ES2353694T3 - Formulaciones mucoadhesivas semisólidas. - Google Patents
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Abstract
Formulaciones mucoadhesivas semisólidas de aplicación vaginal, con características técnicas y organolépticas mejoradas, que contienen al menos dos polímeros bioadhesivos gelificantes y un ingrediente activo, útiles en prevención y/o tratamiento de diversas patologías y trastornos del ser humano o animal.
Description
Esta invención se refiere a formulaciones mucoadhesivas
semisólidas de aplicación vaginal, que comprenden al menos dos
polímeros gelificantes bioadhesivos y estriol. También se
refiere a procedimientos para prepararlas y a sus usos en la
prevención o el tratamiento de atrofia urogenital por déficit
estrogénico.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El término bioadhesión se utiliza para definir la habilidad
de un material natural o sintético de pegarse a membranas
biológicas, resultando en un íntimo contacto del material con el
tejido por un período más o menos prolongado de tiempo. La
mucoadhesión se refiere a un caso especial de bioadhesión en el
que el tejido es una membrana mucosa.
Estos conceptos han recibido un grado significativo de
atención debido a su potencial aplicación en la administración
de fármacos. Aunque existe debate acerca del mecanismo de
bioadhesión, la mayoría de los investigadores concuerdan en que
este fenómeno es de interés porque incrementa el tiempo de
residencia de una forma farmacéutica en el sitio de absorción, y
esto puede resultar en un aumento de la biodisponibilidad del
fármaco.
Una formulación bioadhesiva de liberación controlada puede
mejorar la eficacia y/o la seguridad de un tratamiento ayudando
a mantener las concentraciones de fármaco entre los niveles
efectivo y tóxico, localizándolo en un tejido específico,
aumentando la intimidad y duración de contacto entre el complejo
fármaco-polímero y la superficie tisular.
Por otra parte, una composición bioadhesiva cuando es
administrada por vía tópica (por ejemplo vaginalmente) no
experimenta metabolismo de primer paso por el hígado.
Los productos farmacéuticos bioadhesivos se pueden
presentar en distintas formas (partículas, suspensiones,
comprimidos, supositorios, geles, etc.) y ser administrados por
diferentes vías (ocular, nasal, vaginal, gastrointestinal,
rectal, dérmica, etc.).
La administración de fármacos por vía vaginal puede ser una
alternativa preferida en ciertos casos aunque, para que la
terapia sea exitosa, se deben superar algunas dificultades.
Las formulaciones a utilizar por esta vía deben ser
cuidadosamente diseñadas para no producir efectos indeseados en
la paciente que conduzcan al incumplimiento del tratamiento. Se
ha visto que comprimidos y supositorios pueden causar molestias
(irritación), óvulos y cremas pueden producir flujo vaginal
excesivo.
Además, es preferible que las composiciones posean buenas
propiedades bioadhesivas pues, debido a las características
anatómicas y fisiológicas de la vagina, es muy difícil lograr
que permanezcan adheridas a sus paredes y puedan liberar el
fármaco en esta área durante un período de tiempo prolongado.
ES2173203 describe una formulación de polímero bioadhesivo
que comprende un agente anti-STD (por ejemplo nonoxinol-9 o
antimetabolitos tales como AZT) y al menos un polímero de ácido
policarboxílico entrecruzado. Se da a conocer también una
composición que comprende nonoxinol-9, Policarbofil y Carbopol
934P.
WO03037382 describe una formulación de liberación
prolongada que comprende una fuente de peróxido y una mezcla de
bioadhesivo que comprende un polímero policarboxílico hinchable
en agua, insoluble en agua, entrecruzado (por ejemplo
policarbofil) y, preferiblemente, un carbómero.
WO0128515 describe una composición farmacéutica para el
tratamiento de erosiones y/o ulceración epitelial de la mucosa
que comprende una sustancia bioadhesiva, una sustancia
biológicamente activa que tiene actividad inhibidora de MMP y
opcionalmente un vehículo fisiológicamente aceptable. Como
sustancia bioadhesiva, se menciona que puede ser al menos una
seleccionada de carbómeros o Policarbofil.
WO9507699 describe una formulación que comprende
progesterona y un polímero de ácido policarboxílico entrecruzado
(por ejemplo policarbofil). El ejemplo da a conocer una
composición que comprende glicerina, aceite mineral, glicérido
de aceite de palma hidrogenado, ácido sórbico, metilparabeno,
progesterona, agua, policarbofil y carbopol 934P.
EP1325752 describe una composición potenciadora de la
permeación cutánea que comprende un ácido graso o alcohol graso
saturado y un monoalquil éter de dietilenglicol en un vehículo
integrado por un alcanol C1-C4, un polialcohol y agua
purificada.
WO9629056 describe composiciones que comprenden clotrimazol
y un carbómero.
Pinkerton, J. V.; Santen, R. Endocrine Reviews 20(3): 308320 enseña que la aplicación vaginal de dosis bajas de estradiol
o estrona puede ser eficaz en el tratamiento de atrofia
urogenital, mientras que se mantienen bajos niveles sistémicos.
EP 0431719, EP 0500807, EP 0719146, WO 9610989, WO 9913862
y WO 0124788 describen formulaciones bioadhesivas con un
polímero de ácido carboxílico entrecruzado (Policarbofil) y un
polímero gelificante (preferiblemente Carbopol 934P) que pueden
contener diferentes principios activos.
FR 2609391 y GB 2199495 describen supositorios bioadhesivos
de aplicación vaginal formados por, al menos, un polímero
hidrofílico (NaCMC, HPMC o Carbopol) y un fármaco (antifúngicos
del tipo nistatina o imidazólicos).
