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ES2394177T3 - 1,4-diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos - Google Patents

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ES2394177T3
ES2394177T3 ES05707386T ES05707386T ES2394177T3 ES 2394177 T3 ES2394177 T3 ES 2394177T3 ES 05707386 T ES05707386 T ES 05707386T ES 05707386 T ES05707386 T ES 05707386T ES 2394177 T3 ES2394177 T3 ES 2394177T3
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ES
Spain
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group
phenyl
trifluoromethyl
substituted
alkoxycarbonyl
Prior art date
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ES05707386T
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English (en)
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Heike Gielen-Haertwig
Barbara Albrecht
Jörg Keldenich
Volkhart Li
Josef Pernerstorfer
Karl-Heinz Schlemmer
Leila Telan
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Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
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Publication date
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I),en la queA representa un fenilo o un anillo piridilo,R1 y R3 cada uno representa hidrógeno,R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano,R4 representa-alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,-cicloalquilcarbonilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 ehidroxicarbonilo.

Description

1,4-diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos, a procedimientos para su preparación y a su uso en medicamentos, especialmente en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio y desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
La proteína fibrosa elastina, que comprende un porcentaje apreciable de todo el contenido de proteína en algunos tejidos, tales como las arterias, algunos ligamentos, los pulmones y el corazón, se puede hidrolizar o de otra manera destruir por un selecto grupo de enzimas clasificadas como elastasas. La elastasa de los leucocitos humanos (HLE, EC 3.4.21.37), también conocida como elastasa de los neutrófilos humanos (HNE), es una proteasa serina glicosilada fuertemente básica y se encuentra en los gránulos azurofílicos de los leucocitos polimorfonucleares humanos (PMN). La HNE se libera de los PMN activados y se ha involucrado causalmente en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas. La HNE es capaz de degradar un amplio intervalo de proteínas de matriz que incluyen a la elastina y al colágeno y además de estas acciones en el tejido conectivo, la HNE tiene un amplio intervalo de acciones inflamatorias que incluyen la regulación positiva de la expresión del gen IL-8, la formación de edemas, la hiperplasia de las glándulas mucosas y la hipersecreción de mucosidad. También actúa como un mediador de la lesión tisular mediante la hidrolización de las estructuras de colágeno, por ejemplo, en el corazón después del infarto agudo de miocardio o durante el desarrollo de una insuficiencia cardíaca, dañando de esta manera las células endoteliales, promoviendo la extravasación de los neutrófilos que se adhieren al endotelio e influenciando el procedimiento de adhesión en sí mismo.
Las enfermedades pulmonares en las que se cree que la HNE desempeña un papel incluyen fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), enfisema pulmonar, que incluye el enfisema inducido por el tabaquismo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) y fibrosis quística. En las enfermedades cardiovasculares, la HNE se ve involucrada en la generación potenciada de la lesión tisular isquémica seguida de la disfunción del miocardio después del infarto agudo de miocardio y en los procedimientos de remodelación que suceden durante el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. La HNE también se ha visto implicada causalmente en la artritis reumatoide, aterosclerosis, trauma cerebral, cáncer y afecciones relacionadas en las que se involucra la participación de los neutrófilos.
De esta manera, los inhibidores de la actividad de la HLE pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de un número de enfermedades inflamatorias, especialmente de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)]. Los inhibidores de la actividad de la HLE también pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento del síndrome de miocardio agudo, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio y en los injertos en la revascularización de la arteria coronaria (CABG) [C.P. Tiefenbacher y col., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997); Dinerman y col., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)], en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca [S.J. Gilbert y col., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] y en la aterosclerosis [Dollery y col., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)].
La síntesis de la 5-etoxicarbonil-1-fenil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-ona se describe en J. Heterocyclic Chem. 38, 1051 (2001). No se menciona una actividad farmacológica de este compuesto.
El documento WO 03/053930 describe las 1,4-bis(hetero)aril-dihidropiridinas útiles como inhibidores de la HNE, particularmente en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) en la que
A representa un fenilo o un anillo piridilo, R1 y R3 cada uno representa hidrógeno, R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano,
5 R4 representa
-
alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,
-
cicloalquilcarbonilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 e
10 hidroxicarbonilo,
-
benzoílo que está sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,
-
alcoxicarbonilo C-C4 que está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del
15 grupo que consiste en benciloxi, benciloxicarbonilo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, en el que alcoxi C1-C4 está sustituido adicionalmente con alcoxicarbonilo C1-C4 ó con hidroxicarbonilo y en el que pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo están sustituidos adicionalmente con hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
-
furilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo o piridilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con
20 uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, flúor, cloro, bromo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo y cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-C4,
-
mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4 en los que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con fenilo que por su parte puede estar sustituido adicionalmente con
25 hasta tres radicales que seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 y hidroxicarbonilo,
-
piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con uno
o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo,
30 alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, benciloxicarbonilo, hidroxicarbonilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo y fenilo, en los que alquilo C1-C4 está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo y en los que fenilo puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,
35 o
-
un grupo de fórmula -C(=O)-NH-SO2-Rb en la que Rb representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rb representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo,
R5 representa metilo,
40 R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 ó alcoxicarbonilo C1-C4, en el que alquilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4 pueden estar sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo C1-C4, amino, mono y dialquilamino C1-C4 ó R6 representa un resto de fórmula
en la que Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, o
R6 representa un grupo de fórmula -T-U en la que
T representa un grupo -CH2- y U representa
•
fenilo, furilo u oxazolilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y un grupo de fórmula -V-W en la que V representa un enlace, un grupo -CH2- ó un grupo -CH=CH- y W representa alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
•
un grupo de fórmula -C(=O)-NH-SO2-Rf en la que Rf representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rf representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, o
•
un grupo de fórmula -C(=O)-NHRh en la que Rh representa fenilo que puede estar sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
o R6 representa
-
cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo, o
-
un grupo -CH=CH- que está sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
R7 representa trifluorometilo o nitro, e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 cada uno representa CH.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sus sales, hidratos y/o solvatos.
Las sales fisiológicamente aceptables se prefieren en el contexto de la presente invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de acuerdo con la presente invención son sales no tóxicas que en general son accesibles mediante la reacción de los compuestos (I) con una base o un ácido inorgánico u orgánico usados de manera convencional para este fin. Los ejemplos no limitantes de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) incluyen las sales de metales alcalinos, por ejemplo las sales de litio, potasio y sodio, las sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de magnesio y calcio, las sales de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, las sales de trietil amonio, acetatos, sulfonatos de benceno, benzoatos, bicarbonatos, disulfatos, ditartratos, boratos, bromuros, carbonatos, cloruros, citratos, dihidrocloruros, fumaratos, gluconatos, glutamatos, hexil resorcinatos, hidrobromuros, hidrocloruros, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lauratos, malatos, maleatos, mandelatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, nitratos, oleatos, oxalatos, palmitatos, pantotenatos, fosfatos, difosfatos, poligalacturonatos, salicilatos, estearatos, sulfatos, succinatos, tartratos, tosilatos, valeratos y otras sales usadas con fines medicinales.
Los hidratos de los compuestos de la presente invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con agua, tales como por ejemplo hemi, mono o dihidratos.
Los solvatos de los compuestos de la presente invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con disolventes.
La presente invención incluye tanto los enantiómeros o los diastereómeros individuales como los racematos o las mezclas diastereoméricas correspondientes de los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus respectivas sales. Además, se incluyen todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos descritos anteriormente de acuerdo con la presente invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en los isómeros individuales mediante procedimientos cromatográficos. Los racematos se pueden resolver en los respectivos enantiómeros mediante procedimientos cromatográficos sobre las fases quirales o mediante resolución.
En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, si no se indica en contra, tienen en general el siguiente significado:
Alquilo en general representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Lo mismo se aplica a los radicales tales como alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y similares.
Alcanodiilo en general representa un radical alcano divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen 1,2-etileno, 1,3propileno, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, 1,4-butileno, butano-1,3-diilo, butano-2,4-diilo, pentano-2,4
diilo, 2-metil-pentano-2,4-diilo.
Alquenodiilo en general representa un radical alqueno divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono y hasta tres dobles enlaces. Los ejemplos no limitantes incluyen eteno-1,2-diilo, eteno-1,1-diilo, propeno-1,1-diilo, propeno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, propeno-3,3diilo, propeno-2,3-diilo, but-2-eno-1,4-diilo, 1,3-butadieno-1,4-diilo, pent-2-eno-1,4-diilo, hex-2-eno-1,4-diilo.
Alcoxi ilustrativa y preferentemente representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Arilalcoxi y fenilalcoxi en general representa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que está sustituido con un grupo arilo o fenilo, respectivamente. Los ejemplos no limitantes incluyen benciloxi, naftilmetoxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 2-naftiletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi. Lo mismo se aplica al radical fenilalcoxicarbonilo.
Alquenoxi ilustrativa y preferentemente representa aliloxi, but-2-en-1-oxi, pent-3-en-1-oxi y hex-2-en-1-oxi.
Alquilcarbonilo en general representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono que tiene una función carbonilo en la posición de enlace. Los ejemplos no limitantes incluyen formilo, acetilo, n-propionilo, n-butirilo, isobutirilo, pivaloílo, n-hexanoílo.
Alquilcarbonilamino en general representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono que tiene una función carbonilamino (-CO-NH-) en la posición de enlace y que está unido al grupo carbonilo. Los ejemplos no limitantes incluyen formilamino, acetilamino, n-propionilamino, n-butirilamino, isobutirilamino, pivaloílamino, n-hexanoílamino.
Alcoxicarbonilo ilustrativa y preferentemente representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alquenoxicarbonilo ilustrativa y preferentemente representa aliloxicarbonilo, *but-2-en-1-oxicarbonilo, pent3-en-1-oxicarbonilo y hex-2-en-1-oxicarbonilo.
Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos residuos alquilo (seleccionados independientemente), que ilustrativa y preferentemente representa metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-Nmetilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-npentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un radical alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos residuos alquilo (seleccionados independientemente), que ilustrativa y preferentemente representa metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, npentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-Nmetilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-terc-butil-Nmetilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Alquilsulfonilo en general representa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono que tiene una función sulfonilo en la posición de unión. Los ejemplos no limitantes incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, nbutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo.
Cicloalquilo en general representa un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 8, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Lo mismo se aplica a los radicales tales como cicloalquilcarbonilo.
Arilo en general representa un radical carbocíclico aromático de mono a tricíclico que tiene de 6 a 14, preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, que ilustrativa y preferentemente representa fenilo, naftilo y fenantrenilo. Lo mismo se aplica a los radicales tales como arilcarbonilo, arilalcoxi y arilaminocarbonilo.
Arilcarbonilo ilustrativa y preferentemente representa benzoílo y naftoílo.
Arilaminocarbonilo ilustrativa y preferentemente representa fenilaminocarbonilo y naftilaminocarbonilo.
Heteroarilo en sí y en heteroarilcarbonilo en general representa un radical aromático mono o bicíclico que tiene de 5 a 10 y preferentemente 5 ó 6 átomos en el anillo y hasta 5 y preferentemente hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N, que ilustrativa y preferentemente representan tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Heteroarilcarbonilo ilustrativa y preferentemente representa tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, indolilcarbonilo, indazolilcarbonilo, benzofuranilcarbonilo, benzotienilcarbonilo, quinolinilcarbonilo, isoquinolinilcarbonilo.
Heterociclilo en sí y en heterociclilcarbonilo en general representa un radical heterocíclico no aromático mono o policíclico, preferentemente mono o bicíclico que tiene de 4 a 10 y preferentemente de 5 a 8 átomos en el anillo y hasta 3 y preferentemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, SO y SO2. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se da preferencia a los radicales heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tienen hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, tales como ilustrativa y preferentemente tetrahidrofurano-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, pinolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, perhidroazepinilo.
Heterociclilcarbonilo ilustrativa y preferentemente representa tetrahidrofurano-2-carbonilo, 1,3-dioxolan-4carbonilo, pirrolidin-1-carbonilo, pirrolidin-2-carbonilo, pirrolidin-3-carbonilo, pirrolincarbonilo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, perhidroazepincarbonilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando se indica que Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 representan CH o N, CH también significará un átomo de carbono del anillo, que está sustituido con un sustituyente R3 ó R7.
El símbolo A* al lado de un enlace indica el punto de unión en la molécula.
En otra realización preferida análogamente, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que A es fenilo o piridilo.
En otra realización preferida análogamente, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R1 es hidrógeno.
En otra realización preferida análogamente, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R2 es ciano, especialmente en la que A es fenilo o piridilo y R2 es ciano situado en la posición para relativa al anillo central de dihidropirimidinona.
En otra realización preferida análogamente, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R3 es hidrógeno.
En otra realización preferida análogamente, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R5 es metilo.
En otra realización preferida análogamente, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R7 es trifluorometilo o nitro, especialmente en la que R7 es trifluorometilo situado en la posición meta relativa al anillo central de dihidropirimidinona.
En otra realización preferida particular y análogamente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (IA)
en la que
Z representa CH o N, y R1, R3, R4 y R6 tienen el significado que se ha indicado anteriormente. Los compuestos de la presente invención, en los que R6 es hidrógeno, se pueden enolizar a las correspondientes hidroxiamidinas:
En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula general (I) ó (IA), respectivamente.
