CN101861311A

CN101861311A - 5-吡啶酮取代的吲唑

Info

Publication number: CN101861311A
Application number: CN200880107571A
Authority: CN
Inventors: P·古佐; M·D·叙尔曼; A·J·亨德森; M·哈登
Original assignee: Albany Molecular Research Inc
Current assignee: Curia Global Inc
Priority date: 2007-07-21
Filing date: 2008-07-18
Publication date: 2010-10-13
Also published as: WO2009015037A3; KR20100044225A; EP2176251A2; AU2008279321A1; CA2693377A1; ATE544759T1; WO2009015037A2; EP2176251B1; ES2382982T3; BRPI0814772A2; US8273770B2; US20090082359A1; AU2008279321B2; NZ582586A; JP2010534248A; HK1142608A1

Abstract

公开了下式的5-吡啶酮取代的吲唑以及它们的使用方法。

Description

5-吡啶酮取代的吲唑

与相关申请的交叉参考

本申请要求2007年7月21日提交的美国临时申请第60/951,201号的优先权，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及用于治疗肥胖的人黑色素浓集激素(MCH₁)受体选择性拮抗剂5-吡啶酮取代的吲唑，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗哺乳动物的肥胖、焦虑、抑郁和精神障碍的方法。

背景技术

肥胖和诸如糖尿病、血脂异常、冠心病和某些癌症的多数伴随肥胖的共病是公共卫生主要关注的。目前治疗肥胖可用的药物疗法具有有限的功效和限制其使用的副作用。因此，对更好的用于肥胖的药物疗法存在显著的医疗需求。

黑色素浓集激素(MCH)已被确认为是对食物摄取和体重调节起作用的刺激食欲的肽。MCH是响应能量限制和瘦蛋白缺乏而在未定带和外侧下丘脑中表达的19个氨基酸的环状神经肽。已知MCH在被注射进大鼠的侧脑室时刺激进食，并且MCH的mRNA在基因肥胖的(ob/ob)小鼠的下丘脑中和禁食对照及ob/ob动物中被上调。此外，用MCH治疗的动物在葡萄糖水平、胰岛素水平和瘦蛋白水平上显示出增长，模拟人代谢综合征(Gomori，A.Chronic infusion of MCH causes obesity in mice，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.284，E583，2002)。缺乏MCH的小鼠是食欲降低的(hypophagic)并且是消瘦的，代谢速率增加，而过度表达MCH的动物在标准饮食和高脂饮食时则获得过多的体重。MCH被认为对其他神经系统功能也有作用(Rocksz，L.L.Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1：Multi-tasking from the hypothalamus，Drug News Perspect 19(5)，273，2006)。近来，孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)被确认为MCH的受体。因此，中断MCH与MCH受体之间的结合(即MCH拮抗机制)可被用来抵消MCH的作用(McBriar，M.D.Recent advances in the discovery ofmelanin-concentrating hormone receptor antagonists，Curr.Opin.Drug Disc.&Dev.9(4)，496，2006)。

发明概述

根据本发明的实施方案，提供了式I化合物：

其中

n为0或1；R为NR¹R²，其中R¹和R²各自独立地为H和任选取代的烷基，或者R¹和R²与其连接的N原子一起形成任选取代的4-7元非芳香杂环，所述杂环除所示N原子之外，任选含有1或2个杂原子；R³和R⁴各自独立地为H或烷基；或者R可与R³或R⁴结合以形成任选取代的吡咯烷-2-基；B选自芳基、杂芳基和环烷基；R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自H、-OH、-O-烷基、烷基、卤素、-CF₃和-CN、-O-芳基、杂芳基、和杂环基；以及R¹⁴为H或-OH；条件是，当n为0、R³和R⁴为H并且R为吡咯烷-1-基时，则(a)当B为5-7元单环芳香杂环时，所述单环芳香杂环的至少一个杂原子与B和吡啶酮部分的连接位置相邻，以及(b)当B为2-位被甲氧基取代的或3-位被甲基取代的苯基时，在所述苯环上至少有一个其他的取代基。在一些实施方案中，当n是0、R³和R⁴是H且R是吡咯烷-1-基时，则当B是双环芳香杂环时，或者(i)所述双环芳香杂环的至少一个杂原子与B和吡啶酮部分的连接位置相邻，或者(ii)所述双环芳香杂环的与吡啶酮部分连接的环不包含杂原子。

根据本发明的某些实施方案，R选自吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、3-羟甲基吡咯烷-1-基、二甲基氨基、哌嗪-1-基、氨基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基。在某些实施方案中，R选自S-3-羟基吡咯烷-1-基、R-3-羟基吡咯烷-1-基、S-3-羟甲基吡咯烷-1-基、R-3-羟甲基吡咯烷-1-基和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基。在某些实施方案中，R与R³或R⁴结合以形成吡咯烷-2-基。根据本发明的某些实施方案，R³和R⁴均为H。在某些实施方案中，n是0。在其他实施方案中，n是1。

在本发明的某些实施方案中，B是苯基。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二氟苯基、4-异丙氧基苯基、2，4-二-三氟甲基苯基、4-正丁氧基-2-甲基苯基、2-甲基苯基、4-苄氧基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、和4-氯-2-氟苯基、4-三氟甲基-2-氟苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-甲氧基-2-氯苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲氧基-2-氟苯基、和4-三氟甲氧基-2-甲基苯基、4-(哌啶-2-基)苯基、和4-(1H-吡唑-1-基)苯基。在本发明其他实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自萘-1-基和萘(naphthalen)-2-基。在本发明某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是苯并噻吩或苯并呋喃。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自苯并噻吩-2-基和苯并呋喃-2-基。在本发明某些实施方案中，B是吲哚。在某些实施方案中，B是N-烷基取代的吲哚。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自1-甲基吲哚-2-基、1-甲基吲哚-5-基、5-甲氧基吲哚-2-基和1-甲基-5-甲氧基吲哚-2-基。在本发明某些实施方案中，B是吡啶。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自5-甲基吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基和5-三氟甲基吡啶-2-基。在本发明某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自喹啉、喹唑啉和任选取代的哒嗪。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自喹啉-2-基、喹唑啉-2-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是1-甲基吲唑-5-基。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是5-甲基苯并异噁唑-2-基。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是4-甲基环己-1-烯基。在某些实施方案中，B连同R⁵、R⁶和R⁷一起是4-甲基环己-1-基。

在本发明某些实施方案中，化合物选自下列之一：

或前述化合物的药学上可接受的盐形式。在本发明一种实施方案中，药学上可接受的盐形式包括HCL盐。

在本发明某些实施方案中，化合物选自：

在本发明某些实施方案中，化合物选自：

在本发明某些实施方案中，化合物选自：

根据本发明的实施方案还提供了包含本文所述的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗肥胖的方法，所述方法包括给予需要减肥的患者减肥有效量的、如本文所述的化合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗焦虑的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的、如本文所述的化合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗抑郁的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的、如本文所述的化合物。

根据本发明的实施方案还提供了治疗对MCH₁受体调节剂治疗敏感的疾病或病况的方法，所述方法包括给予有相应需要的患者治疗有效量的、如本文所述的化合物。

定义

贯穿本说明书，术语和取代基保持其定义。

烷基旨在包括线性的、分支的或环状的烃结构及其组合。在不另外限制时，该术语是指20或更少碳的烷基。低级烷基是指1、2、3、4、5和6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲(s)-丁基和叔(t)-丁基等。环烷基是烷基的子集并且包括3、4、5、6、7和8个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环-丙基、环-丁基、环-戊基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等。环烷基的其他实例包括环-丙烯基、环-丁烯基、环-戊烯基和环-己烯基。

C₁至C₂₀烃(例如C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀)包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。术语“亚苯基”是指下式的邻位残基、间位残基或对位残基：

烷氧基(alkoxy或alkoxyl)是指通过氧与母体结构连接的直链、支链、环状构型及其组合的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基(cyclopropyloxy)、环己氧基(cyclohexyloxy)等。低级烷氧基是指含有1至4个碳的基团。对于本专利申请的目的，烷氧基还包括亚甲二氧基和亚乙二氧基，其中每个氧原子与亚甲二氧基或亚乙二氧基从其悬垂的原子、链或环键合以形成环。因此，例如，由烷氧基取代的苯基可以是，例如，

氧杂烷基(Oxaalkyl)是指烷基残基，其中一个或多个碳(及其结合的氢)被氧取代。实例包括甲氧丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基预期为其在本领域中所理解的[参见由美国化学会发表的化学文摘的化学物质的命名和索引(Naming and Indexing of Chemical Substances for ChemicalAbstracts)，

但不受

(a)的限制]，即氧杂烷基是指其中氧通过单键与其邻近的原子结合(形成醚键)的化合物。类似地，硫杂烷基和氮杂烷基是指烷基残基，其中一个或多个碳分别被硫或氮取代。实例包括乙基氨基乙基和甲基硫代丙基。

酰基是指通过羰基官能度与母体结构连接的直链、支链、环状构型的、饱和、不饱和和芳族的及其组合的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。在酰基残基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫取代，只要与母体的连接点保持在羰基处。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、t-丁氧基羰基、苯甲酰基、苄氧羰基等。低级酰基是指含有1至4个碳的基团。

芳基和杂芳基分别指作为取代基的芳香环或芳香杂环。杂芳基包含1、2或3个选自O、N或S的杂原子。两种基团均指5元或6元单环的芳香环或芳香杂环、9元或10元双环的芳香环或芳香杂环和13元或14元三环的芳香环或芳香杂环。芳族的6、7、8、9、10、11、12、13和14元碳环包括，例如，苯、萘、茚满、萘满和芴，并且5、6、7、8、9和10元的芳香杂环包括，例如，咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。

芳烷基是指与芳环连接的烷基残基。实例是苄基、苯乙基等。

取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指在每个残基中最多3个H原子被以下基团取代的烷基、芳基、环烷基或杂环基：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、羰基烷氧基(也被称为烷氧羰基)、酰胺基(也被称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

术语“前药”是指在体内更有活性的化合物。前药至药物的转化通常通过哺乳动物的肝脏或血液中的酶促过程发生。本发明的许多化合物可被化学修饰而不吸收到体循环中，并且在那些情况下，体内的活化可通过化学作用(如在胃中的酸催化裂解)产生或通过胃肠道中的酶和微生物群的媒介作用(intermediacy)产生。

在一些取代基的表征中，应当指出某些取代基可结合形成环。除非另外说明，预期这样的环可表现出各种不饱和度(从完全饱和至完全不饱和)，可包含杂原子并且可被低级烷基或烷氧基取代。

将会理解，本发明的化合物能够以放射性标记的形式存在，即，化合物可包含一个或多个含有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟、碘和氯的放射性同位素分别包括³H、¹⁴C、³⁵S、¹⁸F、³²P、³³P、¹²⁵I和³⁶Cl。含有那些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物在本发明的范围内。本文所述的放射性标记的化合物及其前药通常能够通过本领域技术人员熟知的方法制备。方便地，这样的放射性标记的化合物可通过实施实施例和方案中公开的、用容易得到的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂的方法制备。

术语“治疗或预防的方法”是指与血脂异常相关的症状和/或作用的改善、预防或减轻。本文使用的术语“预防”是指预先给予药剂以阻止或缓和急性发作，或在慢性病状下减小该病状的可能性或严重性。在医疗领域(本方法权利要求涉及的领域)的普通技术人员理解，术语“预防”不是绝对术语(absolute term)。在医疗领域，该术语被理解为是指预防性地给药以大体上减少病状的可能性或严重性，而这是在本申请人的权利要求中意指的含义。如本文所用，提到患者的“治疗”预期包括预防。

贯穿本申请，参考了多个参考文献。本文提及的每个专利、专利申请、专利公布和参考文献在此以其整体通过引用并入。

术语“哺乳动物”以它的字典含义使用。术语“哺乳动物”包括，例如，小鼠、仓鼠、大鼠、母牛、绵羊、猪、山羊和马、猴、狗(例如，家犬)、猫、兔、天竺鼠和灵长类，包括人类。

本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心并因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式。按照绝对立体化学，每个手性中心可定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括全部这样的可能的异构体及其混合物，包括外消旋的和旋光纯的形式。旋光的(R)-和(S)-、(-)-和(+)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备、或者使用常规技术拆分。当本文所述化合物包含烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另外说明，预期所述化合物包括E和Z几何异构体。类似地，还预期包含所有互变异构体形式。

如本文使用并且会被本领域技术人员所理解，提及“化合物”旨在包括该化合物的盐、溶剂合物和包合络合物以及任何立体异构形式、或该化合物的任何此类形式以任何比例的混合物。因此，根据本发明的某些实施方案，包括在药物组合物、治疗方法和化合物本身的上下文中，本文所述的化合物是以盐的形式提供。根据本发明的某些实施方案，所述盐是盐酸盐。

术语“对映体过量”在本领域是公知的并且根据ab拆分为a+b而定义为

术语“对映体过量”与较老的术语“旋光纯度”相关，因为两者为同一现象的量度。ee值是从0至100的数，0是外消旋的，而100是纯的、单一对映体。过去可被称为98％旋光纯的化合物现在更准确地描述为96％ee；换句话说，90％ee反映出在讨论的材料中存在95％的一种对映体和5％的另一种对映体。

