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ES2372332T3 - N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico. - Google Patents

N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico. Download PDF

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ES2372332T3
ES2372332T3 ES08839959T ES08839959T ES2372332T3 ES 2372332 T3 ES2372332 T3 ES 2372332T3 ES 08839959 T ES08839959 T ES 08839959T ES 08839959 T ES08839959 T ES 08839959T ES 2372332 T3 ES2372332 T3 ES 2372332T3
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bipyrrolidinyl
phenyl
amide
carboxylic acid
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Werngard Czechtizky
Zhongli Gao
William J. Hurst
Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
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Original Assignee
Sanofi SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, ciclopentilmetilo, tetrahidropiranilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, metilo, etilo, piridinilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo y CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiómero o diastereómero del mismo.

Description

N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una serie de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas. Los compuestos de esta invención son moduladores de los receptores H3 y, por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Además, la presente invención también se refiere a métodos para la preparación de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas e intermedios para ello.
Descripción de la técnica
La histamina es una molécula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, células de tipo enterocromafina y las neuronas. Las acciones fisiológicas de la histamina están mediadas por cuatro receptores definidos farmacológicamente (H1, H2, H3 y H4). Todos los receptores de histamina presentan siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR).
El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacológicamente, con el desarrollo de antihistamínicos clásicos (antagonistas), tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo del receptor H1 del sistema inmunitario se usa comúnmente para el tratamiento de reacciones alérgicas, el receptor H1 también se expresa en diversos tejidos periféricos y en el sistema nervioso central (SNC). En el cerebro, el receptor H1 está implicado en el control de la vigilia, el estado de ánimo, el apetito y la secreción hormonal.
El receptor H2 también se expresa en el SNC, donde puede modular varios procesos, incluyendo las funciones cognitivas. No obstante, los antagonistas del receptor H2 se han desarrollado principalmente para mejorar úlceras gástricas, inhibiendo la secreción de ácido gástrico mediada por histamina por las células parietales. Los antagonistas clásicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.
Debe observarse también que la función del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulación inmunitaria y los procesos inflamatorios.
Los receptores H3 también se han identificado farmacológicamente en el SNC, corazón, pulmón y estómago. El receptor H3 difiere significativamente de otros receptores de histamina, presentando una baja homología de secuencia (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). El receptor H3 es un autorreceptor presináptico en las neuronas histaminérgicas del cerebro y un heterorreceptor presináptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periférico. Además de la histamina, el receptor H3 también modula la liberación y/o síntesis de otros neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulación presináptica de la liberación de histamina por el receptor H3 permite una regulación significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando múltiples rutas de señalización de neurotransmisores, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiológicos. En realidad, un amplio número de datos preclínicos indican que el receptor H3 desempeña un papel en las funciones cognitivas, el ciclo sueño-vigilia y la homeostasis de la energía.
Los moduladores de la función de H3 pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y de trastornos del sistema nervioso central (esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, déficit de la atención/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, depresión y epilepsia), trastornos del sueño (narcolepsia e insomnio), trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio), trastornos respiratorios (asma) y trastornos gastrointestinales. Véanse en general, Hancock. Biochem. Pharmacol. 14 de abril de 2006; 71(8): 1103-13 y Esbenshade et al. Mol Interv. abril de 2006; 6(2): 77-88, 59.
Recientemente, se ha descrito que los compuestos que están relacionados estructuralmente en cierta medida con los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), véase específicamente la Patente de Estados Unidos 7.223.788. Se debe señalar, no obstante, que no se ha descrito la actividad de los compuestos descritos en ese documento en el sitio del receptor H3.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proveer una serie de carboxamidas N-fenil-bipirrolidina sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.
También es un objeto de esta invención proporcionar procesos para la preparación de las N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas descritas en la presente memoria.
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Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicación de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I) son útiles como antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Los compuestos de fórmula I no se describen específicamente, ni se ejemplifican, ni se sugiere su actividad como antagonistas/agonistas inversos del receptor H3, en la Patente de Estados Unidos 7.223.788 que se ha mencionado anteriormente en la presente memoria. Además, inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son activos selectivamente sólo en los receptores H3 y muestran baja o ninguna actividad en el sitio receptor de MCH, aspecto que se vuelve mucho más evidente a partir de la descripción detallada que se muestra a continuación.
Por lo tanto, de acuerdo con la práctica de esta invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
en el que
R, R1, R2 y R3
son iguales o diferentes y se eligen, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, ciclopentilmetilo, tetrahidropiranilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, metilo, etilo, piridinilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo y CF3.
La presente invención incluye además diversas sales de los compuestos de fórmula (I), incluyendo diversos enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula (I).
En otros aspectos de esta invención, se proporcionan también diversas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I), así como también su uso terapéutico para aliviar diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La terminología, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo (C1-C6)" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi (C1-C4)", “tioalquilo (C1-C4)” "alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "hidroxialquilo (C1-C4)", "alquilcarbonilo (C1-C4)", "alcoxicarbonil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "alcoxicarbonilo (C1-C4)", "aminoalquilo (C1-C4)", "alquilamino (C1-C4)", "alquilcarbamoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "dialquilcarbamoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "mono-o di-alquilamino (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "aminoalquilcarbonilo (C1-C4)", "difenilalquilo (C1-C4)", "fenilalquilo (C1-C4)", "fenilcarbonilalquilo (C1-C4)" y "fenoxialquilo (C1-C4)" deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Tal como se emplea en esta memoria, la expresión cicloalquilo incluye todos los radicales cíclicos conocidos. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, sin ninguna limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Las expresiones derivadas, tales como cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcarbonilo deben interpretarse en consecuencia.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquenilo (C2-C6)" incluye etenilo y grupos propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo de cadena lineal o ramificada. De forma análoga, la expresión "alquinilo (C2-C6)" incluye etinilo y propinilo, y grupos butinilo, pentinilo y hexinilo de cadena lineal o ramificada.
Como se usa en la presente memoria, la expresión “acilo (C1-C4)” tiene el mismo significado que “alcanoílo (C1-C6)”, que también puede representarse estructuralmente como “R-CO-”, donde R es un grupo alquilo (C1-C3) como se ha definido en la presente memoria. Además, la expresión “alquilcarbonilo (C1-C3)” significa lo mismo que acilo (C1-C4).
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Específicamente, “acilo (C1-C4)” se refiere a formilo, acetilo o etanoílo, propanoílo, n-butanoílo, etc. Las expresiones derivadas tales como “aciloxi (C1-C4)” y “aciloxialquilo (C1-C4)” deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "perfluoroalquilo C1-C6" significa que todos los átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo están reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo y grupos heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión derivada "perfluoroalcoxilo C1-C6" debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "arilo (C6-C10)" se refiere a fenilo o naftilo sustituido o sin sustituir. Los ejemplos específcos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o-, p-, m-tolilo, 1,2-, 1,3-, 1,4-xililo, 1-metilnaftilo, 2metilnaftilo, etc. “Fenilo sustituido” o “naftilo sustituido” también incluyen cualquiera de los posibles sustituyentes, como se describe a continuación en la presente memoria o uno conocido en la técnica. La expresión derivada, “aril (C6-C10)-sulfonilo", debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "aril (C6-C10)-alquilo (C1-C4)" se refiere a que el grupo arilo (C6-C10) como se ha definido en la presente memoria está unido además a un grupo alquilo (C1-C4) como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen bencilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "heteroarilo" incluye todos los radicales aromáticos que contienen heteroátomos conocidos. Los radicales heteroarilo de 5 miembros representativos incluyen furanilo, tienilo
o tiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los radicales heteroarilo de 6 miembros representativos incluyen radicales piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos representativos de radicales heteroarilo bicíclicos incluyen radicales benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, piridofuranilo, piridotienilo y similares.
Como se usa en este documento, la expresión “heterociclo” incluye todos los radicales cíclicos conocidos que contienen heteroátomos reducidos. Los radicales heterociclo de 5 miembros representativos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2-tiazolinilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo y similares. Los radicales heterociclo de 6 miembros representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y similares. Otros radicales heterociclo diversos incluyen, sin limitación, aziridinilo, azepanilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo y similares.
"Halógeno" significa cloro, flúor, bromo y yodo.
Tal y como se usa en esta memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Es un ejemplo de dicho vehículo un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se emplea en esta memoria, significa que las sales de los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen las sales de adición de ácidos que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfámico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido cinámico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido carbónico o ácido fosfórico. También pueden formarse sales de metales ácidas, tales como monohidrogeno-ortofosfato de sodio e hidrogenosulfato de potasio. Además, las sales formadas de esta manera pueden estar presentes como sales mono- o di-ácidas, y pueden existir en forma sustancialmente anhidra o pueden estar hidratadas. Además, cuando los compuestos de la invención tienen un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o de potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o de magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Como se emplea en esta memoria, el término "profármaco" tendrá el significado generalmente aceptado en la técnica. Dicha definición incluye un producto químico farmacológicamente inactivo que cuando se metaboliza o
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transforma químicamente por un sistema biológico tal como el sistema de un mamífero, se convierte en una sustancia farmacológicamente activa.
