[go: up one dir, main page]

ES2382982T3 - Indazoles sustituidos con 5-piridinona y composiciones farmacéuticas de los mismos - Google Patents

Indazoles sustituidos con 5-piridinona y composiciones farmacéuticas de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2382982T3
ES2382982T3 ES08796320T ES08796320T ES2382982T3 ES 2382982 T3 ES2382982 T3 ES 2382982T3 ES 08796320 T ES08796320 T ES 08796320T ES 08796320 T ES08796320 T ES 08796320T ES 2382982 T3 ES2382982 T3 ES 2382982T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound according
nmr
mhz
mmol
indazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08796320T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Guzzo
Matthew David Surman
Alan John Henderson
Mark Hadden
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curia Global Inc
Original Assignee
Albany Molecular Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albany Molecular Research Inc filed Critical Albany Molecular Research Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2382982T3 publication Critical patent/ES2382982T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula I: en la que n es 0 ó 1; R es NR1R2, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H y alquilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2, juntos con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del átomo de N mostrado; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; o R o bien puede combinarse con o bien R3 o bien R4 para formar un pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido; B se selecciona de arilo, heteroarilo y cicloalquilo; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, -OH, -O-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y - CN, -O-arilo, heteroarilo, heterociclilo; y R14 es Hu -OH; y siempre que cuando n es 0, R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces (a) cuando B es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático monocíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, y (b) cuando B es fenilo que está sustituido en la posición 2 con metoxilo o en la posición 3 con metilo, hay al menos un sustituyente adicional en el anillo de fenilo; y en la que (a) "arilo" significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo aromático tricíclico de 13 ó 14 miembros; (b) "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo heteroaromático tricíclico de 13 ó 14 miembros, que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S; y (c) "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

Description

Indazoles sustituidos con 5-piridinona y composiciones farmacéuticas de los mismos
5 Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud estadounidense provisional con número de serie 60/951.201, presentada el 21 de julio de 2007.
10 Campo de la invención
La invención se refiere a indazoles sustituidos con 5-piridinona antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentradora de melanina humana (MCH1) que son útiles para tratar la obesidad, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos para el tratamiento de la obesidad, ansiedad, depresión y
15 trastornos psiquiátricos en un mamífero.
Antecedentes de la invención
La obesidad y la multitud de comorbilidades asociadas con la obesidad tales como diabetes, dislipidemia,
20 enfermedad cardiaca coronaria y ciertos cánceres son una preocupación principal para la salud pública. Las terapias farmacéuticas disponibles actualmente para el tratamiento de la obesidad tienen una eficacia limitada y efectos secundarios que limitan su uso. Por tanto, existe una necesidad médica significativa de una mejor farmacoterapia para la obesidad.
25 La hormona concentradora de melanina (MCH) se ha identificada como un péptido orexigénico que ejerce un efecto sobre la ingesta de alimentos y la regulación del peso corporal. La MCH es un neuropéptido cíclico de 19 aminoácidos expresado en la zona incierta y el hipotálamo lateral en respuesta tanto a la restricción de energía como a deficiencia de leptina. Se sabe que la MCH estimula la alimentación cuando se inyecta en el ventrículo lateral de ratas y el ARNm para la MCH está regulado por incremento en el hipotálamo de ratones genéticamente
30 obesos (ob/ob) y en el animales ob/ob y control en ayunas. Además, los animales tratados con la MCH muestran aumentos en los niveles de glucosa, insulina y leptina, imitando el síndrome metabólico humano (Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002). Los ratones que carecen de la MCH son hipofágicos y magros con un aumento de la tasa metabólica, mientras que los animales que sobreexpresan la MHC aumentan de peso en exceso tanto con dietas convencionales como ricas en grasas.
35 También se cree que la MCH tiene efectos sobre otras funciones del sistema nervioso (Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006). Recientemente, se identificó un receptor huérfano acoplado a proteínas G (GPCR) como un receptor para la MCH. La ruptura de la unión entre la MCH y el receptor de la MCH, es decir el antagonismo de la MCH, puede usarse por tanto para contrarrestar los efectos de la MCH (McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of
40 melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9(4), 496, 2006). El documento WO2007/029847 describe derivados de piridona sustituidos aromáticos bicíclicos que son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina. El documento WO2005/018557 da a conocer piridinas sustituidas útiles para el tratamiento de enfermedades y estados causados o agravados por la actividad TNF y/o MAP cinasa p38 no regulada. El documento EP1741703 da a conocer derivados de piridona que son antagonistas del receptor de la
45 hormona concentradora de melanina. El documento WO2008/086404 se refiere a indazoles sustituidos con 5piridinona que son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina humana.
Sumario de la invención
50 Se proporciona, según una realización de la invención, el compuesto A de fórmula I:
en la que
n es 0 ó 1; R es NR1R2, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H y alquilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente
sustituido de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del átomo de N mostrado; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; o R puede combinarse con o bien R3 o bien R4 para formar un pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido; B se selecciona de arilo, heteroarilo y cicloalquilo; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, -OH, -O-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y –CN, -O-arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R14 es H u -OH; y siempre que cuando n es 0, R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces (a) cuando B es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático monocíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, y (b) cuando B es fenilo que está sustituido en la posición 2 con metoxilo o en la posición 3 con metilo, hay al menos un sustituyente adicional en el anillo de fenilo. En algunas realizaciones, cuando n es 0, R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces cuando B es un heterociclo aromático bicíclico, o bien (i) al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático bicíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, o bien (ii) el anillo de dicho heterociclo aromático bicíclico que se une al resto de piridinona no contiene un heteroátomo.
Según algunas realizaciones de la invención, R se selecciona del grupo que consiste en pirrolidin-1-ilo, 3hidroxipirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, dimetilamino, piperazin-1-ilo, amino y 2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo. En algunas realizaciones, R se selecciona de S-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, R-3hidroxipirrolidin-1-ilo, S-3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, R-3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo y (1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo. En algunas realizaciones, R se combina con o bien R3 o bien R4 para formar pirrolidin2-ilo. Según algunas realizaciones de la invención, R3 y R4 son ambos H. En algunas realizaciones, n es 0. En otras realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones de la invención, B es fenilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fenoxifenilo, 4trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-cianofenilo, 4metoxifenilo, 2-ciano-4-fluorofenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-isopropoxifenilo, 2,4-di-trifluorometilfenilo, 4-n-butoxi-2-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-benciloxi-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, benzodioxol-5-ilo, 4-metoxi-2metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo y 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-trifluorometil-2-fluorofenilo, 4-metoxi-2-fluorofenilo, 4-metoxi-2-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-trifluorometoxi-2-fluorofenilo y 4-trifluorometoxi-2-metilfenilo, 4-(piperidin-1il)fenilo y 4-(1H-pirazol-1-il)fenilo. En otras realizaciones de la invención, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es benzotiofeno o benzofurano. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de benzotiofen-2-ilo y benzofuran-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B es indol. En algunas realizaciones, B es indol sustituido con N-alquilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 1metilindol-2-ilo, 1-metilindol-5-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo y 1-metil-5-metoxiindol-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B es piridina. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 5-metilpiridin-2ilo, 5-cloropiridin-2-ilo y 5-trifluorometilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de quinolina, quinazolina y piridazina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de quinolin-2-ilo, quinazolin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 1-metilindazol-5-ilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 5-metilbencisoxazol-2-ilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 4metilciclohex-1-enilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 4-metilciclohex-1-ilo.
En algunas realizaciones de la invención, el compuesto se selecciona de uno de las siguientes:
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En una realización de la invención, la forma de sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de HCl.
En algunas realizaciones de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En una realización de la invención, la forma de sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de HCl.
En algunas realizaciones de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En una realización de la invención, la forma de sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de HCl.
10 En algunas realizaciones de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
5 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En una realización de la invención, la forma de sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de HCl.
También se proporciona, según realizaciones de la invención, una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en el presente documento, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente 10 aceptable para los mismos.
Definiciones
En toda esta memoria descriptiva, los términos y sustituyentes conservan sus definiciones.
15 Alquilo pretende incluir estructuras hidrocarbonadas lineales, ramificadas o cíclicas y combinaciones de las mismas. Cuando no se limita de otro modo, el término se refiere a alquilo de 20 carbonos o menos. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferiores incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y s- y t-butilo. Cicloalquilo es un subgrupo de alquilo e incluye grupos hidrocarbonados
20 cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propilo, c-butilo, cpentilo, norbornilo y adamantilo. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propenilo, c-butenilo, c-pentenilo y c-hexenilo.
Hidrocarburo C1 a C20 (por ejemplo, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19,
25 C20) incluye alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, ciclohexilmetilo, canforilo y naftiletilo. El término “fenileno” se refiere a residuos orto, meta o para de fórmulas:
Alcoxi o alcoxilo se refiere a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas unidos a la estructura original a través de un oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropiloxilo y ciclohexiloxilo. Alcoxilo inferior se refiere a grupos que contienen de uno a cuatro carbonos. Para los propósitos de la presente solicitud de patente, alcoxilo también incluye metilendioxilo y etilendioxilo en los que cada átomo de oxígeno se une al átomo, cadena o anillo del que el grupo metilendioxilo o etilendioxilo está colgante de modo que se forme un anillo. Por tanto, por ejemplo, fenilo sustituido con alcoxilo puede ser, por ejemplo,
Oxaalquilo se refiere a residuos de alquilo en los que uno o más carbonos (y sus hidrógenos asociados) se han reemplazado por oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxipropoxilo y 3,6,9-trioxadecilo. El término oxaalquilo se pretende que sea tal como se entiende en la técnica [véase Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado por la American Chemical Society, párrafo 196, pero sin la restricción del párrafo 127(a)], es decir se refiere a compuestos en los que el oxígeno se une mediante un enlace sencillo a sus átomos adyacentes (formando enlaces éter). Del mismo modo, tiaalquilo y azaalquilo se refieren a residuos de alquilo en los que uno o más carbonos se han reemplazado por azufre o nitrógeno, respectivamente. Los ejemplos incluyen etilaminoetilo y metiltiopropilo.
Acilo se refiere a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica, saturada, insaturada y aromática y combinaciones de las mismas, unidos a la estructura original a través de una funcionalidad carbonilo. Uno o más carbonos en el residuo acilo pueden reemplazarse por nitrógeno, oxígeno o azufre siempre que el punto de unión al compuesto original permanezca en el carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, t-butoxicarbonilo, benzoílo y benciloxicarbonilo. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen de uno a cuatro carbonos.
Arilo y heteroarilo se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos, respectivamente, como sustituyentes. Heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S. Ambos se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, anillos aromáticos o heteroaromáticos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y anillos aromáticos o heteroaromáticos tricíclicos de 13 ó 14 miembros. Los anillos carbocíclicos aromáticos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 miembros incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina y fluoreno y los anillos heterocíclicos aromáticos de 5, 6, 7, 8, 9 y 10 miembros incluyen, por ejemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol.
Arilalquilo significa un residuo de alquilo unido a un anillo de arilo. Ejemplos son bencilo y fenetilo.
Alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo etc. sustituido, se refiere a alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo en el que hasta tres átomos de H en cada residuo se reemplazan por alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, carboxilo, carboalcoxilo (también denominado alcoxicarbonilo), carboxamido (también denominado alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxilo, benciloxilo o heteroariloxilo.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “profármaco” significa un compuesto que se vuelve más activo in vivo. Comúnmente, la conversión de profármaco a fármaco se produce mediante procesos enzimáticos en el hígado o la sangre del mamífero. Muchos de los compuestos de la invención pueden modificarse químicamente sin absorción en la circulación sistémica, y en esos casos, la activación in vivo puede producirse por acción química (como en la escisión catalizada por ácido en el estómago) o a través de la intermediación de enzimas y microflora en el tracto gastrointestinal GI.
En la caracterización de algunos de los sustituyentes, se cita que ciertos sustituyentes pueden combinarse para formar anillos. A menos que se establezca lo contrario, se pretende que dichos anillos puedan presentar diversos grados de insaturación (de completamente saturado a completamente insaturado), puedan incluir heteroátomos y puedan estar sustituidos con alcoxilo o alquilo inferior.
Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor, yodo y cloro incluyen 3H, 14C, 35S, 18F, 32P, 33P, 125I y 36Cl, respectivamente. Los compuestos que contienen estos radioisótopos y/o otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Generalmente pueden prepararse los compuestos radiomarcados descritos en el presente documento y profármacos de los mismos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Convenientemente, tales compuestos radiomarcados pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los ejemplos y esquemas sustituyendo un reactivo radiomarcado fácilmente disponible por un reactivo no radiomarcado.
5 Los términos “métodos de tratamiento o prevención” significan la mejora, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con trastornos lipídicos. El término “prevenir” tal como se usa en el presente documento se refiere a administrar un medicamento de antemano para impedir o reducir un episodio agudo o, en el caso de un estado crónico para disminuir la probabilidad o gravedad del estado. El experto en la técnica médica (a la que se refieren las reivindicaciones del presente método) reconoce que el término “prevenir” no es un término absoluto. En la técnica médica, se entiende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de un estado, y este es el sentido pretendido en las reivindicaciones del solicitante. Tal como se usa en el presente documento, la referencia a “tratamiento” de un paciente pretende incluir la profilaxis.
15 En toda esta solicitud, se hace referencia a diversa bibliografía. Cada una de las patentes, solicitudes de patente, publicaciones de patente y referencias mencionadas en el presente documento se incorpora como referencia por el presente documento en su totalidad.
El término “mamífero” se usa en su sentido del diccionario. El término “mamífero” incluye, por ejemplo, ratones, hámsteres, ratas, vacas, ovejas, cerdos, cabras, y caballos, monos, perros (por ejemplo, Canis familiaris), gatos, conejos, cobayas y primates, incluyendo seres humanos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral puede
25 definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos de tales posibles isómeros, así como mezclas de los mismos, incluyendo formas racémicas y ópticamente puras. Pueden prepararse isómeros (R) y (S), (-) y (+) o (D) y (L) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, todas las formas tautoméricas también pretenden estar incluidas.
Tal como se usa en el presente documento, y como entendería el experto en la técnica, la cita de “un compuesto” pretende incluir sales, solvatos y complejos de inclusión de ese compuesto así como cualquier forma
35 estereoisomérica, o una mezcla de cualquiera de tales formas de ese compuesto en cualquier razón. Por tanto, según algunas realizaciones de la invención, un compuesto tal como se describe en el presente documento, incluyendo en los contextos de las composiciones farmacéuticas, los métodos de tratamiento, y los compuestos per se, se proporciona como la forma de sal. Según algunas realizaciones de la invención, la sal es una sal de clorhidrato.
El término “exceso enantiomérico” se conoce bien en la técnica y está definido por una resolución de ab en a + b como
J
(
45 El término “exceso enantiomérico” se refiere al término más antiguo de “pureza óptica” en el que ambos son mediciones del mismo fenómeno. El valor de e.e. será un número desde 0 hasta 100, siendo cero racémico siendo 100 un enantiómero individual, puro. Un compuesto que en el pasado podría haberse denominado ópticamente puro en el 98% se describe ahora con más precisión como del 96% de e.e.; en otras palabras, un 90% de e.e. refleja la presencia del 95% de un enantiómero y el 5% del otro en el material en cuestión.
La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en el presente documento se selecciona solo por conveniencia y no se pretende designar una configuración particular; por tanto un doble enlace carbonocarbono representado arbitrariamente en el presente documento como E puede ser Z, E, o una mezcla de los dos en
55 cualquier proporción.
Aparece terminología relacionada con proteger”, “desproteger” funcionalidades y funcionalidades “protegidas” en toda esta solicitud. Tal terminología se entiende por los expertos en la técnica y se usa en el contexto de procesos que implican el tratamiento secuencial con una serie de reactivos: en ese contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se usa para enmascarar una funcionalidad durante una etapa de proceso en la que en otro caso reaccionaría, pero en la que la reacción es indeseable. El grupo protector impide la reacción en esa etapa, pero puede eliminarse posteriormente para exponer la funcionalidad original. La eliminación o “desprotección” se produce después de que se complete la reacción o reacciones en las que la funcionalidad interferiría. Por tanto, cuando se
conc.de a − conc.de b
e.e.
=
x
100
a
conc.de a + conc.deb
especifica una secuencia de reactivos, como se hace en los procesos de la invención, el experto en la técnica puede prever rápidamente aquellos grupos que serían adecuados como “grupos protectores”. Se describen grupos adecuados para tal fin en libros de texto habituales en el campo de la química, tales como Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene [John Wiley & Sons, Nueva York, 1991]. Se presta una atención particular a los capítulos titulados “Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols” (páginas 10-86).
Los abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Aparece una lista exhaustiva de abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos (es decir, expertos en la técnica) en el primer número de cada volumen del Journal of Organic Chemistry. La lista, que normalmente se presenta en una tabla titulada “Standard List of Abbreviations”.
Aunque puede ser posible administrar los compuestos de fórmula I como el producto químico de partida, será preferible a menudo presentarlos como parte de una composición farmacéutica. Según una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente del mismo y opcionalmente uno o más de otros componentes terapéuticos. El/los portador(s) deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás componentes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Además, cuando se hace referencia en una reivindicación independiente a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se entenderá que las reivindicaciones que dependen de esa reivindicación independiente que se refieren a dicho compuesto también incluyen sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, incluso si no se hace una referencia explícita a las sales en la reivindicación dependiente.
Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular). La vía más adecuada puede depender del estado y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo (“principio activo”) con el portador, que constituye uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el principio activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y entonces, si es necesario, conformando el producto para dar la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades diferenciadas tales como cápsulas, cachets o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada del principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverulento humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse de modo que proporcionen la liberación sostenida, retardada o controlada del principio activo en los mismos. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir “un portador inerte farmacéuticamente aceptable”, y esta expresión pretende incluir uno
o más excipientes inertes, incluyendo almidones, polioles, agentes de granulación, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes. Si se desea, las dosificaciones en comprimidos de las composiciones dadas a conocer pueden recubrirse mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas, el “portador farmacéuticamente aceptable“ también abarca medios de liberación controlada.
Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir opcionalmente otros componentes terapéuticos, agentes antiaglomerantes, conservantes, agentes edulcorantes, colorantes, aromas, desecantes, plastificantes y tintes. Cualquiera de tales componentes opcionales debe ser compatible con el compuesto de fórmula I para garantizar la estabilidad de la formulación. La composición puede contener otros aditivos según sea necesario, incluyendo por ejemplo lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, maltitol, melecitosa, estaquiosa, lactitol, palatinita, almidón, xilitol, manitol, mioinositol, e hidratos de los mismos, y aminoácidos, por ejemplo alanina, glicina y betaína, y péptidos y proteínas, por ejemplo albúmina.
Los ejemplos de excipientes para uso como portadores farmacéuticamente aceptables y portadores inertes farmacéuticamente aceptables y los componentes adicionales mencionados anteriormente incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, agentes antimicrobianos y agentes de recubrimiento.
El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de desde 0,005 mg hasta 10 g/día por vía oral. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades diferenciadas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de fórmula I que es efectiva a tal dosificación o como un múltiplo de
la misma, por ejemplo, conteniendo las unidades de 5 mg a 500 mg, normalmente de aproximadamente 10 mg a 200 mg. La cantidad precisa del compuesto administrada a un paciente será responsabilidad del médico que le atiende. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores, incluyendo la edad y el sexo del paciente, el trastorno preciso que esté tratándose y su gravedad.
Una unidad de dosificación (por ejemplo, una unidad de dosificación oral) puede incluir desde, por ejemplo, 1 hasta 30 mg, 1 hasta 40 mg, 1 hasta 100 mg, 1 hasta 300 mg, 1 hasta 500 mg, 2 hasta 500 mg, 3 hasta 100 mg, 5 hasta 20 mg, 5 hasta 100 mg (por ejemplo 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg) de un compuesto descrito en el presente documento.
Para información adicional acerca de las composiciones farmacéuticas y su formulación, véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, 2000.
Los agentes pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección intraperitoneal, por vía tópica, sublingual, intraarticular (en las articulaciones), intradérmica, bucal, oftálmica (incluyendo intraocular), intranasal (incluyendo usando una cánula), o por otras vías. Los agentes pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, como un comprimido o cachet que contiene una cantidad predeterminada del principio activo, gel, microgránulo, pasta, jarabe, bolo, electuario, suspensión espesa, cápsula, polvo, gránulos, como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite, mediante una formulación micelar (véase, por ejemplo, el documento WO 97/11682) mediante una formulación liposomal (véanse, por ejemplo, los documentos EP 736299, WO 99/59550 y WO 97/13500), mediante las formulaciones descritas en el documento WO 03/094886 o en alguna otra forma. Los agentes también pueden administrarse por vía transdérmica (es decir, mediante parches tipo depósito o tipo matriz, microagujas, poración térmica, agujas hipodérmicas, iontoforesis, electroporación, ultrasonidos u otras formas de sonoforesis, inyección por chorro, o una combinación de cualquiera de los métodos anteriores (Prausnitz et al. 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:115)). Los agentes pueden administrarse localmente, por ejemplo, en el sitio de la lesión hasta un vaso sanguíneo lesionado. Los agentes pueden recubrirse en una endoprótesis. Los agentes pueden administrarse usando técnicas de inyección de partículas transdérmicas a alta velocidad usando la formulación de partículas de hidrogel descrita en el documento
U.S. 20020061336, Se describen formulaciones de partículas adicionales en los documentos WO 00/45792, WO 00/53160 y WO 02/19989. Puede encontrarse un ejemplo de una formulación transdérmica que contiene emplasto y el promotor de la absorción dimetilisosorbida en el documento WO 89/04179. El documento WO 96/11705 proporciona formulaciones adecuadas para la administración transdérmica. Los agentes pueden administrarse en forma de un supositorio o mediante otros medios vaginales o rectales. Los agentes pueden administrarse en una formulación transmembrana tal como se describe en el documento WO 90/07923. Los agentes pueden administrarse de manera no invasiva mediante las partículas deshidratadas descritas en el documento U.S. 6.485.706. El agente puede administrarse en una formulación de fármaco con recubrimiento entérico tal como se describe en el documento WO 02/49621. Los agentes pueden administrarse por vía intranasal usando la formulación descrita en el documento U.S. 5.179.079. Se describen formulaciones adecuadas para inyección parenteral en el documento WO 00/62759. Los agentes pueden administrarse usando la formulación de caseína descrita en los documentos U.S. 20030206939 y WO 00/06108. Los agentes pueden administrarse usando formulaciones particuladas descritas en el documento U.S. 20020034536.
Los agentes, solos o en combinación con componentes adecuados, pueden administrarse por vía pulmonar utilizando varias técnicas que incluyen pero no se limitan a instilación intratraqueal (administración de la disolución en los pulmones mediante jeringa), las formulaciones intratraqueales también pueden incluir tensioactivos que incluyen pero no se limitan a sales biliares y los descritos en el documento U.S. 6.524.557 y las referencias en ese documento. Los tensioactivos descritos en el documento U.S. 6.524.557, por ejemplo, una sal de ácido graso C8-C16, una sal biliar, un fosfolípido o alquilsacárido son ventajosos porque algunos de ellos supuestamente también potencian la absorción del compuesto en la formulación. En la invención también son adecuadas las formulaciones de polvo seco que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto activo mezclado con un portador apropiado y adaptado para su uso en relación con un inhalador de polvo seco. Los potenciadores de la absorción que pueden añadirse a formulaciones de polvo seco de la presente invención incluyen los descritos en el documento U.S. n.º 6.632.456. El documento WO 02/080884 describe nuevos métodos para la modificación de superficie de polvos. Las formulaciones en aerosol pueden incluir los documentos U.S. 5.230.884, U.S. 5.292.499, WO 017/8694, WO 01/78696, U.S. 2003019437, U.S. 20030165436 y WO 96/40089 (que incluye aceite vegetal). Se describen formulaciones de liberación sostenida adecuadas para inhalación en los documentos U.S. 20010036481A1, 20030232019A1 y U.S. 20040018243A1 así como en los documentos WO 01/13891, WO 02/067902, WO 03/072080 y WO 03/079885. Se describen formulaciones pulmonares que contienen micropartículas se describen en los documentos WO 03/015750, U.S. 20030008013 y WO 00/00176. Se describen formulaciones pulmonares que contienen polvo en estado vítreo estable en los documentos U.S. 20020141945 y U.S. 6.309.671. Se describen otras formulaciones en aerosol en los documentos EP 1338272A1 WO90/09781, U.S. 5.348.730, U.S. 6.436.367, WO 91/04011 y U.S. 6.294.153 y el documento U.S. 6.290.987 describe una formulación basada en liposomas que puede administrarse mediante aerosol u otros medios. Se describen formulaciones en polvo para inhalación en los documentos U.S. 20030053960 y WO 01/60341. Los agentes pueden administrarse por vía intranasal tal como se describe en el documento U.S. 20010038824.
Las disoluciones de medicamento en disolución salina tamponada y vehículos similares se emplean comúnmente
5 para generar un aerosol en un nebulizador. Los nebulizadores sencillos funcionan según el principio de Bernoulli y emplean una corriente de aire u oxígeno para generar las partículas pulverizadas. Los nebulizadores más complejos emplean ultrasonidos para crear las partículas pulverizadas. Ambos tipos se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto de farmacia habituales tales como American Pharmacy de Sprowls and The Science and Practice of Pharmacy de Remington. Otros dispositivos para la generación de aerosoles emplean gases
10 comprimidos, normalmente hidrofluorocarbonos y clorofluorocarbonos, que se mezclan con el medicamento y cualquier excipiente necesario en un recipiente presurizado, estos dispositivos se describen asimismo en libros de texto estándar habituales como Sprowls y Remington.
El agente puede incorporarse en un liposoma para mejorar la semivida. El agente también puede conjugarse a
15 cadenas de polietilenglicol (PEG). Pueden encontrarse métodos para pegilación y formulaciones adicionales que contienen conjugados de PEG (es decir, hidrogeles basados en PEG, liposomas modificados con PEG) en Harris y Chess, Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221 y las referencias en ese documento. El agente puede administrarse mediante un vehículo de administración nanococleado o cocleado (Biodelivery Sciences International). Los agentes pueden administrarse por vía transmucosa (es decir, a través de una superficie mucosa tal como la
20 vagina, el ojo o la nariz) usando formulaciones tales como las descritas en el documento U.S. 5.204.108. Los agentes pueden formularse en microcápsulas tal como se describe en el documento WO 88//01165. El agente puede administrarse por vía intraoral usando las formulaciones descritas en los documentos U.S. 20020055496, WO 00/47203 y U.S. 6.495.120. El agente puede administrarse usando formulaciones de nanoemulsión descritas en el documento WO 01/91728A2.
25 La tabla 1 enumera compuestos representativos de realizaciones de la invención.
En general, pueden prepararse compuestos de fórmula 1 mediante los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales tal como se describe, por ejemplo, a continuación, o mediante modificaciones de los mismos,
30 usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que se conocen en sí mismas, pero que no se mencionan en el presente documento.
A continuación se presentan procesos para la obtención de compuestos de fórmula I. Otros compuestos de fórmula I
35 pueden prepararse de manera análoga a aquéllos cuya síntesis se ejemplifica en el presente documento. Los procedimientos a continuación ilustran tales métodos. Además, aunque las síntesis representadas en el presente documento pueden dar como resultado la preparación de enantiómeros que tienen una estereoquímica particular, están incluidos dentro del alcance de la presente invención compuestos de fórmula I en cualquier forma estereoisomérica, y la preparación de los compuestos de fórmula I en otras formas estereoisoméricas distintas de
40 las representadas en el presente documento sería obvia para un experto en las técnicas químicas basándose en los procedimientos presentados en el presente documento.
Métodos sintéticos
Pueden prepararse compuestos de fórmula 2 (en la que Z1 es cloro, bromo o yodo) tratando los compuestos de fórmula I con NaNO2 en ácido acético a temperatura ambiente.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula 2 mediante el tratamiento de aminoindazoles 3 con NaNO2 y haluro de cobre.
Esquema 3
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula 2 mediante el tratamiento de aldehídos 4 con hidracina en condiciones de calentamiento. 5 Esquema 4
Pueden tratarse compuestos de fórmula 2 con base y compuestos de fórmula 5 (en la que Z2 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares; n = 2 ó 3) en condiciones de temperatura ambiental o calentamiento
10 para dar compuestos de fórmula 6. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo y tetrahidrofurano (THF).
Alternativamente, pueden tratarse compuesto de fórmula 2 con base y compuestos de fórmula 7 (en la que Z2 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares; Y = O, OR9 o H; R3 = un grupo alquilo, H o un grupo protector tal como terc-butildimetilsililo; R9 = alquilo; n = 1ó 2) en condiciones de temperatura ambiental o calentamiento para dar compuestos de fórmula 8. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de 20 cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. En el caso en el que Y=OR9, pueden tratarse compuestos de fórmula 8 en condiciones de reacción ácidas para proporcionar compuestos de fórmula 9. En el caso en el que Y = H y R8 = un grupo protector, los compuestos de fórmula 8 pueden tratarse en condiciones de desprotección adecuadas para proporcionar compuestos de fórmula 8 en la que R8 = H. En el caso en el que Y = H y
25 R8 = H, pueden tratarse compuestos de fórmula 8 con un agente oxidante tal como peryodano de Dess-Martin o cloruro de oxalilo y DMSO para dar compuestos de fórmula 9. El tratamiento de compuestos 9 con aminas 10 y un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o complejo de picolina-borano puede proporcionar compuestos de fórmula 11.
Alternativamente, el compuesto 2 puede tratarse con base y compuestos de fórmula 12 (en la que n = 1 ó 2 y Z3 y Z4 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares) en condiciones de temperatura ambiental o 35 calentamiento para dar compuestos de fórmula 13. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de
cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. El tratamiento de compuestos de fórmula 13 con aminas 10 en condiciones de temperatura ambiental o calentamiento puede proporcionar compuestos de fórmula 11 en la que n = 2 ó 3.
Esquema 7
Además, en el caso en el que Y = O y R8 = alquilo, pueden tratarse compuestos de fórmula 8 con diaminas 14 (en 10 las que R10, R11, R12 son cada uno independientemente H o alquilo) y trimetilaluminio para proporcionar compuestos de fórmula 15.
15 Pueden prepararse compuestos de fórmula 19 mediante el tratamiento de compuestos de fórmula 16 (en la que X1 es cloro, bromo o yodo) con compuestos de fórmula 17 (en la que Z5 = B(OH)2, B(OR13)2, SnR133 o similares y R13 = alquilo), un catalizador tal como paladio (0), y una base tal como carbonato de potasio para dar compuestos de fórmula 18, A su vez, pueden tratarse compuestos de fórmula 18 con anhídrido acético en condiciones de
20 calentamiento seguido por metanol y agua o metanol e hidróxido de sodio en condiciones de ambiente a calentamiento para proporcionar compuestos de fórmula 19.
25 Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula 19 mediante el tratamiento de compuestos de fórmula 20 (en la que X2 es cloro, bromo o yodo) con compuestos de fórmula 17 (en la que Z5 es B(OH)2, B(OR13)2, SnR133 o similares y R13 = alquilo), un catalizador tal como paladio (0) y una base tal como carbonato de potasio para dar compuestos de fórmula 21, A su vez, pueden calentarse compuestos de fórmula 21 en condiciones ácidas para
30 proporcionar compuestos de fórmula 19.
Esquema 10
Pueden tratarse compuestos de fórmula 6 en condiciones de calentamiento con un catalizador tal como yoduro de
5 cobre, un ligando tal como trans-1,2-diaminociclohexano u 8-hidroxiquinolina, una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio y 4-(benciloxi)piridin-2(1H)-ona para dar compuestos de fórmula 23, A su vez, pueden tratarse compuestos de fórmula 23 con hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbono para proporcionar compuestos de fórmula 24. El grupo hidroxilo en los compuestos de fórmula 24 puede convertirse en un grupo activante apropiado para dar compuestos de fórmula 25. En el caso en el que Z6 es triflato, pueden
10 tratarse compuestos de fórmula 24 con anhídrido trifluorometilsulfónico o N-fenil-trifluorometanosulfonamida y una base tal como piridina o bis(trimetilsilil)amiduro de litio en condiciones de enfriamiento para dar compuestos de fórmula 25. En el caso en el que Z6 es trialquilestannano, pueden tratarse compuestos de fórmula 25 (en la que Z6 es triflato) con hexaalquildiestaño y paladio (0) en condiciones de calentamiento para dar compuestos de fórmula 25, en la que Z6 es trialquilestannano. El tratamiento de compuestos de fórmula 25 con compuestos de fórmula 17 (en la
15 que Z5 = grupo activante compatible apropiado, tal como B(OH)2, B(OR13)2, SnR133, halógeno o similares y R13 = alquilo), un catalizador tal como paladio (0), y una base tal como carbonato de potasio en condiciones de calentamiento puede proporcionar compuestos de fórmula 26.
Adicionalmente, pueden tratarse compuestos de fórmula 8 en condiciones de calentamiento con un catalizador tal como yoduro de cobre, un ligando tal como trans-1,2-diaminociclohexano u 8-hidroxiquinolina, una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio y 4-(benciloxi)piridin-2(1H)-ona para dar compuestos de fórmula 27. En el caso en el que Y = OR9, pueden tratarse compuestos de fórmula 27 en condiciones de reacción 5 ácidas para proporcionar compuestos de fórmula 28. En el caso en el que Y = H y R8 = un grupo protector, pueden tratarse compuestos de fórmula 27 en condiciones de desprotección adecuadas para proporcionar compuestos de fórmula 27 en la que R8 = H. En el caso en el que Y = H y R8 = H, pueden tratarse compuestos de fórmula 27 con un agente oxidante tal como peryodano de Dess-Martin o cloruro de oxalilo y DMSO para dar compuestos de fórmula
28. El tratamiento de compuestos 28 con aminas 10 y un agente reductor tal como borohidruro de sodio,
10 cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o complejo de picolina-borano puede proporcionar compuestos de fórmula 23, que pueden convertirse en compuestos de fórmula 26 tal como se describió anteriormente.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula 32 partiendo de compuestos de fórmula 29. Pueden tratarse compuestos de fórmula 29 (en la que Z7 es un grupo activante tal como flúor, cloro, bromo o yodo) en condiciones de calentamiento en un disolvente tal como DMF con una base tal como carbonato de sodio o carbonato de cesio y 4-(benciloxi)piridin-2(1H)-ona para dar un compuesto de fórmula 30, A su vez, puede tratarse el 20 compuesto 30 en condiciones reductoras tales como SnCl2, polvo de hierro y NH4Cl, o paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar un compuesto de fórmula 31. El tratamiento del compuesto 31 con NaNO2 en ácido acético a la temperatura ambiental puede proporcionar un compuesto de fórmula 32. Puede tratarse el compuesto 32 con una base y compuestos de fórmula 5 (en la que Z2 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares; n = 2 ó 3) en condiciones de temperatura ambiental o de calentamiento para dar
25 compuestos de fórmula 23. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. Pueden convertirse compuestos de fórmula 23 en compuestos de fórmula 26 tal como se describió anteriormente.
Alternativamente, puede tratarse el compuesto 32 con base y compuestos de fórmula 7 (en la que Z2 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares; Y = O, OR9 o H; R8 = un grupo alquilo, H o un grupo protector tal como terc-butildimetilsililo; R9 = alquilo; n = 1 ó 2) en condiciones de temperatura ambiental o de calentamiento para dar compuestos de fórmula 27. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. Pueden convertirse compuestos de fórmula 27 en compuestos de fórmula 26 tal como se describió anteriormente.
