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JP2025016684A - Ｐａｒｇ阻害剤としての４－置換インドールおよびインダゾールスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Ｐａｒｇ阻害剤としての４－置換インドールおよびインダゾールスルホンアミド誘導体 Download PDF

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クリフォード サットン，ジュニア ジェイムズ
Clifford Sutton James Jr
パトリック ディロン マイケル
Patrick Dillon Michael
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Original Assignee
Ideaya Biosciences Inc
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Abstract

【課題】細胞透過性ＰＡＲＧ阻害剤を提供すること。
【解決手段】本発明では、下記化学式
Figure 2025016684000132
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａｒ、Ｘ1、Ｘ2、および環Ｂは本明細書で提供するような意味を有する。提供する化合物は、有用なポリＡＤＰ－リボースグリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）阻害剤である。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２０日に出願された米国仮出願第６２／９０３，４３８号の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、その全体は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発による発明の権利に関する記載
該当無し。
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリストの添付書類の参照
該当無し。
本発明の背景
癌は、制御不能かつ無秩序な細胞増殖により引き起こされる。このよくある急激な増殖の結果、腫瘍内には高レベルの酸化ストレスが生じ、ＤＮＡを損傷し、そして突然変異率の大幅な増加をもたらす。そのため、腫瘍細胞はＤＮＡ損傷修復機構に関与し、それに大きく依存する。
一本鎖切断（ＳＳＢs）は細胞に生じる最も一般的なタイプの病変であり、ＰＡＲＧ（ポリＡＤＰ－リボースグリコヒドロラーゼ）はＰＡＲＰと共に、多くの他のタンパク質とともに一本鎖切断修復（ＳＳＢＲ）および塩基除去修復（ＢＥＲ）と呼ばれる別の修復機構に関与している。
一本鎖ＤＮＡ修復中に最も早く生じる事象の一つは、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ）が切断部に結合し、ＰＡＲＰ自体へポリＡＤＰ－リボース（ＰＡＲ）が急速に合成することである。この分子構造は、他のＤＮＡ修復タンパク質、最初はＸＲＣＣ１を連れてくるためのシグナルとして機能し、その後切断部を修復することになる（Mortusewicz, Fouquerelら.2011)。これらのＰＡＲ鎖によって開始されたシグナルは、ＰＡＲグリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）という酵素によって急速に分解されるため、短命である。ＰＡＲＰがＰＡＲに結合すると、その触媒活性が低下し、それゆえＰＡＲＧの活性によってＰＡＲＰをその触媒活性型に戻ることを促進する(Curtin and Szabo 2013).
ＰＡＲＧは核、ミトコンドリアおよび細胞質に存在するアイソフォームを有する単一遺伝子として存在している。グリコヒドロラーゼ活性を持つタンパク質としては他に、ミトコンドリアに局在するＡＲＨ３が知られているのみである(Mashimo, Katoら. 2014)。ＰＡＲＧは、ＤＮＡ修復における直接的な役割で主に知られているが、スプライシング、転写およびエピジェネティック経路においてＰＡＲシグナルに影響を与える(Ji and Tulin 2009) (Le May, Iltisら. 2012) (Dahl, Maturiら. 2014) (Guastafierro, Catizoneら. 2013) (Caiafa, Guastafierroら. 2009)。
癌細胞は他のＤＮＡ修復機構が機能しなくなると、特定のＤＮＡ修復経路に依存するようになることがある。二重鎖切断修復に関与するタンパク質に変異を有する腫瘍は、ＳＳＢＲのＰＡＲＰ阻害剤に対してしばしばより感受性が高い。ＰＡＲＧの枯渇がＳＳＢＲを阻害し、ＢＲＣＡ２欠損細胞の生存率を低下させるといういくつかのエビデンスが既にある(Fathers, Draytonら. 2012)。しかしながら、他の腫瘍の変異は二本鎖ＤＮＡ修復機構の欠損（いわゆる「ＢＲＣＡ－ｎｅｓｓ」）が生じ、それによって腫瘍細胞をＰＡＲＧ阻害に感作させることがある。
ＰＡＲＧの枯渇は、多くのマウスおよびヒトモデル系において研究されている。ＰＡＲＧが無いまたは欠損したマウスの細胞は、実験的および臨床的ＤＮＡ損傷剤に対する感受性の増加を示す。しかしながら、ＰＡＲＧの欠損はすべての薬剤（例えば、ゲムシタビン、カンプトテシン）には感受性を示さないことから、これは特定のＤＮＡ損傷修復経路、化学および放射線療法においてＰＡＲＧの機能が特異的であることを示唆している(Fujihara, Oginoら. 2009) (Shirai, Fujimoriら. 2013) (Zhou, Fengら. 2010)(Zhou, Fengら. 2011)。
ヒトでは、ＰＡＲＧの枯渇は肺がん、子宮頸がんおよび膵臓がん細胞をγ－放射線または実験的ＤＮＡ損傷剤（例えば、過酸化水素、メチルメタンスルホネート)に感作させる(Ame, Fouquerelら.2009) (Nakadate, Koderaら.2013) (Shirai, Poetschら.2013).
ＰＡＲＰ阻害剤は、合成致死または化学療法感受性の概念を探求する多くの臨床試験が現在進行中である。ＰＡＲＰ阻害剤に対する臨床的な耐性については既に記載されており(Drost and Jonkers 2014)(Barber, Sandhuら. 2013)、それゆえＤＮＡ損傷修復機構を標的とした代替の阻害剤を見つけ出す必要がある。ＰＡＲＧの枯渇は、ＰＡＲＰ１の枯渇と同程度にＳＳＢＲの割合減少をもたらすため、ＰＡＲＧ阻害はＰＡＲＰ阻害剤耐性細胞において治療上の優位性を提供することができる(Fisher, Hocheggerら. 2007)。さらに、ＰＡＲＧの枯渇は、乳がん細胞においてＰＡＲＰの枯渇とは著しく異なる遺伝子発現パターンを示すことが報告されている(Frizzell, Gambleら.2009)。
現在のモデルではＰＡＲＧ枯渇はＰＡＲＰ依存的なＤＮＡ修復効果をもたらすものの、最近の研究ではＰＡＲＰ阻害とは異なるメカニズムが示されている。遺伝子毒性刺激後、ＰＡＲＧ枯渇は、ＰＡＲＰ枯渇とは対照的に、ＮＡＤレベルの低下を招く。これにより肺がん細胞死が引き起こされ、これはエネルギー障害の結果であり得る(Erdelyi, Baiら. 2009)。
細胞透過性ＰＡＲＧ阻害剤は、ＰＡＲＧへの特異性に疑問があり、かつバイオアベラビリティに限度があるタンニン酸またはガロタンニンなどの化合物に限定されている。
本発明の目的は、細胞透過性ＰＡＲＧ阻害剤を提供することである。
概要
一態様において、本明細書では、下記化学式（Ｉ）の化合物：
Figure 2025016684000001
 （式中：Ｘ1はＮまたはＣＲ8からなる群から選択され、ここでＲ8は水素、ハロ、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2ハロアルキルであり；
Ｘ2はＮ、ＣＨ、およびＣＦからなる群から選択され；
Ｒ1は水素、シアノ、ホルミル、－ＣＯＮＨ2、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＯＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2およびＲ3はＣ1-2アルキルであり；または
Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し；
Ａｒは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ4はＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、存在しないか、または水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ7は水素、重水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルからなる群から選択される；および
環Ｂは、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、または架橋ヘテロシクリルであって、ここで環Ｂのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、および架橋ヘテロシクリルは、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcで置換され、ここでＲaは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲfおよびＲgはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）、または－Ｓ（Ｏ）2ＮＲhＲi（ＲhおよびＲiは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲhおよびＲiはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択される；または
環Ｂは、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcで置換された５～６員ヘテロシクリルであり、ここでＲbおよびＲcは隣接する環の頂点上にあり、そして結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される０～２個の追加のヘテロ原子環頂点を有する４～６員ヘテロシクリルを形成し、そしてＲaは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲfおよびＲgはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）、および－Ｓ（Ｏ）2ＮＲhＲi（ＲhおよびＲiは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲhおよびＲiは、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）から選択される；および
さらにここでＲaのヘテロアリールおよびヘテロシクリル；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiが形成するヘテロシクリルが置換されないか、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される）；または
その薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本明細書では、化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩、および一つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本明細書では、治療に使用するための、本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物を提供する。
別の態様において、本明細書では、癌治療に使用するための、本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物を提供する。一実施形態において、その癌はヒトの癌である。
別の態様において、本明細書では、ＰＡＲＧ阻害作用の生成に使用するための、本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物を提供する。
別の態様において、本明細書では、癌治療に使用するための医薬品製造における化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。適切には、その医薬品はヒトの癌治療に使用するためのものである。
別の態様において、本明細書では、ＰＡＲＧ阻害作用の生成に使用するための医薬品製造における化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本明細書で提供されることは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおけるＰＡＲＧ阻害方法であり、上記方法は化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩を有効量で細胞に接触させることを含む。
別の態様において、本明細書で提供されることは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける細胞増殖阻害方法であり、上記方法は化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩を有効量で細胞に接触させることを含む。
別の態様において、本明細書で提供されることは、かかる治療が必要な患者に対する癌治療方法であり、上記方法は本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
別の態様において、本明細書で提供されることは、ＰＡＲＧ阻害活性の試験化合物におけるＰＡＲＧ活性を同定する方法であり、上記方法は（ｉ）試験化合物を単離されたＰＡＲＧ酵素、ビオチン化－ＰＡＲ化ＰＡＲＰ基質と接触させ、ＰＡＲＧ反応予備混合物を形成する方法；（ii）ＰＡＲＧ反応予備混合物を検出抗体およびストレプトアビジン－ユーロピウムと接触させて、ＰＡＲＧ反応混合物を形成する方法；および（iii）ＰＡＲＧ反応混合物の蛍光強度を測定する方法であって、ここで上記方法は化学式（Ｉ）（またはその任意の実施形態）によって表されるポジティブコントロール試料を用いて工程（ｉ）～（iii）を実施することをさらに含む。
別の態様において、本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物（またはその任意の実施形態）、またはその薬学的に許容される塩の合成方法を提供する。
別の態様において、本明細書では、本明細書で記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、本明細書で記載される合成方法によって得ることが可能、または得られる、または直接得られる。
別の態様において、本明細書では、本明細書で提示される任意の一つの合成方法における使用に適する、本明細書に記載される新規中間体を提供する。
本発明における任意の一つの特定の態様の好ましい、適切な、および任意の特徴はまた、任意の他の態様の好ましい、適切な、および任意の特徴でもある。
図面の簡単な説明
該当無し。
発明の詳細な説明
本発明がさらに説明される前に、本発明は本明細書に明記される特定の実施形態に限定されるものでないことを理解されるべきであり、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とし、制限することを意図したものではないこともまた理解されるべきである。
値の範囲が提供される場合、文脈上別段の解釈を必要としない限り、その範囲の上限値と下限値との間に存在する、下限値の１０分の１の単位までの各介在値（intervening value）と、その記載範囲の任意の他の記載値または介在値（intervening value）とが本発明に包含されると理解される。これらの小さな範囲の下限と上限値は、そのより小さい範囲に独立に含まれることがあり、そしてまた記載の範囲で任意の特定の除外された限界値を条件として、本発明内に包含される。記載の範囲が限界値の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値の一方または両方を除いた範囲もまた本発明に含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は文脈上明らかに明記されていない限り、複数形の対象物を含む。本特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように作成され得ることにさらに留意される。したがって、本記述は、請求項の要素の詳述に関連して「のみ（solely）」、「のみ（only）」などのような排他的な用語を使用したり、「否定的な（negative）」限定を使用するための前提となることを意図している。
本明細書で論じた刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供されるものである。さらに、提供された公開日は、実際の公開日と異なることがあり、独立に確認する必要があり得る。
概要
本明細書では、例えば、ＰＡＲＧを阻害するための化合物および組成物、およびそれを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書では、例えばＰＡＲＧの阻害によって媒介される疾患、障害または状態、またはその症状を治療または予防する方法も提供される。
定義
別段の指示がない限り、次に示す用語は、以下に明記する意味を有するものとする。他の用語は、本明細書内の他の箇所に規定される。
「アルキル」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、別段の記載がない限り、指定の数の炭素原子数（すなわち、Ｃ1-8は１～８個の炭素を意味する）を有する飽和直鎖または分枝鎖状炭化水素ラジカルを意味する。アルキルには、Ｃ1-2、Ｃ1-3、Ｃ1-4、Ｃ1-5、Ｃ1-6、Ｃ1-7、Ｃ1-8、Ｃ1-9、Ｃ1-10、Ｃ2-3、Ｃ2-4、Ｃ2-5、Ｃ2-6、Ｃ3-4、Ｃ3-5、Ｃ3-6、Ｃ4-5、Ｃ4-6およびＣ5-6などの任意の炭素数を含み得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－へプチル、ｎ－オクチルなどを含む。
「アルキレン」という用語は、示された炭素原子数を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素ラジカルを指し、少なくとも二つの他の基を結合する、すなわち二価の炭化水素ラジカルを指す。アルキレンに結合した二つの部位は、アルキレン基の同じ原子または異なる原子に結合されることができる。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含むが、これらに限定されるものではない。
「架橋（bridged）ヘテロシクリル」は、（Ｘ）n基により結合された２つの隣接しない環原子を有する５～７員飽和単環式複素環を意味し、ｎは１～３であり、各ＸはＣＲＲ’、ＮＲ、Ｓ（Ｏ）n1、またはＯであって、ここで一つ以上のＸがＮＲ、Ｓ（Ｏ）n1またはＯであり、そしてＲおよびＲ’が独立にＨまたはメチルである（本明細書では、「架橋（bridging）」基と呼ばれることもある）。Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）n1から独立に選択される１～３個のヘテロ原子をさらに有する５～７員複素環であり、残りの環原子が炭素であり、ここでｎ１は０～２の整数である。例には、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどを含むが、これらに限定されるものではない。さらなる例には、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンなどを含む。
「シクロアルキル」という用語は、示された環原子数（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキルは、別段の指示がない限り、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、またはシアノから独立に選択される１、２または３つの置換基で任意に置換される。代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「縮合(fused)ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｎ（酸化物）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である４～７個の環原子の飽和単環を意味し、さらにここでヘテロシクリル環が、別段の指示がない限り、各々本明細書で記載されるように、フェニル、５または６員ヘテロアリール、またはＣ3-6シクロアルキルの隣接する２つの環員と縮合される。縮合ヘテロシクリルは、任意の環原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。明確にするために、飽和単環の環原子の数には、縮合基と共有される２個の共通の環頂点（例えば、フェニル、５または６員のヘテロアリール、またはＣ3-6シクロアルキル）を含む。加えて、縮合ヘテロシクリル基のシクロアルキル部分は、本特許請求の範囲で記載されるように置換される。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例には、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］－ジオキシニル、２－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニルなどを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自身または他の置換基の一部として、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１～５個のハロ原子で置換された、上記に記載されたようなアルキルを意味し、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含む。例えば、「Ｃ1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含む。
「アルコキシ」および「ハロアルコキシ」という用語は、各々本明細書で記載され、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、アルキル基およびハロアルキル基をそれぞれ指す。
「アミノアルキル」という用語は、一つのＮＲＲ’で置換された、上記に記載されたようなアルキルをを意味し、ＲおよびＲ’が独立に水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、または－ＣＯＣ1-6アルキルである。例えば、「アミノＣ1-6アルキル」という用語は、ＮＨ2メチル、メチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アセチルアミノエチルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、別段の指示がない限り、芳香族、炭化水素基を意味し、単環または複素環（３環まで）であることができ、それらは互いに縮合または共有結合されている。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、およびビフェニルを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む５～１０員芳香族環を指し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子（複数可）は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル（pyrimindinyl）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である飽和または部分的に不飽和である４～１０員単環式または二環式環を指す。窒素および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に四級化され、複素環の１個または２個の環炭素原子は－Ｃ＝（Ｏ）基により置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなどを含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、ピリジン－２（Ｈ）－オンを含む。
本明細書で使用される「スピロヘテロシクリル」という用語は、５～１２環原子の飽和または部分的に不飽和の二環式環を意味し、ここで１～３個の環原子はＮ、Ｎ（酸化物）、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から独立に選択されるヘテロ原子で、残りの原子は炭素であり、さらに２つの環が１つの共通の原子で共に結合されている。スピロヘテロシクリルの非限定的な例には、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、４－オキサスピロ［２．４］へプタニル、スピロ［３．５］ノン－６－エン、および２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニルを含む。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記に記載されているように、１つまたは２つのヒドロキシで置換されたアルキルを意味する。例えば、「ヒドロキシＣ1-4アルキル」という用語は、ヒドロキシメチル、１－または２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどを含むことを意味する。
本明細書で使用する場合、本明細書で示される任意の化学構造中の単結合、二重結合または三重結合と交差する波線「
Figure 2025016684000002
