ES2414865T3 - Derivados de pirimidinona como agentes terapéuticos contra procesos inflamatorios agudos y crónicos, isquémicos y de remodelación - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula general (I)**Fórmula** en la que A representa un anillo fenilo o piridilo, R1, R2 y R3 representan de forma independiente entre ellos hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi oalcoxi-C1-C6, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxi-C1-C6 pueden estar además sustituidos con uno a tres radicalesidénticos o diferentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4, R4 representa trifluorometilcarbonilo, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, alquenoxicarbonilo-C1-C6,hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, arilaminocarbonilo-C6-C10, arilcarbonilo,heteroarilocarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, heterociclilo o ciano, en los que el alquilcarbonilo-C1-C6, elalcoxicarbonilo-C1-C6, el mono- y el di-alquilaminocarbonilo-C1-C4 pueden estar además sustituidos con uno a tresradicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo-C3-C8, hidroxi, alcoxi-C1-C4,alcoxicarbonilo-C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilamino-C1-C4, (alquilcarbonil-C1-C4)alquilamino-C1-C4, ciano, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4, heteroarilo, heterociclilo ytri-(alquil-C1-C6)-sililo y en los que el heteroarilocarbonilo, el heterociclilcarbonilo, el heteroarilo y el heterociclilopueden además estar sustituidos con alquilo-C1-C4, R5 representa alquilo-C1-C4, que puede estar sustituido con uno a tres radicales idénticos o diferentes, seleccionadodel grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquenoxi-C1-C6, alquiltio-C1-C6-, amino, mono- y dialquilamino-C1-C6, arilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6 y el radical -O-alquil-C1-C4-O-alquilo-C1-C4.

Description

Derivados de pirimidinona como agentes terapéuticos contra procesos inflamatorios agudos y crónicos, isquémicos y de remodelación

La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos, procedimientos para su preparación y su uso5 en medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio y desarrollo de insuficiencia cardiaca.

La proteína fibrosa elastina, que comprende un porcentaje apreciable del contenido proteico total en algunos tejidos,tales como arterias, algunos ligamentos, los pulmones y el corazón, puede ser hidrolizada o destruida de otrasformas por un grupo seleccionado de enzimas clasificadas como elastasas. La elastasa leucocítica humana (ELH, 10 EC 3.4.21.37), también conocida como elastasa neutrófila humana (ENH), es una serín-proteasa fuertemente básica, glucosilada y se encuentra en los gránulos azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares (PMN) humanos.La ENH se libera por los PMN activados y se ha implicado como causa en la patogénesis de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas. La ENH es capaz de degradar una amplia gama de proteínas de la matriz incluyendo la elastina y el colágeno y además de estas acciones sobre el tejido conjuntivo la ENH tiene una amplia

15 gama de acciones inflamatorias incluyendo la regulación al alza de la expresión del gen de la IL-8, formación de edemas, hiperplasia de las glándulas mucosas e hipersecreción de moco. También actúa como mediador en laslesiones tisulares hidrolizando las estructuras de colágeno, por ejemplo en el corazón tras un infarto agudo demiocardio o durante el desarrollo de insuficiencia cardiaca, dañando así las células endoteliales, induciendo la extravasación de neutrófilos que se adhieren al endotelio e influyendo sobre el mismo procedimiento de adhesión.

20 Entre las enfermedades pulmonares donde se cree que la ENH desempeña un papel activo se incluyen fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), enfisema pulmonar, incluyendo el enfisemainducido por tabaquismo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) y fibrosis quística. Enenfermedades cardiovasculares, la ENH está implicada en la generación potenciada de lesión tisular isquémicaseguida por disfunción miocárdica después de un infarto agudo de miocardio y en los procedimientos de

25 remodelación que se producen durante el desarrollo de insuficiencia cardiaca. La ENH también se ha implicado como causa en enfermedades como artritis reumatoide, ateroesclerosis, traumatismo cerebral, cáncer y afeccionesrelacionadas en las que está implicada la participación de los neutrófilos.

Por tanto, los inhibidores de la actividad de la ELH pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de una seriede enfermedades inflamatorias, especialmente en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas [R.A. 30 Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)]. Los inhibidores de la actividad de la ELH pueden ser también potencialmente útiles en el tratamiento del síndrome miocárdico agudo, la angina de pecho inestable, el infarto agudo de miocardio y derivaciones aortocoronarias por injerto (CABG) [C.P. Tiefenbacher y cols., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-570 (1997); Dinerman y cols.,35 Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)], del desarrollo de la insuficiencia cardiaca [S.J. Gilbert y cols. Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] y en la ateroesclerosis [Dollery y cols., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)]. Los documentos EP 0 528 633 A y US 5 532 366 revelan inhibidores de ENH. El documento

40 WO 01 378 37 A se refiere a IL-8 que inhibe derivados de quinazolin-2-ona.

La síntesis de 5-etoxicarbonil-1-fenil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-ona se describe en el J. Heterocyclic Chem. 38, 1051 (2001). No se menciona una actividad farmacológica de este compuesto.

La presente invención se refiere a compuestos que responden a la fórmula general (I)

45 en la que A representa un anillo fenilo o piridilo,

R1, R2. y R3 representan de forma independiente entre ellos hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi o alcoxi-C1-C6, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxi-C1-C6 pueden estar además sustituidos con uno a tresradicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4,

R4 representa trifluorometilcarbonilo, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, alquenoxicarbonilo-C1-C6,

5 hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, arilaminocarbonilo-C6-C10, arilcarbonilo, heteroarilocarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, heterociclilo o ciano, en los que el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el mono- y el di-alquilaminocarbonilo-C1-C4 pueden estar además sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo-C3-C8, hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilamino-C1-C4, (alquilcarbonil-C1-C4)alquilamino-C1-C4, ciano, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4, heteroarilo, heterociclilo y tri-(alquil-C1-C6)-sililo y en los que el heteroarilocarbonilo, el heterociclilcarbonilo, el heteroarilo y el heterociclilopueden además estar sustituidos con alquilo-C1-C4,

R5 representa alquilo-C1-C4, que puede estar sustituido con uno a tres radicales idénticos o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquenoxi-C1-C6, alquiltio-C1-C6-, amino,

15 mono- y di-alquilamino-C1-C6, arilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6 y el radical –O-alquil-C1-C4-O-alquilo-C1-C4,

o

R5 representa amino,

R6 representa hidrógeno, alquilo-C1-C6, formilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, cicloalquilcarbonilo-C3-C8, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, N-(alquilsulfonilo-C1-C4)-aminocarbonilo, N(alquilsulfonil-C1-C4)-N-(alquil-C1-C4)-aminocarbonilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, en los que el alquilo-C1-C6, el mono-y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos odiferentes seleccionados de entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo,

25 alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4, alquilcarbonilamino-C1-C4, tri-(alquil-C1-C6)-sililo, ciano, N-(mono-y di-alquilamino-C1-C4-alquil-C1-C4)aminocarbonilo, N-(alcoxi-C1-C4-alquil-C1-C4)-aminocarbonilo y halógeno,

o

R6 representa un resto de la fórmula

en la que

R6A

se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo-C1-C6 y

n representa un número entero 1 o 2,

R7 representa halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi o alcoxi-C1-C6, en los que el alquilo-C1-C6 y el

35 alcoxi-C1-C6 pueden estar adicionalmente sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupo formado por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4,

e

Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 representan de forma independiente unos de otros CH o N, conteniendo el anillo bien 0, 1

o 2 átomos de nitrógeno.

Los compuestos según esta invención pueden estar presentes también en forma de sus sales, hidratos y/o solvatos.

En el contexto de la presente invención se prefieren las sales fisiológicamente aceptables.

Sales fisiológicamente aceptables según la invención son sales no tóxicas que en general son accesibles mediantela reacción de los compuestos (I) con una base o ácido inorgánicos u orgánicos convencionalmente usados paraeste propósito. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) incluyen las

45 sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de litio, de potasio y de sodio, las sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio y de calcio, las sales cuaternarias de amonio tales como, por ejemplo, sales detrietilamonio, acetatos, bencenosulfonatos, benzoatos, dicarbonatos, disulfatos, ditartratos, boratos, bromuros, carbonatos, cloruros, citratos, dihidrocloruros, fumaratos, gluconatos, glutamatos, resorcinatos de hexilo, bromhidratos, clorhidratos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lauratos, malatos, maleatos, mandelatos,mesilatos, bromuros de metilo, metilnitratos, metilsulfatos, nitratos, oleatos, oxalatos, palmitatos, pantotenatos,fosfatos, difosfatos, poligalacturonatos, salicilatos, estearatos, sulfatos succinatos, tartratos, tosilatos, valeratos y otras sales para propósitos medicinales.

Hidratos de los compuestos de la invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos conagua, tales como, por ejemplo, hemi-, mono- o dihidratos.

Solvatos de los compuestos de la invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos condisolventes.

La presente invención incluye tanto los enantiómeros o diastereómeros individuales como los correspondientesracematos o mezclas diastereómeras de los compuestos según la invención y sus respectivas sales. Además estánincluidas todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos descritos anteriormente según la presenteinvención. Las mezclas diastereómeras pueden separarse en los isómeros individuales mediante procedimientos cromatográficos. Los racematos pueden dividirse en los respectivos enantiómeros bien mediante procedimientoscromatográficos en fases quirales o bien mediante resolución.

En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, si no se especifica otra cosa, en general tienen lossiguientes significados:

Alquilo en general representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6, preferentemente 1 a 4átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Lo mismo se aplica a radicales tales como alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilamino.

Alcoxi ilustrativa y preferentemente representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.

Alquilcarbonilo en general representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6, preferentemente 1 a 4, átomos de carbono, que tiene una función carbonilo en la posición de unión. Entre losejemplos que no suponen límite alguno se incluyen formilo, acetilo, n-propionilo, n-butirilo, isobutirilo, pivaloílo, nhexanoílo.

Alcoxicarbonilo ilustrativa y preferentemente representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, n-hexoxicarbonilo.

Alquilamino representa un radical alquilamino con uno o dos (seleccionados de forma independiente) sustituyentesalquilo, representando ilustrativa y preferentemente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, tercbutilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-Npropilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Alquilaminocarbonilo representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos (seleccionados de forma independiente) sustituyentes alquilo, representando ilustrativa y preferentemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo,n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-Nn-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-npentilaminocarbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.

Alquilsulfonilo en general representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono que tienen una función sulfonilo en la posición de unión. Los ejemplos nolimitantes incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo.

Cicloalquilo en general representa un radical hidrocarburo cíclico saturado con 3 a 8, preferentemente 3 a 6, átomosde carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Arilo por sí mismo y en arilcarbonilo representa un radical carbocíclico arómatico de mono- a tricíclico que tienegeneralmente de 6 a 14 átomos de carbono, representando ilustrativamente y preferentemente fenilo, naftilo y fenantrenilo.

Arilcarbonilo representa ilustrativa y preferentemente benzoílo y naftoílo.

Heteroarilo por sí mismo y en heteroarilcarbonilo representa un radical aromático mono- o bicíclico que generalmente tiene 5 a 10 y preferentemente 5 o 6 átomos de anillo y hasta 5 y preferentemente hasta 4heteroátomos seleccionados del grupo formado por S, O y N, representando ilustrativa y preferentemente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxodiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo,indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo.

Heteroarilcarbonilo representa ilustrativa y preferentemente tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, indolilcarbonilo, indazolilcarbonilo, benzofuranilcarbonilo, benzotiofenilcarbonilo, quinolilicarbonilo, isoquinolilcarbonilo.

Heterociclilo por sí mismo o en heterociclilcarbonilo representa un radical heterocíclico no aromático, mono- opolicíclico, preferentemente mono- o bicíclico que tiene generalmente de 4 a 10 y preferentemente de 5 a 8 átomosde anillo y hasta 3 y preferentemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos seleccionados del grupo compuesto por N, O, S, SO y SO2. Los radicales heterocíclicos pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Se dapreferencia a los radicales heterociclilos saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tienen hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S, tales como ilustrativa y preferentemente tetrahidrofurano-2-ilo, pirrolidina-1-ilo, pirrolidina-2-ilo, pirrolidina-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.

Heterociclilcarbonilo representa ilustrativa y preferentemente tetrahidrofurano-2-carbonilo, pirrolidina-1-carbonilo, pirrolidina-2-carbonilo, pirrolidina-3-carbonilo, pirrolinacarbonilo, piperidinacarbonilo, morfolinacarbonilo perhidroazepinacarbonilo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.

