ES2459876T3 - Nanoemulsiones - Google Patents
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Abstract
Una nanoemulsión de aceite en agua que comprende hasta un 40% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un 50% en volumen de un triglicérido con una longitud de cadena de ácido graso de 12 átomos de carbono o mayor; un surfactante hidrofilico no-iónico con un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) mayor a 7; y una fase acuosa, en la que las gotas de aceite tienen un tamaño medio de intensidad menor a 100 nm y la proporción de surfactante y aceite es menor a 1:1.
Description
Nanoemulsiones
[0001] La presente invencion hace referencia a nanoemulsiones de aceite en agua, procesos para su preparacion y su uso como excipientes de liberacion de componentes activos para usar en aplicaciones oftalmologicas, dermatologicas, alimentarias, cosmeticas, farmaceuticas, agroquimicas, textiles, de polimero y quimicas.
[0002] Las emulsiones son sistemas coloidales que tienen una aplicacion en muchos productos industriales como comida, cosmeticos y productos farmaceuticos. Las emulsiones de aceite en agua se realizan a partir de gotas de aceite que se dispersan en una fase acuosa continua. Uno de los usos de las emulsiones en la industria consiste en liberar ingredientes activos y componentes, como por ejemplo sabores, colores, vitaminas, antioxidantes, antimicrobianos, pesticidas, herbicidas, cosmeticos, nutraceuticos, fitoquimicos y productos farmaceuticos.
[0003] Los componentes activos pueden ser solubles en aceite o solubles en agua, pese a que su solubilidad en estos ambientes puede variar desde muy soluble a poco soluble. Administrar componentes activos que no son solubles en agua plantea un problema ya que requiere el uso de un excipiente apropiado para desplazar una cantidad efectiva del componente activo al lugar de accion deseado. Las emulsiones de aceite en agua se utilizan comunmente para la liberacion de componentes activos que no son solubles en agua. Los componentes activos que son solubles en aceite estan disueltos/dispersos dentro de la fase oleosa de la emulsion. Los componentes activos que son poco solubles tanto en aceite como en agua pueden incorporarse como parte de la region interfacial de la emulsion de aceite en agua.
[0004] Las emulsiones que se utilizan convenientemente para liberar componentes activos sufren una cantidad de limitaciones y desventajas significativas. Las emulsiones son estructuras estables de manera cinetica que se someten a la desestabilizacion mediante una variedad de mecanismos, resultando finalmente en una separacion de fase completa de la emulsion. La tendencia de las emulsiones a alterarse fisicamente a lo largo del tiempo presenta problemas para su almacenamiento y manipulacion. Ademas, esta degradacion fisica aumenta la probabilidad de que la preparacion se encuentre en un estado por debajo de lo optimo cuando se administra fisicamente.
[0005] El tamafo (diametro) de una emulsion de aceite en agua convencional oscila entre varios cientos de nanometros y varios micrones. Ya que estas particulas se encuentran en el orden de o son mayores a la longitud de onda de luz tienen una apariencia opaca. Esto tiene la desventaja de alterar la claridad optica de cualquier producto al que este incorporada la emulsion, reduciendo el atractivo visual. Ademas, las emulsiones de este tamafo tienen una proporcion baja de area interfacial y volumen. Esto tiene un impacto negativo sobre la habilidad de las emulsiones para disolver poco los bioactivos solubles que son solubles en una interfaz. La cantidad de un bioactivo poco soluble que puede disolverse en una interfaz estando ligado directamente a la cantidad relativa de un area interfacial.
[0006] Otra desventaja del uso de emulsiones convencionales de trigliceridos de aceite en agua para liberar ingredientes activos es que tras su ingestion oral, la liberacion del activo depende de la velocidad y el alcance de la lipolisis. Pese a que las emulsiones son capaces de transportar ingredientes activos a traves de un ambiente acuoso del tracto gastrointestinal, la ultima liberacion del ingrediente activo emulsionado depende de la digestion de la emulsion. La velocidad de digestion de la emulsion de trigliceridos es una funcion de muchos factores: pH, concentracion de colipasa/lipasa, sales biliares y el area de superficie de la emulsion. El principio entre ellos es la proporcion relativa entre el area interfacial de la emulsion y su volumen. Las emulsiones con mayor proporcion entre el area de superficie y el volumen se someten a una lipolisis mucho mas rapida que aquellas con una proporcion baja de area y volumen.
[0007] Cuando una emulsion tiene un tamafo de particula menor a 100 nm, la emulsion tiene el beneficio afadido de volverse translucida o incluso transparente. La formacion de emulsiones muy pequefas (por debajo de 100 nm) tiene el beneficio afadido de aumentar la cantidad relativa de area interfacial considerablemente. Un aumento en la cantidad relativa al area interfacial puede conducir a una habilidad mayor para disolver/dispersar componentes activos poco solubles en la interfaz. Ademas, un aumento en la cantidad relativa al area interfacial puede llevar a una velocidad mas rapida de digestion mediante lipolisis comparada con las emulsiones de aceite en agua. Una velocidad mayor de lipolisis puede llevar a una liberacion mas rapida del ingrediente activo emulsionado.
[0008] Dos clases de emulsion que pueden tener un tamafo de particula menor a 100 nm son las microemulsiones o nanoemulsiones. Estas dos clases de emulsion son fundamentalmente diferentes.
[0009] Una microemulsion es una emulsion que se forma de manera espontanea como resultado de la tension interfacial ultrabaja y la energia favorable de la formacion de estructura. Las microemulsiones son estables de manera termodinamica con tamafos de particulas que no cambian con el tiempo. Una desventaja de una microemulsion es que puede volverse fisicamente inestable si su composicion cambia, p.ej., tras la dilucion, acidificacion o calentamiento. La formacion espontanea de una microemulsion surge de la interaccion sinergica del surfactante, co�surfactante y co�solvente para "solubilizar" de manera efectiva moleculas de aceite. Como resultado se conoce que una desventaja de las microemulsiones es que contienen una cantidad alta de surfactante relativa a la cantidad de aceite. En el caso de los alimentos, muchos surfactantes tienen un sabor amargo. Ademas, la OMS y la FDA han impuesto restricciones a la toma diaria de muchos de estos surfactantes.
[0010] Una nanoemulsion es una emulsion que no se forma de manera espontanea, sino que se forma mediante la aplicacion de cizalladura a una mezcla de aceite, agua y surfactante. Al contrario que las microemulsiones, las nanoemulsiones son cineticamente estables y su tamafo de particula pueden aumentar con el tiempo mediante coalescencia, floculacion y/o maduracion de Ostwald. El tamafo tan pequefo de las nanoemulsiones las hace particularmente propensas a un crecimiento de particula mediante la maduracion de Ostwald. Un aumento en el tamafo de particula de emulsion con el tiempo es desfavorable ya que la emulsion perdera su claridad acompafada con un aumento de area de superficie correspondiente.