」は、その単結合、二重結合、または三重結合の接着点が分子の残りの部分に結合することを表す。さらに、環（例えばフェニル環）の中心に伸びる結合は、任意の利用可能な環頂点における結合を示すことを意味する。当業者は、環に結合しているとして示された複数の置換基は、安定な化合物を提供し、そうでなければ立体的に適合する環頂点を占めることを理解することになる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびシリコン（Ｓｉ）を含むことを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性の無い酸または塩基で調製される化学式（Ｉ）の化合物の塩を含むことを意味する。化学式（Ｉ）の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、原液(neat)または適切な不活性溶媒のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触することで得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第一級、第二級、および第三級アミンの塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。化学式（Ｉ）の化合物が比較的塩基性の官能性を含むときには、酸付加塩はそのような化合物の中性形態を、原液(neat)または適切な不活性溶媒のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることで得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヒドリド酸、またはリン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸に由来する塩を含む。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩など、およびグルクロン酸やガラクツロン酸（galactunoric acids）などの有機酸の塩も含む(例えば、Berge, S.M.ら, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照)。本発明の特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含み、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする。
化学式（Ｉ）の化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することにより、再生成することができる。化合物の親形態は様々な塩形態と、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質が異なるが、それ以外は、塩は本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。塩形態に加えて、本明細書ではプロドラッグ形態である化学式（Ｉ）の化合物を提供する。化学式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて化学式（Ｉ）の化合物を提供するそれらの化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において、化学的または生化学的な方法により化学式（Ｉ）の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いて経皮貼付剤のリザーバーに入れた場合、化学式（Ｉ）の化合物にゆっくりと変換されることができる。プロドラッグは、本明細書の他の箇所でより詳細に記載される。
化学式（Ｉ）の特定の化合物は、非溶媒和形態と並んで水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。化学式（Ｉ）の特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明により企図される使用と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
化学式（Ｉ）の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包含されことが意図される。立体化学的な描写が示されている場合、異性体の一方が存在し、他方の異性体が実質的に無い化合物を指すことを意味する。他の異性体が「実質的に無い」とは、２つの異性体の比率が少なくとも８０／２０、より好ましくは９０／１０、または９５／５またはそれ以上であることを示す。いくつかの実施形態では、異性体のうちの１つが少なくとも９９％の量で存在することになる。
化学式（Ｉ）の化合物はまた、そのような化合物を構成する一つまたは複数の原子において、非天然な割合の原子同位体を含んでよい。同位体の非天然的な割合は、自然界に見られる量から当該原子の１００％からなる量までの範囲と定義することができる。例えば、当該化合物は例としてトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）または炭素－１４（14Ｃ）などの放射性同位体、または重水素（2Ｈ）または炭素－１３（13Ｃ）などの非放射性同位体を組み込んでよい。そのような同位体のバリエーションは、本出願内の他の場所に記載されたものに対して追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変種は、これらに限定されるものではないが、診断および／またはイメージング試薬、または細胞毒性／放射性毒性治療剤として含み、追加の有用性を見出すことができる。さらに、化学式（Ｉ）の化合物の同位体変種は、治療中の安全性、忍容性または有効性の向上に寄与し得る薬物動態学的および薬力学的特性を変化させることがある。化学式（Ｉ）の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
「患者」または「対象」という用語は、ヒトまたはヒト以外の動物（例えば、哺乳類）を指すために互換的に使用される。一実施形態において、その患者または対象はヒトである。
「投与」、「投与する」などの用語は、それらを例えば対象、細胞、組織、器官、または体液に適用する場合、例えばＰＡＲＧ阻害剤、それを含む医薬組成物、または診断薬を対象、細胞、組織、器官、または体液に接触させることを指す。細胞である場合において、投与は試薬の細胞への接触（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ）、ならびに流体が細胞と接触している流体への試薬の接触を含む。
「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、対象を苦しめている疾患、障害、または状態の根本原因の少なくとも一つ、または対象を苦しめている疾患、障害、状態に関連する症状の少なくとも一つを一時的または永久的に排除、低減、抑制、軽減または改善するように、疾患、障害または状態、またはその症状が診断、観察された後に開始される一連の行動（ＰＡＲＧ阻害剤またはそれを含む医薬組成物の投与など）を指す。したがって、治療には活動中の疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害または状態またはそれらに関連する臨床症状の発症またはさらなる進行を阻止すること）を含む。
本明細書で使用される「治療が必要」という用語は、対象が治療を必要とするまたは治療から恩恵を得ることになる医師または他の介護者による判断を意味する。この判断は、外科医の、または介護者の専門技術の範囲内にある様々な要因に基づいてなされる。
「予防する」、「予防すること」、「予防」などの用語は、一般に、特定の疾患、障害、または状態を有する傾向がある対象との関連において、疾患、障害、状態などを発症する対象のリスクを、一時的にまたは永久的に、予防し、抑制し、阻害し、または低下（例えば、臨床症状の欠如によって規定されるように）させるために、またはこれらの発生を遅延させるように開始される（例えば、疾患、障害、状態、もしくはこれらの症状の発生の前に）一連の行為（ＰＡＲＧ阻害剤またはそれを含む医薬組成物の投与など）を指す。場合によっては、これらの用語は、疾患、障害、または状態の進行を遅らせること、または有害な状態もしくはそうでなければ望ましくない状態へのこれらの進行を阻害することも指す。
本明細書で使用される「予防が必要」という用語は、対象が予防的ケアを必要とするまたは予防的ケアから恩恵を得ることになる医師または他の介護者による判断を意味する。この判断は、外科医の、または介護者の専門技術の範囲内にある様々な要素に基づいてなされる。
ＰＡＲＧに関連する「阻害すること」および「低下すること」という用語、またはこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少または完全な阻害を含む。例えば、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の正常と比較したＰＡＲＧ活性の低下があり得る。本明細書で使用される約（about）とは、所定の値の±１０％以内、好ましくは±５％以内を意味する。
「治療上有効な量」というフレーズは、単独でまたは医薬組成物の一部として、および単回投与でまたは一連の投与の一部として、対象に投与する場合に疾患、障害または状態の任意の症状、態様または特徴に対して任意の検出可能な、正の作用を有することができる量で薬剤を対象に投与することを意味する。治療上有効な量は、関連する生理学的作用を測定することによって確認することができ、そして投与レジメンおよび対象の状態の診断解析などに関連して調整することができる。一例として、投与後の特定の時間におけるＰＡＲＧ阻害剤（または、例えば、その代謝物）の血清レベルの測定は、治療上有効な量が使用されたかどうかを示すものであってよい。
「実質的に純粋」という用語は、成分が組成物の総含量の約５０％を超え、および典型的には総含量の約６０％を超えて構成することを示す。より典型的には、「実質的に純粋」とは全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％またはそれ以上が目的の成分である組成物であることを指す。
１．実施形態１において、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、概要で記載された通りである。
２．実施形態２において、実施形態１に記載の化学式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｘ1がＮである。
３．実施形態３において、実施形態１に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩はＸ1がＣＲ8である。実施形態３の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ8が、水素、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。実施形態３の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ8が、水素、フルオロ、またはメチルである。実施形態３の第三の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ8が水素である。実施形態３の第四の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ8がハロ、Ｃ1-2アルキル、またはＣ1-2ハロアルキルである。
４．実施形態４において、実施形態１から３のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｘ2がＣＨまたはＣＦである。実施形態４の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｘ2がＣＨである。
５．実施形態５において、実施形態１から３のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｘ2がＮである。
６．実施形態６において、実施形態１から５のいずれか一つの実施形態およびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1が水素、シアノ、メチル、またはエチルである。実施形態６の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1が水素である。実施形態６の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1がシアノである。実施形態６の第三の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1がメチルである。実施形態６の第四の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1がＣ1-2アルキルである。実施形態６の第五の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1が－ＣＯＮＨ2である。実施形態６の第六の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1がシアノまたはＣ1-2アルキルである。実施形態６の第六の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1がシアノ、Ｃ1-2アルキル、または－ＣＯＮＨ2である。実施形態６の第七の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ1がシアノまたは－ＣＯＮＨ2である。
７．実施形態７において、実施形態１から６のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ7が水素、重水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。実施形態７の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ7が、水素、クロロ、またはフルオロである。実施形態７の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ7が水素である。実施形態７の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ7がハロである。実施形態７の第三の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ7がＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルである。
８．実施形態８において、実施形態１から７のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ2およびＲ3がＣ1-2アルキルである。実施形態８の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ2およびＲ3が独立にメチルまたはエチル、好ましくはメチルである。
９．実施形態９において、実施形態１から７のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ2およびＲ3がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成する。
１０．実施形態１０において、実施形態１から９のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒがイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリルである。実施形態１０の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒが１，３，４－チアジアゾール－２－イルである。実施形態１０の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒがイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリルである。実施形態１０の第三の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒが１，２，４－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリルである。
１１．実施形態１１において、実施形態１から１０のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4が分子の残りの部分の窒素原子に結合しているＡｒの原子にメタの位置にあるＡｒの炭素原子に結合している。実施形態１１の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4がメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、またはＣ（ＯＨ）である。実施形態１１の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4がジフルオロメチル、シアノ、またはＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態１１の第三の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4がジフルオロメチルである。実施形態１１の第四の下位実施形態おいて、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4がシアノである。実施形態１１の第五の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4がＣ1-3ハロアルキルである。実施形態１１の第六の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4がＣ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈまたはシアノである。実施形態１１の第六の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ4がＣ1-3アルキルまたはヒドロキシＣ1-3アルキルである。
１２．実施形態１２において、実施形態１から１１のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立に水素であるか、または存在しない。実施形態１２の第一の下位実施形態において、実施形態１から１１のいずれか一つに記載の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ5およびＲ6が存在しない。実施形態１２の第二の下位実施形態において、実施形態１から１１のいずれか一つに記載の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ5およびＲ6が水素である。
１３．実施形態１３において、実施形態１から１２のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、環ＢがＣ3-6シクロアルキルである。実施形態１３の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
１４．実施形態１４において、実施形態１から１２のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、概要の項で記載されたように環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換されたフェニルである。実施形態１４の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換されたフェニルであって、ここでＲaは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択され；そしてさらにここでＲaのヘテロアリール；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されないか、またはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される。実施形態１４の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環ＢがＲaで置換されたフェニルであって、ここでＲaは－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択される）である。
１５．実施形態１５において、実施形態１から１２のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、概要の項で記載されたように環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換されたヘテロアリールである。実施形態１５の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがイミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはインダゾリルであり、各環はＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換され、ここでＲaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択され；およびさらにここでＲaのヘテロアリール；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されないか、またはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される。実施形態１５の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがイミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはインダゾリルであり、各環はＲaで置換され、ここでＲaが水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシ、好ましくは水素、メチル、またはメトキシである。実施形態１５の第三の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがイミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはインダゾリルであり、各環はＲaで置換され、ここでＲaがＣ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシである。
１６．実施形態１６において、実施形態１から１２のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、概要の項で記載されたように環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換されたヘテロシクリルである。実施形態１６の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがモルホリニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニル、またはピペラジニルであり、各環はＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換され、ここでＲaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ここでＲfおよびＲgが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択され；そしてさらに、Ｒaのヘテロアリール；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されないか、またはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される。実施形態１６の第一の下位実施形態の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂがモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオリモルホリン－４－イル、アゼチン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、またはピペラジン－１－イルであり、Ｒaは、分子の残りの部分に各環を結合する環原子にパラの位置で結合される。実施形態１６の第二の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリールであり、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（ＲeがＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびアミノＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロから独立に選択され；そしてさらに、Ｒaのヘテロアリール；Ｒdのヘテロシクリルは、置換されないか、またはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される。実施形態１６の第三の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルである。実施形態１６の第四の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルであり、）、そしてＲbおよびＲcが水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロから独立に選択される。実施形態１６の第四の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒaが－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（ＲeがＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびアミノＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcが水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロから独立に選択され；そしてさらにＲdのヘテロシクリルは置換されないか、またはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される。実施形態１６の第五の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒaがヘテロアリールであり、そしてＲbおよびＲcが水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロから独立に選択され；そしてさらにＲaのヘテロアリールはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される。実施形態１６の第六の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｒaが－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびアミノＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、およびハロから独立に選択される。