Cuando se indica que Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 representan CH o N, CH se refiere a un átomo de carbono de anillo que está 5 sustituido con un sustituyente R3 o R7.

Un símbolo * al lado de un enlace indica el punto de unión en la molécula.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en la que

A representa un anillo fenilo o piridilo,

R1, R2. y R3 representan de forma independiente unos de otros hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6,

10 hidroxi o alcoxi-C1-C6, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxi-C1-C6 pueden estar adicionalmente sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4,

R4

representa alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, alquenoxicarbonilo-C1-C6, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, arilaminocarbonilo-C6-C10, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, heterociclilo o ciano, en los que el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el

15 mono- y el di-alquilaminocarbonilo-C1-C4 pueden estar además sustituidos con uno a tres radicales, idénticos o diferentes seleccionados del grupo constituido por cicloalquilo-C3-C8, hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilamino-C1-C4, amino, mono-y di-alquilamino-C1-C4, heteroarilo, heterociclilo y tri-(alquil-C1-C6)-sililo.

R5

representa alquilo-C1-C4, que puede estar sustituido con uno a tres radicales idénticos o diferentes,

20 seleccionado del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquenoxi-C1-C6, alquiltio-C1-C6, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C6, arilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6 y el radical –O-alquil-C1-C4-O-alquilo-C1-C4,

o R5

representa amino, R6

25 representa hidrógeno, alquilo-C1-C6, formilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, cicloalquilcarbonilo-C3-C8, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, N-(alquilsulfonil-C1-C4)-aminocarbonilo, N(alquilsulfonil-C1-C4)-N-(alquil-C1-C4)-aminocarbonilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, en los que el alquilo-C1-C6, el mono- o el di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o

30 diferentes seleccionados de entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4, alquilcarbonilamino-C1-C4, tri-(alquil-C1-C6)-sililo, ciano, N-(mono-y di-alquilamino-C1-C4-alquil-C1-C4)aminocarbonilo, N-(alcoxi-C1-C4-alquilo-C1-C4)-aminocarbonilo y halógeno,

o

35 R6 representa un resto de la fórmula

en la que R6A

se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo-C1-C6 y n representa un número entero 1 o 2, 40 R7 representa halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi o alcoxi-C1-C6, en el que alquilo- C1-C6 y alcoxi-C1-

C6 pueden además estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4 y Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 de forma independiente unos de otros representan CH o N, conteniendo el anillo bien 0,

bien 1 o bien 2 átomos de nitrógeno.

45 En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en la que A representa un anillo fenilo o piridilo, R1, R2 y R3 representan de forma independiente unos de otros, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano,

metilo, etilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R4

representa alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo-C1-C4 o ciano, en los que el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6 y el monoalquilaminocarbonilo-C1-C4 pueden estar sustituidos con uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por cicloalquilo-C3-C8, hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4, amino, mono- o di

5 alquilamino-C1-C4, heteroarilo y heterociclilo,

R5

representa metilo o etilo, R6

representa hidrógeno, alquilo-C1-C6, mono-o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6 o heterociclilcarbonilo, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxicarbonilo-C1-C6 pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupo compuesto por

10 heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, mono-y dialquilaminocarbonilo-C1-C4, ciano, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4,

o

R6 representa un resto de la fórmula

15 en la que R6A

se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo-C1-C4 y n representa un número entero 1 o 2, R7 representa halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo o etilo, e

20 Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5, representan cada uno CH.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en la que A representa un anillo fenilo o piridilo, R1 y R3 representan cada uno hidrógeno,

25 R2 representa flúor, cloro, bromo nitro o ciano, R4

representa ciano, alquilcarbonilo-C1-C4 o alcoxicarbonilo-C1-C4, en los que el alcoxicarbonilo-C1-C4 puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4, mono- y di-alquilamino-C1-C4, heteroarilo y heterociclilo,

R5

representa metilo,

30 R6 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, mono- o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C4 o alcoxicarbonilo-C1-C4, en los que el alquilo-C1-C4 y el alcoxicarbonilo-C1-C4 pueden estar sustituidos con un radical seleccionado del grupo compuesto por heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4,

o

R6

35 representa un resto de la fórmula

en la que R6A

se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo, R7 representa trifluorometilo o nitro,

e

Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5, representan cada uno CH.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) en la que R1 es hidrógeno.

5 En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) en la que R2 es ciano, especialmente en la que A es fenilo o piridilo y R2 es un ciano situado en posición para en relación con el anillo central de dihidropirimidinona.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) en la que R3 es hidrógeno.

10 En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) en la que R4 es alcoxicarbonilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, especialmente 2-hidroxietoxicarbonilo, o en la que R4 es alquilcarbonilo-C1-C4, especialmente metilcarbonilo.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) en la que R5 es metilo.

15 En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) en la que R6 es hidrógeno.

En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) en la que R7 es trifluorometilo o nitro, especialmente en la que R7 es trifluorometilo situado en posición meta en relación con el anillo central de dihidropirimidinona.

20 En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (IA),

en la que

Z representa CH o N y

R1, R3, R4 y R6 tienen el significado indicado anteriormente.

25 Los compuestos de la presente invención en la que R6 es hidrógeno pueden sufrir una enolización a las hidroxiamidinas correspondientes:

Los compuestos de la fórmula general (I) pueden sintetizarse condensando compuestos de la fórmula general (II)

en la que A, R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente, con compuestos de la fórmula general (III)

en la que

R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente, 10 y compuestos de la fórmula general (IV)

en la que R3, R7 e Y1 a Y5 tienen el significado indicado anteriormente, en presencia de un ácido en una reacción de tres componentes/una etapa o secuencialmente para dar compuestos

15 de la fórmula general (IB)

en la que

A, R1 a R5, R7 y Y1 a Y5 tienen el significado indicado anteriormente,

opcionalmente seguido de la reacción de los compuestos de fórmula general (IB) con compuestos de la fórmulageneral (V)

R6*-X (V)

en la que

R6* tiene el significado de R6 como está indicado anteriormente, pero no representa hidrógeno y

X representa un grupo saliente, tal como halógeno, tosilato, mesilato o sulfato,

en presencia de una base.

Los compuestos de la fórmula general (I) en la que R4 representa ciano, R5 representa amino y R6 representahidrógeno, pueden por otra parte prepararse condensando compuestos de la fórmula general (II) con compuestos dela fórmula general (IV) y un compuesto de la fórmula (VI)

NC-CH2-CN (VI)

en presencia de un ácido, bien en una reacción de tres componentes/una etapa o secuencialmente.

Generalmente los disolventes adecuados para el procedimiento (II) + (III)/(VI) + (IV) -(IB) son disolventes orgánicoshabituales que no cambian en las condiciones de la reacción. Estos incluyen éteres tales como éter dietílico, éterdiisopropílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol, o hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenadostales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar mezclas de losdisolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere tetrahidrofurano.

Generalmente los ácidos adecuados para el procedimiento (II) + (III)/(VI) + (IV) - (IB) son ácidos inorgánicos uorgánicos. Estos incluyen preferentemente ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo, ácido acético o ácidotrifluoroacético, ácidos sulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico o ácidos fosfóricos tales como ácidos polifosfóricos. Se da preferencia al éster etílico de ácido polifosfórico. El ácido se usa en una cantidad de 0,25 moles a 100 moles, en relación con 1 mol del compuesto de lafórmula general (III).

En general el procedimiento se lleva a cabo en un intervalo de temperatura desde +20 ºC hasta +150 ºC, preferentemente desde +60 ºC hasta +100 ºC.

Generalmente el procedimiento se lleva a cabo a presión normal. Sin embargo, también es posible llevarlo a cabo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo desde 50.000 hasta 500.000 pascales (desde 0,5hasta 5 bar)).

Generalmente disolventes adecuados para el procedimiento (IB) + (V) -(I) son disolventes orgánicos habitualesque no cambian en las condiciones de la reacción. Entre estos se incluyen éteres, tales como éter dietílico, éterdiisopropílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También esposible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el procedimiento se prefiere

40 tetrahidrofurano.

Generalmente bases adecuadas para el procedimiento (IB) + (V) -(I) son bases orgánicas o inorgánicas. Estas

preferentemente incluyen aminas cíclicas, tales como, por ejemplo, piperidina o 4-N,N-dimetilaminopiridina, o trialquilaminas-(C1-C4) tales como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, o hidruros tales como hidruro desodio. Se da preferencia al hidruro de sodio. La base se usa en una cantidad de 0,1 moles a 10 moles, preferentemente de 1 mol a 3 moles, en relación con 1 mol del compuesto de la fórmula general (IV).

5 En general el procedimiento se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de 0 ºC a +150 ºC, preferentemente desde +20 ºC hasta +80 ºC, especialmente a temperatura ambiente.

Generalmente el procedimiento se lleva a cabo a presión normal. Sin embargo, también se puede realizar a presiónelevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo desde 50.000 hasta 500.000 pascales (desde 0,5 hasta 5bar)).

10 Los compuestos de las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V) y (VI) se conocen por sí mismos o pueden prepararse mediante procedimientos habituales.

EL procedimiento mencionado anteriormente puede ilustrarse mediante el siguiente esquema:

Los compuestos según la invención muestran un espectro impredecible, útil de actividad farmacológica y15 farmacocinética. Por lo tanto son adecuados para usar como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en seres humanos y en animales.

Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran una actividad inhibidora de la elastasaneutrófila humana (ENH) y son por lo tanto adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento deenfermedades asociadas con la actividad de ENH. Así pueden proporcionar un tratamiento eficaz para trastornos20 inflamatorios agudos y crónicos, tales como artritis reumatoide, ateroesclerosis y especialmente de enfermedades pulmonares agudas y crónicas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis quística, neumonía, síndrome disneico agudo(ARDS, acute respiratory distress syndrome), en particular enfisema pulmonar, incluyendo el enfisema inducido portabaquismo y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), bronquitis crónica y bronquiectasia. Loscompuestos de la presente invención pueden proporcionar adicionalmente un tratamiento eficaz para enfermedades25 cardiovasculares isquémicas tales como, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio, angina de pecho estable e inestable, derivaciones aortocoronarias (CABG) y desarrollo de insuficiencia cardiaca, paraateroesclerosis, valvulopatía mitral, defectos del tabique auricular, angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA), inflamación después de cirugía a corazón abierto y para tratar la hipertensión pulmonar. Pueden tambiéndemostrar ser útiles para un tratamiento eficaz de artritis reumatoide, artritis inflamatoria aguda, cáncer, pancreatitis30 aguda, colitis ulcerosa, enfermedad periodontal, síndrome de Chury-Strauss, dermatitis atópica aguda y crónica, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, pénfigo bulloso, sepsis, hepatitis alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad deBehcet, sinusitis fúngica alérgica, sinusitis alérgica, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, pielonefritis aguda, enfermedades colorrectales, otitis media supurativa crónica, úlceras venosascrónicas de las extremidades, enfermedad intestinal inflamatoria, infecciones víricas y bacterianas, traumatismo

35 craneoencefálico, ictus y otros trastornos en los que está implicada la participación de los neutrófilos.

La presente invención proporciona adicionalmente medicamentos que contienen al menos un compuesto según lainvención, preferentemente junto con uno o más excipientes o sustancias vehículo farmacológicamente seguras,además de su uso para los propósitos antes mencionados.

El componente activo puede actuar de forma sistémica y/o localmente. Para este propósito, puede aplicarse de una40 forma adecuada, por ejemplo oralmente, parenteralmente, pulmonarmente, nasalmente, sublingualmente, lingualmente, bucalmente, rectalmente, transdérmicamente, conjuntivamente, óticamente o como un implante.

Para estas vías de aplicación, el componente activo puede administrarse en formas de aplicación adecuadas.

Las formas de aplicación oral útiles incluyen formas de aplicación que liberan rápidamente el componente activo y/oen forma modificada, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo con 45 un recubrimiento entérico), cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, píldoras, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles.

La aplicación parenteral se puede llevar a cabo con evitación de una etapa de absorción (intravenosamente,intraarterialmente, intracardíacamente, intraespinalmente o intralumbarmente) o con inclusión de una absorción(intramuscularmente, subcutáneamente, intracutáneamente, percutáneamente o intraperitonealmente). Entre lasformas útiles de aplicación parenteral se incluyen preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones,suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.

