ES2353631T3

ES2353631T3 - Derivados de pirrolo [3,2,1-ij]quinolina-4-ona para tratar la tuberculosis.

Info

Publication number: ES2353631T3
Application number: ES08736082T
Authority: ES
Inventors: Lluis Ballell-Pages; David Barros-Aguirre; Julia Castro-Pichel; Modesto Jesus Remuinan-Blanco; Jose Maria Fiandor-Roman
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2007-04-13
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2011-03-03
Anticipated expiration: 2028-04-10
Also published as: CN101678015A; ATE486602T1; DE602008003322D1; WO2008125594A1; EP2136807A1; EP2136807B1; US20100048544A1; JP2010523622A; EP1980251A1

Abstract

El uso de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo: **(Ver fórmula)** En la que: R1a y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C1-6); alquiltio (C1-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); hidroxialquilo (C1-6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo (C1-6) o alquilsulfonilo (C1-6); y aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); O bien a) R2 es hidrógeno o alquilo (C1-4), o junto con R6 forma Y como se define a continuación; y 1)A es un grupo (ia) o (ib): **(Ver fórmula)** en los que: R3 es como se define para R1a o R1b o es oxo y n es 1 ó 2; o 2)o A es un grupo (ii) **(Ver fórmula)** en el que: W1, W2 y W3 son CR4R8 o W2 y W3 son CR4R8 y W1 representa un enlace entre W3 y N; X es O, CR4R8 o NR6; un R4 es como se define para R1a y R1b y los R4 restantes y todos los R8 son hidrógeno, o un R4 y R8 son conjuntamente oxo y los R4 y R8 restantes son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (C1-6); o junto con R2 forma Y; R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); o alquilo (C1-6); Y es un enlazador que es CR4R8CH2; CH2CR4R8; C=O; CR4R8; CR4R8(C=O); o (C=O)CR4R8; o cuando X es CR4R8, R8 y R7 juntos representan un enlace; o b) A, N y R2 juntos forman un anillo de piperazina; U se selecciona entre (C=O)Q1 o CH2Q2 en los que Q1 es un enlace, CH2 o CH2Z; Q2 es un enlace, CH2Z, CH=CH o (CHR16)p; Z es O, S o N(R17); R16 es H, F, O H o NR17; R17 es H o alquilo C1-4; p es 1 o 2; R5 es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (B): **(Ver fórmula)** que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el queal menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR13, O, S(O)x, C=O o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; X3 y X5 son independientemente N o C; Y1 es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos en el que cada átomo se selecciona entre N, NR13, O, S(O)x, C=O y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y2 es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y2 se selecciona independientemente entre N, NR13, O, S(O)x, C=O, CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C1-4); halógeno; carboxi-alquilo (C1-4); alquilo (C1-4); alcoxicarbonilo (C1-4); alquilcarbonilo (C1-4); alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4); hidroxi; hidroxialquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); o R14 y R15 juntos pueden representar oxo; cada R13 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C2-4); alcoxicarbonilo (C1-4); alquilcarbonilo (C1-4); alquilsulfonilo (C1-6); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); cada x es independientemente 0, 1 ó 2; y R9 es hidrógeno o hidroxi, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

Description

Derivados de pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona para tratar la tuberculosis.

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Campo de la invención

Derivados de pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona para tratar la tuberculosis.

Antecedentes de la invención

Las publicaciones internacionales WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361,
WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047,
WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561,
WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227,
WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647,
WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466,
WO2006038172 y WO2006046552 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana. El documento de patente internacional WO 2004104000 describe compuestos de anillo tricíclico condensado capaces de actuar selectivamente sobre receptores de cannabinoides. La solicitud PCT Nº PCT/US2006/060023 describe compuestos de anillo tricíclico condensado para su uso como agentes antibacterianos.

Están disponibles fármacos sintéticos para tratar la tuberculosis (TB) desde hace más de medio siglo, pero la incidencia de la enfermedad continúa aumentando a nivel mundial. Se estima que, en 2004, 24.500 personas desarrollaron la enfermedad activa y cerca de 5.500 murieron cada día a causa de la TB (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1). La coinfección con el VIH está impulsando el aumento de la incidencia (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) y la causa de la muerte en un 31% de los pacientes con SIDA en África se puede atribuir a la TB (Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180). Cuando esto se une a la aparición de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiples fármacos (MDR-TB), se amplifica la escala del problema. Hace más de una década que la OMS declaró a la TB "una emergencia sanitaria global" (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1).

Las limitaciones en la terapia y prevención de la tuberculosis son bien conocidas. La vacuna disponible actualmente, BCG, se introdujo en 1921 y falla en la protección de la mayoría de las personas una vez pasada la infancia. Los pacientes infectados con la enfermedad activa reciben en la actualidad una terapia combinada con isoniazida, rifampina, pirazinamida y etambutol durante dos meses y después continúan tomando isoniazida y rifampina durante cuatro meses más. Se requiere la administración diaria, y el bajo cumplimiento de la terapia por parte del paciente hace que estén apareciendo y extendiéndose cepas resistentes a múltiples fármacos, que suponen un desafío para el tratamiento. Una evaluación detallada publicada recientemente describe muchos aspectos de la TB tales como la patogénesis, epidemiología, descubrimiento de fármacos y desarrollo de vacunas hasta la fecha (Nature Medicine, Vol 13(3), páginas 263-312).

Se requieren urgentemente cursos más cortos de agentes más activos que puedan tomarse con menos frecuencia y que presenten una mayor barrera para la aparición de resistencia, es decir, agentes que sean eficaces contra cepas resistentes a múltiples fármacos contra la TB (MDR-TB). Por lo tanto, existe la necesidad de descubrir y desarrollar nuevas entidades químicas para tratar la TB (los avances sintéticos recientes se analizan en: Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153).