La expresión "estereoisómeros" es un término general utilizado para todos los isómeros de las moléculas individuales que se diferencian sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye típicamente los isómeros de imagen especular que habitualmente se forman debido a al menos un centro asimétrico (enantiómeros). Cuando los compuestos según la invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros, y también algunas moléculas individuales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans). De forma similar, ciertos compuestos de esta invención pueden existir en una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferenciadas que están en equilibrio rápido, que habitualmente se conocen como tautómeros. Los ejemplos representativos de tautómeros incluyen tautómeros ceto-enol, tautómeros fenol-ceto, tautómeros nitrosooxima, tautómeros imina-enamina, etc. Debe entenderse que todos estos isómeros y sus mezclas en cualquier proporción se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Como se usan en la presente memoria, "R" y "S" son términos usados comúnmente en la química orgánica para denotar una configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupos en la dirección de las agujas del reloj (de mayor al segundo menor) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (sinister) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupos en dirección contraria de las agujas del reloj (de mayor al segundo menor) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en reglas de secuencia en las que la prioridad se basa en primer lugar en el número atómico (en orden de número atómico decreciente). Una lista y un análisis de las propiedades se incluye en Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen y Lewes N. Mander, editores, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994.
Además del sistema (R)-(S), también puede utilizarse en la presente memoria el antiguo sistema D-L para indicar la configuración absoluta, especialmente con referencia a los aminoácidos. En este sistema, una fórmula en proyección Fischer se orienta para que el carbono número 1 de la cadena principal esté arriba. El prefijo "D" se usa para representar la configuración absoluta del isómero en la que el grupo funcional (determinante) se encuentra en el lado derecho del carbono del centro quiral y "L", es el isómero en el que se encuentra en el lado izquierdo.
El termino "solvato" como se emplea en esta memoria, significa un agregado que consiste en un ión o molécula de soluto con una o más moléculas de disolvente. Igualmente, un "hidrato" significa un ión o molécula de soluto con una
o más moléculas de agua.
En un sentido amplio, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En algunas de las realizaciones específicas que se describen en la presente memoria, el término "sustituido" se refiere a sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo (C2-C6), perfluoroalquilo (C1-C6), fenilo, hidroxi, -CO2H, un éster, una amida, alcoxi (C1-C6), tioalquilo (C1-C6), perfluoroalcoxi (C1-C6), -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-alquilo inferior y -N(alquilo inferior)2. Sin embargo, en estas realizaciones también se puede utilizar cualquier otro sustituyente adecuado conocido por los expertos en la materia.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o afección mencionado.
El término "tratar" se refiere a:
1.
(i) prevenir una enfermedad, trastorno o afección para que no se produzca en un paciente que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero que aún no se ha diagnosticado que lo padezca;
2.
(ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y
3.
(iii) aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o estado.
Por lo tanto, de acuerdo con la práctica de esta invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:
en el que
R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo,
ciclopentilmetilo, tetrahidropiranilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, metilo, etilo, piridinilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo y CF3.
Esta invención incluye además diversas sales de los compuestos de fórmula (I), incluyendo diversos enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula (I). Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria y por medio de ejemplos específicos que se expondrán a continuación, todas las sales que se puedan formar, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, son parte de esta invención. Como se ha indicado también anteriormente y se indicará a continuación en la presente memoria, todas las formas enantiómeras y diastereoisómeras concebibles de los compuestos de fórmula (I) son parte de esta invención.
En una de las realizaciones, los compuestos de fórmula (I) en la que R es metilo; R2 es metilo o CF3; R1 y R3 son
hidrógeno se describen más adelante en la presente memoria. En otra realización de esta invención también se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R y R1 son metilo; R2 y R3 son hidrógeno.
En otra realización de esta invención se describe un compuesto de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o biciclo[2.2.1]heptano, que están opcionalmente sustituidos una o más veces con metilo.
En una realización más de esta invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R4 es
tetrahidropiranilo. En una de las realizaciones de esta invención también se describe un compuesto de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre furanilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazolilo, que están opcionalmente sustituidos una o más veces con metilo.
En otra realización de esta invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre
isoxazolilo o isoxazolilo sustituido una o más veces con metilo. En un aspecto adicional de esta invención, se pueden enumerar, sin limitación, los siguientes compuestos incluidos en el alcance de la presente invención:
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil
ciclopropanocarboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopentanocarboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico; 2-ciclopentil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-ciclopentil-N-[2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-ciclopentil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-ciclopentil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida;
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[2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-furan-2-carboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico;
y [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-carboxílico.
Todos los compuestos mencionados anteriormente pueden también incluir las correspondientes sales siempre que sea posible, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de esta invención, pueden enumerarse los siguientes compuestos, incluidos por el compuesto de
fórmula (I) de la presente invención, sin limitación: [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido
ciclopropanocarboxílico; 2-ciclopentil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; [2-metil-4-(2S-metil
[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico;
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[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; y [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico.
Nuevamente, todas las sales concebibles de los compuestos mencionados anteriormente, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, son parte de la presente invención. En un aspecto adicional de esta invención, pueden enumerarse los siguientes compuestos dentro del alcance de la
presente invención: [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; y [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico.
Nuevamente, todas las sales concebibles de los compuestos mencionados anteriormente, incluyendo las sales
farmacéuticamente aceptables, son parte de la presente invención. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede representarse mediante una forma esteroisomérica específica de fórmula (II):
en la que R, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. De forma específica, varios de los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de esta invención son conocidos o están disponibles en el mercado. Los compuestos de esta invención, y varios de los compuestos precursores, también pueden prepararse mediante métodos usados para preparar compuestos similares, como se reseña en la bibliografía, y como se describe a continuación en la presente memoria. Por ejemplo, como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, se han descrito algunos compuestos estructuralmente similares en la Patente de Estados Unidos Nº 7.223.788. Véase también R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH editores, 1989.
También es bien conocido que en diversas reacciones orgánicas puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, tales como, por ejemplo, los grupos amino, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional y conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Por ejemplo, los grupos protectores de amino adecuados incluyen, sin limitación, sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden retirar posteriormente por hidrólisis o hidrogenación, según sea apropiado. Otros grupos protectores de amino adecuados incluyen trifluoroacetilo [-C(=O)CF3] que se puede retirar por hidrólisis catalizada con una base, o una resina de fase sólida unida a un grupo bencilo, como una resina de Merrifield unida a un grupo 2,6-dimetoxibencilo (enlazador de Ellman) o a un 2,6-dimetoxi-4-[2-(poliestirilmetoxi)etoxi]bencilo, que se puede retirar por hidrólisis catalizada con un ácido, por ejemplo, TFA.
Más específicamente, los compuestos descritos en la presente memoria y diversos precursores usados para ellos pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1 -, en los que R, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido para la Fórmula I a menos que se indique otra cosa.
Por ejemplo, el Esquema 1 ilustra la preparación del intermedio [1,3’]-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (4), en la que R es como se define en la presente memoria. Primero, en la etapa 1, Esquema 1, se condensa una pirrolidinona adecuadamente protegida (por ejemplo terc-butiloxicarbonilo (boc)) de fórmula (1) con una pirrolidina sustituida deseada de fórmula (2) mediante cualquiera de los procedimientos de aminación reductora conocidos para formar un intermedio de fórmula (3). Por ejemplo, dichas reacciones de condensación en general se realizan en presencia de agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro en una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puede realizar a temperaturas y presiones subambiente, ambiente o superambiente.
Típicamente, dichas reacciones se realizan a temperatura ambiente y a presión atmosférica de nitrógeno. La mezcla de reacción se trata después usando procedimientos conocidos por el experto en la materia para aislar el intermedio de fórmula (3).
En la etapa 2, Esquema 1, el intermedio (3) se desprotege luego para formar la [1,3’]-pirrolidinil-pirrolidina deseada de fórmula (4). Dichas reacciones de desprotección en general se realizan en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico a temperaturas sub-ambiente a ambiente, por ejemplo en el intervalo de temperaturas de aproximadamente -10ºC hasta la temperatura ambiente. No obstante, pueden también utilizarse otras temperaturas de reacción adecuadas, dependiendo de la naturaleza del intermedio de fórmula (3).
10 El Esquema 2 ilustra la preparación de isómeros enantioméricamente puros de la [1,3’]pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (9), en la que R es como se define en la presente memoria. En la etapa 1, Esquema 2, se trata alcohol de pirrolidina adecuadamente protegida (por ejemplo boc) de fórmula (5) con cloruro de p-toluenosulfonilo para formar el intermedio de fórmula (6). Esta reacción se puede realizar usando procedimientos conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y DMAP en un disolvente
15 orgánico adecuado, preferiblemente un disolvente aprótico tal como diclorometano en condiciones de temperatura sub-ambiente o ambiente.