Las formas adecuadas para otras vías de aplicación incluyen por ejemplo formas farmacéuticas inhalatorias (incluyendo polvos para inhalar, nebulizadores), gotas/soluciones nasales, aerosoles; comprimidos o cápsulas paraadministrarse lingualmente, sublingualmente o bucalmente, supositorios, preparaciones óticas y oculares, cápsulasvaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leches,pastas, polvos espolvoreables o implantes.

Los componentes activos se pueden convertir en las formas de aplicación citadas de una manera conocida por símisma. Esto se lleva a cabo usando excipientes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos inertes. Estos incluyenentre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos),emulsionantes (por ejemplo dodecilsulfato sódico), agentes dispersantes (por ejemplo polivinil-pirrolidona),biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales comoácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del gustoy/o el olor.

Para uso humano, en el caso de administración oral, es recomendable administrar dosis de 0,001 mg/kg a 50 mg/kg,preferentemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. En caso de administración parenteral, tales como, por ejemplo, intravenosamente o por medio de las membranas mucosas nasalmente, bucalmente o inhalatoriamente, es recomendable usar dosis de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg.

A pesar de esto, en ciertas circunstancias puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas, a sabercomo una función del peso corporal, la vía de aplicación, la conducta individual frente al componente activo, lamanera de preparación y el tiempo o el intervalo al que tiene lugar la aplicación. Por ejemplo, en algunos casospuede ser suficiente usar menos que la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos, ellímite superior citado tendrá que ser superado. En el caso de la aplicación de cantidades mayores, puede seraconsejable fraccionarlas en una pluralidad de dosis individuales diseminadas a lo largo del día.

Los porcentajes en las pruebas y ejemplos que siguen son, a menos que se especifique otra cosa, en peso; las partes son en peso. Las proporciones de disolventes, las proporciones de dilución y las concentracionescomunicadas para soluciones líquido/líquido están basadas cada una de ellas todas en el volumen.

A. Evaluación de la actividad fisiológica

La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de la elastasa neutrófila puede demostrarse, por ejemplo, usando los siguientes ensayos:

I. Ensayos enzimáticos in vitro de la elastasa neutrófila humana (ENH)

Contenidos del ensayo

Tampón de ensayo; tampón HEPES-NaOH 0,1 M, pH 7,4, NaCl 0,5 M, seroalbúmina bovina (p/v) al 0,1 %:

concentración adecuada (véase más adelante) de ENH (18 U/mg liof., n.º 20927.01, SERVA Electroforesis GmbH,Heidelberg, Alemania) en tampón de ensayo;

concentración adecuada (véase más adelante) de sustrato en tampón de ensayo;

concentración adecuada de los compuestos de prueba diluidos con tampón de ensayo de una solución almacenada 10 mM en DMSO.

Ejemplo A

Inhibición in vitro de la ENH usando un sustrato peptídico fluorogénico (lectura de señal continua, formato de ensayo 384 MTP):

En este protocolo, se usa el sustrato de elastasa MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (n.º 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck Kga, Darmstadt, Alemania). La solución de prueba se prepara mezclando 10 !l de la dilución del compuesto de prueba, 20 !l de la dilución de la enzima ENH (concentración final 8-0,4 !U/ml, deforma rutinaria 2,1 !U/ml) y 20 !l de la dilución del sustrato (concentración final 1 mM-1 !M, de forma rutinaria 20 !M), respectivamente. La solución se incuba durante 0-2 horas a 37 ºC (de forma rutinaria una hora). Lafluorescencia del AMC liberado debida a la reacción enzimática se mide a 37 ºC (TECAN spectra fluor plus platereader). La velocidad a la que la fluorescencia aumenta (ex. 395 nm, em. 460 nm) es proporcional a la actividad dela elastasa. Los valores de CI50 se determinan mediante gráficos de RFU frente a [I]. Los valores Km y Km(app) se determinan mediante gráficas de Lineweaver-Burk y se convierten en valores Ki mediante gráficos de Dixon.

Los ejemplos de preparación tenían valores de CI50 dentro del intervalo de 5 nM-5 !M en este ensayo. Los datos representativos se recogen en la Tabla 1:

Tabla 1

Ejemplo n.º

CI50 (nM)

1

8

9

40

14

5

15

8

16

10

20

700

24

13

26

10

28

50

58

1100

60

5

72

6

73

60

74

20

103

60

109

15

110

50

Ejemplo B

Inhibición in vitro de la ENH usando un sustrato de elastina insoluble, fluorogénico (lectura de señal5 discontinua, formato de ensayo 96 MTP):

En este protocolo se usa el sustrato elastina-fluoresceína de la elastasa (n.º 100620, ICN Biomedicals GmbH,Eschwege, Alemania). La solución de prueba se prepara mezclando 3 !l de la dilución del compuesto de prueba, 77!l de la dilución de la enzima ENH (concentración final 0,22 U/ml-2,2 mU/ml, habitualmente 21,7 !U/ml) y 80 !l de la suspensión del sustrato (concentración final 2 mg/ml). La suspensión se incuba durante 0-16 horas a 37 ºC10 (habitualmente durante cuatro horas) en condiciones de agitación moderada. Parando la reacción enzimática, a la solución de prueba se añaden 160 !l de ácido acético 0,1 M (concentración final 50 mM). El polímero de elastinafluoresceína se separa por centrifugación (centrífuga Eppendorf 5804, 3.000 rpm, 10 minutos). El sobrenadante setransfiere a un nuevo MTP y se mide la fluorescencia del péptido de fluoresceína liberado debido a la reacción enzimática (lector de placas BMG Fluostar). La tasa de fluorescencia (ex. 490 nm, em. 520 nm) es proporcional a la

15 actividad de la elastasa. Los valores de CI50 se determinan mediante gráficos de RFU frente a [I].

II. Ensayos con neutrófilos humanos in vitro

Ejemplo A

Ensayo in vitro de elastolisis de PMN:

Este ensayo se usa para determinar la capacidad elastolítica de las células polimorfonucleares humanas (PMN) y20 determinar la proporción de degradación debida a la elastasa de los neutrófilos. [cf. Z.W. She y cols., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993)].

Se reviste elastina tritiada, en suspensión, sobre una placa de 96 pocillos a 10 !g por pocillo. Se añaden compuestos de prueba y referencia [ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997), WO 95/21855) y el inhibidor de la proteasa C1 (C1 PI)] a los pocillos en las concentraciones adecuadas. Las células PMN humanas se 25 separan de la sangre venosa periférica de donantes sanos y se resuspenden en medios de cultivo. Los neutrófilos se añaden a los pocillos revestidos en concentraciones que varían entre 1 x 106 y 1 x 105 células por pocillo. Se usa elastasa pancreática porcina (1,3 !M) como un control positivo del ensayo y se usa C1PI (1,2 !M) como el inhibidorpositivo de la elastasa de los neutrófilos. El control celular son los PMN sin compuesto a cada densidad celularapropiada. Las células más los compuestos se incuban en un horno de incubación humidificada a 37 ºC durante 430 horas. Las placas se centrifugan permitiendo la recogida de un sobrenadante solamente de células. El sobrenadante se transfiere a volúmenes de 75 !l a los pocillos correspondientes de una placa LumaplateTM de 96 pocillos (placas

que contienen sólidos de centelleo). Las placas se secan hasta que no hay líquido visible en los pocillos y se leen enun contador beta durante tres minutos por pocillo.

La elastolisis de la elastina-3H da como resultado un incremento en la cuentas en el sobrenadante. Una inhibición de esta elastolisis muestra un decrecimiento, a partir del control celular, de tritio en el sobrenadante. C1PI dio como resultado 83,46 % ± 3,97 % (media ± error medio estándar) de inhibición a 1,2 !M (n = 3 donantes diferentes a 3,6 x 105 células por pocillo). Los valores de CI50 se obtuvieron para el compuesto de referencia ZD-0892, con valor de 45,50 ± 7,75 nM (media ± error medio estándar) (n = 2 donantes diferentes a 3,6 x 105 células por pocillo).

Dado que el ZD-0892 es un inhibidor selectivo de elastasa de PMN junto con los datos de la inhibición por C1PI, estos resultados indican que la mayor parte de la degradación de la elastina por PMN se debe a la elastasa de losneutrófilos y no a otra enzima elastolítica, como las metaloproteasas de la matriz (MMP). Los compuestos de esta invención se evalúan por su actividad inhibidora en este modelo dependiente de ENH de elastolisis neutrófila.

Ejemplo B

Inhibición in vitro de la elastasa unida a la membrana:

La medición de la inhibición de la elastasa unida a las membranas de los neutrófilos se realiza usando un ensayocon neutrófilos humanos. Los neutrófilos se estimulan con LPS a 37 ºC durante 35 minutos y después se centrifugana 1.600 rpm. Posteriormente, la elastasa unida a la membrana se fija a los neutrófilos con paraformaldehído al 3 % y glutaraldehído al 0,25 % durante 3 minutos a 4 ºC. Después se centrifugan los neutrófilos y se añaden el vehículo y el compuesto en evaluación, seguido de la adición del sustrato MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (n.º 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KgaA, Darmstadt, Alemania) a 200 !M. Después de un periodo deincubación de 25 minutos a 37 ºC, la reacción se interrumpe con PMSF (fluoruro de fenilmetanosulfonilo) y lafluorescencia se lee a ex: 400 nm y em: 505 nm. Los valores CI50 se determinan mediante interpolación a partir delos gráficos de la fluorescencia relativa frente a la concentración del inhibidor.

III. Modelos in vivo

Ejemplo A

Modelo in vivo de lesión pulmonar aguda en la rata:

La instilación de elastasa de neutrófilos humana (ENH) en el interior del pulmón de rata causa una lesión pulmonaraguda. La extensión de esta lesión se puede determinar midiendo la hemorragia pulmonar.

Las ratas se anestesian con Hypnorm/Hypnovel/agua y se procede a instilar en los pulmones ENH o suero salinomediante un micropulverizador. Los compuestos de prueba se administran mediante inyección venosa, por vía oral omediante inhalación a tiempos determinados, antes de la administración de ENH. Sesenta minutos después de laadministración de la elastasa los animales se sacrifican mediante una sobredosis de anestesia (pentobarbitona sódica) y los pulmones se lavan con 2 ml de solución salina tamponada con fosfato heparinizada (PBS). Se registrael volumen del lavado broncoalveolar (LBA) y las muestras se guardan en hielo. Cada muestra de LBA se centrifugaa 900 rpm durante 10 minutos a 4 ºC-10 ºC. El sobrenadante se desecha y el precipitado celular se resuspende enPBS y la muestra se vuelve a centrifugar. De nuevo el sobrenadante se desecha y el precipitado celular seresuspende en 1 ml de bromuro de cetiltrimetilamonio a 0,1 % (CTAB)/PBS lisando las células. Las muestras secongelan hasta que se somete a ensayo el contenido sanguíneo. Antes del análisis de la hemorragia, las muestrasse descongelan y mezclan. 100 !l de cada muestra se introducen en pocillos aparte de una placa de 96 pocillos defondo plano. Todas las muestras se ponen a prueba por duplicado. Como blanco se incluyen 100 !l de CTABS al 0,1 %/PBS. La absorbancia de los contenidos de los pocillos se mide a 415 nm usando un espectrofotómetro. Una curvaestándar se construye midiendo la DO a 415 nm de las diferentes concentraciones de sangre en CTABS al 0,1 %/PBS. Los valores del contenido sanguíneo se calculan mediante comparación con la curva estándar (incluida encada placa) y se normalizan para el volumen de líquido LBA recuperado.

Los compuestos de esta invención de esta invención se evalúan por vía intravenosa, oral o mediante inhalacióndeterminando su actividad inhibidora en este modelo de hemorragia inducida por ENH en ratas.

