ES2359677T3 - Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina, métodos para su producción y su uso como agentes virales. - Google Patents
Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina, métodos para su producción y su uso como agentes virales. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina, caracterizado por un compuesto según la fórmula general I, **(Ver fórmula)** en la que:- los grupos A y B son, independientemente entre sí, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirazolilo, triacinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, y en el que en cada uno de los grupos anteriormente mencionados e independientemente el uno del otro se puede sustituir de uno a tres átomos de hidrógeno por el residuo R1 que se determina a continuación, - el residuo R1 puede ser NO2, CN, CONR22, COOR2, CHO, CONH2, un halógeno, un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, un radical alcanol saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 8 elementos de cadena, OR2, SR2, NR22, SO2NR32, un di-fluorometilo o trifluorometilo, un fenilo, - los residuos R2, R3, R4, R5 que pueden ser, independientemente, H, un radical alifático saturado o insaturado, halogenado o no halogenado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, bencilo, fenilo o naftilo, un ciclo monoheterógeneo o poliheterógeno saturado o insaturado con los átomos heterogéneos N, S, O, y en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados puede sustituirse, de forma independiente, con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, C(O)-alquilo, C(O)O-alquilo, bencilo, fenilo o naftilo.
Description
Derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina,
métodos para su producción y su uso como agentes virales.
La invención se refiere a nuevos derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina,
a métodos para su producción y a su uso como agentes antivirales,
preferentemente para el tratamiento de infecciones con el
picornavirus.
Los picornavirus, especialmente los enterovirus
y los rinovirus, provocan un espectro muy amplio de enfermedades en
el ser humano. El enterovirus presenta 60 serotipos humanopatógenos
diferentes (Melnick J en: Fields B et al., editors. Virology.
Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996,
655-712). Las infecciones con enterovirus,
echovirus, coxsackievirus A y B trascurren, muchas veces, con fiebre
no específica y provocan enfermedades de las vías respiratorias
altas que no pueden distinguirse, en muchos casos, de las
infecciones con rinovirus. Los cuadros clínicos más severos, que
también pueden presentarse como epidemias, son la conjuntivitis
hemorrágica, la herpangina, la fiebre aftosa, la meningitis
aséptica, la encefalitis y la miocarditis aguda. A su vez, los
diferentes tipos de virus pueden provocar exactamente los mismos
síntomas, o un tipo de virus puede provocar cuadros clínicos muy
distintos. Con la introducción de los métodos modernos y sensitivos
en el diagnóstico de los virus se consiguió la comprobación de un
ARN enterovírico persistente, así como de proteínas víricas en
enfermedades crónicas como, por ejemplo, la diabetes de tipo II, la
poliomiotis y, sobre todo, la miocarditis crónica. Las infecciones
enterovíricas persistentes también aparecen en pacientes con
agammaglobulinemia y se manifiestan como meningoecefalitis
enterovírica persistente. Como efecto secundario, en muchos casos se
observaron dermatomiositis o polimiositis. Los rinovirus presentan
aproximadamente 100 serotipos. Las infecciones con el rinovirus
provocan más de la mitad de las enfermedades respiratorias de las
vías altas en el ser humano (Couch RB en: Fields BM et al.,
editors: Fields Virology, 3ª edición.
Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996,
713-35). Con una duración media de enfermedad de
aproximadamente 10 días, estos resfriados sin complicaciones
provocan, anualmente, millones de visitas al médico y absentismo
laboral y escolar. Las complicaciones que se presentan son la otitis
media, sinusitis, exacerbación con asma y fibrosis quística así como
infecciones del tracto respiratorio bajo, sobre todo en niños
pequeños, pacientes mayores o pacientes con inmunosupresión. Por la
diversidad de los tipos, actualmente no existe ninguna profilaxis
mediante vacunación. A causa de los absentismos laborales, visitas
al médico y medicamentos asociados con estas enfermedades, los
rinovirus y enterovirus provocan enormes costes cada año. El
tratamiento de estas infecciones víricas es, hasta la actualidad,
más bien una reacción a los síntomas porque no disponemos de
medicamentos específicos para los virus (Rotbart HA: Antiviral Res
2002, 53(2), 83-98). Además, en muchos casos
se prescriben antibióticos innecesariamente. Por ello, es esencial
el desarrollo de nuevos virostáticos.