En la etapa 2, Esquema 2, el intermedio de fórmula (6) se condensa con una pirrolidina deseada de fórmula (7). Nuevamente, dichas reacciones de condensación se pueden realizar usando cualquiera de los procedimientos conocidos por el experto en la materia, con el fin de obtener el compuesto intermedio de fórmula (8). Típicamente,
20 dichas reacciones de condensación se realizan en presencia de una base tal como carbonato potásico en presencia de disolventes tales como acetonitrilo en condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente.
En la etapa 3, Esquema 2, el intermedio de fórmula (8) se hace reaccionar después con un ácido, tal como ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como dioxano, para formar el isómero estereoespecífico deseado de [1,3']pirrolidinil-pirrolidina (9). Se ha descubierto ahora que los compuestos intermedios de fórmula (9) pueden
25 formarse fácilmente de acuerdo con el procedimiento de esta invención con alta pureza enantiomérica, cuyos detalles específicos se proporcionan a continuación mediante diversos ejemplos. En general, la pureza enantiomérica se puede determinar por HPLC quiral.
El Esquema 3 ilustra la preparación del intermedio de amino-fenil-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (12), en la que R, 30 R1 y R2 son como se han definido anteriormente. En la etapa 1, Esquema 3, se condensa el nitrobenceno adecuadamente sustituido de fórmula (10), en la que X es un grupo saliente adecuado, tal como Cl, F, Br o triflato (OTf), con la [1,3’]pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (4) con el fin de formar un intermedio de fórmula (11). Dichas reacciones de condensación pueden realizarse nuevamente usando cualquiera de los procedimientos conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, dicha reacción de condensación se puede realizar en un disolvente polar tal como DMSO en presencia de una base tal como carbonato potásico en condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente.
En la etapa 2, Esquema 3, el intermedio de fórmula (11) se reduce por hidrogenación u otros métodos químicos conocidos, tal como usando cloruro de estaño en ácido clorhídrico, para formar el intermedio clave (12).
10 El Esquema 4 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) de esta invención usando el Método A o el Método B dependiendo de la disponibilidad del ácido carboxílico deseado de fórmula R4-CO2H en forma del propio ácido o de su cloruro de ácido, donde R, R1, R2 y R4 son como se describen en la presente memoria y R3 es hidrógeno.
En el Método A, Esquema 4, el cloruro de ácido de fórmula (13) puede hacerse reaccionar con el intermedio (12) usando cualquiera de las condiciones conocidas por un experto en la técnica. Típicamente, estas condiciones
15 incluyen, sin limitación, reacción del cloruro de ácido con el intermedio de fórmula (12) en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano en presencia de una base adecuada tal como piridina. Dichas reacciones en general se llevan a cabo bajo condiciones de temperatura sub-ambiente, por ejemplo, alrededor de 0°C, no obstante las condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente también pueden ser adecuadas en determinadas situaciones, dependiendo de la naturaleza del cloruro de ácido y del intermedio (12).
20 De forma análoga, en el Método B, Esquema 4, el ácido carboxílico de fórmula (14) puede hacerse reaccionar con el intermedio de fórmula (12) en diversas condiciones de reacción conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, el ácido de fórmula (14) se hace reaccionar con el intermedio de fórmula (12) bajo condiciones de temperatura subambiente en presencia de reactivos adecuados tales como, por ejemplo, una mezcla de N-metilmorfolina, 1hidroxibenzotriazol y EDC.
Como ya se observó anteriormente en la presente memoria, los compuestos de esta invención se pueden convertir fácilmente en sales. Más particularmente los compuestos de la presente invención son de carácter básico y, como tales, los compuestos de esta invención son útiles en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales de adición de ácidos pueden ser una forma de uso 30 más conveniente; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale intrínsecamente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos
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que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son atóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibitorios beneficiosos inherentes a la base libre no se invalidan por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto básico, las sales de adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre aunque la sal particular, de por sí, se desee sólo como un producto intermedio, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación e identificación o cuando se usa como producto intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio iónico.
En otro aspecto de esta realización, una enfermedad específica, un trastorno o una afección que puede tratarse con el compuesto de esta invención incluye, sin limitación, los siguientes: trastornos del sueño (los ejemplos específicos incluyen, sin limitación, narcolepsia, trastornos del sueño con alteración del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueño, movimientos periódicos de las extremidades y síndrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos colaterales de una medicación, etc.), trastornos neurológicos (los ejemplos específicos que se pueden enumerar incluyen, aunque sin limitarse a ellos, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, epilepsia y dolor neuropático), trastornos neuropsicológicos y trastornos cognitivos (algunos de los ejemplos específicos incluyen, aunque sin limitación, esquizofrenia, déficit de la atención/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno afectivo estacional y deterioro cognitivo).
Como se describe a continuación en la presente memoria a modo de ejemplos específicos, los compuestos de fórmula (I) se unen a los receptores H3 y demuestran agonismo inverso frente a la actividad funcional de H3. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o afecciones mejoradas por ligandos del receptor H3. Más específicamente, los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor H3 que modulan la función del receptor H3 antagonizando la actividad del receptor. Además, los compuestos de esta invención pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o pueden ser antagonistas que bloquean completamente la acción de los agonistas activadores del receptor. Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden ser también agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor H3, o pueden ser agonistas que activan el receptor. Por lo tanto, los compuestos de esta invención pueden actuar de manera diferencial como antagonistas, agonistas inversos y/o agonistas parciales, dependiendo del resultado funcional, del tono de histamina y/o del contexto tisular. Por consiguiente, las actividades diferenciales de estos compuestos pueden permitir su utilidad para mejorar los múltiples estados patológicos ya mencionados específicamente anteriormente.
Por lo tanto, en un aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad en un paciente, seleccionándose dicha enfermedad entre el grupo que consiste en trastornos del sueño, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, trastorno cognitivo, déficit de atención/trastorno de hiperactividad y depresión, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Un especialista en la técnica apreciará con facilidad que las patologías y enfermedades indicadas expresamente en este documento no pretenden ser limitativas, sino ilustrar la eficacia de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, se ha de entender que los compuestos de esta invención pueden usarse para tratar cualquier enfermedad provocada por los efectos de los receptores H3. Es decir, como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención son moduladores de los receptores H3 y pueden administrarse de manera eficaz para mejorar cualquier estado patológico mediado en su totalidad o en parte por los receptores H3.
Todas las diversas realizaciones de los compuestos utilizados en los métodos de esta invención, según se describen en este documento, pueden utilizarse en el método para tratar diversos estados de enfermedad, como se describe en este documento. Como se ha indicado en la presente memoria, los compuestos usados en el método de esta invención son capaces de inhibir los efectos del receptor H3 y, con ello, aliviar los efectos y/o afecciones debidos a la actividad de los receptores H3.
En otra realización del método de esta invención, los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante uno cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. De forma específica, los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral, intramuscular, subcutánea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o tópica.
Finalmente, en otra realización más de esta invención, se proporciona también una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I), incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I descrita en la presente memoria.
Como se describe en la presente memoria, las composiciones farmacéuticas de esta invención presentan actividad inhibidora de H3 y, por lo tanto, son útiles para tratar cualquier enfermedad, afección o trastorno causado por los efectos de H3 en un paciente. De nuevo, como se ha descrito anteriormente, todas las realizaciones preferidas de
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los compuestos de esta invención, como se describen en la presente memoria, se pueden utilizar para preparar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se encuentran en formas de dosificación unitaria, como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizados líquidos o en aerosoles dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular. Se puede contemplar un polímero erosionable que contenga el principio activo. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para formar comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, formando una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se indica que estas composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso de modo uniforme por toda la composición, de forma que la composición puede subdividirse con facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después, esta composición de preformulación sólida se subdivide para formar en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria aromatizadas contienen desde 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando éste último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir a la disgregación en el estómago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno, o que se retrase su liberación. Puede utilizarse una diversidad de materiales para estas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos polímeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración por vía oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma apropiada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante uno cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. En general, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, intramuscular, subcutánea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o tópica. Las administraciones preferidas de la composición farmacéutica de esta invención son por vía oral e intranasal. Para administrar la composición de esta invención se puede usar cualquiera de los métodos conocidos para administrar composiciones farmacéuticas mediante vía oral o intranasal.
En el tratamiento de los diversos estados patológicos como se describe en este documento, un nivel de dosificación adecuado es desde aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente desde aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg diarios, y en especial desde aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg diarios. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Esta invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitan, de ninguna manera, el alcance de la presente invención.