Alternativamente, puede tratarse el compuesto 32 con base y compuestos de fórmula 12 (en la que n = 1 ó 2 y Z3 y Z4 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares) en condiciones de temperatura ambiental o de
15 calentamiento para dar compuestos de fórmula 33. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. El tratamiento de compuestos de fórmula 33 con aminas 10 en condiciones de temperatura ambiental o de calentamiento puede proporcionar compuestos de fórmula 23 en la que n = 2 ó 3, que pueden convertirse en compuestos de fórmula 26 tal como se describió anteriormente.
Alternativamente, pueden tratarse compuestos de fórmula 6 en condiciones de calentamiento con un catalizador tal
25 como yoduro de cobre, un ligando tal como trans-1,2-diaminociclohexano u 8-hidroxiquinolina, una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio y compuestos de fórmula 19 para dar compuestos de fórmula 26.
Esquema 16
Adicionalmente, pueden tratarse compuestos de fórmula 8 en condiciones de calentamiento con un catalizador tal
5 como yoduro de cobre, un ligando tal como trans-1,2-diaminociclohexano u 8-hidroxiquinolina, una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio y compuestos de fórmula 19 para dar compuestos de fórmula 34. En el caso en el que Y = OR9, pueden tratarse compuestos de fórmula 34 en condiciones de reacción ácidas para proporcionar compuestos de fórmula 35. En el caso en el que Y = H y R8 = un grupo protector, pueden tratarse compuestos de fórmula 34 en condiciones de desprotección apropiadas para proporcionar compuestos de
10 fórmula 34 en la que R8 = H. En el caso en el que Y = H y R8 = H, pueden tratarse compuestos de fórmula 34 con un agente oxidante tal como el peryodano de Dess-Martin o cloruro de oxalilo y DMSO para dar compuestos de fórmula
35. El tratamiento de compuestos 35 con aminas 10 y un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o complejo de picolina-borano puede proporcionar compuestos de fórmula 26.
Adicionalmente, en el caso en el que Y = O y R8 = alquilo, pueden tratarse compuestos de fórmula 34 con diaminas 20 14 (en las que R10, R11, R12 son cada uno independientemente H o alquilo) y trimetilaluminio para proporcionar compuestos de fórmula 36.
Esquema 18
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula 39 partiendo de compuestos de fórmula 29. Pueden
5 tratarse compuestos de fórmula 29 (en la que Z7 es un grupo activante tal como flúor, cloro, bromo o yodo) en condiciones de calentamiento en un disolvente tal como DMF con una base tal como carbonato de sodio y compuestos de fórmula 19 para dar compuestos de fórmula 37, A su vez, pueden tratarse compuestos de fórmula 37 en condiciones reductoras tales como SnCl2, polvo de hierro y NH4Cl, o paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar compuestos de fórmula 38. El tratamiento de compuestos de fórmula 38 con NaNO2
10 en ácido acético a temperatura ambiente puede proporcionar compuestos de fórmula 39. Pueden tratarse compuestos de fórmula 39 con base y compuestos de fórmula 5 (en la que Z2 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares; n = 2 ó 3) en condiciones de temperatura ambiental o de calentamiento para dar compuestos de fórmula 26. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
15 acetonitrilo y tetrahidrofurano.
20 Alternativamente, pueden tratarse compuestos de fórmula 39 con base y compuestos de fórmula 7 (en la que Z2 halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares; Y = O, OR9 o H; R8 = un grupo alquilo, H o un grupo protector tal como terc-butildimetilsililo; R9 = alquilo; n = 1 ó 2) en condiciones de temperatura ambiental o de calentamiento para dar compuestos de fórmula 34. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,N
25 dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. Pueden convertirse compuestos de fórmula 34 en compuestos de fórmula 26 tal como se describió anteriormente.
Esquema 20
Alternativamente, puede tratarse el compuesto 39 con base y compuestos de fórmula 12 (en la que n = 1 ó 2 y Z3 y
5 Z4 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato o similares) en condiciones de temperatura ambiental o de calentamiento para dar compuestos de fórmula 40. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos incluyen pero no se limitan a N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. El tratamiento de compuestos de fórmula 40 con aminas 10 en condiciones de temperatura ambiental o de calentamiento puede proporcionar compuestos de fórmula
10 26 en la que n = 2 ó 3.
15 Los compuestos de fórmula 39 (en la que B es arilo o heteroarilo y R5, R6, R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, -OH, -O-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y -CN) pueden tratarse con base y compuestos de fórmula 41 (en la que Z8 = halógeno, metanosulfonato, toluenosulfonato, 3-nitrobencenosulfonato o similares) a la temperatura ambiental o en condiciones de calentamiento para dar compuestos de fórmula 42. Las bases típicas incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes típicos
20 incluyen pero no se limitan a N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y tetrahidrofurano. El tratamiento de compuestos 42 con aminas 10 y un ácido de Lewis tal como perclorato de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano puede proporcionar compuestos de fórmula 43.
Esquema 22
En el caso en el que B contiene un único sitio de insaturación, pueden tratarse compuestos de fórmula 26 con gas 5 hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbono para proporcionar compuestos de fórmula 44, en la que B es cicloalquilo completamente saturado.
Ejemplos
10 A menos que se haya indicado lo contrario, se usaron los reactivos y disolventes tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se obtuvieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón en espectrómetros Bruker a 300, 400 o 500 MHz. Los espectros se facilitan en ppm (δ) y las constantes de acoplamiento, J, se notifican en hercios. Se usó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se recogieron los espectros de masas usando o bien ionización por electropulverización (ESI) de trampa de iones para CL-EM LCQ
15 Duo de Finnigan o un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Varian 1200L de masa (ESI). Se obtuvieron los análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una columna Luna C18(2) (5 μ, 250 x 4,6 mm, Phenomenex) o una columna Gemini C18 (5 μ, 250 x 4,5 mm, Phenomenex) con detección UV a 254 nm usando un programa de gradiente de disolventes convencional (método A, método B, método C, método D o método E).
20 Método A:
Tiempo (min)
Flujo (ml/min) % de A % de B
0,0
1,0 90,0 10,0
20
1,0 10,0 90,0
25
1,0 10,0 90,0
A = Agua con ácido trifluoroacético al 0,025% B = Acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,025%
Método B:
Tiempo (min)
Flujo (ml/min) % de A % de B
0,0
1,0 90,0 10,0
20,0
1,0 10,0 90,0
30,0
1,0 10,0 90,0
31,0
1,0 90,0 10,0
A = Agua con ácido trifluoroacético al 0,05% B = Acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%
Método C:
Tiempo (min)
Flujo (ml/min) % de A % de B
0,0
1,0 98,0 2,0
20,0
1,0 10,0 90,0
25,0
1,0 10,0 90,0
A = Agua con ácido trifluoroacético al 0,025% B = Acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,025%
Método D: Método E:
Tiempo (min)
Flujo (ml/min) % de A % de B
0,0
1,0 98,0 2,0
20,0
1,0 10,0 90,0
25,0
1,0 10,0 90,0
A = Agua con ácido trifluoroacético al 0,05% B = Acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05%
Tiempo (min)
Flujo (ml/min) % de A % de B
0,0
1,0 98,0 2,0
25,0
1,0 10,0 90,0
30,0
1,0 10,0 90,0
A = Agua con ácido trifluoroacético al 0,025% B = Acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,025%
Ejemplo 1 5 Preparación de clorhidrato de 4-(fenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
a) 1-(2-(Pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-amina
10 Número de registro Beilstein 10008406
Fórmula química: C13H18N4 Masa exacta: 230,15 Peso molecular: 230,31
Este compuesto se preparó según el procedimiento de Souers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2752-2757. 15 b) 5-Bromo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol
Fórmula química: C13H16BrN3 Masa exacta: 293,05 Peso molecular: 294,19
Se enfrió una disolución de NaNO2 (0,20 g, 2,8 mmol) en H2O (5 ml) en un baño de hielo húmedo y se trató con una
20 disolución de 1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-amina (0,65 g, 2,8 mmol) en HBr acuoso al 48% (2 ml). Se añadió la mezcla resultante a una disolución precalentada de CuBr (0,49 g, 3,4 mmol) en HBr acuoso al 48% (2 ml) a 100ºC. Después de agitar a 100ºC durante 15 min., se permitió que se enfriase la mezcla de color oscuro. Se aislaron los sólidos mediante filtración, se lavaron con NaOH 1 N y se secaron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 95:5 hasta 90:10 dio el compuesto del título
25 (0,21 g, 25%) como un sólido de color marrón: ESI-EM m/z 294 [M + H]+.
c) 4-(Benciloxi)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C25H26N4O2 Masa exacta: 414,21 Peso molecular: 414,5
Se trató una suspensión de 5-bromo-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol (0,21 g, 0,70 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) con agitación bajo nitrógeno, secuencialmente con 4-(benciloxi)piridin-2(1H)-ona (0,14 g, 0,70 mmol), trans-1,2diaminociclohexano (0,03 ml, 0,2 mmol), CuI (28 mg, 0,15 mmol) y K2CO3 (0,19 g, 1,4 mmol). Después de agitar durante la noche a 110ºC, se permitió que se enfriase la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 95:5 hasta 90:10 dio el compuesto del título (21 mg, 7%) como un polvo de color crema: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 6H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,09-6,06 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,58-4,55 (m, 2H), 3,03 (s a, 2H), 2,61 (s a, 4H), 1,81 (s a, 4H); ESI-EM m/z 415 [M + H]+.
d) 4-Hidroxi-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 4-(benciloxi)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-6-il)piridin-2(1H)-ona (240 mg, 0,58 mmol) en CH3OH se le añadió Pd/C (200 mg) bajo una atmósfera de Ar. Se reemplazó el globo de Ar por un globo de H2. Se calentó la reacción hasta 55ºC durante la noche y entonces se permitió que se enfriase. Se filtró la mezcla a través de una capa de Celite y se concentró el filtrado. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 80:20) dio el compuesto del título como un sólido de color blanco con un rendimiento del 65%: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,722,71 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 4H); ESI-EM m/z 325 [M+H]+.
e) 4-Trifluorometanosulfonato de 1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)pIridin-2(1H)-ona-
Se suspendió 4-hidroxi-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona (900 mg, 2,7 mmol) en THF (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió LiN(SiMe3)2 (1 M en THF) (4,2 ml, 4,2 mmol). Después de agitar durante 1 minuto, se añadió PhNTf2 (1,48 g, 4,16 mmol) en una porción y se agitó la mezcla durante 2 h. Se concentró la mezcla, se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó sucesivamente con NH4Cl saturado y Na2CO3 saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (columna ISCO de 40 g que se eluyó con cloruro de metileno y una mezcla de metanol/amoniaco (10:1); gradiente del 100% de cloruro de metileno al 80% de cloruro de metileno a lo largo de 30 min. a 40 ml/min) proporcionando el compuesto del título (780 mg, 60%) como un sólido de color blanco; 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37-7,35 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,30-6,28 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60-2,57 (m, 4H), 1,80-1,76 (m, 4H); ESI-EM m/z 457 [M + H]+.
f) Clorhidrato de 4-(fenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
5 Se agitaron 4-trifluorometanosulfonato de 1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,22 mmol), ácido fenilborónico (67 mg, 0,55 mmol), K2CO3 (75 mg, 0,55 mmol) y [1,1’-bis(difosfenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (PdCl2dppf) (18 mg, 0,022 mmol) en DMSO (2 ml) a vacío durante 30 min. Se purgó el matraz con nitrógeno y se calentó la mezcla hasta 80ºC durante 10 min. Con enfriamiento, se diluyó la mezcla con cloruro de metileno y se lavó con disolución de cloruro de litio al 5% (5X), se secó, se concentró y se
10 purificó el residuo mediante cromatografía en columna (columna ISCO de 12 g que se eluyó con cloruro de metileno y una mezcla de metanol/amoniaco (10:1); gradiente del 100% de cloruro de metileno al 80% de cloruro de metileno a lo largo de 30 min. a 25 ml/min) proporcionando la base libre. Esto se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se trató con 1 equivalente de HCl 2 M en Et2O y se concentró la mezcla proporcionando el compuesto del título (20 mg, 21%) como un sólido de color amarillo: punto de fusión (p.f.) 192-196ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H),
15 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 4H), 6,97-6,96 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 385 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR = 13,0 min.
Ejemplo 2
20 Preparación de clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido p-clorofenilborónico por el ácido fenilborónico, se
25 preparó el compuesto del título (26 mg, 24%) como un sólido de color amarillo: p.f. 255-260ºC (descomposición); 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,567,53 (m, 3H), 6,95-6,92 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 419 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR = 13,9 min.
30 Ejemplo 3
Preparación de clorhidrato de4-(benzo[b]tiofen-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
35 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido benzotiofeno-2-borónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (23 mg, 22%) como un sólido de color amarillo: p.f. 260-264ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,4,1 (m, 2H), 7,06-7,02 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,042,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 441 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR = 14,5 min.
Ejemplo 4
Preparación de clorhidrato de 4-(benzofuran-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
10 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido benzofurano-2-borónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (21 mg, 21%) como un sólido de color marrón: p.f. 256-260ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56-7,53 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05-7,03 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H) 4,91 (t, J = 5,3 Hz,
15 2H), 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H); ESI-EM m/z 425 [M + H]+; HPLC (Método E) 99% (AUC), tR = 15,4 min.
Ejemplo 5
20 Preparación de clorhidrato de4-(4-fluorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido p-fluorofenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (18 mg, 19%) como un sólido de color amarillo: p.f. 115-120ºC; 1H-RMN (500 MHz,
25 CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,26-7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87-6,85 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 403 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR = 13,2 min.
30 Ejemplo 6
Preparación de clorhidrato de4-(naftalen-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido naftil-2-borónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (24 mg, 24%) como un sólido de color amarillo: p.f. 128-134ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,87-7,81 (m, 3H), 7,59-7,56 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,19-2,16
5 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H); ESI-EM m/z 435 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR = 14,4 min.
Ejemplo 7
Preparación de clorhidrato de4-(3-clorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido m-clorofenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (20 mg, 21%) como un sólido de color naranja: p.f. 118-125ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79-7,78 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,55
15 7,52 (m, 3H), 6,91 (d, J =1,8 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 419 [M + H]+; HPLC (Método D) 98,5% (AUC), tR = 13,9 min.
Ejemplo 8
20 Preparación de clorhidrato de4-(3-fenoxifenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 3-fenoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se
25 preparó el compuesto del título (18 mg, 16%) como un sólido de color amarillo pardo: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 1H), 7,54-7,49 (m, 3H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,10 (dt, J = 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83-6,81 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,203,14 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 477 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR =
30 15,3 min.
Ejemplo 9
Preparación de clorhidrato de1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
35 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido p-trifluorometilfenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (35 mg, 31%) como un sólido de color blanco: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 3H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
5 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,89-6,87 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H); 2,19-2,16 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 453 [M + H]+; HPLC (Método E) >99% (AUC), tR = 13,4 min.
Ejemplo 10
10 Preparación de diclorhidrato de 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido m-trifluorometilfenilborónico por el ácido
15 fenilborónico, se preparó el compuesto del título (46 mg, 40%) como un sólido de color marrón: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,08-7,99 (m a, 2H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,567,44 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,90-6,89 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 453 [M + H]+; HPLC (Método C) 96,9% (AUC), tR = 13,3 min.
20 Ejemplo 11
Preparación de diclorhidrato de 4-(1-metil-1H-indol-2-il)-1-(1-(2-(pirolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
25 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido N-metilindol-2-borónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (27 mg, 24%) como un sólido de color marrón: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71-10,48 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66-6,63
30 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H) 1,99-1,83 (m, 4H); ESI-EM m/z 438 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 13,2 min.
Ejemplo 12
35 Preparación de clorhidrato de4-(2,4-diclorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2,4-diclorofenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (29 mg, 27%) como un sólido de color blanco: p.f. 110-115ºC delicuescente; 1H
5 RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,22-6,20 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m a, 2H), 3,20-3,15 (m a, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 453 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR = 14,5 min.
10 Ejemplo 13
Preparación de diclorhidrato de 4-(naftalen-1-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il) piridin-2(1H)-ona:
15 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido naftil-1-borónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (30,5 mg, 22%) como cristales de color naranja: p.f. 128-133ºC; 1H-RMN (500 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,92 (s, 2H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,627,54 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,70-6,68 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 4,97-4,96 (m a, 2H), 3,86 (m a, 2H), 3,67-3,66 (m a, 2H), 3,06-2,96 (m a, 2H), 2,13-2,08 (m a, 4H); ESI-EM m/z 435 [M + H]+. HPLC (Método C) 98,7% (AUC), tR = 13,3
20 min.
Ejemplo 14
Preparación de clorhidrato de1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-p-tolilpiridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido p-tolilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (52 mg, 55%) como un sólido de color marrón: p.f. 240-246ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz,
30 2H), 7,54-7,52 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,43-3,42 (m a, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 4H); ESI-EM m/z 399 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,7 min.
Ejemplo 15 Preparación de clorhidrato de1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona
5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido p-trifluorometoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (5,1 mg, 46%) como un sólido de color naranja: p.f. 202-209ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88-6,86 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m a, 2H), 3,20-3,15 (m a, 2H),
10 2,18-2,15 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 469 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 13,7 min.
Ejemplo 16
Preparación de clorhidrato de4-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido N-metilindol-5-borónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (36 mg, 37%) como un sólido de color marrón: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60-7,58
20 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87-3,85 (s solapante con m, 5H), 3,80-3,10 (m a, 4H), 2,09 (m a, 4H), ESI-EM m/z 438 [M + H]+; HPLC (Método C) 98,4% (AUG), tR = 12,6 min.