Los resultados de una búsqueda intensa para
encontrar posibilidades de tratamiento de las infecciones con
enterovirus y rinovirus se resumieron en 2002 en un artículo de
Rotbart (Rotbart HA: Antiviral Res 2002, 53(2),
83-98). La ribavirina, por ejemplo, inhibe la enzima
de la célula huésped, la
5'-monofosfato(IMP)-dehidrogenasa.
Mediante la desactivación de la enzima clave para la síntesis de los
nucleótidos de purina, la replicación de los picornavirus in
vitro e in vivo queda inhibida. Además, se quiere
introducir ribavirina directamente en el genoma de los poliovirus
para actuar, adicionalmente como mutágeno para el ARN de los virus
(Crotty S et al.: Nat Med, 2000, 6(12),
1375-9). A causa de los efectos secundarios tan
severos, estos compuestos no se utilizan para el tratamiento de las
infecciones con enterovirus y rinovirus. Unas dianas específicas
para la inhibición de la síntesis del ARN vírico son el propio
genoma, la polimerasa de ARN dependiente del ARN vírico y otras
proteínas necesarias para el complejo de replicación. Desde hace
mucho tiempo se conocen las guanidinas, tiosemicarbazonas,
bencimidazoles, dipiridamoles y flavonas como inhibidores de las
polimerasas de distintos picornavirus en cultivos celulares. Los
resultados obtenidos in vivo fueron muy diversificados. Los
candidatos más prometedores con una actividad muy amplia contra el
enterovirus y rinovirus son los derivados de la enviroxima. La
enviroxima inhibe la síntesis de la hebra positiva del ARN al
vincularse con la proteína vírica 3A que es necesaria para la
formación de intermediarios del ARN en la propagación vírica (Henz
BA y Vanee LM: J Virol, 1995, 69(7),
4189-97). En los estudios clínicos se detectaron
efectos moderados o ningún efecto, una mala farmacocinética y
efectos secundarios no deseados (Miller FD et al.: Antimicrob
Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6).
Todavía no se han obtenido datos clínicos de derivados más nuevos
con una biodisponibilidad y aceptabilidad mejoradas.
Basándose en los conocimientos sobre la
estructura fina y la función de la proteasa viral 2C, se ha
desarrollado el inhibidor de proteasa AG 7088. AG 7088 actúa en el
cultivo celular en el área de concentración nanomolecular contra 48
tipos de rinovirus y coxsackievirus A21, B3, enterovirus 70 y
echovirus 11 (Pattick AK et al.: Antimicrobila Agents
Chemother, 1999, 43(10), 2444-50). Hasta la
actualidad, se desconocen los datos finales de estos estudios
clínicos.
Cuando se descubrió la estructura molecular de
los cápsides, por primera vez se pudieron crear las condiciones
previas para el diseño con el fin de bloquear los cápsides, las
llamadas "sustancias WIN" (Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2,
1-12). Éstas inhiben la absorción y/o la eliminación
de capas de los rinovirus y enterovirus. Algunas de las sustancias
WIN actúan de forma altamente específica sólo contra un género o
tipo vírico de los picornavirus. Otros derivados inhiben la
propagación del rinovirus y enterovirus. Entre las sustancias WIN se
encuentran, entre otras, el arildon, disoxaril y pirodavir. Estos
compuestos muestran unos efectos antivirales muy buenos en el
cultivo celular. Sin embargo, la pésima solubilidad (arildon), una
biodisponibilidad baja (arildon y disoxaril), la rápida
metabolización y eliminación (disoxaril y WIN 54954) y los efectos
secundarios como erupción epidérmica (WIN 54954) imposibilitaron una
aplicación clínica. Se depositaron grandes esperanzas en el
pleconaril, otro bloqueador de los cápsides. El pleconaril posee una
biodisponibilidad oral muy buena e inhibe, después de vincularse con
la bolsa hidrófoba en el cápside vírico, la penetración de los
rinovirus, enterovirus y coxsackievirus (Pevear DC et al.:
Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9),
2109-15; McKinlay MA et al.: Annu Rev
Microbiol 1992, 46, 635-54). De esta manera, puede
que sea efectivo contra un espectro bastante amplio de enfermedades
víricas, desde el resfriado común hasta la meningitis viral o la
miocarditis. Se observaron resistencias de los rinovirus,
enterovirus 71 y coxsackievirus B3 (Ledford RM et al.: J
Virol 2004, 78(7), 3663-74; Groarke JM et
al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41).