WO 85/02092 describe composiciones bioadhesivas para
aplicación en piel o membranas mucosas que incluyen un polímero
entrecruzado carboxi-funcional (Policarbofil) y un agente
terapéutico.
US 5942243 describe una composición mucoadhesiva en forma
de hidrogel que comprende uno o más fármacos (clotrimazol,
nonoxinol-9, progesterona, etc.) y un copolímero termoplástico.
EP 0818194 describe composiciones hidratantes adhesivas a
biomembranas que comprenden preferiblemente un polímero
entrecruzado con grupos carboxilo (Stablese, Carbopol 934P), un
polímero soluble en agua (Gantrez, NaCMC) y un compuesto
polihidroxilado (glicerina, propilenglicol). Opcionalmente
pueden contener fármacos (agentes antifúngicos, agentes
antibacterianos, antivirales, espermicidas, etc.)
WO 97/15314 describe una composición farmacéutica vaginal
en forma de un gel que contiene una fuente de peróxido (peróxido
de hidrógeno), un sistema buffer (ácido cítrico / citrato), un
polímero bioadhesivo acuosoluble (Carbopol 974P) y,
opcionalmente, un agente terapéutico adicional (nonoxinol-9,
etc.)
WO 98/20872 describe formulaciones tópicas que comprenden
un lípido microbicida (monocarpin) en un agente formador de
hidrogel (Carbopol, povidona, NaCMC, etc.)
WO 98/05303 describe complejos mucoadhesivos de
Policarbofil y antifúngicos o antiprotozoarios (de tipo imidazol
o triazol) útiles en el tratamiento tópico de afecciones de
membranas mucosas, y formulaciones en gel que los contienen.
WO 00/47144 describe una composición bioadhesiva vaginal
basada en una formulación sinérgica de carragenina, agarosa,
polímeros de ácido acrílico (Pemulen) o Policarbofil y agente
terapéutico.
WO 00/50078 describe microesferas para aplicación en
membranas mucosas que comprenden al menos un antígeno y un
bioadhesivo (HPMC, Carbopol, Policarbofil).
En suma, muchas formulaciones farmacéuticas bioadhesivas
han sido estudiadas en los últimos años, no siempre con éxito.
Existe, por tanto, la necesidad de disponer de nuevas
composiciones con propiedades bioadhesivas y organolépticas
optimizadas, en particular para aplicación vaginal.
La vagina es un tubo fibromuscular hueco formado por tres
capas tisulares: mucosa, muscular y adventicia.
La mucosa vaginal está constituida por epitelio escamoso
estratificado no queratinizado, carente de glándulas.
El epitelio vaginal es sensible a hormonas y manifiesta
cambios cíclicos y dependientes de la edad tanto morfológicos
como funcionales. Hasta la pubertad se produce una atrofia
física. Durante la pubertad, por acción de las hormonas
ováricas, el epitelio incrementa su grosor y resistencia para
comenzar a ser más o menos atrófico una vez instaurada la
menopausia.
La mucosa vaginal se continúa hacia el exterior, a nivel de
los genitales externos, formando la mucosa vulvar, constituida
por un epitelio similar al vaginal.
La vagina está colonizada por flora bacteriana mixta en la
que predominan los lactobacilos. Hasta la menopausia, el pH
normal está entre 3,5 y 4,5. En las mujeres postmenopáusicas, el
pH vaginal pasa a ser relativamente alto y pierde las colonias
de lactobacilos.
La funcionalidad fisiológica de la zona vulvovaginal puede
facilitar, en ciertas circunstancias, el establecimiento de
patologías de base inflamatoria o infecciosa.
Las condiciones inflamatorias que afectan a la mucosa
vaginal y pueden afectar también a la vulva son denominadas
vulvovaginitis. Pueden ser secundarias a múltiples causas
incluyendo infecciones, irritación, alergia o enfermedades
sistémicas.
Para el alivio sintomático del prurito vaginal extremo,
especialmente en las vulvovaginitis pediátricas, se suele
recurrir a la administración tópica de adrenocorticoides (en
piel o membranas mucosas externas).
Las infecciones vulvovaginales requieren del tratamiento
con distintos fármacos por vía oral o intravaginal, por ejemplo
antisépticos, antibióticos, antimicóticos o antivirales,
dependiendo de su etiología.
La vulvovaginitis atrófica se suele tratar con geles
hidratantes tópicos (vaginales), sin principio activo o con
estrógenos, dependiendo de su causa.
Existen además otras indicaciones para el tratamiento por
vía vaginal, tanto para el abordaje de problemas locales como de
trastornos sistémicos.
La dificultad o imposibilidad de concebir o mantener el
embarazo puede requerir de estimulación/apoyo de la fase lútea
en mujeres en edad fértil.
Asimismo, en los abortos de repetición o amenazas de aborto
se recurre a la administración empírica de progesterona natural
por vía vaginal.
En los programas de reproducción asistida (por diferentes
técnicas) se suele recurrir a la administración de hormonas,
preferiblemente progesterona natural, tanto por vía oral como
vaginal. En algunos de estos programas se administra también
estriol por vía vaginal.
En inducción del parto o finalización de la gestación, se
contempla administrar prostaglandinas o sus análogos, con vistas
a la maduración y dilatación del cérvix uterino y la
estimulación uterina.
En patologías cicatriciales, por ejemplo luego de
- episiotomía postparto o tras conización
- cervical, se suelen
- administrar
- por vía tópica fármacos que favorecen la
- cicatrización.