Ejemplos (Generales)
Tal como se utilizan en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuación, los términos y expresiones que se emplean en éstos tienen los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "μg" se refiere a microgramos, "pg" se refiere a picogramos, "lb" se refiere a libras, "oz" se refiere a onzas, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "μmol" se refiere a micromoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "L" se refiere a litros, "mL" o "ml" se refiere a mililitros, "μL" se refiere a microlitros, "gal" se refiere a galones, "°C" se refiere a grados centígrados, "Rf " se refiere a factor de retención, "mp" o "m.p.". se refiere a punto de fusión, "dec" se refiere a descomposición, "bp" o "b.p." se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanometros, "abs." se refiere a absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentración en g/mL, "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo, "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida, "CDI" se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol, "DCM" o "CH2Cl2" se refiere a diclorometano, "DCE" se refiere a 1,2-dicloroetano, "HCl" se refiere a ácido clorhídrico, "EtOAc"
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se refiere a acetato de etilo, "PBS" se refiere a Fosfato Salino Tamponado, "IBMX" se refiere a 3-isobutil-1metilxantina, "PEG" se refiere a polietilenglicol, "MeOH" se refiere a metanol, "MeNH2" se refiere a metil amina, "N2" se refiere a gas nitrógeno, "iPrOH" se refiere a alcohol isopropílico, "Et2O" se refiere a éter etílico, "LAH" se refiere a hidroruo de aluminio y litio, "heptano" se refiere a n-heptano, "resina HMBA-AM" se refiere a resina aminometílica del ácido 4-hidroximetilbenzoico, "PdCl2(dppf)2" se refiere al complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II)-DCM , "HBTU" se refiere a hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "DIEA" se refiere a diisopropiletilamina, "CsF" se refiere a fluoruro de cesio, "MeI" se refiere a ioduro de metilo, "AcN," "MeCN" o "CH3CN" se refiere a acetonitrilo, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "NMP" se refiere a 1-metil-2-pirrolidinona, "H2O" se refiere a agua, "BOC" se refiere a t-butiloxicarbonilo, "salmuera" se refiere a una disolución acuosa de cloruro de sodio saturada, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "μM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "N" se refiere a normal, "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución, "L.O.D." se refiere a pérdida en el secado, "μCi" se refiere a microcuries, "i.p." se refiere a intraperitoneal, "i.v." se refiere a intravenoso, anhid = anhídrido; ac = acuoso; min = minuto/s; h = horas; d = días; sat. = saturado; s = singlete; d = doblete; t = triplete; c = cuartete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; a = ancho; CL = cromatografía líquida; EM = espectrometría de masas; ESI/MS = ionización por electropulverización/espectrometría de masas; TR = tiempo de retención; M = ión molecular, “~” = aproximadamente.
Las reacciones se realizan, en general, en una atmósfera de nitrógeno. Los disolventes se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío en un evaporador rotatorio. Los análisis de TLC se realizan en placas de gel de sílice 60 F254 de EM Science, con observación mediante irradiación de UV. La cromatografía de resolución rápida se realiza utilizando cartuchos de gel de sílice precargados de Alltech. Los espectros de 1H RMN se realizan a 300 MHz en un espectrómetro Gemini 300 o Varian Mercury 300 con una sonda ASW de 5 mm, y habitualmente se registran a temperatura ambiente en un disolvente deuterado, tal como D2O, DMSO-D6 o CDCl3, a menos que se indique lo contrario. Los valores de los desplazamientos químicos (δ) se indican en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.
Los experimentos de Cromatografía Líquida de Alta Presión - Espectrometría de Masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención (TR) e iones másicos asociadas se realizan usando uno de los siguientes métodos.
Los espectros de masas (EM) se registran usando un espectrómetro de masas Micromass. En general, el método utilizado fue ionización por electropulverización positiva, masa de exploración m/z de 100 a 1000.
La cromatografía líquida se efectuó en un Hewlett Packard Serie 1100 Binary Pup.f. & Degasser; los detectores auxiliares utilizados fueron: Detector UV Hewlett Packard Serie 1100,
longitud de onda = 220 nm y temperatura de detector de Barrido de Luz Evaporativa (ELS) Sedere SEDEX 75 = 46°C, presión N2 = 4 bar.
LCT: Gradiente de (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min). Columna: YMC Jsphere 33 x 2, 4 μM, 1 ml/min.
MUX: Columna: YMC Jsphere 33 x 2, 1 ml/min.
Gradiente de (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min).
LCT2: YMC Jsphere 33 x 2 4 μM, (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min).
QU: YMC Jsphere 33 x 2 1 ml/min, (AcN+ácido fórmico al 0,08% ):(H2O+ácido fórmico 0,1%) = 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min)
Los siguientes ejemplos describen los procedimientos utilizados para la preparación de diversos materiales de partida empleados en la preparación de los compuestos de esta invención.
COMPUESTOS INTERMEDIOS
Compuesto intermedio (i)
Éster terc-butílico de ácido 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxílico
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A una solución de N-BOC-3-pirrolidinona (4,22 g, 22,9 mmol) y 2-metilpirrolina (1,95 g, 22,9 mmol) (la sal de HCl se preparó por adición de 22,9 ml de HCl 1 M en éter a la solución en DCM de 2-metilpirrolina, luego se evaporó) en DCE (60 ml) se le añadió lentamente triacetoxiborohidruro sódico en N2 a ta. La solución lechosa de color amarillo se agitó a ta durante una noche. LC/MS -m/z 255 y 199 (base y M-tBu).
La reacción se interrumpió con una solución ac. de NaHCO3. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con DCM y MeOH al 7,5% en DCM para obtener el compuesto del título en forma de un líquido, 5,50 g (rendimiento: 94%). MS: 255 (M+H+); CCF: 0,5 (MeOH al 10% en DCM).
Compuesto intermedio (ii)
Hidrocloruro de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo
Se trató éster terc-butílico del ácido 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxílico (Intermedio (i) obtenido anteriormente, 5,50 g, 21,62 mmol) con 20 ml de HCl 4 M en dioxano a 0ºC. La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche. El análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) no detectó el material de partida. Se pasó N2 por la solución con agitación. La descarga se pasó por una solución de KOH para absorber el HCl durante 30 min. Los disolventes se retiraron por evaporación a sequedad para obtener el compuesto del título en forma de un material gomoso higroscópico, 5,3 g (~100%). Este material se usó sin purificación adicional en las etapas subsiguientes, como se ilustra a continuación. LCMS: TR = 0,35 minutos, MS: 155 (M+H).
1H RMN (D2O, 300 MHz): 4,30 (m), 3,85 (m), 3,76 (s), 3,5 (m), 3,46 (m), 3,32 (m), 2,66 (m), 2,28 (m), 2,10 (m), 1,46 (bs).
Compuesto intermedio (iii)
2-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo
El hidrocloruro de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo (Intermedio (ii) obtenido anteriormente, 5,3 g, 21,6 mmol, 1,12 equiv.) se disolvió en DMSO anhidro (30 ml). A esta solución se le añadió 5-fluoro-2-nitrotolueno (3,00 g, 18,78 mmol, 1 equiv.), seguido de carbonato potásico en polvo (8,9 g, 65 mmol). La suspensión se calentó en un baño de aceite hasta 85ºC durante 4 h, momento en que se consumió el material de partida según se determinó mediante análisis por TLC (MeOH al 5% en DCM) y LC/MS. A la suspensión se le añadieron 20 ml de agua y 50 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Se lavaron los extractos de DCM combinados con bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (15 ml x 2), se secaron (carbonato de potasio anhidro), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó en columna de gel de sílice, eluyendo
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con MeOH al 5% en DCM para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo después del secado, 5,47 g (100%). MS: 290 (M+H+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,10 (d, 9 Hz, 1H), 6,36 (d. ancho, 9 Hz, 1H), 6,28 (s a, 1H), 3,4-3,2 (m, 5H), 3,00-2,78 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,7-2,2 (m, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,06 (m, 3H).
Compuesto intermedio (iv)
4-(2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
Una disolución de 2-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo (Intermedio (iii) obtenido anteriormente, 2,23 g, 7,7 mmol) en MeOH se desaireó y se introdujo nitrógeno. A esta solución se le añadió Pd-C (al 10%). Esta mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 8 h. Los análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se pasó por un lecho corto de Celite y se aclaró con metanol. El filtrado se concentró a sequedad y se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar un líquido de color pardorojizo después del secado a alto vacío para obtener el compuesto del título en forma de un líquido de color negro gomoso, 1,73 g (86%). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional y se almacenó. MS: 260 (M+H+).
Compuesto intermedio (v)
Hidrocloruro de 2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinilo
A una solución de N-BOC-3-pirrolidinona (1,26 g, 6,83 mmol) y 2-(R)-metilpirrolina (0,83 g, 6,83 mmol) en DCE (20 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio en polvo lentamente bajo N2 a t.a. La solución lechosa amarillenta se agitó a t.a. durante una noche. El análisis por LC/MS mostró m/z 255 y 199 (pico base y pico de M-tBu).
La reacción se interrumpió con una solución acuosa de NaHCO3. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con DCM y MeOH al 7,5% en DCM para obtener un líquido, 1,29 g (rendimiento: 74%). Este líquido espeso que se había obtenido anteriormente (1,29 g, 5,08 mmol) se trató con 16 ml de HCl 4 M en dioxano a 0°C. La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche. El análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) no detectó el material de partida.
Se pasó N2 por la solución con agitación. La descarga se pasó por una solución de KOH para absorber el HCl durante 30 min. El disolvente se retiró por evaporación a sequedad para obtener una goma higroscópica (sal HCl e hidrato, composición exacta desconocida), 1,32 g (~100%). Este material se usó sin purificación adicional en etapas posteriores como se describe a continuación. LCMS: TR = 0,35 minutos, MS: 155 (M+H).