25 Ejemplo 17
Preparación de clorhidrato de4-(4-cianofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
30 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido p-cianofenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (23 mg, 23%) como un sólido de color amarillo: p.f. 92-96ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,90-7,88 (m, 3H), 7,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53-7,51
(dd, J = 8,9,1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,66 (m a, 2H), 3,26 (m a, 4H), 2,01 (m a, 4H); ESI-EM m/z 410 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 11,6 min. Ejemplo 18 Preparación de clorhidrato de4-(4-metoxifenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido p-metoxifenilborónico por el ácido fenilborónico,
10 se preparó el compuesto del título (45 mg, 46%) como un sólido de color naranja: p.f. 105-110ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,78-7,43 (m, 3H), 7,56-7,53 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96-6,94 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,88-3,86 (s solapante con m, 5H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H); ESI-EM m/z 415 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,0 min.
15 Ejemplo 19
Preparación de clorhidrato de4-(4-fluoro-2-cianofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
20 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo éster de pinacol del ácido 2-ciano-4-fluorofenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (45 mg, 44%) como un sólido de color marrón: p.f. 8186ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,63-7,59 (dt, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,57-7,53 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,73-6,70
25 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89-3,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72-3,61 (m a, 2H), 3,26-3,15 (m a, 2H), 2,11-2,05 (m, 4H); ESI-EM m/z 428 [M + H]+; HPLC (Método C) 98,5% (AUC), tR = 11,7 min.
Ejemplo 20
30 Preparación de clorhidrato de4-(2,4-dimetoxifenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il) piridin-2(1H)-ona : Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2,4-dimetoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (29,7 mg, 61%) como cristales de color naranja: p.f. 95-115ºC; 1H
5 RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 6,96-6,92 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89-3,87 (m, 8H), 3,73-3,69 (m a, 2H), 3,19-3,16 (m a, 2H) 2,17-2,16 (m a, 2H) 2,03-2,01 (m a, 2H); ESI-EM m/z 445 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,2 min.
10 Ejemplo 21
Preparación de clorhidrato de 4-(2,4-difluorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il) piridin-2(1H)-ona :
15 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2,4-difluorofenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (20,4 mg, 45%) como un sólido de color marrón: p.f. 235-255ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,74-6,71 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,8, 2H), 3,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56-3,32 (m a, 4H), 2,20-1,91 (m a, 4H); ESI-EM m/z 421 [M + H]+;
20 HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,3 min.
Ejemplo 22
Preparación de clorhidrato de 4-(4-isopropoxifenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il) piridin-2(1H)-ona :
25 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-isopropoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (63 mg, 65%) como cristales de color gris: p.f. 235-250ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 3H), 7,54-7,51 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,05-7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 4,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,72-4,67 (m, 1H), 3,84
30 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50-3,32 (m a, 4H), 2,15-2,01 (m a, 4H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H); ESI-EM m/z 443 [M + H]+; HPLC (Método C) 98,3% (AUC), tR = 13,2 min.
Ejemplo 23
Preparación de clorhidrato de4-(2,4-bis(Trifluorometil)fenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)5 ona:
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2,4-bis(trifluorometil)fenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (24,9 mg, 5%) como cristales de color gris: p.f. 235-245ºC; 1H-RMN
10 (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H) 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,536,51 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,87-4,84 (m a, 2H), 3,81-3,68 (m a, 2H), 3,44-3,34 (m a, 4H), 2,12-1,94 (m a, 4H); ESI-EM m/z 521 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 14,2 min.
15 Ejemplo 24
Preparación de clorhidrato de4-(4-butoxi-2-metilfenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona:
20 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-(butiloxi)-2-metilfenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (82,3 mg, 24%) como cristales de color marrón: p.f. 80-95ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 8,4, 2,6, 1H), 6,58-6,56 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m a, 2H), 3,20
25 3,15 (m a, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,19-2,16 (m a, 2H), 2,04-2,00 (m a, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ESI-EM m/z 471 [M + H]+; HPLC (Método C) 94,6% (AUC), tR = 14,8 min.
Ejemplo 25
30 Preparación de clorhidrato de 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-o-tolilpiridin-2(1H)-ona : Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido o-tolilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (34,3 mg, 79%) como cristales de color naranja: p.f. 80-95ºC; 1H-RMN (500 MHz,
5 CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 2H), 6,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,55-6,53 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76-3,67 (m a, 2H), 3,19-3,15 (m a, 2H), 2,39 (s, 3H) 2,22-2,11 (m a, 2H), 2,03-2,01 (m a, 2H); ESI-EM m/z 399 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,4 min.
10 Ejemplo 26
Preparación de clorhidrato de 4-(4-(benciloxi)-2-metilfenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona:
15 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-(benciloxi)-2-metilfenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (45,5 mg, 51%) como cristales de color naranja: p.f. 75-85ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz 2H), 7,32 (d, J = 5,3, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95-6,93 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,55-6,53 (dd, J =
20 6,9, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88-3,79 (m a, 2H), 3,34-3,32 (m a, 4H), 2,38 (s, 3H) 2,162,00 (m a, 4H); ESI-EM m/z 505 [M + H]+. HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 14,7 min.
Ejemplo 27
25 Preparación de clorhidrato de 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona:
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-cloro-2-metoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (22,1 mg, 30%) como un polvo de color blanco: p.f. 248-256ºC; 1H30 RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54-7,52 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11-7,09 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz,
1H), 6,78 (t, J = 1,5 Hz 2H), 4,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H ), 3,85 (t, J = 5,7, 2H), 3,80-3,33 (m a, 4H), 2,17-2,00 (m a, 4H); ESI-EM m/z 449 [M + H]+; HPLC (Método C) 99,9% (AUC), tR = 13,1 min. Ejemplo 28 Preparación de clorhidrato de 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
10 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 3,4-metilendioxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (24,1 mg, 52%) como cristales de color naranja-marrón: p.f. 7583ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73-7,71 (dd, J = 5,1, 2,7 Hz, 1H), 7,54-7,52 (d, J = 7,9, 1H), 7,32-7,30 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m a, 2H), 3,20
15 3,15 (m a, 2H) 2,19-2,16 (m a, 2H), 2,03-2,00 (m a, 2H); ESI-EM m/z 429 [M + H]+; HPLC (Método C) 97,7% (AUC), tR = 11,7 min.
Ejemplo 29
20 Preparación de clorhidrato de 4-(4-metoxi-2-metilfenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (10,3 mg, 20%) como cristales de color naranja-marrón: p.f. 205
25 215ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,56-6,53 (m, 2H), 4,92-4,85 (m a, 2H), 3,903,79 (m a, 5H), 3,75-3,32 (m a, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,16-2,01 (m a, 4H); ESI-EM m/z 429 [M + H]+; HPLC (Método D) 98,6% (AUC), tR = 14,2 min.
30 Preparación de clorhidrato de 4-(5-metilpiridin-2-il-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
a) 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(trimetilestannil)piridin-2(1H)-ona
Se agitaron 4-trifluorometanosulfonato de 1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,54 mmol) y hexametildiestaño (360 mg, 1,1 mmol) en tolueno seco (5 ml)/DMSO (1 ml) y desgasificaron con una corriente de nitrógeno a medida que la temperatura aumentaba hasta 100ºC. Se añadió tetrakistrifenilfosfina-paladio (62 mg, 0,054 mmol) y se mantuvo la reacción a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Con enfriamiento, se purificó la mezcla mediante cromatografía Combiflash (columna ISCO de 12 g que se eluyó con cloruro de metileno y metanol/amoniaco (10:1); del 100% de cloruro de metileno al 20% de metanol/amoniaco a lo largo de 30 min. a 25 ml/min). La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó el estannano deseado (143 mg, 56%) como un aceite incoloro; 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41-7,39 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,32-6,30 (dd, J = 6,6, 0,9 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,60-2,57 (m, 4H), 1,80-1,77 (m, 4H), 0,34 (s, 9H).
b)
Se agitaron 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(trimetilestannil)piridin-2(1H)-ona (47 mg, 0,11 mmol) y 2bromo-5-metilpiridina (94 mg, 0,55 mmol) en tolueno seco (3 ml)/DMSO (1 ml) y desgasificaron con una corriente de nitrógeno a medida que la temperatura aumentaba hasta 100ºC. Se añadió tetrakistrifenilfosfina-paladio (13 mg, 0,011 mmol) y se mantuvo la reacción a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Con enfriamiento, se purificó la mezcla mediante cromatografía Combiflash (columna ISCO de 12 g que se eluyó con cloruro de metileno y metanol/amoniaco (10:1); del 100% de cloruro de metileno al 20% de metanol/amoniaco a lo largo de 30 min. a 40 ml/min). La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó la base libre. La conversión en la sal de clorhidrato como en el ejemplo 1 dio el compuesto del título (48 mg, 51%) como un sólido de color blanco: p.f. 230234ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,81-7,76 (m, 3H), 7,54-7,51 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H) 7,17-7,15 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 4,92-4,84 (m a, 2 H), 3,74-3,55 (m a, 2H), 3,253,06 (m a, 4 H), 2,43 (s, 3H), 2,09-1,88 (m a, 4H); ESI-EM m/z 400 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 10,3 min.
Ejemplo 31
Preparación de clorhidrato de 4-(2-cloro-4-trifluorometil)fenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-ilpiridin-2(1H)ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30, pero sustituyendo 2-cloro-5-(trifluorometil)yodobenceno por la 2-bromo5-metilpiridina, se preparó el compuesto del título (21 mg, 38%) como un sólido de color blanco: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,577,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,63-6,62 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,6, 2H), 3,87 (t, J = 5,6, 2H), 3,80-3,57 (m a, 2 H), 3,20-3,02 (m a, 2H), 2,23-194 (m a, 4H); ESI-EM m/z 487 [M + H]+; HPLC (Método C) 98,4% (AUC), tR = 13,9 min.
Ejemplo 32
Preparación de triclorhidrato de 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(quinolin-2-il)piridin-2(1H)-ona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30, pero sustituyendo 2-cloroquinolina por la 2-bromo-5-metilpiridina, se preparó el compuesto del título (12 mg, 21%) como un sólido de color amarillo: p.f. 220-225ºC; 1H-RMN (500 MHz,
5 CD3OD) δ 8,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,60-7,58 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25-7,23 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 5,9, 2H), 3,88 (t, J = 5,9, 2H), 3,75-3,70 (m, 2 H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H); ESI-EM mlz 436 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,1 min.
10 Ejemplo 33
Preparación de triclorhidrato de 4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30, pero sustituyendo 2-bromo-5-cloropiridina por la 2-bromo-5-metilpiridina, se preparó el compuesto del título (M mg, 26%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,77-8,69 (m, 1H), 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03-8,01 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J =
20 1,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24-7,22 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8, 2 H), 3,89 (t, J = 5,8, 2H), 3,75-3,71 (m, 2 H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,21-2,16 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H); ESI-EM m/z 420 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 11,6 min.
Ejemplo 34
25 Preparación de triclorhidrato de 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2(1H)ona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30, pero sustituyendo 2-bromo-5-trifluorometilpiridina por la 2-bromo-5metilpiridina, se preparó el compuesto del título (10 mg, 16%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,29-8,27 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz,
5 1H), 7,84-7,82 (2 d solapantes, J = 8,9, 7,0 Hz, 2H) 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,277,25 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,8, 2H), 3,87 (t, J = 5,8, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,192,15 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 454 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,4 min.
Ejemplo 35
10 Preparación de diclorhidrato de 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(quinazolin-2-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30, pero sustituyendo 2-cloroquinazolina por la 2-bromo-5-metilpiridina, se
15 preparó el compuesto del título (12 mg, 23%) como un sólido de color verde: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,86-7,8,1 (m, 3H), 7,69-7,67 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,57 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8, 2H), 3,88 (t, J = 5,9, 2H), 3,75-3,70 (m, 2 H), 3,21-3,16 (m a, 2H), 2,20-2,17 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 437 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 11,6 min.
20 Ejemplo 36
Preparación de clorhidrato de 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)piridin-2(1H)ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 30, pero sustituyendo 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina por la 2-bromo-5metilpiridina, se preparó el compuesto del título (14 mg, 26%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H, 8,28-8,26 (m, 2H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
30 8,9 Hz, 1H), 7,58-7,56 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36-7,34 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,9, 2H), 3,88 (t, J = 5,9, 2H), 3,72-3,70 (m a, 2 H), 3,21-3,15 (m a, 2H), 2,19-2,17 (m, 2H), 2,09-2,07 (m, 2H); ESI-EM mlz 455 [M + H]+; HPLC (Método C) 97,7% (AUC), tR = 11,6 min.
Ejemplo 37
35 Preparación de clorhidrato de1-(1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
a) 5-Yodo-1H-indazol Se trató una disolución de 4-yodo-2-metilanilina (10,0 g, 42,9 mmol) en ácido acético glacial (400 ml), con una disolución de NaNO2 (2,96 g, 42,9 mmol) en agua (10 ml). Después de agitar durante 6 horas, se concentró la mezcla hasta sequedad y se disolvió en acetato de etilo (EtOAc). La filtración a través de un lecho de gel de sílice (EtOAc) proporcionó el compuesto del título (10,4 g, 99%) como un sólido de color morado intenso: ESI-EM m/z 245 [M + H]+.
b) 1-(2,2-Dimetoxietil)-5-yodo-1H-indazol
10 A una disolución de 5-yodo-1H-indazol (8,28 g, 33,9 mmol) en DMSO (104 ml) se le añadió dimetilacetal de 2bromoacetaldehído (7,9 ml, 68 mmol) y Cs2CO3 (44,1 g, 136 mmol). Se agitó la reacción a 40ºC durante 18 h; se diluyó entonces la reacción con H2O (100 ml) y EtOAc (175 ml). Se extrajo el material repartido con EtOAc (4 X 175 ml). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera (2 X 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron.
15 La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos con el 0,1% de Et3N /EtOAc con el 0,1% de Et3N, de 100:0 a 90:10) dio el compuesto del título (4,49 g, 46%) como un polvo de color naranja claro: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,33 (s, 6H).
20 c)
Se desgasificó una disolución de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (1,78 g, 9,37 mmol) en DME (10 ml) y K2CO3 acuoso (12 ml, 1,8 M), con argón durante 20 minutos. Se añadieron secuencialmente trifenilfosfina (797 mg, 3,04 25 mmol), acetato de paladio (II) (174 mg, 0,775 mmol) y 1-óxido de 4-cloropiridina (1,00 g, 7,72 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo bajo una atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 14 h, se permitió que se enfriase la mezcla y entonces se filtró. Se diluyó el filtrado con H2O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 95:5) dio el compuesto del título (465 mg, 25%)
30 como cristales de color blanco: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H); ESI-EM m/z 240 [M + H]+.
d) 4-(4-(Trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
35 Se calentó una disolución con agitación de 1-óxido de 4-(4-(trifluorometil)fenil)piridina (465 mg, 1,94 mmol) en Ac2O (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, desde 110 hasta 130ºC a lo largo de 4,5 h. Entonces se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h y entonces se permitió que se enfriase. Se concentró la mezcla hasta sequedad y entonces se trató con MeOH y agua (10 ml, 1:1). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, se calentó la mezcla a
40 reflujo durante 2,5 h. Se permitió que se enfriase la mezcla y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 95:5) dio el compuesto del título (336 mg, 72%) como un polvo de color marrón claro: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 12,67 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H); ESI-EM m/z 240 [M
+ H]+.
45 e) 1-(1-(2,2-Dimetoxietil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C23H20F3N3O3 Masa exacta: 443,15 Peso molecular: 443,42
Se evacuó una suspensión de 1-(2,2-dimetoxietil)-5-yodo-1H-indazol (458 mg, 1,38 mmol), 4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (330 mg, 1,38 mmol), Cs2CO3 (997 mg, 3,06 mmol), 8-hidroxiquinolina (42 mg, 5 0,29 mmol) y CuI (311 g, 163 mmol) en DMSO (5 ml) durante 30 minutos a alto vacío, entonces se rellenó con argón. Se agitó la mezcla bajo argón a 115ºC durante 15 h y entonces se permitió que se enfriase. Se diluyó la mezcla con NH4OH al 10% en H2O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (4 X 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 95:5) seguida por una segunda purificación mediante
10 cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 97,5:2,5) dio el compuesto del título (482 mg, 79%) como un sólido de color marrón claro: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 5H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H); ESI-EM m/z 444 [M + H]+.
15 f) 2-(5-(2-Oxo-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-1(2 H)-il)-1H-indazol-1-il)acetaldehído
Fórmula química: C21H14F3N3O2 Masa exacta: 397,1 Peso molecular: 397,35
Se trató una disolución de 1-(1-(2,2-dimetoxietil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)-fenil)piridin-2(1H)-ona (480 mg, 1,08 mmol) en THF (10 ml), con HCl acuoso (9 ml, 2,0 M). Se calentó la disolución a reflujo durante 1 h, se permitió
20 que se enfriase y entonces se trató con H2O (100 ml). Se aislaron los sólidos resultantes mediante filtración, se lavaron con H2O y se secaron a alto vacío durante 16 h dando el compuesto del título (1,00 g, 64%) como un sólido de color marrón claro: ESI-EM m/z 398 [M + H]+.
g) 1-(1-(2-Morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 2-(5-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-1(2H)-il)-1H-indazol-1-il)acetaldehído (84 mg, 0,21 mmol) en CH2Cl2 (4,0 ml), MeOH (1,0 ml) y AcOH (0,50 ml) se le añadió morfolina (0,06 ml, 0,7 mmol) y complejo de picolina-borano (25 mg, 0,23 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiental bajo atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h, se trató la disolución con HCl 1 N (10,0 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se basificó la mezcla con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 X 25 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
5 (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 97:3) dio el compuesto del título (33 mg, 33%) como un sólido de color crema: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85-7,77 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,64-3,62 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,54-2,52 (m, 4H); ESI-EM mlz 469 [M + H]+.