Por otra parte, ante la necesidad de métodos
anticonceptivos, se ha propuesto la administración de gestágenos
y estrógenos por vía vaginal.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Existe, por tanto, la necesidad de contar con composiciones
farmacéuticas mucoadhesivas vaginales de fácil aplicación, alta
capacidad de bioadhesión, no irritantes ni incómodas para la
paciente y que permitan la liberación de principios activos
según los objetivos preventivos y/o terapéuticos deseados.
Los inventores de la presente invención han encontrado que
la combinación de al menos un primer polímero gelificante
bioadhesivo del tipo de ácido poliacrílico entrecruzado con
divinilglicol y al menos un segundo polímero gelificante
bioadhesivo derivado de ácido acrílico reticulado con
alilsacarosa o alilpentaeritritol permite que se obtengan
formulaciones semisólidas con buena capacidad bioadhesiva. En
otras palabras, permite un contacto directo prolongado de un
agente farmacológicamente activo con biomembranas, garantizando
una acción óptima sobre las mismas sin producir mayores
molestias al paciente.
Esta combinación de polímeros significa también que las
formulaciones resultantes son hidratantes y tienen propiedades
organolépticas agradables que, junto con su alta bioadhesión,
contribuyen a mejorar el cumplimiento de tratamientos
preventivos o terapéuticos.
En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención
se refiere a formulaciones mucoadhesivas semisólidas que
comprenden al menos:
-un primer polímero gelificante bioadhesivo del tipo del
ácido poliacrílico entrecruzado con divinilglicol en una
cantidad entre 0,1% y 5% en peso de la formulación,
-un segundo polímero gelificante bioadhesivo derivado del
ácido acrílico entrecruzado con alilsacarosa o
alilpentaeritritol, en una cantidad entre 0,1% y 5% en
peso de la formulación,
-un agente hidratante/humectante en una cantidad entre 0% y
20% en peso de la formulación,
-un componente graso/lipofílico, en una cantidad entre 0% y
50% en peso de la formulación,
-un agente solubilizante/tensioactivo en una cantidad entre
0% y 70% en peso de la formulación,
-un agente neutralizante en cantidad suficiente para situar
el pH de la formulación entre 2 y 6,
-estriol en una cantidad entre 0,001% y 0,05% en peso de la
formulación,
-agua, en cantidad suficiente para completar la
formulación.
Además, la combinación de polímeros de la presente
invención significa que los geles mucoadhesivos resultantes
muestran gran versatilidad. Por tanto, pueden incorporar
cantidades muy dispares de fármaco (desde centésimas a decenas
de gramos de estriol/100 gramos de formulación) manteniendo
excelente bioadhesión y logrando eficacia profiláctica o
terapéutica.
Asimismo, la selección cualitativa y cuantitativa de los
componentes de las formulaciones mucoadhesivas de la presente
invención permite ajustar el perfil de cesión del fármaco al
objetivo profiláctico y/o terapéutico buscado en cada caso,
haciendo posible espaciar las aplicaciones (hasta una aplicación
diaria o incluso más) y/o obtener un producto seguro.
En suma, las formulaciones de la presente invención pueden
aplicarse fácilmente por vía vaginal, tienen buena capacidad
bioadhesiva, no provocan irritación o molestias en el paciente,
tienen propiedades hidratantes y permiten la liberación
controlada de estriol.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a
procedimientos para la preparación de las formulaciones
mucoadhesivas de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de
los geles mucoadhesivos de la presente invención en la
preparación de un medicamento que va a aplicarse a membranas
mucosas por vía vaginal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
- Fig. 1
- gráfico que ilustra la bioadhesión in vitro (indicada
- en términos de Area) de cinco formulaciones (A, B, C,
- D y E) de acuerdo a la presente invención.
- Fig. 2
- gráfico que ilustra la bioadhesión in vitro comparada
- de dos formulaciones de acuerdo a la presente
- invención (G y H) con
- un producto comercialmente
- disponible (F)
- Fig. 3
- gráfico que ilustra la bioadhesión in vivo de una
- formulación de estriol 0,005% a la mucosa vaginal de
- ratas ovariectomizadas.
- Fig. 4
- gráfico que ilustra la bioadhesión in vivo de una
- formulación de estriol 0,005% a la mucosa vaginal de
- ratas ovariectomizadas.
- Fig. 5
- gráfico que ilustra los perfiles de cesión in vitro
- de cuatro formulaciones (K, L, Q, R) de acuerdo a la
- presente invención
- Fig. 6
- gráfico que ilustra los perfiles de cesión in vitro
- de seis formulaciones de estriol 0,05% con distintos
- excipientes (J, K, M, N, O, P).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Una clase preferida de polímeros gelificantes bioadhesivos
a utilizar en esta invención es la constituida por polímeros de
ácido acrílico entrecruzado con alilsacarosa o aliléteres del
pentaeritritol, disponibles comercialmente bajo la denominación
Carbopol (Carbomer) por B.F.Goodrich Chemical Co.
Carbopol 934P se suele considerar el candidato ideal para administración vaginal. Durante el desarrollo de las formulaciones de la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que otros polímeros, por ejemplo Carbopol 971P, pueden ser empleados con muy buenos resultados.
Otra clase preferida de polímero gelificante bioadhesivo a
emplear en la presente invención es la constituida por polímeros
de ácido acrílico entrecruzado con divinilglicol, disponible
comercialmente con la marca Noveon AA-1 Polycarbophil USP (Policarbofil AA1).
En particular, la combinación de Carbopol 971P NF y Policarbofil AA1 confiere excelentes propiedades bioadhesivas a las formulaciones presentes.