Ejemplo B

Modelo in vivo de infarto agudo de miocardio en la rata:

Los inhibidores de la elastasa se prueban en un modelo de rata en la que se induce un infarto mediante un hilo. Ratas Wistar macho (de peso superior a 300 g) reciben 10 mg/kg de aspirina 30 minutos antes de la cirugía. Se anestesian mediante isoflurano y se les administra ventilación durante toda la intervención (120-130 pulsaciones/minuto, 200-250 !l de volumen sistólico; MiniVent Tipo 845, Hugo Sachs Elektronic, Alemania). Después de realizar una toracotomía izquierda a nivel del cuarto espacio intercostal, se procede a abrir el pericardioy el corazón se deja expuesto brevemente. Se pasa un hilo alrededor de la arteria coronaria izquierda (ACI) sin ocluirla arteria. El hilo se pasa por debajo de la piel hacia el cuello del animal. Se cierra el tórax y se permite larecuperación del animal durante 4 días. Al quinto día, se procede a anestesiar a las ratas con éter durante 3 minutosy se ata el hilo y se ocluye la ACI con control por ECG. Los compuestos de prueba se administran antes o despuésde la oclusión de la ACI por vía oral, intraperitoneal o intravenosa (en forma de bolos o mediante infusiónpermanente). Después de 1 hora de oclusión, el hilo se reabre permitiendo la reperfusión. Los corazones de extirpan y los tamaños de los infartos se determinan 48 horas después mediante tinción de los corazones reocluidos con azulEvans, seguida de tinción con TTC (cloruro de trifeniltetrazolio) de secciones del corazón de 2 mm. Las áreasnormóxicas (tejido no ocluido) se tiñen de color azul, las áreas isquémicas (tejido ocluido pero vivo) se tiñen de rojo y las zonas necróticas (tejido ocluido muerto) permanecen blancas. Cada sección de tejido se explora y los tamaños de los infartos se determinan mediante planimetría computerizada.

B. Ejemplos

Abreviaturas:

ac.

acuoso

conc.

concentrado

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

EI

ionización por impacto de electrones (para EM)

ESI

ionización por electronebulización (para EM)

HPLC

cromatografía líquida de alta presión

CL-EM

cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masas

Pf

punto de fusión

EM

espectroscopia de masas

RMN

resonancia magnética nuclear

del tr.

del teórico (rendimiento)

Tr

tiempo de retención (para la HPLC)

THF

tetrahidrofurano.

Procedimientos generales:

Todas las reacciones se llevan a cabo en condiciones de atmósfera de argón a menos que se especifique otra cosa.Los disolventes se usan como los suministra Aldrich sin purificación adicional. “Gel de sílice” o “sílice” se refiere algel de sílice 60 (0,040 mm-0,063 mm) de Merck KgaA company. Los puntos de fusión se obtuvieron con un Buchi512 o un dispositivo de determinación del punto de fusión similar y están sin corregir.

Los compuestos purificados mediante HPLC preparativa se purifican sobre una columna RP18 con acetonitrilo y agua como el eluyente, usando un gradiente 1:9 a 9:1.

Procedimientos de CL-EM/HPLC:

Procedimiento de CL-EM 1:

Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100; columna: Uptisphere HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3 !m; eluyente A: agua

+ ácido fórmico al 0,05 %, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05 %; gradiente; 0,0 minutos A al 100 % - 0,2 minutos A al 100 % - 2,9 minutos A al 30 % - 3,1 minutos A al 10 %- 4,5 minutos A al 10 % ; horno: 55 ºC; flujo: 0,8 ml/minuto; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento de CL-EM 2:

Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 !m; eluyente A: agua + ácidofórmico al 0,1 %, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: 0,0 minutos B al 5 % - 5,0 minutos B al 10 % - 6,0 minutos B al 10 %; temperatura: 50 ºC; flujo: 1,0 ml/minuto; detección UV: 210 nm.

Procedimiento de CL-EM 3:

Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; columna: Aquasil C-18, 50 mm x 2,0 mm, 3 !m; eluyente A: agua +ácido fórmico al 0,05 %, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05 %; gradiente: 0,0 minutos A al 100 % -0,2 minutos A al 100 % - 2,9 minutos A al 30 % - 3,1 minutos A al 10 % - 4,5 minutos A al 10 %; horno: 55 ºC; flujo: 0,8 ml/minuto; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento de HPLC 4

Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 !m; eluyente A = 5 ml de HClO4/l H2O, B = acetonitrilo; gradiente: 0 minutos B al 2 %, 0,5 minutos B al 2 %, 4,5 minutos B al 90 %; 6,5minutos B al 90 %; flujo: 0,75 ml/minuto; temperatura: 30 ºC; detección UV: 210 nm.

Procedimiento de CL-EM 5

Instrumento: Micromass TOF-MUX-Interfaz de inyección cuádruple paralela, con HPLC Waters 600; columna: Uptisphere HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 !m; eluyente A: 11 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 lde acetonitrilo + 1 ml ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 minutos A al 100 % - 0,2 minutos A al 100 % -2,9 minutos A al 30 % - 3,1 minutos A al 10 % -4,5 minutos A al 10 % -A al 100 % -6,5 minutos A al 100 %; horno: temperatura ambiente: flujo: 0,8 ml/minutos; detección UV: 210 nm.

Procedimiento de CL-EM 6

Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie1100; columna: Grom-SIL I20 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0mm, 3 !m; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácidofórmico al 50 %; gradiente: 0,0 minutos A al 100 % - 0,2 minutos A al 100 % - 2,9 minutos A al 30 % -3,1

5 minutos A al 10 % - 4,5 minutos A al 10 %; horno: 55 ºC; flujo: 0,8 ml/minuto; detección UV: 208-400 nm.

Procedimiento CL-EM 7

Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Uptisphere HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3!m; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al50 %; gradiente: 0,0 minutos A al 100 % - 0,2 minutos A al 100 % - 2,9 minutos A al 30 % - 3,1 minutos A al

10 10 % - 4,5 minutos A al 10 %; horno: 55 ºC; flujo: 0,8 ml/minuto; detección UV: 208-400 nm.

Materiales de partida:

Ejemplo de referencia 1A

2-bromo-5-(1,3-dioxolan-2-il)piridina

15 Los compuestos 6-bromo-3-piridinecarbaldehído (500 mg, 2,7 mmol) y 1,2-etanodiol (200 mg, 3,2 mmol) se disuelven en tolueno (50 ml) junto con Amberlyst 15 (100 mg) en un matraz de fondo redondo equipado con uncondensador de reflujo y un colector Dean-Stark. La reacción se agita a reflujo durante toda la noche, después seenfría hasta la temperatura ambiente, se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se somete a cromatografía en gel de sílice con ciclohexano y acetato de etilo como eluyente dando lugar al compuesto del título

20 en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 0,489 g (79 % del tr.). HPLC (procedimiento 4): 3,46 min. EM (IEpos): m/z=231 (M + H)+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 8 = 8,46 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 4H) ppm.

25 Ejemplo de referencia 2A 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridincarbonitrilo

Los compuestos 1A (2,8 g, 12,5 mmol), cianuro de cinc (1,6 g, 13,8 mmol) y tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (1,4 g, 1,3 mmol) se disuelven en dimetilformamida (100 ml) y se agitan durante toda una noche (18 h) a 80 ºC. Se añade30 tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) adicional (0,1 g) y la reacción se agita otra vez durante toda una noche (18 h) a 80 ºC, después se deja a temperatura ambiente durante 2 días (48 horas). El disolvente se retira al vacío, se da agua(100 ml) al residuo y el producto se extrae con acetato de etilo (1 l). La fase orgánica se lava con salmuera (200 ml),se seca con sulfato de magnesio monohidratado, se filtra y concentra al vacío. El producto en bruto se somete a cromatografía en gel de sílice con ciclohexano y acetato de etilo como eluyente, dando lugar al compuesto del título

35 en forma de un sólido blanco amorfo.

Rendimiento: 0,94 g (42 % del tr.).

HPLC (procedimiento 4): 3,21 min.

EM (IEpos): m/z=177 (M + H)+.

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,81 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,13-3,94 (m, 4H) ppm.

Ejemplo de referencia 3A

5-formil-2-piridincarbonitrilo

5 Procedimiento a):

Preparado de forma análoga al procedimiento de Dodd, D y cols. [J. Org. Chem. 1992, 57, 7226-7234]: a una solución agitada de 5-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridincarbonitrilo (Ejemplo 2A; 850 mg, 4,8 mmol) en acetona/agua 85:15(59,5 ml) se le añade ácido p-toluensulfónico (102 mg, 0,59 mmol). La reacción se agita a reflujo durante toda unanoche (18 h) y después se añade más ácido p-toluensulfónico (50 mg) y agua (5 ml). La reacción se agita a reflujo

10 durante otras 48 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente y se desactiva con una solución de bicarbonato sódico saturada. El producto se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml), se seca sobre sulfato demagnesio monohidratado, se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica mediante HPLC preparativa dando lugar a un sólido de color amarillo pálido.

Rendimiento: 0,66 g (93 % del tr.).

15 Pf.: 80 ºC-82 ºC.

HPLC (procedimiento 4): 2,13 min.

EM (IEpos): m/z=133 (M + H)+.

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 10,18 (s, 1H), 9,21 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,27 (m, 1H) ppm.

Procedimiento b):

20 1,04 g (8,2 mmol) de cloruro de oxalilo se disuelven en 8 ml de diclorometano. 1,28 g (16,4 mmol) de dimetilsulfóxido se añaden gota a gota a una temperatura de 78 ºC. La solución se agita a –78 ºC durante 20 minutos, después seañade 1 g (7,46 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A, disuelto en 7 ml de diclorometano y la agitación a –78 ºC secontinúa durante otras 2 horas. Después se añaden gota a gota 3,4 g (33,6 mmol) de trietilamina y después decalentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se purifica mediante cromatografía en columna (sílice, eluyente

25 ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 2:1).

Rendimiento: 0,76 g (77 % del tr.).

Datos analíticos: véase anteriormente.

Ejemplo de referencia 4A

5-metil-2-piridincarbonitrilo

30 Se someten a reflujo 36 g (209 mmol) de 2-bromo-5-metilpiridina y 37,5 g (418 mmol) de cianuro de cobre durante dos horas en 500 ml de dimetilformamida. Después de enfriar hasta 50 ºC, se añade 10 % de solución de amonioacuosa (500 ml) en agitación. realízale producto se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfatode magnesio y el disolvente se retira al vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna (sílice,

35 eluyente ciclohexano/acetato de etilo 9:1).

Rendimiento: 18 g (73 % del tr.).

RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 8=2,4 (s, 3H), 7,6 (m, 2H), 8,6 (s, 1H) ppm.

Ejemplo de referencia 5A

5-(hidroximetil)-2-piridincarbonitrilo

El compuesto del Ejemplo 4A (13 g, 110 mmol) se disuelve en 400 ml de tetraclorometano y se añaden 29,4 g (165

5 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,4 g (1,6 mmol) de peróxido de dibenzoílo. Se procede al reflujo de la mezcla de reacción durante tres horas, se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. La solución se lava con tiosulfatosódico acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en 200 ml de dioxano y 200 ml de agua, se añade carbonato cálcico (44 g, 440 mmol) y la mezcla se agita a reflujo durante 2horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y se añade diclorometano. Después de la

10 separación de fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retira al vacío. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, eluyente ciclohexano/acetato de etilo 2:1).

Rendimiento: 5,2 g (35 % del tr.).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,7 (d, 2H), 5,6 (t, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,7 (s, 1H) ppm.

Ejemplos de preparación:

15 Ejemplo 1

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se suspenden 7,0 g (34,29 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 8,89 g (68,58 mmol) de 4-cianobenzaldehído,8,92 g (68,58 mmol) de 3-oxobutanoato de etilo y 20 g del éster etílico del ácido polifosfórico en 250 ml de THF. La

20 mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo comoeluyente.

Rendimiento: 13,4 g (91 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H), 2,0 (s, 3H), 4,0 (c, 2H), 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 3H); 7,9 (m, 25 2H); 8,4 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 2

4-{5-acetil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-pirimidinil}benzonitrilo Se suspenden 265 mg (1,3 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 131 mg (1,0 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 100 mg (1,0 mmol) de 2,4-pentanodiona en 2 ml de THF y se añaden cantidades catalíticas de ácido clorhídricoconcentrado. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el

5 disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 29 mg (7 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,0 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 5,5 (d, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,5 (d, 1H) ppm.

10 Ejemplo 3

4-(4-bromofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se suspenden 204 mg (1,0 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 142 mg (0,77 mmol) de 4-bromobenzaldehído y 100 mg (0,77 mmol) de etil-3-oxobutanoato en 2 ml de THF y se añaden cantidades catalizadoras de ácido

15 clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 23 mg (6 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 20 3H); 8,3 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 4

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[4-fluorofenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo Se suspenden 154 mg (1,0 mmol) de N-[4-fluorofenil]urea, 101 mg (0,77 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 100 mg(0,77 mmol) de etil-3-oxobutanoato en 2 ml de THF y se añaden cantidades catalizadoras de ácido clorhídricoconcentrado. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el

5 disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 40 mg (14 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,3 (d, 1H); 7,3 (m, 4H); 7,5 (m, 2H); 7,9 (m, 2H); 8,3 (d, 1H) ppm.