Los compuestos de fórmula general (I) ó (IA), respectivamente, se pueden sintetizar por condensación de los compuestos de fórmula general (II)
en la que A, R1 y R2 tienen el significado que se ha indicado anteriormente, con los compuestos de fórmula general (III)
en la que R4 y R5 tienen el significado que se ha indicado anteriormente, 15 y los compuestos de fórmula general (IV)
en la que R3, R7 y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado anteriormente, en presencia de un ácido o de un anhídrido de ácido en una reacción de tres componentes / una etapa o
35 secuencialmente para dar los compuestos de fórmula general (IB)
en la que A, de R1 a R5, R7 y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado anteriormente, opcionalmente seguido, en el caso de que R6 no represente hidrógeno, de la reacción de los compuestos de fórmula general (IB) con los compuestos de fórmula general (V)
en la que
R6* tiene el significado de R6 como se ha indicado anteriormente, pero no representa hidrógeno, y X representa un grupo saliente, tal como halógeno, tosilato, mesilato o sulfato,
en presencia de una base.
Los disolventes adecuados para el procedimiento (II) + (III) + (IV) -(IB) son generalmente disolventes orgánicoshabituales que no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, metil t-butil éter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tbutanol o hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o halógenohidrocarburos tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar las mezclas de los disolventes que se han mencionado anteriormente.
Se prefiere para el procedimiento tetrahidrofurano o dioxano.
Los ácidos adecuados para el procedimiento (II) + (III) + (IV) - (IB) son generalmente ácidos inorgánicos uorgánicos o anhídridos de ácido. Éstos preferentemente incluyen ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo, ácido acético o ácido trifluoroacético, ácidos sulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido ptoluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácidos o anhídridos fosfórico o fosfónico, tales como ácido polifosfórico o anhídrido de ácido propanofosfónico. Se da preferencia al éster de etilo del ácido polifosfórico. El ácido se emplea en una cantidad de 0,25 mol a 100 mol, relativo a 1 mol del compuesto de fórmula general (III).
El procedimiento en general se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de + 20 ºC a + 150 ºC, preferentemente de + 60 ºC a + 100 ºC.
El procedimiento generalmente se lleva a cabo a una presión normal. Sin embargo, también es posible llevarlo a cabo a una presión elevada o una presión reducida (por ejemplo en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los disolventes adecuados para el procedimiento (IB) + (V) - (I) son generalmente disolventes orgánicos habitualesque no cambian en las condiciones de reacción. Éstos incluyen éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o hidrocarburos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno o xileno o halógenohidrocarburos tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar las mezclas de los disolventes que se han mencionado anteriormente. Se prefiere para el procedimiento tetrahidrofurano
o dimetilformamida.
Las bases adecuadas para el procedimiento (IB) + (V) - (I) son generalmente bases inorgánicas u orgánicas. Éstas incluyen preferentemente carbonatos alcalinos tales como carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, aminas cíclicas tales como, por ejemplo, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, piridina ó 4-N,N-dimetilaminopiridina ó trialquilaminas (C1-C4) tales como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina o hidruros alcalinos tales como hidruro sódico o potásico. Se da preferencia al carbonato potásico o al hidruro sódico. La base se emplea en una cantidad de 0,1 mol a 10 mol, preferentemente de 1 mol a 3 mol, relativo a 1 mol del compuesto de fórmula general (IV).
5 El procedimiento en general se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 0 ºC a + 150 ºC, preferentemente de
+ 20 ºC a + 80 ºC, especialmente a temperatura ambiente.
El procedimiento generalmente se lleva a cabo a una presión normal. Sin embargo, también es posible llevarlo a cabo a una presión elevada o una presión reducida (por ejemplo en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los compuestos de fórmulas generales (II), (III), (IV) y (V) se conocen per se o se pueden preparar mediante los 10 procedimientos habituales.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar, si es necesario, mediante las transformaciones del grupo funcional de los sustituyentes individuales, especialmente aquéllos que se han enumerado como R4 y R6, de los compuestos de fórmula general (I) obtenidos mediante el procedimiento que se ha descrito anteriormente. Estas transformaciones se llevan a cabo usando procedimientos sintéticos estándar, por
15 ejemplo por esterificación, división / hidrólisis del éster, formación de amidas, hidrogenación catalítica, reacciones de alquilación y/o acoplamiento de arilo.
El procedimiento que se ha mencionado anteriormente se puede ilustrar mediante el siguiente esquema:
Los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan un espectro de actividad farmacológica y 20 farmacocinética útil, imprevisible. Son por lo tanto adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en los seres humanos y en los animales.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran una actividad inhibitoria de la elastasa de los neutrófilos humana (HNE) y son por lo tanto adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de las enfermedades asociadas con la actividad de la HNE. Pueden de este modo proporcionar un tratamiento eficaz de los procedimientos inflamatorios agudos y crónicos, tales como artritis reumatoide, aterosclerosis y especialmente de las enfermedades pulmonares aguda y crónica, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis quística, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), en particular el enfisema pulmonar, que incluye el enfisema inducido por tabaquismo y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), bronquitis crónica y bronquiectasia. Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar adicionalmente un tratamiento eficaz para las enfermedades isquémicas cardiovasculares tales como síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo, angina de pecho inestable y estable, injertos en la revascularización de la arteria coronaria (CABG) y desarrollo de la insuficiencia cardíaca, por la aterosclerosis, enfermedad valvular mitral, defectos septales atriales, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), inflamación después de la cirugía a corazón abierto y por hipertensión pulmonar. También pueden demostrar su utilidad para un tratamiento eficaz de la artritis reumatoide, artritis inflamatoria aguda, cáncer, pancreatitis aguda, colitis ulcerosa, enfermedad periodontal, síndrome de Chury-Strauss, dermatitis atópica aguda y crónica, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, pénfigo ampollar, sepsis, hepatitis alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad de Behcet, sinusitis alérgica fúngica, sinusitis alérgica, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, pielonefritis aguda, enfermedades colorectales, otitis media supurativa crónica, úlceras venosas crónicas en las piernas, enfermedad inflamatoria intestinal, infecciones bacterianas y víricas, trauma cerebral, apoplejía y otras afecciones en las que se ve involucrada la participación de los neutrófilos.
La presente invención proporciona adicionalmente medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, preferentemente junto con uno o más excipientes o sustancias vehículo farmacológicamente seguros y también su uso para los fines que se han mencionado anteriormente.
El componente activo puede actuar por vía sistémica y/o por vía local. Con este fin, se puede aplicar de una manera adecuada, por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante.
Para estas vías de aplicación, el componente activo se puede administrar en las formas de aplicación adecuadas.
Las formas de aplicación oral útiles incluyen las formas de aplicación que liberan el componente activo rápidamente y/o en la forma modificada, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos y recubiertos, por ejemplo con un recubrimiento entérico), cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, microgránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles.
La aplicación parenteral se puede llevar a cabo evitando una etapa de absorción (por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía intracardial, por vía intraespinal o por vía intralumbar) o con la inclusión de una absorción (por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intracutánea, por vía percutánea o por vía intraperitoneal). Las formas de aplicación parenteral útiles incluyen las preparaciones para la inyección y para la infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Las formas adecuadas para otras vías de aplicación incluyen por ejemplo las formas farmacéuticas inhalatorias (que incluyen los inhaladores de polvo, los nebulizadores), las gotas /disoluciones nasales, los pulverizadores; los comprimidos o las cápsulas para su administración por vía lingual, sublingual o bucal, los supositorios, las preparaciones para los oídos y los ojos, las cápsulas vaginales, las suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), las suspensiones lipofílicas, las pomadas, las cremas, la leche, los concentrados, los polvos de uso externo o los implantes.
Los componentes activos se pueden convertir en sus formas de aplicación enumeradas de una manera conocida en sí. Esto se lleva a cabo usando excipientes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Estos incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulgentes (por ejemplo dodecil sulfato sódico), agentes de dispersión (por ejemplo polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como el ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o del olor.
Para uso en seres humanos, en el caso de la administración oral, es recomendable administrar dosis de 0,001 a 50 mg/kg, preferentemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. En el caso de la administración parenteral, tal como, por ejemplo, por vía intravenosa o por vía de las membranas mucosas por vía nasal, por vía bucal o por inhalación, es recomendable el uso de dosis de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg.
A pesar de ésto, en determinadas circunstancias puede ser necesario alejarse de las cantidades que se han mencionado, a saber, en función del peso corporal, la vía de aplicación, el comportamiento individual hacia el componente activo, la manera de preparación y el tiempo o intervalo en el que tiene lugar la aplicación. Puede ser suficiente, por ejemplo en algunos casos, usar menos de la cantidad mínima que se ha mencionado anteriormente mientras que en otros casos se tendrá que superar el límite superior que se ha mencionado. En el caso de la aplicación de cantidades superiores, puede ser aconsejable dividirlas en una pluralidad de dosis individuales distribuidas durante el día.
Los porcentajes en los ensayos y en los ejemplos que siguen son, a menos que se indique lo contrario, en peso; las partes son en peso. Cada una de las relaciones de disolvente, relaciones de dilución y concentraciones que se han presentado para las disoluciones líquido/líquido se basan en el volumen.
A. Evaluación de la actividad fisiológica
El potencial de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de la elastasa de los neutrófilos se puede demostrar, por ejemplo, usando los siguientes ensayos:
I. Ensayos de enzimas de la elastasa de los neutrófilos humanos (HNE) in vitro
Contenidos del ensayo:
tampón de ensayo: tampón HEPES-NaOH 0,1 M, pH 7,4, NaCl 0,5 M, albúmina de suero bovino al 0,1% (p/v);
concentración adecuada (véase a continuación) de HNE (18 U/mg liofil., Nº 20927.01, SERVA Electroforesis GmbH, Heidelberg, Alemania) en el tampón de ensayo;
concentración adecuada (véase a continuación) del sustrato en el tampón de ensayo;
concentración adecuada de los compuestos del ensayo diluidos con el tampón de ensayo a partir de una disolución madre 10 mM en DMSO.
Ejemplo I-A
Inhibición de HNE in vitro usando un sustrato peptídico fluorogénico (señal de lectura continua, formato del ensayo 384 MTP):
En este protocolo, se usa el sustrato de elastasa MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Nº 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). La disolución del ensayo se prepara mezclando 10 Jl de dilución del compuesto del ensayo, 20 Jl de dilución de enzima HNE (concentración final 8 - 0.4 JU/ml, como rutina 2,1 JU/ml) y 20 Jl de dilución de sustrato (concentración final 1 mM - 1 JM, como rutina 20 JM), respectivamente. La disolución se incuba durante 0 - 2 horas a 37 ºC (como rutina una hora). La fluorescencia del AMC liberado debido a la reacción enzimática se mide a 37 ºC (spectra fluor de TECAN más lector de placas). La tasa de aumento de la fluorescencia (ex. 395 nm, em. 460 nm) es proporcional a la actividad de la elastasa. Se determinan los valores de la CI50 mediante representaciones de RFU frente a [I]. Se determinan los valores Km y Km(ap.) mediante representaciones de Lineweaver-Burk y se convierten en valores Ki mediante representaciones de Dixon.
Los ejemplos de preparación tienen valores de CI50 dentro del intervalo 5 nM - 5 JM en este ensayo. Se proporcionan los datos representativos en la Tabla 1:
Tabla 1
Ejemplo Nº
CI50 [nM]
1
20
5
5
6
200
14
1000
21
130
43
23
45
20
69
50
73
1000
78
50
Ejemplo I-B
Inhibición de HNE in vitro usando un sustrato de elastina fluorogénico, insoluble (señal de lectura discontínua, formato del ensayo 96 MTP):
En este protocolo, se usa el sustrato de elastasa elastina-fluoresceína (Nº 100620, ICN Biomedicals GmbH, Eschwege, Alemania). La disolución de ensayo se prepara mezclando 3 Jl de dilución del compuesto del ensayo, 77 Jl de dilución de enzima HNE (concentración final 0,22 U/ml – 2,2 mU/ml, como rutina 21,7 JU/ml) y 80 Jl de suspensión del sustrato (concentración final 2 mg/ml). La suspensión se incuba durante 0 - 16 horas a 37 ºC (como rutina cuatro horas) en condiciones de ligera agitación. Para detener la reacción enzimática, se añaden a la disolución del ensayo 160 Jl de ácido acético 0,1 M (concentración final 50 mM). La elastina-fluoresceína polimérica se separa por centrifugación (centrífuga Eppendorf 5804, 3000 rpm, 10 min). Se transfiere el sobrenadante a una nueva MTP y se mide la fluorescencia de la fluoresceína peptídica liberada debido a la reacción enzimática (lector de placas Fluostar de BMG). La tasa de fluorescencia (ex. 490 nm, em. 520 nm) es proporcional a la actividad de la elastasa. Los valores de la CI50 se determinan mediante representaciones de RFU frente a [I].
II. Ensayos de neutrófilos humanos in vitro
Ejemplo II-A
Ensayo de elastolisis de PMN in vitro:
Este ensayo se usa para determinar el potencial elastolítico de las células polimorfonucleares humanas (PMN) y evalúa la proporción de la degradación debida a la elastasa los neutrófilos [cf. Z.W. She y col., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993)].