[0011] Al igual que las microemulsiones, las nanoemulsiones pueden tener el beneficio de aparecer translucidas/transparentes como resultado de su pequefo tamafo. Ademas, al igual que las microemulsiones, las nanoemulsiones tienen el beneficio de tener una proporcion alta de area interfacial y volumen que puede ayudar en la disolucion de bioactivos poco solubles y ayudar en la rapida digestion de la emulsion con velocidades mas rapidas de lipolisis. Ademas, a diferencia de muchas microemulsiones, las nanoemulsiones retienen su estructura (tamafo pequefo) tras la dilucion y/o acidificacion. Esto puede tener el beneficio afadido de ayudar a la adsorcion activa ya que actualmente se piensa que las emulsiones por debajo de 100 nm tienen una mayor habilidad para penetrar en las capas epiteliales como la piel y la mucosa oral. Otra ventaja de las nanoemulsiones consiste en que su creacion requiere el uso de una cantidad significativamente mas baja de surfactante en comparacion con las microemulsiones. Esto proporciona a las nanoemulsiones la ventaja de incorporar menos surfactante tras la adicion de cierta cantidad de activo/aceite. Esto es beneficioso desde una perspectiva toxicologica, reguladora y de sabor.
[0012] La naturaleza del aceite contenido dentro de la nanoemulsion tambien es importante. Resulta ventajoso tener un aceite que sea un triglicerido ya que presentan un perfil toxicologico y/o de irrigacion mas bajo para los humanos que los aceites sinteticos o los hidrocarburos. Existen tres clases de trigliceridos, trigliceridos de cadena corta (menos de 6 atomos de carbono en la cadena de acido graso), trigliceridos de cadena media (de 6 a 1� atomos de carbono en la cadena de acido graso) y trigliceridos de cadena larga (mas de 1 atomos de carbono en la cadena de acido graso). Es ventajoso si el aceite de triglicerido dentro de una nanoemulsion tiene un formato de cadena larga, con algun grado de insaturacion preferiblemente ya que se ha demostrado que estos aceites proporcionan beneficios nutricionales positivos y son considerablemente mas estables frente a la maduracion de Ostwald.
[0013] La creacion de nanoemulsiones y/o nanodispersiones utilizando trigliceridos de cadena media, especialmente miglyol �1� , es conocida. Los trigliceridos de cadena media se utilizan debido a que su volumen molecular mas pequefo y su solubilidad mas alta en agua benefician su habilidad para formar nanoemulsiones y/o nanodispersiones. En contraste, se conoce que el gran volumen molecular de los trigliceridos de cadena larga evita que se formen facilmente microemulsiones o nanoemulsiones transparentes.
[0014] La publicacion WO �006/0�71 �6 A1 publica nanoemulsiones de agua en aceite comprendiendo trigliceridos capricos y surfactante.
[0015] Permanece el desafio de crear una nanoemulsion cuya fase oleosa contiene un triglicerido de cadena larga donde la emulsion tiene una magnitud de intensidad media menor a 100 nm, una alta estabilidad frente a la maduracion de Ostwald y menos cantidades relativas de surfactante. La creacion de dicha nanoemulsion seria ventajosa ya que aumentara la estabilidad y claridad del producto, mejorara la solublidad de algunos activos poco solubles y mejorara las propiedades organolepticas.
[0016] En un primer aspecto, se proporciona una nanoemulsion de aceite en agua que comprende hasta un
�0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un �0% en volumen de un triglicerido con una cadena de acido graso de longitud de 1 atomos de carbono o mas; un surfactante hidrofilico no�ionico con un balance hidrofilico�lipofilico (HLB) mayor a 7; y una fase acuosa, en la que las gotas de aceite de la nanoemulsion tienen un tamafo de intensidad media menor a 100nm y la proporcion de surfactante y aceite es menor a 1:1, mas preferiblemente de 0,� a 0, :1.
[0017] En un segundo aspecto, se proporciona un proceso para la preparacion de una nanoemulsion de aceite en agua que comprende someter hasta un 0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un
�0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de 1� atomos de carbono o mayor y un surfactante no �ionico hidrofilico con un balance hidrofilico� lipofilico (HLB) mayor a 7 y una fase acuosa para la homogeneizacion, sonicacion o emulsion de membrana para preparar una nanoemulsion en la que las gotas de aceite tienen una magnitud de intensidad media menor a 100 nm y la proporcion de surfactante y aceite es menor a 1:1, mas preferiblemente de 0,� a 0, �:1.
[0018] En un tercer aspecto, se proporciona un uso de la nanoemulsion arriba definido como un excipiente de liberacion para los componentes activos.
[0019] Los componentes activos incluyen ingredientes y componentes para usar en aplicaciones alimentarias, de bebidas, cosmeticas, farmaceuticas, oftalmologicas, dermatologicas, agroquimicas, textiles, de polimero y quimicas.
[0020] Tambien se proporciona como un excipiente de liberacion para componentes activos comprendiendo la nanoemulsion arriba definida.
[0021] En un cuarto aspecto, se proporciona una formulacion comprendiendo la nanoemulsion definida arriba y un componente activo.
[0022] En un quinto aspecto, se proporciona un proceso para la preparacion de la formulacion arriba definida que comprende mezclar la nanoemulsion arriba definida con el componente activo.
[0023] En un sexto aspecto, se proporciona un proceso para la preparacion de la formulacion arriba definida que comprende someter el componente activo, hasta un �0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un 0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de 1� atomos de carbono o mas y un surfactante no ionico hidrofilico con un balance hidrofilico�lipofilico (HLB) mayor a 7 y una fase acuosa para la homogeneizacion, sonicacion o emulsion de membrana para preparar una nanoemulsion en la que las particulas de aceite tienen un tamafo medio de intensidad menor a 100 nm y la proporcion de surfactante y aceite es menor a 1:1, mas preferiblemente de 0,� a 0,�:1.
[0024] La presente invencion hace referencia a una nanoemulsion de aceite en agua, un proceso de la preparacion de la nanoemulsion y el uso de la nanoemulsion para liberar los componentes activos.
[0025] La nanoemulsion de aceite en agua comprende
hasta un 0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un �0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de 1� atomos de carbono o mayor y un surfactante no� ionico hidrofilico con un balancehidrofilico�lipofilico(HLB) mayor a 7; y
una fase acuosa, en la que las gotas de aceite tienen una magnitud de intensidad media menor a 100 nm y la proporcion de surfactante y aceite es menor a 1:1, mas preferiblemente de 0,� a 0, �:1.
[0026] En un modo de realizacion, la nanoemulsion de aceite en agua comprende hasta un �0% en volumen de fase oleosa comprendiendo al menos un �0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de 1� atomos de carbono o mayor, un surfactante no �ionico hidrofilico con un balance hidrofilico�lipofilico (HLB) mayor a 7 y un co� solvente y una fase acuosa.
