consecutivamente con una solución saturada de NaHCO3 (75 mL), agua (75 mL) y finalmente con una solución saturada de NaCl (75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor�. El residuo se tritur� con Et2O y se secó para proporcionar 7-[(2cloro-5-fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-4-(4-propan-2-ilpiperazin-1-il)-3H-isoindol-1-ona (432 mg, 70% de rendimiento); espectro 1H NMR (300,132 MHz, CDCl3): 5 1,11 (6H, d), 2,70 (4H, m), 2,76 (1H, m), 3,07 (4H, m), 3,18 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,33 -7,41 (2H, m), 8,06 (1H, d), 9,40 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 418,31.

Ejemplo 4.29

3-[[5-Fluoro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1Hpirazol-4-carbonitrilo

Se calentó una mezcla de 3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (68 mg, 0,33 mmol), 8-[(2-cloro-5fluoropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,33 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (23 mg, 0,04 mmol), acetato de paladio(II) (6 mg, 0,026 mmol) y carbonato de cesio (215 mg, 0,66 mmol) en DMA (2 mL) durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DMA y se cargó en una columna SCX. La mezcla se eluy� primero con agua seguido de MeOH antes de eluirse con una solución 0,7N de NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Ejemplo 4.29; espectro 1H NMR (300,132 MHz, DMSO): 5 2,20 (3H, s), 2,41 (4H, t), 2,98 (2H, t), 3,06 (3H, s), 3,29 (4H?, m, oculto bajo un pico de agua), 3,58 (2H, t), 6,97 (1H, dd), 7,44 - 7,51 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,96 (2H, s), 8,25 (1H, d), 11,56 (1H, d); Espectro de masa: m/z (ESI+) (M+H)+ = 476,76.

El 3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo, utilizado como material de partida, se puede preparar como se describe en la literatura (Tomcufcik, A. S.; Meyer, W. E.; Tseng, S. S. Pyrazolylpiperazines. US4562189).

Ejemplo 5.01

8-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Una suspensión de 8-amino-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (23,06 mg, 0,13 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol, Ej. 2.02), acetato de paladio(II) (1,469 mg, 6,54 �mol), 9,9dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (7,57 mg, 0,01 mmol) y carbonato de cesio (85 mg, 0,26 mmol) en dioxano (1 ml)

5 se agit� a 80 �C durante la noche bajo nitrógeno.

Los mismos reactivos se disolvieron en DMA (1 mL) y se sellaron en un tubo para microondas. Se insufl� argón a través de la mezcla de reacción y la reacción se calentó hasta 150 �C durante un periodo de 30 minutos en un reactor de microondas. Los elementos brutos se combinaron, se vertieron en una columna de gel de sílice y se purificaron mediante cromatograf�a ultrarrápida eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1). El solvente se evapor� a 10 sequedad. La trituración con algunas gotas de MeCN proporcion� un sólido que se recogió en Et2O, se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 33,7 %) como un sólido blanco. Espectro 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2,16 (s, 3H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,513,58 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 431.

Ejemplo 5.02

15 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-6-metoxi-N-metil-benzamida

NH O

O

F FHN

F N NH

NN

Una suspensión de 2-amino-6-metoxi-N-metilbenzamida (2,48 g, 13,8 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5(trifluorometil)piridin-2-amina (2,63 g, 6,88 mmol), acetato de paladio(II) (0,077 g, 0,34 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (0,398 g, 0,69 mmol) y carbonato de cesio (4,48 g, 13,77 mmol) en dioxano (37 mL) se

20 degasific� con argón y se agit� a 100 �C durante 3 horas.

La mezcla de reacción se concentr� a sequedad, se diluyó con EtOAc (80 ml), se lav� con agua (1 x 50 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y concentr� para proporcionar un aceite. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y 3 a 8% de MeOH en EtOAc. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar una espuma que se disolvió en DCM (12 ml). Un sólido se form� después de algunos

25 minutos, se filtr� y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,570 g, 52,5 %). espectro 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2,15 (s, 3H), 2,97 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,44 (q, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,56 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 435.

�ngulo 2-Theta �: % de intensidad �ngulo 2-Theta � % de intensidad �ngulo 2-Theta � % de intensidad �ngulo 2-Theta � % de intensidad

2,656 5,952 6,004: 14,7 10,6 8,4 15,66 15,865 16,05 100 43,8 31,3 21,181 21,255 21,765 57,2 56,7 38 25,435 25,686 26,097 29,5 27,6 17,8

7,509: 19 16,958 24,9 22,287 26 26,644 15,6

7,819: 12,1 17,844 15,6 22,555 18,6 26,805 22,8

9,194: 29,4 17,893 18,8 22,572 17,6 27,774 22,4

9,878: 44,4 18,429 53,6 22,793 34 27,815 23,2

12,661: 24 18,762 36,2 23,513 23,2 28,088 16,2

13,231: 22,7 19,343 14,5 23,657 32,5 28,678 15,3

14,05: 14,6 19,849 40 24,153 13,8 30,34 10,1

14,399: 57,2 20,098 45,2 24,99 21,1 33,009 8,9

14,869: 42,1 20,417 27,3 25,047 18,9 33,026 9,3

14,98: 36,5 20,52 29,7 25,367 24,3 39,597 7,4

La 2-amino-6-metoxi-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

Se agregó fosgeno por goteo (4,72 ml, 8,97 mmol; 20% en tolueno) a una solución de ácido 2-amino-6-metoxibenzoico (1 g, 5,98 mmol) en hidróxido de sodio 2N acuoso (6,28 ml, 12,56 mmol) y agua (15 ml), que se enfri� a 0�C durante un 5 periodo de 15 minutos, manteniendo la temperatura a 0-5�C. La suspensión resultante se agit� a 0�C durante 15 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lav� con agua seguido de una pequeña cantidad de acetonitrilo y éter y se secó al vacío a 40�C para proporcionar 5-metoxi-1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (0,760 g, 65,8 %) como un sólido beige. Se agregó metilamina al 40% acuosa (1,57 ml, 18,1 mmol) a una suspensión agitada de 5-metoxi-1H-3,1benzoxazina-2,4-diona (700 mg, 3,62 mmol; ) en agua (5 ml). La solución resultante se agit� a temperatura ambiente

10 durante 36 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lav� consecutivamente con carbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evapor� para proporcionar 2-amino-6-metoxi-Nmetilbenzamida (457 mg, 70,0 %) como un sólido blanco. espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO): 2,73 (d, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,79 (bs, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,98 (q, 1H).

Ejemplo 5.03

15 6-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona

NO O F FHN

F

N NH

NN

Se hicieron reaccionar 6-amino-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5-ona (151 mg, 0,79 mmol, ver el Ejemplo 3.22) y N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,39 mmol) utilizando el procedimiento en el Ejemplo 5.02, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Bridge de fase inversa (C-18, sílice de 5 micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 ml / minuto) y 5 mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0,2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente, seguido de cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1). El solvente se evapor� a sequedad y se tritur� en una mezcla de 30% de tBuOMe en pentano para proporcionar el compuesto del títulos como un espuma blanca clara (95 mg, 54%). espectro 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2,15 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H),

10 7,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 447.

Ejemplo 6.01

8-[[5-cloro-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Se suspendieron 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,31 mmol, Ejemplo

15 3.23), 1-metilpirazol-5-amina (60,3 mg, 0,62 mmol), carbonato de cesio (121 mg, 0,37 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (28,7 mg, 0,05 mmol) y acetato de paladio(II) (5,57 mg, 0,02 mmol) en dioxano (2 mL) y se selló en un tubo. La reacción se desgasific�, se purg� con nitrógeno y se calentó hasta 100 �C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtr�, se lav� con DCM y se concentr� a sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Bridge de fase inversa (sílice de 5 micrones, 30 mm de diámetro,

20 150 mm de largo) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0,2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones se evaporaron a sequedad para proporcionar 8-(5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol5-ilamino)piridin-4-ilamino)-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (83 mg, 69,8 %) como un grey sólido. espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO): 2,95 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 6,19 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,26 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 383.

25 Los siguientes Ejemplos se realizaron mediante la reacción de 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona y el aminoheteroarilo correspondiente utilizando el procedimiento anterior, salvo que la mezcla se calentó durante 18 horas:

#: Rx Nombre Espectro de masa: ESI+ MH+ Espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO)

6.02: N N 8-[[5-cloro-2-[(2,5dimetilpirazol-3-il)amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 397 2,08 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 11,26 (s, 1H)

(continuación) (continuación)

#: Rx Nombre Espectro de masa: ESI+ MH+ Espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO)

6.03: NN 8-[[5-cloro-2-[(1,5dimetilpirazol-4-il)amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 397 2,12 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 734-7,42 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,14 (s, 1H)

6.04a: NN 8-[[5-cloro-2-[(1-etil-3-metilpirazol-4-il)amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 411 1,32 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 3,99 (q, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 11,19 (s, 1H)

6.05: N N 8-[[5-cloro-2-[(5-ciclopropil-2metil-pirazol-3-il)amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 423 0,56-0,62 (m, 2H), 0,770,84 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 802 (s, 1H), 8,62 (bs, 1H), 11,25 (s, 1H)

6.06: N N 8-[[5-cloro-2-[(2-etilpirazol-3il)amino]-4-piridil]amino]-2metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona 397 1,26 (t, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,99 (q, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39-7,46 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H), 11,26 (s, 1H)

6.07: N N 8-[[5-cloro-2-[(1-metilpirazol3-il)amino]-4-piridil]amino]-2metil-3,4-dihidroisoquinolin-1ona 383 2,97 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,07 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 11,36 (s, 1H)

#: Rx Nombre Espectro de masa: ESI+ MH+ Espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO)

6.08: N N 8-[[2-[(2-terc-butil-5-etil-4metil-pirazol-3-il)amino]-5cloro-4-piridil]amino]-2-metil3,4-dihidroisoquinolin-1-ona 467 1,12 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,71 (s, 3H), 2,46(q, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (bs, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,23 (s, 1H)

6.09: NN 8-[[5-cloro-2-[(1isoButilpirazol-4-il)amino]-4piridil]amino]-2-metil-3,4dihidroisoquinolin-1-ona 425 0,84 (d, 6H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 9,02 (bs, 1H), 11,53 (bs, 1H)

a Se us� sal hidrocloruro de 1-etil-3-metilpirazol-4-amina en lugar de la base libre y se us� carbonato de cesio (303 mg, 0,93 mmol, 3 equivalentes en comparación con 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona).

Ejemplo 8.01 N-metil-2-[[2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]benzamida

Se suspendieron 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida (100 mg, 0,30 mmol, Ejemplo 2.01), 1metilpirazol-5-amina (58,9 mg, 0,61 mmol), carbonato de cesio (119 mg, 0,36 mmol), 9,9-dimetil-4,510 bis(difenilfosfino)xanteno (28,1 mg, 0,05 mmol) y acetato de paladio(II) (5,45 mg, 0,02 mmol) en dioxano (1,5 mL) en un tubo sellado. La reacción se desgasific�, se purg� con nitrógeno y calentó hasta 100 �C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtr� y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters X-Bridge de fase inversa (C18, sílice de 5 micrones, 19 mm de diámetro, 100 mm de largo, tasa de flujo de 40 ml / minuto) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían un 0,2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que

15 contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 52,4 %) como un sólido anaranjado pálido. espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO): 2,77 (d, 3H), 3,63 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,13 (ddd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,68 (q, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 391.