Los estudios clínicos con niños y adultos que padecían de una
meningitis por enterovirus (Abzug MJ et al.: Pediatr Infect
Dis J, 2003, 22, 335-41) y de infecciones
respiratorias provocadas por el rinovirus (Hayden FG et al.:
Antivir Ther, 2002, 7, 53-65; Hayden FG et
al.: Clin Infect Dis, 2003, 36, 1523-32)
produjeron resultados positivos. Sin embargo, el efecto terapéutico
comprobado no fue suficiente como para la certificación del
pleconaril (Picovir, Viropharma, EEUU) para el tratamiento de
infecciones por rinovirus en EEUU. En marzo del 2002 se presentó una
solicitud a la FDA (Food and Drug Administration) que la denegó a
causa de la insuficiencia del éxito terapéutico y la apariencia
simultánea de efectos secundarios comprobados.
Además, se han descrito pirazolpirimidinas como
antagonistas del CRF (factor liberador de corticotropina) (p. ej. en
la EP 674 642 y EP 691 128) que, por ejemplo, inhiben la
adenosinquinasa (EP 496 617 o US 4,904,666), la xantinoxigenasa (J.
Heterocyc. Chem. 19, 1565, 1982) u otros sistemas enzimáticos (US
2,965,643 y US 3,600,389).
Por lo tanto, sigue existiendo el objetivo
urgente en la investigación antiviral de desarrollar un virostático
altamente efectivo para el tratamiento de enfermedades provocadas
por el rinovirus y enterovirus. Los nuevos compuestos deben ser bien
aceptables y superar las resistencias existentes contra, por
ejemplo, el pleconaril.
La WO 00/43394 A revela derivados de
pirazol[3,4-d]pirimidina sustituidos
según la fórmula general I y su uso para agentes antivirales.
El objetivo de la presente invención es la
indicación de otros derivados de
pirazol[3,4-d]pirimidina según la
fórmula general I así como su preparación y uso, los cuales pueden
utilizarse como agentes contra el enterovirus y el rinovirus y
superar las desventajas indicadas del estado de la técnica,
especialmente los problemas acerca de la resistencia y la no
aceptabilidad de los medicamentos correspondientes.
Según la invención, este objetivo se soluciona
mediante derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
específicamente sustituidos según la fórmula general I, inclusive
sus compuestos de sal farmacéuticamente aceptables,
en la
que:
- -
- los grupos A y B son, independientemente entre sí, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirazolilo, triacinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, y en el que en cada uno de los grupos anteriormente mencionados e independientemente el uno del otro se puede sustituir de uno a tres átomos de hidrógeno por el residuo R^{1} que se determina a continuación,
- -
- el residuo R^{1} puede ser NO_{2}, CN, CONR^{2}_{2}, COOR^{2}, CHO, CONH_{2}, un halógeno, un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, un radical alcanol saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 8 elementos de cadena, OR^{2}, SR^{2}, NR^{2}_{2}, SO_{2}NR^{3}_{2}, un di-fluorometilo o trifluorometilo, un fenilo,
- -
- los residuos R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} que pueden ser, independientemente, H, un radical alifático saturado o insaturado, halogenado o no halogenado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, bencilo, fenilo o naftilo, un ciclo monoheterógeneo o poliheterógeno saturado o insaturado con los átomos heterogéneos N, S, O, y en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados puede sustituirse, de forma independiente, con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, C(O)-alquilo, C(O)O-alquilo, bencilo, fenilo o naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En las reivindicaciones dependientes se indican
formas de realización ventajosas de los derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
y métodos para su preparación y posibilidades de aplicación que no
limitan la presente invención de ninguna forma a estas formas de
realización ventajosas.
En una forma de realización preferida, la
invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I),
seleccionados del grupo de los
6-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidinas,
comprendiendo:
4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-6-(tri-R^{1})fenil-3-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
1-alquilo-4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-1,6-di(tri-R^{1})fenil-3-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilalquiloaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
1-alquilo-4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilalquiloaminopirazol[3,4-d]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización ventajosa, la
invención también incluye
6-fenilaminpirazol[3,4]pirimidinas
según la fórmula general (I), comprendiendo:
4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-6-(4-clorofenil)pirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-3-(3-cloro)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-3-(3-metoxi)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-3-(4-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-3-(4-fluorofenil)amino-6-(4-clorofenil)pirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-3-(4-clorofenilo)amino-6-fenilopirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-3-(3-fluorofenilo)amino-1-metil-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
4-amino-1-bencil-3-(3-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, los compuestos de la presente
invención demuestran una actividad antiviral muy elevada contra los
picornavirus, especialmente contra los enterovirus y rinovirus en el
rango de concentración nanomolecular y micromolecular.