[0027] La nanoemulsion tambien puede contener un co �surfactante que interactua preferiblemente de manera sinergica con el surfactante no ionico para reducir el tamafo de particula de la emulsion.
[0028] Para aplicaciones alimentarias, cosmeticas, farmaceuticas, oftalmologicas y dermatologicas, es preferible que los componentes sean de calidad alimentaria o de calidad farmaceutica resultando asi en una nanoemulsion comestible.
[0029] Las nanoemulsiones tienen una alta claridad, son fisicamente estables frente a la maduracion de Ostwald debido al uso de trigliceridos de cadena larga y tienen una buena estabilidad de formulacion ya que pueden diluirse facilmente ad infinitum. La baja proporcion entre surfactante y aceite tambien significa que las nanoemulsiones deberian tener un atractivo organoleptico ya que los surfactantes generalmente tienen un sabor amargo. La nanoemulsion es preferiblemente de calidad alimentaria o de calidad farmaceutica y la baja proporcion entre surfactante y aceite permite la incorporacion de mayores cantidades de nanoemulsion en productos alimentarios antes de rebasar el nivel normativo de surfactantes sinteticos en alimentos establecido por la OMS y la FDA.
Nanoemulsion
[0030] El termino "nanoemulsion" hace referencia a emulsiones de aceite en agua en las que las gotas de aceite son ultra pequefas con un diametro de 100 nm o menos, preferiblemente �0 nm o menor, mas preferiblemente 7� nm o menor, mas preferiblemente 60 nm o menor. El tamafo de gota es el promedio �� o la magnitud de intensidad media ponderada segun se ha medido mediante dispersion dinamica de luz (tambien conocida como espectroscopia de correlacion fotonica).
Fase oleosa
[0031] La fase oleosa comprende al menos un �0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de 1 atomos de carbono o mayor. El triglicerido puede ser grasa liquida o solida animal, vegetal, de algas o de origen sintactico que es preferiblemente de calidad alimentaria con la siguiente formula general:
en la que R1, R y R3 estan independientemente seleccionados de entre residuos de acidos grasos saturados y no saturados (sin dividir y divididos) con longitud de cadenas C1� o mayores, preferiblemente C1��C , mas preferiblemente C16�C ��, es decir trigliceridos de cadena larga.
[0032] Los trigliceridos de cadena larga, preferiblemente con algun grado de insaturacion han mostrado una proporcion de beneficios nutricionales positivos y son considerablemente mas estables frente a la maduracion de Ostwald. La Fig.1 es un grafico que representa la estabilidad fisica de las nanoemulsiones realizadas utilizando un aceite mineral/parafina (hexadecano), un triglicerido de cadena media (miglyol 1�) o un triglicerido de cadena larga (aceite de cacahuete). La estabilidad del triglicerido de cadena larga es evidente a partir de este grafico.
[0033] Los ejemplos de trigliceridos de cadena larga incluye aquellos de origen animal como el aceite de pescado, aceite de higado de bacalao, grasa de ballena, manteca, sebo, grasa de pollo y grasa de mantequilla; de origen vegetal como el aceite de canola, aceite de ricino, mantequilla de cacao, aceite de coco, aceite de semilla de cafe, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de linaza, aceite de sabalo, aceite de semilla de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de nuez, aceite de cacahuete, aceite de semilla de amapola, aceite de colza, aceite de fibra de arroz, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de nuez de palma, aceite de avellana, aceite de sesamo y aceite de germen de trigo; de origen de alga como los trigliceridos sinteticos de aceite vegetal, trigliceridos fraccionados, trigliceridos modificados, trigliceridos hidrogenados o parcialmente hidrogenados y mezclas de trigliceridos tambien estan incluidos.
[0034] La nanoemulsion puede contener uno o mas aceites adicionales como trigliceridos de cadena corta, por ejemplo triacetin, tributirina, tricaprilina y miglyol; aceites minerales por ejemplo aceites alcanos como decano, tetradecano, hexadecano y octadecano; y aceites de sabor por ejemplo limoneno, aceite de mandarina, aceite de naranja, aceite de limon, aceite de lima u otros aceites citricos, aceite de yerbabuena, aceite de melocoton, aceite con sabor a vainilla y de vainillina; y aceites aromaticos por ejemplo de yerbabuena, aceite de arbol del te, aceite de eucalipto, de mentha arvensis, aceite de madera de cedro, de menta verde, aceite de naranja, aceite de lemin y de clavo.
[0035] La proporcion de triglicerido y aceite adicional es preferiblemente de 1:0 a 1:1.
[0036] La cantidad total de aceite en la nanoemulsion incluyendo un triglicerido de cadena larga y un aceite adicional si esta presente puede ser de 0,01 a 70% en peso, preferiblemente de 0,01 a �0% en peso, mas preferiblemente de 0,01 a �0% en peso.
Surfactante no ionico hidrofilico
[0037] El surfactante hidrofilico no� ionico tiene un balance hidrofilico� lipofilico (HLB) mayor a 7 y es preferiblemente un surfactante hidrofilico de calidad alimentaria o de calidad farmaceutica como los polisorbatos (polietilenglicol sorbitan de esteres de acido graso), polietilenglicol alquil eteres, esteres de azucar, aceites grasos polietoxilados, co� polimeros bloque de polioxietileno �polioxipropileno (Pluronics), surfactantes aquilfenol polietilenglicol, esteres de acido citrico de monogliceridos, esteres poliglicerol, diesteres de acido graso polietoxilado, monoesteres y diesteres de acido graso�PEG, esteres de acidos grasos glicerol polietilenglicol y transesteres de aceite de alcohol o mezclas de la misma.
[0038] Los surfactantes no ionicos incluyen:
polisorbatos por ejemplo monoesteres de polioxietileno sorbitan incluyendo monolaurato de sorbitan polioxietileno (Tween �0), monopalmitato de polioxietileno sorbitan (Tween �0), monoestearato de polioxietileno sorbitan (Tween 60), tristearato de polioxietileno sorbitan (Tween 6�) y monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0);
surfactantes de azucar por ejemplo monopalmitato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, diestearato de sacarosa 3 Crodesta F �10, diestearato de sacarosa, monoestearato Crodesta F�110, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa Crodesta F�160, monopalmitato de sacarosa, monolaurato de sacarosa y monolaurato de sacarosa;
copolimeros bloque de polioxietileno� polioxipropileno que estan disponibles bajo varios nombres comerciales incluyendo las series Synperonic PE (ICI), Pluronic.RTM. series (BASF), Emkalyx, lutrol �BASF), Supronic, Monolan, Pluracare y Plurodac.
[0039] Los copolimeros bloque de polioxietileno�polioxipropileno tambien son conocidos como "polioxameros" y tienen la formula general:
HO(C H O)A(C3H6O)B(C H O)AH
en el que A y B denotan el numero de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente.
[0040] Los polioxameros cuando A es 1 �100 y B es 1�100 y combinaciones de los mismos son apropiadas para usar en las nanoemulsiones de la presente invencion.