Los siguientes Ejemplos se realizaron mediante la reacción de 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N20 metilbenzamida y el aminoheteroarilo correspondiente utilizando el procedimiento anterior:

F

#: Rx Nombre Espectro de masa: ESI+ MH+ Espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO)

8.02a: N N 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 405 2,08 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,54 (s, 3H), 6,01 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,68 (q, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,19 (s, 1H)

8.03: NN 2-[[2-[(1,5-dimetilpirazol-4il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 405 2,11 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,46 (bs, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,65 (q, 1H), 10,08 (s, 1H)

8.04b: NN 2-[[2-[(1-etil-3-metil-pirazol-4il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 419 1,31 (t, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,99 (q, 2H), 6,62 (bs, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,66 (q, 1H), 10,11 (s, 1H)

8.05b: NN 2-[[2-[(1-etilpirazol-4il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 405 1,34 (t, 3H), 2,77 (d, 3H), 4,07 (q, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,67 (q, 1H), 9,03 (bs, 1H), 10,13 (s, 1H)

8.06: N N 2-[[2-[(1-etilpirazol-3il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 405 1,27 (t, 3H), 2,77 (d, 3H), 3,95 (q, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,63 (bs, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (q, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,28 (s, 1H)

(continuación)

#: Rx Nombre Espectro de masa: ESI+ MH+ Espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO)

: 2-[[2-[(5-ciclopropil-2-metil 0,54-0,60 (m, 2H), 0,76

: pirazol-3-il)amino]-5 0,84 (m, 2H), 1,72-1,80

N: (trifluorometil)-4-piridil]amino]N-metil-benzamida (m, 1H), 2,75 (d, 3H), 3,52 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 6,66

8.07: N 431 (s, 1H), 7,13 (ddd, 1H),

7,48 (ddd, 1H), 7,55 (d,

1H), 7,70 (dd, 1H), 8,23 (s,

1H), 8,67 (q, 1H), 8,97 (s,

1H), 10,17 (s, 1H)

8.08: N N 2-[[2-[(2-etilpirazol-3il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 405 1,24 (t, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,96 (q, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (q, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,20 (s, 1H)

2-[[2-[(1-isoButilpirazol-4: 0,81 (d, 6H), 2,01-2,12 (m,

il)amino]-5-(trifluorometil)-4: 1H), 2,76 (d, 3H), 3,84 (d,

NN: piridil]amino]-N-metilbenzamida 2H), 6,59 (s, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,39 (s, 1H),

8.09: 433 7,46 (ddd, 1H), 7,54 (d,

1H), 7,70 (dd, 1H), 7,87 (s,

1H), 8,24 (s, 1H), 8,66 (q,

1H), 9,02 (bs, 1H), 10,14

(s, 1H)

8.10: NN N-metil-2-[[5-(trifluorometil)-2[(1,3,5-trimetilpirazol-4il)amino]-4piridil]amino]benzamida 419 1,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,75 (d, 3H), 3,60 (s, 3H), 6,17 (bs, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,43 (bs, 2H), 6,67 (d,

1H), 8,13 (d, 1H), 8,14 (s,

1H), 8,64 (q, 1H), 10,05 (s,

1H)

8.11c: NN 2-[[2-[(1-isopropilpirazol-4il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metilbenzamida 419 1,37 (d, 6H), 2,76 (d, 3H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,66 (q, 1H), 8,99 (bs, 1H), 10,12 (s, 1H)

8.12d: NN CF3 N-metil-2-[[2-[[1-metil-3(trifluorometil)pirazol-4il]amino]-5-(trifluorometil)-4piridil]amino]benzamida 459 2,76 (d, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,84 s, 1H), 7,11 (ddd, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,68 (q, 1H), 10,20 (bs, 1H)

a

Se mezclaron juntos 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida (3,36 g, 10,19 mmol), 1,3

dimetilpirazol-4-amina (1,133 g, 10,19 mmol), acetato de paladio(II) (0,183 g, 0,82 mmol), 9,9-dimetil-4,5

bis(difenilfosfino)xanteno (0,943 g, 1,63 mmol) y carbonato de cesio (3,98 g, 12,23 mmol) en dioxano (60 mL). La

reacci�n se degasific� con argón y se agit� a 90 �C durante 3 horas bajo argón. La mezcla de reacción se filtr�, se lav� con DCM y el filtrado se concentr� a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 2 a 8 % de MeOH en DCM. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar un sólido anaranjado. Este sólido se recristaliz� a partir de acetonitrilo y el sólido cristalino resultante se recogió por filtración, se lav� con acetonitrilo y se secó a un peso constante en un horno de vacío a 60�C para proporcionar el compuesto del título (1,875 g, 4,64 mmol, 45,5 %) como un sólido cristalino anaranjado transparente.

6,889: 34,2 21,528 17,9 25,379 5,5 31,092 2,2

9,872: 3,4 21,637 10,7 25,797 16,6 32,116 2,5

10,948: 1,9 21,85 18,1 26,084 8,7 32,564 6,4

11,612: 19,1 22,258 5,9 26,165 6,9 32,644 2,6

11,953: 61,8 22,321 7,7 26,474 3 33,426 3,1

13,708: 13,6 22,387 8,8 26,93 3,7 33,495 2,4

13,903: 4,4 22,447 5,7 27,14 3,4 33,676 2,3

14,588: 16,5 22,604 5 27,26 3,4 33,807 5,7

14,907: 15,8 22,675 3,6 27,324 2,3 33,895 3,6

15,897: 3 23,078 3,1 28,064 3 34,593 3,3

16,362: 13,9 23,139 3,6 28,139 4,7 34,954 4,4

16,498: 8,7 23,804 5,9 28,302 4,1 35,427 2,2

18,509: 7,9 23,861 4,4 28,975 2,4 35,851 1,6

19,502: 23,3 24,232 6 29,013 2,5 36,337 2,5

19,635: 26,3 24,284 9,7 29,913 7,6 36,44 2,4

20,043: 5,7 24,334 10,3 29,958 7,5 37,056 1,7

20,085: 5,4 24,4 8,3 30,055 5,3 38,205 2

20,487: 62,1 24,627 3 30,318 2,1 38,753 3,3

20,595: 100 24,845 4 30,517 4,1 38,886 3

21,301: 10,2 25,118 4,3 30,573 5 39,346 3

21,475: 25 25,319 6,2 30,66 4,5 39,607 2,2

El filtrado se concentr� a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna Waters

10 X-Bridge de fase inversa (sílice de 5 micrones, 30 mm de diámetro, 150 mm de largo) y mezclas polares decrecientes de agua (que contenían 0,2% de carbonato de amonio) y acetonitrilo como eluyente. Las fracciones se evaporaron a sequedad y el sólido restante se cristaliz� a partir de acetonitrilo. El sólido cristalino resultante se recogió por filtración, se lav� con acetonitrilo y se secó a un peso constante en un horno de vacío a 60�C para proporcionar more compuesto del título (0,309 g, 0,764 mmol, 7,50 %) como un sólido blanco.

b

15 Se us� la sal hidrocloruro de pirazol en lugar de la base libre y se us� carbonato de cesio (2,2 equivalentes en comparación con 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona).

c

Se us� sal tri hidrocloruro de pirazol en lugar de la base libre y se us� carbonato de cesio (5 equivalentes en comparación con 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona).

d

Se us� sal hidrocloruro de pirazol en lugar de la base libre y se us� carbonato de cesio (2,5 equivalentes en comparación con 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona).

5 Ejemplo 10

El espectro NMR en los Ejemplos 10.01 a 10.13 se registr� en un espectrómetro NMR JEOL Eclipse270 a 270 MHz (a aproximadamente 20 �C).

Ejemplo 10.01 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-metoxi-N-metil-benzamida

HN

F

Se insufl� gas de nitrógeno en 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (19 mg) y acetato de paladio(II) (4 mg) en dioxano (4 mL) durante 5 minutos. Se agregaron 2-Amino-5-metoxi-N-metilbenzamida (101 mg), N-(1,3-dimetilpirazol-4il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (126 mg) y carbonato de cesio (215 mg) y la reacción se calentó a un baño de aceite a una temperatura de 90 �C durante la noche. La reacción se enfri� a temperatura ambiente y se agregó DCM

15 (15 mL). Después de agitarse durante 5 minutos la suspensión se filtr� y la torta de filtrado se lav� con DCM (15 mL). El filtrado se concentr� al vacío y el residuo se purificó mediante cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: 3% a 6% de MeOH en DCM). El producto que contenía fracciones se combin� y se concentraron al vacío. Después de secarse durante 3 días a 40 �C. El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón rojizo pálido (121 mg, 85% de rendimiento).

20 espectro 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2,11 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,30 (q, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,34 (bs, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+

435.

Los siguientes compuestos se obtuvieron utilizando la anilina correspondiente de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 10.01:

25 Ejemplo 10.02

2-[[2-[(1,3-Dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,4-dimetil-benzamida

HN

Anilina usada: 2-amino-N,4-dimetilbenzamida

La reacción se calentó a un baño de aceite a una temperatura de 95 �C durante 90 minutos durante 90 minutos adicionales y se agit� durante la noche. Se agregó adicional dioxano desgasificado (3,7 mL) y la reacción calentó durante 3 horas adicionales en un baño de aceite a una temperatura de 95 �C.

5 Eluyente: 2% a 5% de MeOH en DCM para purificación. 95 mg, 68% de rendimiento del compuesto del título como un bloque rojo sólido. Espectro 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,14 (q, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 419.

Ejemplo 10.03 10 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,5-dimetil-benzamida

Anilina usada: 2-amino-N,5-dimetilbenzamida

119 mg, 86% de rendimiento del compuesto del título como un sólido blancuzco. Espectro 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2,13 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,95 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 6,13 (q, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,28 (d.1H), 15 7,30 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,28 (bs, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 419.

Ejemplo 10.04 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-metoxi-N-metil-benzamida

Anilina usada: 2-amino-4-metoxi-N-metilbenzamida

20 Eluyente: 2% a 10% de MeOH en DCM para purificación. 113 mg, 79% de rendimiento del compuesto del título como un sólido blancuzco. Espectro 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2,13 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 6,03 (q, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,09 (bs, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 435.

Ejemplo 10.05 25 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metil-benzamida

Anilina usada: 2-amino-4-fluoro-N-metilbenzamida

Eluyente: 2% a 10% de MeOH en DCM para purificación. 108 mg, 78% de rendimiento del compuesto del título como un sólido blancuzco. Espectro 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2,15 (s, 3H), 2,96 (d, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 6,02 (bs, 1H), 6,34 (bs, 1H), 6,65 (ddd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,11 (bs, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 423.