10 h) Clorhidrato de1-(1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(tritluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C25H23F3N4O2 Masa exacta: 468,18 Peso molecular: 468,47
Se trató una disolución de 1-(1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluoro-metil)-fenil)piridin-2(1H)-ona (32 mg,
0,068 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), con HCl anhidro en dietil éter (0,07 ml, 0,07 mmol, 1,0 M). Después de agitar a la 15 temperatura ambiental durante 15 min., se diluyó la mezcla de reacción con Et2O (20 ml). Se recogieron los sólidos
resultantes mediante se filtración y se secaron en un horno de vacío produciendo el compuesto del título (24 mg,
69%) como un polvo de color crema: p.f. 248-250ºC (descomposición); 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s a,
1H), 8,28 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92-7,84 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75
(dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,95 (a, 2H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,56-3,54 (m, 2H), 3,20 (a, 2H); ESI-EM 20 m/z 4,69 [M + H]+; HPLC (Método B) 98,9% (AUC), tR = 14,8 min.
Ejemplo 38
Preparación de clorhidrato de (S)-1-(1-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il]-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin25 2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 37, pero sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ol por la morfolina, se preparó el compuesto del título (10 mg, 10%) como un polvo de color crema: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s a, 0,4H),
30 10,41 (s a, 0,6H), 8,28 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94-7,85 (m, 5H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,49 (s a, 1H), 4,90-4,88 (m, 2H), 4,43-4,37 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,60 (a, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H); ESI-EM m/z 469 [M + H]+; HPLC (Método B) 98,2% (AUC), tR = 15,7 min; rotación óptica [α]23,5D -4,3º (c 1,00, metanol).
35 Ejemplo 39 Preparación de clorhidrato de (R)-1-(1-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin2(1H)-ona
5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 37, pero sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ol por la morfolina, se preparó el compuesto del título (23 mg, 22%) como un polvo de color crema: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s a, 0,3H), 10,31 (s a, 0,5H), 8,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93-7,84 (m, 5H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,90-4,88 (m, 2H), 4,44-4,38 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,14-3,13 (m, 1H), 3,01-2,99 (m, 1H), 2,25-2,24 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H); ESI-EM m/z
10 469 [M + H]+; HPLC (Método B) 96,7% (AUC), tR = 13,9 min; rotación óptica [α]23,5D +3,7º (c 1,00, metanol).
Ejemplo 40
Preparación de clorhidrato de (R)-1-(1-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(415 (trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 37, pero sustituyendo (R)-pirrolidin-2-ilmetanol por la morfolina, se preparó el compuesto del título (88 mg, 58%) como un polvo de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H),
20 8,28 (s, 1H), 8:04-8,01 (m, 2H), 7,93-7,85 (m, 5H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,71-3,63 (m, 3H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H); ESI-EM m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método B) 96,4% (AUC), tR = 15,0 min.
25 Ejemplo 41
Preparación de clorhidrato de (S)-1-(1-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazo1-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 37, pero sustituyendo (S)-pirrolidin-2-ilmetanol por la morfolina, se preparó el compuesto del título (76 mg, 50%) como un polvo de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H),
5 8,28 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 5H), 7,54 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 3H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H); ESI-EM m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método B) 96,4% (AUC), tR = 16,0 min.
10 Ejemplo 42
Preparación de clorhidrato de 1-(1-(2-dimetilamino)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C23H22ClF3N4O Masa exacta: 462,14 Peso molecular: 462,90
15 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 37, pero sustituyendo dimetilamina por la morfolina, se preparó el compuesto del título (45 mg, 100%) como un polvo de color blanco: p.f. 222-224ºC; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,92-7,84 (m, 5H), 7,55-7,53 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76-6,74 (m, 1H), 4,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65-3,64 (m, 2H), 2,86 (s, 6H); ESI-EM m/z 427 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 14,8 min.
20 Ejemplo 43
Preparación de clorhidrato de 1-(1-(2-(piperazin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
25 a) 1-(3-Metil-4-nitrofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona A una disolución de 5-fluoro-2-nitrotolueno (0,27 g, 2,25 mmol) en DMF (4,0 ml) se le añadió 4-(4-(trifluorometil)fenilpiridin-2(1H)-ona (0,45 g, 1,87 mmol) y Cs2CO3 (0,67 g, 2,1 mmol) y se calentó la reacción hasta 85ºC durante 18 h.
5 Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió H2O (20 ml) y se agitó la mezcla durante 20 min. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con H2O (10 ml). La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, de 10: 1 a 3:1) produjo el compuesto del título (0,45 g, 65%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12-7,89 (m, 5H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
Se trató una disolución de 1-(3-metil-4-nitrofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (0,46 g, 1,2 mmol) en
15 EtOH/H2O 9:1 (20 ml), con polvo de hierro (0,62 g, 11,1 mmol) y NH4Cl (33 mg, 0,61 mmol) y se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción, mientras estaba caliente, a través de Celite® con porciones de CH2Cl2 (2 X 25 ml) y MeOH (2 X 25 ml). Se combinaron los filtrados y se basificaron con NaOH 1 N (10 ml). Se extrajo la disolución con CH2Cl2 (2 X 40 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron proporcionando el compuesto del título (0,409 g, 100%) como un sólido
20 de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J =1,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
c) 1-(1H-Indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona 25
Se trató una disolución de 1-(4-amino-3-metilfenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (0,405 g, 1,22 mmol) en AcOH (12,5 ml), con una disolución de NaNO2 (84,0 mg, 1,22 mmol) en H2O (0,4 ml) y se agitó a la temperatura
30 ambiental durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:9:1) produjo el compuesto del título (0,330 g, 76%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88-7,85 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H).
35 d) 1-(1-(2-Cloroetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C21H15ClF3N3O Masa exacta: 417,09 Peso molecular: 417,81
A una disolución de 1-(1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,338 mmol) en DMSO (2,0 ml) se le añadió 2-bromo-1-cloroetano (485 mg, 3,38 mmol) y Cs2CO3 (330 mg, 1,01 mmol) y se agitó la reacción a
5 la temperatura ambiental durante 3 h. Se diluyó la reacción con H2O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Se lavaron los extractos con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (columna 25+M de Biotage, CH2Cl2/MeOH, de 99:1 a 98:2) produjo el compuesto del título (72 mg, 51%): 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 5H), 7,59-7,47 (m, 3H), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 2H), 4,00-3,98 (m, 2H).
10 e) 1-(1-(2-(Piperazin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 1-(1-(2-cloroetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (72 mg, 0,17 mmol) en
15 DMF (2,0 ml) se le añadió K2CO3 (0,12 g, 0,86 mmol), piperazina (0,29 g, 3,4 mmol) y Kl (29 mg, 0,17 mmol) y se calentó la reacción hasta 50ºC durante 3 h. Se enfrió la reacción, se diluyó con H2O (25 ml) y extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, de 30:1:0 a 10:1:0,2) proporcionó el compuesto del título (65 mg, 80%): 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,75-7,74 (m, 5H), 7,57
20 7,76 (m, 3H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89-2,87 (m, 6H), 2,51-2,50 (m, 4H).
f) Clorhidrato de1-(1-(2-(piperazin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Según el procedimiento del ejemplo 37, etapa h, excepto que se sustituye 1-(1-(2-(piperazin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona por la 1-(1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)-fenil)piridin
2(1H)-ona, se preparó el compuesto del título (32 mg, 83%) como un sólido de color blanco: p.f. 222-224ºC (descomposición); 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,92-7,85 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,87-4,85 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 6H), 3,38-3,31 (m, 4H); ESI-EM m/z 468 [M + H]+; HPLC (Método B) 96,2% (AUC), tR = 13,9 min.
Ejemplo 44
Preparación de clorhidrato de 1-(1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
a) 1-(1-(3-(Dimetilamino)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 1-(1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (278 mg, 0,783 mmol) en DMSO (4,0 ml) se le añadió 3-bromo-1-cloropropano (1,23 g, 7,83 mmol) y Cs2CO3 (765 mg, 2,35 mmol) y se agitó la reacción a la temperatura ambiental durante 18 h. Se diluyó la reacción con H2O (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). e lavaron los extractos con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 100:1) produjo 1-(1-(3-cloropropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona. A una disolución de 1-(1-(3-cloropropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (84 mg, 0,19 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió K2CO3 (0,13 g, 0,97 mmol), dimetilamina (1,94 ml, 3,88 mmol, 2,0 M en THF) y KI (32 mg, 0,19 mmol) y se calentó la reacción hasta 45ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con H2O (25 ml) y extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (columna 25+M de Biotage, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, de 50:1:0 a 20:1:0,1) proporcionó el compuesto del título (54 mg, 63%): 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 5H), 7,60-7,43 (m, 3H), 6,92-6,91 (m, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 4,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,13-2,08 (m, 2H).
b) Clorhidrato de1-(1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Según el procedimiento del ejemplo 37, etapa h, excepto que se sustituye 1-(1-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indazol-5il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona por la 1-(1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona, se preparó el compuesto del título (48 mg, 79%) como un sólido de color blanco: p.f. 209211ºC; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 5H), 7,507,48 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,26-2,22 (m, 2H); ESI-EM mlz 441 [M + H]+; HPLC (Método B) 98,9% (AUC), tR = 15,4 min.
Ejemplo 45 Preparación de clorhidrato de1-(1-(2-(piperazin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona a) 1-(1-(3-(Pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A una disolución de 1-(1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (278 mg, 0,783 mmol) en DMSO (4,0 ml) se le añadió 3-bromo-1-cloropropano (1,23 g, 7,83 mmol) y Cs2CO3 (765 mg, 2,35 mmol) y se agitó la reacción a la temperatura ambiental durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (25 ml) y extrajo con EtOAc (3 X 25 10 ml). Se lavaron extractos con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 100:1) produjo el producto intermedio 1-(1-(3-cloropropil)-1H-indazol-5-il)-4(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona. A una disolución de 1-(1-(3-cloropropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (78 mg, 0,18 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió K2CO3 (0,12 g, 0,90 mmol), pirrolidina (130 mg, 1,8 mmol) y KI (30 mg, 0,18 mmol) y se calentó la reacción hasta 50ºC durante 18 h. Se enfrió la
15 mezcla de reacción y se diluyó con H2O (25 ml). Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con H2O (10 ml). Se disolvió el sólido recogido en EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). Se secó la disolución orgánica lavada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del título (77 mg, 91%): 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 5H), 7,60-7,42 (m, 3H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,536,51 (m, 1H), 4,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,48-2,44 (m, 6H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,79-1,77 (m, 4H).
20 b) Clorhidrato de1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Según el procedimiento del ejemplo 37, etapa h, excepto que se sustituye 1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol-5
25 il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona por la 1-(1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona, se preparó el compuesto del título (54 mg, 67%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 5H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,193,15 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H); ESI-EM m/z 467 [M + H]+;
30 HPLC (Método B) 96,8% (AUC), tR = 15,9 min.
Ejemplo 46
Preparación de clorhidrato de 1-(1-(3-(amino)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona 35 a) 1-(1-(3-Aminopropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C22H19F3N4O Masa exacta: 412,15 Peso molecular: 412,41
A una disolución de 1-(1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (278 mg, 0,783 mmol) en DMSO (4,0 ml) se le añadió 3-bromo-1-cloropropano (1,23 g, 7,83 mmol) y Cs2CO3 (765 mg, 2,35 mmol) y se agitó la reacción a la temperatura ambiental durante 18 h. Se diluyó la reacción con H2O (25 ml) y extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Se lavaron los extractos con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 100:1) produjo 1-(1-(3-cloropropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona. A una disolución de 1-(1-(3-cloropropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (84 g, 0,20 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió ftalimida de potasio (41 mg, 0,22 mmol) y se calentó la reacción hasta 100ºC durante 4 h. Se permitió que se enfriase la reacción, se diluyó con H2O (20 ml) y extrajo con CH2Cl2 (3 X 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (columna 25 + M de Biotage, CH2Cl2/MeOH, de 50:1 a 40:1) produjo 2-(3-(5-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-1(2H)-il)-1H-indazol-1-il)propil)isoindolin-1,3diona. Se disolvió 2-(3-(5-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-1(2H)-il)-1H-indazol-1-il)propil)isoindolin-1,3-diona (73 mg, 0,13 mmol) en etanolamina (1,0 ml) y se agitó a la temperatura ambiental durante 18 h. Se concentró la reacción. La cromatografía en columna ultrarrápida (columna 25+M de Biotage, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, de 30:1:0,1 a 10:1:0,2) produjo 1-(1-(3-aminopropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona. Se disolvió 1-(1-(3aminopropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona en CH2Cl2 (1,0 ml) y se añadieron Et3N (30 μl, 0,22 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (26 mg, 0,12 mmol). Se agitó la disolución resultante a la temperatura ambiental durante 18 h. Se concentró la reacción. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 40:1) produjo 3-(5-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-1(2H)-il)-1H-indazol-1-il)propilcarbamato de terc-butilo. Se disolvió 3-(5-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-1(2H)-il)-1H-indazol-1-il)propilcarbamato de tercbutilo en CH2Cl2 (1,0 ml) y TFA (25 μl, 0,33 mmol). Se agitó la disolución resultante a la temperatura ambiental durante 18 h. Se diluyó la reacción con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado. Se secó la disolución orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, de 30:1:0,1 a 20:1:0,1) produjo el compuesto del título (16 mg, 29%): 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 5H), 7,58-7,44 (m, 3H), 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H).
b) Clorhidrato de1-(1-(3-aminopropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C22H20ClF3N4O Masa exacta: 448,13 Peso molecular:448,87
Según el procedimiento del ejemplo 37, etapa h, excepto que se sustituye 1-(1-(3-aminopropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona por la 1-(1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)-fenil)piridin-2(1H)ona, se preparó el compuesto del título (8,4 mg, 52%) como un polvo de color amarillo: p.f. 222-224ºC (descomposición); 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89-7,80 (m, 8H), 7,507,48 (m, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,162,12 (m, 2H); ESI-EM m/z 413 [M + H]+; HPLC (Método B) 97,0% (AUC), tR = 14,9 min.
Ejemplo 47
Preparación de clorhidrato de (S)-1-(1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
5 Se agitó una mezcla de 1-(1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,56 mmol), (S)-2(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (GRA-B-188) (298 mg, 1,12 mmol) y carbonato de cesio (732 mg, 2,25 mmol) en metilsulfóxido (5 ml) durante la noche a la temperatura ambiental. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y extrajo con diclorometano (2 X 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. Se realizó el aislamiento del
10 regioisómero deseado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, de Et2O a Et2O/(Et2O/MeOH/NH4OH conc. 90:9:1) 9:1). Se añadió diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) al regioisómero deseado (100 mg, 0,18 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiental durante 2 h, se llevó la reacción a pH = 9 con NaOH 1 N. Se lavó la fase orgánica con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo seco (87 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió HCl (disolución 1,25 M en metanol, 0,22 ml,
15 0,17 mmol). Se concentró la mezcla a presión reducida y entonces se trituró con diclorometano/hexanos y se trituró el sólido obtenido con dietil éter. Se secó el sólido produciendo el compuesto del título (43 mg, 16%) como un sólido de color crema: p.f. 241-245ºC; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,03-7,85 (m, 7H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d. J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99-3,95 (m,1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 1H); ESI-EM mlz 439
20 [M + H]+; HPLC (Método B) 98,7% (AUC), tR = 15,5 min; [α]23D +20,5º (c 0,13, metanol).
Ejemplo 48
Preparación de clorhidrato de (R)-1-(1-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-1H-indazol-5-il)-4-(425 (trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
a) (S)-1-(1-(Oxiran-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C22H16F3N3O2 Masa exacta: 411,12 Peso molecular: 411,38
30 Se agitó una mezcla de 1-(1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (750 mg, 2,11 mmol), (R)nosilato de glicidilo (657 mg, 2,53 mmol) y carbonato de cesio (1,03 g, 3,17 mmol) en metilsulfóxido (6 ml) a la temperatura ambiental durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se
35 concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dio el compuesto del título (480 mg, 55%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 5H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 15, 3,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 15,3, 5,7 Hz, 1H), 3,413,37 (m, 1H), 2,88 (t ap., J = 4,5 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H).
40 b) Clorhidrato de (R)-1-(1-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)ona
Fórmula química: C24H24ClF3N4O2 Masa exacta: 492,15 Peso molecular: 492,92
A (S)-1-(1-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-piridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió LiClO4 (775 mg, 7,3 mmol) seguido por dimetilamina (2,4 ml de una disolución 2 M en tetrahidrofurano, 4,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45ºC durante 4,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiental, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, de CH2Cl2/MeOH 9:1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 90:9:1). Se disolvió el residuo seco (160 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió HCl (disolución 1,25 M en metanol, 0,31 ml, 0,43 mmol). Se concentró la mezcla a presión reducida y secó produciendo el compuesto del título (190 mg, 80%) como un sólido de color amarillo: p.f. 210-213ºC; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,028,00 (m, 2H), 7,89-7,84 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,40 (s a, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3H); ESI-EM m/z 457 [M + H]+; HPLC (Método B) 96,5% (AUC), tR = 14,4 min; [α]23 +10,4º (c 0,11, metanol).
Ejemplo 49
Preparación de clorhidrato de (R)-1-(1-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
A (S)-1-(1-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-piridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió LiClO4 (775 mg, 7,28 mmol) seguido por pirrolidina (0,41 ml, 4,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45ºC durante 4,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiental, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, de CH2Cl2/MeOH 9:1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 90:9:1). Se disolvió el residuo seco (197 mg, 0,41 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió HCl (disolución 1,25 M en metanol, 0,36 ml, 0,45 mmol). Se concentró la mezcla a presión reducida y secó produciendo el compuesto del título (194 mg, 78%) como un sólido de color amarillo: p.f. 116-119ºC; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,89-7,82 (m, 5H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,574,47 (m, 2H), 4,33 (s a, 1H), 3,56-2,90 (m a, 6H), 1,89 (s a, 4H); ESI-EM m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 14,5 min; [α]23D +10,8º (c 0,11, metanol).