Una realización de la presente invención se refiere a
formulaciones mucoadhesivas semisólidas que comprenden al menos:
-un primer polímero gelificante bioadhesivo del tipo del
ácido poliacrílico entrecruzado con divinilglicol, en
particular Policarbofil AA1 en una cantidad entre 0,1% y
5% en peso de la formulación,
-un segundo polímero gelificante bioadhesivo derivado del
ácido acrílico entrecruzado con alilsacarosa o
alilpentaeritritol, en particular Carbopol 971P, en una
cantidad entre 0,1% y 5% en peso de la formulación,
-un agente hidratante/humectante seleccionado del grupo
formado por glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol,
polietilenglicoles (por ejemplo PEG-4, PEG-6, PEG-8),
poligliceroles (como diglicerol o triglicerol), sorbitol,
pentaeritriol, derivados de metiléter de glucosa, en una
cantidad entre 0% y 20% en peso de la formulación,
-un componente graso/lipofílico, seleccionado del grupo
formado por parafina, vaselina, aceite mineral, aceites
vegetales (por ejemplo de palma, maíz, cacahuete), aceites
vegetales hidrogenados, en una cantidad entre 0% y 50% en
peso de la formulación,
-un agente solubilizante/tensioactivo seleccionado del
grupo formado por ésteres de ácidos grasos de
polietilenglicol (como Labrafil M 1944) y derivados
polioxietilenados de aceite de ricino (como Cremophor EL),
fosfolípidos y sus mezclas (como lecitina de huevo,
lecitina de soja, etc.), ésteres de ácidos grasos de
polioxietilensorbitano (por ejemplo Polisorbatos 60 y 80),
alquilsulfatos de sodio (como laurilsulfato de sodio),
ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerilo,
polioxietilen alquil éteres, estearatos de polioxietileno
en una cantidad entre 0% y 70% en peso de la formulación,
-un agente neutralizante, seleccionado del grupo formado
por disoluciones acuosas de NaOH, KOH y trietanolamina, en
cantidad suficiente para situar el pH de la formulación
entre 2 y 6,
-estriol en una cantidad entre 0,001% y 0,05% en peso de la
formulación,
-agua, en cantidad suficiente para completar la
formulación.
En una realización más preferida, se usa Policarbofil AA1
en una cantidad entre 0,5% y 2,5%, y más preferiblemente entre
0,75% y 1,5%, mientras que se usa Carbopol 971 P en una cantidad
entre 0,1% y 1%, y más preferiblemente entre 0,25% y 0,5% en
peso de la formulación.
Cuando las formulaciones de la presente invención contienen
un agente hidratante, éste estará preferiblemente en una
cantidad entre 5% y 15% en peso de la formulación.
Cuando incluyen un componente graso y/o solubilizante, éste
estará preferiblemente en una cantidad entre 5% y 50%, y más
preferiblemente entre 10% y 40% en peso de la formulación.
Si es también necesario incluir un agente tensioactivo,
éste estará preferiblemente en una cantidad entre 0,1% y 15% en
peso de la formulación.
Además de los componentes antes mencionados, las
formulaciones de la presente invención pueden incluir también
otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Aditivos usuales incluyen agentes conservantes
seleccionados entre parabenos y sus sales (por ejemplo
metilparabeno, propilparabeno), ácido sórbico y sus sales, ácido
benzoico y sus sales, etc. en una cantidad entre 0,02% y 1% en
peso de la formulación.
Otros aditivos que pueden ser utilizados son ajustadores
del pH, aromatizantes, agentes colorantes e incrementadores de
la penetración.
Los ajustadores del pH incluyen agentes acidificantes
seleccionados de disoluciones acuosas de HCl, ácido láctico y
ácido acético.
Otra realización especialmente preferida se refiere a
formulaciones mucoadhesivas que contienen estriol en una
cantidad entre 0,001 y 0,05%, preferiblemente entre 0,001 y
0,002% en peso de la formulación. Estas composiciones son útiles
en el tratamiento o la prevención de atrofia urogenital por
déficit estrogénico.
Las composiciones mucoadhesivas de la invención pueden
aplicarse en una cantidad suficiente para formar una capa sobre
toda la superficie vaginal, usualmente entre 1 y 5 gramos, que
permite obtener un régimen de dosificación seguro, relativamente
eficaz.
Los dispositivos que se pueden utilizar con este fin son
cualquiera de aquellos conocidos en el estado de la técnica, por
ejemplo un aplicador con émbolo.
Uno de los procedimientos que pueden usarse para preparar
las formulaciones mucoadhesivas de la presente invención
comprenden las etapas de:
1-disolver los conservantes en agua destilada, añadiendo, si es
necesario, un agente acidificante hasta obtener un pH adecuado
de modo que los polímeros no gelifican en la siguiente etapa
(aproximadamente entre 2,5 y 3,5),
2-añadir los polímeros gelificantes a la disolución de la etapa
anterior, agitando enérgicamente hasta conseguir una perfecta
dispersión,
3-añadir a la mezcla de la etapa anterior el agente
neutralizante, agitando hasta lograr el pH adecuado para la
gelificación del polímero y para la aplicación vaginal
(aproximadamente entre 4 y 5),
4-incorporar el resto de los componentes de la formulación al
gel resultante de la etapa anterior.
Alternativamente, y particularmente en el caso de agentes
activos solubles en agua, el resto de los componentes pueden
incorporarse antes de formarse el gel.
Además, los componentes activos liposolubles pueden
disolverse o dispersarse en el agente hidratante/humectanteantes
de incorporarse en el gel.