Se recubre con la elastina tritiada, en suspensión, una placa de 96 pocillos con 10 Jg por cada pocillo. Los compuestos del ensayo y de referencia [ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181 (1997), documento WO 95/21855) y el inhibidor de la a 1 proteasa (a1PI)] se añaden a los pocillos en las concentraciones apropiadas. Los PMN humanos se separan de la sangre venosa periférica de donantes sanos y se vuelve a suspender en los medios de cultivo. Se añaden los neutrófilos a los pocillos recubiertos en concentraciones que oscilan entre 1 x 106 y 1 x 105 células por pocillo. La elastasa pancreática porcina (1,3 JM) se usa como control positivo para el ensayo y la a1PI (1,2 JM) se usa como inhibidor positivo de la elastasa de los neutrófilos. El control celular es PMN sin compuesto a cada densidad celular apropiada. Las células más los compuestos se incuban en un incubador humidificado a 37 ºC durante 4 horas. Se centrifugan las placas para permitir solamente la cosecha de las células sobrenadantes. Se transfiere el sobrenadante en volúmenes de 75 Jl a los pocillos correspondientes de una placa Lumaplate™de 96 pocillos (placas sólidas de recuento de centelleo). Las placas se secan hasta que no hay líquido visible en los pocillos y se leen en un contador beta durante 3 minutos por cada pocillo.
La elastolisis de la elastina 3H da como resultado un aumento en los recuentos en el sobrenadante. Una inhibición de esta elastolisis muestra una disminución, a partir del control celular, del tritio en el sobrenadante. a1PI dio una inhibición de 83,46 ± 3,97% (media ± e.t.m.) a 1,2 JM (n = 3 donantes diferentes a 3.6 x 105 células por cada pocillo). Los valores de la CI50 se obtuvieron para el compuesto de referencia ZD-0892 de 45,50 ± 7,75 nM (media ± e.t.m.) (n = 2 donantes diferentes a 3.6 x 105 células por cada pocillo).
Dado que ZD-0892 es un inhibidor selectivo de la elastasa de PMN junto con los datos a partir de la inhibición de a1PI, estos resultados indican que la mayoría de la degradación de la elastina por PMN se debe a la liberación de la elastasa de los neutrófilos y no a otra enzima elastolítica tales como las metaloproteasas de matriz (MMP). Los compuestos de la presente invención se evalúan por su actividad inhibitoria en este modelo dependiente de HNE de la elastolisis de los neutrófilos.
Ejemplo II-B
Inhibición in vitro de la elastasa unida a la membrana:
La medida de la inhibición de la elastasa unida a las membranas neutrófilas se lleva a cabo usando un ensayo de neutrófilos humanos. Los neutrófilos se estimulan con LPS a 37 ºC durante 35 min y después se centrifugan a 1600 rpm. Posteriormente, la elastasa unida a la membrana se fija a los neutrófilos con paraformaldehído al 3% y glutaraldehído al 0,25% durante 3 min a 4 ºC. Después los neutrófilos se centrifugan y se añaden el vehículo y el compuesto a evaluar, seguido de la adición del sustrato MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 200 JM (Nº 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). Seguido de una incubación durante 25 min a 37 ºC, la reacción finaliza con PMSF (fluoruro de fenilmetanosulfonilo) y se lee la fluorescencia a ex: 400 nm y em: 505 nm. Los valores de la CI50 se determinan por la interpolación a partir de las representaciones de la fluorescencia relativa frente a la concentración del inhibidor.
III. Modelos in vivo
Ejemplo III-A
Modelo in vivo de la lesión pulmonar aguda en la rata:
La instilación de la elastasa de los neutrófilos humanos (HNE) en el pulmón de rata produce un daño pulmonar agudo. La extensión de esta lesión se puede evaluar midiendo la hemorragia pulmonar.
Las ratas se anestesian con Hypnorm/Hypnovel/agua y se instilan con HNE o con disolución salina administrada por micropulverización en los pulmones. Los compuestos del ensayo se administran por inyección intravenosa, por alimentación oral por sonda o por inhalación en períodos de tiempo establecidos antes de la administración de la HNE. Sesenta minutos después de la administración de la elastasa, los animales se sacrifican con una sobredosis de anestésico (pentobarbitona sódica) y se lavan los pulmones con 2 ml de disolución salina tamponada con fosfato (PBS) heparinizada. El volumen de lavado broncoalveolar (BAL) se registra y las muestras se conservan en hielo. Cada muestra de BAL se centrifuga a 900 r.p.m. durante 10 minutos a 4 – 10 ºC. Se desecha el sobrenadante y se vuelve a suspender de sedimento celular en PBS y la muestra se vuelve a centrifugar. El sobrenadante se desecha de nuevo y el sedimento celular se vuelve a suspender en 1 ml de bromuro de cetiltrimetil-amonio al 0,1% (CTAB) / PBS para lisar las células. Las muestras se congelan hasta que se ensaya el contenido en sangre. Antes del ensayo de hemorragia las muestras se descongelan y se mezclan. Se colocan 100 Jl de cada muestra en un pocillo diferente de una placa de 96 pocillos de fondo plano. Se ensayan todas las muestras por duplicado. Se incluyen 100 Jl de CTAB/PBS al 0,1% como blanco. Se mide la absorbancia de los contenidos del pocillo a 415 nm usando un espectrofotómetro. Se construye una curva estándar midiendo la DO a 415nm de las diferentes concentraciones de sangre en CTAB/PBS al 0,1%. Los valores del contenido de sangre se calculan mediante la comparación con la curva estándar (incluidos en cada placa) y se normalizan para el volumen de fluido de BAL recuperado.
Los compuestos de la presente invención se evalúan por vía intravenosa, por vía oral o por inhalación para su actividad inhibitoria en este modelo de hemorragia inducida por HNE en la rata.
Ejemplo III-B
Modelo in vivo del infarto agudo de miocardio en la rata:
Los inhibidores de la elastasa se ensayan en un modelo de infarto con hilo en rata. Las ratas Wistar macho (con un peso > 300 g) reciben 10 mg/kg de aspirina 30 minutos antes de la cirugía. Se anestesian con isoflurano y se ventilan (120-130 apoplejías/min, 200-250 Jl de volumen por apoplejía; MiniVent Tipo 845, Hugo Sachs Elektronik, Alemania) durante toda la cirugía. Después de una toracotomía en la parte izquierda en el cuarto espacio intercostal, se abre el pericardio y se exterioriza el corazón brevemente. Se enrolla un hilo alrededor de la arteria coronaria izquierda (LAD) sin ocluir la arteria. El hilo se pasa por debajo de la piel hasta el cuello del animal. Se cierra el tórax y se deja al animal su recuperación durante 4 días. En el quinto día, las ratas se anestesian con éter durante 3 minutos y el hilo se anuda y la LAD se obstruye en un control por ECG. Los compuestos del ensayo se administran antes o después de la oclusión de la LAD por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa (en embolada o por infusión permanente). Después de 1 una hora de oclusión, se vuelve abrir el hilo para permitir la reperfusión. Se extirpan los corazones y se determinan los tamaños del infarto 48 horas después mediante la tinción de los corazones reocluidos con azul de Evans, seguido por tinción con TTC (cloruro de trifeniltetrazolio) en secciones de corazón de 2 mm. Las áreas normóxicas (tejido no ocluido) se tiñen de azul, las áreas isquémicas (tejido ocluido pero superviviente) se tiñen de rojo y las áreas necróticas (tejido ocluido muerto) permanecen blancas. Cada sección del tejido se explora y se determinan los tamaños del infarto por planimetría por ordenador.
B. Ejemplos
Abreviaturas:
ac. acuoso
concentración conc. concentrado DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EI ionización por impacto de electrones (para MS) ESI ionización por electronebulización (para MS) h hora u horas HPLC cromatografía líquida de alta presión LC-MS cromatografía líquida acoplada con espectroscopía de masas min minuto o minutos Pf. punto de fusión MS espectroscopía de masas RMN espectroscopía de resonancia magnética nuclear del t. del teórico (rendimiento) RP fase inversa (para HPLC) Tr tiempo de retención (para HPLC) THF tetrahidrofurano
Procedimientos generales:
Todas las reacciones se llevan a cabo en atmósfera de argón, a menos que se indique lo contrario. Los disolventes que se usan se adquieren en Aldrich sin purificación adicional. ’Gel de Sílice’ o ’Sílice’ se refiere a gel de Sílice 60
(0,040 mm-0,063 mm) de la empresa Merck KGaA. Los puntos de fusión se obtienen con un Büchi 512 ó con un dispositivo de punto de fusión similar y están sin corregir.
Los compuestos purificados por HPLC preparativa se purifican en una columna RP18 con acetonitrilo y agua como eluyente, usando un gradiente de 1:9 a 9:1.
Procedimientos LC-MS/HPLC:
Procedimiento 1 HPLC
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 Jm; eluyente A: 5 ml HClO4/l agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min B al 2% -0,5 min B al 2% -4,5 min B al 90% -9 min B al 90%; flujo: 0,75 ml/min; horno: 30 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 LC-MS
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Grom-Sill20 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 Jm; eluyente A: 1 1 de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min A al 100% -0,2 min A al 100% -2,9 min A al 30% -3,1 min A al 10% -4,5 min A al 10%; horno: 55 ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 3 LC-MS
Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 J Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min A al 90% -2,5 min A al 30% -3,0 min A al 5% 4,5 min A al 5%; flujo: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; horno: 50 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 HPLC
Instrumento MS: Micromass ZQ; Instrumento HPLC: HP 1100 Series con detección DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 J Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min A al 90% -2,5 min A al 30% -3,0 min A al 5% -4,5 min A al 5%; flujo: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; horno: 50 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 LC-MS
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 J Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min A al 90% -2,5 min A al 30% -3,0 min A al 5% -4,5 min A al 5%; flujo: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; horno: 50 ºC; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 6 HPLC
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 Jm; eluyente A: 5 ml HClO4/l agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min B al 2% -0,5 min B al 2% -4,5 min B al 90% -6,5 min B al 90%; flujo: 0,75 ml/min; horno: 30 ºC; detección UV: 210 nm.
Materiales de Partida e Intermedios:
Ejemplo 1A
4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinacarboxilato de etilo Se suspenden 7,0 g (34,29 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 8,99 g (68,58 mmol) de 4-cianobenzaldehído, 8,92 g (68,58 mmol) de 3-oxobutanoato de etilo y 20 g del éster de etilo del ácido polifosfórico en 250 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el
5 disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 13,4 g (91% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,1 (t, 3H), 2,0 (s, 3H), 4,0 (c, 2H), 5,4 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 8,4 (d, 1H) ppm.
10 Ejemplo 2A.
4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de alilo
Se disuelven 45,0 g de polifosfato de etilo en 150 ml de dioxano, 15,0 g (73,5 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil] urea, 19,3 g (147 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 20,9 g (147 mmol) de acetoacetato de alilo se añaden y la mezcla se
15 agita a reflujo durante una noche. Los volátiles se evaporan al vacío, el resto se disuelve en acetato de etilo y se lava secuencialmente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, hidrogenosulfito sódico y cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo).
20 Rendimiento: 18,4 g (50% del t.)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,08 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 5,05 - 5,18 (m, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,82 (dddd, 1H), 7,54
-
7,92 (m, 8H), 8,41 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 3A
(4R)-4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de alilo Los enantiómeros del Ejemplo 2A se separan por HPLC preparativa en una fase quiral [selector de gel de sílice quiral en base al monómero N-metacriloil-L-leucina-1-mentilamida, cf. documento EP-A-379 917; 250 mm x 20 mm; eluyente: acetato de etilo -metanol -acetato de etilo; flujo 50 ml/min; temperatura 24 ºC; detección 280 nm].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,08 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 5,05 - 5,18 (m, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,82 (dddd, 1H), 7,54
- 7,92 (m, 8H), 8,41 (d, 1H) ppm. [a]20 = + 25,9 º (A = 589 nm, metanol, c = 540 mg / 100 ml).
Ejemplo 4A
4-{5-Acetil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-pirimidinil}-benzonitrilo
Se suspenden 30 g (147 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 19,3 g (147 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 14,7 g (147 mmol) de 2,4-pentanodiona en 300 ml de tetrahidrofurano y se añaden 90 g del éster de etilo del ácido polifosfórico. La mezcla se agita a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío, el resto se disuelve en acetato de etilo y se lava secuencialmente con una disolución
15 acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 16,8 g (29% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,5 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 20 1H), 7,9 (m, 2H), 8,5 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 5A
Ácido 4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidina-carboxílico
Procedimiento A:
5 Se disuelven 3 g (7 mmol) del Ejemplo 1A en una mezcla de 50 ml de agua y 100 ml de hidróxido potásico al 5% en etanol. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano/metanol como eluyente.
Rendimiento: 1,27 g (45% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,0 (s, 3H), 5,4 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 10 3H), 8,3 (d, 1H), 12,5 (s, 1H) ppm.
Procedimiento B:
Se disuelven 3,00 g (6,80 mmol) del Ejemplo 2A y 888 mg (10,2 mmol) de morfolina en argón en 30 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se añaden 392 mg (0,34 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) y la mezcla se hace reaccionar durante 15 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evapora al vacío, el resto se
15 disuelve en acetato de etilo y se lava secuencialmente con una disolución de ácido clorhídrico 2 N, agua y una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por RP-HPLC preparativa con un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 1,51 g (52% del t.)
RMN 1H: véase anteriormente.
20 Ejemplo 6A
Ácido (4R)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinacarboxílico
Procedimiento A:
Los enantiómeros del Ejemplo 5A se separan por HPLC preparativa en una fase quiral [selector de gel de sílice quiral en base al monómero N-metacriloil-L-leucina-1-mentilamida, cf. documento EP-A-379917; 250 mm x 20 mm; eluyente: acetato de etilo -metanol -acetato de etilo; flujo 25 ml/min; temperatura 23 ºC; detección 254 nm].
5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,0 (s, 3H), 5,4 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 12,5 (s, 1H) ppm.
[a]20 = + 2,5 º (A= 589 nm, metanol, c = 505 mg / 100 ml).