Ejemplo 10.06 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-3-fluoro-N-metil-benzamida

HN

O F HN

F F

F

N NH

N

10 Anilina usada: 2-amino-3-fluoro-N-metilbenzamida

Eluyente: 3% a 5,5% de MeOH en DCM para purificación. 72 mg, 52% de rendimiento del compuesto del título como un sólido blancuzco. Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,01 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,87 (bs, 1H), 7,24-7,40 (m, 1H), 7,43-7,62 (m, 2H), 7,78 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,73 (q, 1H), 9,19 (s, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 423.

15 Ejemplo 10.07

5-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Anilina usada: 2-amino-5-cloro-N-metilbenzamida

Eluyente: 3% a 5,5% de MeOH en DCM para purificación. 127 mg, 88% de rendimiento del compuesto del título como un sólido beige. Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,05 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,61 (bs, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,80 (q, 1H), 10,07 (s, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 439.

Ejemplo 10.08 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metoxi-benzamida

O

HN O

F HN

F F N NH

N

Anilina usada: 2-amino-N-metoxibenzamida

10 Eluyente: 3% a 6% de MeOH en DCM para purificación sobre gel de sílice - seguido de HPLC preparativa. 67 mg, 48% de rendimiento del compuesto del título como un sólido beige. Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,05 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,60 (bs, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,52 (bs, 1H), 11,93 (bs, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 421.

El material cristalino se prepar� como se indica a continuación:

15 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,303 g, 0,52 mmol), acetato de paladio(II) (0,059 g, 0,26 mmol), 2-amino-Nmetoxibenzamida (1,479 g, 8,90 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (2 g, 5,23 mmol) y carbonato de cesio (3,41 g, 10,47 mmol) se pesaron en un recipiente de fondo redondo. Se agregó dioxano (60 mL) y se insufl� argón a través de la mezcla durante 10 minutos. La suspensión se agit� a 100 �C durante la noche. La mezcla de reacción se dej� enfriar a temperatura ambiente, agitándose, se diluyó con DCM y MeOH. Se agregó gel de

20 sílice y la mezcla se concentr�. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice (150 g) eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1). El solvente se evapor� a sequedad. Se agregaron 35 mL de tBuOMe y la solución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con tBuOMe y se secó a un peso constante para proporcionar el compuesto del título (1,53 g, 3,64 mmol, 69,5 %) como un sólido blanco. Este sólido se recogió en una cantidad mínima de acetonitrilo, se calentó

25 hasta 100�C y se agregó más acetonitrilo hasta que se logr� la completa solubilizaci�n. La solución se filtr� y se dej� enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron a

peso constante bajo alto vacío (7,10-2mbar) a 50�C durante 1 hora, para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 2,63 mmol, 50,2 %) como un sólido cristalino blanco.

Los picos más prominentes de difracción de rayos X en polvo para este material cristalino se enumeran a continuación: Anilina usada: 2-amino-4-cloro-N-metilbenzamida

7,81 8,382: 23,8 100 18,655 19,055 22,5 5 25,074 25,357 38,1 8,6 30,644 30,729 2,9 2,5

11,174: 10,5 19,186 4,4 25,54 23,8 30,868 2,3

11,533: 7,6 19,643 9,9 25,783 6,2 31,141 5

11,977: 2,2 20,311 15,4 25,936 11 32,267 2,8

12,946: 11,6 20,574 16,3 26,146 9,1 32,824 2,6

13,302: 16 20,719 6,9 27,183 2,7 32,91 2,3

13,548: 5,5 21,118 13,3 27,352 3,2 33,648 4,7

14,709: 2,3 22,106 9,2 27,697 5,5 34,672 4,1

15,311: 16,4 22,316 5,3 27,871 11,4 35,239 4,9

15,484: 8,9 22,629 16,9 28,141 8,7 35,313 3,7

16,244: 16,5 23,053 21,9 28,43 3,2 35,673 2,9

16,985: 2,6 23,602 5,2 28,692 3,2 36,112 3,6

17,472: 6,9 24,222 8,3 29,038 3,2 37,128 2,2

17,784: 3,8 24,476 5,8 29,298 2,7 38,142 2

18,111: 10 24,613 8,7 29,868 2,7 39,581 2,5

18,269: 5,1 24,872 9,7 30,32 2,7

Ejemplo 10.09 4-cloro-2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Eluyente: 3% a 5,5% de MeOH en DCM. 127 mg, 88% de rendimiento del compuesto del título como un sólido beige. Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,06 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 3,70 (s, 3H), 7,12 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,75 (q, 1H), 10,39 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 439.

Ejemplo 10.10

2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-5-metilsulfanil-benzamida

Anilina usada: 2-amino-4-metilsulfanil-N-metilbenzamida Eluyente: 3% a 5,5% de MeOH en DCM. 68 mg, 46% de rendimiento del compuesto del título como un sólido beige. Espectro 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,96 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,14 (q, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,50

(bs, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,48 (bs, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 451.

Ejemplo 10.11 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-5-morfolino-benzamida

HN

O NO

F HN

F F N NH

N

10 Anilina usada: 2-amino-N-metil-5-(4-morfolino)benzamida

Eluyente: 3% a 8% de MeOH en DCM. 179 mg, rendimiento cuantitativo of compuesto del título como un sólido verdemarr�n claro. Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,03 (s, 3H), 2,72 (d, 3H), 3,04-3,22 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,71-3,87 (m, 4H), 6,41 (bs, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,59 (q, 1H), 9,41 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 490.

15 Ejemplo 10.13

2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-4-metilsulfonil-benzamida

HN

O

F HN

S

F

O

F

N NH

N

Anilina usada: 2-amino-4-metilsulfonil-N-metilbenzamida

Eluyente: 3% a 6% de MeOH en DCM. 124 mg, 78 Rendimiento del compuesto del título como un sólido beige claro.

Espectro 1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2,09 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 2,99-3,16 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,79-3,90 (m, 4H), 5,90 5 (s, 1H), 6,02 (q, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,07 (bs, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 483.

Las anilinas utilizadas en los Ejemplos 10.01 a 10.13 est�n disponibles comercialmente o se fabrican a partir del ácido antran�lico correspondiente:

2-amino-4-fluoro-N-metilbenzamida (utilizada en el Ejemplo 10.05)

10 Se agregó carbonil-1,1’-diimidazol (1,26 g) a ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (1,0 g) en THF (16,3 mL). Después de agitarse durante la noche, se agregó una solución de metilamina en THF (2M, 4,9 mL) y la reacción se agit� durante 3 horas. La reacción se concentr� al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL). Las fases se separaron y los orgánicos se lavaron con agua (2 x 100 mL) y con salmuera acuosa saturada (30 mL). Los orgánicos se secaron (MgSO4, 15 g), se filtraron y concentraron al vacío para

15 proporcionar producto bruto (0,9 g). Este material se purificó mediante cromatograf�a en columna (SiO2, 40 g, eluyente 3% de MeOH en DCM) para proporcionar 2-amino-4-fluoro-N-metilbenzamida (0,6 g). Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,69 (d, 3H), 6,28 (ddd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,74 (bs, 2H), 7,48 (dd, 1H), 8,16 (q, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 169.

2-amino-N-metoxibenzamida (utilizado en el Ejemplo 10.08)

20 Se agregó hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (1,79 g) a anh�drido isatoico (2,34 g) en THF (72 mL) y DIPEA (4 mL). La reacción se agit� durante 3 horas y se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfri�, se concentr� al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL). Las fases se separaron y los orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL). Los orgánicos se extrajeron con HCl 1 M (4 x 25 mL). La fase acuosa se basific� con carbonato de potasio (~15 g) y se

25 eliminaron los orgánicos. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 75 mL). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4, 20 g) y se concentraron. El producto se secó durante la noche a 40 �C al vacío para proporcionar 2-amino-Nmetoxibenzamida (1,18 g, 50% de rendimiento).

Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 3,66 (s, 3H), 6,29 (bs, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,14 (ddd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 11,40 (bs, 1H ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 167.

30 2-amino-4-cloro-N-metilbenzamida (utilizado en el Ejemplo 10.09)

Se agregó carbonil-1,1’-diimidazol (1,70 g) a ácido 2-amino-4-clorobenzoico (1,50 g) en THF (22,2 mL). Después de agitarse durante la noche se agregó una solución de metilamina en THF (2M, 6,6 mL) y la reacción se agit� durante 3 horas. La reacción se concentr� al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). Los orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y

35 agua (2 x 100 mL). Los orgánicos se extrajeron con HCl 1 M (4 x 25 mL, después 2 x 100 mL y 50 mL). La fase acuosa se basific� con carbonato de potasio (~50 g) y se eliminaron los orgánicos. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4, 10 g) y se concentraron para proporcionar 2-amino-4-cloro-Nmetilbenzamida (1,2 g, 74%).

De conformidad con los procedimientos que se describen anteriormente, los siguientes Intermediarios se prepararon a 40 partir del material apropiado:

A partir de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (2,16 g); 2-amino-5-metoxi-N-metilbenzamida 1,41 g (61% de rendimiento). Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,71 (d, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,95 (bs, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 8,18 (q, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 181.

A partir de ácido 2-amino-4-metilbenzoico (3,06 g); 2-amino-N,4-dimetilbenzamida como un sólido beige 2,4 g, (72% de rendimiento). Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,14 (s, 3H), 2,68 (d, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,39 (bs, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,06 (q, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 165.

A partir de ácido 2-amino-5-metilbenzoico (1,17 g); 2-amino-N,5-dimetilbenzamida 0,98 g (77% de rendimiento). Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,14 (s, 3H), 2,69 (d, 3H), 6,15 (bs, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,11 (q, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 165.

A partir de ácido 4-metoxiantran�lico (2,16 g); 2-amino-4-metoxi-N-metilbenzamida 0,78 g, (33% de rendimiento). Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,67 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,07 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,60 (bs, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,97 (q, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 181.

A partir de ácido 2-amino-3-fluorobenzoico (1,03 g); 2-amino-3-fluoro-N-metilbenzamida 0,856 g (77% de rendimiento).

A partir de ácido 2-amino-5-clorobenzoico (1,46 g); 2-amino-5-cloro-N-metilbenzamida 1,4 g (89% de rendimiento).

A partir de ácido 2-amino-4-(metilsulfanil) benzoico (0,20 g); 2-amino-4-(metilsulfanil)-N-metilbenzamida 0,11 g (51% de rendimiento).

A partir de ácido 2-amino-4-(metilsulfonil) benzoico (1,51 g); 2-amino-4-(metilsulfonil)-N-metilbenzamida 1,1 g (69% de rendimiento). Espectro 1H NMR (270 MHz, CD3OD): 2,88 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 (s oculto parcialmente por CD2HOH, 3H), 7,06 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,57 (d, 1H) ; Espectro de masa: ESI+ MH+ 229.

2-amino-N-metil-5-(4-morfolino)-benzamida

Se agregó morfolina (2,87 mL) a una solución de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (3,03 g) en DMSO (16,3 mL) y la reacción se calentó hasta 90 �C durante 14 horas. La reacción se enfri� y se agregó agua (100 mL). Después de agitarse durante 10 minutos. La mezcla se filtr� y la torta de filtrado se lav� con agua (50 mL). Se cargó ácido cítrico (4 g) al filtrado haciendo que precipitara más producto. La torta de filtrado se lav� con más agua (500 mL) y se filtr� el filtrado acidificado y se lav� con agua (300 mL). El sólido se secó durante la noche a 40 �C al vacío para proporcionar ácido 5-(4-morfolino)-2-nitrobenzoico (3,05 g, 74% de rendimiento).