１７．実施形態１７において、実施形態１から１２のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂが二環式ヘテロシクリル(bicyclic heterocylyl)、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、または架橋ヘテロシクリルであり、各環は概要の項で記載されたようにＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換される。いくつかの実施形態において、環ＢはＲa、ＲbおよびＲcで置換されたＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子環頂点を有する５～６員ヘテロシクリルであり、ここでＲbおよびＲcは隣接する環頂点上にあり、結合してＮ、ＯおよびＳから選択される０～２個の追加のヘテロ原子環頂点を有する４～６員ヘテロシクリルを形成する。実施形態１７の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂが２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル、２－オキサスピロ［３．５］ノン－７－イル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル、９－オキサ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－イル、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノン－７－イル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル、６－オキサ－２－アザスピロ［３．３］ヘプト－２－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デク－８－イル、７－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．０］オクタ－３－イル、８－オキサ－３－アザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノン－６－イル、７－オキソ－３，６，８－トリアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、３－ピロリノ［３，４－ｃ］ピラゾール－２－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イルであり、各環はＲaで任意に置換され、Ｒaは水素またはアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは下記化学式
Figure 2025016684000003
 からなる群から選択される。
１８．実施形態１８において、実施形態１から１３、１６、および１７のいずれか一つ、およびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化学式（Ｉ）の化合物が、下記化学式（Ｉａ）：
Figure 2025016684000004
 またはその薬学的に許容される塩で表される。
１９．実施形態１９において、実施形態１から１３、１６、および１７のいずれか一つ、およびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化学式（Ｉ）の化合物が、下記化学式（Ｉｂ）：
Figure 2025016684000005
 またはその薬学的に許容される塩で表される。
２０．実施形態２０において、実施形態１から１３、１６、および１７のいずれか一つ、およびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化学式（Ｉ）の化合物が、下記化学式（Ｉｃ）、下記化学式（Ｉｄ）、下記化学式（Ｉｅ）、または下記化学式（Ｉｆ）：
Figure 2025016684000006
 またはその薬学的に許容される塩で表される。
２１．実施形態２１において、実施形態１から９、および１１から２０のいずれか一つ、およびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒが１，３，４－オキサジアゾリルではない。
２２．実施形態２２において、実施形態１から９、および１１から２０のいずれか一つ、およびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒが１，２，４－オキサジアゾリルではない。
２３．実施形態２３において、実施形態１から９、および１１から２０のいずれか一つおよびそれに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒが１，２，４－オキサジアゾリルおよび１，３，４－オキサジアゾリルではない。
２４．実施形態２４において、実施形態１から９および１１から２３のいずれか一つおよびそれらに含まれる下位実施形態に記載の化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒがイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリルである。実施形態２４の第一の下位実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ａｒが１，３，４－チアジアゾール－２－イルである。
生物活性
添付の実施例の項に記載されたＰＡＲＧ酵素および細胞アッセイは、本発明の化合物の薬理学的効果を測定するために使用することができる。
化学式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化によって変化するものの、予想通り、本発明の化合物はこれらのＰＡＲＧアッセイにおいて活性を示す。
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載のＰＡＲＧ酵素アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ50を実証し、本発明の好ましい化合物は１０００ｎＭ以下、または５００ｎＭ以下のＩＣ50を示し、および本発明の最も好ましい化合物は２００ｎＭ以下のＩＣ50を実証する。
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載のＰＡＲＧ細胞アッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ50を実証し、本発明の好ましい化合物は５００ｎＭ以下のＩＣ50、および本発明の最も好ましい化合物は２００ｎＭ以下のＩＣ50を実証する。
医薬組成物
薬学的に許容される希釈剤または担体に関連して、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物もまた提供される。
組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ、硬カプセルまたは軟カプセル、水性または油性の懸濁液、乳剤、分散性の粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性または油性の溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微細化された粉末または液体エアロゾルとして）、吹気(insufflation)による投与（例えば、微細化された粉末として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内または筋肉内投与のための無菌の水性または油性溶液として、または直腸投与のための座薬として）に適した形態であることができる。
組成物は、当業界で周知の従来の薬学的添加剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、一つまたは複数の着色料、甘味料、香料および／または防腐剤を含んでもよい。
癌治療に使用するための化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩の有効量は、本明細書で言及される増殖状態を治療または予防し、その進行を遅らせ、および／またはその状態に関する症状を軽減させるのに十分な量である。
一つまたは複数の添加剤と組み合わせて一つの剤形を製造する有効成分の量は、治療される個人および特定の投与経路に依存して必然的に異なるものになる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般に、例えば組成物全体の重量の約５～約９８％の範囲で変動し得る適切かつ便利な添加剤の量と共に配合された０．５ｍｇ～０．５ｇの化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩（より適切には０．５～１００ｍｇ、例えば１～３０ｍｇ）を含むことになる。
化学式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的のための投与量のサイズは、周知の医学の原則に従って、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって当然変動することになる。
治療または予防の目的で化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を使用することにおいて、一般に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日量を受けるように投与し、必要に応じて分割して投与されることになる。一般に、非経口投与する場合は、より低用量で投与されることになる。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与では、一般に、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用されることになる。同様に、吸入による投与の場合、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用されることになる。経口投与も、特に錠剤の形態が適切である。典型的には、単位投与剤形は、本発明の化合物を約０．５ｍｇ～０．５ｇ含有することになる。
治療用途および応用
本明細書は、ＰＡＲＧ阻害剤として機能する化合物を提供する。
それゆえ、本発明はｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおけるＰＡＲＧ酵素活性阻害方法を提供し、前記方法は化学式（Ｉ）またはその薬学的塩を有効量で細胞と接触させることを含む。
本発明はまたは、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＰＡＲＰ１またはＡＲＨ３酵素活性よりもＰＡＲＧ酵素活性を選択的に阻害する方法を提供し、前記方法は化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を有効量で細胞に接触させることを含む。
本発明はまた、かかる治療を必要とする患者においてＰＡＲＧ活性が関与する疾患または障害を治療する方法を提供し、前記方法は前記患者に治療有効量の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩、または本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む。
本明細書はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける細胞増殖阻害方法を提供し、前記方法は有効量の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を細胞に接触させることを含む。
本明細書は、かかる治療を必要とする患者における増殖性障害を治療する方法であり、前記方法は、前記患者に、治療有効量の本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩、または医薬組成物を投与することを含む。
本明細書は、かかる治療を必要とする患者における癌を治療する方法であり、前記方法は、前記患者に、治療有効量の本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩、または医薬組成物を投与することを含む。
本明細書は、治療に使用するための本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩、または医薬組成物を提供する。
本明細書は、増殖状態の治療に使用するための本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩、または医薬組成物を提供する。
本明細書は、癌治療に使用するための本明細書で記載されるような化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩、または医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、その癌はヒトの癌である。
本明細書は、ＰＡＲＧ酵素活性阻害に使用するための本明細書で記載された化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を提供する。
本明細書は、ＰＡＲＧ活性が関与する疾患または障害の治療に使用するための本明細書で記載される化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を提供する。
本明細書は、増殖状態の治療のための薬剤の製造における本明細書で記載された化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩の使用を提供する。
本明細書は、癌治療のための薬剤の製造において、本明細書で記載された化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩の用途を提供する。適切には、その薬剤はヒトの癌治療に使用されるためのものである。
本明細書は、ＰＡＲＧ酵素活性阻害のための薬剤の製造における化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩の用途を提供する。
本明細書は、ＰＡＲＰ１またはＡＲＨ３酵素活性よりもＰＡＲＧ酵素活性を選択的に阻害するための薬剤の製造における化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩の用途を提供する。
本明細書は、ＰＡＲＧ活性が関与する疾患または障害を治療するための薬剤の製造における化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩の用途を提供する。
「増殖性障害」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにかかわらず、望ましくない過剰または異常な細胞の望ましくないまたは制御されていない増殖、例えば、腫瘍性または過形成性増殖に関連するものである。増殖状態の例には、悪性新生物および腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織の）、およびアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されるものではなく、前悪性および悪性細胞増殖を含むがこれらに限定されるものではない。任意の細胞種には、肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳、および皮膚を含むが、これに限定されるものではなく、治療されることができる。
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩の抗増殖作用は、（それらのＰＡＲＧ酵素活性阻害によって）ヒトの癌治療において特に応用性を有する。
抗癌作用は、細胞増殖の調節、血管新生（新しい血管の形成）の阻害、転移（原発巣から腫瘍が広がること）の阻害、浸潤（腫瘍細胞が近くの正常な構造に広がること）の阻害、またはアポトーシス（プログラムされた細胞死）の促進を含むが、それに限定されるものではなく、一つまたは複数のメカニズムによって生じ得る。
本発明の特定の実施形態において、治療される増殖状態とは、癌である。
投与経路
化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢的または局所的（すなわち、所望の作用部位）に関わらず、任意の便利な投与経路により対象に投与することができる。
投与経路は、これらに限定されるものではないが；経口（例えば摂取による）；バッカル；舌下；経皮（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、絆創膏などによるものを含む）;鼻腔内（例えば、鼻腔用スプレーによる）；眼球（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、例えばエアロゾルを介して、例えば口または鼻を介して使用する吸入または吹送（insufflation）療法による）;直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内（intracapsular）、被膜下(subcapsular)、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内（intrasternal）を含む注射による；デポまたはリザーバーの埋め込み（例えば皮下または筋肉内）を含む。
併用療法
本明細書で先に記載された抗増殖治療は、単独療法として適用されてもよいし、または化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。このような化学療法には、次に示すカテゴリーの抗腫瘍剤の一つまたは複数を含んでよい：アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン、および抗葉酸剤、例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、31ecarbonat、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビシンなどのビンカアルカロイド、およびタキソールおよびタキソテールなどの31ecarboおよびポロ様キナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；抗エストロゲン剤などの細胞増殖阻害剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドなどの５α－レダクターゼ阻害剤；抗浸潤剤［例えば４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願 ＷＯ ０１／９４３４１）などのｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、Ｎ－（２－クロロ－６－メトキシフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド （31ecarbona, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)およびボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、およびマリマスタットなどのメタロプロテナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能またはヘパラナーゼに対する抗体の阻害剤］；成長因子機能阻害剤：例えば、かかる阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンTM］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［アービタックス、Ｃ２２５］、および任意の成長因子または成長因子受容体抗体は、Ｓｔｅｒｎら(Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)により開示されている）を含む；かかる阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー阻害剤（例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）も含む；肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；インスリン増殖因子ファミリー阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）)、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞32ecarbonaの阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆ 32ecarbona阻害剤）；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８およびＡＸ３９４５９）およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤、［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンTM）および例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）および４－（４－フルオロ－２－メチルインドール－５－イルオキシ）－６－メトキシ－７－（３－ピロリジン－１－イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６およびＷＯ ９８／１３３５４に開示されているような化合物などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）］；コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４およびＷＯ ０２／０８２１３に開示されている化合物などの血管損傷剤；例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタンのエンドセリン受容体アンタゴニスト；アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓ－アンチセンスなどの上記にリストされたターゲットに直接作用するそれらのもの；遺伝子治療アプローチ、例えば、変異ｐ５３または変異ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの変異遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるそれらのものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子標的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含む；および例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞の応答化（anergy)を低減するアプローチ、サイトカインをトランスフェクションした樹状細胞などのトランスフェクション免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクションした腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなどの免疫治療アプローチ、などの腫瘍内科学で使用される他の抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ。
特定の実施形態において、本明細書で先に記載された抗増殖性治療は、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでよい。
かかる併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続、または別々の投与方法によって達成することができる。かかる組み合わせ製品は、本明細書で先に記載された投与量範囲内の本発明の化合物およびその承認された投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を使用する。
本発明のこの態様によれば、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を含む癌（例えば、固形腫瘍を含む癌）の治療に使用するための組み合わせ、および他の抗腫瘍剤が提供される。
本発明のこの態様によれば、癌（例えば、固形腫瘍を含む癌）などの増殖性状態の治療に使用するための組み合わせであって、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩、および上記本明細書に記載された抗腫瘍剤の任意の一つを含む組み合わせが提供される。
本発明のさらなる態様において、本明細書の上記に挙げられたものから任意に選択される別の抗腫瘍剤との組み合わせにおいて癌治療に使用するための化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩が提供される。
本明細書において、「組み合わせ」という用語が使用される場合、これは、同時、別々または連続的な投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様では、「組み合わせ」は、同時投与を指す。本発明の別の態様では、「組み合わせ」は、別々の投与を指す。本発明のさらなる態様では、「組み合わせ」は、連続投与を指す。投与が連続的または別々である場合、第二の成分の投与の遅延は、組み合わせの有益な効果を失うようなものであるべきではない。
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と関連するものにおいて、抗腫瘍剤（任意に本明細書で上に挙げたものから選択される）と組み合わせて、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩を含む医薬組成物が提供される。
実施例
以下の参照（中間体）および実施例（最終化合物）は、当業者に本発明の製造方法および使用方法の完全な開示および説明を提供するように提示されており、本発明者らがそれらの発明とみなす範囲を限定するものではなく、以下の実験が行われたことまたはそれらが行われ得る実験の全てであることを表すことを意図するものでもない。現在形で書かれた例示的な記述は、必ずしも実行されたものではなく、むしろ、そこに記述された性質のデータなどを生成するために実行することができることを理解されたい。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するための努力がなされているが、いくつかの実験誤差および偏差を考慮されるべきである。