Procedimiento B:
De forma análoga a la del Ejemplo 5A (procedimiento B), este compuesto se prepara a partir del Ejemplo 3A con un 10 rendimiento del 87%.
Ejemplo 7A
(4R)-4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidina-carboxilato de 2-hidroxietilo
En una atmósfera de argón, se añaden 1560 mg (3,89 mmol) del Ejemplo 6A a 19,6 ml de dimetilformamida.
15 Después de la adición de 1,095 ml (7,86 mmol) de trietilamina y 1,11 ml (15,7 mmol) de 2-bromoetanol, la mezcla de la reacción se agita a aproximadamente 70 ºC durante 8 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentra al vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. Después de secar con sulfato de magnesio, la fase orgánica se evapora al vacío. El residuo se recoge en 8 ml de metanol y se purifica por HPLC preparativa (columna: Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 20 x 50 mm, 5 Jm; disolvente A:
20 acetonitrilo, disolvente B: agua + ácido fórmico al 0,3%; gradiente: 0 min A al 10% -2 min A al 10% -6 min A al 90% -7 min A al 90% -7,1 min A al 10% -8 min A al 10%; longitud de onda: 220 nm volumen de inyección: aproximadamente 500 Jl; número de inyecciones: 18). Las fracciones que contienen el producto se combinan y se liofilizan.
Rendimiento: 1290 mg (74,5% del t.)
25 MS (EI): m/z = 446 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,05 (d, 3H), 3,5 (c, 2H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,55 7,75 (m, 5H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,35 (d, 1H) ppm.
[a]20 = +14,3 º(A = 589 nm, metanol, c = 455 mg / 100 ml).
Ejemplo 8A
30 5-(Benciloxi)-hexano-2,4-diona A una disolución de 3-(benciloxi)-2-metilpropanoato de etilo (13,4 g, 64 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) añade hidruro sódico (2,57 g, 64,34 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 5 minutos de agitación, se añade una disolución de acetona (2,37 ml, 32,1 mmol) en dimetilsulfóxido (30 ml) y la reacción se agita a 60 ºC
5 durante una noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añade cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y el producto se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (300 g) usando ciclohexano / acetato de etilo (10:1 a 5:1) como eluyente. El compuesto del título se aísla en forma de una mezcla de éteres enólicos.
10 Rendimiento: 4,92 g (69% del t.)
HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,17 min y 4,75 min, Amax = 280 nm
MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+
Ejemplo 9A
Piperidina-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo y 2-etilo
A una disolución agitada de piperidina-2-carboxilato de etilo (15 g, 95 mmol), trietilamina (27 ml, 191 mmol) y 4dimetilaminopiridina (0,58 g, 4,8 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 ºC se añade una disolución de clorocarbonato de bencilo (17 g, 100 mmol) gota a gota. La reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. Se agita a temperatura ambiente durante una noche (16 h), después se deja reposar durante 2 días. El producto en bruto se
20 extrae con diclorometano, se lava con ácido clorhídrico 1 N, una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 (300 g) con ciclohexano / acetato de etilo como eluyente para producir un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 17,9 g (62% del t.)
25 HPLC (procedimiento 6): Tr = 4,91 min, Amax = 202 nm
MS (ESI pos): m/z = 309 (M+NH4)+
Ejemplo 10A
2-Acetoacetilpiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 8A y se aísla en forma del éter enólico. Rendimiento: 2,13 g (82% del t.) 5 HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,45 y 4,98 min, Amax = 276 nm
MS (ESI pos): m/z = 321 (M+NH4)+
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 15,4 (s a, 1H), 7,45 - 7,20 (m, 5H), 5,62 - 4,68 (m, 3H), 4,29 - 3,63 (m, 2H), 3,15 2,80 (m, 1H), 2,37 - 1,10 (m, 6H), 2,01 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 11A
10 3-Oxobutanoato de 2-(benciloxi)-1-[(benciloxi)metil]etilo
Se disuelve 1,00 g (3,67 mmol) de 1,3-dibenciloxi-2-propanol en 10 ml de tolueno, se añaden 3,72 mg (0,04 mmol) de trietilamina y la mezcla se agita a 90 ºC. Se añaden 401 mg (4,77 mmol) de diceteno y se continúa con la agitación durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua con hielo y se extrae con
15 tolueno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2:1).
Rendimiento: 1,03 g (69% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,15 (s, 3H), 3,55 - 3,65 (m, 6H), 4,44 (dd, 2H), 5,67 (c, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 10H) ppm.
20 Ejemplo 12A
3-Oxobutanoato de (1S)-2-(benciloxi)-1-metil-2-oxoetilo De forma análoga a la del procedimiento del Ejemplo 11A, el compuesto del título se sintetiza usando lactato de (S)bencilo con un rendimiento del 80% del t.
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,42 (d, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 5,11 (c, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,30 - 7,43 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 13A
3-(2-Terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5carboxilato de alilo
Se disuelven 1000 mg (2,27 mmol) del Ejemplo 2A en 10 ml de dimetilformamida, 344 mg (2,49 mmol) de carbonato
10 potásico y se añaden 486 mg (2,49 mmol) de bromoacetato de terc-butilo y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se reparte entre acetato de etilo y tampón dihidrogenofosfato potásico acuoso/hidrogenofosfato disódico (pH 7). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y una disolución acuosa de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 3:1).
15 Rendimiento: 985 mg (78% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,29 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,88 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 5,09 - 5,15 (m, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,71 - 5,92 (m, 1H), 7,60 - 7,93 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 14A
Ácido 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-520 carboxílico
Se disuelven 985 mg (1,77 mmol) del Ejemplo 13A y 231 mg (2,66 mmol) de morfolina en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se añaden 102 mg (0,09 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) y la disolución se agita durante 30 minutos. El disolvente se evapora al vacío, el resto se disuelve en acetato de etilo y se lava con una disolución ácido de clorhídrico 2 M, agua y una disolución acuosa de cloruro sódico, se seca
5 sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El producto en bruto se purifica usando RP-HPLC con un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 662 mg (70% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,30 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,57 - 7,90 (m, 8H), 12,6 (s a, 1H) ppm.
10 Ejemplo 15A
[6-(4-Cianofenil)-5-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-(2H)-il]acetato de terc-butilo
Se disuelven 372 mg (0,72 mmol) del Ejemplo 14A en 5 ml de dimetilformamida, se añaden 351 mg (2,17 mmol) de
15 1,1’-carbonildiimidazol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se reparte entre agua y acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavan con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, agua y una disolución acuosa de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad al vacío.
Rendimiento: 392 mg (90% del t.)
20 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,30 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 3,83 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 - 7,90 (m, 7H), 7,98 (s, 1H), 8,37 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 16A
4-{5-[(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-iloxi)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4
il}benzonitrilo Se disuelven 500 mg (1,25 mmol) del Ejemplo 5A, 310 mg (1,62 mmol) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3(dimetilamino)propil)-carbodiimida y 202 mg (1,49 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida y se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reacción se reparte entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se
5 evapora a sequedad al vacío. El producto en bruto se usa directamente para las reacciones adicionales.
Rendimiento: 580 mg (76% del t.)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,17 (s, 3H), 5,82 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35 - 8,03 (m, 10H), 8,10 (d, 1H), 8,82 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 17A
10 2-{4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}etano-1,1,1-tricarboxilato de tribencilo
Se disuelven 200 mg (0,52 mmol) del Ejemplo 1, 259 mg (0,62 mmol) de metanotricarboxilato de tribencilo y 203 mg (0,77 mmol) de trifenilfosfina en 3 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón. La disolución se enfría a 0 ºC y
15 se añaden lentamente 156 mg (0,77 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se calienta a temperatura ambiente durante una noche, se evapora a sequedad y se purifica directamente por cromatografía ultrarrápida al vacío sobre sílice (eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo 2:1 -1:1) y a partir de entonces por RP-HPLC (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 60 mg (14% del t.)
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,32 (s, 3H), 2,74 (d, 1H), 3,21 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,16 (s, 6H), 7,18 - 7,33 (m, 15H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 18A
(4R)-4-{5-Acetil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-4-pirimidinil}-benzonitrilo Los enantiómeros del Ejemplo 4A se separan por HPLC preparativa en una fase quiral [selector de gel de sílice quiral en base al monómero N-metacriloil-L-leucina-1-mentilamida, cf. documento EP-A-379 917; 250 mm x 20 mm; eluyente: acetato de etilo -metanol -acetato de etilo; flujo 25 ml/min; temperatura 23 ºC; detección 254 nm].
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 5,5 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,5 (d, 1H) ppm.
[a]20 = + 45,9 º (A = 589 nm, metanol, c = 530 mg /100 ml).
Ejemplo 19A
2-{4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}etano-1,1,1-tricarboxilato de (4R)-tribencilo
Se disuelven 1,0 g (2,58 mmol) del Ejemplo 4, 1,3 g (3,10 mmol) de metanotricarboxilato de tribencilo y 1,02 g (3,87 mmol) de trifenilfosfina en 15 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón. La disolución se enfría a 0 ºC y se añaden lentamente 0,67 g (3,87 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se calienta a temperatura ambiente durante una noche, se evapora a sequedad y se purifica directamente por cromatografía ultrarrápida al
15 vacío sobre sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2:1 -1:1).
Rendimiento: 0,65 mg (31% del t.)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,3 (s, 3H), 2,7 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (s, 6H), 7,2 (m, 6H), 7,3 (m, 9H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 20A
20 1-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-butano-1,3-diona
A hidruro sódico (3,7 g, 93 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral) en una atmósfera de argón se añade DMSO (30 ml) seguido de una disolución de 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo (15 g, 93 mmol) en DMSO (50 ml). Se añade después gota a gota una disolución de acetona (2,7 g, 45 mmol) en DMSO (50 ml) durante 1 hora. La
25 disolución se agita a temperatura ambiente durante 16 h, después se inactiva con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (350 ml) y se extrae con éter dietílico (11). La fase éter se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se cromatografía sobre gel de sílice 60 con diclorometano como eluyente. El compuesto se aísla en forma de su éter enólico.
Rendimiento: 3,98 g (46% del t.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 5,90 (s, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H) ppm.
Ejemplos de Preparación: Ejemplo 1
4-{5-(Hidroximetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
Se disuelven 2,05 g (4,77 mmol) del Ejemplo 1A en 40 ml de tetrahidrofurano. A 0 ºC, se añaden gota a gota 9,55 ml (9,55 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano. La disolución se agita a 0 ºC durante dos horas y después se inactiva con metanol. El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en
10 columna sobre sílice con las mezclas de diclorometano/metanol como eluyente.
Rendimiento: 1,08 g (58% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,5 (s, 3H), 3,7 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,8 (dd, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 6H), 7,9 (m, 3H) ppm.
Ejemplos 2 y 3
15 4-{5-(1-Hidroxietil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
Se disuelven 200 mg (0,5 mmol) del Ejemplo 4A y 49 mg (0,6 mmol) de acetato sódico en 5 ml de etanol. Se añaden 47 mg (1,25 mmol) de borohidruro sódico. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, después se añade agua. El producto precipita en forma de una mezcla de diastereómeros (94 mg). Los diastereómeros se separan por HPLC preparativa.
Ejemplo 2 (Diastereómero I):
Rendimiento: 52 mg (26% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0,8 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 6H), 7,8 5 (d, 1H), 7,9 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 3 (Diastereómero II):
Rendimiento: 41 mg (20% del t.) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (d, 1H) ppm. 10 Ejemplo 4 (4R)-4-{-5-(Hidroximetil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
Se disuelven 3,00 g (6,80 mmol) del Ejemplo 3A en 20 ml de tetrahidrofurano seco, se añaden lentamente 6,80 ml (6,80 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano y se continúa con la agitación durante 30 minutos a
15 0 ºC. Se añade con cautela una disolución saturada de cloruro de amonio para hidrolizar el exceso de hidruro de litio y aluminio, seguido de 50 ml de acetato de etilo y de la adición gota a gota de agua para precipitar las sales inorgánicas. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:0 -95:5).
20 Rendimiento: 1,38 g (40% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,55 (s, 3H), 3,67 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,77 (t, 1H), 5,09 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,55 - 7,75 (m, 5H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 5
Ácido (4R)-[5-{[2-(carboximetoxi)etoxi]carbonil}-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,625 dihidropirimidin-1(2H)-il]acético
Se disuelven 80 mg (0,18 mmol) del Ejemplo 7A en 4 ml de tetrahidrofurano y se añaden 36 mg (0,9 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral). Después de agitación durante una hora a temperatura ambiente, se añaden 50 mg (0,36 mmol) de ácido bromoacético. Después de agitar a temperatura ambiente durante
5 cuatro horas, la mezcla se inactiva con metanol, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 21 mg (21% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,0 (s, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,5 - 3,7 (m, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 7,6
-
7,7 (m, 6H), 7,8 (m, 3H) ppm.
10 Ejemplo 6 4-(4-Cianofenil)-N-ciclopropil-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida
Se disuelven 100 mg (0,25 mmol) del Ejemplo 5A en 2 ml de tetrahidrofurano y se añaden 3 mg (0,02 mmol) de 4N,N-dimetilaminopiridina, 39 mg (0,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 156 mg (0,3 mmol) de hexafluorofosfato de
15 benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añaden 29 mg (0,5 mmol) de ciclopropilamina. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se evapora a sequedad al vacío y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 71 mg (62% del t.)
20 LC-MS (procedimiento 2): Tr = 3,98 min
MS (ESI pos): m/z = 441 (M+H)+.