Por esta razón, las preparaciones farmacéuticas
según la invención que comprenden un compuesto según la fórmula (I)
son especialmente aptas para el tratamiento de infecciones
respiratorias, de meningitis aséptica, encefalitis, herpangina, etc.
de seres humanos y animales que pueden ser provocadas por los
picornavirus, en particular por los enterovirus y rinovirus.
La invención se describe más detalladamente a
través de métodos de síntesis, derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según la fórmula general (I) y su efecto y aplicación contra
infecciones con picornavirus.
La figura 1 muestra un esquema para la síntesis
de una pirazol[3,4-d]pirimidina 1
según la invención y comprende, en el primer paso, la condensación
de [bis(metiltio)metilen]malononitrilo 2 con
arilaminos 3 en alcohol para convertirse en derivados de arilo 4.
Éstos pueden aislarse por separado y purificarse para reacciones
adicionales o usarse directamente, sin más purificación (reacción
"one-pot"). El siguiente paso es la interacción
del derivado de arilo 4 con hidrazina o derivados de hidrazina. La
reacción se consigue bajo ebullición durante 1 a 4 horas y produce
un alto rendimiento de pirazol 5. El paso decisivo de la síntesis de
pirazol[3,4-d]pirimidina 1 consiste en
la condensación del pirazol 5 con arilamidinas 6 en presencia de
ácido acético, ácido trifluoroacético o acetato de sodio.
Otro método alternativo para la síntesis
consiste en la reacción "one-pot" de
malononitrilo con arilisotiocianatos en presencia de hidrato de
sodio y el posterior tratamiento de la mezcla de reacción con
yodometilo o sulfato de dimetilo. Al mismo tiempo, se forman
cantidades elevadas de enaminas. También en este caso, la
condensación de pirazol 5 con las arilamidinas 6 en presencia de
ácido, como ácido acético, ácido trifluoroacético o sus sales
(acetato) es el paso de síntesis primordial para la producción de
pirazol[3,4-d]pirimidina 1.
En los siguientes ejemplos se indican compuestos
especiales de la fórmula general (I) que se utilizan de forma
preferida para aplicaciones aptas contra infecciones con
picornavirus (sin limitar la invención a ellas), preparando los
compuestos según la invención en una solución o una suspensión con
un medio farmacéuticamente aceptable, acuoso, orgánico o
acuoso-orgánico para su aplicación local o
parenteral mediante inyección intravenosa, subcutánea o
intramuscular o para su administración intranasal, o formándola en
forma de comprimido, cápsula o en una suspensión acuosa con un
soporte convencional para la administración oral o como
supositorio.
Los compuestos presentados de la fórmula (I)
pueden utilizarse en dosificaciones de 0,1 a 1000 mg/kg peso.
\vskip1.000000\baselineskip
El conocimiento de la estructura de los
compuestos según la invención se reveló mediante la forma de
síntesis, análisis elementales, NMR y espectroscopia en masa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los
5-amino-4-ciano-3-arilaminopirazoles
se sintetizaron según el método ilustrado en la figura 1 y la
descripción de Tominaga Y et al. (J. Heterocycl. Chem., 1990,
27, 775-779). Las arilamidinas se sintetizan según
el estado de la técnica conocido de los compuestos iniciales de
ciano (Boere, RT et al.: J. Organomet. Chem., 1987, 331,
161-167; Garigipati RS: Tetrahedron Lett., 1990, 31,
1969-1978; Dann O et al.: Justus Liebigs Ann.
Chem., 1982, 1836-1839).
\vskip1.000000\baselineskip
Removiendo se añaden 2,3 g (11,5 mmol) de
5-amino-4-ciano-3-fenilaminopirazol,
3,0 g (17,24 mmol) de hidrato de hidrocloruro de benzamidina y 2,2
g (23,0 mmol) de acetato de sodio. Se calienta la mezcla de reacción
durante 30 min a 220ºC. El material resultante se trata con 50 ml de
agua, se filtra y luego se lavan 20 ml de metanol frío y 20 ml de
éster frío. El producto se purifica mediante cristalización de
DMF/agua.
Sustancia amarilla clara, firme, cristalina.
Rendimiento 57%. mp 253-5ºC.