Descripción detallada de la invención

Esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo:

1

En la que:

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R^{1a} y R^{1b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), formilo, alquilcarbonilo (C_{1-6}) o alquilsulfonilo (C_{1-6}); y aminocarbonilo donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4});

O bien

a) R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), o junto con R^{6} forma Y como se define a continuación; y

1): A es un grupo (ia) o (ib):

2

\quad: en los que: R^{3} es como se define para R^{1a} o R^{1b} o es oxo y n es 1 ó 2;

\quad: o

2): o A es un grupo (ii)

3

\quad: en el que: W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8}

\quad: o W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N;

\quad: X es O, CR^{4}R^{8} o NR^{6};

\quad: un R^{4} es como se define para R^{1a} y R^{1b} y los R^{4} restantes y todos los R^{8} son hidrógeno, o un R^{4} y R^{8} son conjuntamente oxo y los R^{4} y R^{8} restantes son hidrógeno;

\quad: R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); o junto con R^{2} forma Y;

\quad: R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}); o alquilo (C_{1-6});

\quad: Y es un enlazador que es CR^{4}R^{8}CH_{2}; CH_{2}CR^{4}R^{8}; C=O; CR^{4}R^{8}; CR^{4}R^{8}(C=O); o (C=O)CR^{4}R^{8};

\quad: o cuando X es CR^{4}R^{8}, R^{8} y R^{7} juntos representan un enlace;

o

b) A, N y R^{2} juntos forman un anillo de piperazina;

U se selecciona entre (C=O)Q^{1} o CH_{2}Q^{2} en los que

: Q^{1} es un enlace, CH_{2} o CH_{2}Z;

: Q^{2} es un enlace, CH_{2}Z, CH=CH o (CHR^{16})_{p};

: Z es S o N(R^{17});

: R^{16} es H, F, OH o NR^{17};

: R^{17} es H o alquilo C_{1-4};

: p es 1 o 2;

R^{5} es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (B):

4

que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, C=O o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos en el que cada átomo se selecciona entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, C=O y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR_{13}, O, S(O)_{x}, C=O, CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquiltio (C_{1-4}); halógeno; carboxi-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4}); o

R^{14} y R^{15} juntos pueden representar oxo;

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); alquilsulfonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4});

cada x es independientemente 0, 1 ó 2; y

R^{9} es hidrógeno o hidroxi,

en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

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Esta invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

Esta invención también proporciona un uso en un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos, que comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).

Esta invención también proporciona un uso en un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos, que comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo.

La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I), para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

La invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

La invención también proporciona adicionalmente el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

La invención también proporciona además el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

En un aspecto particular, cada R^{1a} y R^{1b} es independientemente hidrógeno, (alcoxi (C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), ciano, carboxi, hidroximetilo o halógeno; más particularmente hidrógeno, metoxi, metilo, ciano o halógeno.

En determinadas realizaciones, cada R^{1a} y R^{1b} es hidrógeno, metoxi, metilo o halógeno, tal como cloro o flúor. En algunas realizaciones, solamente un grupo R^{1a} o R^{1b} es distinto de hidrógeno. En realizaciones específicas, R^{1a} es metoxi, flúor o ciano y R^{1b} es hidrógeno, más particularmente R^{1a} es flúor y R^{1b} es hidrógeno.

En un aspecto particular, R^{2} es hidrógeno.

En un aspecto específico, R^{9} es hidrógeno.

Los ejemplos particulares de R^{3} incluyen hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; halógeno; alquilo (C_{1-4}); 1-hidroxi-alquilo (C_{1-4}); aminocarbonilo opcionalmente sustituido. Más particularmente, los grupos R^{3} son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ejemplo, CH_{2}OH; hidroxi opcionalmente sustituido, por ejemplo, metoxi; amino opcionalmente sustituido; y halógeno, en particular flúor. Más particularmente, R^{3} es hidrógeno, hidroxi o flúor.

En un aspecto particular, cuando A es (ia), n es 1. En otro aspecto, R^{3} está en la posición 3 ó 4. En un aspecto más particular, A es (ia), n es 1 y R^{3} está en la posición 3, y más particularmente está en posición relativa cis con respecto al grupo NR^{2}.

En realizaciones particulares, A es un grupo (ia) en el que n es 1 y R^{3} es hidrógeno o hidroxi.

En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es CR^{4}R^{8} y R^{8} es OH y más en particular OH está en posición relativa trans con respecto a R7. En otro aspecto W^{1} es un enlace. En otro aspecto, R^{7} es H. En realizaciones particulares, W^{1} es un enlace, X, W^{2} y W^{3} son cada uno de ellos CH_{2} y R^{7} es H.

En determinadas realizaciones, U es CH_{2}.

En determinadas realizaciones, R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos en el anillo que incluyen 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el que, en realizaciones particulares, Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N unido a X^{3}.

En realizaciones alternativas, el anillo heterocíclico (B) tiene el anillo (a) aromático seleccionado entre benzo, pirido y piridazino opcionalmente sustituido y el anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos, más particularmente 4 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, con O, S, CH_{2} o NR^{13} enlazado a X^{5} donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y o bien NHCO está enlazado por medio de N a X^{3}, u O, S, CH_{2} o NH está enlazado a X^{3}. En un aspecto específico, el anillo (a) contiene nitrógeno aromático, y más particularmente el anillo (a) es piridina o pirazina. Los ejemplos de anillos (B) incluyen los siguientes opcionalmente sustituidos:

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(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-on-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-on-5-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo, 3H-quinazolin-4-on-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-on-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-on-3-ilo

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(a) es no aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3-substituido-3H-quinazolin-4-on-2-ilo, (7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilo

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(b) es no aromático

1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1\lambda^{6}-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-on-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1H-pirido
[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-
hidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-nafthalen-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]
piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]
piridin-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilo, 6,7-dihidro[1,4]oxatiino
[3,2-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En algunas realizaciones, R^{13} es H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más particularmente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

En otras realizaciones, R_{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C^{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro y ciano. Más particularmente, R^{15} es hidrógeno.

Más particularmente, cada R^{14} se selecciona entre hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metilo, metoxi, nitro y ciano. Aún más particularmente, R^{14} se selecciona entre hidrógeno, flúor o nitro.

Más particularmente, R^{14} y R^{15} son cada uno H.

Los grupos R^{5} específicos incluyen:

[1,2,3]tiadiazol[5,4-b]piridin-6-ilo

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo)

4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo

6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo

8-hidroxiquinolin-2-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

benzotiazol-5-ilo

tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilo

7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo

3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo

5-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo

5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxino-7-ilo

2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo

2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilo

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo

2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo

2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo

5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-ilo

6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo

7-hidroximetil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo

5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

en especial

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo

6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto de la invención, R^{1a} se selecciona entre hidrógeno; halógeno (por ejemplo, flúor); ciano; e hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) (por ejemplo, hidroxi sustituido con CH_{3}).