[0041] La cantidad de surfactante hidrofilico en la nanoemulsion puede ser de 0,1 a 1 % en peso, preferiblemente de 1 a 10% en peso, mas preferiblemente de 3 a 7% en peso.
Co�surfactante
[0042] La nanoemulsion tambien puede contener un co� surfactante que es preferiblemente un surfactante que actua de manera sinergica con el surfactante no� ionico hidrofilico para alterar la curvatura interfacial. Esta tension interfacial se reduce, permitiendo una formacion de emulsion mas facil.
[0043] Preferiblemente el co�surfactante es de calidad alimentaria o de calidad farmaceutica.
[0044] Los co� surfactantes de calidad alimentaria adecuada incluyen:
esteres de acido graso de sorbitan como el monolaurato de sorbitan (Span �0), monopalmitato de sorbitan (Span �0), tristearato de sorbitan (Span 6�), monoestearato de sorbitan (Span 60), monooleato de sorbitan (Span��0) y trioleato de sorbitan (Span ��);
fosfolipidos como la lecitina de huevo/soja por ejemplo epikuron, topcithin, leciprime, lecisoy, emulfluid, emulpur, metarin, emultop, lecigran, lecimulthin, ovothin lyso lecitina de huevo/soja, lecitina hidroxilada lisofosfatidilcolina, cardiolipina, esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, acido fosfatidico, glicerol fosfatidico, glicerol fosfatidil, fosfatidilserina y mezclas de fosfolipidos con otros surfactantes; y
surfactantes ionicos como estearoil lactilato de sodio y estearoil lactilato de calcio.
[0045] La cantidad de co� surfactante en la nanoemulsion puede ser de 0,1 a 1� % en peso. Preferiblemente el co�surfactante esta presente en una proporcion relativa al surfactante no� ionico hidrofilico de 0:1 a �:1, mas preferiblemente de 0:1 a 1,3:1 y mas preferiblemente de 0, �:1 a 1,3:1.
Fase acuosa
[0046] La fase acuosa puede ser tanto agua purificada o ultrapura, salina, o solucion salina.
[0047] El equilibrio de agua tras la inclusion de todos los otros componentes de formulacion en la nanoemulsion puede ser de 0 a 100% en peso, preferiblemente de �0 a 99,99% en peso, mas preferiblemente de 30 a 99,90% en peso.
Co�solvente
[0048] En un modo de realizacion preferido, la nanoemulsion tambien contiene un co� solvente. El co� solvente reduce la tension interfacial de la fase acuosa que permite asi la formacion de gotas de emulsion mas pequefas.
[0049] Los co�solventes adecuados incluyen alcoholes C1 �C10 como metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol y decanol; polioles como glicerol, 1,� propandiol, 1,3 propandiol, polietilenglicol y polipropilenglicol; asi como cadenas largas de alcoholes grasos. Preferiblemente, el solvente es un alcohol C1 �C , mas preferiblemente etanol.
[0050] La cantidad de solvente en la nanoemulsion puede ser de 0 a 70% en peso, preferiblemente de 0 a �0% en peso, mas preferiblemente de 1� a ��%.
Componente activo
[0051] El componente activo es cualquier componente que sea un aceite, aceite� soluble, particiones de parte oleosa, poco soluble en aceite y agua o soluble o capaz de dispersarse en una interfaz que imparta a la nanoemulsion tanto un color, aroma, sabor, efecto antimicrobiano, efecto de embellecimiento, efecto que promueve la salud, efecto o tecnica de prevencion de enfermedades, o efecto de curacion de enfermedades.
[0052] Los componentes activos pueden ser ingredientes de comida o bebida como suplementos de comida, aditivos de comida, aromas, aceites aromaticos, colores, sabores y edulcorantes; cosmeticos; farmaceuticos como medicamentos, peptidos, proteinas y carbohidratos; nutraceuticos; fitoquimicos; vitaminas; acidos grasos poliinsaturados esenciales; extractos de planta; agroquimicos como pesticidas y herbicidas; textiles, polimeros; y quimicos.
[0053] Los componentes activos adecuados incluyen:
fitoquimicos como polifenoles (p.ej., catequina, epicatequina, galato de epicatequina, quercetina y resveratrol), carotenoides (p.ej., licopeno, luteina, esteres de luteina, � �caroteno, retinilo, retinilo palmitato y ceaxantina), ubiquinona (CoQ10) y fitoesteroles;
vitaminas como la vitamina A (p.ej., retinol y palmitato de retinol), Vitamina D (p.ej., calciferol), vitamina E (p.ej., tocoferol, acetato de tocoferol y palmitato de tocoferol), vitamina K (p.ej., K1 filoquinona y K menaquinona) acidos grasos poliinsaturados esenciales como acido linoleico, acido alfa linolenico, acido
eicosapentaenoico y acido docosahexaenoico;
sabores como aceites de sabor natural por ejemplo aceite citrico, limoneno, aceite de mandarina, aceite de naranja, aceite de limon, aceite de lima, aceite de yerbabuena, aceite de melocoton, aceite con sabor a vainilla y de vainillina o materiales de sabor sintetico por ejemplo alcohol hexilico, laurato etilico, aceite de sabor a manzana, aceite de sabor a fresa, benzaldehido, aldehido cinamico, aceite con sabor a paprica, butirato de citronelilo, acetato de feniletilo, propionato de etilo, decanoato de etilo, butirato de etilo, hexanoato de etilo, aceite con sabor a brandy, aldehido hexil, aceite con sabor a mora, felandreno, aceite con sabor de arandano, sabor a miel, aceite de nerol, aceite con sabor a regaliz, aceite con sabor a arce, caprilato de etilo y aceite con sabor a sandia;
y aceites aromaticos como menta, aceite de arbol del te, aceite de eucalipto, mentha arvensis, aceite de madera de cedro, menta verde, aceite de naranja, aceite de lemin y de clavo.
[0054] La cantidad de surfactante hidrofilico en la nanoemulsion puede ser de 0,1 a �0% en peso, preferiblemente de 0,01 a 10% en peso.
Aditivos
[0055] La nanoemulsion puede contener aditivos como estabilizadores, antioxidantes, conservantes, agentes reguladores, agentes inductores de cambio, polimeros agentes de ponderacion y proteinas. Los estabilizadores pueden ser agentes modificadores del pH, agentes de anti�cremado o de anti�espumacion o agentes que imparten estabilidad a la nanoemulsion. Los ejemplos de estabilizadores incluyen oleato de sodio, glicerina, xilitol, sorbitol, acido ascorbico, acido citrico y edetato de sodio. Los antioxidantes incluyen carotenoides, por ejemplo alfatocoferol o sus derivados, que son miembros de la familia de Vitamina E, � �caroteno, luteina, licopeno, acido ascorbico, trolox, � �caroteno, polifenoles como catequina, epicatequina, galato de epicatequina, quercetina, resveratrol, palmitato ascorbilo y butilhidroxitolueno (BHT). Los agentes reguladores incluyen fosfato de sodio, acido citrico, acido formico y acido ascorbico. Los ejemplos de agentes que inducen la carga incluyen deoxicolato de sodio, sulfato laurilico de sodio, acido deoxicolico, estearilamina, oleilamina, quitosan y cetil trimetil amonio bromuro. Los agentes de ponderacion incluyen aceites vegetales bromurados. Los ejemplos de polimeros y proteinas incluyen hidrocoloide como goma guar, pectina, xantan y alginato.