10 Ejemplo 5

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-clorofenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se suspenden 170 mg (1,0 mmol) de N-[3-clorofenil]urea, 100 mg (0,77 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 100 mg(0,77 mmol) de 3-oxobutanoato de etilo en 2 ml de THF y se añaden cantidades catalizadoras de ácido clorhídrico

15 concentrado. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 13 mg (4 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,3 (d, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 20 2H); 7,9 (m, 2H); 8,3 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 6

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de(1S)-2-metoxi-1metil-2-oxoetilo

Se suspenden 200 mg (0,98 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenilurea, 129 mg (0,98 mmol) de 4-cianobenzaldehído, 92mg (0,49 mmol) de (1S)-2-metoxi-1-metil-2-oxoetil -3-oxobutanoato y 295 mg del éster de etilo del ácido polifosfóricoen 3 ml de THF. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el

5 disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente. Se obtiene una mezcla de diastereómeros.

Rendimiento: 96 mg (40 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,3 (d, 3H); 1,4 (d, 3H); 2,0 (s, 3H + 3H); 3,6 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 5,0 (m, 1H +1H); 5,4 (m, 1H + 1H); 7,6-7,9 (m, 8H + 8H); 8,4 (m, 1H + 1H) ppm.

10 Ejemplo 7

4-{6-metil-5-(4-morfolinilcarbonil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-pirimidinil}benzonitrilo

Se suspenden 150 mg (0,73 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenilurea, 96 mg (0,73 mmol) de 4-cianobenzaldehído, 63mg (0,37 mmol) de 4-(4-morfolinil)-4-oxo-2-butanona y 220 mg del éster etílico de ácido polifosfórico en 3 ml de THF.

15 La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con diclorometano/metanol como eluyente.

Rendimiento: 28 mg (16 %).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,5 (s, 3H); 3,1 (m, 4H); 3,6 (m, 4H); 5,3 (sa 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m,20 2H); 7,9 (m, 2H); 8,0 (sa 1H) ppm.

Ejemplo 8

4-(4-cianofenil)-N,N-dietil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxamida Se suspenden 200 mg (0,98 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenilurea, 128 mg (0,98 mmol) de 4-cianobenzaldehído, 77mg (0,49 mmol) de 4-(4-dietilamino)-4-oxo-2-butanona y 295 mg del éster etílico de ácido polifosfórico en 3 ml deTHF. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se

5 retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con diclorometano/metanol como eluyente.

Rendimiento: 106 mg (47 %).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,9 (m, 6H); 3,1 (m, 4H); 5,2 (sa 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 2H); 8,0 (sa, 1H) ppm.

10 Ejemplo 9

6-amino-4-(4-cianofenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarbonitrilo

Se suspenden 400 mg (1,97 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenilurea, 199 mg (1,51 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 100 mg (1,51 mmol) de malononitrilo en 2 ml de THF y se añaden cantidades catalizadoras de ácido clorhídrico

15 concentrado. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con diclorometano/metanol como eluyente.

Rendimiento: 4 mg (1 %).

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,2 (d, 1H); 6,0 (s, 2H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,4 (d, 20 1H) ppm.

Ejemplo 10

(4-cianofenil)-3-formil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo Se disuelven 100 mg (0,23 mmol) del Ejemplo 1 en 1 ml de dimetilformamida y se añaden 35,7 (0,23 mmol) decloruro de fosforilo. La mezcla de reacción se agita a 70 ºC durante dos horas. Después de enfriar a temperaturaambiente, el producto se aísla mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 43 mg (41 %).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,1 (c, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 4H); 9,2 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 11

Ácido 4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxílico

Se disuelven 3 g (7 mmol) de Ejemplo 1 en una mezcla de 50 ml de agua y 100 ml de KOH al 5 % en etanol. Lamezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con diclorometano/metanol como eluyente.

Rendimiento: 1,27 g (45 %).

15 RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,0 (s, 3H); 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 3H); 8,3 (d, 1H); 12,5 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 12

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-N-propil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxiamida Se disuelven 40 mg (0,1 mmol) del Ejemplo 11 en 2 ml de dimetilformamida, se añaden 7 mg (0,11 mmol) de npropilamina, 15 mg (0,11 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazolhidrato y 12 mg (0,1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina.La mezcla de reacción se agita a 0 ºC, después se añaden 21 mg (0,11 mmol) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3

5 etilcarbodiimida clorhidrato. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, tras lo que se añaden agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con KHSO4 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío hasta sequedad. Si es necesario, el producto se purifica posteriormentemediante cromatografía en columna o HPLC preparativa.

Rendimiento: 29 mg (66 %).

10 RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,7 (t, 3H); 1,3 (sext, 2H); 1,7 (s, 3H); 3,0 (c, 2H); 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,1 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 13

4-(4-cianofenil)-N-(2-metoxietil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxiamida

15 Se disuelven 48 mg (0,12 mmol) del Ejemplo 11 en 2 ml de dimetilformamida, se añaden 10 mg (0,13 mmol) de 2metoxietilamina, 18 mg (0,13 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazolhidrato y 15 mg (0,12 mmol) de 4dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se agita a 0 ºC, después se añaden 25 mg (0,13 mmol) de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18horas, después se añaden agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con KHSO4 acuoso saturado, agua y

20 salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío hasta sequedad. Si es necesario, el producto se purifica posteriormente mediante cromatografía en columna o HPLC preparativa.

Rendimiento: 22 mg (40 %).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,7 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 3,3 (m, 4H); 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 3H); 7,9 (m, 2H); 8,1 (m, 1H) ppm.

25 Ejemplo 14

4-(4-cianofenil)-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo Se añaden 89 mg (0,21 mmol) del Ejemplo 1 a una suspensión de 12,4 mg (0,31 mmol) de hidruro de sodio al 60 %(en aceite mineral) en 2 ml de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después seañaden 26 mg (0,21 mmol) de sulfato de dimetilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras dos

5 horas. Después se añaden agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío hasta sequedad. Si es necesario, el producto se purifica posteriormentemediante cromatografía en columna o HPLC preparativa.

Rendimiento: 85 mg (93 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m,10 1H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 15

3-acetil-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se añaden 100 mg (0,23 mmol) del Ejemplo 1 a una suspensión de 12 mg (0,28 mmol) de hidruro de sodio al 60 %

15 (en aceite mineral) en 2 ml de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después se añaden 91 mg (1,16 mmol) de clorhidrato de acetilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras doshoras. Después se añaden agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobresulfato de sodio y se evapora al vacío hasta sequedad. Si es necesario, el producto se purifica posteriormentemediante cromatografía en columna o HPLC preparativa.

20 Rendimiento: 93 mg (85 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,2 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m,2H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 16

6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1,5(2H)-pirimidincarboxilato de dietilo Se añaden 100 mg (0,23 mmol) del Ejemplo 1 a una suspensión de 12 mg (0,28 mmol) de hidruro de sodio al 60 %(en aceite mineral) en 2 ml de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después seañaden 126 mg (1,16 mmol) de clorocarbonato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras

5 dos horas. Después se añaden agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío hasta sequedad. Si es necesario, el producto se purifica posteriormentemediante cromatografía en columna o HPLC preparativa.

Rendimiento: 92 mg (79 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,2 (t, 3H; t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,2 (m, 2H); 4,3 (c, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 10 (m, 3H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 17

4-(4-cianofenil)-6-metil-1-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se suspenden 150 mg (1,0 mmol) de N-[3-metilfenil]urea, 101 mg (0,77 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 100 mg

15 (0,77 mmol) de etil 3-oxobutanoato en 2 ml de THF y se añaden cantidades catalizadoras de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 8 mg (3 %).

20 RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,3 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,9 (m, 2H); 8,2 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 18

4-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo Se suspenden 204 mg (1,0 mmol) de N-[3-trifluorometil)fenil]urea, 108 mg (0,77 mmol) de 4-clorobenzaldehído y 100 mg (0,77 mmol) de 3-oxobutanoato de etilo en 2 ml de THF y se añaden cantidades catalíticas de ácido clorhídricoconcentrado. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el

5 disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 29 mg (9 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,3 (d, 1H); 7,5 (m, 5H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (m, 2H); 8,3 (d, 1H) ppm.

10 Ejemplo 19

6-(bromometil)-4-(4-cianofenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se disuelven 3 g (7 mmol) de Ejemplo 1 en 100 ml de cloroformo. A 0 ºC, se añaden gota a gota 558 mg (3,48 mmol)de bromo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas, después se retira el disolvente al vacío. El 15 residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 3,2 g (90 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 4,0 (c, 2H, d, 1H); 4,6 (da, 1H); 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,6 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 20

20 4-(4-cianofenil)-6-[(dietilamino)metil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se disuelven 20 mg (0,04 mmol) del Ejemplo 19 en 2 ml de acetona y se añaden 8 mg (0,10 mmol) de dietilamina.La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se retira el disolvente al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 15 mg (75 %).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,6 (t, 6H); 1,1 (t, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 3,1 (da, 1H); 3,9 (da, 1H); 4,1 (c,2H); 5,4 (d, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,6 (m, 4H); 7,7 (m, 1H); 7,9 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 21

6-(anilinometil)-4-(4-cianofenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se disuelven 50 mg (0,10 mmol) del Ejemplo 19 en 2 ml de acetona y se añaden 18 mg (0,20 mmol) de anilina. Lamezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se retira el disolvente al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa.

Rendimiento: 28 mg (55 %).

15 RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 3,6 (d/d, 1H); 4,1 (c, 2H); 4,4 (d/d, 1H); 5,4 (m, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,5 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,6 (m, 6H); 7,9 (m, 2H); 8,4 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 22

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de (+)-etilo Los enantiómeros del Ejemplo 1 se separan mediante HPLC preparativa en una fase quiral: 100 mg de compuesto disueltos en 1,5 ml de acetato de etilo, columna KBD 8361 (selector de gel de sílice quiral, basado en el monómeroN-metacriloil-L-leucina-1-mentilamida, cf. documento EP-A-379917), 250 mm x 20 mm, acetato de etilo como

5 eluyente, flujo de 25 ml/min, temperatura de 23 ºC, volumen de inyección 2.500 !l, detección a 254 nm.

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,4 (d, 1H) ppm.

[C]20= +3,3º (A = 589 nm, diclorometano, c = 535,0 mg/100 ml).

Ejemplo 23

10 4-(4-cianofenil)-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de (-)-etilo

Se añaden 100 mg (0,23 mmol) del Ejemplo 22 a una suspensión de 14 mg (0,35 mmol) de hidruro de sodio (enaceite mineral) al 60 % en 2 ml de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después seañaden 29 mg (0,23 mmol) de sulfato de dimetilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras dos

15 horas. Después se añaden agua y acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora al vacío hasta sequedad. El producto se purifica mediante cromatografía en columna ensílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 76 mg (74 %).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,5 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m,20 1H); 7,8 (m, 2H); 7,9 (m, 2H) ppm.

[C]20= -18,1º (A = 589 nm, diclorometano, c = 530,0 mg/100 ml).

Ejemplo 24

4-(6-ciano-3-piridinil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo A una solución agitada del Ejemplo 3A (76 mg, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se proporciona 3-oxobutanoatode etilo (75 mg, 0,58 mmol), N-[3-(trifluorometil)fenil]urea (118 mg, 0,58 mmol) y éster etílico del ácido polifosfórico(200 mg; recién preparados según el procedimiento de Cava y cols., J. Org. Chem. 1969, 34, 2665). La mezcla de

5 reacción se somete a reflujo durante dos días (48 horas), después de los que la solución se diluye con DMSO (2 ml) y se purifica por HPLC preparativa, Las fracciones del producto se concentran al vacío y se someten a una nueva cromatografía sobre sílice con ciclohexano y acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 92 mg (35 % del tr.).

EM (ESIpos): m/z=431 (M + H)+.

10 HPLC (procedimiento 4)=4,63 minutos.

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,76 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,16-8,00 (m, 2H); 7,83-7,74 (m, 2H); 7,75-7,58 (m,2H); 5,47 (d, 1H); 4,03 (cuarteto, 2H); 2,06 (s, 3H); 1,08 (t, 3H) ppm.