R_{f} (cloroformo-metanol;
10/1) - 0,8 (gel de sílice 60). MS m/z 302 (M^{+}).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 12,38 (1H, s, NH(9)), 8,32-8,36 (2H,
q, CH(18), CH(19)), 8,23 (1H, br. s, NH(7)),
7,67 (2H, d, CH(2), CH(6)), 7,48 (2H, br. s,
NH_{2}), 7,42 (3H, m, CH(20), CH(21),
CH(22)), 7,12 (2H, d, CH(3), CH(5)) y 6,98 (1H,
m, CH(4)) ppm.
^{13}C NMR (DMSO-d_{6})
\delta 161,0 (0(11)), 156,2 (C(12)), 153,0
(C(10)), 144,2 (C(8)), 138,3 (C(17)), 136,0
(C(1)), 130,3 (C (4)), 129,8 (C(22)), 128,8
(C(3), C(5)), 128,0 y 127,7 (C(18),
C(19)), 120,4 (C(4)), 120,2 (C(2),
C(6)), 88,7 (C(13)) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo según el ejemplo
1.
Sustancia amarilla clara, firme, cristalina.
Rendimiento 46%. mp 267-9ºC.
R_{f} (cloroformo-metanol;
10/1) - 0,85 (gel de sílice 60).
MS m/z 320 (M^{+}).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 12,61 (1H, s, NH(9)), 8,35-8,38 (2H,
q, CH(18), CH(19)), 8,64 (1H, br. s, NH(7)),
7,46 (2H, br. s, NH_{2}), 7,3-7,52 (6H, m,
CH(2), CH(4), CH(6), CH(20),
CH(21), CH(22)), 6,60 (1H, t, CH(5)) ppm.
^{13}C NMR (DMSO-d_{6})
\delta 166,2 y 161,2 (C(3)), 162.2 (C(11)), 161,8
(C(10)), 156,1 (C(12)), 144,3 (C(1)), 143,4
(C(8)), 130,0 (C(17)), 129,8 (C(5)), 128,5
(C(22)), 127,0 (C(18), C(19)), 112,5
(C(6)), 105,5 y 105,8 (C(2)), 102,6 y 103,9
(C(4)), 89.39 (C(13)) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo según el ejemplo
1.
Sustancia casi blanca, firme, cristalina.
Rendimiento 73%. mp 246-8ºC.
R_{f} (cloroformo-metanol;
10/1) - 0,90 (gel de sílice 60).
MS m/z 316 (M^{+}).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 12,38 (1H, s, NH(9)), 8,32-8,36 (2H,
q, CH(18), CH(19)), 8,23 (1H, br. s, NH(7)),
7,42-7,67 (6H, m, NH_{2}, CH(6),
CH(20), CH(21), CH(22)),
7,21-7,29 (2H, m, CH(2), CH(5)) y 6,42
(1H, d, CH(4)), 2,17 (3H, s, CH3) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se llevó a cabo según el ejemplo
1.
Los parámetros fisicoquímicos son:
Sustancia casi blanca, firme, cristalina.
Rendimiento 43%. mp 266-8ºC.
R_{f} (cloroformo-metanol;
10/1) - 0,85 (gel de sílice 60).
MS m/z 316 (M^{+}).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 12,38 (1H, s, NH(9)), 8,33-8,38 (2H,
q, CH(18), CH(19)), 8,15 (1H, br. s, NH(7)),
7,60 (2H, d, CH(2), CH(6)), 7,48 (2H, br. s,
NH_{2}), 7,42 (3H, m, CH(20), CH(21),
CH(22)), 6,84 (2H, d, CH(3), CH(5)) y 2,34 (3H,
s, CH3) ppm.
^{13}C NMR (DMSO-d_{6})
\delta 161,0 (C(11)), 156,2 (C(12)), 153,0
(C(10)), 144,2 (C(8)), 138,3 (C(17)), 136,0
(C(1)), 130,3 (C(4)), 129,8 (C(22)), 128,0 y
127,7 (C(18), C(19)), 123,8 (C(3),
C(5)), 118,2 (C(2), C(6)),
88,9(C(13)), 20,8(CH3) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Removiendo se añaden a una solución de 1,0 g
(3,6 mmol) de
5-amino-4-ciano-3-(4-bromofenil)aminopirazol,
20 ml de ácido acético, 1,87 g (10,7 mmol) de hidrato de
hidrocloruro de benzamidina, 0,89 g (10,7 mmol) de acetato de
sodio.
La mezcla de reacción se llevó a ebullición
durante 4 horas, se trató con 50 ml de agua, se filtró y luego se
lavó con 20 ml de metanol frío y 20 ml de éster frío. El producto
crudo se purificó mediante cristalización de etanol. Los parámetros
fisicoquímicos son:
Sustancia amarilla, cristalina, firme,
Rendimiento 38% mp 272-4ºC.