Ejemplo 50
Preparación de clorhidrato de (S)-1-(1-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
a) (R)-1-(1-(Oxiran-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Se agitó una mezcla de 1-(1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (1,1 g, 3,1 mmol), (S)-(+)nosilato de glicidilo (0,96 g, 3,7 mmol) y carbonato de cesio (1,5 g, 4,6 mmol) en metilsulfóxido (10 ml) a la 5 temperatura ambiental durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dio el compuesto del título (510 mg, 40%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 5H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J =
10 2,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 15,5, 3,5 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,88 (t ap., J = 4,5 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 1H).
b) Clorhidrato de (S)-1-(1-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)ona
A (R)-1-(1-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)-fenil)piridin-2(1H)-ona (230 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió LiClO4 (892 mg, 8,38 mmol) seguido por dimetilamina (2,8 ml de una disolución 2 M en tetrahidrofurano, 5,6 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45ºC durante 3,75 h. Se 20 enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiental, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó con (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, de CH2Cl2/MeOH 9:1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 90:9:1). Se disolvió el residuo seco (198 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió HCl (disolución 1,25 M en metanol, 0,38 ml, 0,47 mmol). Se concentró la mezcla a presión reducida y secó produciendo el compuesto del título (198 mg, 71%)
25 como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s a, 1H). 8,20 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,88-7,80 (m, 5H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,60 (s a, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,27 (s a, 1H), 2,92-2,88 (m a, 2H), 2,58 (s a, 6H); ESI-EM m/z 457 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 14,5 min; [α]23 D-9,5º (c 0,14, metanol).
30 Ejemplo 51
Preparación de clorhidrato de (S)-1-(1-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C26H26ClF3N4O2 Masa exacta: 518,17 Peso molecular: 518,96
A (R)-1-(1-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-piridin-2(1H)-ona (250 mg, 0,61 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió LiClO4 (969 mg, 9,11 mmol) seguido por pirrolidina (0,51 ml, 6,1 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45ºC durante 3,75 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiental, se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. Se purificó el material mediante cromatografía en columna (gel de sílice, de CH2Cl2/MeOH 9:1 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH conc. 90:9:1). Se disolvió el residuo seco (233 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió HCl (disolución 1,25 M en metanol, 0,42 ml, 0,53 mmol). Se concentró la mezcla a presión reducida y secó produciendo el compuesto del título (240 mg, 76%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,89-7,80 (m, 5H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,27 (s a, 1H), 3,25-2,75 (m a, 6H), 1,85 (s a, 4H); ESI-EM m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% (AUC), tR = 15,1 min; [α]23D -11,3º (c 0,11, metanol).
Ejemplo 52
Preparación de clorhidrato de (+)-1-(1-(2-((1S,4S)-2-oxa-S-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
a) 5-Bromo-1-(2-cloroetil)-1H-indazol
Se añadió 1-bromo-2-cloroetano (2,9 ml, 35 mmol) a una suspensión de 5-bromo-1H-indazol (4,302 g, 21,95 mmol) y Cs2CO3 (28,56 g, 87,81 mmol) en DMSO (50 ml) bajo N2. Se agitó la suspensión resultante a 25ºC durante 6 h. Se añadió H2O (50 ml) y se enfrió la suspensión resultante en un baño de hielo. Se filtró la suspensión y se secó el sólido a presión reducida produciendo un polvo de color rosa. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/EtOAc de 19:1 a 5:2) dio el compuesto del título (3,094 g, 54%) como un sólido de color blanco: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s a, 1H), 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
b) 5-(2-(5-Bromo-1H-indazol-1-il)etil)-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
Se añadió 5-bromo-1-(2-cloroetil)-1H-indazol (183 mg, 0,703 mmol) a una suspensión de clorhidrato de (1S,4S)-(+)5-aza-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano (286 mg, 2,11 mmol), K2CO3 (485 mg, 3,52 mmol) y KI (117 mg, 0,703 mmol) en DMF (10 ml) bajo N2. Se agitó la suspensión resultante a 90ºC durante 19 h. Se enfrió la suspensión y se añadió H2O (10 ml). Se extrajo la disolución acuosa con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera. Se secó la disolución orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida produciendo un aceite viscoso transparente. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos de 100:0 a 0:100/(CH2Cl2/MeOH/NH2OH 9:0,9:0,1)) dio el compuesto del título (88 mg, 39%) como un aceite transparente: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,92 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,34 (s a, 1H), 3,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J =7,8, 1,5 Hz, 1H), 3,34 (s a, 1H), 3,15-3,01 (m, 2H), 2,92 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 9,9, 1,5 Hz, 1H), 2,47 (d a, J = 9,9 Hz, 1H), 1,79-1,60 (m, 1H).
c) Clorhidrato de (+)-1-(1-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(4(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona
Se desgasificó una suspensión de 4-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)-ona (54 mg, 0,23 mmol), 5-(2-(5-bromo-1H
indazol-1-il)etil)-(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (88 mg, 0,27 mmol), CuI (52 mg, 0,27 mmol), 810 hidroxiquinolina (7,0 mg, 0,045 mmol) y Cs2SO4 (81 mg, 0,25 mmol) en DMSO (5 ml), a presión reducida durante 45
min. Se puso la suspensión bajo Ar y se calentó a 130ºC con agitación durante 22 h. Se enfrió la suspensión, se
añadió NH4OH y se agitó la suspensión resultante a 25ºC durante 30 min. Se hizo pasar la suspensión a través de
un lecho de gel de sílice con CH2Cl2/(MeOH/NH4OH 9:1) 4:1. Se separaron las fases del filtrado y se extrajo la fase
acuosa con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se 15 concentraron a presión reducida produciendo un aceite viscoso. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(hexanos/(CH2Cl2/Me-OH/NH4OH 9:0,9:0,1) de 100:0 a 9:1) dio 13 mg de un aceite viscoso. Se añadió HCl 1,0 M en
Et2O (0,03 ml, 0,03 mmol) a una disolución del aceite viscoso en CH2Cl2 (10 ml) bajo N2 y se agitó la mezcla a 25ºC
durante 1 h. Se concentró la disolución produciendo el compuesto del título (14 mg, 12%) como un polvo de color
crema: p.f. 148-150ºC; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,62-10,50 (m, 0,4H), 10,21-10,09 (m, 0,6H), 8,28 (s, 1H), 20 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96-7,80 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 4,93
4,86 (m, 2H), 4,70 (s, 0,6H), 4,61-4,52 (m, 1,4H), 4,22 (d, J = 11,0 Hz, 0,4H), 4,07-4,01 (m, 0,6H), 3,92-3,79 (m,
1,2H), 3,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H), 3,71-3,60 (m, 0,8H), 3,59-3,54 (m, 0,6H), 3,51-3,43 (m, 0,4H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz,
0,6 H), 2,64 (s, 0,4H), 2,39-2,36 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 0,4H), 2,05-1,99 (m, 1H); ESI-EM m/z 481 [M + H]+;
[α]24
D + 15,0º (c 1,00, MeOH). 25 Ejemplo 53
Preparación de clorhidrato de4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
30 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2-fluoro-4-clorofenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (26,7 mg, 28%) como sólido de color naranja: p.f. 215-230ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56-7,53 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,76-6,73 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz,
35 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,042,01 (m, 2H); ESI-EM m/z 437 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 13,1 min.
Ejemplo 54
40 Preparación de clorhidrato de 4-(4-(trifluorometil)-2-fuorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)ona
Fórmula química: C25H23ClF4N4O Masa exacta: 506,15 Peso molecular: 506,92
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (40,8 mg, 40%) como un sólido de color marrón: p.f. 80-95ºC; 1H
5 RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,57-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 471 [M + H]+; HPLC (Método C) 96,1% (AUC), tR = 13,6 min.
10 Ejemplo 55
Preparación de clorhidrato de 4-(4-metoxi-2-fluorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)metil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C25H26ClFN4O2 Masa exacta: 468,17 Peso molecular: 468,95
15 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (82,4 mg, 86%) como un sólido de color marrón anaranjado: p.f. 230-240ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,93-6,91 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,88-6,86 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (m, 5H), 3,73
20 3,69 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H); ESI-EM m/z 433 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,6 min.
Ejemplo 56
25 Preparación de clorhidrato de 4-(4-metoxi-2-clorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 2-cloro-4-metoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (67,3 mg, 37%) como un sólido de color marrón anaranjado: p.f. 225-235ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6, Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,04-7,02 (dd, J =
5 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65-6,63 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88-3,87 (m, 5H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H); ESI-EM m/z 449 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,9 min.
Ejemplo 57
10 Preparación de clorhidrato de4-(4-etoxifenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-etoxifenilborónico por el ácido fenilborónico, se
15 preparó el compuesto del título (54,5 mg, 23%) como un sólido de color naranja: p.f. 255-265ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74-7,72 (m, 3H), 7,55-7,52 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,90-6,88 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H); ESI-EM m/z 429 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 13,1 min.
20 Ejemplo 58
Preparación de clorhidrato de 4-(4-(trifluorometoxi)-2-fluorofenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-
Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 30, pero sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno por la 2bromo-5-metilpiridina, se preparó el compuesto del título (24,1 mg, 19%) como un sólido de color amarillo: p.f. 215225ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78
30 7,75 (m, 2H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 4,89 (t, J = 5,8, 2H), 3,87 (t, J = 5,8, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 4H); ESI-EM m/z 487 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 14,3 min.
Ejemplo 59
35 Preparación de clorhidrato de 4-(4-(trifluorometoxi)-2-metilfenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin2(1H)-ona Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 30, pero sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno por la 2bromo-5-metilpiridina, se preparó el compuesto del título (49,0 mg, 21%) como un sólido de color naranja: p.f. 185
5 195ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,56-6,54 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7, 2H), 3,88 (t, J = 5,7, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,213,15 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19-2,16 (m, 2H) 2,04-2,00 (m, 2H); ESI-EM m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 14,7 min.
10 Ejemplo 60
Preparación de clorhidrato de 4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridina 2(1H)-ona:
15 a) 5-Bromo-1-metil-1H-indazol
Número de registro Beilstein 127881
Fórmula química: C8H7BrN2 Masa exacta: 209,98 Peso molecular: 211,06
20 A una disolución de 5-bromo-1H-indazol (1,0 g, 5,07 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadió yodometano (0,41 ml, 6,6 mmol) y K2CO3 (3,4 g, 25 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h; se diluyó entonces la reacción con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con una disolución de LiCl al 5% (4x). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante
25 cromatografía ultrarrápida (columna ISCO de 40 g, hexanos/EtOAc, de 100:0 a 70:30) dio el compuesto del título (532 mg, 50%) como un polvo de color blanco: 1H-RMN (500 MHz, CDCl) δ 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47-7,44 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
b) Clorhidrato de 4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridina 2(1H)-ona 30
Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 30, pero sustituyendo 5-bromo-1-metil-1H-indazol por la 2-bromo-5metilpiridina, se preparó el compuesto del título (18,0 mg, 11%) como un sólido de color naranja: p.f. 55-65ºC;
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,80-7,78 (dd, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,7, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,7, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,213,16 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H) 2,07-1,99 (m, 2H); ESI-EM m/z 439 [M + H]+; HPLC (Método C) 96,5% (AUC), tR =
5 11,0 min.
Ejemplo 61
Clorhidrato de 1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2(1H)-ona 10 a) 2’-Metoxi-5-(trifluorometil)-2,4’-bipiridina
Fórmula química: C12H9F3N2O Masa exacta: 254,07 Peso molecular: 254,21
15 Se agitaron 2-bromo-5-trifluorometilpiridina (410 mg, 2,13 mmol), 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridina (500 mg, 1,81 mmol), K2CO3 (749 mg, 5,43 mmol) y [1,1’-bis-(difosfenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (PdCl2dppf) (74 mg, 0,091 mmol) en DMSO (2 ml) a vacío durante 30 min. Se purgó el matraz con nitrógeno y se calentó la mezcla hasta 90ºC durante 30 min. Con enfriamiento, se diluyó la mezcla con cloruro de metileno y se lavó con una disolución de cloruro de litio al 5% (5x), se secó, se concentró y se purificó el residuo mediante
20 cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, de 97:3 a 75:25) proporcionando el compuesto del título (3,37 mg, 62%) como un sólido de color blanco: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,96 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06-8,02 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,49 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,52 (s, 3H).
25 b) 4-(5-(Trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C11H7F3N2O Masa exacta: 240,05 Peso molecular: 240,18
Se agitó 2’-metoxi-5-(trifluorometil)-2,4’-bipiridina (337 mg, 1,32 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (200 ml) a
30 120ºC durante 18 h y entonces se concentró. Se disolvió el residuo en MeOH (100 ml) y se basificó con NaOH 6 N y se volvió a concentrar hasta que se hubo eliminado la mayor parte del disolvente. Se separaron los sólidos mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron a vacío proporcionando el compuesto del título (289 mg, 89%) como un sólido de color blanco: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H) 9,10 (s, 1H), 8,36-8,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,8, 1H), 7,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H).
35 c) 5-Bromo-1-(3-cloropropil)-1H-indazol
40 A una disolución de 5-bromo-1H-indazol (3,0 g, 15 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadió 1-bromo-3-cloropropano (2,0 ml, 20 mmol) y K2CO3 (6,33 g, 45,9 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 h; se diluyó entonces la reacción con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con una disolución de LiCl al 5% (4X). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna ISCO de 40 g, hexanos/EtOAc, de 95:5 a 65:35) dio el compuesto del título
45 (2,14 g, 51%) como un polvo de color blanco: 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 0,5, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,48-7,45 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 2,422,37 (m, 2H); ESI-EM m/z 273 [M + H]+.
d) 5-Bromo-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol
Fórmula química: C14H18BrN3 Masa exacta: 307,07 Peso molecular: 308,22
A una disolución de 5-bromo-1-(3-cloropropil)-1H-indazol (2,14 g, 7,84 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió yoduro de potasio (1,3 mg, 7,8 mmol) y K2CO3 (5,40 g, 39,2 mmol) bajo N2 (g). Entonces se añadió pirrolidina (17,2 ml, 26,6
10 mmol). Se calentó la reacción hasta 50ºC durante 20 h. Se diluyó la reacción con EtOAc (100 ml) y se lavó con una disolución de LiCl al 5% (4x). Se secaron (Na2SO4) las fases orgánicas, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título (2,48 g, cuant.) como un aceite de color marrón: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45-7,41 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,44-2,36 (m, 6H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 4H); ESI-EM m/z 308 [M + H]+.
15 e) Clorhidrato de 1-(1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol-5-il)-4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C25H25ClF3N5O Masa exacta: 503,17 Peso molecular: 503,95
Se hicieron reaccionar 5-bromo-1-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1H-indazol (137 mg, 0,444 mmol) y 4-(5
20 (trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2(1H)-ona (82 mg, 0,342 mmol) según el ejemplo 37 (etapas e y h) proporcionando el compuesto del título (57,9 mg, 29%) como un sólido de color amarillo: p.f. 110-120ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,29-8,27 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53-7,51 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,25 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,5, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,43-2,36 (m,
25 2H), 2,16-2,12 (m, 2H) 2,03-1,99 (m, 2H); ESI-EM m/z 468 [M + H]+; HPLC (Método D) >99% (AUC), tR = 18,0 min.
Ejemplo 62
Preparación de clorhidrato de 4-(4-(piperidin-1il)fenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona 30 a) 1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina
Fórmula química: C17H26BNO2 Masa exacta: 287,21 Peso molecular: 287,20
35 A una disolución de 1-(4-bromofenil)piperidina (250 mg, 1,04 mmol) en DMSO (6 ml) se le añadió bis-pinacolatodiboro (314 mg, 1,24 mmol) y KOAc (306 mg, 3,12 mmol). Se desgasificó la reacción a vacío durante 30 min., entonces se purgó el matraz con N2 (g). Se añadió PdCl2dppf (85 mg, 0,104 mmol), entonces se calentó la reacción hasta 60ºC durante 20 h. Con enfriamiento, se diluyó entonces la reacción con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con una disolución de LiCl al 5% (4x). Se secaron (Na2SO4) las fases orgánicas, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna ISCO de 12 g, cloruro de metileno/[MeOH/NH4OH 10:1)], de 100:0 a 85:15) dio el compuesto del título (262 mg, 86%) como un polvo de color blanco: ESI-EM m/z 288 [M+H]+.
b) Clorhidrato de 4-(4-(piperidin-1-il)fenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C29H34CIN5O Masa exacta: 503,25 Peso molecular: 504,07
Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 1, pero sustituyendo 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)piperidina (268 mg, 0,434 mmol) por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (54,5 mg, 23%)
10 como un sólido de color naranja: punto de fusión (p.f.) 80-90ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,55-7,53 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,87-6,85 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1 H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72-3,66 (m, 6H), 3,193,15 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 6H), 1,83 (m, 2H); ESI-EM m/z 468 [M + H]+; HPLC (Método C) 97,1% (AUC), tR = 10,2 min.
15 Ejemplo 63
Preparación de clorhidrato de 4-(5-metilbenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)ona
20 a) 5-Metil-2-(metiltio)benzo[d]oxazol
Número de registro Beilstein 4849575
Fórmula química: C9H9NOS Masa exacta: 179,04 Peso molecular: 179,24
A una disolución de 5-metilbenzoxazolin-2-tiona (1,0 g, 6,2 mmol) en acetona (50 ml) se le añadió yodometano (0,6 ml, 9,9 mmol) y K2CO3 (3,4 mg, 24,8 mmol). Se purgó el matraz con N2 (g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Entonces se filtró la reacción a través de Celite, se enjuagó con acetona y entonces se
30 concentraron las fases orgánicas. Se disolvió el sólido resultante en EtOAc y se lavó con agua (3x). Se secaron (Na2SO4) las fases orgánicas, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna ISCO de 12 g, hexanos/EtOAc, de 95:5 a 70:30) dio el compuesto del título (1,04 g, 93%) como un polvo de color blanco: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,39 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-7,02 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); ESI-EM m/z 180 [M + H]+.