Otro método que puede usarse para obtener las formulaciones
mucoadhesivas de la presente invención comprende las etapas de:
1’-disolver los conservantes en agua destilada, añadiendo un
agente acidificante hasta obtener un pH adecuado de modo que los
polímeros no gelifican en la siguiente etapa,
2’-añadir los polímeros gelificantes a la disolución de la
etapa anterior, agitando enérgicamente hasta conseguir una
perfecta dispersión,
3’-incorporar el principio activo a la mezcla formada a partir
del componente graso/lipofílico y el agente
solubilizante/tensioactivo,
4’-añadir la mezcla de la etapa 2’ a la dispersión de la etapa
1’,
5’-añadir el agente neutralizante hasta conseguir el pH
adecuado para la gelificación del polímero y la aplicación
vaginal.
Sin perjuicio de lo cual, cualquier otro método de los
conocidos por un experto en la materia, se puede utilizar para
la obtención de las formulaciones de la presente invención.
ENSAYOS
Las propiedades de las formulaciones de la presente
invención se manifiestan a través los siguientes ensayos “in
vitro” e “in vivo” no limitativos:
El aparato utilizado para medir esta propiedad es un
analizador de textura, tal como el texturómetro TA-XT 2I de
Stable Micro Systems, U.K., y el método es el descrito por Peh,
K. et al. en J. Pharm. Sci. 2, 1999 con ciertas modificaciones
descritas a continuación.
Una membrana de cuero curtido, ligeramente humedecida con
agua destilada, se coloca en el soporte superior móvil del
equipo. La cantidad necesaria de gel para formar un disco de
alrededor de 4 cm de diámetro, se deposita en la plataforma
inferior del texturómetro.
Se desplaza la membrana en forma descendente hasta que hace
contacto con el gel y se aplica una fuerza predeterminada (0,1
kg durante 30 seg). A continuación se inicia la separación
desplazando la membrana en sentido ascendente a una velocidad
predeterminada (1 mm/s).
Para evaluar la mucoadhesión de las diferentes
formulaciones se determinan la fuerza de adhesión y el trabajo
de adhesión. La medida correspondiente a la fuerza de adhesión
se obtiene cuando el gel se separa completamente de la membrana.
El trabajo de adhesión se calcula a partir del área bajo la
curva obtenida al representar la fuerza que opone el gel a la
separación frente al tiempo. Cada gel fue analizado por
quintuplicado.
Empleando el método antes mencionado (a una temperatura de
25ºC) se determinó la bioadhesión de las formulaciones A a H
- definidas a continuación.
- Formulación A: Clotrimazol Carbopol 971P Policarbofil AA-1
- 25 % (p/p) 0,5 % 1,5 %
- Glicerina
- 10 %
- NaOH
- csp pH 4,5
- Agua
- csp 100 %
- Formulación B:
- Progesterona
- 25 % (p/p)
- Carbopol 971P
- 0,5 %
- Policarbofil AA-1
- 1,5 %
- Propilenglicol
- 10 %
- Cremophor
- 10 %
- NaOH
- csp pH 4,5
- Agua
- csp 100 %
- Formulación C:
- Progesterona
- 25 % (p/p)
- Carbopol 971P
- 0,5 %
- Policarbofil AA-1
- 1,5 %
- Propilenglicol
- 10 %
- NaOH
- csp pH 4,5
- Agua
- csp 100 %
- Formulación D:
- Estriol
- 0,05 % (p/p)
- Carbopol 971P
- 0,5 %
- Policarbofil AA-1
- 1,5 %
- Glicerina
- 10 %
- Cremophor
- 10 %
- NaOH
- csp pH 4,5
- Agua
- csp 100 %
- Formulación E:
- Estriol
- 0,05 % (p/p)
- Carbopol 971P
- 0,5 %
- Policarbofil AA-1
- 1,5 %
- Glicerina
- 10 %
- NaOH
- csp pH 4,5
- Agua
- csp 100
Formulación F: Disponible comercialmente (Crinone) Progesterona 8 %
5 Formulación G:
Progesterona 8 % (p/p)
Carbopol 971P 0,5 %
Policarbofil AA-1 1,5 %
Propilenglicol 10 %
10 NaOH csp pH 4,5 Agua csp 100 %
Formulación H:
Progesterona 8 % (p/p)
15 Carbopol 971P 0,5 % Policarbofil AA-1 1,5 % Propilenglicol 10 % Cremophor 10 % NaOH csp pH 4,5
20 Agua csp 100 % Los resultados obtenidos se muestran en la tabla I y en las figuras 1 y 2.
Tabla I
- Formulación
- Fuerza (g) Área promedio (g s)
- A
- 95,221 603,392
- B
- 118,525 861,549
- C
- 84,324 566,349
- D
- 178,637 580,897
- E
- 118,318 529,677
- F
- 88,760 332,231
- G
- 89,830 515,224
- H
- 115,476 660,255
El análisis de estos resultados permite concluir que los
geles de la presente invención tienen excelente capacidad
bioadhesiva, superando los valores obtenidos con la formulación
comercialmente disponible (Formulación F).
Esta característica se mantiene aún a altas cargas de
principio activo (Formulaciones A, B y C), lo que las hace
útiles en aquellas situaciones en las que se busca una
aplicación diaria o una única aplicación de la formulación, como
es el caso de los tratamientos FIV con progesterona y la terapia
antifúngica con clotrimazol, respectivamente.
El presente estudio usó un total de 40 ratas Wistar hembra,
20 ovariectomizadas y 20 no ovariectomizadas. Las 20 ratas
operadas se distribuyeron aleatoriamente en 4 grupos con 5
animales cada uno (grupos 1A a 4A). Las 20 ratas no operadas se
distribuyeron del mismo modo (grupos 1B a 4B).