En un aspecto de la invención, R^{1b} es hidrógeno.

En un aspecto de la invención,

O bien

a) R^{2} es hidrógeno y

1): A es un grupo (ia):

5

\quad: en el que: R^{3} es como se define para R^{1a} o R^{1b} (por ejemplo, hidrógeno o hidroxi) y n es 1;

\quad: o

2): o A es un grupo (ii)

6

\quad: en el que: W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N; X es CR^{4}R^{8};

\quad: un R^{4} es como se define para R^{1a} y R^{1b} (por ejemplo, hidrógeno o hidroxi) y los R^{4} restantes y todos los R^{8} son hidrógeno;

o

b) A, N y R^{2} juntos forman un anillo de piperazina.

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto de la invención,

R^{2} es hidrógeno y

1): A es un grupo (ia):

7

\quad: o

2): o A es un grupo (ii)

8

\quad: un R^{4} es como se define para R^{1a} y R^{1b} (por ejemplo, hidrógeno o hidroxi) y los R^{4} restantes y todos los R^{8} son hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto de la invención, R^{7} es hidrógeno.

En un aspecto de la invención, R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).

En un aspecto de la invención, U es CH_{2}Q^{2} en el que:

: Q^{2} es un enlace o (CHR^{16})_{p};

: R^{16} es H u OH;

: p es 1 ó 2.

\newpage

En un aspecto de la invención, R^{5} es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (B):

9

que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{5} e Y^{1} son como se han definido en la presente memoria;

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, donde cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{X}, C=O, CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático, con la condición de que Y^{2} contenga sólo un átomo enlazador O.

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto de la invención, X^{1} es C.

En un aspecto de la invención, X^{2} es N o CR^{14}.

En un aspecto, los compuestos que son útiles en la presente invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, los compuestos que son útiles en la presente invención incluyen:

1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Dihidrocloruro del Enantiómero E1

Diastereómero 2 de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Monohidrocloruro del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;

Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 9-Fluoro-1-hidroxi-1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-
1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;

Hidrocloruro de 9-Fluoro-1-[(4-{[(5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 9-Fluoro-1-[((3R)-3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro de 1-{[(3R)-3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 9-Fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}
metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 9-Fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}
metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 1-[((3R)-3-{[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 9-Fluoro-1-[(3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 1-{[3-({[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-
pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 1-[(3-{[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-
fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 9-Fluoro-1-{[3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-
pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 9-Fluoro-1-[(4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-[(4-{[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(\pm)-9-fluoro-1-{[(3S*,4S*)-3-hidroxi-4-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}
metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(\pm)-1-{[(3S*,4S*)-3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro de 1-[((3S,4S)-3-{[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-4-hidroxi-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro de (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(1R)-1-({4-[(2H-cromen-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(1R)-9-fluoro-1-({4-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,
1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de (1S)-9-fluoro-1-hidroxi-1-[(4-{[(7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-2-il)metil]
amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro de 9-fluoro-1-[(4-{[(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro de (1R)-9-fluoro-1-hidroxi-1-[(4-{[(7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-2-il)metil]
amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(1R)-9-fluoro-1-({4-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,
1-ij]quinolin-4-ona;

9-fluoro-1-[(4-{[(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-nafthalenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-
pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(1R)-1-({4-[(1H-bencimidazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

(1R)-9-fluoro-1-({4-[(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-{[4-(2-hidroxi-2-[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-il-etil)-1-piperazinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)
metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Hidrocloruro de (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; e

Hidrocloruro de 1-({4-[2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}metil)-9-fluoro-1,2-
dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.

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En un aspecto adicional, los nuevos compuestos de la presente invención incluyen un compuesto de la Lista A:

Lista A

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También se describe un compuesto de la Lista A para su uso en terapia.

La invención también proporciona además un compuesto de la Lista A para su uso en el tratamiento de la infección bacteriana tuberculosis en mamíferos.

La invención también proporciona además el uso de un compuesto de la Lista A en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la infección bacteriana tuberculosis en mamíferos.

La invención también proporciona además un tratamiento de la infección bacteriana tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos, que comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de la Lista A.

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Términos y definiciones

La expresión "alquilo C_{1-X}", como se usa en la presente memoria, como un grupo o como parte del grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que contiene de 1 a X átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

La expresión "alquenilo C_{2-X}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y que tiene de 2 a X átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo.

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Los términos "halo" o "halógeno", como se usan en la presente memoria, incluyen flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).

Las expresiones "hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6})" o "alcoxi C_{1-6}", como se usan en la presente memoria, se refieren a un grupo alquil (C_{1-6})-O-, en el que el alquilo C_{1-6} es como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi. Análogamente, "hidroxi opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}) sustituido" se refiere a un grupo alquil (C_{1-6})-O-alquil (C_{1-6})-O-, por ejemplo, un grupo CH_{3}OCH_{2}O-.

La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido de un compuesto de Fórmula I, que después de la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de Fórmula I, o un metabolito o resto activo del mismo. Dichos derivados pueden ser reconocidos por los expertos en la materia, sin experimentación excesiva. Sin embargo, se hace referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol. 1: Principles and Practice. En un aspecto de la invención, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos y N-óxidos. En otro aspecto de la invención, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales y N-óxidos. En un aspecto adicional, los derivados farmacéuticamente aceptables son sales.

Además, debe entenderse que frases tales como "un compuesto de Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo" pretenden incluir el compuesto de Fórmula (I), un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de éstos. Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante utilizado en la presente memoria con fines ilustrativos, "un compuesto de Fórmula (I) o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo" puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) que esté presente además como un solvato.

Los compuestos que son útiles en la invención contienen un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico y pueden estar presentes en dos o más formas tautoméricas, dependiendo de la naturaleza del sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

Algunos de los compuestos que son útiles en esta invención pueden cristalizar o recristalizar a partir de disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.