[0056] La cantidad de aditivo en la nanoemulsion puede ser de 0 a 0% en peso, preferiblemente de 0 a �% en peso, mas preferiblemente de 0 a 10% en peso.
Proceso presente a una homogeneizacion, una sonicacion o una emulsificacion de membrana, preferiblemente una homogeneizacion de alta cizalladura. La interaccion entre el surfactante hidrofilico y el co�solvente y/o el co� surfactante cuando esta presente reduce la tension interfacial de la emulsion que conduce a una mejor homogeneizacion y a una nanoemulsion de menor tamafo de particula. La homogeneizacion puede llevarse a cabo utilizando cualquier aparato adecuado de homogeneizacion conocido como un microfluidizador (como el Microfluidizador Microfluidics M �110Y de MFIC Corporation), un homogeneizador de alta presion (como el fabricado por Gauline, Avestin o Niro Soavi y similares) o una sonda de ultrasonidos a presiones como 1000 bar. Los ejemplos del aparto que pueden utilizarse para la sonicacion incluyen homogeneizadores ultrasonicos de Hielscher, homogeneizadores ultrasonicos de Branson, homogeneizadores ultrasonicos de Cole�Palmer u homogeneizadores ultrasonicos de Omni Ruptor 000. La emulsificacion de membrana puede realizarse utilizando por ejemplo un homogeneizador de membrana Polytron PT 3100 o un homogeneizador de membrana LiposoFast (Avestin, Canada). El numero de pases a traves del aparato de homogeneizacion puede variar dependiendo del tamafo de particula deseado de las nanoemulsiones, normalmente � pases es suficiente.
[0058] En un modo de realizacion, la nanoemulsion puede prepararse afadiendo el surfactante hidrofilico y el co� surfactante a la fase oleosa comprendiendo un triglicerido y aceite adicional si esta presente. Preferiblemente, el aceite de triglicerido y el aceite adicional se premezclan. La combinacion de aceite/surfactante se mezcla entonces con una solucion que contiene la fase acuosa y el co�solvente utilizando cualquier aparato mezclador conocido adecuado como un mezclador rotor�estator a 1 .000 rpm durante aproximadamente minutos para formar una pre�emulsion. La pre�emulsion se somete entonces a la homogeneizacion.
[0059] La formulacion puede prepararse mezclando la nanoemulsion con el componente activo, preferiblemente mezclando a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado como 1 horas a temperatura ambiente o durante varias horas a temperaturas elevadas por ejemplo a 60°C. En otro modo de realizacion, la formulacion puede prepararse mezclando el componente activo con los componentes de la emulsion y la mezcla resultante se homogeneiza entonces. La formulacion final es generalmente clara, lo que indica que la nanoemulsion ha disuelto/incorporado el componente activo.
Formulacion
[0060] La nanoemulsion puede funcionar como un excipiente de liberacion para componentes activos que pueden ser solubles en aceite, particion de fase oleosa o poco solubles tanto en aceite como en agua. Los componentes activos pueden estar atrapados en la nanoemulsion e incorporados a una formulacion manteniendo su estabilidad.
[0061] Se apreciara por aquellos especialistas en la tecnica que es mas preferible preparar la nanoemulsion como un concentrado, preferiblemente con un contenido oleoso del 1�% al �0% de volumen. Las mismas nanoemulsiones tambien pueden prepararse con contenidos oleosos mucho mas bajos, p.ej. de 0,1 a 10% en volumen. Pese a que es preferible que la nanoemulsion se prepare como un concentrado, tambien es preferible afadir la nanoemulsion a un producto alimentario en forma diluida oscilando entre 0,01 y 30% en volumen.
DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Fig.1 es un grafico que compara el cambio en el tamafo de particula de una nanoemulsion a lo largo del tiempo para dos nanoemulsiones de triglicerido elaboradas utilizando: i) un triglicerido de cadena media (miglyol
�1�); y ii) un triglicerido de cadena larga (aceite de cacahuete).
La Fig. son graficos que describen las distribuciones tipicas del tamafo de particula de las nanoemulsiones descritas en los ejemplos 6 como: i) una distribucion de tamafo de particula de intensidad ponderada ii) una distribucion de tamafo de particula de volumen ponderado mediante dispersion dinamica de luz.
La Fig.3 es un grafico que muestra la estabilidad fisica (el cambio en el tamafo de particula medio a lo largo del tiempo durante su almacenamiento a �°C) de las nanoemulsiones descritas en los ejemplos ��6.
La Fig.� es un grafico que compara la habilidad de las emulsiones de aceite de canola de diferentes tamafos para solubilizar (disolver) fitosterol. Las emulsiones eran: i) una emulsion de aceite de canola convencional (600nm de diametro, 0,� % en peso de polisorbato �0); ii) una emulsion de aceite de canola homogeneizada de alta cizalladura (160nm de diametro, �,6% en peso polisorbato �0); iii) una emulsion de aceite de canola microfluidizado (130 nm de diametro, ,6% en peso polisorbato �0); iv) una nanoemulsion de aceite de canola segun se describe en el Ejemplo � (�0 nm de diametro).
La Fig. es un grafico comparando la solubilidad del resveratrol en: i) agua; ii) un triglicerido de cadena larga; iii) una emulsion convencional de triglicerido de cadena larga (0,6 !m de diametro, 0,� % en peso polisorbato �0); y iv) una nanoemulsion comestible segun se describe en el ejemplo 11.
[0063] La invencion se describira ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitadores.
[0064] Una nanoemulsion de aceite de trigliceridos se preparo creando una pre�emulsion de una mezcla de ingredientes segun se describe en los ejemplos siguientes utilizando un mezclador rotor �estator de silverson a
1�.000 rpm durante minutos. Las nanoemulsiones se prepararon a partir de pre�emulsiones utilizando un microfluidizador Microfluidics M �110Y (MFIC Corporation, Newton, MA, USA) con una camara de interaccion F� 0 Y 7� !m y una camara auxiliar H30 � 00 mm en linea. Las nanoemulsiones transparentes se prepararon sometiendo las pre� emulsiones a �pases (salvo que se indique lo contrario) a 1000 bar.