De forma análoga a la del procedimiento para el Ejemplo 6, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo Nº
Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
7
Ejemplo 5A; 1-(3,4-diclorofenil)piperazina 61 4,32 (2) 614
8
Ejemplo 5A; 1-bencil-piperidin-4amina 26 3,49 (2) 574
9
Ejemplo 5A; piperazina-1carboxilato de metilo 66 3,96 (2) 528
10
Ejemplo 5A; 1-piridin-4-ilpiperazina 30 3,34 (2) 547
(continúa) (continúa)
Ejemplo Nº
Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
11
Ejemplo 5A; 1-(2-clorofenil) metanamina 44 4,20 (2) 525
12
Ejemplo 5A; 2-fluoroanilina 20 4,24 (2) 495
13
Ejemplo 5A; 2-(2-fluorofenil) etanamina 59 4,19 (2) 523
14
Ejemplo 5A; 1-(2- fluorofenil) metanamina 56 4,15 (2) 509
Ejemplo Nº
Estructura Materiales de partida Rendimiento [%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
15
Ejemplo 5A; 1,4’-bipiperidina 23 3,35 (2) 552
16
Ejemplo 5A; 1 propil-piperazina 64 3,24 (2) 514
17
Ejemplo 5A; piperidina-4carboxilato de etilo 73 4,10 (2) 541

Ejemplos 18 y 19
4-{5-[2-(Benciloxi)propanoil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
A una disolución agitada de 5-(benciloxi)hexano-2,4-diona (250 mg, 1,13 mmol; Ejemplo 8A), 4-cianobenzaldehído (149 mg, 1,13 mmol) y N-[3-(trifluorometil)fenil]urea (232 mg, 1,13 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añade éster de etilo del ácido polifosfórico (700 mg). Después de 16 horas, la disolución de la reacción se purifica directamente
5 por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 10:90 -90:10). Las fracciones que contienen el producto se concentran y se purifican de nuevo por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 10:90 -90:10).
Ejemplo 18 (Diastereómero I):
Rendimiento: 28 mg (4,75% del t.)
10 HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,86 min, Amax = 234 nm MS (ESI pos): m/z = 520 (M+H)+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,46 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,93 - 7,12 (m, 13H), 5,59 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,30 - 4,11 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,32 - 1,11 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 19 (Diastereómero II):
15 Rendimiento: 24,3 mg (4,12% del t.) HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,93 min, Amax = 232 nm MS (ESI pos): m/z = 520 (M+H)+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,48 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,90 - 7,13 (m, 13H), 5,48 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,50 - 4,27 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,4 Hz) ppm.
20 Ejemplo 20 4-{5-(Ciclobutilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
A una suspensión agitada de 1-ciclobutilbutano-1,3-diona (69 mg, 0,49 mmol), N-[3-(trifluorometil)fenil]urea (100 mg, 0,49 mmol) y 4-cianobenzaldehído (64,2 mg, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se añade éster de etilo del ácido polifosfórico (300 mg). La mezcla de la reacción se agita a reflujo durante 18 horas. Después de enfriamiento a
5 temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 10:90 -90:10).
Rendimiento: 54,6 mg (20% del t.)
LC-MS (procedimiento 5): Tr = 2,57 min
HPLC (procedimiento 6): Tr = 4,91 min, Amax = 200 nm
10 MS (ESI pos): m/z = 457 (M+NH4)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,39 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,98 - 7,48 (m, 8H), 5,36 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 2,22 - 1,40 (m, 6H), 1,94 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 21
4-{5-(Ciclohexilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 20. Rendimiento: 72,8 mg (27% del t.) LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,63 min HPLC (procedimiento 6): Tr = 5,18 min, Amax = 196 nm
MS (ESI pos): m/z = 485 (M+NH4)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,35 (d, 1H), 7,95 - 7,47 (m, 8H), 5,47 (d, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,88 0,92 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 22
4-{5-(Ciclopropilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 18. Rendimiento: 113 mg (52% del t.) LC-MS (procedimiento 5): Rt = 2,46 min
10 HPLC (procedimiento 6): Rt = 4,72 min, Amax = 202 nm
MS (ESI pos): m/z = 443 (M+NH4)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,38 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,91 - 7,51 (m, 8H), 5,53 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 0,93 - 0,72 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 23
15 (4R)-4-{5-(Ciclopropilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
Los enantiómeros del Ejemplo 22 se separan por HPLC preparativa en una fase quiral [selector de gel de sílice quiral en base a la poli(N-metacriloil-L-leucina-diciclopropilmetilamida); columna: 250 mm x 20 mm; gradiente: acetato de etilo 0-6 minutos, metanol 6-8 minutos, acetato de etilo 8-10 minutos; flujo: 25 ml/min; detección: UV 254 nm].
[a]20 = + 32,0 º (A = 589 nm, metanol, c = 633 mg / 100 ml).
Ejemplo 24
4-{5-(4-Metoxibenzoil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
5 El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 18. Rendimiento: 69,7 mg (28% del t.) LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,58 min HPLC (procedimiento 6): Tr = 4,83 min, Amax = 200 nm
MS (ESI pos): m/z = 492 (M+H)+ 10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 7,75 - 7,39 (m, 10H), 6,89 (d, 2H), 5,67 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,49 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 25
4-{5-[(2-Amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4il}benzonitrilo
15 El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 18. Rendimiento: 63 mg (26% del t.)
LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,22 min MS (ESI pos): m/z = 498 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : 8 = 7,78 - 7,20 (m, 9H), 6,56 - 6,40 (m, 2H), 5,69 (s a, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,93 (s, 3H)
ppm.
Ejemplo 26
[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclobutilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo
Una suspensión agitada de 4-{5-(ciclobutilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin
10 4-il}benzonitrilo (Ejemplo 20) (29 mg, 0,066 mmol) y carbonato potásico (16,4 mg, 0,12 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se trata con bromoacetato de terc-butilo (14,2 mg, 0,073 mmol) y después se agita a temperatura ambiente durante una noche (16 h). La disolución de la reacción se inactiva con agua (3 ml) y se extrae con éter dietílico (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran.
15 Rendimiento: 40 mg (94,4% del t.)
LC-MS (procedimiento 4): Tr = 3,05 min
HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,43 min, Amax = 234 nm
MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,80 - 7,55 (m, 8H), 5,58 (s a, 1H), 4,19 - 3,91 (m, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 2,40 - 20 0,85 (m, 6H), 1,94 (s, 3H), 1,26 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 27
[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 22 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 26. Rendimiento: 89 mg (100% del t.) 5 LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,93 min HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,27 min, Amax = 200 nm
MS (ESI pos): m/z = 540 (M+H)+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,95 - 7,54 (m, 8H), 5,73 (s, 1H), 4,16 - 3,83 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 0,91 - 0,72 (m, 4H) ppm.
10 Ejemplo 28 [6-(4-Cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 21 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para 15 el Ejemplo 26.
Rendimiento: 65 mg (90% del t.)
HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,65 min, Amax = 234 nm
MS (ESI pos): m/z = 582 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,90 - 7,52 (m, 8H), 5,68 (s, 1H), 4,20 - 3,88 (m, 2H), 2,78 - 2,66 (m, 1H), 1,72 (s, 20 3H), 1,69 - 1,00 (m, 10H), 1,29 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 29
[5-[(2-Amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)carbonil]-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin1(2H)-il]acetato de terc-butilo
5 El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 25 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 26. Rendimiento: 38 mg (60% del t.) LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,11 min MS (ESI pos): m/z = 611 (M+H)+ 10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 7,75 - 7,20 (m, 8H), 6,28 (s, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 15H) ppm.
Ejemplo 30
Ácido [6-(4-cianofenil)-5-(ciclobutilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il] acético
15 Se disuelve [6-(4-cianofenil)-5-(ciclobutilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]acetato de terc-butilo (Ejemplo 26) (35 mg, 0,063 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 5 minutos de agitación, la disolución se concentra al vacío y el residuo se purifica por HPLC (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 10:90 -90:10).
Rendimiento: 23,7 mg (65% del t.)
LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,51 min HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,82 min, Amax = 234 nm
MS (ESI pos): m/z = 498 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,5 (s a, 1H), 7,96 - 7,54 (m, 8H), 5,61 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 2,30 - 1,60 (m, 7H), 1,91 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 31
Ácido [6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]acético
10 El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 27 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 30. Rendimiento: 27,1 mg (35% del t.) LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,20 min HPLC (procedimiento 6): Tr = 4,47 min, Amax = 234 nm
15 MS (ESI pos): m/z = 484 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 13,0 (s a, 1H), 7,93 - 7,53 (m, 8H), 5,76 (s, 1H), 4,23 - 3,71 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 0,96 - 0,73 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 32
Ácido [6-(4-cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidina-1(2H)20 il]acético
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 28 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 30. Rendimiento: 18 mg (39% del t.) 5 LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,69 min HPLC (procedimiento 6): Tr = 5,01 min, Amax = 236 nm
MS (ESI pos): m/z = 526 (M+H)+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,5 (s a, 1H), 7,99 - 7,50 (m, 8H), 5,70 (s, 1H), 4,25 - 3,74 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,78 - 0,80 (m, 10H) ppm. 10 Ejemplo 33 [6-(4-Cianofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 24 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para 15 el Ejemplo 26.
Rendimiento: 141,2 mg (76% del t.)
HPLC (procedimiento 6): Tr = 5,36 min, Amax = 189 nm
MS (ESI pos): m/z = 606 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 7,79 - 7,40 (m, 8H), 7,38 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,62 (s, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,88 (s, 20 3H), 3,39 (d, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 34
Ácido [6-(4-cianofenil)-5-(4-metoxibenzoil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidina-1(2H)-il]acético
El compuesto del título se prepara partir del Ejemplo 33 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el 5 Ejemplo 30. Rendimiento: 81 mg (81% del t.) LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,34 min HPLC (procedimiento 6): Tr = 4,75 min, Amax = 200 nm
MS (ESI pos): m/z = 550 (M+H)+
10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,72 (s a, 1H), 7,96 - 7,54 (m, 10H), 6,98 (d, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,19 (d, 1H), 1,41 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 35
3-{[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)
il]metil}benzoato de terc-butilo
El hidruro sódico (12,1 mg, 0,31 mmol; suspensión en aceite mineral al 60%) se lava con pentano (3 x 3 ml), después se trata con una disolución de 4-{5-(ciclopropilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo (Ejemplo 22) (100 mg, 0,235 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 5 minutos, la reacción se trata con una disolución de 3-(bromometil)benzoato de terc-butilo (77 mg, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y después se agita a temperatura ambiente durante una noche (16 h). La mezcla de reacción se inactiva con agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El producto en bruto
5 se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 10:90 -90:10).
Rendimiento: 124 mg (84% del t.)
LC-MS (procedimiento 3): Tr = 3,04 min
HPLC (procedimiento 6): Tr = 5,59 min, Amax = 198 nm
MS (ESI pos): m/z = 616 (M+H)+
10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,73 - 7,58 (m, 4H), 7,54 - 7,35 (m, 6H), 5,50 (s, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,08 - 0,79 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 36
Ácido 3-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]metil}benzoico
15 El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 35 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 30, con la excepción de que el tiempo de reacción es de 30 minutos y el compuesto del título se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 30:70 -90:10). Rendimiento: 67 mg (82% del t.)
20 LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,59 min MS (ESI pos): m/z = 560 (M+H)+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,90 (s a, 1H), 7,86 - 7,35 (m, 12H), 5,68 (s, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 2,21
(m, 1H), 1,95 (s, 3H), 0,95 - 0,76 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 37
25 4-({4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}carbonil)piperidina-1carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 18.
Rendimiento: 20 mg (2% del t.)
LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,73 min
5 HPLC (procedimiento 6): Tr = 5,09 min, Amax = 196 nm
MS (ESI pos): m/z = 569 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,40 (d a, 1H), 8,17 - 7,19 (m, 8H), 5,51 (d a, 1H), 4,00 - 3,70 (m, 1H), 3,03 - 2,39
(m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,56 - 1,00 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 38
10 3-{[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]metil}benzoato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 21 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 35. 15 Rendimiento: 65 mg (46% del t.) LC-MS (procedimiento 3): Tr = 3,31 min
MS (ESI pos): m/z = 658 (M+H)+ RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,90 - 7,39 (m, 12 H), 5,58 (s, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,70 - 0,85 (m, 10 H) ppm.
Ejemplo 39
4-({3-(2-Terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5il}carbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
5 Una suspensión agitada de 4-({4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5il}carbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 37) (43 mg, 0,08 mmol) y carbonato potásico (19 mg, 0,14 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) se trata con bromoacetato de terc-butilo (16 mg, 0,08 mmol), después se agita a temperatura ambiente durante una noche (16 h). La disolución de la reacción después se diluye con metanol (7 ml) y se purifica directamente por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 10:90 -90:10).
10 Rendimiento: 26,5 mg (51% del t.)
LC-MS (procedimiento 3): Tr = 3,02 min
MS (ESI pos): m/z = 682 (M+H)+
HPLC (procedimiento 6): Tr = 5,44 min, Amax = 234 nm
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,43 - 7,34 (m, 8H), 5,71 (s, 1H), 4,22 - 3,74 (m, 4H), 3,10 - 2,39 (m, 4H), 1,84 (s, 15 3H), 1,88 - 1,69 (m, 1H), 1,54 - 1,00 (s, 20H) ppm.
Ejemplo 40
Ácido 3-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]metil}benzoico
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 38 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 30, con la excepción de que el tiempo de reacción es de 30 minutos y el compuesto del título se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 30:70 -90:10).