Puesto que los compuestos de Fórmula (I) se pretenden utilizar en composiciones farmacéuticas, se entenderá con facilidad que en las realizaciones particulares se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos con 60% de pureza, más adecuadamente al menos con 75% de pureza y particularmente al menos con 85% de pureza, especialmente al menos con 98% de pureza (los % están expresados en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberían contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y más particularmente de 10% a 59% de un compuesto de Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, fumárico ((2E)-2-butenodioico), succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluensulfónico (4-metilbencenosulfónico), metanosulfónico, naftalensulfónico o ácidos tartáricos. La invención se extiende al uso de todas estas formas de sal. En una realización, una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula (I) mencionados anteriormente es una sal hidrocloruro, por ejemplo la sal monohidrocloruro o la sal dihidrocloruro.

Algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ejemplo, mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye enantiómeros y diastereoisómeros en los puntos de unión de NR^{2}, R^{3} y/o R^{9}. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.

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Los compuestos de Fórmula (I) en la que R^{9} es H, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse por un proceso que comprende ciclar un compuesto de Fórmula (IIA):

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en la que R^{21} es alquilo (C_{1-6}) tal como metilo, R^{20} es UR^{5} o un grupo convertible en el mismo y R^{2'} es R^{2} o un grupo convertible en el mismo, donde A, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, U y R^{5} son como se definen en la Fórmula (I)

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para proporcionar un compuesto de Fórmula (IIB):

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en la que R^{9} es H, y después de esto, opcionalmente o cuando sea necesario, convertir R^{20} y R^{2'} en UR^{5} y R^{2}, interconvirtiendo cualquier grupo variable, y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

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La reacción de ciclación se efectúa mediante el tratamiento del compuesto de Fórmula (IIA) con un agente de activación tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico o anhídrido p-toluenosulfónico y una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La preparación de mesilato o tosilato tiene lugar en condiciones convencionales y el compuesto de Fórmula (IIB) se forma in situ.

En otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que R^{9} es OH, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, y dicho proceso comprende ciclar un compuesto de Fórmula (IIC):

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en la que R^{21} es alquilo (C_{1-6}) tal como metilo, R^{22} es H o alquilo (C_{1-6}) tal como metilo y R^{1a}, R^{1b} son como se definen en la Fórmula (I),

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para proporcionar un compuesto de Fórmula (IID):

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y posteriormente convertir -CO_{2}H en -CH_{2}-A-NR^{2}-UR^{5}, interconvertir cualquier grupo variable, y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

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La reacción de ciclización puede efectuarse mediante el tratamiento del compuesto de Fórmula (IIC) con perclorato de litio en acetonitrilo o hidróxido de litio en agua para proporcionar el ácido tricíclico hidroxi-carboxílico (IID). La conversión de -CO_{2}H en -CH_{2}-A-NR^{2}-UR^{5} puede efectuarse mediante metilación utilizando metanol en ácido sulfúrico, seguido de reducción al diol con borohidruro sódico en metanol, y conversión al derivado de tosilo con cloruro de tosilo/óxido de dibutilestaño. La reacción con la amina HN-A-NR^{20}R^{2'}R^{20} en la que R^{20} es UR^{5} o un grupo convertible en el mismo y R^{2'} es R^{2} o un grupo convertible en el mismo, proporciona un compuesto de Fórmula (IIB) en la que R^{9} es OH.

Convenientemente, uno de R^{20} y R^{2'} es un grupo protector de N, tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo. Éste puede separarse mediante varios métodos bien conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, véase "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999), por ejemplo hidrólisis ácida convencional con, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Además, la invención proporciona compuestos de Fórmula (IIB) en la que R^{20} es hidrógeno.

La amina libre de Fórmula (IIB) en la que R^{20} es hidrógeno puede convertirse en NR^{2}UR^{5} por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo R^{5}COW o R^{5}SO_{2}W, para compuestos en los que U es CO o SO_{2} o, cuando U es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo R^{5}CH_{2}-haluro en presencia de una base, acilación/reducción con un derivado de acilo R^{5}COW o alquilación reductora con un aldehído R^{5}CHO en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). Los reactivos apropiados que contienen el grupo R^{5} requerido son compuestos conocidos o pueden prepararse de forma análoga a compuestos conocidos, véanse, por ejemplo, las publicaciones internacionales WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036,
WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396,
WO06017468, WO06020561 y EP0559285.

Cuando R^{5} contiene un grupo NH, éste puede protegerse con un grupo protector de N adecuado tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo durante el acoplamiento del derivado R^{5} con la amina libre de Fórmula (IIB). El grupo protector puede eliminarse por medios convencionales, tal como por tratamiento con ácido trifluoroacético.

Convenientemente, la resolución de enantiómeros en la posición de unión de R^{9} se realiza en el compuesto de Fórmula (IIB), mediante cualquier método convencional tal como cromatografía líquida preparativa de alta resolución.

El compuesto de Fórmula (IIA) puede prepararse mediante el siguiente Esquema 1:

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Esquema 1

14

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Los compuestos de estructura general (III) pueden prepararse por reacción de éster de acrilato (IV) con un compuesto HA-N(R^{20})R^{2'}, tal como una amino-piperidina protegida con Boc, o una piperazina protegida con Boc (cuando A, N y R^{2} juntos forman un anillo de piperazina en el compuesto final de Fórmula (I)), en condiciones convencionales para adiciones de Michael (vease, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). La reducción de (III) a (IIA) tiene lugar después del tratamiento con hidruro de litio y aluminio en condiciones convencionales (véase, por ejemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience).

El compuesto de Fórmula (IIC) puede prepararse por epoxidación convencional del éster vinílico (IV), por ejemplo, por oxidación con ácido m-cloroperbenzoico o hidroperóxido de t-butilo.