Se administró tópicamente la formulación del ejemplo 5, usando una cánula por vía vaginal, a un volumen de 150 L a las ratas de los 8 grupos. Los animales pueden mantenerse durante un tiempo ligeramente suspendidos de sus colas, para impedir que el gel se salga.
Una hora tras la administración, se realizó un frotis
vaginal de cada rata de los grupos 1A y 1B. Se hizo lo mismo
tras 2 horas para cada rata de los grupos 2A y 2B, tras 4 horas
para las ratas de los grupos 3A y 3B, y tras 6 horas para los
animales de los grupos 4A y 4B.
Se permitió la eliminación natural del gel restante en la mucosa vaginal de las 40 ratas y una semana más tarde se les administró a todas un volumen de 150 L de la formulación en estudio.
8 horas tras la administración, se realizó un frotis
vaginal en cada rata de los grupos 1A y 1B. 10 horas tras la
administración, se realizó el frotis en cada rata de los grupos
2A y 2B, tras 11 horas para las ratas de los grupos 3A y 3B, y
tras 12 horas para los animales de los grupos 4A y 4B.
De nuevo, se permitió la eliminación natural del gel
restante en la mucosa vaginal de todas las ratas y se repitió el
proceso del párrafo anterior, en este caso realizando el frotis
tras 15, 18, 21 y 24 horas para los grupos 1, 2, 3 y 4,
respectivamente.
Resultó por tanto el siguiente esquema de trabajo:
Grupo 1A: ratas ovariectomizadas, frotis realizado tras 1,
8 y 15 horas,
grupo 2A: ratas ovariectomizadas, frotis realizado tras 2,
10 y 18 horas,
grupo 3A: ratas ovariectomizadas, frotis realizado tras 4,
11 y 21 horas,
grupo 4A: ratas ovariectomizadas, frotis realizado tras 6,
12 y 24 horas,
grupo 1B: ratas no ovariectomizadas, frotis realizado tras
1, 8 y 15 horas,
grupo 2B: ratas no ovariectomizadas, frotis realizado tras
2, 10 y 18 horas,
grupo 3B: ratas no ovariectomizadas, frotis realizado tras
4, 11 y 21 horas,
grupo 4B: ratas no ovariectomizadas, frotis realizado tras
6, 12 y 24 horas.
Se tiñeron los frotis con Alcian Blue y se evaluó la
mucoadhesión según el método propuesto por Kockish et al. en
Journal of Controlled Release 77, 1-6 (2001).
Los resultados se muestran en las figuras 3 y 4.
El análisis de los resultados permite concluir que la alta
capacidad bioadhesiva mostrada en los ensayos in vitro se
manifiesta también in vivo, quedando todavía gel adherido a las
membranas mucosas 24 horas tras su administración a las ratas
ovariectomizadas y tras 12 horas en las ratas no operadas.
El aparato utilizado para determinar los perfiles de liberación es un microdializador, tal como el Quix Sep de Membrane Filtration Products, Inc. USA, y el método similar al descrito por Senel, S. et al. en Proceed. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 1998 o Chang, J.Y. et al. en Int. J.
Pharm., 2002 con ciertas modificaciones descritas a
continuación.
Se deposita alrededor de 1 g de gel en el dispositivo microdializador y se cubre con una membrana Cellu Sep T2 de 6.000-8.000 Da de tamaño de corte molecular.
Se introduce el sistema en un vaso con 25-50 ml de solución
tampón y se mantiene en agitación magnética media.
A los tiempos preestablecidos se toma 1 ml del medio de
disolución y se reemplaza con solución fresca.
Las muestras obtenidas se cuantifican por espectrofluorimetría (excitación = 280 nm , emisión = 312 nm).
Se elabora una recta de calibrado con valores de fluorescencia para disoluciones estándar (0,05-10 g/ml) y se utiliza para obtener la concentración de estriol de las diferentes muestras.
Empleando el método antes mencionado se determinaron los
perfiles de liberación de las formulaciones J a R definidas a
continuación.
- Formulación J:
- Estriol
- 0,05 % (p/p)
- Carbopol 971P
- 0,5 %
- Policarbofil AA-1
- 1,0 %
- Propilenglicol
- 10 %
- NaOH
- csp pH 4,5
- Agua
- csp 100
Formulación K:
Estriol 0,05 % (p/p)
Carbopol 971P 0,5 %
Policarbofil AA-1 1,5 %
Glicerina 10 %
NaOH csp pH 4,5
Agua csp 100
Formulación L:
Igual a Form. K pero además contiene 10 % Cremophor.
Formulación M:
Igual a Form. K pero además contiene 5 % Parafina.
Formulación N:
Igual a Form. K pero con 10% Propilenglicol en lugar de 10%
Glicerina
Formulación O:
Igual a Form. K pero además contiene 5 % Labrafil.
Formulación P:
Igual a Form. K pero además contiene 5 % Vaselina.
- Formulación Q:
- Estriol
- 0,005 % (p/p)
- Carbopol 971P
- 0,5 %
- Policarbofil AA-1
- 1,0 %
- Glicerina
- 10 %
- NaOH
- csp pH 4,5
- Agua
- csp 100
- Formulación R:
Igual a Form. Q pero además contiene 10% Cremophor.
Los resultados obtenidos se muestran en las figuras 5 y 6.
El análisis de las mismas permite concluir que la selección
cualitativa y cuantitativa de los polímeros y demás excipientes
permite obtener diferentes perfiles de liberación del principio
activo, acordes a los objetivos buscados en cada caso.
Esta característica es particularmente importante en
aquellos geles que contienen fármacos de efectos indeseables
dependientes de la dosis, como es el caso de los estrógenos.