在本文中出现的任何碳-碳双键的构型是仅为了方便而选择的，并不旨在指定特定的构型；因此，本文中任意描述为E的碳-碳双键可以是Z、E或两者以任何比例的混合物。

涉及“保护(protecting)”、“脱保护(deprotecting)”和“被保护(protected)”官能度的术语出现在本申请的始末。这样的术语为本领域技术人员所熟知并且用于包括用一系列试剂顺序处理的过程的上下文中。在那样的上下文中，保护基是指在过程步骤中用于掩蔽官能度的基团，否则所述官能度将在所述过程步骤中反应，而该反应是不希望的。保护基防止在那样的步骤中发生反应，但可以随后被除去以暴露最初的官能度。除去或“脱保护”在官能度会产生干扰的反应完成后发生。因此，当指定了试剂的顺序时，如在本发明的方法中的顺序，普通技术人员能够容易地预见将会适合作为“保护基”的那些基团。用于该目的的合适的基团在化学领域的标准教科书中讨论，例如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)[John Wiley&Sons，New York，1991]，该书在此通过引用并入。特别关注标题为“Protection for the Hydroxyl Group，Including 1，2-and1，3-Diols(包括1，2-二醇和1，3-二醇的羟基的保护)”的章节(第10-86页)。

缩写Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲基磺酰基、甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学工作者(即本领域普通技术人员)使用的缩写总列表出现在Journal of Organic Chemistry每一卷的第一期中。通常以标题为“Standard List of Abbreviations(缩写标准列表)”的表格呈现的该列表在此通过引用并入。

虽然式I化合物可能作为未加工的化学品来给药，但它们通常优选作为药物组合物的一部分提供。根据本发明的实施方案，提供了含有式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、连同其一种或多种药物载体和可选择的一种或多种其他治疗成分的药物组合物。所述载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分相容并且对其接受者是无害的。此外，当在独立权利要求中提及化合物或其药学上可接受的盐时，应当理解提及这样的化合物的、从属于该独立权利要求的权利要求也包括该化合物的药学上可接受的盐，即使在从属权利要求中没有清楚地提及该盐。

制剂包括适于口服给药、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)给药、直肠给药和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。最合适的途径可取决于受体的状况和病症。制剂可方便地以单位剂量形式提供并且可通过药学领域公知的任何方法制备。这样的方法包括将式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均一地且紧密地结合然后，如果必要，将该产品成形为所需制剂，来制备制剂。

适于口服给药的制剂可提供如下：作为分离的单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每一种均含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为在含水液体或不含水液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。

片剂可通过压制或模制、可选择地与一种或多种助剂制成。压制片可通过在合适的机器中压缩可选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分而制备。模制片可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物而制成。片剂可选择地被包衣或刻痕，并且可配制为提供其中活性成分的持续的、延迟的或控制的释放。药物组合物可包含“药学上可接受的惰性载体”，并且该表述旨在包含一种或多种惰性赋形剂，该惰性赋形剂包括淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，公开的组合物的片剂剂量可通过标准含水或不含水的技术包衣。“药学上可接受的载体”还包含控制释放方式。

可选择地，药物组合物还可包含其他治疗成分、抗结块剂、防腐剂、增甜剂、着色剂、香料、干燥剂、增塑剂、染料等。任何这样的可选择的成分必须与式I化合物是相容的，以确保制剂的稳定性。如果需要，组合物可包含其他添加剂，包括，例如乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、乳糖醇、直辉中基性岩(palatinite)、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇等，及其水合物，和氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸和甜菜碱，以及肽和蛋白，例如白蛋白。

用作药学上可接受的载体和药学上可接受的惰性载体的赋形剂和前述另外的成分的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂和包衣剂。

成人的剂量范围通常为口服0.005mg/天至10g/天。以分离的单位提供的片剂或其他呈现形式可方便地包含一定量的式I化合物，其在这样的剂量下是有效的或作为多个这样的剂量是有效的，例如，含有5mg至500mg、通常约10mg至200mg的单位。施用给患者的化合物的精确量将由主治医师负责。然而，使用的剂量取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的确切病症及病症的严重程度。

剂量单位(例如口服剂量单位)可包含，例如，1至30mg、1至40mg、1至100mg、1至300mg、1至500mg、2至500mg、3至100mg、5至20mg、5至100mg(例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)的本文所述化合物。

对于药物组合物及其制剂的另外的信息，参见，例如，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学的科学与实践)，第20版，2000年。

药剂可以，例如，通过以下途径施用：静脉内注射、肌内注射、皮下注射、腹腔内注射、局部、舌下、关节内(在关节中)、皮内、口的、眼的(包括眼内)、鼻内(包括使用插管)或通过其他途径。药剂可以口服施用，例如，作为含有预定量的活性成分的片剂或扁囊剂、凝胶剂、小丸、糊剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂、浆体、胶囊剂、粉剂、颗粒剂，作为在含水液体或不含水液体中的溶液或悬浮液，作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，通过胶束制剂(参见，例如WO 97/11682)、通过脂质体制剂(参见，例如，EP 736299、WO 99/59550和WO 97/13500)、通过WO 03/094886中描述的制剂或以某些其他形式。药剂还可以经皮施用(即通过储库类型或基质类型的贴片、显微针、热穿孔(thermal poration)、皮下注射针、离子电渗、电穿孔、超声或其他形式的超声导入(sonophoresis)、喷射注射、或任何前述方法的组合(Prausnitz等2004，Nature Reviews Drug Discovery 3：115))。药剂可以局部地(例如在损伤位点)施用至损伤的血管。药剂可以被涂布在支架上。药剂可以使用采用US 20020061336中描述的水凝胶颗粒制剂的高速经皮颗粒注射技术来施用。其他的颗粒制剂在WO 00/45792、WO 00/53160和WO 02/19989中描述。含有硬膏和吸收促进剂二甲基异山梨醇的经皮制剂的实例可在WO 89/04179中发现。WO 96/11705提供了适于经皮给药的制剂。药剂可以栓剂的形式或通过其他阴道或直肠途径施用。药剂可以如WO90/07923中所述的跨膜制剂施用。药剂可以经US 6,485,706描述的脱水颗粒而非侵入性地施用。药剂可以如WO 02/49621描述的肠溶衣药物制剂施用。药剂可以使用US 5,179,079中描述的制剂鼻内施用。WO 00/62759中描述了适于肠胃外注射的制剂。药剂可以使用US 20030206939和WO 00/06108中描述的酪蛋白制剂施用。药剂可以使用US 20020034536中描述的颗粒制剂施用。

单独的药剂或与其他合适的组分组合的药剂可以通过使用若干技术通过肺部途径施用，所述技术包括但不限于气管灌注(通过注射器将溶液递送至肺部)、气管递送脂质体、吹入法(通过注射器或任何其他类似的设备将粉末制剂施用肺部)和雾化吸入。在鼻内应用中还可使用气雾剂(例如，喷射或超声雾化器、计量剂量的吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI))。气雾剂是固体物质和液滴在气体介质中稳定的分散体或悬浮体并能被置于加压可接受的推进剂中，所述推进剂例如氢氟烷(HFA，即HFA-134a和HFA-227、或其混合物)、二氯二氟甲烷(或其他含氯氟烃推进剂，诸如推进剂11、12和/或114的混合物)、丙烷、氮等。肺部制剂可包括诸如脂肪酸的渗透促进剂以及糖类、螯合剂、酶抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂)、佐剂(例如，甘胆酸盐、表面活性肽、斯潘85和萘莫司他)、防腐剂(例如，氯苄烷铵或氯代丁醇)、和乙醇(通常至5％但可能至20％，以重量计)。乙醇通常包含在气雾剂组合物中，因为乙醇能够改善计量阀的功能并在某些情况下还提高分散体的稳定性)。肺部制剂还可以包括表面活性剂，包括但不限于胆汁盐和在US 6,524,557及其中参考文献中描述的表面活性剂。在US 6,524,557中描述的表面活性剂，例如C₈-C₁₆脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂或烷基糖类，是有优势的，因为据报道其中的某一些还增强制剂中的化合物的吸收。此外，干粉制剂也是适用于本发明的，所述干粉制剂包含与合适的载体混合的治疗有效量的活性化合物并适以与干粉吸入器结合使用。可加入本发明的干粉制剂的吸收促进剂包括在US 6,632,456中描述的吸收促进剂。WO 02/080884描述了用于粉末表面改性的新方法。气雾剂制剂可包括US5,230,884、US 5,292,499、WO 017/8694、WO 01/78696、US 2003019437、US 20030165436和WO 96/40089(它们包括植物油)。适于吸入的缓释制剂描述于US 20010036481A1、20030232019A1和US 20040018243A1以及WO 01/13891、WO 02/067902、WO 03/072080和WO 03/079885。含有微粒的肺部制剂描述于WO 03/015750、US 20030008013和WO 00/00176。含有稳定的玻璃态粉末的肺部制剂描述于US 20020141945和US 6,309,671。其他气雾剂制剂描述于EP 1338272A1、WO 90/09781、US 5,348,730、US6,436,367、WO 91/04011和US 6,294,153，并且US 6,290,987描述了基于脂质体的制剂，该制剂可通过气雾剂或其他方式施用。用于吸入的粉末制剂在US 20030053960和WO 01/60341中描述。药剂可根据US 20010038824所描述鼻内施用。

通常使用在缓冲盐和类似的媒介物中的药物溶液在雾化器中产生气雾剂。简单的雾化器根据伯努利原理运行并且使用空气或氧气流产生喷雾颗粒。更复杂的雾化器使用超声以产生喷雾颗粒。这两种类型是本领域公知的并且在诸如Sprowls的American Pharmacy(美国药学)和Remington的TheScience and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践)的标准药学教科书中描述。用于产生气雾剂的其他设备使用与药剂和任何必要的赋形剂在加压容器中混合的压缩气体，通常是氢氟烃和氯氟烃，这些设备同样在诸如Sprowls和Remington的标准教科书中描述。

药剂可引入脂质体以增加半衰期。药剂还可与聚乙二醇(PEG)链结合。可在Harris和Chess，Nature Reviews Drug Discovery 2：214-22及其中参考文献中找到PEG化的方法和其他含有PEG-结合物的制剂(即基于PEG的水凝胶、PEG修饰的脂质体)。药剂可通过纳米蜗牛壳形(nanocochleate)或蜗牛壳形(cochleate)递送媒介物(BioDelivery Sciences International)施用。药物可使用诸如US 5,204,108中描述的制剂经粘膜递送(即经过诸如阴道、眼睛或鼻子的粘膜表面)。药剂可如WO 88/01165所述在微囊中配制。药剂可使用US 20020055496、WO 00/47203和US 6,495,120所述的制剂口内施用。药剂可使用WO 01/91728A2中所述的纳米乳剂制剂递送。

表1列出本发明实施方案的代表性化合物。

通常，式I化合物可通过在通用反应方案(例如如下所述的)中说明的方法或其改变的方法、使用易得的起始原料、试剂和常规合成步骤来制备。在这些反应中，还可使用自身是已知的但未在本文提及的变体。

获得式I化合物的方法在以下给出。其他式I化合物可以与其合成在本文示例的化合物相类似的方式制备。以下步骤说明了这样的方法。此外，虽然本文描述的合成可导致制备出具有特定立体化学的对映体，但是，以任何立体异构体形式的式I化合物包括在本发明范围内，并且以不同于本文描述的那些立体异构体形式的式I化合物的制备对于基于本文所述方法的化学领域普通技术人员是明显的。

合成方法

方案1

式2的化合物(其中Z¹为氯、溴或碘)可通过在室温下在乙酸中用NaNO₂处理式1的化合物制备。

方案2

或者，式2的化合物可以通过用NaNO₂和铜卤化物处理氨基吲唑3制备。

方案3

或者，式2的化合物可以通过在加热条件下用肼处理醛4制备。

方案4

可以在室温下或加热条件下用碱和式5(其中Z²＝卤素、甲磺酰氧基(methanesulfonate)、甲苯磺酰氧基等；n＝2或3)的化合物处理式2的化合物，得到式6的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈和四氢呋喃(THF)。

方案5

或者，可以在室温或加热条件下，用碱和式7的化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；Y＝O、OR⁹或H；R⁸＝烷基基团、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基团；R⁹＝烷基；n＝1或2)处理式2的化合物，得到式8的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。在Y＝OR⁹的情况下，可以在酸性的反应条件下处理式8的化合物，得到式9的化合物。在Y＝H和R⁸＝保护基团的情况下，可以在合适的脱保护条件下处理式8的化合物，得到式8的化合物(其中R⁸＝H)。在Y＝H和R⁸＝H的情况下，可以用诸如Dess-Martin氧化剂(periodane)或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式8的化合物，得到式9的化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶-硼烷络合物的还原剂处理式9的化合物，可以得到式11的化合物。

方案6

或者，可以在室温下或加热条件下用碱和式12的化合物(其中n＝1或2并且Z³和Z⁴＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)处理化合物2，得到式13的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。在室温或加热条件下用胺10处理式13的化合物，可以得到式11的化合物，其中n＝2或3。