Rendimiento: 40 mg (77% del t.)
5 HPLC (procedimiento 6): Tr = 5,15 min, Amax = 200 nm
MS (ESI pos): m/z = 602 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,95 (s, 1H), 7,94 - 7,40 (m, 12H), 5,51 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 2,77 2,60 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,68 - 1,36 (m, 5H), 1,29 - 0,90 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 41
10 {4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}fosfonato de dietilo
Una disolución de (2-oxopropil)fosfonato de dietilo (250 mg, 1,29 mmol), 4-cianobenzaldehído (168,84 mg, 1,29 mmol), N-[3-(trifluorometil)fenil]urea (263 mg, 1,29 mmol) y éster de etilo del ácido polifosfórico (0,70 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se calienta a reflujo durante una noche con agitación. La disolución de la reacción se purifica
15 directamente por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 10:90 -90:10). Las fracciones que contienen el producto se concentran al vacío y se vuelven a purificar por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60 con diclorometano / metanol como eluyente.
Rendimiento: 20 mg (3% del t.)
HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,31 min, Amax = 236 nm
20 MS (ESI pos): m/z = 494 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,39 - 8,27 (m, 1H), 7,07 - 7,48 (m, 8H), 4,98 - 4,84 (m, 1H), 3,79 - 3,19 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,05 (t, 3H), 0,95 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 42
5-{[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]metil}-225 furoato de metilo
A una suspensión agitada de 4-{5-(ciclopropilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo (Ejemplo 22) (150 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (98 mg, 0,71 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añade 5-(clorometil)-2-furoato de metilo (92 mg, 0,53 mmol). La suspensión se agita a
5 temperatura ambiente durante una noche (16 h), después se añade 5-(clorometil)-2-furoato de metilo (6,1 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (49 mg, 0,35 mmol) adicional y la suspensión se agita durante 72 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluye con metanol (5 ml) y se purifica directamente por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 10:90 -90:10). El compuesto del título se aísla en forma de un sólido amorfo parduzco.
Rendimiento: 72 mg (35% del t.)
10 LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,75 min
MS (ESI pos): m/z = 564 (M+H)+
HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,98 min, Amax = 196 nm
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,99 - 7,41 (m, 8H), 7,13 (d, 1H, J = 3,58 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 3,58 Hz), 5,73 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,03 - 0,73 (m, 4H) ppm.
15 Ejemplo 43
2-{[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]metil}
1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo
A una suspensión agitada de 4-{5-(ciclopropilcarbonil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo (Ejemplo 22) (150 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (98 mg, 0,71 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añade 2-(clorometil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (93 mg, 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche, se añaden un equivalente adicional de carbonato potásico (0,35 mmol) y de 2-(clorometil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (0,35 mmol) y la disolución se agita 72 horas adicionales. La mezcla de reacción se inactiva con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por HPLC (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 30:70 -90:10).
Rendimiento: 74 mg (37% del t.)
LC-MS (procedimiento 5): Tr = 2,61 min
MS (ESI pos): m/z = 565 (M+H)+
HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,78 min, Amax = 196 nm
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,68 (s, 1H), 7,92 -7,48 (m, 8H), 5,84 (s, 1H), 4,91 - 4,51 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 0,96 - 0,72 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 44
2-[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]-N-[(4cianofenil)sulfonil]acetamida
Una mezcla de ácido [6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6dihidropirimidin-1(2H)-il]acético (Ejemplo 31) (100 mg, 0,21 mmol), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (41,5 mg, 0,23 mmol), 4-cianobenceno-1-sulfonamida (41,5 mg, 0,23 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (28 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (4 ml) se agita durante 48 horas. El producto se extrae con diclorometano, se lava con ácido clorhídrico 2 N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 10:90 -90:10).
Rendimiento: 45 mg (33% del t.)
LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,56 min
MS (ESI pos): m/z = 648 (M+H)+
HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,83 min, Amax = 198 nm
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,22 - 7,98 (m, 4H), 7,93 - 7,45 (m, 9H), 5,65 (s, 1H), 4,30 - 3,63 (m, 2H), 2,34 2,13 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 0,98 - 0,70 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 45
2-[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]-N-[(2,2,2trifluoroetil)sulfonil]acetamida
Se agita durante 48 horas una mezcla de ácido [6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acético (Ejemplo 31) (100 mg, 0,21 mmol), 2,2,2trifluoroetanosulfonamida (37 mg, 0,23 mmol), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (47 mg, 0,23 mmol) y 4
5 dimetilaminopiridina (28 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (4 ml). El producto en bruto se extrae con diclorometano (100 ml), se lava con ácido clorhídrico 2 N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida con gel de sílice 60 (50 g) y ciclohexano/acetato de etilo 2:1 como eluyente.
Rendimiento: 73 mg (56% del t.)
10 MS (ESI pos): m/z = 629 (M+H)+
HPLC (procedimiento 1): Tr = 4,84 min, Amax = 234 nm
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,94 - 7,48 (m, 9H), 5,75 (s, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,08 (c, 2H), 3,12 (d, 1H), 2,44 2,25 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 0,99 - 0,72 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 46
15 5-{[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]metil}-2furoato de metilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 21 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 42, con la excepción de que solamente se usan 1,5 equivalentes de 5-(clorometil)-2-furoato de metilo y 2 20 equivalentes de carbonato potásico. El compuesto del título se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 30:70 -90:10).
Rendimiento: 65 mg (34% del t.)
LC-MS (procedimiento 4): Tr = 3,10 min MS (ESI pos): m/z = 606 (M+H)+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,95 - 7,48 (m, 8H), 7,19 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,43
(d, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,70 -0,97 (m, 10H).
Ejemplo 47
2-{[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]metil}1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 21 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para 10 el Ejemplo 43, con la excepción de que solamente se usan 2 equivalentes de carbonato potásico y 1,5 equivalentes
de 2-(clorometil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo. El tiempo de reacción es de 72 horas.
Rendimiento: 80 mg (41% del t.)
LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,76 min
MS (ESI pos): m/z = 607 (M+H)+
15 HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,41 min, Amax = 194 nm
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,71 (s, 1H), 7,93 - 7,54 (m, 8H), 5,74 (s, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,80 (s,
3H), 2,79 - 2,67 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,69 - 0,97 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 48
Ácido 5-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-l(2H)20 il]metil}-2-furoico
Una disolución agitada de 5-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6dihidropirimidin-1(2H)-il]metil}-2-furoato de metilo (Ejemplo 42) (50 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se trata con una disolución de hidróxido de litio (2,34 mg, 0,1 mmol) en agua (1,5 ml). Después de tres horas de
5 agitación a temperatura ambiente, se añade hidróxido de litio (2,34 mg, 0,1 mmol) adicional. La disolución de la reacción se agita durante una noche (16 h), después se deja reposar durante 48 h. La disolución se acidifica con ácido clorhídrico 1 N (500 Jl). Después de 5 minutos de agitación, se obtiene un precipitado. Se añade metanol (3 ml) y la disolución de la reacción en crudo se purifica directamente por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 30:70 -90:10). El compuesto del título se aísla en forma de un sólido de color parduzco.
10 Rendimiento: 27,5 mg (56,4% del t.)
HPLC (procedimiento 6): Tr = 4,71 min, Amax = 244 nm
MS (ESI pos): m/z = 550 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 13,1 (s a, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 4H), 7,74 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 0,98 - 0,75 (m, 4H) ppm.
15 Ejemplo 49
2-[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]-N-[(4
cianofenil)sulfonil]acetamida El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 32 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 44, con la excepción de que el compuesto del título se purifica por HPLC (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 30:70 -90:10).
Rendimiento: 65 mg (48% del t.)
5 LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,93 min MS (ESI pos): m/z = 690 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,28 min, Amax = 198 nm RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,57 (s a, 1H), 8,06 (dd, 4H), 7,84 (d, 2H), 7,75 - 7,62 (m, 3H), 7,58 - 7,49 (m,
3H), 5,56 (s, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,68 - 0,93 (m, 10H) ppm.
10 Ejemplo 50 2-[6-(4-Cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]-N-[(2,2,2trifluoroetil)sulfonil]acetamida
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 32 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para 15 el Ejemplo 45, con la excepción de que el compuesto del título se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/agua 30:70 -90:10). Rendimiento: 52 mg (40% del t.) HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,30 min, Amax = 238 nm MS (ESI pos): m/z = 671 (M+H)+ 20 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,89 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (t, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,91 - 0,96 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 51
Ácido 2-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxílico
25 A una disolución agitada de 2-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6dihidropirimidin-1(2H)-il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 43) (50 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añade una disolución de hidróxido de litio (4,24 mg, 0,18 mmol) en agua (1,5 ml). La
5 disolución de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche (16 h). El pH de la disolución se ajusta a un pH inferior a 7 con ácido clorhídrico 1 N (500 Jl). Después de 5 minutos de agitación, se obtiene un precipitado. Se añade metanol (3 ml) y la disolución de la reacción en bruto se purifica directamente por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 30:70 -90:10). El compuesto del título se aísla en forma de un sólido incoloro.
10 Rendimiento: 41 mg (84% del t.)
LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,22 min
MS (ESI pos): m/z = 551 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 13,01 (s a, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90 - 7,52 (m, 8H), 5,84 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 0,96 - 0,73 (m, 4H) ppm.
15 Ejemplo 52
Ácido 5-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]metil}-2-furoico
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 46 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para 20 el Ejemplo 48, con la excepción de que el compuesto del título se purifica por HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 10:90 -90:10).
Rendimiento: 43 mg (77% del t.) HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,20 min, Amax = 202 nm LC-MS (procedimiento 4): Tr = 2,80 min MS (ESI pos): m/z = 592 (M+H)+
5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 13,0 (s a, 1H), 7,90 - 7,65 (m, 5H), 7,63 - 7,46 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 2,77 - 2,63 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,68 - 1,37 (m, 5H), 1,31 - 0,93 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 53
Ácido 2-{[6-(4-cianofenil)-5-(ciclohexilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)10 il]metil}-1,3-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 47 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 51, con la excepción de que el compuesto del título se purifica por HPLC preparativa (columna RP 18; eluyente: acetonitrilo/ácido fórmico ac. al 0,1% 10:90 -90:10).
15 Rendimiento: 46 mg (84% del t.) LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,52 min MS (ESI pos): m/z = 593 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,07 min, Amax = 194 nm RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 13,0 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,83 - 7,60 (m, 4H), 7,58 (d, 2H), 5,72
20 (s, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 2,80 - 2,66 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,69 - 0,95 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 54
2-({4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}carbonil)piperidina-1carboxilato de bencilo Una mezcla agitada de 2-acetoacetilpiperidina-l-carboxilato de bencilo (Ejemplo 10A) (1,74 g, 5,74 mmol), 4cianobenzaldehído (752 mg, 5,74 mmol), N-[3-(trifluorometil)fenil]urea (976 mg, 4,78 mmol) y el anhídrido del 2,4,6trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (6,1 g, 9,5 mmol) en metil terc-butil éter (44 ml) se calienta a
5 reflujo durante una noche (16 h). El producto se extrae con metil terc-butil éter (300 ml), se lava con una disolución ac. saturada de bicarbonato sódico (200 ml), se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía con gel de sílice 60 usando como eluyente ciclohexano / acetato de etilo.
Rendimiento: 858 mg (30% del t.)
HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,16 min, Amax = 232 nm
10 MS (ESI pos): m/z = 603 (M+H)+ LC-MS (procedimiento 3): Tr = 2,66 min RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 7,8 - 7,1 (m, 14H), 5,80 - 4,80 (m, 3H), 4,2 - 3,8 (m, 1H), 3,3 - 2,9 (m, 2H), 1,5 (s,
3H), 2,1 - 0,8 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 55
15 2-({3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5il}carbonil)piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 54 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 26. Rendimiento: 53 mg (18% del t.) LC-MS (procedimiento 3): Tr = 3,08 min 5 HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,62 min, Amax = 234 nm
MS (ESI pos): m/z = 712 (M+H)+
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 8 = 7,72 - 7,12 (m, 13H), 5,64 - 4,56 (m, 5H), 4,18 - 3,92 (m, 1H), 3,52 - 3,12 (m, 2H), 2,35 - 0,73 (m, 6H), 1,52 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 56
10 Ácido [5-({1-[(benciloxi)carbonil]piperidin-2-il}carbonil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6dihidropirimidin-(2H)-il]acético
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 55 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 30.
15 Rendimiento: 35 mg (84% del t.)
HPLC (procedimiento 1): Tr = 5,70 min, Amax = 254 nm RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,5 (s a, 1H), 7,91 - 7,01 (m, 13H), 5,86 (d, 1H), 5,40 - 5,25 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,00 - 4,76 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,93 - 3,68 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,9 - 0,7 (m, 8H) ppm.
De forma análoga a la del procedimiento para el Ejemplo 2A, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo Nº
Estructura Material de partida Rendimiento [%] Rt [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
57
Ejemplo 11A 72 5,50 (1) 656
(continúa)
Ejemplo Nº
Estructura Material de partida Rendimiento [%] Rt [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
58
Ejemplo 12A 13 5,22 (6) 564
Ejemplo 59
Terc-butil ({4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}carbonil)malonato de bencilo
Se disuelven 1401 mg (5,60 mmol) de terc-butil malonato de bencilo en 4 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón. La disolución se enfría a 0 ºC, se añaden 156 mg (3,92 mmol) de hidruro sódico y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se añaden, en forma de una disolución, 580 mg (1,12 mmol) del Ejemplo 16A en 6 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante una noche. La mezcla
10 se reparte entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N, la fase orgánica se lava secuencialmente con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2:1 -0:1) y a partir de entonces por RP-HPLC con un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 270 mg (38% del t.) en forma de una mezcla de diastereómeros.