Se agregó carbonil-1,1’-diimidazol (2,65 g) a ácido 5-(4-morfolino)-2-nitrobenzoico (3,44 g) en THF (34 mL). Después de agitarse durante la noche se agregó una solución de metilamina en THF (2M, 10,2 mL) y la reacción se agit� durante 3 horas. La reacción se concentr� al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (150 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 mL) en agua (75 mL). Las fases se separaron y los elementos acuosos se lavaron con EtOAc (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4, 30 g) y se concentraron para proporcionar 3,3 g de material. Este material se agit� en una solución de metilamina en THF (2M, 25 mL) durante la noche. La reacción se concentr� al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (350 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 mL). Las fases se separaron y los elementos acuosos se lavaron con EtOAc (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4, 30 g) y se concentraron al vacío. Al alcanzar un volumen de aproximadamente 20 mL, la suspensión se filtr�. El sólido resultante se secó para proporcionar N-metil-5-(4-morfolino)-2-nitrobenzamida (1,6 g , 44 %).

Una solución de N-metil-5-(4-morfolino)-2-nitrobenzamida (1,6 g) en MeOH (120 mL) se agit� con un 10% de paladio sobre carbono (1 g) bajo hidrógeno durante la noche. La reacción se filtr� y se lav� con MeOH (120 mL). El filtrado se concentr� al vacío para proporcionar 2-amino-N-metil-5-(4-morfolino)-benzamida como un sólido marrón que se secó a 40 �C durante la noche (1,47 g, rendimiento cuantitativo). Espectro 1H NMR (270 MHz, DMSO): 2,70 (d, 3H), 2,88-2,94 (m, 4H), 3,66-3,74 (m, 4H), 5,94 (bs, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,15 (q, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 236.

Ejemplo 11

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-6-metoxi-N-metil-benzamida

HN

O

O F HN

F F

N NH

N N

Se mezclaron 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-metilbenzamida (305 mg, 0,85 mmol), 1,3dimetilpirazol-5-amina (94 mg, 0,85 mmol), acetato de paladio(II) (15,23 mg, 0,07 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (78 mg, 0,14 mmol) y carbonato de cesio (331 mg, 1,02 mmol) en dioxano (6 mL). La mezcla

5 de reacción se degasific� con argón y se agit� a 90 �C durante 8 horas bajo argón. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtr� y se lav� con DCM. El filtrado se concentr� a sequedad y se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 5 % de MeOH en DCM. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar el compuesto del título (118 mg, 32 %) como un pale sólido beige-rosado.

Este compuesto se cristaliz� a partir de cloroformo y el sólido cristalino resultante se recogió por filtración, se lav� con

10 cloroformo y se secó a un peso constante en un horno de vacío a 60�C para proporcionar (79 mg, 0,182 mmol, 21,45 %) como un sólido blanco cristalino.

Espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO): 2,08 (s, 3H), 2,73 (d, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (q, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 435.

15 La siguiente forma cristalina se caracterizó por:

Se mezclaron juntos 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-metilbenzamida (1,66 g, 4,61 mmol), 1,3dimetilpirazol-5-amina (0,523 g, 4,71 mmol), acetato de paladio(II) (0,083 g, 0,37 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (0,427 g, 0,74 mmol) y carbonato de cesio (1,804 g, 5,54 mmol) en dioxano (30 mL). La reacción se degasific� con argón y se agit� a 90 �C durante 3 horas bajo argón. La mezcla se filtr�. El filtrado se 20 concentr� y se purificó dos veces mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 4% de MeOH en DCM/EtOAc (60:40). El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar 2-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilamino)-5(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-metilbenzamida (0,882 g, 44,0 %) como un sólido beige. Se disolvieron 150 mg de este material en acetonitrilo, se concentr� y se diluyó con DCM. Aparecieron cristales lentamente. El sólido cristalino resultante se recogió por filtración, se lav� con DCM y se secó a un peso constante para proporcionar 2-[[2

25 [(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-6-metoxi-N-metil-benzamida (110 mg, 32,3 %) como un sólido blanco cristalino. Inicio de la fusión a 163�C.

�ngulo 2-Theta � 2,361 6,937 7,541 7,796 9,31 9,637: % de intensidad 15,9 6,1 9,8 16,8 15,5 8,8 ángulo 2-Theta � 16,554 16,982 17,416 17,987 18,327 18,648 % de intensidad 6,5 13,3 6,6 10,6 11,6 48,2 ángulo 2-Theta � 21,379 21,849 22,093 22,691 22,898 23,314 % de intensidad 20,1 35,3 18,5 17,2 19,9 14,4 ángulo 2-Theta � 26,525 26,542 26,708 27,853 27,93 28,113 % de intensidad 9,7 9,5 11,2 9,2 11,9 15,8

(continuación)

�ngulo 2-Theta � 9,841 12,539 13,389 13,885 14,389 15,067 15,589 15,932 16,214: % de intensidad 44,4 16,2 13 13,5 66,6 43,3 100 19,8 17,2 ángulo 2-Theta � 18,972 19,331 19,74 19,906 20,082 20,413 20,506 20,876 21,283 % de intensidad 17,7 8 25,5 17,8 41,4 13,8 12,9 26,1 15,4 ángulo 2-Theta � 23,474 23,584 23,949 24,368 24,871 24,883 25,21 25,829 26,034 % de intensidad 19,6 25,1 12,6 10,4 12 11,8 22,7 7,4 16,9 ángulo 2-Theta � 28,964 29,409 30,299 30,497 32,912 33,777 36,072 36,175 % de intensidad 11,3 9,9 8,7 8,1 7,3 4 7,3 8,3

Se produjo 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-metilbenzamida, utilizada como material de partida, como se indica a continuación:

5 Se mezclaron juntos 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (420 mg, 1,37 mmol), 2-amino-6-metoxi-N-metilbenzamida (246 mg, 1,37 mmol), acetato de paladio(II) (24,54 mg, 0,11 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (126 mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (534 mg, 1,64 mmol) en dioxano (8 mL). La reacción se degasific� con argón y se agit� a 90 �C durante la noche (15 horas) bajo argón. La mezcla de reacción se filtr�, se lav� con DCM y el filtrado se concentr� a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo

10 con 10 a 30% de EtOAc en éter de petróleo. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar 2-(2-cloro-5(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-6-metoxi-N-metilbenzamida (325 mg, 66 %) como un sólido blanco. Espectro 1H NMR (500 MHz, DMSO): 2,68 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,19 (q, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 360.

Ejemplo 12

15 El espectro NMR de los Ejemplos 12.01 a 12.12 se registr� en un espectrómetro NMR JEOL Eclipse 270 a 270 MHz (a aproximadamente 20 �C).

Procedimiento general

Se suspendieron 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (120 mg), acetato de paladio(II) (7 mg, 8 mol %), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg, 17 mol %), carbonato de cesio (140 mg, 1,2 equiv.) y la 20 amina apropiada (2 equiv.) en dioxano (5 ml) en un tubo sellado. La mezcla se degasific� con nitrógeno durante 5 minutos, el recipiente se purg� con nitrógeno y la mezcla se agit� a 100oC durante 16-60 horas [Nota: si después de este período la reacción estaba incompleta se agregó acetato de paladio(II) adicional (7 mg) o se filtraron los elementos orgánicos suspendidos, seguido de la reintroducci�n de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg), carbonato de cesio (140mg) y acetato de paladio(II) (7 mg) a la mezcla de reacción]. Al completarse, la mezcla de reacción se pas� a

25 través un tapón de gel de sílice (2g), se lav� con DCM (50 ml) y se concentr� el solvente al vacío. El material en bruto se disolvió en DMF : agua, 1:1 (6 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa (MeOH : TFA; 99,9 : 0,1).

Se obtuvieron los siguientes ejemplos:

Ejemplo 12.01

4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-N,1-dimetil-pirazol-3-carboxamida

N O HN

Cl H

N

N O

N NH

Se obtuvo a partir de 4-amino-N,1-dimetilpirazol-3-carboxamida; 55mg.

Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,96 (d, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,75-6,80 (m, 3H), 7,32 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 440.

5 El material de partida, 4-amino-N,1-dimetilpirazol-3-carboxamida, se prepar� como se indica a continuación:

Se cargó carbonil-1,1’-diimidazol (1,9 g) a ácido 1-metil-4-nitropirazol-3-carbox�lico (2,0 g) en THF (30 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se agit� durante la noche antes de enfriarse a 0oC. Se agregó una solución de metilamina en THF (12 ml de una solución 2M) y la reacción se agit� durante 1 hora. Se separ� la capa de THF y se concentr� al vacío. El aceite bruto se purificó mediante cromatograf�a en columna sobre sílice (25 g), eluyendo con

10 100% de EtOAc (500 ml) para proporcionar N,1-dimetil-4-nitropirazol-3-carboxamida, 976 mg.

Se disolvió N,1-dimetil-4-nitropirazol-3-carboxamida (1,23 g) en MeOH (30 ml) y se agregó un 10% de Pd/C (0,3 g, 50% húmedo). La mezcla se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche y el catalizador se filtr�. El solvente se elimin� al vacío para proporcionar 4-amino-N,1-dimetilpirazol-3-carboxamida, 1,1g. Espectro NMR: (CDCl3) 2,93 (s, 3H), 3,76(s, 3H), 4,41 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,89 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 155.

15 Ejemplo 12.02

4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-N,N,1-trimetil-pirazol-3carboxamida

N

O

Cl

H

N

O

N

Se obtuvo a partir de 4-amino-N,N,1-trimetilpirazol-3-carboxamida; 46 mg; se purificó mediante cromatograf�a en 20 columna (4 g SiO2; EtOAc:heptano, 1:1).

Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,96 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,10 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 454.

El material de partida, 4-amino-N,N,1-trimetilpirazol-3-carboxamida, se prepar� como se indica a continuación:

25 Se cargó carbonil-1,1’-diimidazol (1,9 g) a ácido 1-metil-4-nitropirazol-3-carbox�lico (2,0 g) en THF (30 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se agit� durante la noche antes de enfriarse a 0oC. Se agregó una solución de dimetilamina en THF (12 ml de una solución 2M) y la reacción se agit� durante 1 hora. Se separ� la capa de THF y

se concentr� al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a en columna sobre sílice (30 g), eluyendo con 100% de EtOAc (300 ml) para proporcionar N,N,1-trimetil-4-nitropirazol-3-carboxamida, 1235 mg.

Se disolvió N,N,1-trimetil-4-nitropirazol-3-carboxamida (1,22 g) en MeOH (35 ml) y se agregó 10% de Pd/C (0,3g, 50% húmedo). La mezcla se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche y el catalizador se filtr�. El solvente se elimin� al vacío para proporcionar 4-amino-N,N,1-trimetilpirazol-3-carboxamida, 810 mg. Espectro NMR: (CDCl3) 3,06 (m, 3H), 3,44 (m,3H), 3,78 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 6,90 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 169.