方案7

或者，在Y＝O和R⁸＝烷基的情况下，可以用二胺14(其中R¹⁰、R¹¹、R¹²各自独立地为H或烷基)和三甲基铝处理式8的化合物，得到式15的化合物。

方案8

可以通过用式17的化合物(其中Z⁵＝B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃等并且R¹³＝烷基)、诸如钯(0)的催化剂和诸如碳酸钾的碱处理式16的化合物(其中X¹＝氯、溴或碘)得到式18的化合物，来制备式19的化合物。依次，式18的化合物可以在加热条件下用醋酸酐处理，接着在室温至加热条件下用甲醇和水或甲醇以及氢氧化钠处理，得到式19的化合物。

方案9

或者，可以通过用式17的化合物(其中Z⁵为B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃等并且R¹³＝烷基)、诸如钯(0)的催化剂和诸如碳酸钾的碱处理式20的化合物(其中X²＝氯、溴或碘)得到式21的化合物，来制备式19的化合物。依次，可以在酸性条件下加热式21的化合物得到式19的化合物。

方案10

式6的化合物可以在加热条件下用诸如碘化铜的催化剂、诸如反-1，2-环己二胺(diaminocyclohexane)或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱和4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮处理，得到式23的化合物。依次，式23的化合物可以用氢和诸如钯-碳的催化剂处理，得到式24的化合物。式24的化合物上的羟基基团可以转化成适当的活性基团，得到式25的化合物。在Z⁶为三氟甲磺酸(triflate)的情况下，式24的化合物可以用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺和诸如吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)的碱在冷却条件下处理，得到式25的化合物。在Z⁶为三烷基锡烷的情况下，式25的化合物(其中Z⁶为三氟甲磺酸)可以在加热条件下用六烷基二锡(hexaalkylditin)和钯(0)处理，得到式25的化合物，其中Z⁶为三烷基锡烷。在加热条件下，用式17的化合物(其中Z⁵＝适当匹配的活性基团，例如B(OH)₂、B(OR¹³)₂、SnR¹³ ₃、卤素等，并且R¹³＝烷基)、诸如钯(0)的催化剂和诸如碳酸钾的碱处理式25的化合物，可以提供式26的化合物。

方案11

此外，式8的化合物可以在加热条件下用诸如碘化铜的催化剂、诸如反-1，2-环己二胺或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱和4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮处理，得到式27的化合物。在Y＝OR⁹的情况下，可以在酸性反应条件下处理式27的化合物，得到式28的化合物。在Y＝H并且R⁸＝保护基团的情况下，可以在适当的脱保护条件下处理式27的化合物，得到式27的化合物，其中R⁸＝H。在Y＝H并且R⁸＝H的情况下，可以用诸如Dess-Martin氧化剂或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式27的化合物，得到式28的化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶-硼烷络合物的还原剂处理式28的化合物，可以得到式23的化合物，如上文所述该化合物可转化为式26的化合物。

方案12

或者，式32的化合物可以由式29的化合物开始制备。式29的化合物(其中Z⁷为诸如氟、氯、溴或者碘的活性基团)可以在加热条件下在诸如DMF的溶剂中用诸如碳酸钠或碳酸铯的碱以及4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮处理，得到式30的化合物。依次，化合物30可以在还原条件下处理，诸如SnCl₂、铁粉和NH₄Cl，或者在氢气氛中用钯-碳，得到式31的化合物。室温下在乙酸中用NaNO₂处理化合物31，可以得到式32的化合物。在室温或加热条件下用碱和式5的化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；n＝2或3)处理化合物32，得到式23的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。如上文所述式23的化合物可以转化为式26的化合物。

方案13

或者，可以在室温或加热条件下用碱和式7的化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；Y＝O、OR⁹或H；R⁸＝烷基、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基团；R⁹＝烷基；n＝1或2)处理化合物32，得到式27的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。如上文所述式27的化合物可以转化为式26的化合物。

方案14

或者，可以在室温或加热条件下用碱和式12的化合物(其中n＝1或2并且Z³和Z⁴＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)处理化合物32，得到式33的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。在室温下或加热条件下用胺10处理式33的化合物，可以得到式23的化合物(其中n＝2或3)，如上文所述其可以转化为式26的化合物。

方案15

或者，式6的化合物可以在加热条件下用诸如碘化铜的催化剂、诸如反-1，2-环己二胺或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱以及式19的化合物处理，得到式26的化合物。

方案16

或者，式8的化合物可以在加热条件下用诸如碘化铜的催化剂、诸如反-1，2-环己二胺或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱以及式19的化合物处理，得到式34的化合物。在Y＝OR⁹的情况下，可以在酸性反应条件下处理式34的化合物，得到式35的化合物。在Y＝H并且R⁸＝保护基团的情况下，可以在适当的脱保护条件下处理式34的化合物，得到式34的化合物(其中R⁸＝H)。在Y＝H并且R⁸＝H的情况下，可以用诸如Dess-Martin氧化剂或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式34的化合物，得到式35的化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶-硼烷络合物的还原剂处理式35的化合物，可以得到式26的化合物。

方案17

此外，在Y＝O并且R⁸＝烷基的情况下，可以用二胺14(其中R¹⁰、R¹¹、R¹²各自独立地为H或烷基)和三甲基铝处理式34的化合物，得到式36的化合物。

方案18

或者，式39的化合物可由式29的化合物开始制备。式29的化合物(其中Z⁷为诸如氟、氯、溴或碘的活性基团)可以在加热条件下在诸如DMF的溶剂中用诸如碳酸钠的碱和式19的化合物处理，得到式37的化合物。依次，式37的化合物可以在诸如SnCl₂、铁粉和NH₄Cl的还原条件下，或在氢气氛中的钯-碳处理，得到式38的化合物。室温下在乙酸中用NaNO₂处理式38的化合物，可以得到式39的化合物。在室温下或加热条件下，用碱和式5的化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；n＝2或3)处理式39的化合物，得到式26的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。

方案19

或者，可以在室温或加热条件下用碱和式7的化合物(其中Z²＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；Y＝O、OR⁹或H；R⁸＝烷基基团、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基团；R⁹＝烷基；n＝1或2)处理式39的化合物，得到式34的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。如上文所述式34的化合物可以转化为式26的化合物。

方案20

或者，在室温或加热条件下用碱和式12的化合物(其中n＝1或2并且Z³和Z⁴＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)处理化合物39，得到式40的化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。在室温或加热条件下用胺10处理式40的化合物可以得到式26的化合物(其中n＝2或3)。

方案21

可以在室温或加热条件下用碱和式41的化合物(其中Z⁸＝卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酸酯等)处理式39的化合物(其中B为芳基或杂芳基并且R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自H、-OH、-O-烷基、烷基、卤素、-CF₃和-CN)，得到式42的化合物。典型的碱包括碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。在诸如四氢呋喃的溶剂中用胺10和诸如高氯酸锂的路易斯酸处理化合物42，可以得到式43的化合物。

方案22

在B包含单一的不饱和位点的情况下，可以用氢气和诸如钯-碳的催化剂处理式26的化合物，得到式44的化合物(其中B为完全饱和的环烷基)。

实施例

除非另外指明，使用商购的试剂和溶剂。核磁共振(NMR)谱是在Bruker分光计上在300、400或500MHz下获得的。波谱给出了ppm(δ)和耦合常数J，并记录为赫兹。使用四甲基硅烷作为内标。使用Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)或者mass Varian 1200L单四极质谱仪(ESI)收集质谱。使用具有UV检测器(254nm)的Luna C18(2)柱(5u，250x4.6mm，Phenomenex)或者Gemini C18柱(5u，250x4.5mm，Phenomenex)，使用标准溶剂梯度程序(方法A、方法B、方法C、方法D或者方法E)获得高效液相色谱(HPLC)。

方法A：

时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B
时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B	0.0	1.0	90.0	10.0
20	1.0	10.0	90.0	0.0	1.0	90.0	10.0
20	1.0	10.0	90.0	25	1.0	10.0	90.0

A＝含有0.025％三氟乙酸的水

B＝含有0.025％三氟乙酸的乙腈

方法B：

时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B
时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B	0.0	1.0	90.0	10.0
20.0	1.0	10.0	90.0	0.0	1.0	90.0	10.0

时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B
时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B	30.0	1.0	10.0	90.0
31.0	1.0	90.0	10.0	30.0	1.0	10.0	90.0

A＝含有0.05％三氟乙酸的水

B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈

方法C：

时间	流速	％A	％B
				(min)	(mL/min)
0.0	1.0	98.0	2.0
				20.0	1.0	10.0	90.0
25.0	1.0	10.0	90.0

A＝含有0.025％三氟乙酸的水

B＝含有0.025％三氟乙酸的乙腈

方法D：

时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B
时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B	0.0	1.0	98.0	2.0
20.0	1.0	10.0	90.0	0.0	1.0	98.0	2.0
20.0	1.0	10.0	90.0	25.0	1.0	10.0	90.0

A＝含有0.05％三氟乙酸的水

B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈

方法E：

时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B
时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B	0.0	1.0	98.0	2.0
25.0	1.0	10.0	90.0	0.0	1.0	98.0	2.0
25.0	1.0	10.0	90.0	30.0	1.0	10.0	90.0

A＝含有0.025％三氟乙酸的水

B＝含有0.025％三氟乙酸的乙腈

实施例1

4-(苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-胺

贝尔斯坦注册号10008406

根据Souers等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2752-2757的方法制备该化合物。

b)5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑

将NaNO₂(0.20g，2.8mmol)的H₂O(5mL)溶液用冰浴冷却并用1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-胺(0.65g，2.8mmol)的48％HBr水溶液(2mL)处理。在100℃下将所得化合物加至预热的CuBr(0.49g，3.4mmol)的48％HBr水溶液(2mL)中。在100℃下搅拌15min后，冷却深色混合物。通过过滤分离固体，用1NNaOH洗涤，并在真空下干燥。通过快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，95∶5至90∶10)纯化得褐色固体状标题化合物(0.21g，25％)：ESI MS m/z294[M+H]⁺。

c)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮

在氮气下搅拌5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(0.21g，0.70mmol)的1，4-二噁烷(10mL)悬浮液，依次用4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(0.14g，0.70mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.2mmol)、CuI(28mg，0.15mmol)和K₂CO₃(0.19g，1.4mmol)处理。在110℃下过夜搅拌之后，混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂稀释，盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干。通过快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，95∶5至90∶10)纯化得灰白色粉末状标题化合物(21mg，7％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.03(s，1H)，7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.36(m，6H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，6.09-6.06(m，2H)，5.06(s，2H)，4.58-4.55(m，2H)，3.03(br s，2H)，2.61(br s，4H)，1.81(br s，4H)；ESI MS m/z415[M+H]⁺。

d)4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮

在Ar气氛下，向4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(240mg，0.58mmol)的CH₃OH溶液中加入Pd/C(200mg)。用H₂气球替换Ar气球。将反应加热至55℃过夜并冷却。将混合物通过硅藻土层过滤并浓缩滤液。通过快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，80∶20)纯化，以65％产率得白色固体状标题化合物：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.12(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.12(d，J＝7.5Hz，1H)，4.65(t，J＝7.0Hz，2H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72-2.71(m，4H)，1.84-1.80(m，4H)；ESI MS m/z 325[M+H]⁺。

e)1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮-4-三氟甲磺酸酯

在氮气气氛下，将4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(900mg，2.7mmol)悬浮于THF(20mL)中并加入LiN(SiMe₃)₂(1M，在THF中)(4.2mL，4.2mmol)。搅拌1分钟后，一次性加入PhNTf₂(1.48g，4.16mmol)，搅拌混合物2h。浓缩混合物，用二氯甲烷(50mL)稀释，接着用饱和NH₄Cl和饱和Na₂CO₃洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(40g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)洗脱；梯度为100％二氯甲烷至80％二氯甲烷，30min内，40mL/min)纯化残余物得白色固体状标题化合物(780mg，60％)；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.35(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.7Hz，1H)，6.30-6.28(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.57(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60-2.57(m，4H)，1.80-1.76(m，4H)；ESI MS m/z 457[M+H]⁺。

f)4-(苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

在真空下，在DMSO(2mL)中搅拌1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮-4-三氟甲磺酸酯(100mg，0.22mmol)、苯基硼酸(67mg，0.55mmol)、K₂CO₃(75mg，0.55mmol)和[1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl₂dppf)(18mg，0.022mmol)30min。用氮气冲洗烧瓶，并将混合物加热至80℃维持10min。混合物冷却后用二氯甲烷稀释，并用5％氯化锂溶液洗涤(5×)，干燥，浓缩，并通过柱层析(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)洗脱；梯度为100％二氯甲烷至80％二氯甲烷，30min内，25mL/min)纯化残余物得游离碱。将其溶于二氯甲烷(2mL)并用1当量的2M HCl的Et₂O溶液处理，浓缩混合物得黄色固体状标题化合物(20mg，21％)：熔点(mp)192-196℃；¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.27(s，1H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.79-7.76(m，2H)，7.57-7.52(m，4H)，6.97-6.96(m，2H)，4.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 385[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝13.0min。

实施例2

4-(4-氯苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用对氯苯基硼酸替代苯基硼酸，制备黄色固体状标题化合物(26mg，24％)：mp 255-260℃(分解)；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56-7.53(m，3H)，6.95-6.92(m，2H)，4.90(t，J＝5.6Hz，2H)，3.87(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 419[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝13.9min。