別段の指示がない限り、部品は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏（℃）、および圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。次に示すものを含む、標準的な略語が使用される：μｇ＝マイクログラム；μｌまたはμＬ＝マイクロリットル；ｍＭ＝ミリモーラー；μＭ＝マイクロモーラー；ａａ＝アミノ酸（複数可）；Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡＩＢＮ＝２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）；ＢＩＤ＝１日２回；ＢＩＮＡＰ＝２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１‘－ビナフチル；Ｂｏｃ2Ｏまたは（Ｂｏｃ）2Ｏ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート；ｂｐ＝塩基対（複数可）；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＢＷ＝体重；ｄ＝ダブレット；ｄｄ＝ダブルダブレット；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチアミン；ｄｌまたはｄＬ＝デシリットル；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２－ジメトキシエタン；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＴＴ＝ジチオスレイトール；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＳ＝エレクトロスプレー；ＥｔＯＡｃまたはＥＡ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｇ＝グラム；ｈまたはｈｒ＝時間（複数可）；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＥＰＥＳ＝４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethylanesulfonic acid）；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ｉ．ｍ．＝筋肉内の（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内の（に）；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ｋｂ＝キロベース（複数可）；ｋＤａ＝キロダルトン；ｋｇ＝キログラム；ｌまたはＬ＝リットル；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ｍ／ｚ＝質量電荷比；Ｍ＝モーラー；ｍ＝多重線；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＳＯ2Ｃｌ＝メタンスルホニルクロリド；ｍｇ＝ミリグラム；ｍｉｎ＝分（複数可）；ｍｉｎ＝分；ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル；ｍＭ＝ミリモーラー；ＭＳ＝質量分析；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；Ｎ＝正常；ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ｎｇ＝ナノグラム；ｎｍ＝ナノメートル；ｎＭ＝ナノモーラー；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ｎｓ＝統計的に有意でない；ｎｔ＝ヌクレオチド（複数可）；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素；Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｌｌ）ジクロリド；ＰＥ＝石油エーテル；ＱＤ＝毎日；ＱＭ＝毎月；ＱＷ＝毎週；ｒａｃ＝ラセミ；Ｒｔ＝保持時間；ｓ＝シングレット；ｓまたはｓｅｃ＝秒（複数可）；ｓａｔ．＝飽和；ＳＣまたはＳＱ＝皮下の（に）；ｔ＝トリプレット；ＴＢＡＢ＝テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド；ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸；Ｕ＝単位；ｗｔ＝野生型。
参照１
４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホニルクロリドの合成
Figure 2025016684000007
 工程１：６－（ベンジルチオ）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾールの合成
５００ｍＬ３口丸底フラスコ内の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（１５．００ｇ、６４．８００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフェニルメタンチオール（２４．１４ｇ、１９４．３６４ｍｍｏｌ、３．００当量）の攪拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でキサントホス（３．７５ｇ、６．４８１ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（２５．１３ｇ、１９４．４４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ添加した。上記の混合物に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3－ＣＨＣｌ3（２．９７ｇ、３．２４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃でさらに３時間攪拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出）により精製し、表題化合物（１６．５ｇ）を得た。
工程２：２－（６－（ベンジルチオ）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾールの合成
２５０ｍＬ３口丸底フラスコ内のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６－（ベンジルスルファニル）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（５．１ｇ、１８．５６１ｍｍｏｌ、１当量）および２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール（７．９８ｇ、３７．１２２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６．０５ｇ、１８．５６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１時間攪拌した。反応を水の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／１）で溶出）により精製して、表題化合物（７ｇ）を得た。
工程３：４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホニルクロリドの合成
５００ｍＬ３口丸底フラスコ内のＭｅＣＮ（２００．００ｍＬ）中の２－（６－（ベンジルチオ）－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール（２０．００ｇ、４８．９１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５．００ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１４．４６ｇ、７３．３９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌し、その後真空下で濃縮して、褐色の固体として表題化合物（３０ｇ、粗製）を得た。粗生成物をさらに精製することなく直接次の工程で使用した。
参照２
４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドの合成
Figure 2025016684000008
 ピリジン（３００ｍＬ）を入れた２Ｌ３口丸底フラスコに、４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホニルクロリド（３０．００ｇ、７７．８８６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－アミノシクロプロパン－１－カルボニトリルヒドロクロリド塩（１７．１４ｇ、７７．９０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、その後溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出）により精製して、表題化合物（１７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４３１
参照３
４－クロロ－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）インダゾール－６－スルホンアミドの合成
Figure 2025016684000009
 ５０ｍＬ３口丸底フラスコ中の１－メチルシクロプロパン－１－アミン ヒドロクロリド（０．５０ｇ、４．６４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびピリジン（２２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、４－クロロ－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホニルクロリド（１．５０ｇ、３．８９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、その後真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出）により精製して、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４２０
参照４
４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド
Figure 2025016684000010
 参照２の工程２において、２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾールを２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾールに置換することにより、上記参照２および３に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
参照５
４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－６－スルホンアミドの合成
Figure 2025016684000011
 参照２の工程２において、上記参照２および３に記載されたように進めるが、参照２の工程２において６－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾールを６－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インドールに置換することにより、表題化合物を調製した。
実施例１
１［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－フェニル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000012
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（１．５ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（１４１．５１ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＫ2ＣＯ3（６４．１６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ2（１５．１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌し、その後水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、粗生成物（６０ｍｇ）を得た。粗生成物を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４０％Ｂから５３％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ ５．６７分）により精製し、白色固体として表題化合物（２９．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７３；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１．２９－１．５１（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）.
実施例２
１－［（｛４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000013
 フェニルボロン酸を１Ｈ－インダゾール－６－イルボロン酸に置換することにより、上記実施例１に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５１３；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．５４（ｍ，４Ｈ）.
実施例３
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））フェニル］－Ｎ,Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000014
 フェニルボロン酸を４－（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸に置換することにより、上記実施例１に記載されたように表題化合物調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５４４；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｄ，２Ｈ），７．８２－７．４６（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．０１（ｄ，６Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，４Ｈ）.
実施例４
［３－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））フェニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000015
 フェニルボロン酸を３－（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸に置換することにより、実施例１に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５４４；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．８１（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．０４（ｄ，６Ｈ），１．４７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３９（ｍ，２Ｈ）.
実施例５
Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドの合成
Figure 2025016684000016
 フェニルボロン酸を１－メチル－６－オキソピリジン－３－イルボロン酸に置換することにより、上記実施例１に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５０４；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９０－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．８８（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．４９（ｍ，４Ｈ）.
実施例６
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000017
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（１．５ｍＬ）中で４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロピルボロン酸（９９．６９ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、５当量）、Ｋ2ＣＯ3（６４．１６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ2（１５．１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌し、その後水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、粗生成物（７０ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３５％Ｂから４７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ５．６８分）により精製し、表題化合物（３１．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４３７；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ０．９５－１．０１（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．４８（ｄ，２Ｈ），２．６２－２．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．７９（ｔ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）.
実施例７
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000018
 工程１：２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル トリフルオロメタンスルホネートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－オキサスピロ［３．５］ノナン－７－オン（１．００ｇ、７．１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１４３２．３６ｍｇ、８．５６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して添加した。その混合物を２時間撹拌した後、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（３８２２．６０ｍｇ、１０．７００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－７８℃で滴下して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で溶出）により精製して、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
工程２：４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）－１，３，２－ジオキサボロランの合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬ丸底フラスコ中に、２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル トリフルオロメタンスルホネート（２００．００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２３．８７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５３．７５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（２１６．３０ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ、３当量）およびジオキサン（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中で８０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮し、さらに精製することなく直接次の工程で使用した。
工程３：１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した８ｍＬ丸底フラスコ中に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）－１，３，２－ジオキボロラン（２００．００ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（３４４．４６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９２．３９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（２３５．４０ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（２．００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中で１００℃で３時間攪拌し、その後水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）でシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物（１７０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２９％Ｂから５０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ８．２８分）により精製して、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５１９；１Ｈ－ＮＭＲ－（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．８０（ｔ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，４Ｈ），２．６６（ｄ，４Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ），１．３２－１．５２（ｍ，４Ｈ）.
実施例８
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサスピロ［３．５］ノン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000019
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２５ｍＬ丸底フラスコ中に、１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル（１１０．００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（１１．０６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、０．４９当量）、およびＭｅＯＨ（１１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、その後固体をフィルターで除去した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出した。粗生成物（７５ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４０％Ｂから５０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．３５分）により精製し、表題化合物（２．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２１；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２９－９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．８０（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．５０－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．４２（ｍ，４Ｈ）．
実施例９
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－イミダゾール－４－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000020
 工程１：１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－（１－トリチル(trytyl）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
８ｍＬバイアル内のトルエン（３ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１当量）および４－（トリブチルスタンニル）－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－イミダゾール（４１７．４２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ3）4（８０．４７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で一晩攪拌した。水／氷の添加により反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
工程２：１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－イミダゾール－４－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
８ｍＬバイアル内のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－（１－トリチル(trytyl)-１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル（１９０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、室温で１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）で精製して、粗生成物（５０ｍｇ）を得た。粗生成物はＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１７％Ｂから２７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．０８分）で精製し、表題化合物（２７．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４６３；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１．２４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ）.