15 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,21/1,36 (2s, 9H), 1,88/1,92 (2s, 3H), 4,95 (s, 1H), 5,10 - 5,23 (m, 2H), 5,47/5,51 (2d, 1H), 7,21 - 7,90 (m, 13H), 8,58/8,61 (2d, 1H) ppm.
Ejemplo 60
3-{4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}-3-oxopropanoato de bencilo Se disuelven 100 mg (0,16 mmol) del Ejemplo 59 en 2 ml de diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporan al vacío y el producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
5 Rendimiento: 39 mg (42% del t.)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,99 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,48 (d, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,48 - 7,55 (d a, 1H), 7,60 - 7,73 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,55 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 61
(4R)-4-(4-Cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de 2-(benciloxi)10 2-oxoetilo
Se disuelven 200 mg (0,50 mmol) del Ejemplo 6A en 2,0 ml de dimetilformamida. Se añaden 456 mg (1,99 mmol) de bromoacetato de bencilo y 100 mg (1,00 mmol) de trietilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N, la fase orgánica se lava
15 secuencialmente con agua y una disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:1 -0:1).
Rendimiento: 260 mg (95% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2,05 (s, 3H), 4,74 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,41 (d, 1H), 7,28 - 7,42 (m, 5H), 7,53 (d, 20 1H), 7,61 (d, 2H), 7,65 - 7,75 (m, 2H), 7,77 - 7,86 (m, 3H), 8,45 (d, 1H) ppm.
De forma análoga a la del procedimiento para el Ejemplo 13A, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo Nº
Estructura Material de partida Rendimiento[%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
62
Ejemplo 57 60 5,91 (1) 770
63
Ejemplo 58 62 5,58 (1) 678
Ejemplo 64
3-(2-Terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5carboxilato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etilo
5 70 mg (0,12 mmol) del Ejemplo 15A y 521 mg (3,23 mmol) de carbamato de terc-butil-N-hidroxietilo se hacen reaccionar a 100 ºC durante 150 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetonitrilo y se purifica usando RP-HPLC preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 41,9 mg (52% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,28 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,03 - 3,18 (m, 2H), 3,80 - 4,1 (m, 4H), 10 5,10 (s, 1H), 6,82 - 6,95 (m, 1H), 7,60 - 7,93 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 65
3-(2-Terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5
carboxilato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo El compuesto del título se sintetiza de forma análoga a la del Ejemplo 64 a partir del Ejemplo 15A usando N-(2hidroxietil)-2-pirrolidona en lugar de carbamato de terc-butil-N-hidroxietilo.
Rendimiento: 74% del t.
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,30 (s, 9H), 1,81 (c, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,13 (t, 2H), 3,13 - 3,5 (m, 4H), 3,84 (d, 1H), 4,00 - 4,20 (m, 3H), 5,52 (s, 1H), 7,60 - 7,92 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 66
3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5carboxilato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
El compuesto del título se sintetiza de forma análoga a la del Ejemplo 64 a partir del Ejemplo 15A usando hidroxiacetato de bencilo en lugar de carbamato de terc-butil-N-hidroxietilo.
Rendimiento: 32% del t.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,30 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,87 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 5,12 (s, 1H), 15 5,60 (s, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 5 H), 7,60 - 7,85 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 67
Ácido [6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-5-{[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi]carbonil}-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6dihidropirimidin-1(2H)-il]acético
Se disuelven 34,9 mg del Ejemplo 65 en 2 ml de diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se evaporan al vacío y el resto se purifica por RP-HPLC usando un gradiente de agua/acetonitrilo.
5 Rendimiento: 18 mg (57% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,81 (c, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,13 (t, 2H), 3,10 - 3,55 (m, 4H), 3,72 (d, 1H), 4,00 4,22 (m, 3H), 5,52 (s, 1H), 7,58 - 7,93 (m, 8H), 12,75 (s a, 1H) ppm.
Ejemplo 68
[6-(4-Cianofenil)-4-metil-5-{[(metilsulfonil)amino]carbonil}-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)10 il]acetato de terc-butilo
Se disuelven 100 mg (0,19 mmol) del Ejemplo 14A, 36,9 mg (0,39 mmol) de metanosulfonamida, 44,0 mg (0,21 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 26,1 mg (0,21 mmol) de 4-N,N-dimetilaminopiridina en diclorometano seco (2 ml) y se hacen reaccionar durante una noche. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se lava secuencialmente con
15 ácido clorhídrico 2 M, agua y una disolución saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo/ácido acético, 50:50:1).
Rendimiento: 50 mg (41% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,28 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 4,01 (d, 1H), 5,60 (s, 1H),
7,56 - 7,95 (m, 8H), 11,70 (s a, 1H) ppm. De forma análoga a la del procedimiento para el Ejemplo 68, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo Nº
Estructura Material de partida Rendimiento [%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
69
Ejemplo 14A; 2,2,2-trifluoroetanosulfonamida 71 5,12 (1) 661
70
Ejemplo 14A; 4-fluorobencenosulfonamida 43 5,17 (1) 673
71
Ejemplo 5A; metanosulfonamida 6 4,17 (6) 479
72
Ejemplo 5A; 2,2,2-trifluoroetanosulfonamida 76 4,51 (6) 547
(continúa)
Ejemplo Nº
Estructura Material de partida Rendimiento [%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
73
Ejemplo 5A; cianobencenosulfonamida 67 4,49 (6) 566
Ejemplo 74
Ácido [6-(4-cianofenil)-4-metil-5-{[(metilsulfonil)amino]carbonil}-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin1(2H)-il]acético
5 Se disuelven 45,6 mg (0,08 mmol) del Ejemplo 68 en 2 ml de diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporan al vacío y el resto se purifica por RP-HPLC con un gradiente de agua/acetonitrilo. Rendimiento: 13 mg (31% del t.) 10 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,28 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 7,52 - 8,10 (m, 8H), 11,70 (s a, 1H), 12,70 (s a, 1H) ppm. De forma análoga a la del procedimiento para el Ejemplo 74, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo Nº
Estructura Material de partida Rendimiento [%] Tr [min] (procedimiento) Masa [M+H]+
75
Ejemplo 69 41 4,56 (1) 605
76
Ejemplo 70 73 4,59 (1) 617
Ejemplo 77
[6-(4-Cianofenil)-5-(hidroximetil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de tercbutilo
Se disuelven 50 mg (0,13 mmol) del Ejemplo 1 en 1 ml de tetrahidrofurano, se añaden 10,8 mg (0,27 mmol) de hidruro sódico y la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 27 mg (0,14 mmol) de bromoacetato de terc-butilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade una disolución
10 ac. saturada de cloruro de amonio y la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo).
Rendimiento: 17,7 mg (27% del t.)
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,30 (s, 9H), 1,56 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,92 - 4,12 (m, 2H), 4,82 (t, 1H), 5,25 (s, 1H), 7,52 - 7,80 (m, 6H), 7,88 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 78
Ácido 3-{4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}propanoico
Se suspenden 45,0 mg (0,057 mmol) del Ejemplo 17A y 5,00 mg paladio sobre carbón vegetal (10%) en 5 ml de etanol y se hidrogena en 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 minutos. La mezcla de reacción se filtra sobre celite y el residuo se lava con etanol. El filtrado se evapora a sequedad al vacío y el resto se calienta sin
10 disolvente a 130 ºC en una atmósfera de argón durante 20 minutos. El producto en bruto se purifica por RP-HPLC con un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 9 mg (26% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,53 (s, 3H), 1,92 - 2,42 (m, 4H), 4,93 (s, 1H), 7,50 - 7,94 (m, 9H), 12,08 (s a, 1H) ppm.
15 Ejemplo 79
Ácido ({(4R)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}metil)malónico
Se suspenden 200 mg (0,25 mmol) del Ejemplo 19A y 5,0 mg paladio sobre carbón vegetal (10%) en 10 ml de etanol y se hidrogena en 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtra sobre celite y el residuo se lava con etanol. El filtrado se evapora a sequedad al vacío y el producto en bruto se purifica por RP-HPLC con un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 87 mg (72% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,5 (s, 3H), 2,2 (dd, 2H), 2,6 (dd, 2H), 3,5 (dd, 1H), 5,0 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 12,8 (s a, 2H) ppm.
Ejemplo 80
Ácido 3-{(4R)-4-(4-cianofenil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il}propanoico
Se calientan 40 mg (0,08 mmol) del Ejemplo 79 sin disolvente a 130 ºC en una atmósfera de argón durante 20 minutos. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: diclorometano/metanol 20:1).
Rendimiento: 36 mg (99% del t.)
15 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,5 (s, 3H), 1,9 - 2,2 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 7,50 - 7,7 (m, 6H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 12,1 (s a, 1H) ppm.
Ejemplos 81 y 82
4-{(4R)-5-(1-Hidroxietil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo Se disuelven 300 mg (0,75 mmol) del Ejemplo 18A en 5 ml de tetrahidrofurano. A 0 ºC, se añaden lentamente 28,5 mg (0,75 mmol) de hidruro de litio y aluminio (en forma de una disolución 1 M en tetrahidrofurano). La disolución de color rojo oscuro se agita a 0 ºC durante 30 minutos, después se añade agua. El pH se ajusta a 3-4 con ácido clorhídrico1 N. El producto en bruto se extrae con acetato de etilo y se purifica y se separa por cromatografía en
5 columna (sílice, eluyente: diclorometano/metanol 40:1).
Ejemplo 81 (Diastereómero I):
Rendimiento: 15 mg (5% del t.) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,2 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (d, 1H) ppm.
10 Ejemplo 82 (Diastereómero II): Rendimiento: 15 mg (5% del t.) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0,8 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 - 7,7
(m, 5H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 83
15 4-{5-(4-Bromobenzoil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
Se suspenden 4,23 g (20,74 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 2,72 g (20,74 mmol) de 4-cianobenzaldehído, 5,00 g (20,74 mmol) de 1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona y 6,5 g del éster de etilo del ácido polifosfórico en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a reflujo durante 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el
20 disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 5,32 g (45% del t.)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,4 (s, 3H), 5,4 (d, 1H), 7,6 - 7,9 (m, 12H), 8,4 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 84
25 [5-(4-Bromobenzoil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo
Se disuelven 5,32 g (9,85 mmol) del Ejemplo 83 en 150 ml de tetrahidrofurano y se añaden lentamente 0,98 g (24,61 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral). Después de agitación durante una hora a temperatura ambiente, se añaden 2,88 g (14,77 mmol) de bromoacetato de terc-butilo. Después de agitación a
5 temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se inactiva con agua, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 10:1, 5:1).
Rendimiento: 3,12 g (48% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 7,7 (m, 7H), 7,8 (m, 5H) ppm.
10 Ejemplo 85
Ácido [5-(4-bromobenzoil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-di-hidropirimidin-1(2H)-il] acético
Se disuelven 100 mg (0,15 mmol) del Ejemplo 84 en 10 ml de diclorometano y 0,25 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se evaporan al vacío y el resto se purifica 15 por RP-HPLC usando un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 47 mg (52% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,4 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,7 (s, 1H), 7,7 (m, 8H), 7,8 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 86
[5-(Bifenil-4-ilcarbonil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de 20 terc-butilo
Se disuelven 100 mg (0,15 mmol) del Ejemplo 84 en 5 ml de N,N-dimetilformamida en una atmósfera de argón y se añaden 19 mg (0,15 mmol) de ácido fenilborónico, 100 mg (0,31 mmol) de carbonato de cesio y 5 mg de dicloro[bis(trifenilfosfino)paladio. La mezcla de reacción se agita a 120 ºC durante 18 horas. El producto se purifica
5 por RP-HPLC usando un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 39 mg (39% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,3 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,7 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,7 - 7,9 (m, 14H) ppm.
Ejemplo 87
10 Ácido [5-(bifenil-4-ilcarbonil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]acético
Se disuelven 30 mg (0,05 mmol) del Ejemplo 86 en 2 ml de diclorometano y en 0,07 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se evaporan al vacío y el resto se purifica 15 por RP-HPLC usando un gradiente de agua/acetonitrilo.
Rendimiento: 23 mg (83% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,7 (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,6 - 7,9 (m, 14H) ppm.
Ejemplo 88
4-{5-(4-Nitrobenzoil)-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il}benzonitrilo
Se suspenden 9,85 g (48,27 mmol) de N-[3-(trifluorometil)fenil]urea, 6,33 g (48,27 mmol) de 4-cianobenzaldehído,
5 10,00 g (48,27 mol) de 1-(4-nitrofenil)butano-1,3-diona y 15 g del éster de etilo del ácido polifosfórico en 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a reflujo durante 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con las mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 7,84 g (32% del t.)
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,4 (s, 3H), 5,4 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 3H), 8,3 (m, 2H), 8,5 (d, 1H) ppm.
Ejemplo 89
[5-(4-Nitrobenzoil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il] acetato de tercbutilo
Se disuelven 5,27 g (10,41 mmol) del Ejemplo 88 en 150 ml de tetrahidrofurano y se añaden lentamente 1,04 g (26,02 mmol) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral). Después de agitación durante una hora a temperatura ambiente, se añaden 3,04 g (15,61 mmol) de bromoacetato de terc-butilo. Después de agitación a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se inactiva con agua, el disolvente se retira al vacío y el residuo
20 se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1, 5:1).