Ejemplo 12.03 8-[[5-cloro-2-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Utilizando el procedimiento general del Ejemplo 12, se obtuvo 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8il)amino]piridin-2-il]amino]-3-metilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo, 68 mg a partir de terc-butilo 4-amino-3-metilpirazol1-carboxilato. Se agregó HCl/EtOAc (4M, 1,0 ml) a una solución agitada de 4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4dihidroisoquinolin-8-il)amino]piridin-2-il]amino]-3-metilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo (68 mg) en EtOAc (0,6 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se inactiv� con bicarbonato de potasio ac. (0,53 g, 3 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x5ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante un método de "captura y liberación" (SCX-22 ultrarrápida Isolute de 2g, eluyendo con 100% de MeOH y amoníaco metan�lico 0,5M - 7M) proporcion� el compuesto del título que se combin� con una segunda partida; 59 mg. Espectro 1H NMR (metanol-d3) 2,03 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 383.

El material de partida, 4-amino-3-metilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo, se prepar� como se indica a continuación:

Se agregó trietilamina (0,55 ml) a 3-metil-4-nitropirazol (0,5 g) en THF (20 ml) seguido de una solución dicarbonato de di-terc-butilo (0,86 g) en THF (5 ml). La reacción se agit� durante 16 horas, se agregó agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron, se filtraron y se elimin� el solvente al vacío para proporcionar material bruto (1,1 g) como un sólido rosado. La cromatograf�a en columna sobre sílice (25 g), eluyendo con 1:2 EtOAc-Heptano (300 ml) proporcion� 3-metil-4-nitropirazol-1-carboxilato de terc-butilo, 815 mg, 91% de rendimiento.

Se disolvió 3-metil-4-nitropirazol-1-carboxilato de terc-butilo (815 mg) en MeOH (20 ml) se hidrogen� a temperatura ambiente durante 40 horas con 10% Pd/C (0,2 g, 50% húmedo). El catalizador se filtr� y se elimin� el solvente al vacío. La cromatograf�a en columna sobre sílice (4 g), eluyendo con 1:1 EtOAc-heptano (500 ml) proporcion� 4-amino-3metilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg).

Ejemplo 12.04

8-[[5-cloro-2-[[3-(metoximetil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Se obtuvo a partir de 3-(metoximetil)-1-metilpirazol-4-amina, 43 mg.

Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,96 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,60(s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ 5 MH+ 427.

El material de partida, 3-(metoximetil)-1-metilpirazol-4-amina, se prepar� como se indica a continuación:

Se agregó H2SO4 concentrado (0,4 ml) a ácido 1-metil-4-nitropirazol-3-carbox�lico (2,02 g) en MeOH (40 ml) y la mezcla calentó a reflujo durante 4 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentr� al vacío. El material en bruto se disolvió en EtOAc (60 ml) y se lav� con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó, se filtr�

10 y concentr� para proporcionar 1-metil-4-nitropirazol-3-carboxilato de metilo, 1,96 g.

Se agregó hidruro de diisobutil aluminio (34,2 mL de a 1M solución en tolueno) a una solución de 1-metil-4-nitro-pirazol3-carboxilato de metilo (2,92 g) en THF anhidro (100 ml) a -20oC durante un periodo de 5 minutos. La reacción se agit� a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en ácido cítrico sat.(100 ml). Se separ� la fase orgánica y los elementos acuosos se lavaron con EtOAc (4 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100

15 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se sometió a una columna sobre sílice (50 g), eluyendo con EtOAc. Las fracciones del producto se combinaron y se lav� con solución de potasio de L-tartrato de sodio sat. ac. (3 x 100ml) y salmuera (100 ml). El solvente se elimin� al vacío para proporcionar (1-metil-4-nitropirazol-3il)metanol como un sólido amarillo claro, 2,0 g, 74%.

Se disolvió (1-metil-4-nitropirazol-3-il)metanol (2,0 g) en THF (80 ml) y se agregó NaH (0,6 g, 60% en aceite) a <5oC.

20 Después de 30 minutos, se agregó dimetilsulfato (1,92 g) y la reacción se agit� durante la noche a temperatura ambiente. Se cargaron 0,5 eq de NaH adicionales y la reacción se calentó hasta 50oC durante 30 minutos. La reacción se enfri� a temperatura ambiente, se agregó agua por goteo (10 ml) y la mezcla se vertió en amoníaco 5% ac. (100 ml). Se separ� la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5% ac. amoníaco (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para

25 proporcionar 3-(metoximetil)-1-metil-4-nitropirazol, 2,03 g, 94%.

Se agregó Pd/C 10% p (50% húmedo) (2 g) a una solución agitada de 3-(metoximetil)-1-metil-4-nitropirazol (2,02 g) en MeOH (60 ml) y la mezcla se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtr� a través un tapón de celite y la torta se lav� con EtOAc (200 ml). Los extractos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el producto en bruto como un aceite marrón. La cromatograf�a en columna (SiO2; 100% de

30 EtOAc) del material en bruto proporcion� 3-(metoximetil)-1-metilpirazol-4-amina (1,18g, 70%) como un líquido marrón. Espectro NMR: (CDCl3) 2,9 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,91 (s, 1H).

Ejemplo 12.05

4-[[5-cloro-4-[(2-metil-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-8-il)amino]-2-piridil]amino]-1-metil-pirazol-3-carbonitrilo

Se obtuvo a partir de 4-amino-1-metilpirazol-3-carbonitrilo, 55 mg; se purificó mediante cromatograf�a en columna (al�mina neutra 5 g; EtOAc : heptano 1:1).

Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,98 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 5 7,39 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 11,21 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 408.

El material de partida, 4-amino-1-metilpirazol-3-carbonitrilo, se prepar� como se indica a continuación:

Se disolvió 1-metil-4-nitropirazol-3-carbonitrilo (2,0 g) en DCM (30 ml) y se agregó 10% de Pd/C (0,3 g, 50% húmedo). La mezcla se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtr� y la solución se vertió en una columna de sílice (15g). El producto se eluy� con 100% de EtOAc (100ml) para proporcionar 4-amino-1

10 metilpirazol-3-carbonitrilo, 1,277g. Espectro de masa: MH+ 123.

Ejemplo 12.06

8-[[5-cloro-2-[(3-metoxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Se obtuvo a partir de 3-metoxi-1-metilpirazol-4-amina, 53 mg.

15 Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,95 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,66 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,25 (t oculto parcialmente por CHCl3, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 413.

El material de partida, 3-metoxi-1-metilpirazol-4-amina se prepar� como se indica a continuación:

Se agregó carbonato de potasio (4,42 g) a una solución de 3-metoxi-4-nitro-1H-pirazol (3,05 g) en DMF (35 ml) y la

20 mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó lentamente yoduro de metilo (6,6 ml) a la solución que se agit� durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron (sulfato de magnesio). El solvente se elimin� al vacío para proporcionar 3-metoxi-1metil-4-nitropirazol como un sólido amarillo claro (3,90g, que contenía ~20% p DMF).

25 Se disolvió 3-metoxi-1-metil-4-nitropirazol (2,9 g) en MeOH (100 ml) a temperatura ambiente y se agregó Pd/C (0,58 g, 50% húmedo). La solución se purg� con nitrógeno durante 10 minutos, seguido de hidrógeno durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtr� a través una torta de celite, se lav� con EtOAc (200ml) y los extractos volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el producto en bruto como un aceite rojo intenso. La cromatograf�a en columna (SiO2; 50:50, EtOAc:heptano), seguido de purificación adicional mediante un método de "captura y liberación" (SCX-2 ultrarrápida de

30 2g Isolute, eluyendo con 100% de MeOH y después con amoníaco metan�lico (0,5M a 7M) proporcion� 3-metoxi-1metilpirazol-4-amina como un líquido azul intenso (0,551g). Espectro NMR: (CDCl3) 2,35 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,83 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 128.

Del mismo de que 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida y la amina apropiada, se obtuvieron los siguientes compuestos:

Ejemplo 12.07 N,1-dimetil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazol-3-carboxamida

60 mg; espectro 1H NMR (CDCl3) 2,95 (d, 3H), 2,98 (d, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,15 (q, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,75 (q, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,31-7,57 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 448.

10 Ejemplo 12.08 N,N,1-trimetil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazol-3-carboxamida

64 mg; espectro 1H NMR (CDCl3) 2,98 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,14 (q, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de 15 masa: ESI+ MH+ 462; se purificó mediante cromatograf�a en columna (4 g sílice; EtOAc:heptano, 1:1).

Ejemplo 12.09 N-metil-2-[[2-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]benzamida

A partir de 4-amino-3-metilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo se obtuvo 3-metil-4-[[4-[[2-(metilcarbamoil)fenil]amino]-5

(trifluorometil)piridin-2-il]amino]pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (72 mg). Este compuesto (72 mg) se disolvió en EtOAc

(2 ml) en un tubo sellado y se agregó por goteo HCl / EtOAc (4M, 2,3 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente

5 durante 2 horas, seguido de la adición constante de DCM (3 ml) y carbonato de potasio ac. (2,8 g en 4,8 ml de agua). La

fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentr� al

vac�o para proporcionar el producto en bruto como un sólido amarillo. El producto en bruto se volvió a disolver en

DCM/MeOH (15:1), se agit� con carbonato de potasio (0,1 g) durante 30 minutos, se filtr� y se concentr� al vacío para

proporcionar el producto final como un sólido blanco (40 mg). Espectro 1H NMR (metanol-d3) 2,02 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 10 6,26 (s, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H); Espectro de masa:

ESI+ MH+ 391.

Ejemplo 12.10

2-[[2-[[3-(metoximetil)-1-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

63 mg; espectro 1H NMR (CDCl3) 2,97 (d, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,17 (q, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,54 (s,

1H), 7,04 (dd, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de masa:

ESI+ MH+ 435.

Ejemplo 12.11 2-[[2-[(3-ciano-1-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

89 mg; se purificó mediante cromatograf�a en columna (al�mina neutra 5g; EtOAc : heptano 1: 1); espectro 1H NMR (DMSO) 2,75 (d, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,73 (q, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 416.

Ejemplo 12.12 2-[[2-[(3-metoxi-1-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

82 mg, espectro 1H NMR (CDCl3) 2,97 (d, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+

10 MH+ 421.

Ejemplo 13

Los espectros NMR de los Ejemplos 13.01 a 13.06 se registraron en un espectrómetro NMR JEOL Eclipse 270 a 270 MHz (a aproximadamente 20 �C).

Procedimiento general

15 Se suspendieron 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona o 2-[[2-cloro-5(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida (120 mg), acetato de paladio(II) (7 mg, 8 mol %), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg, 17 mol %), carbonato de cesio (140 mg, 1,2 equiv.) y la pirazol amina apropiada (2 equiv.) en dioxano (5 ml) en un tubo sellado. La mezcla se degasific� con nitrógeno durante 5 minutos, el recipiente se purg� con nitrógeno y la mezcla se agit� a 100oC durante 60 horas [Nota: si después de este período la reacción estaba

20 incompleta se agregó acetato de paladio(II) adicional (7 mg) o se filtraron los inorgánicos en suspensión, seguido de la reintroducci�n de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34 mg), carbonato de cesio (140mg) y acetato de paladio(II) (7 mg) a la mezcla de reacción]. Al completarse, la mezcla de reacción se disolvió en MeOH (30 mL) y se absorbió en SiO2 (2 g).