[0065] Los ejemplos de formulaciones dispuestas abajo tienen varios factores que contribuyen al pequefo tamafo de particula de emulsion. Es una interaccion entre el aceite (o una mezcla de aceites), un surfactante hidrofilico, un co� solvente y un co�surfactante que crea una tension interfacial favorablemente baja que permite la reduccion del tamafo de particula de la emulsion hasta alrededor de �0� 60 nm. La formulacion principal es un aceite de triglicerido con una longitud de cadena lateral igual a o mayor a 1 atomos de carbono, mono ester polioxietileno de sorbitan (Tween) como el surfactante hidrofilico y etanol como el co�solvente. Diferentes tipos de nanoemulsion surgen de los diferentes co�surfactantes utilizados, estos incluyen: varias lecitinas, surfactantes monoester de sorbitan (Span) y un estearoil lactilato de sodio y muchos co� surfactantes similares.
[0066] Se ha descubierto que todos los ejemplos de formulacion funcionan igual de bien con cualquiera de los aceites de trigliceridos.
[0067] Se preparo una nanoemulsion de aceite de cacahuete en agua afadiendo 1 gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) a �3 gramos de aceite de cacahuete. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1 �0g de una solucion 3 a de agua y etanol con un mezclador rotor� estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre�emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador™ a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de nm y una alta claridad optica. Si se diluye con agua (10 a 99% disolucion) la nanoemulsion mostrada no cambia en tamafo durante un periodo de almacenamiento de 100 dias.
[0068] Contenido o!eoso: Si la proporcion de Tween �0 y aceite se mantiene igual esta formulacion funcionara hasta con un contenido oleoso del ���30%.
[0069] Esta formulacion funcionara igual de bien con las sustituciones siguientes:
Surfactante de polioxietileno: Tween �0 y Tween 60. Contenidos Tween oscilando entre 6g y mas de 30g.
Contenido etanol: un contenido de etano! en fase acuosa osci!ando entre 20 y 50%.
GrasalAceite: Grasa de ballena, grasa de mantequilla, aceite de canola, aceite de semilla de uva, aceite de pescado, aceite de girasol, aceite de linaza, aceite de cartamo, aceite de palma, aceite de coco, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de maiz, o cualquier otro aceite de triglicerido o combinaciones de los mismos.
Ejemplo 2: Nanoemulsi6n de aceite de linaza - Tween ! Ethanol ! Emultop IP
[0070] Se preparo una nanoemulsion de aceite de linaza afadiendo gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Emultop IP (lisolecitina) a ��,� gramos de aceite de linaza. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1� 0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor�estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre�emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de nm, obtuvo una alta claridad optica y no cambio el tamafo ni la claridad optica en un periodo de almacenamiento de 100 dias.
[0071] Contenido oleoso: Si las proporciones de Tween �0 y co�surfactante con el aceite se mantienen iguales esta formulacion funcionara hasta con un contenido oleoso del ���30%.
[0072] Esta formulacion funcionara igual de bien con las sustituciones siguientes:
Surfactante de polioxietileno: Tween �0 y Tween 60. Contenidos Tween oscilando entre 6g y mas de 30g.
Contenido etanol: un contenido de etano! en fase acuosa osci!ando entre 20 y 50%.
GrasalAceite: Grasa de ballena, grasa de mantequilla, aceite de canola, aceite de semilla de uva, aceite de
pescado, aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de cartamo, aceite de palma, aceite de coco, aceite de
soja, aceite de oliva, aceite de maiz, o cualquier otro aceite de trigliceridos o combinaciones de los mismos.
Ejemplo 3: Nanoemulsi6n de aceite de atun -Tween l Etanol l Centromix E
[0073] Se preparo una nanoemulsion de aceite de atun afadiendo gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Centromix E (lisolecitina) a ��,� gramos de aceite de atun. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino entonces con 1�0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor� estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre�emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de nm, obtuvo una alta claridad optica y no cambio el tamafo ni la claridad optica en un periodo de almacenamiento de 100 dias.
[0074] Contenido oleoso: Si las proporciones de Tween �0 y co �surfactante con aceite se mantienen iguales esta formulacion funcionara hasta con un contenido oleoso del ���30%.
[0075] Esta formulacion funcionara igual de bien con las sustituciones siguientes:
Surfactante polioxietileno: Tween �0 y Tween 60. Contenidos Tween oscilando entre 6g y mas de 30g.
Contenido etanol: un contenido de etano! en fase acuosa osci!ando entre 20 y 50%.
Aceite: Aceite de canola, aceite de semilla de uva, aceite de pescado, aceite de girasol, aceite de cacahuete y aceite de linaza.
Ejemplo 4: Nanoemulsi6n de aceite de cacahuete - Tween ! Etanol ! Span 80
[0076] Se preparo una nanoemulsion de aceite de cacahuete afadiendo gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y 6 gramos de monooleato sorbitan (Span �0) a ��, gramos de aceite de cacahuete. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino entonces con 1�0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor�estator de Silverson a 1 .000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre�emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de nm, obtuvo una alta claridad optica y no cambio el tamafo ni la claridad optica en un periodo de almacenamiento de 100 dias.
[0077] Contenido oleoso: Si la proporcion de Tween �0 y co�surfactante se mantiene igual esta formulacion funcionara hasta con un contenido oleoso del ���30%.
Esta formulacion funcionara igual de bien con las sustituciones siguientes:
Surfactante de polioxietileno: Tween �0 y Tween 60. Contenidos Tween oscilando entre 6g y mas de 30g.
Contenido etanol: un contenido de etanol en fase acuosa osci!ando entre 20 y 50%.
Aceite: Aceite de canola, aceite de semilla de uva, aceite de girasol y aceite de linaza.
Ejemplo 5: Nanoemulsi6n de aceite de canola - Tween ! Etanol ! Estearoil lactilato de sodio
[0078] Se preparo una nanoemulsion de aceite de cacahuete afadiendo gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de estearoil lactilato de sodio (SSL) a ��,� gramos de aceite de canola. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1 �0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor� estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre�emulsion. La pre� emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de nm, obtuvo una alta claridad optica y no cambio el tamafo ni la claridad optica en un periodo de almacenamiento de 100 dias.
[0079] Contenido oleoso: Si la proporcion de Tween �0 y co�surfactante se mantiene igual esta formulacion funcionara hasta con un contenido oleoso del ���30%.
Esta formulacion funcionara igual de bien con las sustituciones siguientes:
Surfactante de polioxietileno: Tween �0, Tween 60 y Tween �0, contenidos de Tween en un intervalo entre 6g y hasta 30g.
Contenido etanol: un contenido de etano! en fase acuosa osci!ando entre 20 y 50%.
Aceite: Aceite de semilla de uva, aceite de pescado, aceite de girasol, aceite de cacahuete y aceite de linaza.
Ejemplo 6: Una nanoemulsi6n de aceite mezclado - Tween ! Etanol ! lecitina
[0080] Una mezcla de nanoemulsion de aceite de triglicerido se preparo afadiendo � gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Centromix E (lisolecitina) a g de una mezcla 0:�0 de aceite de cacahuete y miglyol que se ha premezclado cuidadosamente. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1�0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor� estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre�emulsion. La pre�emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de nm, obtuvo una alta claridad optica y no cambio el tamafo ni la claridad optica en un periodo de almacenamiento de 100 dias.