実施例１０
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－ピリダジン－４－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000021
 ５ｍＬ密閉チューブに、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ，１当量）、ＤＭＥ（１．６ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０．４ｍＬ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリダジン（３４２．７２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５３．６４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。最終反応混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で２時間マイクロ波照射した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物（６０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１５％Ｂから２６％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．５５分）で精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．７３（ｄ，１Ｈ），９．４８（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000022
 ４－（トリブチルスタンニル）ピリダジンを３－（トリブチルスタンニル）ピリダジンに置換することにより、上記実施例１０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），１．４６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000023
 ８ｍＬバイアル内のトルエン（４ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（３４４．６０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５３．６４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で一晩攪拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ＝１／４（５ｍＬ）で再結晶化し、粗生成物（２００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で３０％Ｂから３０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ９．０８分）で精製し、表題化合物（６２．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７７；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１．２２－１．４３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例１３
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（１，３－チアゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000024
 ８ｍＬバイアル内のトルエン（２ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１当量）および４－（トリブチルスタンニル）－１，３－チアゾール（１７３．７０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（２６．８２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（１：１、２ｍＬ）から再結晶し、粗生成物（７０ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００オングストローム、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１％ＨＡＣ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分で７５％Ｂから８５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ６．１２分）で精製し、表題化合物（３６．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４８０；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１．２０－１．６０（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ），９．５１－９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）.
実施例１４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000025
 １－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを２－（トリブチルスタンニル）ピリジンに置換することによって、上記実施例１２に記載したように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７４；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０７－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５７－７．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－ピリミジン－４－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000026
 １－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを４－（トリブチルスタンニル）ピリミジンに置換することによって、上記実施例１２に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１．３３－１．５１（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000027
 １－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾールを４－（トリブチルスタンニル）ピリジンに置換することによって、上記実施例１２に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７４；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．８４（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．５７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（３－ピリジル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000028
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１５ｍＬ密閉チューブ中に、窒素雰囲気下で４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１当量）、３－（トリブチルスタンニル）ピリジン（３４１．８１ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、２当量）、トルエン（２ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５３．６４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下で１１０℃で一晩攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、白色固体として粗生成物（１００ｍｇ，粗製）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３９％Ｂから４６％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ｒｔ：８．３８分）により精製し、表題化合物（１５．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７４；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．０３－９．０１（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－ピラジン－２－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000029
 ８ｍＬバイアル内のトルエン（４ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１当量）および２－（トリブチルスタンニル）ピラジン（３４２．７２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ3）4（５３．６４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ヘキサン（１：９、１０ｍＬ）に溶解し、結晶性固体として粗生成物（１００ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１％ＨＡＣ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３８％Ｂから６３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ６．８３分）により精製し、表題化合物（５４．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４７５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１．３２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．５２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｄ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１９
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000030
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１５ｍＬ密閉チューブ中に、４－メトキシ－６－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１３８９．７６ｍｇ、３．４８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、１－［１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシピリミジン－４－イル）インダゾール－６－スルホンアミド］シクロプロパン－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０１．１６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩攪拌し、その後水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物（２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４７％Ｂから５７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ５．８３分）により精製して、表題化合物（３．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２３；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000031
 ４－メトキシ－６－（トリブチルスタンニル）ピリミジンを２－メトキシ－４－（トリブチルスタンニル）ピリミジンに置換し、上記実施例１９に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２３；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000032
 ８ｍＬの密閉チューブ内に、１－［１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシピリミジン－４－イル）インダゾール－６－スルホンアミド］シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４．００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（０．２０ｍＬ）、およびＴＦＡＡ（２０．５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下、０℃で４時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１２ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２０％Ｂから４０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．２２分）で精製し、表題化合物（２．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５０５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．４８－９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．５０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000033
 ８ｍＬの密閉チューブ内に、１－［１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド］シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０．００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）、Ｅｔ3Ｎ（１０４．３ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、６当量）、およびＴＦＡＡ（１０８．３６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で５５％Ｂから６８％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．２２分）により精製して、白色固体として表題化合物（３．２ｍｇ、４．１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５０５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．８１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．５３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３
（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノン－７－イル）（１Ｈ－インダゾール－６－イル）｝スルホニル）（メチルシクロプロピル）アミンの合成
Figure 2025016684000034
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（２．５０ｍＬ）中の４－クロロ－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）インダゾール－６－スルホンアミド（２５０．００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン シュウ酸塩（２５８．６９ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、ＢＩＮＡＰ（１８５．３９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（８７３．０４ｍｇ、２．６８０ｍｍｏｌ、４．５当量）、およびＰｄ（ＡｃＯ）2（５３．４７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥＡで抽出し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製して、黄色固体として粗生成物１５０ｍｇを得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４４％Ｂから５４％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ７．０２分）で精製し、表題化合物（９．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５１１；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．３４－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．６５（ｔ，２Ｈ），０．４０（ｔ，２Ｈ）．
実施例２４
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（メチルシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000035
 ８ｍＬバイアル内のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の４－クロロ－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）インダゾール－６－スルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（３７４．４６ｍｇ、２．３８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）2（１０６．９５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（２２２．２９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、０．４当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２８６．１２ｍｇ、２．９７７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で７０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥＡで抽出し、有機物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として１００ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：（sater１０ｍｍｏｌ／ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４５％Ｂから５５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．３８分）で精製し、表題化合物（２．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５４１；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．６６（ｔ，２Ｈ），０．４１（ｔ，２Ｈ）．
実施例２５
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000036
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（２．００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（２００．００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；ギ酸（１６０．８２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＣｓ2ＣＯ3（６０５．０１ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（４３．３２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（３８．８３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で４時間攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を減圧下で濃縮した、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤＣ１８カラム １９＊２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で５０％Ｂから６５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．８８分）により精製し、表題化合物（１３．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１．３０－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４６（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．０５（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３７（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例２６
１－［（｛４－（（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000037
 １５ｍＬの密閉チューブに、窒素雰囲気下で４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン（２３４．７８ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７５６．２６ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１０８．３１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（９７．０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下で１００℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物（６０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％Ｂから３７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ｒｔ：６．５０分）により精製し、表題化合物（１９．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４９６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．
実施例２７
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－ヒドロキシピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000038
 （２Ｒ）－２－メチルモルホリンをピペリジン－４－オールに置換することにより、実施例２６に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４９６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１．３１（ｔ，２Ｈ），１．４１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２８
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジニル］インドール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000039
 ２０ｍＬバイアル内の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－６－スルホンアミド（６００．００ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン ＴＦＡ塩（７０９．８１ｍｇ、２．７９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（２６０．５４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（４６６．９８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、０．４０当量）およびＣｓ2ＣＯ3（１５９１．８１ｍｇ、４．８８６ｍｍｏｌ、３．５０当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、粗生成物（９５ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４０％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．２２分）により精製し、表題化合物（２．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５０；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄ，４Ｈ），３．２１（ｄ，４Ｈ），２．９６（ｓｅｐ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，２Ｈ），１．０６（ｄ，６Ｈ）．
実施例２９
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000040
 ８ｍＬバイアル内の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（４００．００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンヒドロクロリド（３２９．９１ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＣｓ2ＣＯ3（１０５８．７６ｍｇ、３．２５０ｍｍｏｌ、３．５０当量）ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１５５．３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＲｕＰｈｏｓ（４３．３２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。溶液を９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物（６０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４２％Ｂから５２％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ｒｔ：８．１３分）により精製し、表題化合物（１０．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．４３－３．５５（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３０
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（９－オキサ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000041
 １５ｍＬの密閉チューブ内に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（３６０．３３ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７５６．２６ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（９７．０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（１０８．３１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物（１８ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で６５％Ｂから７９％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ｒｔ：６．８７分）により精製し、表題化合物（２．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５０；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））（１，４－ジアザパーヒドロエピニル）］－Ｎ－メチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000042
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンをＮ－メチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．３２（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．５１－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．２４－１．４４（ｍ，４Ｈ）．
実施例３２
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000043
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンをＮ－エチル－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．４４７（ｄ，４Ｈ），３．３９（ｄ，４Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．
実施例３３
１－［（｛４－［４－（アゼチジニルカルボニル）ピペラジニル］－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000044
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンをアゼチジン－１－イル（ピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５６４；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，４Ｈ），３．７３－３．４５（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｐ，２Ｈ），１．４０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクト－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000045
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンを２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン シュウ酸塩に置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５０８；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５
［（２Ｒ）－４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））－２－メチルピペラジニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000046
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンを（Ｒ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５６６；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．４２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．４６－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．３９（ｍ，５Ｈ）．
実施例３６
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（４－メチル（１，２，４－トリアゾール－３－イル））ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000047
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンを１－（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペラジンに置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５６２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７
１－［（｛４－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－（２－メチルプロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000048
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンを１－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－メチルプロパン－１－オン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７７；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｐ，１Ｈ），１．８４－２．００（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，６Ｈ）．
実施例３８
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000049
 ３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンを２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンに置換することによって、上記実施例３０に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５１；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，４Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９５（ｐ，１Ｈ），１．３９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，６Ｈ）．
実施例３９
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000050
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２５ｍＬ丸底フラスコ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（４００．００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２－ジメチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン ヒドロクロリド（５７５．７５ｍｇ、２．７８５ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１７３．３０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２１０．０２ｍｇ、３．７１４ｍｍｏｌ、４当量）、ジオキサン（８．００ｍＬ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（３１０．６１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、０．４当量）を入れた。得られた溶液にオイルバス中で９０℃で１２時間攪拌し、その後水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）］により精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６５；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
実施例４０
［１－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル）（４－ピペリジル）］－Ｎ－メチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000051
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１５ｍＬ密閉チューブ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１９７．８１ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（６８０．６３ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（３．００ｍＬ）、ＲｕＰｈｏｓ（３２．４９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（２３２．９６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４０当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩攪拌した。反応物を室温で水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ４ ２１．２＊２５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３８％Ｂから４６％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ６．３３分）により精製し、表題化合物（４１．７ｍｇ、１１．１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３７；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．０３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４１
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000052
 ８ｍＬバイアル内の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（４００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびビス（１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）およびシュウ酸（３１９．７６ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液／混合物に、窒素雰囲気下でＣｓ2ＣＯ3（１０５８．７６ｍｇ、３．２５０ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（７７．６５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＲｕＰｈｏｓ（８６．６５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１２０ｍｇ）をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１５ｍＬ）から再結晶し、表題化合物（６１．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），３．４６－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．００－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４２
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（１，４－オキサザパーヒドロエピン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000053
 ２０ｍＬバイアルに、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、１，４－オキサゼパンヒドロクロリド（１９１．６４ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（６８０．６３ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１２９．９７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４０当量）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２３２．９６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、表題化合物（４０．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４９６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．９７－６．９６（ｄ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000054
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１５ｍＬの密閉チューブ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（６８０．６３ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１３１．３７ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３２．４９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（５８．２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩攪拌した。反応は室温で水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物（１５０ｍｇ）はＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２０％Ｂから３５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ６．７７分）により精製し、表題化合物（５７．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５２；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．４３（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．４４（ｔ，２Ｈ），１．２６－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000055
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキサミドを１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．４１－３．５６（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．９７（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４５
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．３］ヘプト－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000056
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをビス（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン）シュウ酸塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４９４；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，４Ｈ），４．４７（ｓ，４Ｈ），１．４０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４６
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デク－８－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000057
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン ヘミオキサレート塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５４９；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２０－９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．４７（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．２９－１．４６（ｍ，４Ｈ）．
実施例４７
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（ヒロドキシメチル）ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000058
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをピペリジン－４－イル メタノールに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ－ＰＨ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５１０；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．３３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．６３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．３７（ｔ，２Ｈ）．
実施例４８
１－［（｛４－（（１Ｓ，５Ｒ）－７－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．０］オクト－３－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000059
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをｃｉｓ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール ヒドロクロリドに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５０８；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｄｄ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．３０（ｔ，２Ｈ）．
実施例４９
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－ホルミルピペラジニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000060
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをピペラジン－１－カルバルデヒドに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５０９；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２７－９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．３９－３．５８（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．４８（ｍ，４Ｈ）．
実施例５０
１－［（｛４－（４－アセチルピペラジニル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000061