Las pirazol aminas apropiadas se prepararon a partir de los correspondientes nitropirazoles como se indica a 25 continuación:

Se disolvió el nitropirazol correspondiente (1,2 mmol) en MeOH (5 mL). Se agregó Pd / C (10 %, 20 % p/p) y se lav� en un recipiente con MeOH (1 mL). El recipiente se purg� con nitrógeno durante 5 minutos seguido de hidrógeno y se agit� bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. [Nota: Si la reacción no se había completado hasta ese momento, el catalizador se filtr�, se agregó catalizador nuevo el proceso de hidrogenación se repitió como se indica anteriormente].

Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtr� a través un tapón de sílice (0,5 g) y se elimin� el solvente al vacío. Este procedimiento se us� para preparar:

2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)etanol (171 mg) a partir de 240 mg de 2-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)etanol, Espectro de masa: MH+ 142.

5 1-isopropil-3-metil-pirazol-4-amina (133 mg) a partir de 220 mg de 1-isopropil-3-metil-4-nitropirazol Espectro NMR: (CDCl3) 1,38-1,47 (m, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,98 (s, 1H); y 1-(difluorometil)-3metil-pirazol-4-amina (210 mg) a partir de 270 mg de 3-metil-4-nitro-1-(difluorometil)pirazol.

Ejemplo 13.01

8-[[5-cloro-2-[(1-isopropil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Cl

Este compuesto se prepar� a partir de 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona y 1-isopropil3-metil-pirazol-4-amina.

Se sometió a cromatograf�a en columna (SiO2, 20 equiv.; 95:5; DCM:MeOH) seguido de TLC preparativa (SiO2: 20 x 20 cm; 1000 1M, Analtech, 100 % de EtOAc). Se obtuvieron 25 mg del compuesto del título.

15 Espectro 1H NMR (CDCl3) 1,43 (d, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,29-4,43, (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H) 7,24 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 425.

1-isopropil-3-metil-pirazol-4-amina se obtuvo a partir de 1-isopropil-3-metil-4-nitropirazol. Este material de partida se prepar� como se indica a continuación:

20 A una solución agitada de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,3 g, 2,4 mmol) en DMF (10 mL) se agregó carbonato de potasio (0,4 g, 2,9 mmol) y 2-yodopropano (0,72 mL, 7,2 mmol). La solución se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo en éter (4 x 30 mL). Los extractos esenciales combinados se secaron (MgSO4) y se elimin� el solvente al vacío para proporcionar un aceite amarillo claro. Se realizaron varias purificaciones mediante cromatograf�a en columna (SiO2; 200 equiv. 100 % DCM) para proporcionar 1-isopropil-3-metil

25 4-nitropirazol (11 mg, 93 % de pureza isom�rica). Esto se combin� con otra partida (110 mg, purificados en forma idéntica).

Ejemplo 13.02

2-[[2-[(1-isopropil-3-metil-pirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

Este compuesto se prepar� a partir de 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida e 1-isopropil-3metil-pirazol-4-amina.

Se realizó cromatograf�a en columna del material bruto (SiO2, 20 equiv.; 95:5; EtOAc:MeOH) seguido de 2 TLC prep. (SiO2: 20 x 20 cm; 1000 1M, Analtech, 95 : 5; EtOAc:MeOH y SiO2: 20 x 20 cm; 1000 1M, Analtech, 100 % éter); 12 mg

Espectro 1H NMR (metanol-D3) 1,33 (d, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 4,27-4,30 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 7,32 (ddd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,00 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 433.

Ejemplo 13.03 2-[[2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

F

10 Este compuesto se prepar� a partir de 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida y 1-(difluorometil)3-metil-pirazol-4-amina.

Se realizó cromatograf�a en columna (SiO2, 50 equiv.; 50: 50; EtOAc : MeOH) seguido de SCX-2 "captura y liberación" (SCX-22 ultrarrápida Isolute de 2g, eluyendo con 100% de MeOH, amoníaco metan�lico 0,5M - 7M) y cromatograf�a en columna adicional (SiO2, 50 equiv.; DCM : MeOH; 95:5) para proporcionar 38 mg de producto.

15 Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,20 (s, 3H), 2,95 (d, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,22 (q, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 441.

Se obtuvo 1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-amina a partir de 3-metil-4-nitro-1-(difluorometil)pirazol. Este material de partida se prepar� como se indica a continuación:

Se disolvió 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (0,35 g, 2,8 mmol) en DMF (10 mL), se agregó carbonato de potasio (0,86 g, 6,2

20 mmol) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución resultante se purg� con clorodifluorometano durante 5 horas luego de lo cual no restaba material de partida. La mezcla se vertió cuidadosamente en H2O (100 mL) y se extrajo en éter (5 x 30 mL). Los extractos esenciales combinados se secaron (MgSO4) y se elimin� el solvente para proporcionar un aceite amarillo (0,65 g). La cromatograf�a en columna (SiO2; 100 g, 50 / 50: DCM : heptano) Se realizó para proporcionar 3-metil-4-nitro-1-(difluorometil)pirazol como un aceite incoloro

25 (200 mg).

Ejemplo 13.04

8-[[5-cloro-2-[[1-(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Este compuesto se prepar� a partir de 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona y 1(difluorometil)-3-metil-pirazol-4-amina.

La cromatograf�a en columna (SiO2, 50 equiv.; 50: 50; EtOAc : MeOH) seguido de la recristalizaci�n a partir de MeOH caliente (1-2 mL) proporcion� 64 mg del producto deseado.

Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,22 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,25 (dd oculto parcialmente por CHCl3, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 433.

Ejemplo 13.05

8-[[5-cloro-2-[[1-(2-hidroxietil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-4-piridil]amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

Cl

Este compuesto se prepar� a partir de 8-[(2,5-dicloropiridin-4-il)amino]-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona y 2-(4-amino3-metil-pirazol-1-il)etanol.

La cromatograf�a en columna (SiO2, 50 equiv.; 95: 5; EtOAc : MeOH) seguido de TLC prep. (SiO2: 20 x 20 cm; 1000 1M, Analtech, EtOAc:MeOH; 95:5) proporcion� 45 mg del compuesto deseado. Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,09 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,25 (bs, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,86-3,95 (m, 2H), 4,05-4,10 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,14-7,29 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 11,09 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 427.

Se obtuvo 2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)etanol a partir de 2-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)etanol. Este material de partida se prepar� como se indica a continuación:

A una solución agitada de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (15,7 g) en tolueno (525 mL) se agregó carbonato de potasio (20,5 g). La suspensión se agit� durante 20 minutos a temperatura ambiente seguido por la adición de bromoacetato de etilo (16,5 mL). La mezcla se calentó hasta 80oC y se agit� durante la noche. Se agregó bromo acetato de etilo adicional (6,5 mL) y la mezcla de reacción se agit� durante 12 h adicionales a 80oC. Al enfriar, la mezcla se filtr� de los sólidos en suspensión, se lav� con DCM (100 mL) y se secó (Na2SO4). Los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar un aceite amarillo (35 g). La cromatograf�a seca en columna (SiO2, 420 g; 14-40 1M, Merck, 100 % DCM) se realizó en el material a granel (25 g) para proporcionar material enriquecido en el isómero deseado.

La cromatograf�a ultrarrápida seca en columna se repitió en el material enriquecido en el isómero deseado hasta que se obtuvo 2,4 g de 2-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)acetato de etilo (material de pureza is�merica > 90 %).

A una solución agitada de 2-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)acetato de etilo (0,69 g, 3,24 mmol) en THF (24 mL) a -20 oC bajo N2 se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1M en tolueno, 6,5 mL) durante 5 min. manteniendo la temperatura por debajo de -20oC. La solución se dej� calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico sat. ac.(60 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con L-tartrato potasio y sodio sat. ac.(3 x 20 mL) y salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se elimin� el solvente para proporcionar 2-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)etanol como un aceite amarillo claro (0,50 g, 91 %). Espectro de masa: MH+ 172.

Ejemplo 13.06

2-[[2-[[1-(2-hidroxietil)-3-metil-pirazol-4-il]amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metil-benzamida

OH

Este compuesto se prepar� a partir de 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il]amino]-N-metilbenzamida y 2-(4-amino-3metil-pirazol-1-il)etanol.

Se realizó TLC prep. (SiO2: 20 x 20 cm; 1000 1M, Analtech, se eluy� dos veces con DCM:MeOH; 95:5). Se obtuvieron 5 45 mg de producto.

Espectro 1H NMR (CDCl3) 2,11 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 3,40 (bs, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,25 (q, 1H), 7,03 (ddd, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,22 (s, 1H); Espectro de masa: ESI+ MH+ 435.

Ejemplo 14

10 El espectro NMR para los Ejemplos 14.01 a 14.03 se registraron en un BRUKER AVANCE 500MHz a 24 �C.

Ejemplo 14.01 2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,6-dimetoxi-benzamida O

NH O

O F FHN F N NH

NN

Se pesaron 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (34,1 mg, 0,06 mmol), acetato de paladio(II) (7,93 mg, 0,04 mmol),

15 2-amino-N,6-dimetoxibenzamida (131 mg, 0,67 mmol), N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,39 mmol) y carbonato de cesio (256 mg, 0,79 mmol) en un recipiente para microondas sellado y se agregó dioxano (5 mL). Se insufl� argón a través de la mezcla durante 5 minutos. La reacción se agit� a 90 �C durante la noche. La mezcla de reacción se dej� enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y MeOH. Se agregó gel de sílice y la mezcla se concentr�. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice

20 (25 g) eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1). El solvente se evapor� a sequedad. El residuo se tritur� en Et2O y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con Et2O y se secó a un peso constante para proporcionar el compuesto del título (131 mg, 74,1 %) como un sólido blancuzco. Espectro NMR: (DMSOd6) 2,04 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,31 (bs, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 451.

25 La 2-amino-N,6-dimetoxibenzamida, utilizada como material de partida, se produjo como se indica a continuación: Una mezcla de ácido 2-amino-6-metoxibenzoico (4,6 g, 27,52 mmol) y carbonil-1,1’-dimidazol (5,35 g, 33,02 mmol) en THF (70 ml) se agit� a 21 �C bajo nitrógeno durante 3 días. Se agregaron N,N-diisopropil-N-etil-amina (1,667 ml, 9,57 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,545 ml, 7,18 mmol). La solución se calentó hasta 50�C durante 3 horas. Después de enfriar y concentrarse al vacío, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lav� con una solución

5 saturada acuosa de hidrogeno carbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 10 a 20% de EtOAc en DCM para proporcionar 2-amino-N,6-dimetoxibenzamida (318 mg, 33,9 %) como un sólido blanco. Espectro de masa: MH+ 197; espectro NMR: (DMSOd6) 3,67 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,57 (bs, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H).