[0081] Esta formulacion funcionara igual de bien con las sustituciones siguientes:
Surfactante de polioxietileno: Tween �0, Tween 60 y Tween �0. Aceite: Aceite de canola, aceite de semilla de uva, aceite de pescado, aceite de girasol y aceite de linaza.
Contenido etanol: un contenido de etano! en fase acuosa osci!ando entre 20 y 50%.
Substituciones: El aceite adicional, miglyol puede sustituirse con cualquier aceite miscible mutuamente incluyendo: tributirina, tricaprilina, triacetin, limoneno, aceite de naranja, aceite de limon, decano, tetradecano y hexadecano.
Ejemplo 7: Nanoemulsi6n de aceite de sabor Ejemplo A concentrado claro de aceite sabor naranja
[0082] Se preparo una nanoemulsion de aceite sabor a naranja mezclando por completo 9g de aceite de naranja con 11, gramos de aceite de cacahuete. A esta mezcla de aceite de naranja/aceite de cacahuete se afadio gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Emultop IP (lisolecitina). Esta mezcla de aceite/emulsionante se combino entonces con 1 �0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor� estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre�emulsion. La pre� emulsion se homogeneizo entonces con un microfluidizador a 1000 bar y pases. La nanoemulsion de sabor a naranja resultante obtuvo un tamafo de particula de nm y una alta claridad optica. Esta nanoemulsion de aceite con sabor a naranja se afadio a agua mineral con gas un 0,01% en peso para crear agua mineral con gas con sabor a naranja.
Ejemplos comparativos
Tabla 1: Resumen de tamano, claridad y estabilidad fisica de las dispersiones hechas formulaciones utilizando un triglicerido de cadena media miglyol
- Ejemplo
- Nucleo de Tamafo Alta claridad Estable Diluible en agua
- (claridad mantenida con la
- disolucion)
- nano� dispersion
- Miglyol �1� < �0 nm si No No
- 9 nanoemulsion
- Miglyol �1� nm si No si
- 10 nanoemulsion
- Miglyol �1� 60 nm si No si
Ejemplo comparativo 8: Nanodispersiones de aceite en agua de triglicerido de cadena media
- Lecitina de soja
- 17,3%
- Polisorbato 80
- 34,0%
- Miglyol 812
- 34,5%
- etanol
- 14,2%
[0085] Parte A -nanodispersi6n: Se mezclaron miglyol 1� y polisorbato �0. La lecitina de soja se disolvio en etanol y se afadio a esta mezcla mezclando con un manto de agitacion magnetica. La solucion resultante fue un liquido homogeneo claro, indicando la formacion de la nanodispersion.
[0086] Parte B -diluci6n con agua: La dilucion de esta solucion con agua a 0°C, en un contenido oleoso del 10%, condujo a la formacion de una dispersion blanca turbia que obtuvo un tamafo promedio de particula de micrometros, indicando la formacion de una emulsion con un tamafo convencional.
[0087] Una nanoemulsion de trigliceridos de cadena media se preparo afadiendo gramos de mono�ester de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Centromix E (lisolecitina) a ��g de miglyol �1� que se habia premezclado cuidadosamente. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino entonces con 1�0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor� estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre� emulsion se homogeneizo entonces con un microfluidizador™ a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula inicial de nm e inicialmente una alta claridad optica. Sin embargo, esta nanoemulsion era inestable para la maduracion de Ostwald y su tamafo aumento a lo largo de varias semanas hasta el punto en el que la nanoemulsion perdio claridad, con referencia a la figura 1.
[0088] Una nanoemulsion de triglicerido de cadena media se preparo afadiendo gramos de monoester de polioxietileno sorbitan (Tween �0) a �3, �g de miglyol 1�. Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1�0g de agua con un mezclador rotor�estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre�emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador™ a 1000 bar y pases. La dispersion resultante obtuvo un color azulado transparente y un tamafo de particula de 60nm indicando la formacion de una nanoemulsion de alta claridad de un triglicerido de cadena media. Sin embargo, esta nanoemulsion era inestable para la maduracion de Ostwald y su tamafo aumento a lo largo de varias semanas hasta el punto en el que la nanoemulsion perdio claridad a las cuatro semanas.
Ejemplos de liberaci6n bioactiva
[0089] Un suplemento nutricional se creo combinando resveratrol en polvo con una nanoemulsion de triglicerido clara. Brevemente, 300 mg de resveratrol de alta pureza se combino con 100 ml de una nanoemulsion formulada de acuerdo con cualquiera de los ejemplos 1 �3 mezclando a temperatura ambiental durante horas. La solucion resultante fue clara y no hubo indicios de particulas de resveratrol insoluble, indicando que la nanoemulsion habia disuelto el resveratrol. Esta formulacion funcionara igual de bien con las sustituciones siguientes: Se afade resveratrol a la mezcla de ingrediente de emulsion, como un polvo solido o disuelto/disperso en uno de los ingredientes, tanto antes de la formacion de pre� emulsion o justo antes de la microfluidizacion.
Ejemplo 12: Nanoemulsi6n de fitosterol
[0090] Un suplemento nutricional se creo dispersando fitosterol en polvo con los ingredientes de fase oleosa (aceite de triglicerido, surfactante y/o co� surfactante) de los ejemplos 1�7 y calentando por encima de 100°C. Esta solucion de fitosterol, aceite y surfactante se combino entonces con 1 �0g de una solucion 3 a 1 agua y etanol utilizando un mezclador rotor�estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre� emulsion se homogeneizo entonces con un microfluidizador™ 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula inicial de nm y una alta claridad optica. El analisis HPLC demostro que las nanoemulsiones preparadas de esta manera pudieron disolverse con un alcance mucho mayor en comparacion con el aceite, o con una emulsion de tamafo convencional Figura 3.
Ejemplo 13: Nanoemulsi6n de -caroteno
[0091] Un suplemento nutricional o un agente colorante natural se creo mediante la nanoemulsificacion de caroteno que se disolvio/disperso en un aceite de triglicerido. Se mezclo �3g de un aceite cargado de caroteno (p.ej., 30% Betatene en aceite de oliva) por completo con gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Centromix E (lisolecitina). Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1�0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor�estator de Silverson a 1�.000 rpm durante
minutos para formar una pre �emulsion. La pre� emulsion se homogeneizo entonces con un microfluidizador™ 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de �0 nm, una alta claridad optica, un color rojo de profundidad natural y no cambio su tamafo en el periodo de almacenamiento de 30 dias.