R_{f} (cloroformo-metanol;
10/1) - 0,9 (gel de sílice 60).
MS m/z 381 (M^{+}).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 12,44 (1H, s, NH(9)), 8,33-8,38 (2H,
q, CH(18), CH(19)), 8,12 (1H, br. s, NH(7)),
7,40-7,53 (7H, m, NH_{2}, CH(3),
CH(5), CH(20), CH(21), CH(22)), 7,10
(2H, d, CH(2), CH(6)) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se llevó a cabo según el ejemplo 5,
usando como diluyente ácido trifluoroacético. La cristalización del
producto final se consiguió mediante etanol/DMF.
Los parámetros fisicoquímicos son:
Sustancia amarilla-blanca,
cristalina, firme, Rendimiento 58% mp 259-263ºC.
R_{f} (cloroformo-metanol;
10/1) - 0,8 (gel de sílice 60).
MS m/z 320 (M^{+}).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 12,69 (1H, s, NH(9)), 8,33-8,41 (4H,
m, CH(2), CH(6),CH(18), CH(19)), 8,18
(1H, br. s, NH(7)), 7,58-65 (5H, m, NH_{2},
CH(20), CH(21), CH(22)),
7,27-7,31 (2H, m, CH(3), CH(5))
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembraron 1x10^{4} células HeLa
(DSMZ, ACC 57) en 0,2 ml de medio de cultivo RPMI 1640. Las placas
de microtitulación se incubaron sin sustancia de prueba según el
estándar (a 37ºC, 5% CO_{2} y aprox. 95% de humedad relativa)
durante 48 horas bajo condiciones fisiológicas para generar
monocapas subconfluentes. Después, a las monocapas se añadieron los
niveles de dilución de las sustancias de prueba y se incubaron bajo
condiciones fisiológicas durante 72 horas. Al finalizar el tiempo de
incubación se midió la extinción de todas las cavidades de la placa
de microtitulación, después de la fijación de glutaradehído y
coloración de azul de metileno, a 660 nm con un lector de placas de
microtitulación (Sunrise, TECAN) y se determinó la CC_{50}
mediante el programa de evaluación "Magellan". Debido a que la
preincubación de las células HeLa ya forma un estrato de células, la
citolisis durante la incubación posterior con la sustancia de prueba
es crucial para la evaluación.
Las células GMK se sembraron en las placas de
microtitulación y se pre-incubaron durante 48 horas
en la incubadora a 5% CO_{2}, 37ºC y 95% de humedad relativa para
generar un estrato celular (Schmidtke M et al.: J Virol Meth,
2001, 95(1-2), 133-143).
Después, el medio se quitó y las sustancias se aplicaron en
diferentes concentraciones (100 Pl/pocillo/concentración, factor de
dilución 2) sobre el medio de cultivo. Para la determinación del
valor de control (seis controles de células sin tratar) se
utilizaron 100 Pl de medio por cada prueba. 72 horas después de la
aplicación de la sustancia e incubación se procedió a la coloración
de las células con cristal violeta/metanol. Después de eluir el
colorante, se midió la densidad óptica (DO) de cada cavidad mediante
un fotómetro para placas de la empresa Dynatech (550/630 nm) y se
comparó con el valor medio de los controles de células. El valor
medio de los controles se estimó como el 100%. Mediante las curvas
dosificación-efecto se calculó, a través de la
interpolación linear, la concentración citotóxica del 50%
(CC_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
La replicación de los virus usados para la
prueba lleva a la destrucción completa de las células huésped, un
efecto citopático (ecp) muy fuerte. Con la adición de las sustancias
antivirales efectivas (100 Pl/pocillo/concentración, factor de
dilución 2) el ecp inducido por el virus se inhibió de forma precisa
(Schmidtke M. et al.: J Virol Meth, 2001,
95(1-2), 133-143). Para la
prueba se infectaron estratos de células sin tratar y tratados con
la sustancia con una dosis de virus que llegó 24 horas (CVB3 Nancy)
y 72 horas (HRV2 y HRV8) después de la infección con un ecp completo
en los controles de virus sin tratar. En este momento, las células
adherentes que quedaban, se fijaron y se colorearon con una solución
de cristal violeta/formalina. La inhibición del ecp inducido por
virus se cuantificó después de eluirlo con colorante de forma
fotométrica en un lector de placas Dynatech. El cálculo del efecto
antiviral se llevó a cabo mediante la comparación de las densidades
ópticas de las células infectadas con el virus tratadas con la
sustancia o sin tratar y de la densidad media óptica de los
controles de células, que se determinó como el 100%. Mediante las
curvas de dosis-efecto medias, se determinó la