10 Los siguientes compuestos se obtuvieron a partir de N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (150 mg, 0,39 mmol) y la anilina correspondiente utilizando el procedimiento en el Ejemplo 14.01:

Ejemplo 14.02

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-metoxi-benzamida

O

NH

O F HN

F F

N NH

N N

15 Se tritur� en Et2O

99 mg como un sólido blancuzco, 60%; Espectro NMR: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,55-7,63 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,58 (bs, 1H), 11,92 (bs, 1H) ; Espectro de masa: MH+ 421.

Ejemplo 14.03 20 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N,6-dimetoxi-benzamida

O

NH O

O F HN

F F

N NH

N N

Se tritur� en tBuOMe

124 mg como un sólido blancuzco, 70%; espectro NMR: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 11,36 (s, 1H); 25 Espectro de masa: MH+ 451.

La N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina, utilizada como material de partida, se produjo como se indica a continuación:

Una suspensión de 2,5-dimetilpirazol-3-amina (1 g, 9,00 mmol), acetato de potasio (0,971 g, 9,90 mmol) y anh�drido acético (1,002 mL, 9,00 mmol) en EtOAc (25 mL) se agit� a 25 �C durante la noche. Se agregó gel de sílice y la mezcla se concentr�. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de MeOH en DCM. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)acetamida (1,400 g, 102 %) como un aceite amarillo claro. Espectro de masa: MH+ 154.

Se agregó hidruro de sodio (0,385 g, 9,14 mmol) a N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)acetamida (1,4 g, 9,14 mmol) disuelta en THF (20 mL) bajo nitrógeno. La suspensión clara resultante se agit� a 35�C durante 30 minutos y se agregó 2-cloro-4yodo-5-(trifluorometil)piridina (1,338 g, 4,35 mmol). Se agregó DMF (2 mL) y la mezcla se agit� a 80 �C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se inactiv� con agua (20 mL). Se agregó hidrato de hidróxido de litio (0,548 g, 13,06 mmol) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con 0 a 50% de EtOAc en DCM. Después de recoger las fracciones y evaporar del solventes, el sólido resultante se tritur� en éter de petróleo, recogió por filtración, se lav� con éter de petróleo y se secó a un peso constante para proporcionar N-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (900 mg, 54,1 %) como un sólido blancuzco.

Espectro NMR: (CDCl3) 2,29 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,56 (bs, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,30 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 383.

Ejemplo 15

El espectro NMR para los Ejemplos 15.01 a 15.08 se registraron en un BRUKER AVANCE 500MHz a 24 �C.

Ejemplo 15.01

2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metoxi-benzamida

O

NH

O FFHN F

F

N NH

NN

Se hicieron reaccionar 2-amino-4-fluoro-N-metoxibenzamida (90 mg, 0,49 mmol) y N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-4-yodo-5(trifluorometil)piridin-2-amina (110 mg, 0,29 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14.01, después de someterse a cromatograf�a, el solvente se evapor� a sequedad, el residuo se tritur� en tBuOMe y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a un peso constante para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 39,6 %) como un sólido blanco. Espectro NMR: (DMSOd6) 2,08 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,71 (bs, 1H), 6,93 (ddd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,24 (1, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,99 (bs, 1H), 11,95 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 439.

La 2-amino-4-fluoro-N-metoxibenzamida, utilizada como material de partida, se prepar� como se indica a continuación:

Se agregó Bis(triclorometil) carbonato (3,73 g, 12,57 mmol) a una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (1,3 g, 8,38 mmol) en hidróxido de sodio (2N en agua) (8,80 mL, 17,60 mmol) y agua (9 mL) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agit� durante 15 minutos y se agregó tolueno (9,00 mL). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lav� con agua, seguido de 20% acetronitrilo en Et2O (10 mL) y se secó al vacío a 40�C para proporcionar 7-fluoro-1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (0,852 g, 56,1 %) como un sólido blancuzco.

Espectro NMR: (DMSOd6) 6,88 (dd, 1H), 7,21 (ddd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 11,87 (s, 1H).

Se agregó 7-fluoro-1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (0,85 g, 4,69 mmol) a una solución agitada de hidrocloruro de Ometilhidroxilamina (1,960 g, 23,47 mmol) en una solución 2N acuosa de hidróxido de sodio (11,73 ml, 23,47 mmol) a 25 �C. La solución resultante se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con EtOAc, se lav� consecutivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evapor�. El producto

5 en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de MeOH en DCM para proporcionar 2-amino-4-fluoro-N-metoxibenzamida (0,390 g, 45,1 %) como un sólido blanco cristalino. Espectro NMR: (DMSOd6) 3,67 (s, 3H), 6,30 (dd, 1H), 6,47 (ddd, 1H), 6,62 (bs, 2H), 7,37 (dd, 1H), 11,40 (s, 1H).

Los compuestos de los Ejemplos 15.02 a 15.08 se obtuvieron utilizando el procedimiento del Ejemplo 14.01.

Ejemplo 15.02

10 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metoxi-benzamida

O

NH

O FH N F

F F

N NH

N

Este compuesto se prepar� a partir de N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina y 2-amino-4fluoro-N-metoxibenzamida. 81 mg, 48%; se tritur� en Et2O; Espectro NMR: (DMSOd6) 2,08 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (ddd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,04 (bs, 1H),

15 11,96 (bs, 1H); Espectro de masa: MH+ 439. Ejemplo 15.03 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-4-fluoro-N-metil-benzamida

Este compuesto se prepar� a partir de N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)-4-yodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina y 2-amino-4

20 fluoro-N-metilbenzamida. 54 mg, 33%; Se tritur� en tBuOMe; espectro NMR: (DMSOd6) 2,08 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,55 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,69 (q, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,65 (s, 1H) ; Espectro de masa: MH+ 423.

Ejemplo 15.04

2-Metoxi-N-metil-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]benzamida

Este compuesto se obtuvo a partir de 4-yodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina y 2-amino-6metoxi-N-metilbenzamida. Se calentó durante 6 horas; se tritur� en pentano y se lav� con una pequeña cantidad de Et2O; 89 mg, 68%; Espectro NMR: (DMSOd6) 1,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,72 (d, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,02 (bs,

5 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,34 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,27 (q, 1H), 8,74 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 449.

La 4-yodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina, utilizada como material de partida, se produjo como se indica a continuación:

Una suspensión de 1,3,5-trimetilpirazol-4-amina (1 g, 7,99 mmol), acetato de potasio (0,862 g, 8,79 mmol) y anh�drido

10 acético (0,889 mL, 7,99 mmol) en EtOAc (25 mL) se agit� a 25 �C durante la noche. Se agregó gel de sílice y la mezcla se concentr�. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de MeOH en DCM. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)acetamida (1,390 g, 104 %) como un sólido blancuzco. Espectro de masa: MH+ 168.

Se agregó N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)acetamida (1,142 g, 6,83 mmol) a hidruro de sodio (0,288 g, 6,83 mmol)

15 suspendido en DMF nitrógeno-degasificado (5 mL) bajo nitrógeno. La suspensión transparente resultante se agit� a 35�C durante 30 minutos y se agregó 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (1 g, 3,25 mmol). La mezcla de reacción se dej� enfriar a temperatura ambiente, se agit� durante 1 hora y se inactiv� con agua (20 mL). Se agregó hidrato de hidróxido de litio (0,409 g, 9,76 mmol), la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 hora y se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se

20 concentr�. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con 0 a 50% de EtOAc en DCM para proporcionar 4-yodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina (350 mg, 27,2 %) como un sólido blancuzco.

Espectro NMR: (CDCl3 a 297 �K) 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,16 (bs, 1H), 6,81 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 397.

25 Ejemplo 15.05

N,2-dimetoxi-6-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]benzamida

NN

Este compuesto se obtuvo a partir de 4-yodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina y 2-amino-N,6dimetoxibenzamida. 81 mg, 60%; se calentó durante 6 horas; se tritur� en Et2O; Espectro NMR: (DMSOd6) 1,91 (s, 3H), 30 2,02 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,95 (bs, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (bs, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,39 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 465.

Ejemplo 15.06 N-metoxi-2-[[5-(trifluorometil)-2-[(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)amino]-4-piridil]amino]benzamida

O

Este compuesto se obtuvo a partir de 4-yodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piridin-2-amina y 2-amino-Nmetoxibenzamida. Se calentó durante 18 horas; se tritur� en Et2O, 79 mg, 62%; espectro NMR: (DMSOd6) 1,93 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,21 (bs, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,47 (bs, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,89 (s, 1H); Espectro de masa: MH+ 435.

Ejemplo 15.07

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-etoxi-benzamida

O

NH

O F HN

F F N NH

N N

10 Este compuesto se obtuvo a partir de 4-yodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)piridin-2-amina y 2-amino-Netoxibenzamida. Se calentó durante 14 horas (se agregó más catalizador después de 12 horas); se disolvió en Et2O y precipit� mediante la adición de éter de petróleo; 127 mg, 74,5 % como un sólido blanco. Espectro NMR: (DMSOd6) 1,19 (t, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,92 (q, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H),

15 7,60 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,56 (bs, 1H), 11,80 (bs, 1H); Espectro de masa: MH+ 435.

La 2-amino-N-etoxibenzamida utilizada como material de partida se prepar� como se indica a continuación:

Se agregó en porciones 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (372 mg, 2,28 mmol) a una solución agitada de hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (890 mg, 9,12 mmol) e hidróxido de sodio 2N (4,56 mL, 9,12 mmol) en agua (15 mL) y se enfri� con un baño de hielo. La solución resultante se agit� durante 2 horas mientras se dej� que el baño de hielo se caliente 20 lentamente. La reacción se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó EtOAc (20 mL) y se separaron las 2 fases. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30% de EtOAc en DCM. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar 2-amino-N-etoxibenzamida (339 mg, 82 %) como un aceite amarillo claro que cristaliz� al

25 reposar. Espectro NMR: (DMSOd6) 1,19 (t, 3H), 3,89 (q, 2H), 6,25 (bs, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 11,28 (bs, 1H); Espectro de masa: M-H-179.

Ejemplo 15.08 2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida

Este compuesto se obtuvo a partir de 4-yodo-5-(trifluorometil)-N-(1,3-dimetilpirazol-5-il)piridin-2-amina y 2-amino-N-(2hidroxietoxi)benzamida. Se calentó durante 14 horas (se agregó más catalizador después de 12 horas); se tritur� en Et2O y éter de petróleo y el precipitado resultante se sometió a sonicaci�n durante 10 minutos, 86 mg, 49% como un sólido amarillo. Espectro NMR: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,87-3,95 (m, 2H), 4,74 (bs, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,57 (bs, 1H), 11,91 (bs, 1H); Espectro de masa: MH+ 451.

La 2-amino-N-(2-hidroxietoxi)benzamida utilizada como material de partida se produjo como se indica a continuación:

1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (320 mg, 1,96 mmol) y 2-(aminooxi)etanol hemisulfato (990 mg, 3,92 mmol) se hicieron reaccionar utilizando el procedimiento del Ejemplo 15.07, material de partida. El producto en bruto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 80% de EtOAc en DCM. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar 2-amino-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (256 mg, 66,5 %) como un aceite amarillo claro que solidific� al reposar. Espectro NMR: (DMSOd6) 3,57-3,64 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,75 (bs, 1H), 6,27 (bs, 2H), 6,49 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 11,39 (bs, 1H); Espectro de masa: MH+ 197.