En el Esquema 2 se muestra una vía para llegar al compuesto intermedio (IV):

Esquema 2

15

(CH_{2}O)n = paraformaldehído

NBS = N-bromosuccinimida

TMSCl = clorotrimetilsilano

BnEt_{3}NCl = cloruro de benciltrietilamonio

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La anilina (XI) se convierte en la cinamida (X), que se cicla con cloruro de aluminio (con pérdida del resto fenilo - Véase M.C. Elliot et al. S.R. Inglis et al. J. Med. Chem. 47 (22), 5405-5417 (2004)] Synlett, 5, 898-900 (2004)) para proporcionar (IX). Éste se O-alquila selectivamente con, por ejemplo, yoduro de metilo o sulfato de dimetilo para proporcionar (VIII) y el grupo metilo se funcionaliza con N-bromosuccinimida para proporcionar el análogo bromometilo (VII). Éste se convierte en el nitrilo (VI) mediante el tratamiento con KCN, o con NaCN y bromuro de tetrabutilamonio, que se somete a metanólisis catalizada mediante ácidos (TMS-cloruro o HCl en metanol) hasta el éster metílico (V), y después vinilación con paraformaldehído. Se forma algo de material desmetilado con (V), pero éste se puede metilar nuevamente con TMS-diazometano. Esta vía es particularmente adecuada para R^{1a}=F.

En el Esquema 3 se muestra una vía alternativa para llegar al intermedio (IV):

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Esquema 3

16

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La quinolinona (XIV) se puede preparar mediante la reacción de la anilina (XVI) disponible comercialmente con cloruro de cinamoílo para proporcionar (XV) y su posterior ciclización (para un ejemplo de este procedimiento, véase Cottet, F.; Marull, M.; Lefebvre, O.; Schlosser, M. European Journal of Organic Chemistry (2003), 8, 1559). (XIV) se puede convertir en la bromo-quinolina (XIII) en condiciones convencionales (para ejemplos, véase Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). El ácido bórico (XII) puede sintetizarse a partir de (XIII) en condiciones convencionales (para un ejemplo véase Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394). El acoplamiento de (XII) con el bromo-acrilato conocido, (para la síntesis véase Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006) para proporcionar (IV) puede lograrse utilizando una reacción de acoplamiento de Suzuki (para las condiciones véase Littke, A.; Dai, C.; Fu, G. J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(17), 4020. Esta vía es particularmente adecuada para R^{1a}=H.

En los esquemas 2 y 3, el reactivo RCOCl en la primera etapa, cloruro de cinamoílo, puede reemplazarse por cloruro de (2E)-3-etiloxi-2-propenoílo y la posterior ciclización puede efectuarse con ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico en vez de tricloruro de aluminio (E. Baston et al, European J. Med. Chem., 2000 35(10), 931.

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Una vía alternativa a los compuestos de Fórmula (I) en la que A es (ia), n es 1 y R^{3} es H y U es CH_{2}, comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (IIE):

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en la que R^{1a} y R^{1b} son como se describen en la Fórmula (I), con un compuesto R^{5}CH_{2}NH_{2}, mediante alquilación reductora.

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El compuesto de Fórmula (IIE) se puede preparar mediante el siguiente Esquema 4:

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Esquema 4

18

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La reacción de (IV) con una cetopiperidina protegida adecuada tal como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano seguido de reducción del éster y ciclización con anhídrido metanosulfónico proporciona el intermedio tricíclico. La desprotección del acetal con ácido clorhídrico libera la cetona.

Otra vía alternativa para los compuestos de Fórmula (IIB) en la que R^{1a} es F, R^{1b} es H, R^{9} es H, R^{20} es H, R^{2'} es Boc, A es (ia), n es 1 y R^{3} es H (compuesto 5), comprende el Esquema 5A:

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Esquema 5A

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DMSO = dimetilsulfóxido

Ms2O = anhídrido metanosulfónico

pyr = piridina

DCE = dicloroetano

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El diol 3 puede someterse a una reacción de desimetrización enzimática para generar el enantiómero E1 deseado del compuesto 4, mediante el tratamiento con lipasa TL y un éster vinílico (como acetato de vinilo o pivalato de vinilo), seguido de ciclización con anhídrido metanosulfónico, hidrólisis de éster con metóxido sódico en metanol y activación del alcohol resultante en el mesilato 4 mediante métodos convencionales.

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En el Esquema 5B se muestra una variante de este proceso:

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Esquema 5B

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MsOH = ácido metanosulfónico

MsCl = cloruro metanosulfónico

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Las interconversiones de R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, A y R^{5} son convencionales. En los compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales y adecuados que pueden retirarse sin alterar el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se retiran por métodos convencionales.

La interconversión de los grupos R^{1a} y R^{1b} puede realizarse convencionalmente, en los compuestos de Fórmula (I) o (IIB). Por ejemplo, R^{1a} o R^{1b} metoxi es convertible en R^{1a} o R^{1b} hidroxi mediante el tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito por Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que tiene un grupo saliente tal como haluro, proporciona R^{1a} o R^{1b} alcoxi sustituido. R^{1a} halógeno se puede convertir en otro R^{1a} por medios convencionales, por ejemplo en hidroxi, alquiltiol (a través de tiol) y amino utilizando reacciones de acoplamiento catalizadas con metales, por ejemplo utilizando cobre como se menciona en Synlett (2003), 15, 2428-2439 y en Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449. R^{1b} halo tal como bromo puede introducirse mediante el método de M. A. Alonso et al, Tetrahedron 2003, 59(16), 2821. R^{1a} o R^{1b} halógeno tal como bromo puede convertirse en ciano por tratamiento con cianuro de cobre (I) en N,N-dimetilformamida. R^{1a} o R^{1b} carboxi pueden obtenerse por hidrólisis convencional de R^{1a} o R^{1b} ciano, y el carboxi puede convertirse en hidroximetilo por reducción convencional.

Los compuestos de Fórmula HA-N(R^{20})R^{2'} y (V) son compuestos conocidos o pueden prepararse de forma análoga a compuestos conocidos, véanse, por ejemplo, los documentos WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210,WO2004096982, WO2002050036,
WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 y WO06014580.

Como se muestra en el Esquema 6, las hidroxi-aminometilpirrolidinas de Fórmula (XIII) (HA-NH(R^{20})), A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son los dos CH_{2}, R^{4} y R^{7} son H y R^{8} es OH) pueden prepararse a partir del intermedio quiral doblemente protegido (XVI), separado por HPLC preparativa. El grupo protector de benciloxicarbonilo se elimina mediante hidrogenación para proporcionar (XV) y la función amino se convierte en una trifluoroacetamida (XIV). El grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) se elimina con HCl para proporcionar la sal hidrocloruro de pirrolidina (III).