实施例3

4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用苯并噻吩-2-硼酸替代苯基硼酸，制备黄色固体状标题化合物(23mg，22％)：mp 260-264℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95-7.91(m，3H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.1Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.06-7.02(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，4.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(t，J＝5.8Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 441[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝14.5min。

实施例4

4-(苯并呋喃-2-基)-1-(1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用苯并呋喃-2-硼酸替代苯基硼酸，制备得褐色固体状标题化合物(21mg，21％)：mp 256-260℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝7.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.56-7.53(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.45-7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05-7.03(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)4.91(t，J＝5.3Hz，2H)，3.88(t，J＝5.3Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)；ESI MS m/z 425[M+H]⁺；HPLC(方法E)99％(AUC)，t_R＝15.4min。

实施例5

4-(4-氟苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用对氟苯基硼酸替代苯基硼酸，制备得黄色固体状标题化合物(18mg，19％)：mp 115-120℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.83-7.79(m，3H)，7.77(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55-7.53(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.26-7.25(m，2H)，6.89(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87-6.85(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，4.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESIMS m/z 403[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝13.2min。

实施例6

4-(萘-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用萘-2-硼酸替代苯基硼酸，制备得黄色固体状标题化合物(24mg，24％)：mp 128-134℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.95-7.93(m，2H)，7.87-7.81(m，3H)，7.59-7.56(m，3H)，7.07-7.05(m，2H)，4.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.88(t，J＝5.8Hz，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.19-3.16(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.04-2.01(m，2H)；ESI MS m/z 435[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝14.4min。

实施例7

4-(3-氯苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用间氯苯基硼酸替代苯基硼酸，制备橙色固体状标题化合物(20mg，21％)：mp 118-125℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79-7.78(m，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.55-7.52(m，3H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，6.86-6.84(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，4.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.88-3.86(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 419[M+H]⁺；HPLC(方法D)98.5％(AUC)，t_R＝13.9min。

实施例8

4-(3-苯氧基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用3-苯氧基苯基硼酸替代苯基硼酸，制备黄褐色固体状标题化合物(18mg，16％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.90(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.11H)，7.54-7.49(m，3H)，7.41-7.38(m，2H)，7.36-7.35(m，1H)，7.16(t，J＝8.5Hz，1H)，7.12-7.10(dt，J＝6.7，2.4Hz，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83-6.81(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 477[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝15.3min。

实施例9

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用对三氟甲基苯基硼酸替代苯基硼酸，制备白色固体状标题化合物(35mg，31％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.85-7.83(m，3H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，6.89-6.87(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，4.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)；2.19-2.16(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 453[M+H]⁺；HPLC(方法E)＞99％(AUC)，t_R＝13.4min。

实施例10

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)- 酮二盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用间三氟甲基苯基硼酸替代苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(46mg，40％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，8.08-7.99(br m，2H)，7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85-7.81(m，3H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56-7.44(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90-6.89(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，4.90(t，J＝5.8Hz，2H)，3.88(t，J＝5.8Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 453[M+H]⁺；HPLC(方法C)96.9％(AUC)，t_R＝13.3min。

实施例11

4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮二盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用N-甲基吲哚-2-硼酸代替苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(27mg，24％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.71-10.48(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.94(d，J＝6.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(t，J＝7.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，6.66-6.63(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，4.91(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.74(q，J＝6.2Hz，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.08-3.00(m，2H)1.99-1.83(m，4H)；ESI MS m/z 438[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝13.2min。

实施例12

4-(2，4-二氯苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用2，4-二氯苯基硼酸代替苯基硼酸，制备白色固体状标题化合物(29mg，27％)：mp 110-115℃潮解；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.49(s，2H)，6.69(d，J＝1.5Hz，1H)，6.22-6.20(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，4.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73-3.69(br m，2H)，3.20-3.15(br m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 453[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝14.5min。

实施例13

4-(萘-1-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用萘基-1-硼酸代替苯基硼酸，制备橙色晶体状标题化合物(30.5mg，22％)：mp 128-133℃；¹H NMR(500MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ8.22(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.92(s，2H)，7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.54(m，5H)，6.86(s，1H)，6.70-6.68(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，4.97-4.96(br m，2H)，3.86(br m，2H)，3.67-3.66(br m，2H)，3.06-2.96(br m，2H)，2.13-2.08(br m，4H)；ESI MS m/z 435[M+H]⁺.HPLC(方法C)98.7％(AUC)，t_R＝13.3min。

实施例14

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-对甲苯基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用对甲苯基硼酸代替苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(52mg，55％)：mp 240-246℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54-7.52(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.86-6.84(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，4.86(t，J＝5.8Hz，2H)，3.81(t，J＝5.8Hz，2H)，3.43-3.42(br m，4H)，2.41(s，3H)，2.12-1.99(m，4H)；ESIMS m/z 399[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.7min。

实施例15

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用对三氟甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色固体状标题化合物：(51mg，46％)：mp 202-209℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(d，J＝89Hz，1H)，7.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55-7.53(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(d，J＝1.7Hz，1H)，6.88-6.86(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.89(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，3.74-3.69(br m，2H)，3.20-3.15(br m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 469[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝13.7min。

实施例16

4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用N-甲基吲哚-5-硼酸代替苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(36mg，37％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.60-7.58(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(d，J＝3.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，4.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.87-3.85(单峰与多重峰重叠，5H)，3.80-3.10(br m，4H)，2.09(br m，4H)，ESI MS m/z 438[M+H]⁺；HPLC(方法C)98.4％(AUC)，t_R＝12.6min。

实施例17

4-(4-氰基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用对氰基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备黄色固体状标题化合物：(23mg，23％)：mp 92-96℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.23(s，1H)，7.94(d，J＝6.6Hz，2H)，7.90-7.88(m，3H)，7.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.53-7.51(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz，1H)，6.86-6.84(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)，4.82(m，2H)，3.66(br m，2H)，3.26(br m，4H)，2.01(br m，4H)；ESI MS m/z 410[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝11.6min。

实施例18

4-(4-甲氧基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用对甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色固体状标题化合物(45mg，46％)：mp 105-110℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，7.78-7.43(m，3H)，7.56-7.53(dd，J＝8.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96-6.94(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝1.7Hz，1H)，4.88(t，J＝5.4Hz，2H)，3.88-3.86(单峰与多重峰重叠，5H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)；ESI MS m/z 415[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.0min。

实施例19

4-(4-氟-2-氰基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用2-氰基-4-氟苯基硼酸频哪醇酯代替苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(45mg，44％)：mp 81-86℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.94-7.93(m，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.63-7.59(dt，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.57-7.53(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝1.9Hz，1H)，6.73-6.70(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，4.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.89-3.86(t，J＝5.8Hz，2H)，3.72-3.61(br m，2H)，3.26-3.15(br m，2H)，2.11-2.05(m，4H)；ESI MS m/z 428[M+H]⁺；HPLC(方法C)98.5％(AUC)，t_R＝11.7min。

实施例20

4-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用2，4-二甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色晶体状标题化合物(29.7mg，61％)：mp 95-115℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)6.96-6.92(m，2H)，6.70-6.67(m，2H)，4.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.89-3.87(m，8H)，3.73-3.69(br m，2H)，3.19-3.16(br m，2H)2.17-2.16(br m，2H)2.03-2.01(br m，2H)；ESI MS m/z445[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.2min。

实施例21

4-(2，4-二氟苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用2，4-二氟苯基硼酸代替苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(20.4mg，45％)：mp 235-255℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(d，J＝6.9Hz，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.55-7.53(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.82(s，1H)，6.74-6.71(dt，J＝7.1，1.9Hz，1H)，4.88(t，J＝5.8，2H)，3.85(t，J＝5.7Hz，2H)，3.56-3.32(br m，4H)，2.20-1.91(br m，4H)；ESI MS m/z 421[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.3min。

实施例22

4-(4-异丙氧基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用4-异丙氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备灰色晶体状标题化合物(63mg，65％)：mp 235-250℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.89(d，J＝1.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72-7.69(m，3H)，7.54-7.51(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.05-7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86-6.84(m，2H)，4.87(t，J＝5.8Hz，2H)，4.72-4.67(m，1H)，3.84(t，J＝5.7Hz，2H)，3.50-3.32(br m，4H)，2.15-2.01(br m，4H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)；ESI MS m/z 443[M+H]⁺；HPLC(方法C)98.3％(AUC)，t_R＝13.2min。

实施例23

4-(2，4-双(三氟甲基)苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用2，4-双(三氟甲基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制备灰色晶体状标题化合物(24.9mg，5％)：mp 235-245℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，8.13(s，1H)8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝1.7，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.64(d，J＝1.7Hz，1H)，6.53-6.51(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，4.87-4.84(br m，2H)，3.81-3.68(br m，2H)，3.44-3.34(br m，4H)，2.12-1.94(br m，4H)；ESI MS m/z 521[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝14.2min。

实施例24

4-(4-丁氧基-2-甲基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用4-(丁氧基)-2-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备褐色晶体状标题化合物(82.3mg，24％)：mp 80-95℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.92(d，J＝1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70(d，J＝6.9Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86-6.84(dd，J＝8.4，2.6，1H)，6.58-6.56(m，2H)，4.89(t，J＝5.8Hz，2H)，4.02(t，J＝6.7Hz，2H)，3.87(t，J＝5.8Hz，2H)，3.74-3.69(br m，2H)，3.20-3.15(br m，2H)，2.39(s，3H)，2.19-2.16(br m，2H)，2.04-2.00(br m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.55-1.49(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI MS m/z 471[M+H]⁺；HPLC(方法C)94.6％(AUC)，t_R＝14.8min。

实施例25

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-邻甲苯基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用邻甲苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色晶体状标题化合物(34.3mg，79％)：mp 80-95℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.93(d，J＝1.5Hz，1H)7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.30-7.29(m，2H)，6.58(d，J＝1.4Hz，1H)，6.55-6.53(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.76-3.67(br m，2H)，3.19-3.15(br m，2H)，2.39(s，3H)2.22-2.11(br m，2H)，2.03-2.01(br m，2H)；ESI MS m/z 399[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.4min。

实施例26

4-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用4-(苄氧基)-2-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色晶体状标题化合物(45.5mg，51％)：mp 75-85℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝6.9Hz，1H)，7.55-7.53(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz 2H)，7.32(d，J＝5.3，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95-6.93(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝1.7Hz，1H)，6.55-6.53(dd，J＝6.9，1.9Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.87(t，J＝5.8Hz，2H)，3.88-3.79(br m，2H)，3.34-3.32(br m，4H)，2.38(s，3H)2.16-2.00(br m，4H)；ESI MS m/z 505[M+H]⁺.HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝14.7min.

实施例27

4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备：

按照实施例1的程序，但是用4-氯-2-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备白色粉末状标题化合物(22.1mg，30％)：mp 248-256℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.90(d，J＝1.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.54-7.52(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11-7.09(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.78(t，J＝1.5Hz 2H)，4.88(t，J＝5.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.85(t，J＝5.7，2H)，3.80-3.33(br m，4H)，2.17-2.00(br m，4H)；ESI MS m/z 449[M+H]⁺；HPLC(方法C)99.9％(AUC)，t_R＝13.1min。

实施例28

4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用3，4-亚甲二氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙-棕色晶体状标题化合物(24.1mg，52％)：mp 75-85℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.90(d，J＝1.4Hz，1H)7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73-7.71(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝7.9，1H)，7.32-7.30(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.83(m，2H)，6.05(s，2H)，4.88(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(t，J＝5.8Hz，2H)，3.74-3.69(br m，2H)，3.20-3.15(brm，2H)2.19-2.16(br m，2H)，2.03-2.00(br m，2H)；ESI MS m/z 429[M+H]⁺；HPLC(方法C)97.7％(AUC)，t_R＝11.7min。

实施例29

4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙-棕色晶体状标题化合物(10.3mg，20％)：mp 205-215℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝6.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.56-6.53(m，2H)，4.92-4.85(br m，2H)，3.90-3.79(br m，5H)，3.75-3.32(br m，4H)，2.39(s，3H)，2.16-2.01(br m，4H)；ESI MS m/z 429[M+H]⁺；HPLC(方法D)98.6％(AUC)，t_R＝14.2min。

实施例30

4-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

a)1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(三甲基锡烷基)吡啶-2(1H)-酮

将1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮-4-三氟甲磺酸酯(250mg，0.54mmol)和六甲基二锡(hexamethylditin)(360mg，1.1mmol)于无水甲苯(5mL)/DMSO(1mL)中搅拌，并且当温度升至100℃时用氮气流除气。加入四(三苯基膦)钯(62mg，0.054mmol)并在氮气气氛下将反应在100℃下维持2h。混合物冷却后经Combiflash色谱(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨(10∶1)洗脱；30min内以25mL/min的100％二氯甲烷至20％甲醇/氨)纯化。浓缩适当的流分得无色油状的目标锡烷(143mg，56％)；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.39(dd，J＝8.9，1.0Hz，1H)，7.29(d，J＝6.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.32-6.30(dd，J＝6.6，0.9Hz，1H)，4.55(t，J＝7.3Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.60-2.57(m，4H)，1.80-1.77(m，4H)，0.34(s，9H)。

b)4-(5-甲基吡啶-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

将1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(三甲基锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(47mg，0.11mmol)和2-溴-5-甲基吡啶(94mg，0.55mmol)在无水甲苯(3mL)/DMSO(1mL)中搅拌并在温度升至100℃时用氮气流除气。加入四(三苯基膦)钯(13mg，0.011mmol)并在氮气气氛下，将反应维持在100℃下保持16h。混合物冷却后经Combiflash色谱(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨(10∶1)洗脱；30min内以40mL/min的100％二氯甲烷至20％甲醇/氨)纯化。浓缩合适的流分得游离碱。如实施例1中那样转化为盐酸盐得白色固体状标题化合物(48mg，51％)：mp 230-234℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.81-7.76(m，3H)，7.54-7.51(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.24(s，1H)7.17-7.15(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，4.92-4.84(br m，2H)，3.74-3.55(br m，2H)，3.25-3.06(br m，4H)，2.43(s，3H)，2.09-1.88(br m，4H)；ESI MS m/z 400[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝10.3min。