concentración de inhibición del 50%. Como sustancia de control se
utilizó pleconaril. Los resultados obtenidos con las sustancias de
los ejemplos se muestran en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la realización de la pruebas se infectaron
los estratos de células HeLa después de dos a tres días en las
placas de cultivo de tejido de 12 pocillos con 50 a 80 unidades
formadoras de placas (PFU) (Schmidtke M et al.: J Virol Meth,
2001, 95(1-2), 133-143). Dos
cavidades no infectadas de la placa sirvieron como control de
células (ZK). Después de una absorción del virus durante 1 hora a
37ºC, se succionó el exceso con contenido vírico. Las células
infectadas se estratificaron con un medio de prueba con 0,4% de agar
sin (controles de virus) o con sustancia en concentraciones no
citotóxicas (factor de dilución 2, doble determinación por cada
concentración) y se incubaron durante 48 horas a 37ºC. Después de la
fijación y coloración de las placas con cristal violeta y formalina
se eliminó el agar y se enjuagó bajo agua corriente. El número de
las placas inducidas por virus se contó con una caja de luz para
luego calcular la reducción porcentual de placas causada por la
sustancia. Se llevaron a cabo tres aproximaciones de prueba iguales
para calcular, mediante la curva dosis-efecto media
ya calculada, la concentración que llevó a una reducción de placas
del 50%. Los resultados obtenidos con la sustancia del ejemplo 1 se
muestran en la siguiente tabla.
La toxicidad aguda de las sustancias de
los ejemplos 2 al 4 se determinó en ratones de 4 a 5 semanas de edad
(sin designación de la variedad). Se utilizó una solución de 1% de
carboximetilocelulosa acuosa añadiendo 1 a 2 gotas de
TWIN-80 para preparar la suspensión de la sustancia.
Se administraron a 5 ratones en una única dosis oral 1500, 2000,
2500, 3000, 4000 o 5000 mg/kg de las sustancias obtenidas de los
ejemplos 2 a 4. En los tres días siguientes se observó el estado de
salud general de los ratones, cambios de peso, la temperatura rectal
y la tasa de supervivencia.
Hasta una concentración de sustancia de 3000
mg/kg, todos los animales sobrevivieron después de la administración
única de las sustancias de los ejemplos 2 a 4 (véase la tabla
abajo). No se vieron afectados ni la condición general, ni la
temperatura rectal o el peso.
La dosis letal del 50% de las dos sustancias se
encontraba alrededor de 3500 mg/kg (cálculo según Kärber en Mayer
et al. Virologische Arbeitsmethoden,
Gustav-Fischer-Verlag, Jena, 1973).
Después de la aplicación de una dosis de 5000 mg/kg, los animales
murieron en las siguientes 3 a 5 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
En base a estos resultados las sustancias de los
ejemplos 2 y 4 se pueden considerar como muy aceptables si se
suministran por vía oral una única vez.
La toxicidad subaguda de las mismas
sustancias (ejemplos 2 a 4) se determinó en ratones de cuatro
semanas de edad (sin designación de variedad). Se utilizó una
solución de 1% de carboximetilocelulosa acuosa añadiendo 1 a 2 gotas
de TWIN-80 para preparar las suspensiones de
sustancia. Se administró 100 mg/kg de las sustancias de los ejemplos
2 a 4 a 7 ratones, una vez por día y durante 5 días de forma
peroral. La observación duró un periodo de 10 días. Cada día, se
evaluaron la condición general, las diferencias de peso, los cambios
en la temperatura rectal y la tasa de supervivencia así como, al
final de la prueba, los cambios morfológicos en secciones del bazo,
pulmón e hígado.
El tratamiento de la sustancia no influyó sobre
la condición general y la temperatura corporal. El peso aumentó
durante el periodo de observación, como en los animales no tratados
de control. No se murió ningún animal.
Las sustancias de los ejemplos 2 y 4 se
mostraron, en una concentración de 100 mg/kg y administración
peroral 5 veces como muy aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1-
- pirazol[3,4-d]pirimidina
- 2-
- [bis(metiltio)metilen]malononitrilo
- 3-
- arilamina
- 4-
- derivado de arilo
- 5-
- pirazol
- 6-
- arilamidina
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se ha elaborado únicamente como ayuda para el lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha puesto
mucha atención en la compilación de las mismas no se puede evitar
incurrir en errores u omisiones, declinando la OEP toda
responsabilidad a este respecto.