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを１－（ピペラジン－１－イル）エタノンに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５０９；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．４７（ｄ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ）．
実施例５１
［１－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））（４－ピペリジル）］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000062
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－カルボキサミドに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５１；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．１３－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５２
Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドの合成
Figure 2025016684000063
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをチオモルホリン １，１－ジオキシドに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３０；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），１．４０－１．４４（ｔ，２Ｈ），１．２７－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５３
［１－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000064
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをＮ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２３；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｐ，１Ｈ），２．６４－２．６５（ｄ，３Ｈ），２．１５－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５４
［１－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピロリジン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000065
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをＮ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミドに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３７；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．６２－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．３８（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５
［１－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））アゼチジン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000066
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをＮ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２３；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．９５－４．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５６
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（ｃｉｓ－８－オキサ－３－アザビシクロ－［４．３．０］ノン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000067
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをオクタヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリジン ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例５７
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（ピロリジニルカルボニル）－ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000068
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを１－（ピロリジン－１－カルボニル）ピペラジンヒドロクロリド塩に置換することによって上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７８；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９６－８．９７（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｓ，８Ｈ），３．３４－３．３５（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｔ，４Ｈ），１．４４－１．４６（ｔ，２Ｈ），１．２２－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５８
メチル ４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピペラジンカルボキシレートの合成
Figure 2025016684000069
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをメチルピペラジン－１－カルボキシレートに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３９；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，７Ｈ），３．４７（ｄ，４Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例５９
１－［（｛４－（（１Ｓ）－７－オキソ－３，６－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000070
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを（Ｓ）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３５；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．８５－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｔ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．２９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６０
１－［（｛４－（（１Ｒ）－７－オキソ－３，６－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000071
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを（Ｒ）－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オンヒドロクロリド塩に置換することによって上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３５；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．８５－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｔ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．２９－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６１
１－［（｛４－（（１Ｒ）－７－オキソ－８－オキサ－３，６－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000072
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを（Ｒ）－ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３７；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），４．１６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６２
１－［（｛４－（（１Ｓ）－７－オキソ－８－オキサ－３，６－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000073
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを（Ｓ）－ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３７；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），４．１６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）
実施例６３
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－メチル（１，４－ジアザパーヒドロ－エピニル））－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000074
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドをＮ－メチルホモピペラジンに置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５０９；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），２．７９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４４３（ｄｄ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（ジフルオロメチル）ピペリジル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000075
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを４－（ジフルオロメチル）ピペリジン ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５３５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｔｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．１３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｑｄ，２Ｈ），１．４３（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６５
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000076
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン シュウ酸塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，４Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６６
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（シクロペンチルカルボニル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000077
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを１－シクロペンタンカルボニルピペラジン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例４３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７７；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例６７
Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ－メチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000078
 ２０ｍＬバイアル中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（２５０．００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（１４４．３０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（２８３．６０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１０８．３１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１９４．１３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後Ｈ2Ｏで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、真空下で濃縮した。Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して粗生成物を得て、これをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ），移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で４３％Ｂから４７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ９．３２分）により精製して、表題化合物（５５．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+６０２；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔｔ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，２Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６８
１－｛［（４－｛４－［（（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）カルボニル］ピペラジニル｝－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000079
 Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドを（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩に置換することによって上記実施例６７に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５９２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄ，４Ｈ），３．４４（ｄ，４Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄｄ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例６９
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（１－メチルイミダゾール－２－イル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000080
 Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドを１－（１－メチルイミダゾール－２－イル）ピペラジン ヒドロクロリド塩に置換することによって上記実施例６７に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６１；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，４Ｈ），１．４６（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例７０
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（７－オキサ－３，９－ジアザビシクロ－［３．３．１］ノン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000081
 工程１：１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（Ｎ－Ｂｏｃ－７－オキサ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
８ｍＬバイアル内のジオキサン（４．００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－インダゾール－６－スルホンアミド（４００．００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］－ノナン－９－カルボキシレート（４２３．９１ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液を、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（１７３．３０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（７５６．２６ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（３１０．６１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、０．４０当量）に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥＡで抽出し、合わせた画分を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製して、黄色固体として粗生成物１００ｍｇを得た。粗生成物（１５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：７分で５６％Ｂから６６％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ５．８３分）により精製して、淡黄色固体として表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
工程２：１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（７－オキサ－３，９－ジアザ－ビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
８ｍＬバイアル中の１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（Ｎ－Ｂｏｃ－７－オキサ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＤＣＭ（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩１２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＣｌ（水溶液）でクエンチし、水層をＥＡで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮し、粗生成物（２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで次に示す条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２７％Ｂから４０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ５．６３分）により精製して、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２３；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，４Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例７１および７２
１－［（｛４－（８－メチル－７－オキソ－３，６，８－トリアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000082
 ２０ｍＬバイアル内のジオキサン（７．００ｍＬ）中で４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（７００．００ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－メチル－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－オン ヒドロクロリド（６２２．８１ｍｇ、３．２５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（３０３．２７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１８５２．８４ｍｇ、５．６８７ｍｍｏｌ、３．５０当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（５４３．５６ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、０．４０当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水層をＥＡで抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝２５：１）により精製して、黄色固体として粗生成物２２０ｍｇを得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３，４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１ｍＬ／分；グラジエント：５０％Ｂから５０％；エナンチオマーＡ ＲＴ２．７７分；エナンチオマーＢ ＲＴ２．４０分）により精製して、１－［（｛４－（８－メチル－７－オキソ－３，６，８－トリアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル エナンチオマーＡ（３７．７ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（３３．４ｍｇ）を得た。
特性評価 実施例７１（エナンチオマーＡ）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５０；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），３．７３－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
特性評価 実施例７２（エナンチオマーＢ）：ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５０；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），３．６７－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例７３
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（５－メチル（３－ピロリノ［３，４－ｃ］ピラゾール－２－イル））－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000083
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（５．００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（４００．００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－メチル－２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール（２２８．６９ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で室温でＣｓ2ＣＯ3（７５６．２６ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（７８．８５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓＰｄ－Ｇ３（７３．７２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で６０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２２％Ｂから３３％；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ５．３３分）により精製し、表題化合物（８２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５１８；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｄ，４Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例７４
４－（６－（Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）スルファモイル）－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2025016684000084
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（３．００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩（３３５．９３ｍｇ、１．３９３ｍｍоｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（１２９．９７ｍｇ、０．２７９ｍｍоｌ、０．４０当量）、Ｋ2ＣＯ3（３３６．８３ｍｇ、２．４３７ｍｍоｌ、３．５０当量）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２３２．９６ｍｇ、０．２７９ｍｍоｌ、０．４０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として粗生成物１００ｍｇを得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ カラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４２％Ｂから５２％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：８．１３分）により精製し、表題化合物（４０．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５３８；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３．５７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４３－４．４４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例７５
１－（６－（Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）スルファモイル）－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2025016684000085
 Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩をＮ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５０９；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．５２－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），１．２５－１．４５（ｍ，４Ｈ）．
実施例７６
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－メチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000086
Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩をＮ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+６０９；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．３０－１．４６（ｍ，４Ｈ）．
実施例７７
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000087
 Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩をＮ－メチル－Ｎ－プロピルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５８０；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．４７（ｍ，８Ｈ），３．１０－３．１５（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）．
実施例７８
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］－スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））（１，４－ジアザパーヒドロエピニル）］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000088
 Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩をＮ，Ｎ－ジメチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩に置換することによって、上記の実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．０３－２．０８（ｄ，２Ｈ），１．２６－１．４５（ｍ，４Ｈ）．
実施例７９
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（３－メチル（２－ピリジル））－ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000089
 Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩を１－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン ジヒドロクロリド ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｔ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例８０
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（シクロプロピルカルボニル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000090
 Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩を１－シクロプロパンカルボニルピペラジンに置換することによって、上記実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５４９；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ），０．７０－０．８０（ｍ，４Ｈ）．
実施例８１
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（シクロブチルカルボニル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000091
 Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩を１－シクロブタンカルボニルピペラジン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６３；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．７４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．４７（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例８２
１－［（｛４－［（３Ｒ）－３－メチル－４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジニル］－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000092
 Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩を（Ｒ）－２－メチル－１－（２－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例７４に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３３．７３（ｄ，２Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｐ，１Ｈ），１．３２－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．０４－１．０６（ｄ，６Ｈ）．
実施例８３
［（２Ｓ）－４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））－２－メチルピペラジニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000093
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（２．５０ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（２５０．００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｓ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩（３１２．５０ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（１０８．３１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ2ＣＯ3（２８０．６９ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ、３．５当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１９４．１３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥＡで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として粗生成物３０ｍｇを得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３５％Ｂから４５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．９２分）により精製し、表題化合物（３．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６６；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ），１．３１－１．３３（ｍ，５Ｈ）．
実施例８５
１－｛［（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－｛４－［（１－メチル（４－ピペリジル））－カルボニル］ピペラジニル｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000094
 （Ｓ）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩を（１－メチルピペリジン－４－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例８３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+６０６；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，４Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔｄ，２Ｈ），１．５９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例８４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（４－メチル（３－ピリジル））ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000095
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２５ｍＬ丸底フラスコ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（１７０．００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（４－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン ＴＦＡ塩（２１０ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１３２．０１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．４当量）、ＲｕＰｈｏｓ（７３．６５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびＣｓ2ＣＯ3（５１４．２６ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ、４当量）、ジオキサン（３．４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中で９０℃で１２時間攪拌し、その後水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３３％Ｂから５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：５．８７分）により精製し、表題化合物（２．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７２；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，４Ｈ）．
実施例８６
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］ －Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルボキサミドの合成
Figure 2025016684000096
 ２０ｍＬ密封チューブ内の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（２５０．００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボキサミド ＴＦＡ塩（３７５．１４ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＫ2ＣＯ3（２８０．６９ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１０８．３１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１９４．１３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、その後水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、粗生成物（５０ｍｇ）を得て、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１０、１ｍＬ）からの結晶化により精製して、表題化合物（２０．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋６２０；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｓ，８Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例８７
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（２－ピリジルカルボニル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000097
 ２０ｍＬバイアル中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、１－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン（２６６．３２ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ2ＣＯ3（２８８．７１ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１２９．９７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２３２．９６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４０当量）に入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌した。得られた混合物をＨ2Ｏ ３ｘ５ｍＬで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル２ｘ５ｍＬで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（２－ピリジルカルボニル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル（９．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５８６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例８８
１－［（｛４－［（３Ｓ）－３－メチル－４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジニル］－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000098
 ２０ｍＬ密閉チューブ中に、８ｍＬバイアル中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ2ＣＯ3（３３６．８３ｍｇ、２．４３７ｍｍоｌ、３．５当量）、ジオキサン（３．００ｍＬ）を入れ、（Ｓ）－２－メチル－１－（２－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１－オンＴＦＡ塩（３７３．６２ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ．３（２３２．９６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４当量）およびＲｕＰｈｏｓ（１２９．９７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後室温で飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、粗生成物（１２０ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3.Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４５％Ｂから６０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：９．５０分）により精製し、表題化合物（３．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｐ，１Ｈ），１．２４－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ）．
実施例８９
１－［（｛４－［cis－３，５－ジメチル－４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジニル］－１－［５－（ジフルオロメチル）－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000099
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬ丸底フラスコ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（６００．００ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（cis－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン ＴＦＡ塩（５１３．２９ｍｇ、２．７８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２５９．９５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ2ＣＯ3（５７７．４２ｍｇ、４．１７８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１０.００ｍＬ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ．３（４６５．９１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、０．４０当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中で９０℃で１２時間攪拌し、その後水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出して、粗生成物（８ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４３％Ｂから５５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．３８分）により精製し、表題化合物（１．３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７９；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．０５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｐ，１Ｈ），１．３０－１．５４（ｍ，８Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ）．
実施例９０
１－｛［（４－｛４－［（（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）カルボニル］ピペラジニル｝－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000100
 １－（cis－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン ＴＦＡ塩を１－（メチル－Ｄ－プロリル）ピペラジン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例８９に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５９２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．６８（ｂｒｔ，４Ｈ），３．５９－３．４１（ｂｒｄ，４Ｈ），３．１９（ｔ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，２Ｈ），１．３０（ｔ，２Ｈ）.