Compuesto intermedio (vi)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo
Se disolvió 5-fluoro-2-nitrotolueno (1,55 g, 10 mmol) en DMSO anhidro. A esta solución se le añadió hidrocloruro de 2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinilo (2,30 g, 15 mmol), seguido de carbonato potásico en polvo. La suspensión se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 3 h, momento en el que el material de partida se consumió según se determinó5 mediante análisis por TLC (MeOH al 5%/DCM) y LC/MS. A la suspensión se le añadieron 20 ml de agua y 50 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Se lavaron los extractos de DCM combinados con bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (15 ml x 2), se secaron (carbonato de potasio anhidro), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó en columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en DCM para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo
10 después del secado, 2,70 g (93%). MS: 290 (M+1).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 8,10 (d, 9 Hz,), 6,36 (d a, 9 Hz), 6,28 (s a), 3,4-3,2 (m), 3,00-2,78 (m), 2,64 (s), 1,7-2,2 (m)1,5 (m), 1,06 (d, 6,6 Hz), 1,14 (d, 6,6 Hz).
Compuesto intermedio (vii)
2-Metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
Una disolución de 2-(2R)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo (2 g, 6,9 mmol) en MeOH (15 mL) se desaireó y se introdujo nitrógeno. A esta solución se le añadió Pd-C (al 10%, 0,20 g). El nitrógeno se reemplazó por hidrógeno y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a t.a. durante una noche. Los análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se pasó por una almohadilla de Celite
20 y se aclaró con metanol. El filtrado se concentró a sequedad y se secó adicionalmente al vacío para producir el compuesto del título en forma de un líquido de color pardo rojizo después del secado a alto vacío, 2,02 g (rendimiento del 100%).
Compuesto intermedio (viii)
Hidrocloruro de 2-(2S)-metil-[1,3']bipirrolidinilo
El compuesto del título se preparó sustancialmente de la misma manera que el intermedio (v) por condensación de N-BOC-3-pirrolidinona (1,26 g, 6,83 mmol) y 2-(S)-metilpirrolina, seguido de desprotección con hidrocloruro en dioxano.
LCMS: TR = 0,36 minutos, EM: 155 (M+H).
30 1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 4,16 (m), 3,77 (m), 3,61 (m), 3,13, (m) 3,31 (m), 2,53 (m), 2,41 (m) 1,98 (m), 1,67 (m), 1,31 (m).
Compuesto intermedio (ix)
Éster terc-butílico del ácido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxílico
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Un matraz de fondo redondo se cargó con cloruro de p-toluenosulfonilo (16,01 g, 83,98 mmol, 1,5 equiv.) y 150 ml de DCM anhidro. Se enfrió la disolución en un baño de agua con hielo, se sometió a vacío y se purgó con nitrógeno. A esta solución se le añadió una solución de (3R)-(-)-N-BOC-3-hidroxipirrolidina (adquirida en Aldrich) (10,47 g, 55,99 mmol) en 50 ml de DCM, seguido de DMAP (0,66 g) y trietilamina (16,2 ml). La solución se agitó en nitrógeno durante una noche entre 0°C y TA. El análisis por TLC (MeOH al 5% en DCM) mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió mediante la adición de amina soportada con polímero (8 g), se agitó durante 30 min y se añadieron 100 ml de DCM. La capa orgánica se lavó con H3PO4 (1 M, 2 x 50 ml), seguido de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (K2CO3), se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un líquido, 15,82 g (82,8%). MS: 363 (M+Na+); TLC (DCM) Fr = 0,3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7,80 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, 7,8 Hz, 2H), 5,04 (s ancho, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s ancho, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Compuesto intermedio (x)
Éster terc-butílico del ácido 2-(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermedio (ix) obtenido anteriormente, 15,82 g, 46,4 mmol, 1 equiv.) y S-(+)-2-metil-piperidina (obtenida en Advanced Asymmetrics), (7,88 g, 92,79 mmol, 2 equiv.) en CH3CN anhidro (150 ml). A esta solución incolora se le añadió K2CO3 en polvo (polvo, malla 325, 98+%, 14,11 g, 102,08 mmol, 2,2 equiv.) a t.a. La suspensión se calentó en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 24 h. El análisis por TLC (MeOH al 3% en DCM para el material de partida (MP) y MeOH al 7,5% en DCM para el producto) mostró que el material de partida se había consumido casi por completo. El análisis por LC/MS mostró una cantidad muy pequeña de MP a m/z 363, y el producto a 255.
La suspensión se concentró a sequedad. El residuo se recogió en agua (25 ml) y DCM (80 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH en DCM (de 0 al 7,5%) para obtener el compuesto del título en forma de un material gomoso, 7,91 g (67%). LCMS: TR = 1,27 minutos, EM: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,96-1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xi)
Éster terc-butílico del ácido 2-(2R)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-carboxílico El compuesto del título se preparó en un modo prácticamente igual al intermedio (x), condensando éster terc-butílico de ácido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermedio (ix) obtenido anteriormente y R-(-)-2metilpiperindina (obtenida de Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,05 minutos, EM: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,30 (m, 1H), 3,14 (s. ancho, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xii)
Éster terc-butílico del ácido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxílico
10 Un matraz de fondo redondo se cargó con 80 ml de DCM anhidro. El disolvente se evacuó y se purgó con nitrógeno. A este disolvente se le añadieron (3S)-1-BOC-3-pirrolidinol (obtenido de Astatech), (16,32 g, 33,8 mmol) y DMAP (0,4 g). La solución se enfrió con un baño de agua con hielo. A esta solución se le añadió una solución de cloruro de p-tolueno-sulfonilo (9,67 g, 50,87 mmol, 1,5 equiv.) en 20 ml de DCM. El baño de agua con hielo se retiró y la solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El análisis por TLC (MeOH en DCM al 5% para
15 el material de partida, visualización con I2; DCM para producto, UV) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó por adición de amina soportada por polímero (4,5 g), se agitó durante 30 min, se añadieron 50 ml de DCM y se filtró. La almohadilla de filtración se lavó con DCM. La capa orgánica se lavó con H3PO4 (1 M, 2 x 50 ml), seguido de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (K2CO3), se filtró y se concentró para dar un líquido. Esto se purificó en una columna de gel de sílice de 110 g en Analogix, usando MeOH al 0-2% en DCM para obtener
20 el producto puro, 8,82 g (77% de rendimiento).
TLC (DCM) Fr = 0,3. CL: TR = 3,55 min, 100% puro en base al ión total, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (base).
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,81 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, 8,7 Hz, 2H), 5,04 (s. ancho, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Compuesto intermedio (xiii)
25 Éster terc-butílico del ácido 2-(2S)-metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinil-1'-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermedio (xii) obtenido anteriormente) (6,82 g, 19,97 mmol, 1 equiv. ) y S-(+)-2-metil-piperidina (obtenida en Advanced Asymmetrics), (3,40 g, 40 mmol, 2 equiv.) en CH3CN anhidro (65 ml). A esta solución incolora se le añadió K2CO3 en 30 polvo (polvo, malla 325, 98+%, 6,10 g, 44,2 mmol, 2,2 equiv.) a ta. La suspensión se calentó con agitación en una
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atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 24 h. El análisis por TLC (MeOH al 3% en DCM para material de partida, MeOH al 7,5% en DCM para producto) mostró que el material de partida se había consumido casi por completo. El análisis por LC/MS mostró una cantidad muy pequeña de material de partida a m/z
363.
La suspensión se concentró a sequedad. El residuo se recogió en agua (25 ml) y DCM (80 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice (70 g) en Analogix, eluyendo con MeOH en DCM (0 a 7,5%) para obtener 4,08 g (80,3%) del compuesto del título en forma de un material gomoso. LCMS: TR = 1,14 minutos, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,30 (m, 1H), 3,14 (s. ancho, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xiv)
éster terc-butílico del ácido 2-(2R)-metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinil-1'-carboxílico
El compuesto del título se preparó en un modo prácticamente igual al intermedio (xiiii), condensando éster tercbutílico de ácido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (Intermedio (xiii) obtenido anteriormente) y R(-)-2-metilpiperindina (obtenida de Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,09 minutos, EM: 255 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,96-1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xv)
Preparación de 2(2S)-metil-[1,3’(3’R)]bipirrolidinilo
Se trató éster terc-butílico del ácido 2-(2S)-metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinil-1'-carboxílico (7,91 g, 31,14 mmol) con 28,8 ml de HCl en dioxano a 0ºC. La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a ta durante una noche. Los análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS no detectaron el material de partida. La reacción se consideró completa.