实施例31

4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮的制备

按照实施例30的程序，但是用2-氯-5-(三氟甲基)碘代苯代替2-溴-5-甲基吡啶，制备白色固体状标题化合物(21mg，38％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.55(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.72(d，J＝1.5Hz，1H)，6.63-6.62(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，4.89(t，J＝5.6，2H)，3.87(t，J＝5.6，2H)，3.80-3.57(br m，2H)，3.20-3.02(br m，2H)，2.23-194(br m，4H)；ESI MS m/z 487[M+H]⁺；HPLC(方法C)98.4％(AUC)，t_R＝13.9min。

实施例32

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(喹啉-2-基)吡啶-2(1H)-酮三盐酸盐的制备

按照实施例30的程序，但是用2-氯喹啉代替2-溴-5-甲基吡啶，制备黄色固体状标题化合物(12mg，21％)：mp 220-225℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.97(d，J＝8.6Hz，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝7.0Hz，1H)，7.60-7.58(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25-7.23(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，4.91(t，J＝5.9，2H)，3.88(t，J＝5.9，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)；ESI MS m/z 436[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.1min。

实施例33

4-(5-氯吡啶-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮三盐酸盐的制备

按照实施例30的程序，但是用2-溴-5-氯吡啶代替2-溴-5-甲基吡啶，制备黄色固体状标题化合物(14mg，26％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.77-8.69(m，1H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03-8.01(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.57-7.55(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24-7.22(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.90(t，J＝5.8，2H)，3.89(t，J＝5.8，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.22-3.12(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，2.05-2.02(m，2H)；ESI MS m/z 420[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝11.6min。

实施例34

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶 -2(1H)-酮三盐酸盐的制备

按照实施例30的程序，但是用2-溴-5-三氟甲基吡啶代替2-溴-5-甲基吡啶，制备黄色固体状标题化合物(10mg，16％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.05(s，1H)，8.29-8.27(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84-7.82(2个重叠的双峰，J＝8.9，7.0Hz，2H)7.57-7.55(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27-7.25(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，4.89(t，J＝5.8，2H)，3.87(t，J＝5.8，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 454[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.4min。

实施例35

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(喹唑啉-2-基)吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐的制备

按照实施例30的程序，但是用2-氯喹唑啉代替2-溴-5-甲基吡啶，制备绿色固体状标题化合物(12mg，23％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.66(s，1H)，8.27(s，1H)，8.19-8.15(m，2H)，8.09-8.06(m，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)7.86-7.81(m，3H)，7.69-7.67(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，7.60-7.57(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，4.90(t，J＝5.8，2H)，3.88(t，J＝5.9，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.21-3.16(br m，2H)，2.20-2.17(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 437[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝11.6min。

实施例36

1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例30的程序，但是用3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪代替2-溴-5-甲基吡啶，制备黄色固体状标题化合物(14mg，26％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.53(d，J＝8.9Hz，1H)，8.28-8.26(m，2H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58-7.56(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.36-7.34(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，4.89(t，J＝5.9，2H)，3.88(t，J＝5.9，2H)，3.72-3.70(br m，2H)，3.21-3.15(br m，2H)，2.19-2.17(m，2H)，2.09-2.07(m，2H)；ESI MS m/z 455[M+H]⁺；HPLC(方法C)97.7％(AUC)，t_R＝11.6min。

实施例37

1-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)5-碘-1H-吲唑

将4-碘-2-甲基苯胺(10.0g，42.9mmol)的冰醋酸(400mL)溶液用NaNO₂(2.96g，42.9mmol)的水(10mL)溶液处理。搅拌6小时后，将混合物浓缩至干并溶于乙酸乙酯(EtOAc)。通过硅胶层(EtOAc)过滤得深紫色标题化合物(10.4g，99％)：ESI MS m/z 245[M+H]⁺.

b)1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-碘-1H-吲唑

向5-碘-1H-吲唑(8.28g，33.9mmol)的DMSO(104mL)溶液中加入2-溴代乙醛缩二甲醇(2-bromoacetaldehyde dimethyl acetal)(7.9mL，68mmol)和Cs₂CO₃(44.1g，136mmol)。在40℃下将反应搅拌18h；之后该反应用H₂O(100mL)和EtOAc(175mL)稀释。用EtOAc(4×175mL)提取分开的物质。有机层用盐水(2×100mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤，并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，含有0.1％Et₃N的己烷/含有0.1％Et₃N的EtOAc，100∶0至90∶10)纯化，得到浅橙色粉末状标题化合物(4.49g，46％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.07(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝0.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.33(s，6H)。

c)4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶1-氧化物

用氩气将4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.78g，9.37mmol)的DME(10mL)溶液和K₂CO₃水溶液(12mL，1.8M)脱气20分钟。按顺序添加三苯基膦(797mg，3.04mmol)、醋酸钯(II)(174mg，0.775mmol)和4-氯吡啶1-氧化物(1.00g，7.72mmol)，并在氩气氛中将混合物加热至回流。搅拌回流14h后，将混合物冷却然后过滤。用H₂O(25mL)稀释滤液并用EtOAc(3×25mL)萃取。有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，95∶5)，得到白色晶体状标题化合物(465mg，25％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.29(d，J＝7.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)；ESIMS m/z 240[M+H]⁺。

d)4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

在氮气氛中将搅拌的4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶1-氧化物(465mg，1.94mmol)的Ac₂O(10mL)溶液在4.5h内从110加热至130℃。然后将混合物加热至回流2h，然后冷却。将混合物浓缩至干，然后用MeOH和水(10mL，1∶1)处理。在室温下搅拌6h后，将混合物加热至回流2.5h。将混合物冷却并浓缩至干。通过快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，95∶5)纯化，得到浅褐色粉末状标题化合物(336mg，72％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ12.67(br s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H)；ESI MS m/z 240[M+H]⁺。

e)1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

将1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-碘-1H-吲唑(458mg，1.38mmol)、4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(330mg，1.38mmol)、Cs₂CO₃(997mg，3.06mmol)、8-羟基喹啉(42mg，0.29mmol)和CuI(311g，163mmol)的DMSO(5mL)悬浮液在高真空下抽气30分钟，然后回填氩气。在氩气中115℃下搅拌混合物15h，然后冷却。用10％NH₄OH的H₂O(40mL)溶液稀释混合物，并用EtOAc(4×50mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤、Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，95∶5)纯化，接着通过快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，97.5∶2.5)第二次纯化，得到浅褐色固体状标题化合物(482mg，79％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.75-7.73(m，5H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，4.78(t，J＝5.3Hz，1H)，4.52(d，J＝5.3Hz，2H)，3.39(s，6H)；ESI MS m/z 444[M+H]⁺。

f)2-(5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙醛

用HCl水溶液(9mL，2.0M)处理1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2(1H)-酮(480mg，1.08mmol)的THF(10mL)溶液。将溶液加热至回流1h，冷却，然后用H₂O(100mL)处理。通过过滤、用H₂O洗涤、在高真空下干燥16h分离所得的固体，得到浅褐色固体状标题化合物(1.00g，64％)：ESI MS m/z 398[M+H]⁺。

g)1-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向2-(5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙醛(84mg，0.21mmol)的CH₂Cl₂(4.0mL)、MeOH(1.0mL)和AcOH(0.50mL)溶液中添加吗啉(0.06mL，0.7mmol)和甲基吡啶-硼烷络合物(25mg，0.23mmol)。室温下在氮气氛中搅拌1.5h后，用1N HCl(10.0mL)处理并强烈搅拌30分钟。用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)将混合物调至碱性，并用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。通过快速层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，97∶3)纯化，得到灰白色固体状标题化合物(33mg，33％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.14(d，J＝0.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85-7.77(m，5H)，7.48(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，4.63(t，J＝6.5Hz，2H)，3.64-3.62(m，4H)，2.91(t，J＝6.5Hz，2H)，2.54-2.52(m，4H)；ESI MS m/z 469[M+H]⁺。

h)1-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

用无水HCl的乙醚溶液(0.07mL，0.07mmol，1.0M)处理1-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2(1H)-酮(32mg，0.068mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液。在室温下搅拌15min后，用Et₂O(20mL)稀释反应混合物。通过过滤收集所得固体，并在真空炉中干燥，产生灰白色粉末状标题化合物(24mg，69％)：mp 248-250℃(分解)；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.58(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92-7.84(m，5H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，4.95(br，2H)，4.02-3.99(m，2H)，3.72-3.70(m，4H)，3.56-3.54(m，2H)，3.20(br，2H)；ESI MSm/z 469[M+H]⁺；HPLC(方法B)98.9％(AUC)，t_R＝14.8min。

实施例38

(S)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例37的程序，但是用(S)-吡咯烷-3-醇代替吗啉，制备灰白色粉末状标题化合物(10mg，10％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.65(br s，0.4H)，10.41(br s，0.6H)，8.28(br s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94-7.85(m，5H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，5.49(brs，1H)，4.90-4.88(m，2H)，4.43-4.37(m，1H)，3.78-3.71(m，2H)，3.60(br，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.17-3.13(m，1H)，2.99-2.97(m，1H)，2.25-2.22(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)；ESI MS m/z 469[M+H]⁺；HPLC(方法B)98.2％(AUC)，t_R＝15.7min；旋光度[α]^23.5 _D-4.3°(c 1.00，甲醇)。

实施例39

(R)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例37的程序，但是用(R)-吡咯烷-3-醇代替吗啉，制备灰白色粉末状标题化合物(23mg，22％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.40(br s，0.3H)，10.31(br s，0.5H)，8.28(d，J＝6.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93-7.84(m，5H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.75(d，J＝7.0Hz，1H)，5.50(br s，1H)，4.90-4.88(m，2H)，4.44-4.38(m，1H)，3.79-3.72(m，2H)，3.61-3.60(m，1H)，3.42-3.40(m，1H)，3.14-3.13(m，1H)，3.01-2.99(m，1H)，2.25-2.24(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)；ESI MS m/z 469[M+H]⁺；HPLC(方法B)96.7％(AUC)，t_R＝13.9min；旋光度[α]^23.5 _D+3.7°(c 1.00，甲醇)。

实施例40

(R)-1-(1-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例37的程序，但是用(R)-吡咯烷-2-基甲醇代替吗啉，制备黄色粉末状标题化合物(88mg，58％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.85(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.93-7.85(m，5H)，7.54(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝1.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.95-4.85(m，2H)，3.97-3.93(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.71-3.63(m，3H)，3.58-3.52(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)；ESIMS m/z 483[M+H]⁺；HPLC(方法B)96.4％(AUC)，t_R＝15.0min。

实施例41

(S)-1-(1-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例37的程序，但是用(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替吗啉，制备黄色粉末状标题化合物(76mg，50％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.88(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.92-7.83(m，5H)，7.54(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.95-4.85(m，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.70-3.63(m，3H)，3.58-3.52(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)；ESIMS m/z 483[M+H]⁺；HPLC(方法B)96.4％(AUC)，t_R＝16.0min。

实施例42

1-(1-(2-二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

按照实施例37的程序，但是用二甲胺代替吗啉，制备白色粉末状标题化合物(45mg，100％)：mp 222-224℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.76(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.02-8.01(m，2H)，7.92-7.84(m，5H)，7.55-7.53(m，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76-6.74(m，1H)，4.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65-3.64(m，2H)，2.86(s，6H)；ESI MS m/z 427[M+H]⁺；HPLC(方法B)＞99％(AUC)，t_R＝14.8min。