実施例９１
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［６－（２－メチルプロパノイル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000101
 １－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン ＴＦＡ塩を１－（３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オン ＴＦＡ塩に置換することによって上記実施例８９に記載されたように表題化合物１を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６３；Ｈ－1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｏｂｓｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｑ，１Ｈ），２．６０（ｐ，１Ｈ），１．７４（ｄ，１Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）．
実施例９２
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－メチル－２，７－ジアザスピロ－［３．５］ノン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000102
 ８ｍＬバイアル内のジオキサン（５．００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（５４２．４８ｍｇ、３．８６８ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（３６１．０３ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｋ3ＰＯ4（１８４７．６０ｍｇ、８．７０３ｍｍｏｌ、４．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（６４７．１０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩１２時間攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として粗生成物２６０ｍｇを得た。粗生成物（２６０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２１％Ｂから３７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．７３分）により精製し、表題化合物（５１．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），３．３５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，４Ｈ），１．４３（ｄｄ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例９３
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－（２－ピリジル）ピペラジニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000103
８ｍＬバイアル内のジオキサン（３．００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－（ピリジン－２－イル）ピペラジン（２２７．３２ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（１２９．９７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６２．５３ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，０．４当量）およびＣＳ2ＣＯ3（５６７．２０ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で４８％Ｂから５８％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．２８分）により精製し、表題化合物（３０．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５８．２；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．７６－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄｄ，２Ｈ），１．３１（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例９４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－（３－ピリジル）ピペラジニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000104
 １－（ピリジン－２－イル）ピペラジンを１－（ピリジン－３－イル）ピペラジンヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例９３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+：５５８；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．３９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．６５（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｄｄ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例９５
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－ピリダジン－３－イル ピペラジニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000105
 １－（ピリジン－２－イル）ピペラジンを３－（ピペラジン－１－イル）ピリダジン ヒドロクロリドに置換することによって、上記実施例９３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５５９；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｏｂｓｔ，１Ｈ），７．４０（ｏｂｓｄｄ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例９６
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（フェニルカルボニル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000106
 １－（ピリジン－２－イル）ピペラジンを１－ベンゾイルピペラジンに置換することによって、上記実施例９３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５８５；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｏｂｓｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，５Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．９０（ｍ，８Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例９７
１－［（｛１－（５－メチル（１，３，４－チアジアゾール－２－イル））－４－［４－（２－メチルプロパノイル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000107
 １５ｍＬ密閉チューブ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（３００．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（４．００ｍＬ）、２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン ＴＦＡ塩（２６５．５７ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ2ＣＯ3（２８８．７１ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ、３当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３２．４９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（５８．２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた溶液を９０℃で一晩攪拌した。反応を室温で飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物（８０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で１７％Ｂから３７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：５．８８分）により精製し、表題化合物（３９．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５１５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），２．９６（ｐ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）．
実施例９８
１－［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（メチルエチル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
Figure 2025016684000108
 工程１：４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドの合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中に４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホニルクロリド（９００．００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン－２－アミン（１５１．９３ｍｇ、２．５７０ｍｍоｌ、１．１当量）、およびピリジン（３６９．６５ｍｇ、４．６７３ｍｍоｌ、２当量）を入れた。得られた生成物を窒素雰囲気下で室温で一晩攪拌し、水層をＥＡで抽出した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、淡黄色固体として表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
工程２：１－［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（メチルエチル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
８ｍＬバイアル中の４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（２４０．００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン ＴＦＡ塩（２９９．２４ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ、２当量）、ＲｕＰｈｏｓ（２１９．６８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、０．８当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（６７１．０７ｍｇ、２．０６０ｍｍоｌ、３．５当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（１９６．８７ｍｇ、０．２３５ｍｍоｌ、０．４０当量）、およびジオキサン（３．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。水層をＥＡで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３６Ｂ％から４６％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：７．０３分）により精製し、表題化合物（３０．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５２８；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，４Ｈ），３．４５（ｄ，４Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｐ，１Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）．
実施例９９
１－［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
Figure 2025016684000109
 工程１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドの合成
表題化合物Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドは、プロパン－２－アミンをｔｅｒｔ－ブチルアミンに置換することにより、４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドとして調製した。
工程２：１－［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ］－スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－２－メチルプロパン－１－オンの合成
２０ｍＬバイアル中の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１－オン ＴＦＡ塩（４９２．９９ｍｇ、１．９３９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－クロロ－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（４００．００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（１８０．９６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（３２４．３４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ，０．４０当量）およびＫ2ＣＯ3（４６８．９６ｍｇ、３．３９３ｍｍｏｌ、３．５０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で９０℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、粗生成物（２３０ｍｇ）を得た。粗生成物をＭｅＯＨに溶解して、沈殿物を得て、これはろ過により回収し、その後真空下で乾燥させて、表題化合物（１８９．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５４２；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，４Ｈ），３．４４（ｄ，４Ｈ），３．４６－３．４２（ｄ，４Ｈ），２．９５（ｐ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）．
実施例１００
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000110
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬ密閉チューブ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（５００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７８．８３ｍｇ、２．９０１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、モルホリン（１０１１．０９ｍｇ、１１．６０６ｍｍｏｌ、１０．００当量）、およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－ＰｄＧ３（８６．７３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩攪拌し、得られた溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）で希釈した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出物を水で洗浄し、その後真空下で濃縮した。得られた残留物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）により精製して、表題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４８２；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例１０１
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－ピロリジニル－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000111
 窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０ｍＬ密閉チューブ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（５００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７８．８３ｍｇ、２．９０１ｍｍｏｌ、２．５当量）、ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、ピロリジン（４１２．７１ｍｇ、５．８０３ｍｍｏｌ、５当量）、およびｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９２．１９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物（２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００オングストローム、５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１％酢酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：７分で６０％Ｂから７４％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．９５分）により精製して、表題化合物（１．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４６６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．２０－３．８０（Ｈ2Ｏ ｏｂｓ ｐｅａｋ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．７１（ｓ，５Ｈ），０．７８－１．０４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０２
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－メチルピペラジニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000112
 ２５ｍＬ３口丸底フラスコ内のｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）中の４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－メチルピペラジン（５８１．２３ｍｇ、５．８０３ｍｍｏｌ、５当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７８．８３ｍｇ、２．９０１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９２．１９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、窒素雰囲気下で８０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、その後残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、粗生成物（２０ｍｇ）を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で２０％Ｂから４０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．２２分）により精製し、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４９５；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例１０３
（Ｓ）－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メチルモルホリノ）－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミドの合成
Figure 2025016684000113
 １５ｍＬの密閉チューブ中に、窒素雰囲気下で４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロ－メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（５００．００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ）－２－メチルモルホリン（２３４．７８ｍｇ、２．３２１ｍｍоｌ、２．００当量）、ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７８．８３ｍｇ、２．９０１ｍｍоｌ、２．５０当量）、およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１２９．０１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、０．１４当量）を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下で１００℃で一晩攪拌し、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物（２０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：８分で５１％Ｂから６１％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ｒｔ：７．７７分）により精製して、表題化合物（１．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４９６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．６３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．
実施例１０４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４－フルオロピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000114
 （２Ｓ）－２－メチルモルホリンを４－フルオロピペリジン ヒドロクロリド塩に置換することによって、上記実施例１０３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+４９８；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．８６－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５１（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例１０５
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（４，４－ジフルオロピペリジル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000115
 （２Ｓ）－２－メチルモルホリンを４，４－ジフルオロピペリジンに置換することによって上記実施例１０３に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５１６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ），２．２１－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０６
１－（｛［４－（（３Ｒ）－４－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）（４－ピペリジル）］カルボニル｝－３－メチルピペラジニル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１、３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルホニル｝アミノ）シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000116
 工程１：ベンジル（Ｒ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ベンジル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．２６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．９８ｇ、４．２６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１．２３ｇ、６．４０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．８７ｇ、６．４０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．８０４ｍｍｏｌ、３当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し、その後水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｉｎｔｅｌ Ｆｌａｓｈ－１：カラム１８、移動相、３０分以内にＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝１：１からＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝２：１まで増加）により精製して、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
工程２：ベンジル（Ｒ）－３－メチル－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ベンジル（Ｒ）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．６５ｇ、３．８１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）、およびＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し、その後濃縮して、表題化合物（２．４ｇ）を得た。
工程３：ベンジル（Ｒ）－４－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ベンジル（Ｒ）－３－メチル－４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．３５ｇ、６．６５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２．５６ｇ、１３．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ2ＣＯ3（２．７６ｇ、１９．９７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＤＭＦ（３０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液をオイルバス中で８０℃で１２時間攪拌し、その後水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出し、表題化合物（１ｇ）を得た。
工程４：（Ｒ）－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）（２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ベンジル（Ｒ）－４－（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニル）－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（２００．００ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ、０．７７当量）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を水素雰囲気下で室温で１２時間攪拌した。固体をろ過し、得られた混合物を濃縮して、無色オイルとして表題化合物（５６０ｍｇ）（８３％）を得た。
工程５：１－（｛［４－（（３Ｒ）－４－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）（４－ピペリジル）］カルボニル｝－３－メチル－ピペラジニル）－１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルホニル｝－アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２５ｍＬ丸底フラスコ中に、４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（４００．００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＨ－ＩＤＥ－Ｂ－０４８９－４（３８３．４６ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１７３．３０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（９０７．５１ｍｇ、２．７８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（３１０．６１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、０．４当量）を入れた。得られた溶液をオイルバス中で９０℃で７時間攪拌し、その後濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５／１）と共にシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物（１５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３８％Ｂから５０％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：７．０５分）により精製し、表題化合物（５４．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+６７０；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔｔ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｔｄ，２Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０７
１－（｛［４－（４－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）（４－ピペリジル）］カルボニル｝ピペラジニル）－１－［５－（ジフルオロ－メチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルホニル｝アミノ）シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000117
 工程１におけるベンジル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートをベンジルピペラジン－１－カルボキシレートに置換することによって、上記実施例１０６に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+６５６；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔｔ，１Ｈ），３．７７（ｄ，４Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），２．６１－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｔｄ，２Ｈ），１．５９－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄｄ，２Ｈ），１．３１（ｄｄ，２Ｈ）．
実施例１０８
１－｛［（４－｛（３Ｒ）－３－メチル－４－［（メチルシクロプロピル）カルボニル］ピペラジニル｝－１－［５－（ジフルオロ－メチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000118
 ２０ｍＬバイアル内のＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－メチルシクロプロピル）（２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンＴＦＡ塩（４００．００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］インダゾール－６－スルホンアミド（３０７．４２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、０．５０当量）の攪拌混合物に、窒素雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ（１３３．１９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２３８．７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ2ＣＯ3（８１３．７０ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ、１．７５当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。粗生成物）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3 .Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３７％Ｂから４７％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：８．４７分）により精製し、表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７７；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｄｄ，２Ｈ），０．５８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０９
１－｛［（４－｛（３Ｒ）－３－メチル－４－［（メチルシクロブチル）カルボニル］ピペラジニル｝－１－［５－（ジフルオロ－メチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000119