Ejemplo 14: Nanoemulsi6n de luteina
[0092] Un suplemento nutricional, o agente colorante natural se creo mediante la nanoemulsificacion de una mezcla de luteina y esteres de luteina que se disolvieron/dispersaron en un aceite de triglicerido. Se mezclo por completo 3g de un aceite cargado de luteina/ester de luteina (p.ej. 1�% Xangold en aceite de oliva de Cognis) con gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Centromix E (lisolecitina). Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1�0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor�estator de Silverson a 1� .000 rpm durante minutos para formar una pre�emulsion. La pre� emulsion se homogeneizo entonces con un Microfluidizador™ a 1000 bar y � pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de �0 nm, obtuvo una alta claridad optica, un color naranja de profundidad natural y no cambio el tamafo en un periodo de almacenamiento de 30 dias.
Ejemplo 15: Nanoemulsi6n de palmitato de retinol
[0093] Un suplemento nutricional, un agente colorante natural, o un ingrediente cosmetico se creo mediante la nanoemulsificacion de una mezcla 1:1 de palmitato de retinol en aceite y aceite vegetal. Brevemente, 1�g de aceite de girasol cargado con palmitato de retinol (p.ej. Palmitato �Vitamina A 1,0 Mio IU/G BASF) y 1�g de aceite de girasol, fue mezclado por completo con gramos de monooleato de polioxietileno sorbitan (Tween �0) y gramos de Centromix E (lisolecitina). Esta mezcla de aceite/surfactante se combino con 1 �0g de una solucion 3 a 1 de agua y etanol con un mezclador rotor�estator de Silverson a 1�.000 rpm durante minutos para formar una pre� emulsion. La pre�emulsion se homogeneizo entonces con un microfluidizador™ a 1000 bar y pases. La nanoemulsion resultante obtuvo un tamafo de particula de 0 nm, una alta claridad optica, un color amarillo natural y no cambio de tamafo en un periodo de almacenamiento de 100 dias.
[0094] Los ejemplos anteriores con aceite de atun tambien pueden actuar con un ejemplo bioactivo ya que el aceite de atun es bioactivo.
[0095] En la presente especificacion, excepto donde el contexto requiera lo contrario debido al lenguaje expreso
o la implicacion necesaria, la palabra "comprender" o variaciones como "comprende" o "comprendiendo" se utiliza con un sentido exclusivo, es decir, para especificar la presencia de las caracteristicas declaradas pero sin implicar la presencia o adicion de otras caracteristicas adicionales en varios modos de realizacion de la invencion.
[0096] Se entendera por aquellos especialistas en la tecnica de la invencion que pueden realizarse muchas modificaciones sin alejarse del alcance y espiritu de la invencion.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una nanoemulsion de aceite en agua que comprende hasta un �0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un 0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de 1� atomos de carbono o mayor; un surfactante hidrofilico no�ionico con un balance hidrofilico �lipofilico (HLB) mayor a 7; y una fase acuosa, en la que las gotas de aceite tienen un tamafo medio de intensidad menor a 100 nm y la proporcion de surfactante y aceite es menor a 1:1.
-
- 2.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las gotas de aceite tienen un diametro de �0nm
o menor, 7 �nm o menor o 60 nm o menor. -
- 3.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el triglicerido es aceite de pescado, aceite de higado de bacalao, grasa de ballena, manteca, sebo, grasa de pollo y grasa de mantequilla; de origen vegetal como el aceite de canola, aceite de ricino, mantequilla de cacao, aceite de coco, aceite de semilla de cafe, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de semilla de lino, aceite de sabalo, aceite de semilla de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de nuez de palma, aceite de cacahuete, aceite de semilla de amapola, aceite de colza, aceite de fibra de arroz, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de nuez de palma, aceite de avellana, aceite de sesamo, aceite de germen de trigo, aceite vegetal, triglicerido sintetico, triglicerido fraccionado, triglicerido modificado, triglicerido hidrogenado, triglicerido parcialmente hidrogenado o mezclas de los mismos.
-
- 4.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 3, que tambien comprende uno o mas aceites adicionales.
-
- 5.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion en la que la proporcion entre el triglicerido y el aceite adicional se comprende entre 1:0 y 1:1.
-
- 6.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el surfactante hidrofilico no ionico se selecciona de entre polisorbatos, alquil eteres de polietilenglicol, esteres de azucar, aceites grasos polietoxilados, co� polimeros bloque de polioxietileno�polioxipropileno, surfactantes de alquilfenol polietilenglicol, esteres de acido citrico de monogliceridos, esteres de poliglicerol, diesteres de acido graso polietoxilado, monoesteres y diesteres de acido graso�PEG, esteres de acidos grasos de glicerol polietilenglicol y transesteres de aceite de alcohol o mezclas de los mismos.
-
- 7.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, que tambien comprende un co� solvente.
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- 8.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, que tambien comprende un co� surfactante.
-
- 9.
- Una nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion � en la que el co� surfactante esta presente en una proporcion relativa al surfactante hidrofilico no ionico comprendida entre 0:1 y �:1, 0:1 y 1,3:1 o 0,�:1 y 1,3:1.
-
- 10.
- Un proceso para preparar una nanoemulsion de aceite en agua de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende el hecho de someter un �0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un �0% en volumen de un triglicerido con una longitud de cadena de acido graso de al menos 1 atomos de carbono o mayor y un surfactante hidrofilico no ionico con un balance hidrofilico�lipofilico (HLB) mayor a 7 y una fase acuosa para la homogeneizacion, la sonicacion o la emulsificacion de membrana para preparar una nanoemulsion en la que las particulas de aceite tienen un tamafo medio de intensidad menor a 100 nm y la proporcion entre surfactante y aceite es menor a 1:1.
-
- 11.
- Un excipiente de liberacion para un componente activo comprendiendo la nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1.
-
- 12.
- Una formulacion comprendiendo la nanoemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1 y un componente activo.
-
- 13.
- Una formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 en la que el componente activo se selecciona de suplementos alimentarios, aditivos alimentarios, aromas, aceites aromaticos, colores, sabores, edulcorantes, cosmeticos, productos farmaceuticos, nutraceuticos, fitoquimicos, vitaminas, acidos grasos esenciales poliinsaturados, extractos de planta, productos agroquimicos, textiles, polimeros y productos quimicos.
-
- 14.
- Un proceso para preparar la formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1� que comprende mezclar la nanoemulsion con el componente activo.
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- 15.
- Un proceso para preparar la formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1� que comprende el hecho de someter el componente activo hasta un �0% en volumen de una fase oleosa comprendiendo al menos un �0% en volumen de un triglicerido con una cadena de acido graso de una longitud de 1 atomos de carbono o mayor y un surfactante hidrofilico no�ionico con un balance hidrofilico�lipofilico (HLB) mayor a 7 y una fase acuosa para la homogeneizacion, sonicacion o la emulsificacion de membrana, para preparar una nanoemulsion en la que las particulas de aceite tienen un tamafo medio de intensidad menor a 100 nm y la proporcion entre el surfactante y el aceite es menor a 1:1.
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