实施例43

1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向5-氟-2-硝基甲苯(0.27g，2.25mmol)的DMF(4.0mL)溶液中添加4-(4-(三氟甲基)苯基吡啶-2(1H)-酮(0.45g，1.87mmol)和Cs₂CO₃(0.67g，2.1mmol)，并将反应加热至85℃保持18h。将反应混合物冷却，加入H₂O(20mL)，并搅拌混合物20min。通过过滤收集所得固体，并用H₂O(10mL)洗涤，快速层析(硅胶，己烷/EtOAc，10∶1至3∶1)，产生黄色固体状标题化合物(0.45g，65％)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.33(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12-7.89(m，5H)，7.65-7.60(m，2H)，7.33-7.22(m，2H)，2.55(s，3H)。

b)1-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

用铁粉(0.62g，11.1mmol)和NH₄Cl(33mg，0.61mmol)处理1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.46g，1.2mmol)的9∶1 EtOH/H₂O(20mL)溶液，并将所得悬浮液加热回流18h。将反应混合物过滤，趁热通过用CH₂Cl₂(2×25mL)和MeOH(2×25mL)分批冲洗。合并滤液并用1NNaOH(10mL)调至碱性。用CH₂Cl₂(2×40mL)萃取溶液，合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到黄色固体状标题化合物(0.409g，100％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.92(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝1.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，2.09(s，3H)。

c)1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

用NaNO₂(84.0mg，1.22mmol)的H₂O(0.4mL)溶液处理1-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.405g，1.22mmol)的AcOH(12.5mL)溶液，并在室温下搅拌18h。浓缩反应混合物。快速层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH，90∶9∶1)，产生黄色固体状标题化合物(0.330g，76％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.28(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88-7.85(m，4H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)。

d)1-(1-(2-氯乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.338mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中添加2-溴-1-氯乙烷(485mg，3.38mmol)和Cs₂CO₃(330mg，1.01mmol)，并在室温下搅拌反应3h。用H₂O(25mL)稀释反应，并用EtOAc(3×25mL)萃取。萃取物用盐水(25mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速层析(Biotage 25+M柱，CH₂Cl₂/MeOH，99∶1至98∶2)，产生标题化合物(72mg，51％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)8.11(s，1H)，7.76-7.73(m，5H)，7.59-7.47(m，3H)，6.92-6.91(m，1H)，6.53-6.51(m，1H)，4.74-4.71(m，2H)，4.00-3.98(m，2H)。

e)1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向1-(1-(2-氯乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(72mg，0.17mmol)的DMF(2.0mL)溶液中添加K₂CO₃(0.12g，0.86mmol)、哌嗪(0.29g，3.4mmol)和KI(29mg，0.17mmol)，并将反应加热至50℃保持3h。将反应冷却，用H₂O(25mL)稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。快速层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH，30∶1∶0至10∶1∶0.2)，得到标题化合物(65mg，80％)：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)8.05(s，1H)，7.75-7.74(m，5H)，7.57-7.76(m，3H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝7.0Hz，1H)，4.55(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89-2.87(m，6H)，2.51-2.50(m，4H)。

f)1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

除了用1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮代替1-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2(1H)-酮之外，根据实施例37步骤h的程序，制备白色固体状标题化合物(32mg，83％)：mp 222-224℃(分解)；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)8.24(s，1H)，8.02-8.01(m，2H)，7.92-7.85(m，5H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，4.87-4.85(m，2H)，3.71-3.60(m，6H)，3.38-3.31(m，4H)；ESI MS m/z 468[M+H]⁺；HPLC(方法B)96.2％(AUC)，t_R＝13.9min。

实施例44

1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

a)1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(278mg，0.783mmol)的DMSO(4.0mL)溶液中添加3-溴-1-氯丙烷(1.23g，7.83mmol)和Cs₂CO₃(765mg，2.35mmol)，并将反应在室温下搅拌18h。用H₂O(25mL)稀释反应并用EtOAc(3×25mL)萃取。萃取物用盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，100∶1)，产生1-(1-(3-氯丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。向1-(1-(3-氯丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(84mg，0.19mmol)的DMF(1.0mL)溶液中添加K₂CO₃(0.13g，0.97mmol)、二甲胺(1.94mL，3.88mmol，2.0M的THF)和KI(32mg，0.19mmol)，并将反应加热至45℃保持18h。将反应混合物冷却，用H₂O(25mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。快速层析(Biotage 25+M柱，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH，50∶1∶0至20∶1∶0.1)，得到标题化合物(54mg，63％)：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.06(s，1H)，7.75-7.70(m，5H)，7.60-7.43(m，3H)，6.92-6.91(m，1H)，6.53-6.51(m，1H)，4.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.29(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，6H)，2.13-2.08(m，2H)。

b)1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

除了用1-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮代替1-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2(1H)-酮之外，根据实施例37步骤h的程序，制备白色固体状标题化合物(48mg，79％)：mp 209-211℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.85(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88-7.84(m，5H)，7.50-7.48(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.74(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，4.57(t，J＝6.5Hz，2H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.75(s，6H)，2.26-2.22(m，2H)；ESI MS m/z 441[M+H]⁺；HPLC(方法B)98.9％(AUC)，t_R＝15.4min。

实施例45

a)1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(278mg，0.783mmol)的DMSO(4.0mL)溶液中添加3-溴-1-氯丙烷(1.23g，7.83mmol)和Cs₂CO₃(765mg，2.35mmol)，并将反应在室温下搅拌18h。用H₂O(25mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3×25mL)萃取。萃取物用盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，100∶1)，产生中间体1-(1-(3-氯丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。向1-(1-(3-氯丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(78mg，0.18mmol)的DMF(1.0mL)溶液中添加K₂CO₃(0.12g，0.90mmol)、吡咯烷(130mg，1.8mmol)和KI(30mg，0.18mmol)，并将反应加热至50℃保持18h。将反应混合物冷却并用H₂O(25mL)稀释。通过过滤收集所得固体并用H₂O(10mL)洗涤。将收集的固体溶解于EtOAc(20mL)并用盐水(10mL)洗涤。洗出的有机溶液用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(77mg，91％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.77-7.74(m，5H)，7.60-7.42(m，3H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53-6.51(m，1H)，4.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.48-2.44(m，6H)，2.16-2.12(m，2H)，1.79-1.77(m，4H)。

b)1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

除了用1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮代替1-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2(1H)-酮之外，根据实施例37步骤h的程序，制备黄色固体状标题化合物(54mg，67％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.26(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.88-7.84(m，5H)，7.49(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.89(d，J＝1.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，4.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)；ESI MS m/z 467[M+H]⁺；HPLC(方法B)96.8％(AUC)，t_R＝15.9min。

实施例46

1-(1-(3-(氨基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)1-(1-(3-氨基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

向1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(278mg，0.783mmol)的DMSO(4.0mL)溶液中添加3-溴-1-氯丙烷(1.23g，7.83mmol)和Cs₂CO₃(765mg，2.35mmol)，并在室温下搅拌反应18h。用H₂O(25mL)稀释反应并用EtOAc(3×25mL)萃取。萃取物用盐水(25mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，100∶1)，产生1-(1-(3-氯丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。向1-(1-(3-氯丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(84g，0.20mmol)的DMF(1.5mL)溶液中添加邻苯二甲酰亚胺钾(41mg，0.22mmol)，并将反应加热至100℃保持4h。将反应冷却，用H₂O(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥并浓缩。快速柱层析(Biotage 25+M柱，CH₂Cl₂/MeOH，50∶1至40∶1)，产生2-(3-(5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮。将2-(3-(5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(73mg，0.13mmol)溶于乙醇胺(1.0mL)并在室温下搅拌18h。将反应浓缩。快速柱层析(Biotage 25+M柱，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH，30∶1∶0.1至10∶1∶0.2)，产生1-(1-(3-氨基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。将1-(1-(3-氨基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮溶于CH₂Cl₂(1.0mL)和Et₃N(30μL，0.22mmol)，并添加二碳酸二叔丁酯(26mg，0.12mmol)。在室温下搅拌所得溶液18h。将反应浓缩。快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH，40∶1)，得到叔丁基-3-(5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)丙基氨基甲酸酯。将叔丁基-3-(5-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)丙基氨基甲酸酯溶于CH₂Cl₂(1.0mL)和TFA(25μL，0.33mmol)中。在室温下搅拌所得溶液18h。用CH₂Cl₂(10mL)稀释反应，并用饱和NaHCO₃洗涤。有机溶液用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。快速柱层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH，30∶1∶0.1至20∶1∶0.1)，产生标题化合物(16mg，29％)：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.03(s，1H)，7.77-7.74(m，5H)，7.58-7.44(m，3H)，6.92(d，J＝1.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，4.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10-2.04(m，2H)。

b)1-(1-(3-氨基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

除了用1-(1-(3-氨基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮代替1-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2(1H)-酮之外，根据实施例37步骤h的程序，制备黄色粉末状标题化合物(8.4mg，52％)：mp 222-224℃(分解)；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.21(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89-7.80(m，8H)，7.50-7.48(m，1H)，6.89(d，J＝1.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，4.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.84-2.80(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)；ESI MS m/z 413[M+H]⁺；HPLC(方法B)97.0％(AUC)，t_R＝14.9min。

实施例47

(S)-1-(1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

在室温下过夜搅拌1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.56mmol)、2-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸(S)-叔丁基酯(GRA-B-188)(298mg，1.12mmol)和碳酸铯(732mg，2.25mmol)在甲基亚砜(5mL)中的混合物。用水(20mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，Et₂O至9∶1Et₂O/90∶9∶1Et₂O/MeOH/浓NH₄OH)分离目标区域异构体(regioisomer)。向目标区域异构体(100mg，0.18mmol)中添加二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌2h后，用1N NaOH将反应调至pH＝9。有机层用盐水(10mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。将目标残留物(87mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并添加HCl(1.25M的甲醇溶液，0.22mL，0.17mmol)。在减压下浓缩混合物，然后用二氯甲烷/己烷粉碎，所得固体用乙醚粉碎。干燥固体得到灰白色固体状标题化合物(43mg，16％)：mp 241-245℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.05(br s，2H)，8.28(s，1H)，8.03-7.85(m，7H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.75(d.J＝7.0Hz，1H)，4.80(d，J＝6.0Hz，2H)，3.99-3.95(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.99-1.96(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)；ESI MS m/z 439[M+H]⁺；HPLC(方法B)98.7％(AUC)，t_R＝15.5min；[α]²³ _D+20.5°(c 0.13，甲醇)。

实施例48

(R)-1-(1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基) 吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)(S)-1-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

室温下过夜搅拌1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(750mg，2.11mmol)、(R)-(-)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯((R)-(-)-glycidyl nosylate)(657mg，2.53mmol)和碳酸铯(1.03g，3.17mmol)在甲基亚砜(6mL)中的混合物。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体状标题化合物(480mg，55％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.76-7.72(m，5H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝15，3.0Hz，1H)，4.48(dd，J＝15.3，5.7hz，1H)，3.41-3.37(m，1H)，2.88(app t，J＝4.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝4.5，2.4Hz，1H)。

b)(R)-1-(1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

向(S)-1-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.48mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中先添加LiClO₄(775mg，7.3mmol)，接着添加二甲胺(2.4ml的2M四氢呋喃溶液，4.9mmol)。将反应混合物在45℃油浴中加热4.5h。将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶，9∶1 CH₂Cl₂/MeOH至90∶9∶1 CH₂Cl₂/MeOH/浓NH₄OH)纯化该物质。将干燥的残余物(160mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并添加HCl(1.25M的甲醇溶液，0.31mL，0.43mmol)。在减压下浓缩混合物并干燥，得到黄色固体状标题化合物(190mg，80％)：mp 210-213℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.50(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.89-7.84(m，5H)，7.48(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.0Hz，2.0Hz，1H)，6.01(br s，1H)，4.58-4.49(m，2H)，4.40(br s，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.81(d，J＝4.5Hz，3H)，2.78(d，J＝4.5Hz，3H)；ESI MS m/z457[M+H]⁺；HPLC(方法B)96.5％(AUC)，t_R＝14.4min；[α]²³ _D+10.4°(c 0.11，甲醇)。

实施例49

(R)-1-(1-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基) 吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

向(S)-1-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.48mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中先添加LiClO₄(775mg，7.28mmol)，接着添加吡咯烷(0.41mL，4.9mmol)。将反应混合物在45℃油浴中加热4.5h。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶，9∶1CH₂Cl₂/MeOH至90∶9∶1CH₂Cl₂/MeOH/浓NH₄OH)纯化该物质。将干燥的残余物(197mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，并添加HCl(1.25M的甲醇溶液，0.36mL，0.45mmol)。在减压下浓缩混合物并干燥，得到黄色固体状标题化合物(194mg，78％)：mp 116-119℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.65(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.89-7.82(m，5H)，7.47(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，5.75(br s，1H)，4.57-4.47(m，2H)，4.33(br s，1H)，3.56-2.90(br m，6H)，1.89(br s，4H)；ESI MSm/z 483[M+H]⁺；HPLC(方法B)＞99％(AUC)，t_R＝14.5min；[α]²³ _D+10.8°(c0.11，甲醇)。

实施例50

(S)-1-(1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基) 吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)(R)-1-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下过夜搅拌1-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1.1g，3.1mmol)、(S)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(0.96g，3.7mmol)和碳酸铯(1.5g，4.6mmol)在甲基亚砜(10mL)中的混合物。用水(20mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体状标题化合物(510mg，40％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.76-7.73(m，5H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝15.5，3.5Hz，1H)，4.48(dd，J＝15.0，5.5Hz，1H)，3.41-3.38(m，1H)，2.88(app t，J＝4.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)。

b)(S)-1-(1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

向(R)-1-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2(1H)-酮(230mg，0.56mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中先添加LiClO₄(892mg，8.38mmol)，接着添加二甲胺(2.8ml的2M四氢呋喃溶液，5.6mmol)。将反应混合物在45℃油浴中加热3.75h。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶，9∶1CH₂Cl₂/MeOH至90∶9∶1CH₂Cl₂/MeOH/浓NH₄OH)纯化该物质。将残余物(198mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并添加HCl(1.25M的甲醇溶液，0.38mL，0.47mmol)。将混合物在减压下浓缩并干燥，得到黄色固体状标题化合物(198mg，71％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.42(brs，1H)，8.20(s，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.88-7.80(m，5H)，7.46(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，5.60(br s，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.27(br s，1H)，2.92-2.88(br m，2H)，2.58(br s，6H)；ESI MS m/z 457[M+H]⁺；HPLC(方法B)＞99％(AUC)，t_R＝14.5min；[α]²³ _D-9.5°(c 0.14，甲醇)。