 （Ｒ）－（１－メチルシクロプロピル）（２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩を（Ｒ）－（１－メチルシクロブチル）（２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例１０８に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５９１；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．２５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１０
１－［（｛４－［（３Ｒ）－３－メチル－４－（２－メチルブタノイル）ピペラジニル］－１－［５－（ジフルオロメチル）－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000120
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－（２－メチル－ブタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８１７．０８ｍｇ、４．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メチルブタン酸（５００．００ｍｇ、４．８９６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（１１７３．１１ｍｇ、６．１１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（７９０．９０ｍｇ、６．１１９ｍｍоｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（８２６．８８ｍｇ、６．１１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。水層をＥＡで抽出し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、淡黄色固体として表題化合物（１．２ｇ、７７．４６％）を得た。
工程２：２－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ブタン－１－オン トリフルオロアセテートの合成
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチル－４－（２－メチル－ブタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．２１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（６．００ｍＬ）、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮して、オレンジ色のオイルとして表題化合物（１ｇ、９１．５８％）を得た。
工程３：１－［（｛４－［（３Ｒ）－３－メチル－４－（２－メチルブタノイル）ピペラジニル］－１－［５－（ジフルオロメチル）－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
４－クロロ－Ｎ－（１－シアノシクロプロピル）－１－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－スルホンアミド（３８１．５２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ブタン－１－オン トリフルオロ酢酸（５００ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で８ｍＬバイアル内でＲｕＰｈｏｓ（３３０．５８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、０．８０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１００９．８５ｍｇ、３．０９９ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ジオキサン（４．００ｍＬ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２９６．２６ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチし、ＥＡで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、黄色固体として粗生成物３０ｍｇを得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３６％Ｂから４６％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：７．０３分）により精製し、表題化合物（２．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７９；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．００－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．３３（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．
実施例１１１
１－｛［（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－｛４－［（メチルシクロプロピル）カルボニル］ピペラジニル｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000121
 （Ｒ）－（１－メチルシクロプロピル）（２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩を（１－メチルシクロプロピル）－（ピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例１０８に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６３；1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｔ，２Ｈ），０．５９（ｔ，２Ｈ）．
実施例１１２
１－｛［（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－｛４－［（メチルシクロブチル）カルボニル］ピペラジニル｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スルホニル］アミノ｝シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000122
 （Ｒ）－（１－メチルシクロプロピル）（２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩を（１－メチルシクロブチル）－（ピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩に置換することによって、上記実施例１０８に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５７７；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１３
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－［４－（２－メチルブタノイル）ピペラジニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000123
 （Ｒ）－（１－メチル－シクロプロピル）（２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン ＴＦＡ塩を２－メチル－１－（ピペラジン－１－イル）ブタン－１－オン ＴＦＡ塩に置換することによって上記実施例１０８に記載されたように表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５６５；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｑ，１Ｈ），１．６２（ｓｐｔ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，２Ｈ），１．２５－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．
実施例１１４
１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－３－クロロ－４－（２－オキサ－７－アザ－スピロ［３．５］ノン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
Figure 2025016684000124
 ２０ｍＬバイアル中に、１－［（｛１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノン－７－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルホニル）アミノ］シクロプロパンカルボニトリル（２００．００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）、およびＮＣＳ（７６．８１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後Ｈ2Ｏで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤカラム １９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で５６％Ｂから５８％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．２分）により精製し、表題化合物（８．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．０２－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．４６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１５
［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－３－クロロ－６－｛［（シアノシクロプロピル）－アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミドの合成
Figure 2025016684000125
 ２０ｍＬバイアル中に、［４－（１－［５－（ジフルオロメチル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）］－６－｛［（シアノシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝（１Ｈ－インダゾール－４－イル））ピペラジニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド（３００．００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）、およびＮＣＳ（１４５．２５ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後Ｈ2Ｏで洗浄した。得られた溶液をエチルで抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（１／５、３ｍＬ）から結晶化し、その後Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：７分で３０％Ｂから５５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ：６．７分）により精製し、表題化合物（７９．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］+５８６；1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｔ，２Ｈ）．
生物学的実施例
実施例１
ＰＡＲＧ酵素阻害アッセイ
酵素学的ＩＣ50アッセイ
ＰＡＲＧ酵素を化合物または担体（ＤＭＳＯ）およびビオチン化ＰＡＲ化ＰＡＲＰ基質と共にマイクロタイタープレートでインキュベートした。検出抗体およびストレプトアビジン－ユーロピウムを添加し、その後インキュベートし、プレートの蛍光強度を読み取った。蛍光強度が低いコントロール（ＤＭＳＯ）は酵素反応を阻害していないことを、一方で蛍光強度が高いコントロール（酵素なし）は酵素反応を完全に阻害していることを表す。

材料：
酵素
・ＰＡＲＧ
o ｈＰＡＲＧ：２５０ｐＭ、Ｈｉｓ－ｔａｇｇｅｄ，ＰｅａｋＰｒｏｔｅｉｎｓ、０．９６ｍｇ／ｍＬ（８．５８μＭ）
o 基質： ３０ｎＭ
o 反応時間：７０分

基質：ｈＰＡＲＰ１、Ｈｉｓ－およびＴＥＶ－ｔａｇｇｅｄ，ＰｅａｋＰｒｏｔｅｉｎｓ、１４μＭ
検出抗体：抗－Ｈｉｓモノクローナル抗体－ＵＬｉｇｈｔ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃ＴＲＦ０１０５－Ｍ
ストレプロアビジン－ユーロピウム：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ＃ＡＤ００６２
アッセイバッファー：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌｐＨ７．４、５０ｍＭＫＣｌ、３ｍＭＥＤＴＡ、０．４ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％ＢＳＡ
温度： ２３℃
総量： ２０μＬ
コントロール：
・０％阻害コントロール：ＤＭＳＯ
・１００％阻害コントロール：酵素無し

酵素反応および検出：
１．５μＬの３×最終濃度の試験化合物またはＤＭＳＯをマイクロタイタープレートの適切なウェルに移す。
２．プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。
３．アッセイバッファー中の酵素の５μＬの３×最終濃度またはアッセイバッファー単独で適切なウェルに移す。
４．プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。
５．プレートを室温で１時間インキュベートする。
６．アッセイバッファー中の５μＬの３×基質を全てのテストウェルに移す。
７．プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。
８．プレートを室温で１０分間インキュベートする。
９．アッセイバッファー中の５μＬの３×検出抗体およびストレプトアビジン－ユーロピウム混合物を全てのテストウェルに移す。
１０．プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心する。
１１．プレートを室温で１時間インキュベートする。
１２．プレートリーダー（例えば、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００）でプレートを読み取る。
実施例１から１１５の化学式（Ｉ）の化合物のＴＲ－ＦＲＥＴ ＩＣ50値は、以下の表１に提供される。
実施例２
ＰＡＲＧの阻害 細胞アッセイ
ＰＡＲＧを阻害する本明細書に開示される化合物の能力は、以下に記載されるように測定した。端的には、ＨｅＬａ細胞を本開示の化合物で１時間処理し、続いてＤＮＡアルキル化剤のメチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）でさらに１時間処理した後、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定した。細胞を０．５％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００で透過処理し、５％ヤギ血清でブロッキングし、ポリ（ＡＤＰ）リボース（ＰＡＲ）ポリマーに対するマウスモノクローナル抗体を４°Ｃで一晩インキュベートした。細胞を洗浄し、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８結合二次抗体を核染色液（Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２）とともに室温で１時間インキュベートした。洗浄後、細胞の画像を取得し、ハイコンテントイメージング顕微鏡およびソフトウェアで解析した。ＰＡＲ鎖の２つの測定値は、ＰＡＲフォーサイ（ＰＡＲフォーサイＩＣ50）として定量化された核フォーサイ（４８８ｎｍ範囲０．３～２．０μｍフォーサイにおける蛍光シグナル）のバックグラウンドに対する平均強度で定量化された。ＰＡＲフォーサイシグナルが＞１．３である細胞は陽性（ＰＡＲ％陽性ＩＣ50）と見なされ、陽性細胞の割合が定量化された。ＰＡＲフォーサイまたは陽性細胞の割合の増加は、より多くのＰＡＲ鎖が存在することを示しており、ＰＡＲＧ阻害の大きさを提供する。実施例１から１１５における化学式（Ｉ）の化合物のＰＡＲフォーサイＩＣ50値は、以下の表１に提供される。
実施例３
細胞生存率アッセイ
ＨＣＣ１８０６－ＸＲＣＣ１ ＫＤ（ノックダウン）細胞を、透明な平底９６ウェル白色プレートに２０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、本開示の化合物を３０μＭから開始して添加し、１：３希釈で９点の用量反応曲線を作成した。本開示の化合物は、プレートの一番外側のウェルを除いて、Ｔｅｃａｎデジタルディスペンサーで添加した。すべての処理は二回行われた。４日間のインキュベーション後、５０ｕｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。試薬とともに１５分間インキュベートした後、プレートリーダー（ＴＥＣＡＮ）を使用して発光を読み取った。プレート内のＤＭＳＯ処理ウェルの平均値を算出した。すべてのデータポイントは、ＤＭＳＯの平均値で正規化した。各サンプルのコントロール％をＤＭＳＯ処理したコントロールサンプルと比較した。曲線は、４パラメータ阻害モデル（レーベンバーグ－マーカート アルゴリズム）を使用して、対照％対ｌｏｇ［化合物濃度］として適合した。
Ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ｒｅｓ＝（ｙ－ｆｉｔ）
実施例１から１１５における式（Ｉ）の化合物のＰＡＲＧｉ（ＨＣＣ１８０６－ｓｈＸＲＣＣ１）細胞生存率を以下の表１に提供する。
表１
ＴＲ－ＦＲＥＴおよびＰＡＲフォーサイアッセイ
****＜＝０．１μＭ，０．１μＭ ＜ *** ＜＝０．３μＭ，０．３μＭ ＜ ** ＜＝ １μＭ，１μＭ ＜*＜ １０μＭ
ＨＣＣ１８０６－ｓｈＸＲＣＣ１ ＰＡＲＧｉ生存率
****＜ １μＭ，１μＭ＜＝ *** ＜１０μＭ，１０μＭ ＜＝**＜２０μＭ，２０μＭ＜＝ * ＜＝３０μＭ
Figure 2025016684000126
Figure 2025016684000127
Figure 2025016684000128
Figure 2025016684000129
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Claims (35)

  1. 下記化学式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2025016684000130
     (式中：Ｘ1はＮまたはＣＲ8からなる群から選択され、ここでＲ8は水素、ハロ、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2ハロアルキルであり；
    Ｘ2はＮ、ＣＨ、およびＣＦからなる群から選択され；
    Ｒ1は水素、シアノ、ホルミル、－ＣＯＮＨ2、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＯＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ2およびＲ3はＣ1-2アルキルであり；または
    Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し；
    Ａｒは５員ヘテロアリールであり；
    Ｒ4はＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈおよびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に、存在しないか、または水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ7は、水素、重水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルからなる群から選択される；および
    環Ｂは、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、または架橋ヘテロシクリルであり、ここで環Ｂのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、および架橋ヘテロシクリルは、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcで置換され、ここでＲaは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲfおよびＲgはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）、または－Ｓ（Ｏ）2ＮＲhＲi（ＲhおよびＲiは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲhおよびＲiはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択される；または
    環Ｂは、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcで置換された５～６員ヘテロシクリルであり、ここでＲbおよびＲcは隣接する環の頂点上にあり、そして結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される０～２個の追加のヘテロ原子環頂点を有する４～６員ヘテロシクリルを形成し、そしてＲaは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲfおよびＲgはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）、および－Ｓ（Ｏ）2ＮＲhＲi（ＲhおよびＲiは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲhおよびＲiは、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）から選択される；および
    さらにここでＲaのヘテロアリールおよびヘテロシクリル；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ＲfおよびＲgがそれらが結合している窒素と結合することで形成されるヘテロシクリル、およびＲhおよびＲiがそれらが結合している窒素と結合することで形成されるヘテロシクリルは、それぞれ独立に、置換されないか、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから選択される１、２、または３つの置換基で置換される）；
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 下記化学式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2025016684000131
     （式中：Ｘ1はＮまたはＣＲ8からなる群から選択され、ここでＲ8は水素、ハロ、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2ハロアルキルであり；
    Ｘ2はＮ、ＣＨ、およびＣＦからなる群から選択され；
    Ｒ1は水素、シアノ、ホルミル、－ＣＯＮＨ2、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＯＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルキル、およびＣ1-2ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ2およびＲ3はＣ1-2アルキルであり；または
    Ｒ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成し；
    Ａｒは５員ヘテロアリールであり；
    Ｒ4はＣ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈおよびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、存在しないか、または水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ7は水素、重水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルからなる群から選択される；および
    環Ｂは、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、または架橋ヘテロシクリルであり、ここで環Ｂのフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、および架橋ヘテロシクリルは、Ｒa、Ｒb、および／またはＲcで置換され、ここでＲaは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲfおよびＲgはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）、または－Ｓ（Ｏ）2ＮＲhＲi（ＲhおよびＲiは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、またはヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択され；またはＲhおよびＲiはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成する）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択される；および
    さらにここでＲaのヘテロアリールおよびヘテロシクリル；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、ＲfおよびＲgがそれらが結合している窒素と結合することで形成されるヘテロシクリル、およびＲhおよびＲiがそれらが結合している窒素と結合することで形成されるヘテロシクリルは、それぞれ独立に、置換されないか、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから選択される１、２、または３つの置換基で置換される）；
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘ1がＮである、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘ1がＣＲ8である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ8が水素、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ8が水素である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ2がＣＨまたはＣＦである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ2がＮである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ1が水素、シアノ、メチル、またはエチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ1が水素である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ1がシアノである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ1がメチルである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ7が水素、重水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ7が水素、クロロ、またはフルオロである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ2およびＲ3がＣ1-2アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ2およびＲ3がそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ａｒがイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ａｒが１，３，４－チアジアゾール－２－イルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ4が分子の残りの部分の窒素原子に結合しているＡｒの原子とメタの位置にあるＡｒの炭素原子に結合している、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ4がメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、またはＣ（Ｏ）Ｈである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ4がジフルオロメチル、シアノ、またはＣ（Ｏ）Ｈである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ4がジフルオロメチルである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ5およびＲ6が水素であるかまたは存在しない、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換されたフェニルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換されたヘテロアリールである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 環Ｂがイミダゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはインダゾリルであり、各環はＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換され、ここでＲaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択され；およびさらにここでＲaのヘテロアリール；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、置換されないか、またはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項２５に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
  27. 環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換されたヘテロシクリルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 環Ｂがモルホリニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニル、またはピペラジニルであり、各環はＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換され、ここでＲaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（Ｒeが水素またはＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノＣ1-6アルキル、およびヒドロキシＣ1-6アルキルから独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcは水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6ハロアルコキシから独立に選択され；そしてさらにここでＲaのヘテロアリール；Ｒdのフェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは置換されないか、または、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒaが分子の残りの部分に環Ｂが結合している環原子とパラの位置にある環Ｂの原子に結合する、請求項２７または２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒaが水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲe（ＲeがＣ1-6アルキルである）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg（ＲfおよびＲgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびアミノＣ1-6アルキル(alkyll)から独立に選択される）であり、そしてＲbおよびＲcが水素、Ｃ1-6アルキル、またはハロから独立に選択され；そしてさらにここでＲaのヘテロアリール；Ｒdのヘテロシクリルは置換されないか、またはＣ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３つの置換基で置換される、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 環Ｂが二環式ヘテロシクリル(bicyclic heterocylyl)、縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、または架橋ヘテロシクリルであり、各環はＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換され；または環ＢがＲa、Ｒb、および／またはＲcで置換された５～６員ヘテロシクリルであり、ここでＲbおよびＲcは隣接する環頂点上にあり、結合してＮ、Ｏ、およびＳから選択される０～２個の追加のヘテロ原子環頂点を有する４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. 環Ｂが２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エン－７－イル、２－オキサスピロ［３．５］ノン－７－イル、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル、９－オキサ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカ－３－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクト－６－イル、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノン－７－イル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デク－８－イル、６－オキサ－２－アザスピロ［３．３］ヘプト－２－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デク－８－イル、７－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．０］オクト－３－イル、８－オキサ－３－アザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノン－６－イル、７－オキソ－３，６，８－トリアザビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、３－ピロリノ［３，４－ｃ］ピラゾール－２－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノン－７－イルであり、各環がＲaで任意に置換され、ここでＲaが水素またはアルキルである、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 前記化合物が表１の群または実施例１から１１５から選択される、請求項１の化合物、またはその薬学的(phamcetucially)に許容される塩。
  34. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  35. 治療方法を必要とする対象における癌治療方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
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