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Esquema 6

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DMAP = 4-dimetilaminopiridina

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El intermedio (XVI) puede prepararse por el método general del Esquema 7:

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Esquema 7

22

Reactivos y condiciones: (a) Hidrocloruro de N-hidroxibencilamina, paraformaldehído, tolueno, EtOH, 80ºC; (b) Pd(OH)_{2}, H_{2} (50 psi), MeOH, temperatura ambiente; (c) Benciloxicarbonilo-succinimida, Et_{3}N, diclorometano, temperatura ambiente.

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En el Esquema 8, la aminometilpirrolidina de Fórmula (XVII) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son los dos CH_{2}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son todos H) puede prepararse a partir de aminometilpirrolidina protegida con Boc disponible en el mercado, y convertirse en trifluoroacetamida.

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Esquema 8

23

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

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El intermedio aminometilmorfolina de fórmula (XXI) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es O, cada uno de W^{1}, W^{2} y W^{3} es CH_{2}) se puede preparar a partir de un intermedio de diclorobencilo quiral (XXIII) (documento WO2003082835) (Esquema 9) protegiendo primero la función amino con un grupo protector de Boc (XXII), eliminando el grupo diclorobencilo mediante hidrogenación para proporcionar (XXI), protegiendo el átomo N de morfolina con un grupo benciloxicarbonilo (para permitir la purificación por cromatografía) (XX), e hidrogenación para lograr el derivado de morfolina requerido (XXI).

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Esquema 9

24

En los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de Fórmula (I).

Los compuestos útiles en la invención pueden formularse para su administración de cualquier manera conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros agentes antibacterianos, particularmente otros agentes contra la tuberculosis.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que tienen una forma adaptada para el uso oral o parenteral, y se pueden utilizar para el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, incluyendo seres humanos.

La composición se puede formular para su administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.

Las formulaciones de la presente invención se pueden presentar, por ejemplo, en forma de aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, y disolventes para facilitar la penetración de fármacos.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles. Tales vehículos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación en dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspensionantes, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro
glicérido.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyección y se puede esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y
sellarlo.

De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua al vacío. Después se cierra herméticamente el polvo liofilizado seco en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, salvo que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no se puede efectuar por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo de la vía de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 1000 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5-50 mg/kg por día. Convenientemente, la dosificación es de 5 mg/kg a 30 mg/kg por día.

El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o puede estar presente en la formulación combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

El agente o agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un agente útil para el tratamiento de la tuberculosis en un mamífero. Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos incluyen isoniazida, etambutol, rifampina, pirazinamida, estreptomicina, capreomicina, ciprofloxacino y clofazimina.

Cuando un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, se usa combinado con un segundo agente terapéutico activo frente a la misma patología, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la afección que se está tratando y de la edad y la afección del paciente, y en última instancia dependerá del criterio del médico o veterinario que asista al sujeto.

Las combinaciones se pueden presentar de forma conveniente para su uso en forma de una formulación farmacéutica. El uso de formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, constituye un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden administrarse de forma secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, por cualquier vía conveniente.

Cuando la administración es secuencial, se puede administrar primero el compuesto de la presente invención o el segundo agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de forma conveniente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.

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Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de Fórmula (I) contra Mycobacterium tuberculosis.

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Ejemplos y Sección experimental Generalidades Abreviaturas utilizadas en los ejemplos

ta = temperatura ambiente

MS = espectro de masas

ES = espectroscopía de masas por electropulverización

LCMS o LC-MS = Espectroscopia de masas por cromatografía líquida

HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución (Rt se refiere al tiempo de retención)

MDAP o Autoprep dirigida a masas = HPLC preparativa dirigida a masas (utilizando un espectrómetro de masas ZQ (Waters))

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Determinados reactivos también están abreviados en la presente memoria. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, THF se refiere a tetrahidrofurano, Pd/C se refiere a paladio sobre catalizador de carbono, DCM se refiere a diclorometano, Boc se refiere a terc-Butoxicarbonilo, MeOH se refiere a metanol.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN) se registraron a 400 ó 250 MHz, y se informaron los desplazamientos químicos en partes por millón (\delta) campo abajo del patrón interno de tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, a = ancho. CDCl_{3} es deuteriocloroformo, DMSO-d_{6} es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD_{3}OD es tetradeuteriometanol. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados.

MP-carbonato se refiere a carbonato de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (Argonaut Technologies). Las columnas Chiralpak AD y AD-H comprenden sílice para columnas preparativas (tamaño de partículas para AD-H 5 \mum y tamaño de partículas para AD 10 \mum 21 x 250 mm; tamaño de partículas para AD 20 \mum, 101,1 x 250 mm) recubiertas con Amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) (Chiral Technologies EE.UU.). La columna Chiralpak AS-H comprende tris [(S)-alfa-metilbencilcarbamato) de amilosa recubierto sobre sílice de 5 \mum. La columna Chiralpak IA comprende amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) inmovilizado en sílice de 5 \mum. Las columnas semi-preparativas de fase inversa Luna^{TM} C18 comprenden partículas de sílice recubiertas a alta densidad con cadenas alquilo C18 y tienen una buena estabilidad ácida con un amplio intervalo de pH (de pH 1,5 a pH 10). La columna SCX (Strong Cation eXchange) tiene ácido bencenosulfónico unido covalentemente a un soporte de sílice y como tal retiene fuertemente moléculas orgánicas altas en pKa (es decir, básicas) tales como aminas, que pueden liberarse posteriormente con exceso de amoniaco en un disolvente apropiado. Los tiempos de retención medidos dependen de las condiciones precisas de los procedimientos cromatográficos. Cuando se citan más adelante en los Ejemplos, son indicativos del orden de elución.

Las reacciones que involucran hidruros metálicos, entre ellos el hidruro de litio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro sódico, borohidruro sódico y triacetoxiborohidruro sódico se llevan a cabo en una atmósfera de argón.

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Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)

Método A

La DSC se realiza en un calorímetro diferencial de barrido de TA Instrument modelo Q100. La muestra se coloca y se pesa en un platillo A1 DSC. El platillo se sella utilizando la prensa manual proporcionada por el vendedor. La temperatura de la muestra se eleva en rampa de 25ºC a 300ºC a 15ºC/minuto.