实施例51

(S)-1-(1-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基) 吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

向(R)-1-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(250mg，0.61mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中先添加LiClO₄(969mg，9.11mmol)，接着添加吡咯烷(0.51mL，6.1mmol)。将反应混合物在45℃油浴中加热3.75h。将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶，9∶1CH₂Cl₂/MeOH至90∶9∶1CH₂Cl₂/MeOH/浓NH₄OH)纯化该物质。将残余物(233mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并添加HCl(1.25M的甲醇溶液，0.42mL，0.53mmol)。将混合物在减压下浓缩并干燥，得到黄色固体状标题化合物(240mg，76％)：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.60(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.89-7.80(m，5H)，7.46(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，4.57-4.53(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.27(br s，1H)，3.25-2.75(br m，6H)，1.85(br s，4H)；ESI MS m/z 483[M+H]⁺；HPLC(方法B)＞99％(AUC)，t_R＝15.1min；[α]²³ _D-11.3°(c 0.11，甲醇)。

实施例52

(+)-1-(1-(2-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-1H-吲唑-5- 基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)5-溴-1-(2-氯乙基)-1H-吲唑

在N₂中将1-溴-2-氯乙烷(2.9mL，35mmol)添加至5-溴-1H-吲唑(4.302g，21.95mmol)和Cs₂CO₃(28.56g，87.81mmol)的DMSO(50mL)悬浮液中。将所得的悬浮液在25℃下搅拌6h。添加H₂O(50mL)，并在冰浴中将所得的悬浮液冷却。过滤悬浮液，并在减压下干燥固体，得到粉色粉末。在硅胶上快速层析(19∶1至5∶2己烷/EtOAc)，得到白色固体状标题化合物(3.094g，54％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.00(br s，1H)，7.90(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(t，J＝6.3Hz，2H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)。b)5-(2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷

在N₂中将5-溴-1-(2-氯乙基)-1H-吲唑(183mg，0.703mmol)添加至(1S，4S)-(+)-5-氮杂-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(286mg，2.11mmol)、K₂CO(485mg，3.52mmol)和KI(117mg，0.703mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中。在90℃下搅拌所得悬浮液19h。将悬浮液冷却，并加入H₂O(10mL)。用EtOAc萃取水溶液，合并的有机萃取物用盐水洗涤。有机溶液用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到澄清的粘性油。在硅胶上快速层析(100∶0至0∶100己烷/(9∶0.9∶0.1CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH))，得到澄清油状标题化合物(88mg，39％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.95-7.92(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.45(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，4.43(t，J＝6.7Hz，2H)，4.34(br s，1H)，3.92(d，J＝7.8Hz，1H)，3.56(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，3.34(br s，1H)，3.15-3.01(m，2H)，2.92(d，J＝21.9Hz，1H)，2.81(dd，J＝9.9，1.5Hz，1H)，2.47(br d，J＝9.9Hz，1H)，1.79-1.60(m，1H)。

c)(+)-1-(1-(2-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

在减压下将4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(54mg，0.23mmol)、5-(2-(5-类-1H-吲唑-1-基)乙基)-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(88mg，0.27mmol)、CuI(52mg，0.27mmol)、8-羟基喹啉(7.0mg，0.045mmol)和Cs₂SO₄(81mg，0.25mmol)的DMSO(5mL)悬浮液脱气45min。将悬浮液置于Ar中，并在130℃搅拌加热22h。将悬浮液冷却，加入NH₄OH，并在25℃下搅拌所得悬浮液30min。使悬浮液通过一层硅胶，用4∶1CH₂Cl₂/(9∶1MeOH/NH₄OH)冲洗。分离滤液中的相，水相用CH₂Cl₂萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到粘性油。在硅胶上快速层析(己烷/(9∶0.9∶0.1CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)100∶0至9∶1)，得到13mg粘性油。在N₂中将1.0M HCl的Et₂O(0.03mL，0.03mmol)溶液添加至粘性油的CH₂Cl₂(10mL)溶液中，并在25℃下搅拌混合物1h。将溶液浓缩，得到灰白色粉末状标题化合物(14mg，12％)：mp 148-150℃；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.62-10.50(m，0.4H)，10.21-10.09(m，0.6H)，8.28(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96-7.80(m，5H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.75(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，4.93-4.86(m，2H)，4.70(s，0.6H)，4.61-4.52(m，1.4H)，4.22(d，J＝11.0Hz，0.4H)，4.07-4.01(m，0.6H)，3.92-3.79(m，1.2H)，3.77(d，J＝8.5Hz，0.6H)，3.71-3.60(m，0.8H)，3.59-3.54(m，0.6H)，3.51-3.43(m，0.4H)，3.22(d，J＝12.0Hz，0.6H)，2.64(s，0.4H)，2.39-2.36(m，1H)，2.12(d，J＝11.5Hz，0.4H)，2.05-1.99(m，1H)；ESI MSm/z 481[M+H]⁺；[α]²⁴ _D+15.0°(c 1.00，MeOH)。

实施例53

4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用2-氟-4-氯苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色固体状标题化合物(26.7mg，28％)：mp 215-230℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(t，J＝8.2Hz，1H)，7.56-7.53(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.65(m，2H)，6.85(m，1H)，6.76-6.73(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.04-2.01(m，2H)；ESI MS m/z 437[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝13.1min。

实施例54

4-(4-(三氟甲基)-2-氟苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用2-氟-4-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(40.8mg，40％)：mp 80-95℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.27(d，J＝0.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86-7.79(m，3H)，7.68-7.65(m，2H)，7.57-7.54(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.77-6.75(m，1H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 471[M+H]⁺；HPLC(方法C)96.1％(AUC)，t_R＝13.6min。

实施例55

4-(4-甲氧基-2-氟苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用2-氟-4-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备褐色-橙色固体状标题化合物(82.4mg，86％)：mp 230-240℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(d，J＝0.7Hz，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝8.9Hz，1H)，7.55-7.53(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.93-6.91(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.88-6.86(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.77-6.75(m，1H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(m，5H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.19-2.13(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)；ESI MS m/z 433[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.6min。

实施例56

4-(4-甲氧基-2-氯苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用2-氟-4-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备褐色-橙色固体状标题化合物(67.3mg，37％)：mp 225-235℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.0Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6，Hz，1H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.04-7.02(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.68(d，J＝1.8Hz，1H)，6.65-6.63(dd，J＝7.0，1.9Hz，1H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88-3.87(m，5H)，3.72-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)；ESIMS m/z 449[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.9min。

实施例57

4-(4-乙氧基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用4-乙氧基苯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色固体状标题化合物(54.5mg，23％)：mp 255-265℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.74-7.72(m，3H)，7.55-7.52(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.90-6.88(m，2H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)，2.04-2.00(m，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 429[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝13.1min。

实施例58

4-(4-(三氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例30的程序，但是用1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯代替2-溴-5-甲基吡啶，制备黄色固体状标题化合物(24.1mg，19％)：mp 215-225℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(d，J＝0.4Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.56-7.54(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.33-7.30(m，2H)，6.86(s，1H)，6.75-6.73(m，1H)，4.89(t，J＝5.8，2H)，3.87(t，J＝5.8，2H)，3.71(m，2H)，3.19(m，2H)，2.16-2.04(m，4H)；ESI MS m/z 487[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝14.3min。

实施例59

4-(4-(三氟甲氧基)-2-甲基苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例30的程序，但是用1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯代替2-溴-5-甲基吡啶，制备橙色固体状标题化合物(49.0mg，21％)：mp 185-195℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.27(s，1H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57-7.55(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝1.7Hz，1H)，6.56-6.54(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，4.90(t，J＝5.7，2H)，3.88(t，J＝5.7，2H)，3.74-3.69(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，2.43(s，3H)，2.19-2.16(m，2H)2.04-2.00(m，2H)；ESI MS m/z483[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝14.7min。

实施例60

4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备：

a)5-溴-1-甲基-1H-吲唑

贝尔斯坦登记号127881

向5-溴-1H-吲唑(1.0g，5.07mmol)的DMSO(15mL)溶液中添加碘甲烷(0.41mL，6.6mmol)和K₂CO₃(3.4g，25mmol)。在室温下搅拌反应3h，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，并用5％LiCl溶液(4×)洗涤。用盐水(50mL)洗涤有机物，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩。通过快速层析(40g ISCO柱，己烷/EtOAc，100∶0to70∶30)纯化，得到白色粉末状标题化合物(532mg，50％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.91(s，1H)，7.87(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47-7.44(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06(s，3H)。

b)4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

按照实施例30的程序，但是用5-溴-1-甲基-1H-吲唑代替2-溴-5-甲基吡啶，制备橙色固体状标题化合物(18.0mg，11％)：mp 55-65℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.27(d，J＝0.9Hz，1H)，8.23(d，J＝0.9Hz，1H)，8.14(d，J＝0.9Hz，1H)，7.93(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(t，J＝8.9Hz，2H)，7.80-7.78(dd，J＝5.8，1.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58-7.55(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.01-6.99(m，2H)，4.90(t，J＝5.7，2H)，4.12(s，3H)，3.88(t，J＝5.7，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.21-3.16(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)2.07-1.99(m，2H)；ESI MS m/z 439[M+H]⁺；HPLC(方法C)96.5％(AUC)，t_R＝11.0min。

实施例61

1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐

a)2′-甲氧基-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶

在真空下在DMSO(2mL)搅拌2-溴-5-三氟甲基吡啶(410mg，2.13mmol)、2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶(500mg，1.81mmol)、K₂CO₃(749mg，5.43mmol)和[1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl₂dppf)(74mg，0.091mmol)30min。用氮气冲洗烧瓶并将混合物加热至90℃保持30min。冷却后，用二氯甲烷稀释混合物并用5％氯化锂溶液(5×)洗涤，干燥，浓缩，残余物通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，97∶3至75∶25)纯化，得到白色固体状标题化合物(337mg，62％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.96(s，1H)，8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06-8.02(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52-7.49(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，3.52(s，3H)。

b)4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮

120℃下在浓盐酸(200mL)中搅拌2′-甲氧基-5-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶(337mg，1.32mmol)18h，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(100mL)中，并用6NNaOH调至碱性，并再次浓缩直至除去大部分溶剂为止。滤除固体，用水洗涤，并在真空下浓缩，得到白色固体状标题化合物(289mg，89％)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.08(s，1H)9.10(s，1H)，8.36-8.33(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝6.8，1H)，7.09(d，J＝1.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)。

c)5-溴-1-(3-氯丙基)-1H-吲唑

向5-溴-1H-吲唑(3.0g，15mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入1-溴-3-氯丙烷(2.0mL，20mmol)和K₂CO₃(6.33g，45.9mmol)。在室温下搅拌反应72h；然后用二氯甲烷稀释反应(100mL)，并用5％LiCl溶液(4×)洗涤。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩。通过快速层析(40g ISCO柱，己烷/EtOAc，95∶5to 65∶35)纯化，得到白色粉末状标题化合物(2.14g，51％)：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.95(d，J＝0.5，1H)，7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.48-7.45(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.9Hz，1H)，4.54(t，J＝6.4Hz，2H)3.47(t，J＝6.0Hz，2H)2.42-2.37(m，2H)；ESI MS m/z273[M+H]⁺。

d)5-溴-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑

在N₂(g)中向5-溴-1-(3-氯丙基)-1H-吲唑(2.14g，7.84mmol)的DMF(40mL)溶液中添加碘化钾(1.3mg，7.8mmol)和K₂CO₃(5.40g，39.2mmol)。然后添加吡咯烷(17.2ml，26.6mmol)。将反应加热至50℃保持20h。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用5％LiCl溶液(4×)洗涤。将有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩，得到褐色油状标题化合物(2.48g，定量反应)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.93(s，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45-7.41(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，4.45(t，J＝6.7Hz，1H)，2.44-2.36(m，6H)，2.15-2.07(m，2H)，1.78-1.74(m，4H)；ESI MS m/z 308[M+H]⁺。

e)1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

根据实施例37(步骤e和h)，5-溴-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑(137mg，0.444mmol)and 4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(82mg，0.342mmol)反应，得到黄色固体状标题化合物(57.9mg，29％)：mp 110-120℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.05(s，1H)，8.29-8.27(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53-7.51(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27-7.25(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，4.63(t，J＝6.5，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.27-3.24(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.43-2.36(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)2.03-1.99(m，2H)；ESIMS m/z 468[M+H]⁺；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，t_R＝18.0min。