En el presente estudio se utilizaron un total de 32 ratas
Wistar Han hembras ovariectomizadas que se distribuyeron
aleatoriamente en 4 grupos con 8 animales cada uno (2
animales/jaula):
Grupo 1: tratado con Formulación T (0,125 mg estriol)
Grupo 2: tratado con Formulación E (0,125 mg estriol)
Grupo 3: tratado con Formulación Q (0,0125 mg estriol)
Grupo 4: tratado con Formulación S (0,005 mg estriol)
Formulación E: detallada anteriormente
Formulación Q: detallada anteriormente
Formulación S: igual a Formulaciones E y Q pero conteniendo
0,002 % de estriol en lugar de 0,05 % y 0,005 % de estriol,
respectivamente.
Formulación T: disponible comercialmente (Ovestinon) conteniendo 0,1% de estriol.
Las formulaciones farmacéuticas se administraron tópicamente, mediante una cánula, por vía vaginal en un volumen de 125 L la primera formulación y 250 L las tres restantes.
Tras haber transcurrido 15 días desde la ovariectomía, se
realizó un frotis vaginal diario a cada rata hasta comprobar el
estado menopáusico en todas las ratas, determinando la ausencia
de células cornificadas.
El mismo día que no se detectaron células cornificadas, se
extrajo de cada rata una muestra de 0,1 mL de sangre para la
determinación de los niveles basales de estriol mediante
inmunoensayo enzimático (EIA) (Kit Comercial Oxford Biomedical).
Al día siguiente se administraron las 4 formulaciones a los
4 grupos experimentales y se tomaron muestras de 0,25 mL de
sangre a los 30 min. y a las 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas.
Coincidiendo con el último muestreo (48 h) se realizó el
primer frotis vaginal. Se siguieron realizando frotis vaginales
diarios hasta la aparición de células cornificadas y entonces se
dejaron de hacer.
Determinación de niveles plasmáticos de estriol
Las muestras de sangre se centrifugaron a 12000 rpm durante
2 min. para la obtención de plasma que se congeló a -20ºC. Una
vez hecha la extracción de la última muestra de sangre (48 h) se
procedió a la extracción de estriol de las muestras de plasma y
a su inmediata determinación mediante EIA.
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla II.
Tabla II
- Niveles plasmáticos de estriol (ng/ml)
- Tiempo
- Form. T Form. E Form. Q Form. S
- Basal
- 0,152 0,144 0,131 0,109
- 30 minutos
- 1,405 7,665 0,854 0,635
- 1 hora
- 1,680 5,035 4,106 0,857
- 2 horas
- 0,684 0,970 0,666 0,289
- 4 horas
- 0,846 0,648 0,283 0,264
- 6 horas
- 0,932 1,932 0,837 0,426
- 8 horas
- 0,304 0,661 0,335 0,433
- 24 horas
- 0,333 0,390 0,221 0,224
- 48 horas
- 0,250 0,285 0,266 0,267
10
Determinación de actividad estrogénica.
Se introdujo, a través de la vulva, 1 mL de solución salina
estéril en la vagina de las ratas y cuidadosamente se realizó la
extracción de exudado. A continuación se procedió a la extensión
15 del frotis. Por cada rata se realizaron dos frotis, que fueron fijados y teñidos, uno con el método de Diff-Quick y otro con el de Papanicolau. El efecto del tratamiento con cada una de las formulaciones se observó en función de la aparición de epitelio vaginal
20 cornificado, según el test de Allen-Doisy. Este es un test de actividad estrogénica. La desaparición de leucocitos y la aparición de células cornificadas en el frotis vaginal constituye un resultado positivo. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla III.
25
Tabla III
- Nº de ratas con presencia de células cornificadas
- Día
- 0 2 3 4 5 6
- Form. T
- 0/8 8/8 - - - -
- Form. E
- 0/8 8/8 8/8 - - -
- Form. Q
- 0/8 7/8 7/8 7/8 7/8 7/8
- Form. S
- 0/8 7/8 8/8 - - -
El análisis de los resultados obtenidos permite concluir
que las formulaciones de la presente invención, a pesar de tener
5 concentraciones entre 2 y 50 veces menores, muestran una eficacia terapéutica similar a la de la formulación comercialmente disponible (Formulación T).
EJEMPLOS
10 La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos:
1-Procedimiento de preparación del gel de estriol 0,002% En un tanque de capacidad adecuada, incorporar 2 kg de 15 glicerina y 0,4 g de estriol. Agitar a 300 r.p.m. hasta que se disuelva completamente (aproximadamente 12 h).
En otro tanque de capacidad adecuada, dotado de un sistema
de agitación tipo turbo, cargar 17,2 kg de agua desmineralizada
y añadir lentamente, con agitación constante a 900 r.p.m., 36,63
20 g de metilparabeno sódico (equivalentes a 32 g de metilparabeno) y 4,49 g de propilparabeno sódico (equivalentes a 4 g de propilparabeno). Se acidula entonces con HCl 37% (csp pH = 3,03,5). Agitar a 500 r.p.m. durante 5 minutos. Añadir lentamente,
25 con agitación constante, 300 g de Policarbofil y 100 g de Carbopol 971P. Cuando la incorporación ha concluido, mantener la agitación a 900 r.p.m. durante 30 minutos, hasta que se consiga una mezcla perfecta.
Se cubre el tanque y se deja reposar la fase anterior
durante 2 horas para conseguir una humectación perfecta de los
agentes gelificantes.
Se añade la disolución de estriol en glicerina a la
dispersión obtenida con los agentes gelificantes, con el
agitador turbo conectado. Agitar durante 20 minutos.