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Método B

La DSC se realiza en un calorímetro diferencial de barrido de TA instruments Q1000. La muestra se pesa y se coloca en el platillo de DSC (los pesos de la muestra se registran en el gráfico de DSC). El platillo se sella aplicando presión manual y apretando y juntando entre sí cada parte del platillo (configuración de tapa floja). La temperatura de la muestra se eleva en rampa de 25ºC a 350ºC a 10ºC/minuto.

Difracción de rayos X en polvo (XRPD)

Método A

Sistema de difracción de detector de área general de PXRD

La muestra se barre utilizando los siguientes parámetros:

: Intervalo de barrido: 2-40 grados dos theta.

: Potencia del generador: 40 kV, 40 mA.

: Fuente de radiación: Cu Ka.

: Tipo de barrido: Barrido acoplado.

: Cantidad de cuadros: 3 cuadros.

: Tiempo por cuadro: 5 min.

: Oscilación de la muestra: oscilación de 0,1-0,5 mm dependiendo del tamaño de la muestra.

: Distancia del detector: 25 cm.

: Filtro/monocrómetro: Un solo espejo de Goebel.

: Tipo de detector: Difracción de detector de área general.

Método B

Difractrómetro para PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD con monocrómetro Alpha-1

La muestra se barre utilizando los siguientes parámetros:

: Intervalo de barrido: 2-40 grados dos theta.

: Potencia del generador: 40 kV, 45 mA.

: Fuente de radiación: Cu Ka.

: Tipo de barrido: Continuo.

: Duración del incremento: 30 segundos.

: Tamaño del incremento: 0,017 grados dos theta por etapa.

: Rotación de la muestra: tiempo de revolución 1 s.

: Óptica del haz incidente: ranuras soller de 0,04 radianes, ranura de divergencia automática.

: Óptica del haz difractado: ranuras automáticas (módulo X'celerator con monocrómetro Alpha-1), ranuras soller de 0,04 radianes.

: Tipo de detector: Philips X'Celerator.

Método C

Difractrómetro para PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD con monocrómetro Alpha-1

La muestra se barre utilizando los siguientes parámetros:

: Intervalo de barrido: 2-40 grados dos theta.

: Potencia del generador: 40 kV, 40 mA.

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: Fuente de radiación: Cu Ka.

: Tipo de barrido: Continuo.

: Duración del incremento: 10 segundos.

: Tamaño del incremento: 0,017 grados dos theta por etapa.

: Rotación de la muestra: tiempo de revolución 1 s.

: Óptica del haz incidente: ranuras soller de 0,04 radianes, ranura de divergencia a 0,25 grados, máscara de haz de 10 mm, ranura antidispersión a 0,5 grados.

: Óptica del haz difractado: ranuras fijas (módulo X'celerator), ranuras soller de 0,04 radianes.

: Tipo de detector: Philips X'Celerator RTMS (Múltiples franjas en tiempo real).

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Como pueden entender los químicos expertos, las referencias a preparaciones realizadas de forma similar a otras preparaciones, o mediante el método general de otras preparaciones, pueden abarcar variaciones en parámetros de rutina tales como tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios menores en las cantidades de reactivos, etc.

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Ejemplo 1 Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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25

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(a) (2E)-N-(3-Fluoro-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida

Se añadió una solución de cloruro de cinamilo (100 g, 610 mmol) en acetato de etilo (400 ml) a una mezcla agitada vigorosamente de 3-fluoro-2-metilanilina (75 g, 600 mmol), bicarbonato sódico acuoso saturado (850 ml), hielo (aprox. 100 g) y acetato de etilo (400 ml) a lo largo de 2 minutos. Después de 0,25 horas, la mezcla se filtró, lavándola con agua, salieron más sólidos del filtrado y así se filtró nuevamente. El sólido resultante se secó al vacío (\sim160 g, 100%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 256 (MH+).

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(b) 7-Fluoro-8-metil-2(1H)-quinolinona

Una suspensión de (2E)-N-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida (75 g, 305 mmol) en clorobenceno (400 ml) se trató lentamente con tricloruro de aluminio (163 g, 1,2 mol), con la temperatura <30ºC. La reacción se agitó vigorosamente y se calentó a 65ºC (temperatura interna) durante 1 hora y después a 75ºC (temperatura interna) durante 0,5 horas. La muestra se dejó enfriar (aprox. 40ºC) y después se añadió a exceso de hielo con agitación vigorosa. El precipitado resultante se aisló por filtración y lavado con agua. El secado al vacío proporcionó el producto (42,5 g, 79%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 178 (MH+).

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(c) 7-Fluoro-8-metil-2-(metiloxi)quinolina

Se suspendió 7-fluoro-8-metil-2(1H)-quinolinona (46 g, 260 mmol) en bruto en DMSO (300 ml), se calentó a 35ºC, después se trató con t-butóxido potásico (32 g, 286 mmol), en una atmósfera de argón (la temperatura interna se elevó a 45ºC). Después de 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (21 ml, 48 g, 338 mmol) a lo largo de 2 minutos. (La temperatura interna se elevó a 60ºC). Después de 30 minutos, la mezcla se añadió a agua (2 litros) y se extrajo con hexano (1,5 litros). El extracto hexano además se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se filtró a través de un tapón de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano:diclorometano (500 ml). La evaporación proporcionó el producto (36,8 g, 74%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 192 (MH+).

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(d) 8-(Bromometil)-7-fluoro-2-(metiloxi)quinolina

Una solución de 7-fluoro-8-metil-2-(metiloxi)quinolina (36,7 g, 192 mmol) en trifluorometilbenceno (500 ml) se trató con N-bromosuccinimida (37,6 g, 211 mmol) y peróxido de benzoílo (243 mg, 1 mmol) y se calentó a 70ºC (temperatura de baño de aceite) mientras se irradiaba con una lámpara de tungsteno de 120 vatios durante 1 hora. La mezcla enfriada se filtró, se lavó con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después se secaron. La solución se filtró a través de un tapón de sílice y se evaporó, proporcionando un sólido amarillo pálido (51,4 g, 99%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 271 (MH+).