Se pasó N2 por la solución con agitación. La descarga se pasó por una solución de KOH para absorber el HCl durante 1 h. El disolvente se retiró por evaporación a sequedad para obtener el compuesto del título en forma de una goma muy espesa e higroscópica (sal 2HCl, hidratada - Composición exacta desconocida), 8,07 g (~100%). MS: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11,6 (s. ancho, 1H), 9,1 (s. ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xvi)
2(2S)-Metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinilo El compuesto del título se preparó sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por hidrólisis ácida de éster terc-butílico del ácido 2-(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-carboxílico (Intermedio (x) obtenido anteriormente).
CLEM: TR = 0,37 minutos, EM: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11,6 (s ancho, 1H), 9,1 (s ancho, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz,3H)
Compuesto intermedio (xvii)
Preparación de 2(2R)-metil-[1,3’(3’S)]bipirrolidinilo
10 El compuesto del título se preparó sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por hidrólisis ácida de éster terc-butílico del ácido 2-(2R)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-carboxílico (Intermedio (xi) obtenido anteriormente).
Compuesto intermedio (xviii)
2(2R)-Metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinilo
15 El compuesto del título se preparó sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por hidrólisis ácida de éster terc-butílico del ácido 2-(2R)-metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinil-1'-carboxílico (Intermedio (xiv) obtenido anteriormente). MS: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11,6 (s ancho, 1H), 9,1 (s ancho, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz,3H)
20 Compuesto intermedio (xix)
2-(2S)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3’R)]bipirrolidinilo
Se disolvió 2(2S)-metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinilo (0,23 g, 1,2 mmol) en DMSO anhidro (5 ml) en un matraz. A esta solución se le añadió 5-fluoro-2-nitrotolueno (223 mg, 1,44 mmol), seguido de carbonato potásico en polvo anhidro
25 (662 mg, 4,8 mmol). La suspensión se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 4 h, momento en el que el material de partida se consumió según se mostró mediante análisis por TLC (MeOH al 5%/DCM) y LC/MS. MS: 290 (pico base).
A la suspensión se le añadieron 2 ml de agua y 5 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico30 (5 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó en columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en DCM para obtener el
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compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo después del secado, 5,47 g (100%). LCMS: TR = 1,38 minutos, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,10 (d, 9,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,654(m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz,1H), 2,84 (sextuplete, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (c, 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,11 (m, 2H) 1,87 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
Las condiciones de HPLC quiral analítica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocrático al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presión de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: TR = 10,92 min; 100% de ee
Compuesto intermedio (xx)
2-(2S)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3’S)]bipirrolidinilo
El compuesto del título se preparó sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xix) por condensación de 2(2S)-metil-[1,3'(3S)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00-2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
Las condiciones de HPLC quiral analítica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocrático al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presión de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados utilizados fueron los siguientes: TR = 8,16 min; 100% de ee.
Compuesto intermedio (xxi)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3’S)]bipirrolidinilo
El compuesto del título se preparó sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xix) por condensación de 2(2R)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,41 minutos, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,10 (d, 9,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,654(m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 2,84 (sextuplete, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (c, 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
Las condiciones de HPLC quiral analítica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocrático al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presión de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados utilizados fueron los siguientes: TR = 11,93 min; 100% de ee.
Compuesto intermedio (xxii)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3’R)]bipirrolidinilo
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xix) por condensación de 2(2R)-metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00-2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
Las condiciones de HPLC quiral analítica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocrático al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presión de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados utilizados fueron los siguientes: TR = 8,95 min; 100% de ee.
Compuesto intermedio (xxiii)
2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3’R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
10 Se desgasificó una solución de 2-(2S)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3’R)]bipirrolidinilo (2,02 g, 6,98 mmol) en MeOH (40 ml) y se introdujo nitrógeno. A esta solución se le añadió Pd-C (al 10%, 0,2 g). Esta mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a ta durante 4 h. Los análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacción se había completado y se detectó el producto por MS a 261. La mezcla se pasó por un lecho corto de Celite y se aclaró con metanol. Se concentró el filtrado a sequedad y se secó adicionalmente para proporcionar el
15 compuesto del título en forma de un líquido de color pardo rojizo después del secado a alto vacío, 1,81 g (100%). LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Compuesto intermedio (xxiv)
2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
20 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xxiii) por hidrogenación de 2-(2S)Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3’S)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Compuesto intermedio (xxv)
2-Metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
25 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xxiii) por hidrogenación de 2-(2R)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3’S)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Compuesto intermedio (xxvi)
2-metil-4-(2(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
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El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente idéntica a la del intermedio (xxiii) por hidrogenación de 2-(2R)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Ejemplo 1
[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Se disolvió 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (330 mg, 1,15 mmol) en DCM (6 ml) y DMF (2 ml) y la solución se enfrió a un baño de hielo-agua. A esta solución se le añadieron, secuencialmente, ácido 3,5dimetil-isoxazol-4-carboxílico en polvo (168,9 mg, 1,38 mmol, 1,2 equiv.), N-metilmorfolina (280 mg, 3 equiv.), 1hidroxilbenzotriazol (HOBT) (0,162 g, 1,19 mmol, 1,3 equiv.) y finalmente EDC·HCl (0,228 g, 1,19 mmol, 1,3 equiv. ). La solución transparente de color pardo resultante se agitó a t.a. durante una noche. Los análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacción se había completado y se detectó el pico del producto (368). La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y 3 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (5 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto que se purificó en una columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice) sobre Analogix para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, 200 mg (rendimiento de 49%).
CLEM: TR = 1,54 minutos, MS: 383 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7,44 (m, 1H), 6,92 (s a, 1H), 6,40 (s a, 1H), 6,39 (s a, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,66 (s a, 3H), 2,48 (s a, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 2
[2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro-acetato del ácido ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente idéntica a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido ciclohexanocarboxílixo. MS: 370,41 (M+H).
Ejemplo 3
[2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro acetato del ácido biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente idéntica a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico. MS: 382,24 (M+H).
Ejemplo 4
[2-Metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico
Se disolvió 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (330 mg, 1,15 mmol) en DCM (6 ml) y DMF (2
5 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo-agua. A esta solución se le añadieron, secuencialmente, ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico en polvo (179,6 mg, 1,38 mmol, 1,2 equiv.), N-metilmorfolina (280 mg, 3 equiv.) y 1hidroxilbenzotriazol (HOBT) (0,162 g, 1,19 mmol, 1,3 equiv.) y finalmente EDC·HCl (0,228 g, 1,19 mmol, 1,3 equiv.). La solución transparente de color pardo resultante se agitó a t.a. durante una noche. Los análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacción se había completado y se detectó el pico del producto (372). La
10 reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y 3 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (5 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto que se purificó en una columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice) sobre Analogix para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño,
15 210 mg (rendimiento de 49%).
CLEM: TR = 1,46 minutos, MS: 372 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7,34 (d, 8,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,513,19 (m, 7H), 3,00 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13-1,73 (m, 10H), 1,47 (m, 1H), 1,14 (d, 6,0 Hz, 3H).
20 Ejemplo 5
[2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro-acetato del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente idéntica a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico. 25 MS: 369,21 (M+H).
Ejemplo 6
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 230 metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido furan-3-carboxílico. MS: 354,21 (M+H).
Ejemplo 7
[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro-acetato del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico. MS: 383,22 (M+H).
Ejemplo 8
5 Trifluoroacetato de 2-ciclopentil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 2-ciclopentil-acético. MS: 370,23 (M+H).
Ejemplo 9
10 [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro-acetato del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico. MS: 358,23 (M+H).
Ejemplo 10
15 Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido ciclopropanocarboxílico. MS: 328,22 (M+H).
Ejemplo 11
20 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro-acetato del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico. MS: 372,27 (M+H).
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Ejemplo 12
[2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro acetato del ácido (1S,4R)- biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente idéntica a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 2-metil-4-(2(14S)-metil-[1,3'('S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido (1S,4R)biciclo[142.2.1]heptano-2-carboxílico. MS: 382,28 (M+H).
Ejemplo 13
Trifluoroacetato [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 4(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 1H-pirazol-4-carboxílico. MS: 340,22 (M+H).
Ejemplo 14
[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamida (330 mg, 1,15 mmol) se disolvieron en DCM (6 mL) y DMF (2 mL), y la disolución se enfrió en una baño de agua-hielo. A esta solución se le añadieron, secuencialmente, ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico en polvo (174,6 mg, 1,38 mmol, 1,2 equiv.), N-metilmorfolina (280 mg, 3 equiv.), 1-hidroxilbenzotriazol (HOBT) (0,162 g, 1,19 mmol, 1,3 equiv.) y finalmente EDC·HCl (0,228 g, 1,19 mmol, 1,3 equiv.). La solución transparente de color pardo resultante se agitó a t.a. durante una noche. Los análisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacción se había completado y se detectó el pico del producto (368). La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y 3 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (5 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron (carbonato potásico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener un producto en bruto que se purificó en una columna de gel de sílice (25 g de gel de sílice) sobre Analogix para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, 207 mg (rendimiento de 49%).
CLEM: TR = 1,61 minutos, MS: 368 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 8,3 ((s a, 1H), 7,65 (d, 9,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,43-6,39 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,53 (c, 8,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,98 (m 2H), 1,78 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).