Ejemplo 25

4-{5-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil}benzonitrilo

A una solución de 501 mg (1,25 mmol) del compuesto del Ejemplo 11 en 5 ml de dimetilformamida seca se añaden567 mg (3,5 mmol) de N,N-carbonilimidazol. Después de dejar la mezcla de reacción en reposo durante toda unanoche, se procede a la evaporación al vacío del disolvente. El residuo se fija en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio el disolvente se evapora al vacío.

20 Rendimiento: 500 mg (88,6 % del tr.).

EM (EI): m/z=452 (M + H)+.

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,40 (d, 3H); 5,5 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,55-8,0 (m, 9H); 8,4 (s, 1H); 8,45 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 26

25 4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de 2-hidroxietilo Se añaden 45,1 mg (0,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 25 a 0,5 ml de etilenglicol. La mezcla de reacción seagita a aproximadamente 100 ºC durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción se purifica medianteHPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C18 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente

5 B: agua + amoníaco conc. al 0,1 %; gradiente: 0 minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %, 6 minutos A al 90 %, 7 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 minutos A al 10 %; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aproximadamente 500 !l; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 22 mg (49,4 % del tr.).

10 EM (EI): m/z=446 (M + H)+.

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,05 (d, 3H); 3,5 (cuarteto, 2H); 3,95-4,15 (m, 2H); 4,75 (tr, 1H); 5,45 (d, 1H); 7,55-7,75 (m, 5H); 7,75 (d, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,35 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 27

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de 2-(dimetilamino)etilo

15 Se añaden 45,1 mg (0,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 25 a 0,5 ml de 2-(dimetilamino)etanol. La mezcla dereacción se agita a 100 ºC aproximadamente durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción, se purificapor HPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C18 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + amoníaco concentrado al 0,1 %; gradiente: 0 minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %, 6

20 minutos A al 90 %, 7 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 minutos A al 10 %; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aproximadamente 500 !l; número de inyecciones : 1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 24 mg (50,8 % del tr.).

EM (EI): m/z=473 (M + H)+.

25 RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,05 (d, 3H), 2,1 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,35 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 28

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de 2-(4-piridinil)etilo Se añaden 45,1 mg (0,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 25 a 0,5 ml de 2-(4-piridinil)etanol. La mezcla de reacciónse agita a 100 ºC aproximadamente durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción se purificamediante HPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C18 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo,

5 disolvente B: agua + de amoníaco concentrado al 0,1 %; gradiente: 0 min 10 % A, 2 min 10 % A, 6 min 90 % A, 7 min 90 % A, 7,1 min 10 % A, 8 min 10 % A; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aproximadamente 500!l; número de inyecciones : 1). La fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 17 mg (33,5 % del tr.).

EM (EI): m/z=507 (M + H)+.

10 RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8=2,0 (d, 3H), 2,9 (tr, 2H), 4,3 (tr, 2H), 5,25 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (tr, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (d, 2H) ppm.

Ejemplo 29

2-(2-piridinil)etil-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato

15 Se añaden 45,1 mg (0,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 25 a 0,5 ml de 2-(2-piridinil)etanol. La mezcla de reacción se agita a 100 ºC aproximadamente, durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción, se purificamediante HPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C18 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + amoníaco concentrado al 0,1 %; gradiente: 0 minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %, 6 minutos A al 90 %, 7 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 minutos A al 10 %; longitud de onda: 220 nm;

20 volumen de inyección: aproximadamente 500 !l; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 22 mg (43,4 % del tr.).

EM (EI): m/z=507 (M + H)+.

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,0 (d, 3H), 3,0 (tr, 2H), 4,4 (tr, 2H), 5,25 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,4 (d, 2H),25 7,5 (d, 1H), 7,6-7,75 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 30

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de 2-(2-oxo-1pirrolidinil)etilo

Se añaden 45,1 mg (0,1 mmol) del compuesto del Ejemplo 25 a 0,5 ml de 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona. La mezclade reacción se agita a 100 ºC aproximadamente, durante una hora. Después de enfriar la mezcla de reacción sepurifica mediante HPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C18 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A:

5 acetonitrilo, disolvente B: agua + amoníaco concentrado al 0,1 %; gradiente: 0 minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %, 6 minutos A al 90 %, 7 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 minutos A al 10 %; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aproximadamente 500 !l; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 25 mg (48,8 % del tr.).

10 EM (EI): m/z=513 (M + H)+.

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,8 (quintuplete, 2H), 2,0 (d, 3H), 2,1 (tr, 2H), 3,2 (tr, 2H), 3,4 (tr, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (tr, 2H), 7,8 (d, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,4 (d, 1H) ppm.

Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga a los procedimientos para los Ejemplos 14-16:

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

31

Ejemplo1:bromoacetato de etilo 85 4,01 (1) 516

32

Ejemplo 1;cloruro deciclopropanocarbonilo 79 4,09 (1) 498

33

Ejemplo 1; bromoetano 15 4,28 (2) 458

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

34

Ejemplo 1;cloruro de 4morfolinacarbonilo 97 3,97 (2) 543

35

Ejemplo 1; cloruro dimetilcarbámico 98 4,00 (2) 523 [M +Na]

36

Ejemplo 1; clorocarbonato de metilo 96 4,10 (2) 488

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

37

Ejemplo 1; bromuro de bencilo 58 4,59 (2) 520

38

Ejemplo 1; cloruro de propanoílo 43 4,42 (2) 486

39

Ejemplo 1; 2- clorocarbonato de metoxietilo 95 4,12 (2) 532

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

40

Ejemplo 1; isopropil cloridocarbonato 67 4,55 (2) 500

41

Ejemplo 1; cloruro dietilcarbámico 18 4,25 (2) 529

42

Ejemplo 1; metil(metilsulfonil)-clorurocarbámico 40 4,10 (2) 565

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

43

Ejemplo 1; 2bromoacetamida; 2,5 equiv. NaH 54 3,7 (3) 487

44

Ejemplo 1; ácido 2-bromoacético; 2,5 equiv. NaH 67 3,8 (3) 488

45

Ejemplo 1; bromhidrato de 2bromoetanamina; 2,5 equiv. NaH 28 2,9 (2) 473

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

46

Ejemplo 1; clorhidrato de2(clorometil)piridina; 2,5 equiv. NaH 37 4,0 (3) 521

47

Ejemplo 1; bromhidrato de N(2-bromoetil)-N,Ndietilamina; 2,5equiv. NaH 82 2,98 (2) 529

48

Ejemplo 1; 2bromo-N-metilacetamida; 2,5equiv. NaH 65 3,70 (2) 501

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

49

Ejemplo 1; clorhidrato de 3(clorometil)piridina; 2,5 equiv. NaH 15 3,68 (2) 521

50

Ejemplo 1; clorhidrato de 4(clorometil)piridina; 2,5 equiv. NaH 21 3,47 (2) 521

51

Ejemplo 1; bromhidrato de 2(bromometil)-1Himidazol; 2,5 equiv. NaH 6 2,97 (2) 510

(continuación) Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga a los procedimientos de los ejemplos 6 a 8:

Ejemplo n.º

Estructura Materiales departida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

52

Ejemplo1; 3(clorometil)-1,2,4oxodiazol 37 4,0 (3) 469

53

Ejemplo 1; 2bromo-N-(2metoxietil)acetamida 91 3,77 (2) 545

Ejemplo n.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

54

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-ciano-benzaldehído; 3-oxobutanoato de metilo 79 3,68 (2) 416

55

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-ciano-benzaldehído; 3-oxobutanoato de ciclopropil-metilo 58 4,09 (2) 456

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

56

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-ciano-benzaldehído; 3-oxobutanoato de isopropilo 85 4,03 (2) 444

57

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-ciano-benzaldehído; 3-oxobutanoato de (1R)-2-metoxi-1-metil2-oxo-etilo 73 3,82 (2) 488

(continuación)

Ejemplo n.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento[%] Tr [min] Masa[M + H]+

58

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-ciano-benzaldehído; N,N-dimetil-3oxobutanamida 9 3,22 (2) 429

Ejemplo 59

4-(4-cianofenil)-6-metil-3-[2-(4-morfonilil)-2-oxoetil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5pirimidincarboxilato de etilo

5 Se disuelven 80 mg (0,16 mmol) de Ejemplo 44 en 2 ml de dimetilformamida, se añaden 16 mg (0,18 mmol) de morfolina, 24 mg (0,18 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 20 mg (0,16 mmol) de 4-dimetilaminopiridina.La mezcla de reacción se agita a 0 ºC, después se añaden 35 mg (0,18 mmol) de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas,después se añaden agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora al vacío

10 hasta sequedad. Si es necesario, el producto se purifica posteriormente mediante cromatografía en columna o HPLC preparativa.

Rendimiento: 78 mg (85 %).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 2H) ppm.

15 Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al procedimiento para el Ejemplo 59:

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M+ H]

60

Ejemplo 44; Nmetilpiperazina 90 2,93 (2) 570

61

Ejemplo 44; N(2-aminoetil)-N,Ndimetilamina 87 2,93 (2) 558

62

Ejemplo 44; dimetilamina (2M en THF) 83 3,84 (2) 515

Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al procedimiento para los Ejemplos 6-8:

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]+

63

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-cianobenzaldehído; 1-(3metil-1,2,4-oxodiazol5-il)acetona 23 3,80 (3) 440

64

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-cianobenzaldehído; 1-(1,3benzotiazol-2-il)acetona 23 4,42 (2) 491

65

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-cianobenzaldehído; 5metil-2,4hexanodiona 33 4,3 (1) 428

66

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-cianobenzaldehído; 1metoxi-2,4pentanodiona 3 3,47 (2) 430

(continuación)

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]+

67

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-cianobenzaldehído; 1(2.furil)-1,3butanodiona 13 3,70 (2) 452

68

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-cianobenzaldehído; 1-fenil1,3-butanodiona 14 4,03 (2) 462

69

N-[3(trifluorometil)fenil]urea; 4-cianobenzaldehído; 1,1,1trifluoro-2,4pentanodiona 5 3,9 (3) 454

Ejemplo 70

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxiamida

Se disuelven 200 mg (0,5 mmol) de Ejemplo 11 en 5 ml de tetrahidrofurano y se añaden 6 mg (0,05 mmol) de 4-N,N

5 dimetilaminopiridina, 77 mg (0,6 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 115 mg (0,6 mmol) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15minutos, después se añaden 5 ml (2,5 mmol) de amoníaco (como solución 0,5 M en dioxano). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añaden agua y acetato de etilo. La fase orgánica seseca sobre sulfato sódico y se evapora al vacío hasta sequedad. El producto se purifica posteriormente mediante

10 HPLC preparativa.

Rendimiento: 55 mg (28 % del tr.).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,8 (s, 3H); 5,4 (d, 1H); 7,2 (sa, 1H); 7,4 (sa, 1H); 7,6 (m, 5H); 7,7 (m, 1H); 7,9 (m, 2H); 8,1 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 71

15 Ácido (+)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxílico

Los enantiómeros del Ejemplo 11 se separan mediante HPLC preparativa en una fase quiral [columna KBD 8361(selector quiral en gel de sílice basado en monómero N-metacriloil-L-leucina-1-metilamida, cf. documento EP-A379917), 250 mm x 20 mm, eluyente: acetato de etilo-metanol-acetato de etilo, flujo 25 ml/minuto, temperatura 23

20 °C, detección a 254 nm].

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,0 (s, 3H); 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 3H); 8,3 (d, 1H); 12,5 (s, 1H) ppm.

[C]20 = +2,5° (A = 589 nm, metanol, c = 505 mg/100 ml).

Ejemplo 72

25 4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de (+)-2-hidroxietilo En atmósfera de argón, 1.560 mg (3,89 mmol) del compuesto de Ejemplo 71 se añaden a 19,6 ml de DMF. Después

de adición de 1,095 ml (7,86 mmol) de trietilamina y 1,11 ml (15,7 mmol) de 2-bromoetanol, la mezcla de reacción se

agita a aproximadamente 70 ºC durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El

5 residuo se fija en acetato de etilo y se lava con agua. Después de secar con sulfato de magnesio, la fase orgánica se

evapora al vacío. El residuo se fija en 8 ml de metanol y se purifica mediante HPLC preparativa (columna: Nucleosil

100-5C 18 Nautilus, 20 x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + ácido fórmico al 0,3 %;

gradiente: A al 10 % durante 0 minutos, A al 10 % durante 2 minutos, A al 90 % durante 6 minutos, A al 90 %

durante 7 minutos, A al 10 % durante 7,1 minutos, A al 10 % durante 8 minutos; longitud de onda: 220 nm; volumen10 de inyección: aproximadamente 500 !l; número de inyecciones: 18). Las fracciones que contienen el producto se

combinan y liofilizan.