35 b) Clorhidrato de 4-(5-metilbenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Se agitaron 1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)-4-(trimetilestannil)piridin-2(1H)-ona (preparada según el
40 ejemplo 30, etapa a) (250 mg, 0,530 mmol), 5-metil-2-(metiltio)benzo[d]oxazol (198 mg, 1,11 mmol), bromuro de cobre (II) (331 mg, 1,16 mmol) y tetrakistrifenilfosfina-paladio (61 mg, 0,053 mmol) en THF seco (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta 70ºC durante 20 h. Con enfriamiento, se diluyó la mezcla con
THF, se filtró a través de Celite y se enjuagó con THF/cloruro de metileno. Se concentraron las fases orgánicas y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (columna ISCO de 40 g que se eluyó con cloruro de metileno y metanol/amoniaco (10:1); del 100% de cloruro de metileno al 15% de metanol/amoniaco a lo largo de 35 min. a 40 ml/min) entonces se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa. Se concentraron las fracciones apropiadas y se repartieron entre cloruro de metileno y Na2CO3. Se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron proporcionando la base libre. Ésta se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se trató con 1 equivalente de HCl 2 M en Et2O y se concentró la mezcla proporcionando el compuesto del título (55,8 mg, 24%) como un sólido de color amarillo p.f. 270-280ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,58-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,22 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7, 2H), 3,88 (t, J = 5,7, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 2H) 2,04-2,01 (m, 2H); ESI-EM m/z 440 [M + H]+; HPLC (Método C) 98,7% (AUC), tR = 13,1 min.
Ejemplo 64
Preparación de clorhidrato de 4-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 5-metoxiindol-2-borónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (67 mg, 68%) como un sólido de color amarillo: p.f. 275-280ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68-7,67 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,55-7,52 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,986,95 (m, 2H), 6,90-6,88 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,773,67 (m a, 2H), 3,22-3,12 (m a, 2H), 2,20-2,11 (m a, 2H), 2,08-1,97 (m a, 2H); ESI-EM m/z 454 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 12,4 min.
Ejemplo 65
Preparación de diclorhidrato de 4-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin2(1H)-ona
Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvió 4-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5il)piridin-2(1H)-ona (47 mg, 0,10 mmol) en DMF (5 ml) y se añadió NaH (dispersión al 60%, 5 mg, 0,12 mmol). Después de 20 minutos se añadió MeI (21 mg, 9,3 μl, 0,15 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se separó el sólido mediante filtración, se purificó mediante HPLC preparativa y se convirtió en el diclorhidrato como en el ejemplo 1 proporcionando el compuesto del título (10 mg, 18%) como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96-6,94 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,80-6,78 (m, 3H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m a, 2H), 3,18 (m a, 2H), 2,17 (m a, 2H), 2,03 (m a, 2H); ESI-EM m/z 468 [M + H]+; HPLC (Método C) 98,8% (AUC), tR = 12,8 min.
Ejemplo 66
Preparación de clorhidrato de 4-(4-(1H-pirazol-1)fenil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
5 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-(1H-pirazol-1-il)fenilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (64 mg, 60%) como un sólido de color marrón: p.f. 271-275ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 5H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,787,76 (m, 2H), 7,56-7,54 (d, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76-3,68 (m a, 2H), 3,21-3,13 (m a, 2H), 2,22-2,12 (m
10 a, 2H), 2,08-1,96 (m a, 2H); ESI-EM m/z 451 [M + H]+; HPLC (Método C) 95,1% (AUC), tR = 11,7 min.
Ejemplo 67
Preparación de clorhidrato de 4-(4-metilciclohex-1-enil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, pero sustituyendo ácido 4-metilciclohex-1-enilborónico por el ácido fenilborónico, se preparó el compuesto del título (76 mg, 54%) como un sólido de color naranja: p.f. 256-260ºC;1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
20 7,49-7,47 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,70-6,68 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 6,57-6,54 (m, 2H), 4,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 3H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H); ESI-EM m/z 403 [M + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 13,4 min.
25 Ejemplo 68
Preparación de clorhidrato de 4-(4-metilciclohexil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
Fórmula química: C25H33ClN4O Masa exacta: 440,23 Peso molecular: 441,01
Se hizo reaccionar 4-(4-metilciclohex-1-enil)-1-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,12 mmol) siguiendo el procedimiento del ejemplo I (etapa d) proporcionando el compuesto del título (mezcla de isómeros E y Z) (31 mg, 60%) como un sólido de color blanco: p.f. 80-85ºC; 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57-7,56 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 6,54-6,45 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,7,1-3,64 (m a, 2H), 3,29-3,28 (m a, 3H), 2,61-2,55 (t, J = 8,5, 0,6 Hz, 0,6H), 2,48-2,41 (t, J = 13,2 Hz, 0,4H), 2,02 (s, 4H), 1,97-1,67 (m, 6H), 1,59-1,42 (m, 3H), 1,34 (q, J = 13,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H); ESI-EM m/z 405 [M + H]+; HPLC (Método C) 98,6% (AUC), tR = 13,4 min.
Ensayo de unión I al receptor de la hormona concentradora de melanina humana (MCH1)
Se realizó la evaluación de la afinidad de los compuestos por el receptor de MCH1 humana en células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas determinada en un ensayo de unión a radioligandos, tal como se describe en MacDonald et al., “Molecular characterization of the melanin-concentrating hormone/receptor complex: identification of critical residues involved in binding and activation”, Mol Pharmacol., 58:217 (2000). Se incubaron homogeneizados de membrana celular (5 μg de proteína) durante 60 min. a 22ºC con [125I][Phe13,Tyr19]-MCH 0,1 nM en ausencia o presencia del compuesto de prueba en un tampón que contenía Hepes 25 mM/Tris (pH 7,4), MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM y albúmina sérica bovina (BSA) al 0,5%. Se determinó la unión no específica en presencia de MCH 0,1 μM. Después de la incubación, se filtraron las muestras rápidamente a vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) y se enjuagaron varias veces con un tampón enfriado con hielo que contenía Hepes 25 mM/Tris (pH 7,4), NaCl 500 mM, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM y BSA al 0,1% usando un colector de células para 96 muestras (Unifilter, Packard). Se secaron los filtros, entonces se contaron para determinar la radiactividad en un contador de centelleo (Topcount, Packard) usando un cóctel de centelleo (Microscint 0, Packard).
Los resultados se expresan como la inhibición en porcentaje de la unión específica a radioligandos control. Se determinaron el valor de CI50 (concentración que produce una inhibición que es la mitad de la máxima de la unión específica control) y el coeficiente de Hill (nH) mediante análisis de regresión no lineal de la curva de competencia usando un ajuste de curva de la ecuación de Hill. Se calculó la constante de inhibición (Ki) a partir de la ecuación de Cheng Prusoff: (Ki = CI50/(1+(L/KD)), en la que L = concentración de radioligando en el ensayo y KD = afinidad del radioligando por el receptor).
Ensayo de unión II para el receptor de la hormona concentradora de melanina humana (MCH1)
Se realizó la evaluación de la afinidad de los compuestos por el receptor de MCH1 humana usando 4-(benciloxi)-1(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indazol-5-il)piridin-2(1H)-ona trimarcada con [3H] y membranas preparadas a partir de células CHO-K1 estables que expresan el receptor de MCH1 humana obtenido de Euroscreen (lote 1138). Se incubaron homogeneizados de membrana celular (8,92 μg de proteína) durante 60 min. a 25ºC con 1,4 nM del compuesto marcado con [3H] en ausencia o presencia del compuesto de prueba en tampón Tris-HCl 50 mM , pH 7,4. Se determinó la unión no específica en presencia de 1-(5-(4-cianofenil)biciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-(4-fluoro-3(trifluorometil)fenil)-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)urea 50 μM. Después de la incubación, se filtraron las muestras rápidamente a vacío a través de filtros Skatron 11731, se empaparon previamente en polietilenimina al 0,5%, y se lavaron con tampón Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,4, (ajuste de lavado 9,9,0) usando un colector de células Skatron. Se contaron los filtros para determinar la radiactividad en un contador de centelleo líquido (Tri-Carb 2100TR, Packard) usando un cóctel de centelleo (Ultima Gold MV, Perkin Elmer).
Los resultados se expresan como una inhibición en porcentaje de la unión específica que es la mitad de la máxima de la unión específica control) y el coeficiente de Hill (nH) mediante análisis de regresión no lineal de la curva de competencia usando el ajuste de curva de la ecuación de Hill. Se calculó la constante de inhibición (Ki) a partir de la ecuación de Cheng Prusoff: (Ki = CI50/(1+(L/ KD)), en la que L = concentración de radioligando en el ensayo y KD = afinidad del radioligando al receptor.
Mediante los métodos descritos anteriormente, se sintetizaron los compuestos enumerados en la tabla 1 y se sometieron a ensayo para determinar la actividad biológica. Todos los compuestos en la tabla 1 mostraron una Ki inferior o igual a 3,5 μM en el ensayo de unión a MCH1 I o II.
Ej. n.º
Estructura Espec. de masas Datos de 1H-RMN
1
385 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 4H), 6,97-6,96 (m, 2H), 4,9 0 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H)
2
419 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,56-7,53 (m, 3H), 6,95-6,92 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H)
3
441 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 3H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,06-7,02 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H)
4
425 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56-7,53 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J =1,8Hz, 1H), 7,05 7,03 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H) 4,91 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-314 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H)
5
403 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,26-7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87-6,85 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,27
(s, 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,95-7,93 (m, 2H),
6
435 7,87-7,81 (m, 3H), 7,59-7,56 (m, 3H), 7,07-7,05
(m, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,8
Hz, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H),
2,19-2,16 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H)
7
419 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79-7,78 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 6,91 (d, J =1,8 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H)
8
477 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,1 1H), 7,54-7,49 (m, 3 H), 7,41 -7,38 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,10 (dt, J =6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83-6,81 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H)
9
453 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 3H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,89-6,87 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H); 2,19-2,16 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H),
8,08-7,99 (m a, 2H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
7,85-7,81 (m, 3H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
10
453 7,56-7,44 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 6,90-6,89 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H),
4,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,20-2,13
(m, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H)
11
438 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71-10,48 (sa, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66-6,63 (dd, J =7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H) 1,99-1,83 (m, 4H)
12
453 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,22-6,20 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m a, 2H), 3,20-3,15 (m a, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H)
1H-RMN (500 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8,22 (s,
1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,92
13
435 (s, 2H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,70-6,68 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz,
1H), 4,97-4,96 (m a, 2H), 3,86 (m a, 2H),
3,67-3,66 (m a, 2H), 3,06-2,96 (m a, 2H),
2,13-2,08 (m a, 4H)
14
399 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54-7,52 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,43-3,42 (m a, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 4H)
15
469 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,55-7,3 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88-6,86 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m a, 2H), 3,20-3,15 (m a, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H)
16
438 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,.26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,60-7,58 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J =8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J =3,2 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87-3,85 (s solapante con m, 5H), 3,80-3,10 (m a, 4H), 2,09 (m a, 4H)
17
410 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,90-7,88 (m, 3H), 7,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53-7,5 1 (dd, J = 8,9,1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,66 (m a, 2H), 3,26 (m a, 4H), 2,01 (m a, 4H)
18
415 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,78-7,43 (m, 3H), 7,56-7,53 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96-6,94 (dd, J 7,1, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,88-3,86 (s solapante con m, 5H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H)
19
428 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,63-7,59 (dt, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,57-7,53 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,73-6,70 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89-3,86 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,72-3,61 (ma, 2H), 3,26-3,15 (m a, 2H), 2,11-2,05 (m, 4H)
20
445 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,4 Hz, 1H) 6,96-6,92 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89-3,87 (m, 8H), 3,73-3,69 (m a, 2H), 3,19-3,16 (m a, 2H) 2,17-2,16 (m a, 2H) 2,03-2,01 (m a, 2H)
21
421 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71-7,62 (m, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,R2 (s, 1H), 6,74-6,71 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,RR (t, J = 5,8, 2H), 3,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56-3,32 (m a, 4H), 2,20-1,91 (m a, 4H)
22
443 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 3H), 7,54-7,51 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,05-7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 4,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,72-4,67 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,50-3,32 (m a, 4H), 2,15-2,01 (m a, 4H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,13
(s, 1H) 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7,
1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,0 Hz,
23
521 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J =
8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
6,53-6,51 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,87-4,84 (m
a, 2H), 3,81-3,68 (m a, 2H), 3,44-3,34 (m a,
4H), 2,12-1,94 (m a, 4H)
24
471 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86-6,84 (dd, J = 8,4, 2,6, 1H), 6,58-6,56 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m a, 2H), 3,20-3,15 (m a, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,19-2,16 (m a, 2H), 2,04-2,00 (m a, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,00 (t, J =7,4 Hz, 3H)
25
399 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 2H), 6,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,55-6,53 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76-3,67 (m a, 2H), 3,19-3,15 (m a, 2H), 2,39 (s, 3H) 2,22-2,1 (m a, 2H), 2,03-2,01 (m a, 2H)
26
505 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55-7,53 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz 2H), 7,32 (d, J = 5,3, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95-6,93 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,55-6,53 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88-3,79 (m a, 2H), 3,34-3,32 (m a, 4H), 2,38 (s, 3H) 2,16-2,00 (m a, 4H)
27
449 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54-7,52 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11-7,09 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 1,5 Hz 2H), 4,88 (t, J =5,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (t, J = 5,7, 2H), 3,80-3,33 (m a, 4H), 2,17-2,00 (m a, 4H)
28
429 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73-7,71 (dd, J = 5,1, 2,7 Hz, 1H), 7,54-7,52 (d, J = 7,9, 1H), 7,32-7,30 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m a, 2H), 3,20-3,15 (m a, 2H) 2,19-2,16 (m a, 2H), 2,03-2,00 (m a, 2H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,91
(s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,9
29
429 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,56-6,53 (m, 2H),
4,92-4,85 (m a, 2H), 3,90-3,79 (m a, 5H),
3,75-3,32 (m a, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,16-2,01 (m
a, 4H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 8,23
(s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,81-7,76 (m, 3H),
30
400 7,54-7,51 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H) 7,17-7,15 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 4,92-4,84 (m
a, 2 H), 3,74-3,55 (m a, 2H), 3,25-3,06 (m a,
4 H), 2,43 (s, 3H), 2,09-1,88 (m a, 4H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H),
7,94-7,91 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,80-7,77 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
31
487 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,63-6,62 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H),
4,89 (t, J = 5,6, 2H), 3,87 (t, J = 5,6, 2H),
3,80-3,57 (m a, 2 H), 3,20-3,02 (m a, 2H),
2,23-194 (m a, 4H)
32
436 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,60-758 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25-7,23 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 5,9, 2H), 3,88 (t, J = 5,9, 2H), 3,75-3,70 (m, 2 H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,77-8,69 (m, 1H),
8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J =8,5 Hz, 1H),
8,03-8,01 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J =
33
420 1,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz,
1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24-7,22 (dd, J =
7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8, 2H), 3,89 (t, J
= 5,8, 2H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H),
2,21-2,16 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H)
1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s, 1H),
8,29-8,27 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H),
8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
34
454 7,84-7,82 (2 d solapantes, J =8,9, 7,0 Hz, 2H) 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,27-7,25 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H),
4,89 (t, J = 5,8, 2H), 3,87 (t, J = 5,8, 2H),
3,74-3,70 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,19-2,15
(m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H)
35
437 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 7,86-7,81 (m, 3H), 7,69-7,67 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,57 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,8, 2H), 3,88 (t, J = 5,9, 2H), 3,75-3,70 (m, 2 H), 3,21-3,16 (m a, 2H), 2,20-2,17 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H)
36
455 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28-8,26 (m, 2H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58-7,56 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36-7,34 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,9, 2H), 3,88 (t, J = 5,9, 2H), 3,72-3,70 (m a, 2 H), 3,21-3,15 (m a, 2H), 2,19-2,17 (m, 2H), 2,09-2,07 (m, 2H)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s a, 1H),
8,28 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92-7,84
37
469 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,95 (a,
2H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 4H),
3,56-3,54 (m, 2H), 3,20 (a, 2H)
38
469 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s a, 0,4H), 10,41 (s a, 0,6H), 8,28 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94-7,85 (m, 5H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 5,49 (s a, 1H), 4,90-4,88 (m, 2H), 4,43-4,37 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,60 (a, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s a,
0,3H), 10,31 (s a, 0,5H), 8,28 (d, J = 6,5 Hz,
1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,93-7,84 (m, 5H),
39
469 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,90-4,88 (m, 2H),
4,44-4,38 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,61-3,60
(m, 1H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,14-3,13 (m, 1H),
3,01-2,99 (m, 1H), 2,25-2,24 (m, 1H), 1,95-1,81
(m, 1H)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H),
8,28 (s, 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,93-7,85 (m,
5H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J =
40
483 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,81-3,76
(m, 1H), 3,71-3,63 (m, 3H), 3,58-3,52 (m, 1H),
3,16-3,10 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,04-1,97
(m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H)
41
483 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 5H), 7,54 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 3H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H)
42
427 1H-RMN (500 Hz, DMSO-d6) δ 9,76 (s a, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,92-7,84 (m, 5H), 7,55-7,53 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76-6,74 (m, 1H), 4,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65-3,64 (m, 2H), 2,86 (s, 6H)
43
468 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,92-7,85 (m, 5H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J =7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,87-4,85 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 6H), 3,38-3,31 (m, 4H)
44
441 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 5H), 7,50-7,48 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,26-2,22 (m, 2H)
45
467 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 5H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H)
46
413 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89-7,80 (m, 8H), 7,50-7,48 (m, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H)
47
439 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,03-7,85 (m, 7H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 1H)
48
457 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,89-7,84 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,01 (s a, 1H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,40 (s a, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3H)
49
483 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,89-7,82 (m, 5H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 4,33 (s a, 1H), 3,56-2,90 (m a, 6H), 1,89 (s a, 4H)
50
457 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,88-7,80 (m, 5H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,60 (s a, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,27 (s a, 1H), 2,92-2,88 (m a, 2H), 2,58 (s a, 6H)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s a, 1H),
8,20 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,89-7,80 (m,
51
483 5H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H),
4,57-4,53 (m, 1H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,27 (s a,
1H), 3,25-2,75 (m a, 6H), 1,85 (s a, 4H)
52
481 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,62-10,50 (m, 0,4H), 10,21-10,09 (m, 0,6H), 8,28 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,96-7,80 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 4,93-4,86 (m, 2H), 4,70 (s, 0,6H), 4,61-4,52 (m, 1,4H), 4,22 (d, J = 11,0 Hz, 0,4H), 4,07-4,01 (m, 0,6H), 3,92-3,79 (m, 1,2H), 3,77 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H), 3,71-3,60 (m, 0,8H), 3,59-3,54 (m, 0,6H), 3,51-3,43 (m, 0,4H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 0,6 H), 2,64 (s, 0,4H), 2,39-2,36 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,5 Hz, 0,4H), 2,05-1,99 (m, 1H)
53
437 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H). 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56-7,53 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,76-6,73 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H)
54
471 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,68-7,65 (nr, 2H), 7,57-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,20-213 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H)
55
433 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55-7,53 (dd, J =8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,93-6,91 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,88-6,86 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (m, 5H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H)
56
449 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6, Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,04-7,02 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,65-6,63 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88-3,87 (m, 5H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H)
57
429 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74-7,72 (m, 3H),7,55-7,52 (dd, J = 8,9,1,9 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,90-6,88 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,19-2,14 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
58
487 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,56-7,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 6,86 (s,1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 4,89 (t, J = 5,8, 2H), 3,87 (t, J = 5,8, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,16-2,04 (m, 4H)
59
483 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,56-6,54 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,7, 2H), 3,88 (t, J = 5,7, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19-2,16 (m. 2H) 2,04-2,00 (m, 2H)
60
439 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,80-7,78 (dd, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,7, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,7, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H) 2,07-1,99 (m, 2H)
61
468 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,29-8,27 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53-7,51 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,25 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,5, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H) 2,03-1,99 (m, 2H)
62
468 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 4H), 7,55-7,53 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,87-6,85 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72-3,66 (m, 6H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 6H), 1,83 (m, 2H)
63
440 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,58-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,22 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7, 2H), 3,88 (t, J = 5,7, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 2H) 2,04-2,01 (m, 2H)
64
454 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68-7,67 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,55-7,52 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,90-6,88 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77-3,67 (m a, 2H), 3,22-3,12 (m a, 2H), 2,20-2,11 (m a, 2H), 2,08-1,97 (m a, 2H)
65*
468 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,57-7,55 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96-6,94 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,80-6,78 (m, 3H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (t, J =5,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m a, 2H), 3,18 (m a, 2H), 2,17 (m a, 2H), 2,03 (m a, 2H)
66
451 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 5H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,56-7,54 (d, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,76-3,68 (m a, 2H), 3,21-3,13 (m a, 2H), 2,22-2,12 (m a, 2H), 2,08-1,96 (m a, 2H)
67
403 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49-7,47 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,70-6,68 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 6,57-6,54 (m, 2H), 4,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 3H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
68
405 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57-7,56 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 6,54-6,45 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,71-3,64 (m a, 2H), 3,29-3,28 (m a, 3H), 2,61-2,55 (t, J = 8,5, 0,6 Hz, 0,6H), 2,48-2,41 (t, J = 13,2 Hz, 0,4H), 2,02 (s, 4H), 1,97-1,67 (m, 6H), 1,59-1,42 (m, 3H), 1,34 (q, J = 13,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
*Se estima que Ki para CI50 es de aproximadamente 3 micromolar basado en la inhibición en porcentaje medida.