Ejemplo 15
[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida hidrocloruro del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 16 por acoplamiento de 2metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico. El producto obtenido se disolvió en DCM y se trató con HCl 1 N en éter a 0ºC para obtener una sal hidrocloruro de del
5 compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. LCMS: TR = 1,76 minutos, MS: 382 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ (ppm): 11,31 (s a), 9,15 (s a), 7,26 (d, 8,7 Hz, 1H), 6,50 (m, 3H), 5,76 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) 3,6-3,7 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,47 (d, 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 16
10 Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico. MS: 15 384,3 (M+H).
Ejemplo 17
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico
20 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico. MS: 384,3 (M+H).
Ejemplo 18
[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro-acetato del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico. MS: 383,3 (M+H).
Ejemplo 19
[2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido furan-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido furan-2-carboxílico. MS: 354,3 (M+H).
Ejemplo 20
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. MS: 368,2 (M+H).
Ejemplo 21
Trifluoroacetato de 2-ciclopentil-N-[2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 2-ciclopentil acético. MS: 370,3 (M+H).
Ejemplo 22
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 3metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. MS: 368,3 (M+H).
Ejemplo 23
[3-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro acetato del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente idéntica a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 3-metil-4-(2(2.2.1S)-metil-[1,3'('S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido (1S,4R)biciclo[142.2.1]heptano-2-carboxílico. MS: 382,3 (M+H).
Ejemplo 24
2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoro-acetato del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 mediante acoplamiento de 2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico. MS: 372,3 (M+H).
Ejemplo 25
[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico. MS: 370,3 (M+H).
Ejemplo 26
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico. MS: 369,2 (M+H).
Ejemplo 27
[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 3metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico. MS: 384,3 (M+H).
Ejemplo 28
[2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico
10 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico. MS: 369,2 (M+H).
Ejemplo 29
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido (1S,4R)-biciclo-[2.2.1]heptano-2-carboxílico. MS: 368,2 (M+H).
Ejemplo 30
[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido ciclopropanocarboxílico;
20 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con ácido ciclopropanocarboxílico. MS: 382,2 (M+H).
Ejemplo 31
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(25 metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. MS: 354,2 (M+H).
Ejemplo 32
[2-Metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-furan-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 210 metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-furan-2-carboxílico. MS: 447,2 (M+H).
Ejemplo 33
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 1H-pirazol-4-carboxílico. MS: 354,2 (M+H).
Ejemplo 34
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico
20 El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 3metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 1H-pirazol-4-carboxílico. MS: 354,3 (M+H).
Ejemplo 35
[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. MS: 422,2 (M+H).
Ejemplo 36
Trifluoroacetato de 2-ciclopentil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido ciclopentil-acético. MS: 356,2 (M+H).
Ejemplo 37
10 [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-carboxílico. MS: 431,3 (M+H).
Ejemplo 38
15 Trifluoroacetato de 2-ciclopentil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 3metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido ciclopentil-acético. MS: 370,2 (M+H).
Ejemplo 39
[2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida trifluoroacetato del ácido ciclopentanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido ciclopentanocarboxílico. MS: 356,3 (M+H).
Ejemplo 40
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(210 metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido ciclopropano-carboxílico. MS: 314,2 (M+H).
Ejemplo 41
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 1 por acoplamiento de 315 metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ácido ciclopropanocarboxílico. MS: 328,2 (M+H).
Ejemplos biológicos
Ejemplo 42
Este Ejemplo 42 demuestra la eficacia de los compuestos de esta invención como ligandos del receptor H3. Se ha
demostrado que los compuestos de esta invención desplazan la unión del radioligando [3H]-metilhistamina a las 20 membranas celulares de mamíferos que expresan el receptor H3 de rhesus (Macacca mulatta). Estos compuestos
presentan constantes de afinidad (Ki) de H3 rhesus en el intervalo de 1 μM a <1 nM. Adicionalmente, se ha
demostrado que los compuestos de esta invención, mediante el ensayo de unión de radioligando GTPγS, inhiben la
actividad funcional constitutiva de los H3 de rhesus en membranas celulares. Esta inhibición de la unión basal del
radioligando rTIIγS mediada por H3 de rhesus demuestra que los compuestos de esta invención son útiles como 25 agonistas inversos. Estos compuestos reducían la unión del radioligando GTPγS de H3 de rhesus un 0-40% por
debajo de los niveles basales.
Se prepararon membranas de H3 de rhesus a partir de la estirpe celular Flp-In T-REx 293 (Invitrogen) transfectada
establemente con pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen) que contenía el receptor H3 de 445 aminoácidos del mono rhesus
(Macacca mulatta) (Nº Genbank AY231164). Se amplificaron los cultivos transfectados establemente en matraces de30 cultivo de tejido mediante métodos de cultivo de tejido convencionales, y se indujeron a expresar H3 de rhesus por
exposición a 500 ng/ml de tetraciclina (Cellgro) durante 24 horas. Después de la inducción, se disociaron las células
de los matraces utilizando Cell Stripper (Cellgro). Se centrifugaron las células (1K x g, 5 min) y se congeló el
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sedimento en un baño de hielo seco y etanol para desestabilizar las membranas celulares. Se resuspendió el sedimento celular congelado en HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a 10 ml/1000 cm2 de células recogidas. La suspensión celular se retiró con una aguja de calibre 18 (2-3x) seguida de otra de calibre 23 (2-3x) para desestabilizar adicionalmente las membranas celulares. La suspensión celular se centrifugó (40K x g, 30 min). El sedimento de membranas celulares se resuspendió en HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a una concentración final de proteína de 10 mg/ml. Las membranas de H3 de rhesus se conservaron en nitrógeno líquido antes del uso en ensayos de unión de los radioligandos [3H]-Metilhistamina y GTPγS.
Se efectuó el ensayo de unión del radioligando de H3 de rhesus usando membranas de receptor H3 de rhesus (preparadas como se ha descrito anteriormente), [3H]-metilhistamina (Perkin Elmer) y perlas WGA SPA (ensayo de centelleo por proximidad con aglutinina de germen de trigo) (Amersham). Se efectuó el ensayo en placas Opti-Plates de 96 pocillos (Packard). Cada reacción contenía 50 μl de membranas de H3 de rhesus (20-30 μg de proteína total), 50 μl de perlas WGA SPA (0,1 μg) y 50 μl de [3H]-metilhistamina 83 Ci/mmol (concentración final 2 nM) y 50 μl de compuesto de ensayo. Se diluyeron los compuestos de esta invención y/o el vehículo con tampón de unión a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM. Las placas de ensayo se sellaron con TopSeal (Perkin Elmer) y se mezclaron en un agitador (25ºC, 1 hora). Se leyeron las placas de ensayo en un contador de centelleo TopCount (Packard). Se analizaron los resultados mediante la transformación de Hill y se determinaron los valores de Ki mediante la ecuación de Cheng-Prusoff. Los datos de unión observados para algunos de los compuestos representativos de esta invención se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo Nº
ki de unión de H3 de rhesus (nM) Agonismo inverso: % inhibición de unión basal de GTPγS en H3 de Rhesus
6
1,8 -17
36
3,14 -33
Ejemplo 43
Este Ejemplo ilustra la afinidad selectiva de los compuestos de esta invención en los receptores H3 y muestra una actividad baja y/o nula en el sitio receptor de MCH.
La afinidad de H3 de los compuestos de esta invención se midió de acuerdo con los procedimientos indicados en el Ejemplo 42 y se resumen en la Tabla 2.
La actividad de los compuestos de esta invención en el sitio receptor de MCH, si existe, se midió por los procedimientos que se indican a continuación.
Compuestos de ensayo: Los compuestos de esta invención se almacenaron en placas de microtitulación de 96 pocillos (1 μl, 10 mM, DMSO al 100%). Cada una de las muestras de ensayo se diluyó con 249 μl de DMSO al 100% (dilución 1:250). Los compuestos de ensayo se diluyeron adicionalmente 1:4 (DMSO al 0,1%) durante el ensayo, dando como resultado una concentración final de compuestos de ensayo de esta invención de 10 μM. Control negativo: se transfirieron 40 μM de MCH en tampón de ensayo con DMSO al 0,4% a las placas de microtitulación de dilución para el control, dando como resultado una concentración final de 10 μM.
Blanco: Se transfirió tampón de ensayo que contenía DMSO al 0,4% a las placas de microtitulación de dilución para los blancos.