Rendimiento: 1290 mg (74,5 % del tr.).

EM (EI): m/z = 446 (M + H)+.

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,05 (d, 3H); 3,5 (cuartete, 2H); 3,95-4,15 (m, 2H); 4,75 (tr, 1H); 5,45 (d, 1H); 15 7,55-7,75 (m, 5H); 7,75 (d, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,35 (d, 1H) ppm.

[C]20 = +14,3° (A = 589 nm, metanol, c = 455 mg/100 ml).

Ejemplo 73

5-{5-acetil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil}-2-piridincarbonitrilo

20 A una solución agitada de Ejemplo 3A (75 mg, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se da 2,4-pentadiona (57 mg, 0,57 mmol), N-[3-(trifluorometil)fenil]urea (116 mg, 0,57 mmol) y éster etílico de ácido polifosfórico (200 mg) [reciénpreparado según el procedimiento de Cava y cols., Org. Chem. 34, 2665 (1969)]. La mezcla de reacción se somete areflujo durante 24 horas, después de las que la solución se diluye con DMSO (2 ml) y se purifica mediante HPLC.

Rendimiento: 101 mg (44 % del tr.).

25 RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,02 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 5,54 (d, 1H), 7,52-7,90 (m, 4H); 8,08 (d, 2H); 8,50 (d, 1H); 8,81 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 74

(+) 5-{5-acetil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil}-2-piridincarbonitrilo Los enantiómeros de Ejemplo 73 se separan mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna KBD 8361(selector quiral en gel de sílice, basado en el monómero N-metacriloil-L-leucina-1-metilamida, cf. documento EP-A379917), 250 mm x 20 mm, eluyente: acetato de etilo -metanol-acetato de etilo, 25 ml/minuto de flujo, 23 ºC de

5 temperatura, 254 nm de detección].

RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 8 = 2,06 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 5,69 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 7,29-7,50 (m, 2H); 7,57-7,75 (m, 3H); 7,83 (dd, 1H); 8,74 (d, 1H) ppm. EM (ESIpos): m/z = 401 (m + H)+. [C]20= +25,1° (A = 589 nm, metanol, c = 505 mg/100 ml).

10 Ejemplo 75 4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato2-(2-piridinil)metilo

A una solución de 40,1 mg (0,1 mmol) del compuesto de Ejemplo 11 en 0,4 ml de dimetilformamida seca se añaden48,6 mg (0,3 mmol) de N,N-carbonildiimidazol. Después de dejar reposar la mezcla de reacción durante una hora, la15 mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Después de secar con sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se añaden 0,5 ml de (2-piridinil)metanol. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 100 ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purifica mediante HPLCpreparativa (columna Nucleosil 100-5C 18 Nautilus 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: 0 minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %, 6 minutos A al 90 %, 7

20 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 minutos A al 10 %; caudal: 25 ml/min; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aproximadamente 500 !l; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 17 mg (34,5 % del tr.).

EM (EI): m/z= 493 (m + H)+.

25 RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,1 (d, 3H); 5,15 (dd, 2H); 5,45 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,5-7,85 (m, 9H); 8,35 (d, 1H); 8,5 (d, 2H) ppm.

Ejemplo 76

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de 2-(3-piridinil)etilo

A una solución de 60,2 mg (0,15 mmol) del compuesto de Ejemplo 11 en 0,57 ml de dimetilformamida seca se

añaden 72,9 mg (0,45 mmol) de N,N-carbonildiimidazol. Tras dejar reposar la mezcla de reacción durante una hora,

la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de secar con sulfato de

5 magnesio, se evapora el disolvente al vacío. Al residuo se añaden 185 mg (1,5 mmol) de 2-(3-piridil)etanol y 20 !l

(0,27 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita a 100 ºC durante 1 hora. Después la mezcla de reacción

se diluye con 0,4 ml de metanol, se filtra y purifica mediante HPLC preparativa (columna: Nucleosil 100-5 C 18

Nautilus 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: 0

minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %, 6 minutos A al 90 %, 7 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 10 minutos A al 10 %; caudal: 25 ml/min; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aproximadamente 500 !l;

número de inyecciones: 1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 44 mg (57,9 % del tr.).

CL-EM (EI, procedimiento 5): m/z= 507 (m + H)+, Tr = 3,19 minutos.

Ejemplo 77

15 Ácido 4-(4-cianofenil)-3,6-dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxílico

Se disuelven 4,1 g (9,25 mmol) de Ejemplo 14 en 100 ml de etanol. A esta solución se añaden 6,2 ml (27,6 mmol) deuna solución de hidróxido de potasio en agua (al 25 % en peso). La mezcla de reacción se deja reposar atemperatura ambiente durante 18 horas. Después se añaden 12,4 ml (55,2 mmol) adicionales de una solución de

20 hidróxido potásico en agua (al 25 % en peso) y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica con ácidoclorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. Este último extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evaporaal vacío. La purificación del residuo se realiza por cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato deetilo como eluyente.

25 Rendimiento: 1,5 mg (39 % del tr.).

EM (EI): m/z = 416 (M + H)+.

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,0 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 5,5 (d, 1H); 7,6-7,8 (m, 6H); 7,9 (d, 2H); 12,6 (s, 1H) ppm.

Los siguientes ejemplos se preparan de forma análoga al procedimiento para el ejemplo 76:

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]

78

Ejemplo 11; 3piridinil-metanol 56,9 3,45 (5) 493

79

Ejemplo 11; 2hidroxiacetamida1) 61,1 3,38 (5) 459

80

Ejemplo 11; 2hidroxietil(metil)formamida 80,9 3,5 (5) 487

81

Ejemplo 11; 2hidroxietilacetamida 56,2 3,44 (5) 487

(continuación)

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]

82

Ejemplo 11; (1metil-1H-imidazol5-il)metanol1) 45,8 2,87 (5) 496

83

Ejemplo 11; 2(1H-pirazol-1il)etanol 60,6 3,7 (5) 496

84

Ejemplo 11; 2(1H-1,2,4-triazol1-il)-etanol1) 67,1 3,48 (5) 497

85

Ejemplo 11; acetato de 2hidroxietilo 56,1 3,98 (5) 488

(continuación)

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]

86

Ejemplo 11; 2(dimetilamino)-2metil-1-propanol 34,6 2,9 (5) 502

87

Ejemplo 11; 3(dimetilamino)propanol 54,8 2,86 (5) 487

88

Ejemplo 11; 2-(1pirrolidinil)-etanol 56,2 2,86 (5) 500

89

Ejemplo 77; 2-(3pirridinil)-etanol 58,9 3,36 (5) 522

90

Ejemplo 77; (3pirridinil)-metanol 61,9 3,64 (5) 507

(continuación)

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]

91

Ejemplo 77; 2hidroxiacetamida1) 53,6 3,54 (5) 473

92

Ejemplo 77; 2hidroxietil(metil)formamida 54,6 3,68 (5) 501

93

Ejemplo 77; 2hidroxietilacetamida 66,6 3,59 (5) 501

94

Ejemplo 77; (1metil-1H-imidazol5-il)-metanol1) 34,0 3,02 (5) 510

95

Ejemplo 77; 2(1H-pirazol-1-il)etanol 61,5 3,91 (5) 510

(continuación)

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]

96

Ejemplo 77; 2(1H-1,2,4-triazol1-il)-etanol1) 71,8 3,64 (5) 511

97

Ejemplo 77; acetato de 2hidroxietilo 53,2 4,12 (5) 502

98

Ejemplo 77; 2(dimetilamino)-2metil-1-propanol 25,9 3,02 (5) 516

99

Ejemplo 77; 3(dimetilamino)propanol 54,6 2,98 (5) 502

100

Ejemplo 77; 2-(1pirrolidinil)-etanol 55,9 2,98 (5) 514

(continuación)

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min](procedimiento) Masa [M + H]

101

Ejemplo 77; (2piridinil)-metanol 67,1 3,91 (5) 507

1) en este caso, el alcohol usado es un sólido y la reacción se lleva a cabo en presencia de 0,4 ml deDMF.

Ejemplo 102

4-(4-cianofenil)-1-(3,5-diclorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato etilo

5 Bajo argón, se agitan 30,8 mg (0,15 mmol) de N-(3,5-diclorofenil)urea junto con 39,3 mg (0,3 mmol) de 4formilbenzonitrilo, 39 mg (0,3 mmol) de 3-oxo-butanoato de etilo y 90 mg de polifosfato de trimetilsililo en 0,5 ml dedioxano a 80 ºC durante 4 horas. Después de añadir una pequeña cantidad de DMSO, la mezcla de reacción se filtray se purifica mediante HPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C 18 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + amoníaco ac. concentrado; gradiente: 0 minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %,

10 6 minutos A al 90 %, 7 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 minutos A al 10 %; caudal: 25 ml/min; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aproximadamente 500 !l; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 38,1 mg (59 % del tr.).

CL-EM (EI, procedimiento 7): m/z = 431 (M + H)+; Tr = 4,14 minutos.

15 Ejemplo 103

6-metil-4-(3-nitrofenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de etilo

Se agitan 30,6 mg (0,15 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea junto con 45,3 mg (0,3 mmol) de 3-nitrobenzaldehído, 39 mg (0,3 mmol) de 3-oxobutanoato de etilo y 90 mg de éster de etilo de ácido polifosfórico [recién preparadosegún el procedimiento de Cava y cols., J. Org. Chem. 34, 2665 (1969)] en 0,5 ml de dioxano y 0,1 ml de DMF a 805 ºC durante 18 horas. Después de añadir 200 !l de DMF, la mezcla de reacción se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa (columna: Nucleosil 100-5C 18 Nautilus 20 mm x 50 mm, 5 !m; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + ácido fórmico al 0,1 %; gradiente: 0 minutos A al 10 %, 2 minutos A al 10 %, 6 minutos A al 90 %, 7 minutos A al 90 %, 7,1 minutos A al 10 %, 8 minutos A al 10 %; caudal: 25 ml/min; longitud de onda: 220 nm;volumen de inyección: aproximadamente 800 !l; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contienen el

10 producto se combinan y concentran al vacío.

Rendimiento: 34 mg (50,4 % del tr.).

CL-EM (EI, procedimiento 6): m/z=450 (M + H)+, Tr=3,94 minutos.

Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 102:

Ejemplon.º

Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M +H]+

104

N-(3-nitrofenil)urea; 4clorobenzaldehído; 3-oxobutanoato de etilo 70,5 3,65 (6) 417

105

N-(3-nitrofenil)urea; 3nitrobenzaldehído; 3-oxobutanoato de etilo 81,3 3,61 (6) 427

106

N-(3-nitrofenil)urea; 4fluorobenzaldehído; 3-oxobutanoato de etilo 56,8 3,63 (6) 400

107

N-(3-nitrofenil)urea; 4-bromobenzaldehído; 3oxobutanoato de etilo 69,5 4,02 (5) 461

Ejemplo 108

Éster 2-cianoetílico del ácido 4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidin-5ácido carboxílico

5 Se suspenden 9,87 g (48,3 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 12,68 g (96,68 mmol) de 4-cianobenzaldehído, 15 g (96,68 mmol) de 3-oxobutanoato de 2-cianoetilo y 37,5 g de éster etílico de ácido polifosfórico en 250 ml de THF. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiraal vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo comoeluyente.

10 Rendimiento: 25 g (100 % del tr.).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,1 (s, 3H); 2,8 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 5,4 (d, 1H); 7,6 (m, 4H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 2H); 8,5 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 109

4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidin-5-carbonitrilo

Se disuelven 0,609 g (1,52 mmol) de Ejemplo 70 en 60 ml de THF y se añaden 1,24 g (12,93 mmol) de(metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamonio-N-betaína. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1hora, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice conmezclas de diclorometano/metanol como eluyente.

20 Rendimiento: 249 mg (43 % del tr.).

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,8 (s, 3H); 5,4 (d, 1H); 7,7 (m, 4H); 7,8 (m, 2H); 8,0 (m, 2H); 8,4 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 110

6-metil-4-(4-nitrofenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo Se suspenden 7,84 g (38,4 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 5,81 g (38,4 mmol) de 4-cianobenzaldehído, 5,0 g(38,4 mmol) de 3-oxobutanoato de etilo y 15 g de éster etílico de ácido polifosfórico en 100 ml de THF. La mezcla seagita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el

5 residuo se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con tolueno/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 8,75 g (51 % del tr.).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,1 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,4 (d, 1H); 7,5-7,8 (m, 6H); 8,3 (m, 2H); 8,5 (m, 2H); 8,5 (d, 1H) ppm.