Rendimiento: 0,16 g (3% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,3 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,8 - 7,9 (m, 6H), 8,3 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 90
[5-(4-Aminobenzoil)-6-(4-cianofenil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il]acetato de terc-butilo
Se suspenden 160 mg (0,26 mmol) del Ejemplo 89 y 5 mg de paladio sobre carbón vegetal (10%) en 20 ml de tetrahidrofurano y se hidrogena en 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
10 reacción se filtra sobre celite, el filtrado se evapora a sequedad al vacío y el producto en bruto se purifica por RP-HPLC con un gradiente de agua/ acetonitrilo.
Rendimiento: 69 mg (45% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,2 (m, 2H), 6,5 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 4H) ppm.
15 Ejemplo 91
[(6R)-6-(4-Cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-(2H)-il]acetato
de terc-butilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 23 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para 20 el Ejemplo 26.
Rendimiento: 108 mg (85% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,90 - 7,58 (m, 8H), 5,74 - 5,67 (m, 1H), 4,15 - 3,85 (m, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 0,90 - 0,73 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 92
Ácido [(6R)-6-(4-cianofenil)-5-(ciclopropilcarbonil)-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin-1(2H)il]acético
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 91 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 30.
10 Rendimiento: 80 mg (89% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 12,62 (s a,1H), 7,91 - 7,55 (m, 8H), 5,77 (s, 1H), 4,23 - 3,70 (m, 2H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 0,94 - 0,72 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 93
4-(5-[(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)carbonil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-415 il}benzonitrilo
A una disolución agitada del Ejemplo 20A (120 mg, 0,64 mmol), N-[3-(trifluorometil)fenil]urea (109 mg, 0,54 mmol) y 4-cianobenzaldehído (84,5 mg, 0,64 mmol) en metil terc-butil éter (5 ml) se añade 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (683 mg, 1 mmol). La disolución se calienta a reflujo durante una noche en argón, 20 después se enfría a temperatura ambiente, se inactiva con agua (200 ml) y se extrae con metil terc-butil éter (3 x 100
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 15 mg (5% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 8,48 (m, 1H), 8,00 - 7,38 (m, 8H), 5,66 - 5,40 (m, 1H), 4,99 - 4,74 (m, 1H), 4,16 3,85 (m, 2H), 1,94 (d, 3H), 1,35 - 1,11 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 94
4-{5-(Ciclohexilcarbonil)-3-[2-(dietilamino)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4il}benzonitrilo
10 A una disolución agitada del Ejemplo 21 (780 mg, 1,67 mmol) en THF (25 ml) se añade hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 653 mg, 2,53 mmol). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, después se añade 2-bromo-N,N-dietiletanamina (653 mg, 2,53 mmol) y la disolución se agita durante una noche (16 h) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactiva con metanol (10 ml), se concentra y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa.
15 Rendimiento: 175 mg (18% del t.)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,98 - 7,50 (m, 8H), 5,71 (s, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,86 2,76 (m, 1H), 2,69 - 2,30 (m, 4H), 1,77 (s, 3H), 1,73 -1 ,00 (m, 10H), 0,93 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 95
4-{5-(Ciclopropilcarbonil)-3-[2-(dietilamino)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-420 il}benzonitrilo
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 22 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 94.
Rendimiento: 235 mg (59% del t.)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,93 - 7,54 (m, 8H), 5,81 (s, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,60 2,56 (m, 5H), 1,92 (s, 3H), 0,97 - 0,78 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 96
[6-(4-Cianofenil)-5-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)carbonil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin1(2H)-il]acetato de terc-butilo
10 El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 93 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 26.
Rendimiento: 145 mg (62% del t.) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,92 - 7,56 (m, 8H), 5,77 y 5,62 (s, 1H; diastereómeros A y B), 4,97 y 4,82 (t, 1H; diastereómeros A y B), 4,19 - 3,83 (m, 4H), 1,96 y 1,93 (s, 3H; diastereómeros A y B), 1,34 - 1,20 (m, 15H) ppm.
15 Ejemplo 97
[6-(4-Cianofenil)-5-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)carbonil]-4-metil-2-oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidropirimidin
1(2H)-il]acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 93 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 26.
Rendimiento: 77 mg (65% del t.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7,94 - 7,55 (m, 8H), 5,81 y 5,66 (s, 1H; 2 diastereómeros), 4,99 y 4,87 (t, 1H; 2 diastereómeros), 4,35 - 3,85 (m, 4H), 3,57 y 3,55 (s, 3H; 2 diastereómeros), 1,95 y 1,92 (s, 3H; 2 diastereómeros), 1,25 (dd, 6H) ppm.
Ejemplo 98
4-{(4R)-5-(Ciclopropilcarbonil)-3-[2-(dietilamino)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin4-il}benzonitrilo
Los enantiómeros del Ejemplo 95 se separan por HPLC preparativa sobre una fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 Jm; 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 con dietilamina al 0,2%; flujo 15 ml/min; temperatura 25 ºC; detección 220 nm].
Tr = 4,58 min. [Daicel Chiralpak AD-H, 5 Jm; 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 con 15 dietilamina al 0,2%; flujo 1,0 ml/min; temperatura 35 ºC; detección 220 nm].
Ejemplo 99
4-{(4R)-5-(Ciclohexilcarbonil)-3-[2-(dietilamino)etil]-6-metil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin
4-il}benzonitrilo
20 Los enantiómeros del Ejemplo 94 se separan por HPLC preparativa sobre una fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 Jm; 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 con dietilamina al 0,2%; flujo 15 ml/min; temperatura 25 ºC; detección 220 nm].
Tr = 4,24 min. [Daicel Chiralpak AD-H, 5 Jm; 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 con dietilamina al 0,2%; flujo 1,0 ml/min; temperatura 35 ºC; detección 220 nm].
C. Ejemplos operativos relacionados con las composiciones farmacéuticas
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera:
Comprimido
Composición:
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparación:
La mezcla del compuesto activo, lactosa y almidón se granula con una disolución (m/m) del PVP al 5% en agua. Después de secar, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se moldea usando una prensa habitual para comprimidos (formato del comprimido, véase anteriormente). La fuerza de moldeo aplicada es típicamente 15 kN.
Suspensión administrable por vía oral
Composición:
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC, Pennsylvania, USA) y 99 g de agua. Una única dosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la presente invención se proporciona por cada 10 ml de
suspensión oral. Preparación: El Rhodigel se suspende en etanol y el componente activo se añade a la suspensión. El agua se añade con
agitación. La agitación continúa durante aproximadamente 6 h hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula general (I),
    en la que
    5 A representa un fenilo o un anillo piridilo, R1 y R3 cada uno representa hidrógeno, R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano, R4 representa
    -
    alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados
    10 independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -cicloalquilcarbonilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -benzoílo que está sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente del
    15 grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -alcoxicarbonilo C1-C4 que está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en benciloxi, benciloxicarbonilo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, en el que alcoxi C1-C4 está
    20 sustituido adicionalmente con alcoxicarbonilo C1-C4 ó con hidroxicarbonilo y en el que pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo están sustituidos adicionalmente con hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo, -furilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo o piridilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en
    25 hidroxi, amino, flúor, cloro, bromo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo y cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-C4, -mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4 en los que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con fenilo que por su parte puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro,
    30 bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, benciloxicarbonilo, hidroxicarbonilo,
    35 piperidinilo, morfolinilo, piridilo y fenilo, en los que alquilo C1-C4 está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo y en los que fenilo puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,
    40 o
    -
    un grupo de fórmula -C(=O)-NH-SO2-Rb en la que Rb representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rb representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, R5 representa metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 ó alcoxicarbonilo C1-C4, en el que alquilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4 pueden estar sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo C1-C4, amino, mono y dialquilamino C1-C4 ó R6 representa un resto de fórmula
    en la que
    10 Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo,
    o R6 representa un grupo de fórmula -T-U en la que
    T representa un grupo -CH2y 15 U representa
    • fenilo, furilo u oxazolilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y un grupo de fórmula -V-W en la que V representa un enlace, un grupo -CH2- ó un grupo -CH=CHy W representa un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
    20 • un grupo de fórmula -C(=O)-NH-SO2-Rf en la que Rf representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rf representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, o
    • un grupo de fórmula -C(=O)-NHRh en la que Rh representa fenilo que puede estar sustituido con 25 alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
    o R6 representa
    -
    cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
    o 30 -un grupo -CH=CH- que está sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,
    R7 representa trifluorometilo o nitro, e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 cada uno representa CH.
  2. 2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R2 es ciano.
    35 3. Compuestos de fórmula general (IA) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que
    Z representa CH o N, y R1, R3, R4 y R6 tienen el significado que se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  3. 4. Procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 por condensación de los compuestos de fórmula general (II)
    en la que A, R1 y R2 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, con los compuestos de fórmula general (III)
    en la que R4 y R5 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, y los compuestos de fórmula general (IV)
    en la que R3, R7 y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, 15 en presencia de un ácido o de un anhídrido de ácido para dar los compuestos de fórmula general (IB) en la que A, de R1 a R5, R7, y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, seguido opcionalmente, en el caso de R6 no representa hidrógeno, por la reacción de los compuestos de fórmula general (IB) con los compuestos de fórmula general (V)
    en la que
    R6* tiene el significado de R6 que se ha indicado en la Reivindicación 1, pero no representa hidrógeno, y X representa un grupo saliente,
    en presencia de una base.
  4. 5.
    La composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
  5. 6.
    Una composición de acuerdo con la Reivindicación 5 para el tratamiento de los procesos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación, agudos y crónicos, que ocurren durante las enfermedades pulmonares o cardiovasculares.
  6. 7.
    El procedimiento para la preparación de las composiciones de acuerdo con la Reivindicación 5 ó 6 caracterizado porque los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 junto con uno o más excipientes o sustancias vehículo o excipiente farmacológicamente seguras se llevan a una forma de aplicación adecuada seleccionada del grupo que consiste en las formas de aplicación por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante.
  7. 8.
    Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.
  8. 9.
    Uso de acuerdo con la Reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de los procesos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación, agudos y crónicos, que ocurren durante las enfermedades pulmonares o cardiovasculares.
  9. 10.
    Uso de acuerdo con la Reivindicación 9, en el que el proceso es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio o desarrollo de la insuficiencia cardiaca.
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1720857B1 (en) * 2004-02-19 2011-07-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridinone derivatives
WO2005082863A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors
US20100003709A1 (en) * 2004-12-16 2010-01-07 Bayer Healthcare Ag Crystal Structure of Enzyme and Uses Thereof
GB0502258D0 (en) * 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
DE102006031314A1 (de) * 2006-07-01 2008-01-03 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie
WO2008104752A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Astrazeneca Ab Dihydropyridones as elastase inhibitors
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
PE20091565A1 (es) 2007-11-06 2009-11-06 Astrazeneca Ab Derivados de 2-pirazinona como inhibidores de la elastasa de los neutrofilos
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
RS52270B (en) 2007-12-20 2012-10-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4- (4-CYANO-2-THIORYL) -DIHYDROPYRIMIDINONE AND ITS APPLICATION
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
JP5480891B2 (ja) * 2008-06-09 2014-04-23 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アネレート化４−（インダゾリル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用方法
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
JP5674211B2 (ja) * 2009-07-10 2015-02-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ インダゾリル置換のジヒドロイソオキサゾロピリジンおよびその使用方法
EP2483244A1 (en) 2009-10-02 2012-08-08 AstraZeneca AB 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2015028457A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Bayer Cropscience Ag Malonic ester derivatives of heteroarylpiperidines and -piperazines as fungicides
RU2697707C9 (ru) * 2013-11-27 2019-10-03 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Процессы приготовления производных соединений дигидропиримидина и их промежуточных продуктов
USRE47493E1 (en) 2014-02-20 2019-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
JP2017509665A (ja) 2014-04-03 2017-04-06 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 気道疾患治療のための２，５−ジ置換されたシクロペンタンカルボン酸類
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
US9458113B2 (en) 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9440930B2 (en) 2014-07-31 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9290457B2 (en) 2014-07-31 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2016146607A1 (de) 2015-03-18 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-carbonitril
EP3710451A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Substituted macrocyclic indole derivatives
WO2019166629A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166633A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
AU2020349353A1 (en) 2019-09-17 2022-04-14 Duke University Alvelestat for use in the treatment of graft rejection, bronchiolitis obliterans syndrome and graft versus host disease
EP4252850A3 (en) 2020-04-16 2023-11-15 Mereo Biopharma 4 Limited Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
KR20240090272A (ko) 2021-10-20 2024-06-21 메레오 바이오파마 4 리미티드 섬유화 치료에 사용하기 위한 호중구 엘라스테이스 억제제

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9214053D0 (en) 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
ES2271365T3 (es) 2001-12-20 2007-04-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
PL375647A1 (en) * 2002-09-10 2005-12-12 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
GB2392910A (en) * 2002-09-10 2004-03-17 Bayer Ag 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors
EP1675834A4 (en) 2003-10-16 2008-08-27 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
EP1720857B1 (en) 2004-02-19 2011-07-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridinone derivatives
WO2005082863A2 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors

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Publication number Publication date
JP2007524696A (ja) 2007-08-30
US8101615B2 (en) 2012-01-24
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EP1723121A1 (en) 2006-11-22
EP1723121B1 (en) 2012-07-25
CA2557271A1 (en) 2005-09-09
US20080064704A1 (en) 2008-03-13
JP4825194B2 (ja) 2011-11-30

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