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133-143 [0039] [0041]
\bulletSchmidtke M. et al. J Virol
Meth, 2001, vol. 95 (1-2),
133-143 [0040]
Claims (13)
1. Derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina,
caracterizado por un compuesto según la fórmula general
I,
en la
que:
- -
- los grupos A y B son, independientemente entre sí, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirazolilo, triacinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, y en el que en cada uno de los grupos anteriormente mencionados e independientemente el uno del otro se puede sustituir de uno a tres átomos de hidrógeno por el residuo R^{1} que se determina a continuación,
- -
- el residuo R^{1} puede ser NO_{2}, CN, CONR^{2}_{2}, COOR^{2}, CHO, CONH_{2}, un halógeno, un radical alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, un radical alcanol saturado o insaturado, lineal o ramificado con 1 a 8 elementos de cadena, OR^{2}, SR^{2}, NR^{2}_{2}, SO_{2}NR^{3}_{2}, un di-fluorometilo o trifluorometilo, un fenilo,
- -
- los residuos R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} que pueden ser, independientemente, H, un radical alifático saturado o insaturado, halogenado o no halogenado, lineal o ramificado con 1 a 7 elementos de cadena, bencilo, fenilo o naftilo, un ciclo monoheterógeneo o poliheterógeno saturado o insaturado con los átomos heterogéneos N, S, O, y en el que cada uno de los grupos anteriormente mencionados puede sustituirse, de forma independiente, con flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, amino, aminoalquilo, C(O)-alquilo, C(O)O-alquilo, bencilo, fenilo o naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según la reivindicación 1, caracterizado por una
4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina
según la fórmula general I, donde el residuo R^{1} en los grupos A
y B, independientemente el uno del otro, está formado por
CONH_{2}, CN, halógeno, NO_{2} y CF_{3}, respectivamente.
3. Derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según la reivindicación 1, caracterizado por una
1-R^{3}-4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina
según la fórmula general I, donde el residuo R^{1} en los grupos A
y B, independientemente el uno del otro, están formados por
CONH_{2}, CN, halógeno, NO_{2} y CF_{3}, respectivamente.
4. Derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que
éstos se seleccionan del grupo de las
6-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidinas,
comprendiendo:
- 4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-6-(tri-R^{1})fenil-3-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
- 1-alquilo-4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-1,6-di(tri-R^{1})fenil-3-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilalquiloaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
- 1-alquilo-4-amino-6-fenil-3-(tri-R^{1})fenilalquiloaminopirazol[3,4-d]pirimidina.
\newpage
5. Derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que
éstos se seleccionan del grupo de
6-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
en el que el residuo R^{1} en los grupos A y B, independientemente
el uno del otro, está formado por un halógeno.
6. Derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que
éstos se seleccionan del grupo de
6-fenilaminopirazol[3,4-d]pirimidina,
comprendiendo:
- 4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-6-(4-clorofenil)-pirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-3-(3-cloro)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-3-(3-metoxi)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-3-(4-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-3-(4-fluorofenil)amino-6-(4-clorofenil)pirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-3-(4-clorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-3-(3-fluorofenil)amino-1-metil-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina,
- 4-amino-1-bencil-3-(3-fluorofenil)amino-6-fenilpirazol[3,4-d]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Método para producir derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según la reivindicación 1, caracterizado por la condensación
de pirazol con ariloamidinas en presencia de ácido (ácido acético,
ácido trifluoroacético) o de sus sales (acetato).
8. Uso de los derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
según una de las reivindicaciones 1 a 6 o de sus sales
farmacéuticamente aceptables para producir un medicamento con acción
biológica.
9. Uso según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que la acción biológica es al
mismo tiempo una acción antiviral.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que el medicamento se utiliza
para la aplicación profiláctica y terapéutica contra infecciones
virales.
11. Uso según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que las infecciones virales son
infecciones con el picornavirus.
12. Uso según una de las reivindicaciones 8 a
11, caracterizado por el hecho de que los derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
se utilizan como sustancia única.
13. Uso según una de las reivindicaciones 8 a
11, caracterizado por el hecho de que los derivados de
4-amino-3-arilamino-6-arilpirazol[3,4-d]pirimidina
se utilizan junto con otros agentes, especialmente con medicamentos
conocidos.
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