Ejemplo 111

10 5-acetil-6-metil-4-(4-nitrofenil)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina

Se suspenden 0,407 g (2,0 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 0,302 g (2,0 mmol) de 4-nitrobenzaldehído, 0,2 g(2,0 mmol) de 2,4-pentanodiona y 0,4 g de éster etílico de ácido polifosfórico en 20 ml de THF. La mezcla se agita areflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo

15 se purifica mediante cromatografía en columna en sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.

Rendimiento: 0,302 g (36 % del tr.).

RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,0 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 5,5 (d, 1H); 7,5-7,8 (m, 6H); 8,3 (m, 2H); 8,5 (d, 1H) ppm.

C. Ejemplos operativos relacionados con composiciones farmacéuticas

Los compuestos según la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas como sigue: 20 Comprimidos Composición

100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg depoilivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido, 212 mg; diámetro, 8 mm; radio de curvatura, 12 mm. 25

Preparación

La mezcla del componente activo, lactosa y almidón se granula con una solución al 5 % (m/m) del PVP en agua.Después de secar, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se moldeausando una prensa de comprimidos habitual (formato de comprimidos, véase anteriormente). La fuerza de moldeo

5 que se suele aplicar es de 15 kN.

Suspensión para la administración oral Composición

1.000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1.000 mg de etanol (al 96 %), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de FMC,Pennsylvania, EE.UU) y 99 g de agua.

10 Una dosis individual de 100 mg del compuesto según la invención está proporcionada por 10 ml de suspensión oral.

Preparación

El Rhodigel se suspende en etanol y el componente activo se añade a la suspensión. El agua se añade conagitación. La agitación continúa durante aproximadamente de 6 horas hasta que el Rhodigel se hincha por completo.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuestos de la fórmula general (I)

   en la que

   5 A representa un anillo fenilo o piridilo,

   R1, R2 y R3 representan de forma independiente entre ellos hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi o alcoxi-C1-C6, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxi-C1-C6 pueden estar además sustituidos con uno a tres radicalesidénticos o diferentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4,

   R4 representa trifluorometilcarbonilo, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, alquenoxicarbonilo-C1-C6,

   10 hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, arilaminocarbonilo-C6-C10, arilcarbonilo, heteroarilocarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, heterociclilo o ciano, en los que el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el mono- y el di-alquilaminocarbonilo-C1-C4 pueden estar además sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo formado por cicloalquilo-C3-C8, hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilamino

   15 C1-C4, (alquilcarbonil-C1-C4)alquilamino-C1-C4, ciano, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4, heteroarilo, heterociclilo y tri-(alquil-C1-C6)-sililo y en los que el heteroarilocarbonilo, el heterociclilcarbonilo, el heteroarilo y el heterociclilopueden además estar sustituidos con alquilo-C1-C4,

   R5 representa alquilo-C1-C4, que puede estar sustituido con uno a tres radicales idénticos o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquenoxi-C1-C6, alquiltio-C1-C6-, amino, mono-y di

   20 alquilamino-C1-C6, arilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6 y el radical –O-alquil-C1-C4-O-alquilo-C1-C4,

   o

   R5 representa amino,

   R6 representa hidrógeno, alquilo-C1-C6, formilo, aminocarbonilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, cicloalquilcarbonilo-C3-C8, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, N-(alquilsulfonilo-C1-C4)-aminocarbonilo, N25 (alquilsulfonil-C1-C4)-N-(alquil-C1-C4)-aminocarbonilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, en los que el alquilo-C1-C6, el mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos odiferentes seleccionados de entre el grupo constituido por arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4,

   30 alquilcarbonilamino-C1-C4, tri-(alquil-C1-C6)-sililo, ciano, mono- y di-alquilamino-C1-C4-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4-alquil-)aminocarbonilo-C1-C4 y halógeno,

   o

   R6 representa un resto de la fórmula

   35 en la que R6A se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y alquilo-C1-C6 y n representa un número entero 1 o 2,

   R7 representa halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi o alcoxi-C1-C6, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxi-C1-C6 pueden estar adicionalmente sustituidos con uno a tres radicales idénticos o distintos seleccionados de entre elgrupo formado por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4,

   5 e

   Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 representan de forma independiente unos de otros CH o N, conteniendo el anillo bien 0, 1 o 2átomos de nitrógeno y cuando se indica que Y1, Y2, Y3, Y4 o Y5 = CH, CH representará también un átomo de carbono de anillo, que está sustituido con un sustituyente R3 y R7,

   y sus sales, hidratos y/o solvatos y sus formas tautómeras.

   10 2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que

   A representa un anillo fenilo o piridilo,

   R1, R2 y R3 representan de forma independiente unos de otros hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi o alcoxi-C1-C6, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxi-C1-C6 pueden estar adicionalmente sustituidos con unoa tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4,

   15 R4 representa alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, alquenoxicarbonilo-C1-C6, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, arilaminocarbonilo-C6-C10, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, heterociclilo o ciano, en los que el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el mono- y el di-alquilaminocarbonilo-C1-C4 pueden estar además sustituidos con uno a tres radicales, idénticos odistintos seleccionados del grupo constituido por cicloalquilo-C3-C8, hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4,

   20 hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilamino-C1-C4, amino, mono-y di-alquilamino-C1-C4, heteroarilo, heterociclilo y tri-(alquil-C1-C6)-sililo.

   R5 representa alquilo-C1-C4, que puede estar sustituido con uno a tres radicales idénticos o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alcoxi-C1-C6, alquenoxi-C1-C6, alquiltio-C1-C6, amino, mono-y dialquilamino-C1-C6, arilamino, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6 y el radical –O-alquil-C1-C4-O-alquilo-C1-C4,

   25 o

   R5 representa amino,

   R6 representa hidrógeno, alquilo-C1-C6, formilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, cicloalquilcarbonilo-C3-C8, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, N-(alquilsulfonil-C1-C4)-aminocarbonilo, N(alquilsulfonil-C1-C4)-N-(alquil-C1-C4)-aminocarbonilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilcarbonilo o 30 heterociclilcarbonilo, en los que el alquilo-C1-C6, el mono- o el di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o distintos seleccionados de entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4, alquilcarbonilamino-C1-C4, tri-(alquil-C1-C6)-sililo, ciano, N-(mono- y di-alquilamino-C1-C4-alquil-aminocarbonilo-C1

   35 C4, alcoxi-C1-C4-alquilaminocarbonilo-C1-C4 y halógeno,

   o

   R6 representa un resto de la fórmula

   en la que

   40 R6A se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo-C1-C6 y n representa un número entero 1 o 2, R7 representa halógeno, nitro, ciano, alquilo-C1-C6, hidroxi o alcoxi-C1-C6, en los que alquilo-C1-C6 y alcoxi-C1-C6

   pueden además estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupoconstituido por halógeno, hidroxi y alcoxi-C1-C4,

   45 e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 de forma independiente unos de otros representan CH o N, conteniendo el anillo bien 0, bien 1 obien 2 átomos de nitrógeno.
2. 3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 o 2, en la que A representa un anillo fenilo, o piridilo,

   R1, R2 y R3 representan de forma independiente unos de otros, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo,etilo, trifluorometilo o trifluorometoxi,

   R4 representa alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo,

   5 monoalquilaminocarbonilo-C1-C4 o ciano, en los que el alquilcarbonilo-C1-C6, el alcoxicarbonilo-C1-C6 y el monoalquilaminocarbonilo-C1-C4 pueden estar sustituidos con uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por cicloalquilo-C3-C8, hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4, amino, mono- o dialquilamino-C1-C4, heteroarilo y heterociclilo,

   R5 representa metilo o etilo,

   10 R6 representa hidrógeno, alquilo-C1-C6, mono-o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C6, alcoxicarbonilo-C1-C6 o heterociclilcarbonilo, en los que el alquilo-C1-C6 y el alcoxicarbonilo-C1-C6 pueden estar sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados de entre el grupo compuesto por heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo-C1-C6, aminocarbonilo, mono-y dialquilaminocarbonilo-C1-C4, ciano, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4,

   15 o

   R6 representa un resto de la fórmula

   en la que

   R6A se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y alquilo-C1-C4 y

   20 n representa un número entero 1 o 2, R7 representa halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo o etilo, e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 representan cada uno CH.
3. 4. Compuestos de la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que

   25 A representa un anillo fenilo o piridilo, R1 y R3 representan cada uno hidrógeno, R2 representa flúor, cloro, bromo nitro o ciano, R4 representa ciano, alquilcarbonilo-C1-C4 o alcoxicarbonilo-C1-C4, en los que el alcoxicarbonilo-C1-C4 puede estar sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi-C1-C4, alcoxicarbonilo-C1-C4, mono- y

   30 di-alquilamino-C1-C4, heteroarilo y heterociclilo,

   R5 representa metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo-C1-C4, mono-o di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, alquilcarbonilo-C1-C4 o alcoxicarbonilo-C1-C4, en los que el alquilo-C1-C4 y el alcoxicarbonilo-C1-C4 pueden estar sustituidos con un radical seleccionado del grupo compuesto por heteroarilo, hidroxi, alcoxi-C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- y

   35 di-alquilaminocarbonilo-C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino-C1-C4, o R6 representa un resto de la fórmula

   en la que

   R6A se selecciona del grupo compuesto por hidrógeno y metilo, R7 representa trifluorometilo o nitro, e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 representan cada uno CH.

   5 5. Compuestos de la fórmula general (I) según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R1 es hidrógeno.
4. 6. Compuestos de la fórmula general (I) según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R2 es ciano.
5. 7. Compuestos de la fórmula general (I) según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R3 es 10 hidrógeno.

6. 8.

   Compuestos de la fórmula general (I) según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que R4 es alcoxicarbonilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi o en la que R4 es alquilcarbonilo C1-C4.

7. 9.

   Compuestos de la fórmula general (I) según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, en la que R5 es metilo.

   15 10. Compuestos de la fórmula general (I) según al menos una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que R6 es hidrógeno.

8. 11.

   Compuestos de la fórmula general (I) según al menos una de las reivindicaciones 1 a 11, en la que R7 es trifluorometilo o nitro.

9. 12.

   Compuestos de la fórmula general (IA)

   20 en la que Z representa CH o N y R1, R3, R4 y R6 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 12.
10. 13. Procedimiento para sintetizar los compuestos de la fórmula general (I) o (IA), respectivamente, según se 25 define en las reivindicaciones 1 a 13, condensando compuestos de la fórmula general (II)

    en la que A, R1 y R2 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 12, con compuestos de la fórmula general (III)

    en la que R4 y R5 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 12, y compuestos de la fórmula general (IV)

    en la que R3, R7 e Y1 a Y5 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 12, en presencia de un ácido bien en una reacción de tres componentes/una etapa o bien secuencialmente para dar

    compuestos de la fórmula general (IB).

    10 en la que A, R1 a R5, R7 e Y1 a Y5 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente seguido de la reacción de los compuestos de fórmula general (IB) con compuestos de la fórmulageneral (V) 15 R6*-X (V) en la que R6* tiene el significado de R6 como está indicado en las reivindicaciones 1 a 12, pero no representa hidrógeno y X representa un grupo saliente, tal como halógeno, tosilato, mesilato o sulfato, en presencia de una base. 20 14. La composición que contiene al menos un compuesto de la fórmula general (I) o (IA) según se define en las reivindicaciones 1 a 12 y un diluyente farmacológicamente aceptable.

11. 15.

    Una composición para uso según la reivindicación 14 para el tratamiento de procesos inflamatorios agudosy crónicos, isquémicos y/o de reestructuración .

12. 16.

    Compuestos de la fórmula general (I) o (IA) según se definen en las reivindicaciones 1 a 12 para uso para la preparación de medicamentos.

13. 17.

    Compuestos para uso según la reivindicación 16 para la preparación de medicamentos para el tratamientode procesos inflamatorios agudos y crónicos, isquémicos y/o de reestructuración .

14. 18.

    Compuestos para uso según la reivindicación 17, en el que el proceso es enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio o desarrollo de insuficiencia cardiaca.