Se añade lentamente una disolución de hidróxido de sodio
10% a la dispersión obtenida en la etapa anterior con agitación
continua. Se mantiene la agitación durante 15 minutos.
Si es necesario, ajustar el pH del gel resultante con NaOH
10% o HCl 10% para obtener un valor de pH final entre 4,5 y 5,5.
Se ajusta el peso con agua desmineralizada y se mezcla bien. Se
elimina el aire del gel en un vacío (0,8 bar) durante 2 horas.
- 7-Formulación de estriol
- Estriol Carbopol 971P Policarbofil AA-1
- 0,05 % (p/p) 0,5 % 1,5 %
- Glicerina
- 10 %
- Metilparabeno Propilparabeno HCl 37% KOH 10% Agua
- 0,15 % 0,05 % csp pH 2,5 -3,5 csp pH 4,5 csp 100 %
8-Formulación de estriol:
Estriol 0,005 % (p/p)
Carbopol 971P 0,5 %
Policarbofil AA-1 1,5 %
Glicerina 10 %
Metilparabeno 0,16 %
Propilparabeno 0,02 %
HCl 37% csp pH 2,5 -3,5
NaOH 10% csp pH 4,5
Agua csp 100 %
Claims (15)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Formulación mucoadhesiva semisólida, caracterizada porque comprende: -al menos un primer polímero gelificante bioadhesivo del tipo del ácido poliacrílico entrecruzado con divinilglicol, en una cantidad entre 0,1% y 5% en peso de la formulación, -un segundo polímero gelificante bioadhesivo, derivado de ácido acrílico, entrecruzado con alilsacarosa o alilpentaeritritol, en una cantidad entre 0,1% y 5% en peso de la formulación, -al menos un agente hidratante/humectante en una cantidad entre 0% y 20% en peso de la formulación, -al menos un componente graso/lipofílico, en una cantidad entre 0% y 50% en peso de la formulación, -al menos un agente solubilizante/tensioactivo en una cantidad entre 0% y 70% en peso de la formulación, -al menos un agente neutralizante en cantidad suficiente para situar el pH de la formulación entre 2 y 6, -estriol en una cantidad entre 0,001% y 0,05% en peso de la formulación, -agua, en cantidad suficiente para completar la formulación.
-
- 2.
- Formulación de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque el estriol está en una cantidad entre 0,001% y 0,005% en peso de la formulación.
-
- 3.
- Formulación de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 caracterizada porque el estriol está en una cantidad entre 0,001% y 0,002% en peso de la formulación.
-
- 4.
- Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el polímero de ácido acrílico entrecruzado con divinilglicol es Policarbofil AA1.
-
- 5.
- Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el polímero de ácido acrílico entrecruzado con alilsacarosa o alilpentaeritritol es un carbómero.
-
- 6.
- Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el agente hidratante/humectante se selecciona del grupo formado por glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicoles, poligliceroles, sorbitol, pentaeritriol y derivados de metiléter de glucosa.
-
- 7.
- Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente graso/lipofílico se selecciona del grupo formado por parafina, vaselina, aceite mineral, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados.
-
- 8.
- Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el agente solubilizante/tensioactivo se selecciona del grupo formado por ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, fosfolípidos y sus mezclas, ácidos grasos de polioxietilensorbitano, alquilsulfatos de sodio, ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerilo, polioxietilen alquil éteres y estearatos de polioxietileno.
-
- 9.
- Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el agente neutralizante se selecciona del grupo formado por disoluciones acuosas de NaOH, KOH y trietanolamina.
-
- 10.
- Formulación de acuerdo a las reivindicaciones anteriores caracterizada porque además comprende un agente conservante seleccionado de parabenos y sus sales, ácido benzoico y sus sales y ácido sórbico y sus sales, en una cantidad entre 0,02% y 1% en peso de la formulación.
-
- 11.
- Procedimiento para la preparación de las formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones anteriores caracterizado porque comprende las etapas de: 1-disolver los conservantes en agua destilada, añadiendo, si es necesario, un agente acidificante hasta obtener un pH entre 2,5 y 3,5, de modo que los polímeros no gelifican en la siguiente etapa,
2-añadir los polímeros gelificantes a la disolución de la etapa anterior, agitando enérgicamente hasta lograr una perfecta dispersión, 3-añadir el agente neutralizante a la mezcla de la etapa anterior, agitarla hasta lograr un pH entre 4 y 5, adecuado para la gelificación del polímero y para la aplicación vaginal, 4-incorporar los otros componentes de la formulación al gel resultante de la etapa anterior. -
- 12.
- Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende disolver o dispersar estriol en el agente hidratante/humectante antes de incorporarlo en el gel.
-
- 13.
- Procedimiento para la preparación de las formulaciones de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 10 caracterizado porque comprende las etapas de: 1’-disolver los conservantes en agua destilada, añadiendo un agente acidificante hasta obtener un pH entre 2,5 y 3,5, de modo que los polímeros no gelifican en la siguiente etapa, 2’-añadir los polímeros gelificantes a la disolución de la etapa anterior, agitando enérgicamente hasta lograr una perfecta dispersión, 3’-incorporar estriol a la mezcla formada a partir del componente graso y el agente solubilizante/tensioactivo, 4’-añadir la mezcla de la etapa 2’ a la dispersión de la etapa 1’, 5’-añadir el agente neutralizante hasta lograr un pH entre 4 y 5, adecuado para la gelificación del polímero y la aplicación vaginal.
-
- 14.
- Uso de las formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento que va a aplicarse a membranas mucosas por vía vaginal.
-
- 15.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de atrofia urogenital por déficit estrogénico.
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