实施例62

4-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备

a)1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)哌啶

向1-(4-溴苯基)哌啶(250mg，1.04mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(bis-pinacolatodiboron)(314mg，1.24mmol)和KOAc(306mg，3.12mmol)。将反应在真空下除气30min。然后用N₂(g)冲洗烧瓶。加入PdCl₂dppf(85mg，0.104mmol)，之后将反应加热至60℃维持20h。反应冷却后用二氯甲烷(50mL)稀释，并用5％LiCl溶液(4×)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机物，过滤并浓缩。经快速层析(12g ISCO柱，二氯甲烷/[MeOH/NH₄OH 10∶1)]，100∶0to 85∶15)纯化得白色粉末状标题化合物(262mg，86％)：ESI MS m/z 288[M+H]⁺。

b)4-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

按照实施例1的程序，但是用1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)哌啶(268mg，0.434mmol)代替苯基硼酸，制备橙色固体状标题化合物(54.5mg，23％)：熔点(mp)80-90℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.26(s，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84-7.76(m，4H)，7.55-7.53(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，6.87-6.85(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.72-3.66(m，6H)，3.19-3.15(m，2H)，2.18-2.16(m，2H)，2.06-2.01(m，6H)，1.83(m，2H)；ESI MS m/z 468[M+H]⁺；HPLC(方法C)97.1％(AUC)，t_R＝10.2min。

实施例63

4-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

a)5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]噁唑

贝尔斯坦登记号4849575

向5-甲基苯并噁唑啉-2-硫酮(1.0g，6.2mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碘甲烷(0.6mL，9.9mmol)和K₂CO₃(3.4mg，24.8mmol)。用N₂(g)冲洗烧瓶，在室温下将混合物搅拌20h。将反应通过硅藻土过滤，用丙酮冲洗，之后浓缩有机物。所得固体溶于EtOAc并用水(3×)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机物，过滤并浓缩。经快速层析纯化(12g ISCO柱，己烷/EtOAc，95∶5至70∶30)得白色粉末状标题化合物(1.04g，93％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39(s，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06-7.02(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.44(s，3H)；ESI MS m/z180[M+H]⁺。

b)4-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐

在氮气气氛下，将1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(三甲基锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(根据实施例30，步骤a制备)(250mg，0.530mmol)、5-甲基-2-(甲硫基)苯并[d]噁唑(198mg，1.11mmol)、溴化铜(II)(331mg，1.16mmol)和四(三苯基膦)钯(61mg，0.053mmol)于无水THF(6mL)中搅拌。将混合物加热至70℃维持20h。混合物冷却后用THF稀释，通过硅藻土过滤并用THF/二氯甲烷冲洗。浓缩有机物并经快速层析(40g ISCO柱，二氯甲烷和甲醇/氨(10∶1)洗脱；35min内以40mL/min的100％二氯甲烷至15％甲醇/氨)，之后进一步经制备性HPLC纯化。浓缩适当的流分，并在二氯甲烷和Na₂CO₃之间分开。用Na₂SO₄干燥有机物，过滤并浓缩得游离碱。将其溶于二氯甲烷(2mL)并用1当量2M HCl的乙醚溶液处理，浓缩混合物得黄色固体状标题化合物(55.8mg，24％)：mp270-280℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.27(s，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.58-7.55(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.22(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，4.89(t，J＝5.7，2H)，3.88(t，J＝5.7，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.21-3.16(m，2H)，2.51(s，3H)，2.20-2.16(m，2H)2.04-2.O 1(m，2H)；ESIMS m/z 440[M+H]⁺；HPLC(方法C)98.7％(AUC)，t_R＝13.1min。

实施例64

4-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用5-甲氧基吲哚-2-硼酸代替苯基硼酸，制备黄色固体状标题化合物(67mg，68％)：mp 275-280℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68-7.67(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.55-7.52(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.98-6.95(m，2H)，6.90-6.88(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.88(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(t，J＝5.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77-3.67(br m，2H)，3.22-3.12(br m，2H)，2.20-2.11(br m，2H)，2.08-1.97(br m，2H)；ESI MS m/z454[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝12.4min。

实施例65

4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基) 吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐的制备

在氮气气氛下，将4-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(47mg，0.10mmol)溶于DMF(5mL)并加入NaH(60％分散，5mg，0.12mmol)。在20分钟后加入MeI(21mg，9.3μL，0.15mmol)，将混合物搅拌过夜。过滤固体，用制备性HPLC纯化并按照实施例1转化为二盐酸盐，得黄色固体状标题化合物(10mg，18％)：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.27(s，1H)，7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57-7.55(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96-6.94(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.80-6.78(m，3H)，4.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.72(br m，2H)，3.18(br m，2H)，2.17(br m，2H)，2.03(br m，2H)；ESI MS m/z 468[M+H]⁺；HPLC(方法C)98.8％(AUC)，t_R＝12.8min。

实施例66

4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

根据实施例1的方法，但是用4-(1H-吡唑-1-基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制备褐色固体状标题化合物(64mg，60％)：mp 271-275℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.34(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.95-7.90(m，5H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.56-7.54(d，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，6.58(t，J＝1.9Hz，1H)，4.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.89(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76-3.68(br m，2H)，3.21-3.13(br m，2H)，2.22-2.12(brm，2H)，2.08-1.96(br m，2H)；ESI MS m/z 451[M+H]⁺；HPLC(方法C)95.1％(AUC)，t_R＝11.7min。

实施例67

4-(4-甲基环己-1-烯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1的程序，但是用4-甲基环己-1-烯基硼酸代替苯基硼酸，制备橙色固体状标题化合物(76mg，54％)：mp 256-260℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.23(s，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.47(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.70-6.68(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，6.57-6.54(m，2H)，4.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.86(t，J＝5.7Hz，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.20-3.13(m，2H)，2.46-2.36(m，3H)，2.21-2.12(m，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)；ESI MS m/z 403[M+H]⁺；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，t_R＝13.4min。

实施例68

4-(4-甲基环己基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备

按照实施例1(步骤d)的程序，由4-(4-甲基环己-1-烯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，0.12mmol)反应，得到白色固体状标题化合物(E和Z异构体的混合物)(31mg，60％)：mp 80-85℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.21(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57-7.56(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，6.54-6.45(m，2H)，4.82(m，2H)，3.71-3.64(br m，2H)，3.29-3.28(br m，3H)，2.61-2.55(t，J＝8.5，0.6Hz，0.6H)，2.48-2.41(t，J＝13.2Hz，0.4H)，2.02(s，4H)，1.97-1.67(m，6H)，1.59-1.42(m，3H)，1.34(q，J＝13.1Hz，1H)，1.05(d，J＝7.3Hz，2H)，0.92(d，J＝7.0Hz，1H)；ESI MS m/z 405[M+H]⁺；HPLC(方法C)98.6％(AUC)，t_R＝13.4min。

对于人黑色素浓集激素(MCH₁)受体的结合测试I

如MacDonald等人在“Molecular characterization of the melanin-concentratinghormone/receptor complex：identification of critical residues involved in binding andactivation”，Mol Pharmacol.，58：217(2000)中所述，在转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中完成化合物对人类MCH₁受体亲和力的评估，该评估在放射配体结合测试中测定。在含有25mM Hepes/Tris(pH 7.4)、5mM MgCl₂、1mM CaCl₂和0.5％牛血清白蛋白(BSA)的缓冲液中，在不存在或存在测试化合物的情况下在22℃用0.1nM[¹²⁵I][Phe¹³，Tyr¹⁹]-MCH将细胞膜匀浆(5μg蛋白质)孵育60min。在0.1μM MCH存在下测定非特异性结合。孵育后，在真空下通过玻璃纤维过滤器(GF/B，Packard)将样品迅速过滤，使用96-样品细胞收集器(Unifilter，Packard)用冰冷的含有25mM Hepes/Tris(pH 7.4)、500mM NaCl、5mM MgCl₂、1mM CaCl₂和0.1％BSA的缓冲液冲洗几次。干燥过滤器，然后在使用闪烁鸡尾酒(方法)(Microscint 0，Packard)的闪烁计数器(Topcount，Packard)中计数放射性。

结果表示为控制放射配体特异性结合的抑制百分比。通过使用Hill等式曲线拟合的竞争曲线的非线性回归分析测定IC₅₀值(引起一半最大控制特异性结合的抑制浓度)和Hill系数(n_H)。抑制常数(K_i)由Cheng Prusoff等式计算：(K_i＝IC₅₀/(1+(L/K_D))，其中L＝测试中放射配体的浓度，K_D＝放射配体对受体的亲和力。

对于人黑色素浓集激素(MCH₁)受体的结合测试II

使用三(tri)-[³H]-标记的4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮和膜完成化合物对人MCH₁受体亲和力的评估，所述膜得自Euroscreen(批次1138)，由表达MCH₁受体的稳定的CHO-K1细胞制备得来。在50mM Tris-HCl缓冲液中(pH 7.4)，在不存在或存在测试化合物的情况下用1.4nM的[³H]-标记的化合物在25℃下将细胞膜匀浆(8.92μg蛋白质)孵育60min。在50μM 1-(5-(4-氰基苯基)双环[3.1.0]己烷-2-基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)脲存在下测定非特异性结合。孵育后，在真空下通过Skatron 11731过滤器迅速过滤样品，在0.5％聚乙烯亚胺中预浸，并用冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤，使用Skatron细胞收集器(洗涤设置9，9，0)。在使用闪烁鸡尾酒(Ultima Gold MV，Perkin Elmer)的液体闪烁计数器(Tri-Carb 2100TR，Packard)中，将过滤器对放射性计数。

结果表示为控制放射配体特异性结合的抑制百分比。通过使用Hill等式曲线拟合的竞争曲线的非线性回归分析测定IC₅₀值(引起一半最大控制特异性结合抑制的浓度)和Hill系数(n_H)。抑制常数(K_i)由Cheng Prusoff等式计算：(K_i＝IC₅₀/(1+(L/K_D))，其中L＝测试中放射配体的浓度，并且K_D＝放射配体对受体的亲和力。

通过上文所述的方法，合成了表1中所列的化合物，并检测了其生物活性。在MCH₁结合测试I或II中，表1中的所有化合物的K_i均小于或等于3.5μM。

*基于检测到的抑制百分比，对IC₅₀而言，K_i估计约为3微摩尔。

本发明不限于上述实施例中所述的化合物，使用在上述合成方案中阐明的程序也可以制备许多其它属于本发明范围内的化合物。使用这些方法制备式I的其他化合物对化学领域的普通技术人员而言是显而易见的。

虽然已具体参考本发明的一些实施方案对本发明进行了详细的描述，但是本领域技术人员应当理解，在本发明的范围和精神内可进行修改和改进。

Claims

1.式I的化合物：

其中

n为0或1；

R为NR¹R²，其中R¹和R²各自独立地为H和任选取代的烷基，或者R¹和R²与其连接的N原子一起形成任选取代的4-7元非芳香杂环，所述杂环除所示N原子之外，任选含有1或2个杂原子；

R³和R⁴各自独立地为H或烷基；或者R可与R³或R⁴结合以形成任选取代的吡咯烷-2-基；

B选自芳基、杂芳基和环烷基；

R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自H、-OH、-O-烷基、烷基、卤素、-CF₃和-CN、-O-芳基、杂芳基、杂环基；以及

R¹⁴为H或-OH；以及

条件是，当n为0、R³和R⁴为H并且R为吡咯烷-1-基时，则

(a)当B为5-7元单环芳香杂环时，所述单环芳香杂环的至少一个杂原子与B和吡啶酮部分的连接位置相邻，以及

(b)当B为2-位被甲氧基取代的或3-位被甲基取代的苯基时，在所述苯环上至少有一个其他的取代基。

2.根据权利要求1的化合物，进一步的条件是，当n为0、R³和R⁴为H、R为吡咯烷-1-基并且B为双环芳香杂环时，则或者

(i)所述双环芳香杂环的至少一个杂原子与B和吡啶酮部分的连接位置相邻，或者

(ii)所述双环芳香杂环的与吡啶酮部分连接的环不含有杂原子。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R选自吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、3-羟甲基吡咯烷-1-基、二甲基氨基、哌嗪-1-基、氨基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R选自S-3-羟基吡咯烷-1-基、R-3-羟基吡咯烷-1-基、S-3-羟甲基吡咯烷-1-基和R-3-羟甲基吡咯烷-1-基、以及(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基。

5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R³和R⁴均为H。

6.根据权利要求1的化合物，其中R与R³或R⁴结合形成任选取代的吡咯烷-2-基。

7.根据权利要求1的化合物，其中B连同R⁵、R⁶和R⁷一起为4-三氟甲基苯基，并且n为1。

8.根据权利要求7的化合物，其中R¹⁴为-OH。

9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中n为0。

10.根据权利要求至7中任一项的化合物，其中n为1。

11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中B为苯基。

12.根据权利要求11的化合物，其中B连同R⁵、R⁶和R⁷一起选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、4-异丙氧基苯基、2，4-二-三氟甲基苯基、4-正丁氧基-2-甲基苯基、2-甲基苯基、4-苄氧基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、苯并二氧戊环-5-基、4-甲氧基-2-甲基苯基和2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-2-氟苯基、4-三氟甲基-2-氟苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-甲氧基-2-氯苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲氧基-2-氟苯基和4-三氟甲氧基-2-甲基苯基，4-(哌啶-1-基)苯基和4-(1H-吡唑-1-基)苯基。