Procedimiento de ensayo: Las placas de filtro con 250 ml de solución de PEI al 0,5%/pocillo se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. El PEI se retiró por filtración al vacío justo antes del pipeteo (Univac Polyfiltronic/Whatman). Se añadió la solución del compuesto que se preparó anteriormente (50 μl), o MCH (control negativo) o Tampón/DMSO (control positivo) a una placa de microtitulación de fondo redondo de 96 pocillos. Después, se añadieron 50 μl de solución de [125J]-ligando seguido de 100 μl de suspensión de membrana. Las placas se cerraron con las tapas y se incubaron durante 60 min a 25ºC. Las muestras se transfirieron a una placa de filtro GF/B. La mezcla de reacción se retiró por filtración al vacío, se lavó 4 veces con 300 μl de tampón de lavado enfriado con hielo y la solución de lavado se retiró por filtración al vacío. Después, la capa de goma del fondo de la placa se retiró y los filtros se secaron durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron 25 μl de cóctel de centelleo y las placas se cerraron herméticamente, se añadieron soportes de placa y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, se midió la radiactividad, configuraciones de patrón de 125J, 30 s/pocillo. A partir de esto se midió el porcentaje de inhibición de la unión a ligando y se muestra en la Tabla 2.
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Tabla 2
Ejemplo Nº
ki de unión de H3 de rhesus (nM) % de inhibición de MCH @ 10 μM
1
0,4 0,7
2
0,4 -2,1
3
0,6 -0,8
4
1,0 -1,6
5
1,1 3,1
6
1,8 -6,9
7
3,2 5,0
8
8,4 1,4
9
8,7 -2,8
10
9,6 4,0
11
17,0 2,7
12
19,9 -2,8
13
22,1 4,8
14
4,7 28,3
15
10,8 10,3
16
0,8 5,8
17
37,3 11,5
18
2,6 -2,0
19
3,9 6,0
20
30,9 24,3
21
0,9 1,9
22
17,3 5,6
23
130,3 11,2
24
6,8 8,6
25
143,8 15,0
Ejemplo Nº
ki de unión de H3 de rhesus (nM) % de inhibición de MCH @ 10 μM
26
2,1 9,4
27
65,5 36,0
28
4,6 7,0
29
15,7 11,4
30
14,7 1,2
31
44,5 30,5
32
33,3 10,9
33
24,7 9,7
34
125,6 16,8
35
307,0 23,5
36
3,1 0,7
37
14,2 34,4
38
10,7 3,7
39
0,5 -7,2
40
9,7 -3,4
41
17,7 -1,3
Ejemplo 44
Este Ejemplo ilustra el estudio de eficacia de los compuestos de esta invención para mejorar la calidad del sueño en modelos animales.
Ratas Sprague Dawley macho (Charles River, Francia), que pesaban 250 ± 10 g, se anestesiaron con ZoletilR 50 (60
5 mg/kg ip) y se colocaron en un aparato estereotáxico. Se atornillaron electrodos corticales (pequeños electrodos de rosca de acero inoxidable de 0,9 mm de diámetro) en el hueso sobre la corteza sensitivomotora (1,5 mm lateral a la sutura media y 1,5 mm por detrás de la sutura fronto-parietal), la corteza visual (1,5 mm lateral a la sutura media y 1,5 mm por delante de la sutura parieto-occipital) y sobre el cerebelo (electrodo de referencia). Los electrodos corticales se conectaron a un conector (Winchester, 7 derivaciones) y se fijaron con cemento dental al cráneo.
10 Después de tres semanas de recuperación post-operatoria, los animales se introdujeron en cilindros de plexiglass (60 cm de diámetro) con libre acceso a agua y alimento. La temperatura del ambiente se mantuvo constante (21 ± 1 °C) y las luces encendidas entre 7 a.m. y 7 p.m. Las ratas se registraron de 10 a.m. a 4 p.m. durante tres días consecutivos: el día de control (D1), el día del fármaco (D2) y el día posterior al fármaco (D3). Se administró vehículo (D1 y D3) o fármaco (D2) 15 min antes de los registros.
15 Se registró la actividad de las cortezas sensitivomotora y visual por comparación con el electrodo de referencia dispuesto sobre la corteza cerebelar. Se diferenciaron tres etapas:
! vigilia (W) caracterizada por actividad electrocortical rápida de bajo voltaje (ECoG);
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! sueño NREM (sin movimiento ocular rápido o sueño de ondas lentas: SWS) caracterizado por un incremento de la actividad electrocortical; desarrollo de ondas lentas de gran amplitud con algunas ráfagas de husos de sueño;
! sueño REM (movimiento ocular rápido o sueño paradójico: PS) caracterizado por hipersincronización del ritmo teta en el área visual.
El análisis de la señal de ECoG se realizó automáticamente mediante un sistema informatizado que discrimina entre las diversas fases del sueño usando análisis espectral secuencial de periodos de diez segundos (programa informático de Deltamed “Coherence”).
Los compuestos de la presente invención se disolvieron en MTC tween la 0,6% y se administraron por vía oral (po). El volumen de inyección fue 0,5 ml/100 g de peso corporal.
Se usaron dos tipos de análisis para cuantificar los efectos de los compuestos de la presente invención sobre las variables de sueño-vigilia: el análisis de un periodo de una hora y de un periodo de seis horas.
Los resultados se expresan en minutos (análisis del periodo de una hora) o como porcentaje de los valores de control (100%). El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo usando la prueba t de Student para valores emparejados a fin de determinar las variaciones significativas de los valores de control.
Ejemplo 45
Prueba de vocalizaciones ultrasónicas inducidas por estrés en ratas adultas
Este Ejemplo ilustra el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invención como agentes antidepresivos en modelos animales.
El procedimiento utilizado se adaptó a partir de la técnica descrita por Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines&quot;. Psychopharmacology 97: 147-8. Se dispusieron las ratas para una sesión de entrenamiento en una jaula con suelo enrejado de acero inoxidable (MED Associates, Inc., St. Albans, VT). Se suministraron cuatro choques eléctricos (0,8 mA, 3 s) cada 7 s y posteriormente se registraron las vocalizaciones ultrasónicas (UV, 22 KHz) con el sistema Ultravox (Noldus, Wageningen, Países Bajos) durante 2 min. Se usó un detector de ultrasonido modificado (modelo Mini-3 bat) conectado a un micrófono para transformar el sonido ultrasónico en sonido audible. Después, la señal se filtró y se envió a un ordenador en el que el programa informático Ultravox registró cada tanda de UV que duraba más de 10 ms. Las ratas se seleccionaron en base a la duración de su UV (>40 s) y se sometieron a la prueba 4 h después del entrenamiento. Para la prueba, las ratas se dispusieron en la misma jaula que se utilizó para el entrenamiento. Se suministró un choque eléctrico (0,8 mA, 3s) y posteriormente se registró UV (duración y frecuencia) con el sistema Ultravox durante 2 min. Los compuestos de la presente invención se administraron por vía oral 60 min antes de la prueba.
Ejemplo 46
Ensayo de nado forzado en ratas
Este Ejemplo ilustra también el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invención como agentes antidepresivos en modelos animales.
El procedimiento era una modificación del descrito por Porsolt et al. (1977) &quot;Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments&quot;. Nature 266: 730-2. Las ratas se introdujeron en cilindros de vidrio individuales (40 cm de alto, 17 cm de diámetro) que contenían agua (21ºC) hasta una altura de 30 cm. Se realizaron dos sesiones de nado (una sesión de entrenamiento de 15 minutos seguida de una prueba de 6 minutos 24 h después). Después de cada sesión de nado, las ratas se colocaron bajo una lámpara de calor para evitar la hipotermia. Se midió la duración de la inmovilidad durante la prueba de 6 min. Los compuestos de esta invención se administraron por vía oral dos veces (15 min después de la sesión de entrenamiento y 60 min antes de la prueba).
E08839959 21-11-2011

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    en el que
    R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, ciclopentilmetilo, tetrahidropiranilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; donde dicho R4 está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno, metilo, etilo, piridinilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo y CF3; o
    una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiómero o diastereómero del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es metilo; R2 es hidrógeno, metilo o CF3; R1 y R3 son hidrógeno o metilo; y R4 se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o biciclo[2.2.1]heptano, que están sustituidos
    opcionalmente una o más veces con metilo; o R4 es tetrahidropiranilo; o R4 se selecciona de furanilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazolilo, que están sustituidos opcionalmente una o
    más veces con metilo; o R4 se selecciona de isoxazolilo o isoxazolilo sustituido una o más veces con metilo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil
    ciclopropanocarboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclopentanocarboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico; 2-ciclopentil-N-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-ciclopentil-N-[2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida;
    2-ciclopentil-N-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; 2-ciclopentil-N-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-acetamida; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido (1S,4R)-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido furan-3-carboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-furan-2-carboxílico; [2-metil-4-(2(S)-metil-[1,3'(S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2S-metil-[1,3'S]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-amida del ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3’S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico;
    y [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del ácido 5-piridin-4-il-2H-pirazol-3-carboxílico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II):
    en la que R, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable o su enantiómero o diaestereómero en 5 combinación con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un trastorno del sueño, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, trastorno cognitivo, trastorno de
    10 hiperactividad con déficit de la atención y depresión.
  7. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el trastorno del sueño se selecciona del grupo que consiste en narcolepsia, trastorno del sueño con alteración del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueño, movimientos periódicos de las extremidades y síndrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos colaterales de una medicación.
    15 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es el trastorno cognitivo.
  8. 9.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
  9. 10.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es depresión o demencia.
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