Ejemplo 16

Se pesaron la pirazol amina apropiada (0,36 mmol), acetato de paladio(II) (5,43 mg, 0,02 mmol), 9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno (28,0 mg, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (118 mg, 0,36 mmol) en un recipiente para microondas y se selló. Se agregó 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxibenzamida (110 mg, 0,30 mmol) disuelta en dioxano (4 mL) y se insufl� argón a través de la mezcla durante 5 minutos. La mezcla resultante se agit� a 95 �C. La mezcla de reacción se dej� enfriar a temperatura ambiente, se agregó gel de sílice y la mezcla se concentr� para proporcionar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1). El solvente se evapor� a sequedad, el residuo gomoso resultante se tritur� en un solvente especificado, se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto deseado como un sólido.

Ejemplo 16.01

2-[[2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxi-benzamida

O

HN F

O

HNF

F F

N NH

N N

Este compuesto se prepar� utilizando 1,3-dimetilpirazol-5-amina. Tiempo de calentamiento: 2 horas; se tritur� en tBuOMe/pentano (1:1); 55 mg, 39%; Espectro NMR: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,42 (dd. 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,20 (bs, 1H), 11,94 (bs, z1H); Espectro de masa: MH+ 439.

La 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxibenzamida utilizada como material de partida se prepar� como se indica a continuación:

5 Utilizando el procedimiento en el Ejemplo 15.01, se convirtió ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (1,5 g, 9,67 mmol) en 6fluoro-1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (1,2 g, 68,5 %) como un sólido amarillo claro; y se convirtió 6-fluoro-1H-3,1benzoxazina-2,4-diona (1,05 g, 5,80 mmol) en 2-amino-5-fluoro-N-metoxibenzamida(0,344 g, 32,2 %) como un sólido amarillo claro después de la purificación mediante 2 cromatograf�as ultrarrápidas sobre gel de sílice (eluyendo con 0 a 50% de EtOAc en DCM; eluyendo con 20% de EtOAc en DCM). Espectro NMR: (DMSOd6) 3,68 (s, 3H), 6,19 (bs, 2H),

10 6,72 (dd, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 11,48 (bs, 1H).

Se pesaron 2-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)piridina (0,502 g, 1,63 mmol), 2-amino-5-fluoro-N-metoxibenzamida (0,344 g, 1,68 mmol), acetato de paladio(II) (0,029 g, 0,13 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,151 g, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (0,638 g, 1,96 mmol) en un recipiente para microondas y se selló. Se agregó dioxano (10,3 ml) y se insufl� argón a través de la mezcla de reacción, seguido de agitaci�n a 90 �C durante 5 horas. La mezcla de reacción se

15 dej� enfriar a temperatura ambiente, gel de sílice se agregó y la mezcla se concentr� para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20 a 50% de EtOAc. El solvente se evapor� a sequedad para proporcionar 2-[[2-cloro-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxibenzamida (0,240 g, 40%) como un aceite amarillo que cristaliz� al reposar. Espectro NMR: (DMSOd6) 3,62 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 9,37 (bs, 1H), 11,88 (bs, 1H); Espectro de masa: MH+ 364.

20 Ejemplo 16.02

2-[[2-[(1,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-(trifluorometil)-4-piridil]amino]-5-fluoro-N-metoxi-benzamida

O

NN

Este compuesto se prepar� utilizando 1,3-dimetilpirazol-4-amina. Tiempo de calentamiento: 3,5 horas; se tritur� en Et2O; 57 mg, 40%; Espectro NMR: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,45 (bs, 1H), 7,42 (dd. 1H), 7,45 25 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,95 (bs, 1H); Espectro de masa: MH+ 439.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I:

I

en donde:

el anillo Q se selecciona entre pirazolilo e imidazolilo;

R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ;

n es 0, 1, 2 � 3; donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes;

R2 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, ureido, sulfonilamino, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC2-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, N'-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2ureido, N'-(alquilC16)-N-(alquilC1-6)ureido, N',N'-(alquilC1-6)2-N-(alquilC1-6)ureido, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)-alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)a donde a es de 0 a 2, alquilC1-6sulfonilamino, N(alquilC1-6)aminosulfonilo, N,N-(alquilC1-6)2aminosulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)C16alcoxicarbonilamino, alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, N-(alquilC1-6)alquilC1-6sulfonilaminocarbonilo, carbociclil-X1-, heterociclil-X2- y heteroaril-X3-;

donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R7; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R2 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R8;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R2 tiene opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo o tioxo;

o dos grupos R2 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que est�n unidos forman un anillo carboc�clico, heteroarom�tico o heteroc�clico, anillo carboc�clico, heteroarom�tico o heteroc�clico que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R9; y donde si el anillo heteroarom�tico o heteroc�clico formado de esa manera contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R10; y donde un anillo carboc�clico o heteroc�clico formado de esa manera tiene opcionalmente 1 sustituyente oxo;

R3

se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquiloC1-4 y alcoxiC1-4 ; y donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino y N,N-(alquilC1-4)2amino;

R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4; y donde R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno

o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino y N,N-(alquilC1-4)2amino;

o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos forman un anillo heteroc�clico de 4 � 5 miembros, anillo heteroc�clico que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más alquiloC1-4;

o el grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (posición 3 del anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico, anillo heteroc�clico que contiene un grupo – C(O)N(R3)- como miembro del anillo; donde R3 es como se definió anteriormente en la presente, o el miembro del anillo N(R3) junto con un miembro del anillo adyacente forman juntos un anillo heteroc�clico;

y donde cualquier anillo heteroc�clico formado de esa manera por el C(O)NR3R4 o el miembro del anillo NR3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a seleccionados entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y donde si dicho anillo heterociclilo contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por R3b seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC1-4carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo y N,N-(alquilC1-4)carbamoilo;

R5 se selecciona entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC16, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)b donde b es de 0 a 2, alcoxiC16carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo, alquilC1-6sulfonilamino, carbociclil-X7-, heterociclil-X8- y heteroaril-X9-;

y donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más grupos seleccionados entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquiloC1-4, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino, N,N-(alquilC1-4)2amino, carbociclil-X10-, heterociclil-X11-y heteroaril-X12-; y donde si un heterociclilo o heteroarilo dentro de R5 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquiloC1-4, alcanoiloC1-4, alquilC1-4sulfonilo, alcoxiC14carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-4)carbamoilo, N,N-(alquilC1-4)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R5 tiene opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo o tioxo;

R5a se selecciona entre hidrógeno y halo;

R5b

y R5c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-4, alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, alcoxiC1-4, alcanoiloC1-4, alcanoiloxiC1-4, N-(alquilC14)amino, N,N-(alquilC1-4)2amino, alcanoilC1-4amino, N-(alquilC1-4)carbamoilo, N,N-(alquilC1-4)2carbamoilo, alquilC1-4S(O)c donde c es de 0 a 2, alcoxiC1-4carbonilo, alcoxiC1-4 carbonilamino, N-(alquilC1-4)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-4)2sulfamoilo y alquilC1-4sulfonilamino;

y donde R5b y R5c pueden estar opcional e independientemente sustituidos en un carbono por uno o más grupos seleccionados entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alcoxiC1-4, N-(alquilC1-4)amino y N,N-(alquilC1-4)2amino;

R6 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4;

R7 y R9 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC1-6, alqueniloC1-6, alquiniloC1-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC1-6, alcanoiloxiC1-6, N-(alquilC1-6)amino, N,N-(alquilC1-6)2amino, alcanoilC1-6amino, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)2carbamoilo, alquilC1-6S(O)d donde d es de 0 a 2, alcoxiC1-6carbonilo, alcoxiC1-6carbonilamino, N-(alquilC1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilC1-6)2sulfamoilo, alquilC16sulfonilamino, carbociclil-X4-, heterociclil-X5- y heteroaril-X6-; donde R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R11; y donde si algún heterociclilo en R7 y R9 contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R12;

y donde cualquier heterociclilo dentro de R7 y R9 tiene opcionalmente 1 � 2 sustituyentes oxo o tioxo;

R8 , R10 y R12 se seleccionan independientemente entre alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, alquilC1-6sulfonilo, alcoxiC1-6carbonilo, carbamoilo, N-(alquilC1-6)carbamoilo, N,N-(alquilC1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R8, R10 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R13; y

R11

y R13 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo y N-metil-N-etilsulfamoilo;

X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -S-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

X4, X5 y X6 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

X7, X8 y X9 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -S-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-;

X10, X11 y X12 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)e-, -SO2N(R15)-, -N(R15)SO2-, -N(R16)CON(R17)-, -OC(R18)2-, -SC(R19)2- y -N(R20)C(R21)2-; y

R14

, R15 , R16 , R17 , R18 , R19 , R20 , R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilC1-6 y e es independientemente 0-2;

o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
2.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R1 se selecciona entre halo, trifluorometilo y ciano.
3.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo donde R1 es cloro.
4.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R3 es alcoxiC1-4 y R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-4.
5.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R6 es hidrógeno.
6.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde: el anillo Q es pirazolilo; R1 se selecciona entre fluoro y cloro;

n es 1 � 2; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquiloC1-3 y alcoxiC1-3;

R4 se selecciona entre hidrógeno y alquiloC1-3; o el

grupo C(O)NR3R4 junto con el átomo de carbono al que est� unido y el grupo R5c junto con el átomo de carbono al que est� unido (en la posición 3 del anillo fenilo) forman un anillo heteroc�clico fusionado con el anillo fenilo de forma tal que la anilina en la posición 4 del anillo piridina en la fórmula I se selecciona entre:

R6

R6 NO

O

N

O

R5a R5b R3 R5b

R3 N

N R3

N R5a

R5bR5a

O,

R5 R5y R5

donde el anillo heteroc�clico formado de esa manera por el miembro C(O)NR3R4 del anillo, puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R3a seleccionados entre alquiloC1-4, alcoxiC1-4, halo, ciano, hidroxi y oxo; y

R6 es hidrógeno.
7.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R5 es hidrógeno, fluoro, 4-metilpiperazinilo o 4-isopropilpiperazinilo.
8.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R5 es hidrógeno.
9.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R5a es hidrógeno.
10.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R5b es hidrógeno.
11.

Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, donde R5c es hidrógeno.
12.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en asociación con un diluyente o vehículo farmac�uticamente aceptable.
13.

El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades neopl�sicas como carcinoma de mama, ovario, carcinomas broncopulmonares (incluidos carcinomas broncopulmonares microc�ticos, carcinomas broncopulmonares no microc�ticos y carcinomas broncoalveolares), de colon, recto, pr�stata,

conductos biliares, huesos, vejiga, vías respiratorias y digestivas altas, ri��n, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino, vulva u otros tejidos, as� como leucemias y linfomas, incluidos CLL y CML, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores como melanomas, mielomas múltiples, fibrosarcomas y osteosarcomas, y tumores cerebrales malignos.
14.

Una combinación para utilizar en el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y pazopanib.