La presente invención no se limita a los compuestos encontrados en los ejemplos anteriores, y también pueden prepararse muchos otros compuestos que se encuentran dentro del alcance de la invención usando los procedimientos expuestos en los esquemas sintéticos anteriores. La preparación de compuestos de fórmula I adicionales usando estos métodos resultará evidente para un experto en las técnicas químicas.

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    en la que
    n es 0 ó 1; 10 R es NR1R2, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H y alquilo opcionalmente sustituido,
    o R1 y R2, juntos con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del átomo de N mostrado; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; o R o bien puede combinarse con o bien R3 o
    15 bien R4 para formar un pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido;
    B se selecciona de arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
    R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, -OH, -O-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y – 20 CN, -O-arilo, heteroarilo, heterociclilo; y
    R14 es Hu -OH; y
    siempre que cuando n es 0, R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces 25
    (a) cuando B es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático monocíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, y
    30 (b) cuando B es fenilo que está sustituido en la posición 2 con metoxilo o en la posición 3 con metilo, hay al menos un sustituyente adicional en el anillo de fenilo;
    y en la que
    35 (a) “arilo” significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo aromático tricíclico de 13 ó 14 miembros;
    (b) “heteroarilo” significa un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo
    heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo heteroaromático tricíclico de 13 ó 14 40 miembros, que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S; y
    (c) “cicloalquilo” significa un grupo hidrocarbonado cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, con la condición adicional de que cuando n es 0, R3 y R4 son H, R es 45 pirrolidin-1-ilo y B es un heterociclo aromático bicíclico, entonces o bien
    (i) al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático bicíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, o bien
    50 (ii) el anillo de dicho heterociclo aromático bicíclico que se une al resto de piridinona no contiene un heteroátomo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R se selecciona del grupo que consiste en pirrolidin-1
    ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, dimetilamino, piperazin-1-ilo, amino y 55 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.
  4. 4.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R se selecciona de S-3hidroxipirrolidin-1-ilo, R-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, S-3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo y R-3-hidroximetilpirrolidin-1
    ilo, y (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[ 2.2.1]heptan-5-ilo.
  5. 5.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 y R4 son ambos H.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se combina con o bien R3 o bien R4 para formar un pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 4-trifluorometilfenilo y n es 1.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que R14 es -OH.
  9. 9.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n es 0.
  10. 10.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n es 1.
  11. 11.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B es fenilo.
  12. 12.
    Compuesto según la reivindicación 11, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fenoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 2ciano-4-fluorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-isopropoxifenilo, 2,4-di-trifluorometilfenilo, 4-nbutoxi-2-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-benciloxi-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, benzodioxol-5-ilo, 4metoxi-2-metilfenilo y 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-trifluorometil-2-fluorofenilo, 4metoxi-2-fluorofenilo, 4-metoxi-2-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-trifluorometoxi-2-fluorofenilo y 4-trifluorometoxi2-metilfenilo, 4-(piperidin-1-il)fenilo y 4-(1H-pirazol-1-il)fenilo.
  13. 13.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo.
  14. 14.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, es benzotiofeno o benzofurano.
  15. 15.
    Compuesto según la reivindicación 14, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de benzotiofen-2-ilo y benzofuran-2-ilo.
  16. 16.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B es indol.
  17. 17.
    Compuesto según la reivindicación 16, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 5-metoxiindol-2-ilo.
  18. 18.
    Compuesto según la reivindicación 16, en el que B es indol sustituido con N-alquilo.
  19. 19.
    Compuesto según la reivindicación 17, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 1metilindol-2-ilo, 1-metilindol-5-ilo y 1-metil-5-metoxiindol-2-ilo.
  20. 20.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B es piridina.
  21. 21.
    Compuesto según la reivindicación 20, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 5metilpiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo y 5-trifluorometilpiridin-2-ilo.
  22. 22.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de quinolina, quinazolina y piridazina opcionalmente sustituida.
  23. 23.
    Compuesto según la reivindicación 22, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de quinolin2-ilo, quinazolin-2-ilo y 6-trifluorometilpiridazin-3-ilo.
  24. 24.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 1-metilindazol-5-ilo.
  25. 25.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 5-metilbencisoxazol-2-ilo.
  26. 26.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 4-metilciclohex-1-enilo.
  27. 27.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que B, tomado junto con R5, R6 y R7,se
    selecciona de 4-metilciclohex-1-ilo.
  28. 28.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
    y .
  29. 29.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
  30. 30.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
    5 y
    y
  31. 31.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que comprende:
  32. 32.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, que es una sal farmacéuticamente aceptable
    del mismo. 10
  33. 33. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.
  34. 34. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para su uso en el tratamiento de la enfermedad 15 del hígado graso no alcohólico, obesidad, ansiedad o depresión.
  35. 35. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, obesidad, ansiedad o depresión.
ES08796320T 2007-07-21 2008-07-18 Indazoles sustituidos con 5-piridinona y composiciones farmacéuticas de los mismos Active ES2382982T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95120107P 2007-07-21 2007-07-21
US951201P 2007-07-21
PCT/US2008/070535 WO2009015037A2 (en) 2007-07-21 2008-07-18 5-pyridinone substituted indazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2382982T3 true ES2382982T3 (es) 2012-06-15

Family

ID=40282093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08796320T Active ES2382982T3 (es) 2007-07-21 2008-07-18 Indazoles sustituidos con 5-piridinona y composiciones farmacéuticas de los mismos

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8273770B2 (es)
EP (1) EP2176251B1 (es)
JP (1) JP2010534248A (es)
KR (1) KR20100044225A (es)
CN (1) CN101861311A (es)
AT (1) ATE544759T1 (es)
AU (1) AU2008279321B2 (es)
BR (1) BRPI0814772A2 (es)
CA (1) CA2693377A1 (es)
ES (1) ES2382982T3 (es)
HK (1) HK1142608A1 (es)
NZ (1) NZ582586A (es)
WO (1) WO2009015037A2 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0806537A2 (pt) * 2007-01-10 2014-04-22 Albany Molecular Res Inc Indazóis substituídos por 5-piridinona
CN101861311A (zh) 2007-07-21 2010-10-13 阿尔巴尼分子研究公司 5-吡啶酮取代的吲唑
NZ586120A (en) 2008-01-11 2012-07-27 Albany Molecular Res Inc (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
WO2011003021A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2448585B1 (en) * 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
BR112014007603A2 (pt) * 2011-09-30 2017-06-13 Glaxosmithkline Llc métodos de tratamento do câncer
CN107011283A (zh) * 2017-05-31 2017-08-04 湖南华腾制药有限公司 一种甲硫基取代苯并[d]恶唑衍生物的制备方法
CN111032656B (zh) * 2017-08-22 2022-12-02 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
CN112876463B (zh) * 2019-02-21 2022-11-11 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种制备pd-l1拮抗剂的中间体及其制备方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1A (en) 1836-07-13 John Ruggles Locomotive steam-engine for rail and other roads
US5182403A (en) 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5225565A (en) 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
WO1990009781A1 (en) 1989-02-23 1990-09-07 Rorer International (Holdings), Inc. Therapeutic aerosol formulations
US5393735A (en) 1990-08-09 1995-02-28 Rohm And Haas Company Herbicidal glutarimides
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
JPH03253852A (ja) 1990-03-05 1991-11-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法及び最終処理組成物
DE4017211A1 (de) 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4018830A1 (de) 1990-06-12 1991-12-19 Langhals Heinz Synthese und verwendung von nicht-symmetrisch substituierten perylen-fluoreszenzfarbstoffen
US5292499A (en) 1990-09-11 1994-03-08 University Of Wales College Of Cardiff Method of preparing medical aerosol formulations including drug dissolved in reverse micelles
US5230884A (en) 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW279860B (es) 1993-11-12 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
DE4338784A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Langhals Heinz Perylen-3,4-dicarbonsäureimide - neue hoch lichtechte Fluoreszenzfarbstoffe
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
CH689139A5 (de) 1995-04-03 1998-10-30 Cerbios Pharma Sa Verfahren zur Herstellung einer liposomalen, in Wasser dispergierbaren, oral zu verabreichenden, festen, trockenen therapeutischen Formulierung.
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US5635161A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Abbott Laboratories Aerosol drug formulations containing vegetable oils
WO1997008150A1 (en) 1995-08-22 1997-03-06 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
ZA966885B (en) 1995-08-22 1998-02-16 Du Pont Merck Pharma Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors.
US6120794A (en) 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
AU7257096A (en) 1995-10-04 1997-04-28 Fmc Corporation Herbicidal 6-heterocyclic indazole derivatives
HUP9801834A3 (en) 1995-10-12 2000-06-28 Supergen Inc Emeryville Liposome formulations of 5beta steroids
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
DE19651712A1 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Langhals Heinz Pyrrolo- und Thiophenoperylenimide - stark fluoreszierende Heterocylen
IL139541A0 (en) 1998-05-20 2004-02-08 Liposome Co Inc Novel particulate formulations
US6451349B1 (en) 1998-08-19 2002-09-17 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-drying process for the preparation of microparticles
GB9814172D0 (en) 1998-06-30 1998-08-26 Andaris Ltd Formulation for inhalation
US6290987B1 (en) 1998-09-27 2001-09-18 Generex Pharmaceuticals, Inc. Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids
US6294153B1 (en) 1998-12-21 2001-09-25 Generex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery
EP1338272A1 (en) 1998-12-21 2003-08-27 Generex Pharmaceuticals Inc. Aerosol formulations for buccal and pulmonary application comprising chenodeoxycholate or deoxycholate
US6436367B1 (en) 1998-12-21 2002-08-20 Generex Pharmaceuticals Inc. Aerosol formulations for buccal and pulmonary application
JP2002536317A (ja) 1999-02-03 2002-10-29 パウダージェクト リサーチ リミテッド ヒドロゲル粒子処方物
US20010036481A1 (en) 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
CA2382821A1 (en) 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
CN1406124A (zh) 2000-01-20 2003-03-26 巴斯利尔药物股份公司 鼻给药的环肽组合物
EP1129705A1 (en) 2000-02-17 2001-09-05 Rijksuniversiteit te Groningen Powder formulation for inhalation
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
AU782841B2 (en) 2000-04-17 2005-09-01 Vectura Limited Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009468D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
DE10104279A1 (de) 2001-01-31 2002-08-01 Heinz Langhals Kompetitive Prionen-Reagenzien und ihre Anwendung in Diagnostik und Therapie
GB0107106D0 (en) 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
EP1392309B1 (en) 2001-05-14 2007-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US20030019437A1 (en) 2001-07-26 2003-01-30 John Fore Ungulate game animal feed system and method
ES2307779T3 (es) 2001-08-16 2008-12-01 Baxter International Inc. Formulaciones de microparticulas a base de propelentes.
US6974869B2 (en) 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
WO2003072080A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable formulations for sustained release
ES2718455T3 (es) 2002-03-20 2019-07-02 Civitas Therapeutics Inc Formulaciones terapéuticas sostenidas inhalables
AU2003233118B8 (en) 2002-05-07 2009-07-30 Ferring Bv Desmopressin in an orodispersible dosage form
EP1556047A4 (en) 2002-10-04 2009-09-30 Millennium Pharm Inc ANTAGONISTS AGAINST THE PGD2 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
EP1618112A1 (en) 2003-04-11 2006-01-25 SmithKline Beecham Corporation Heterocyclic mchr1 antagonists
US7560467B2 (en) 2003-06-19 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Indazolo-tetrahydropyrimidine-carboxamide derivative kinase inhibitors
NL1026826C2 (nl) * 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
CA2543122A1 (en) 2003-10-23 2005-05-12 Glaxo Group Limited 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as mch r1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety
US7049307B2 (en) 2003-12-23 2006-05-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US7071182B2 (en) 2003-12-23 2006-07-04 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US20050137243A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Souers Andrew J. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
JPWO2005085200A1 (ja) * 2004-03-05 2008-01-17 萬有製薬株式会社 ピリドン誘導体
KR20070015607A (ko) 2004-05-07 2007-02-05 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 1ｈ-인다졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이속사졸,1,2-벤조이소티아졸, 및 크로몬 및 그의 제조법 및 용도
WO2006017257A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Azetidinone derivatives
US20090264426A1 (en) * 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
BRPI0806537A2 (pt) 2007-01-10 2014-04-22 Albany Molecular Res Inc Indazóis substituídos por 5-piridinona
BRPI0806506A2 (pt) * 2007-01-10 2014-04-22 Albany Molecular Res Inc Indazóis substituídos por 5-furopiridinona
CN101861311A (zh) 2007-07-21 2010-10-13 阿尔巴尼分子研究公司 5-吡啶酮取代的吲唑

Also Published As

Publication number Publication date
CA2693377A1 (en) 2009-01-29
US20090082359A1 (en) 2009-03-26
HK1142608A1 (en) 2010-12-10
AU2008279321A1 (en) 2009-01-29
WO2009015037A3 (en) 2009-04-30
JP2010534248A (ja) 2010-11-04
EP2176251A2 (en) 2010-04-21
AU2008279321B2 (en) 2013-08-01
US8273770B2 (en) 2012-09-25
KR20100044225A (ko) 2010-04-29
NZ582586A (en) 2011-12-22
CN101861311A (zh) 2010-10-13
WO2009015037A2 (en) 2009-01-29
ATE544759T1 (de) 2012-02-15
EP2176251B1 (en) 2012-02-08
BRPI0814772A2 (pt) 2015-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2382982T3 (es) Indazoles sustituidos con 5-piridinona y composiciones farmacéuticas de los mismos
ES2957233T3 (es) Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina
KR101614723B1 (ko) Ｍｃｈ 길항물질로서 (1-아지논)-치환된 피리도인돌
AU2008204915B2 (en) 5-furopyridinone substituted indazoles
US8268868B2 (en) 5-pyridinone substituted indazoles
EP1565455A1 (en) Indolyl pyrazinone derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
TW202102509A (zh) 靶向prmt5之化合物
KR20160073413A (ko) 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 유도체
TW201927302A (zh) 用於治療增殖障礙之線粒體抑制劑
ES2984158T3 (es) Inhibidores y moduladores de WDR5
US11773121B2 (en) Antiviral compounds
KR20230104614A (ko) 아세트아미도-페닐벤즈아미드 유도체 및 그의 사용 방법