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(e) [7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetonitrilo

Una solución de 8-(bromometil)-7-fluoro-2-(metiloxi)quinolina (22,6 g, 84 mmol) en DMF (600 ml) se trató con cianuro potásico (25 g, 385 mmol) y se calentó a 70ºC (temperatura de baño de aceite) durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se filtró a través de un tapón de sílice y se evaporó, proporcionando un sólido pardo pálido (17, 6 g, 97%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 217 (MH+).

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(f) [7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo

(i) Una solución de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetonitrilo (50 g, 0,231 mol) en metanol seco (850 ml) se trató con cloruro de trimetilsililo (100 ml; 0,78 mol) y se calentó a 79ºC durante 2,25 horas. La mezcla se evaporó y después se dividió en acetato de etilo (1 l) y agua (700 ml). La mezcla se filtró para eliminar el (7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-8-quinolinil)acetato de metilo y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con hidróxido sódico 2 N, agua (x 2), se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La reacción se repitió en la misma escala, como se ha indicado anteriormente.

Los productos de reacción combinados se cromatografiaron sobre gel de sílice (1,5 kg), eluyendo con diclorometano, para proporcionar (83,3 g; 72%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 250 (MH+).

(ii) El (7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-8-quinolinil)acetato de metilo recuperado (11 g, 46,8 mmol) se suspendió en metanol (20 ml), acetonitrilo (200 ml) y trietilamina (8 ml, 57 mmol), con agitación junto con (trimetilsilil)diazometano 2 M en hexanos (30 ml, 60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con DCM, para proporcionar una cantidad adicional de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo (10,8 g).

[Rendimiento total 81%].

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(g) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo

Una mezcla de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo (48 g; 0,193 mol), paraformaldehído (41 g; 1,37 mol), carbonato potásico (41 g; 0,295 mol) y cloruro de benciltrietilamonio (70 g; 0,307 mol) en ciclohexano (1,2 l) se calentó a 86ºC, con agitación vigorosa durante 5 horas. La mezcla se enfrió, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). La mezcla se filtró y se extrajo nuevamente con acetato de etilo (x 3). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (x 2) y salmuera y se secó. La reacción se repitió a la misma escala, como anteriormente, y los productos se combinaron y se evaporaron para proporcionar un sólido (97,9 g; rendimiento en bruto 97%), suficientemente puro (aprox. 90% por RMN) para la siguiente etapa. El otro 10% de material es principalmente material de partida.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 262 (MH+).

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(h) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo

Una solución de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (90% puro; 106 g, equivalente a 0,367 mol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (80,75 g; 0,404 mol) y 1,1,3,3,tetrametilguanidina (13 ml) en DMF seco (1,2 l) se calentó a 80ºC durante 2 horas y después a 50ºC durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató azeotrópicamente con tolueno y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con hexano y después acetato de etilo-hexano (1:1), proporcionando el producto (155,4 g; 92%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 462 (MH+).

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(i) (1-{2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (76 g, 0,165 mol) en tetrahidrofurano seco (900 ml) a -70ºC se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 196 ml, 0,196 mol) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora y después a 0ºC-10ºC durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente agua (18 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 33 ml, 0,196 mol), y agua (38 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 horas, después se añadieron éter y sulfato sódico y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Se filtró y evaporó y el residuo se cristalizó nuevamente a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido de color blanco en dos extracciones (57,7 g; 81%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 434 (MH+).

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(j) {1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de (1-{2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (67,35 g, 0,156 mol) en cloroformo (1 l) se trató con diisopropiletilamina (60 ml, 0,34 mol) y anhídrido metanosulfónico (32,6 g, 0,187 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se calentó a 65ºC durante 3 horas y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato sódico (2 x 1 l), salmuera (1 l), se secó y evaporó para proporcionar un sólido (54,75 g; 88%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 402 (MH+).

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(k) Enantiómeros E1 y E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Método A

Se disolvió {1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de
1,1-dimetiletilo (54,75 g, 0,14 mmol) en diclorometano (300 ml) y ácido trifluoroacético (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó a sequedad y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se trituró con éter para proporcionar un sólido rosa que se filtró, se lavó con más éter y se secó a 35ºC al vacío durante una noche para proporcionar un sólido (62,35 g; 110% - contiene exceso de TFA).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 302 (MH+).

El material racémico (como sal trifluoroacetato; 114 g) se separó mediante hplc quiral preparativa en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna de 20 \mum Chiralpak AD, eluyendo con 80:20:0,1- CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopro-
pilamina con Rt para E1 7,2 minutos y Rt para E2 8,3 minutos.

La recuperación fue E1 29,3 g (97,4% de ee) y E2 30,2 g (94,4% de ee).

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Método B

Se trató {1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (92 g, 229 mmol) con ácido clorhídrico concentrado (370 ml) y agua (300 ml) con enfriamiento externo en baño de hielo. La mezcla se agitó durante una noche, calentándola a la temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró al vacío a 50ºC durante 3 horas. El gel anómalo resultante se trituró con etanol (1 litro) y se agitó vigorosamente proporcionando un sólido de color blanco fino. Éste se aisló mediante filtración, lavándolo con éter (3 x 500 ml). El secado al vacío a 45ºC proporcionó un sólido de color blanco (70,56 g, 82%).

Se sometió 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémico, sal dihidrocloruro) (30 g) a cromatografía hplc preparativa en una columna Chiralpak AD de 20 \mum eluyendo con 80:20:0,1 de acetonitrilo:metanol:isopropilamina proporcionando el enantiómero E1 (Rt 3,6 minutos) en forma de un sólido blanquecino (9,42 g).

La trietilamina puede sustituirse por isopropilamina en la etapa de hplc preparativa.

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(l) Compuesto del título

Una mezcla de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E2, 67 mg, 0,22 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para la síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (37 mg) en diclorometano/metanol (3 ml/0,2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (141 mg, 0,66 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla se dividió en metanol al 5% en diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo varias veces con metanol al 5% en diclorometano y después los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0%-20% en DCM, después un gradiente al 20%-50% de metanol en acetato de etilo proporcionó la base libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (71 mg, 71%). \deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,55 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,08 (1H, dt), 2,22 (1H, dt), 2,45-2,55 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 2,95-3,05 (1H, d a), 3,78 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,28-4,35 (4H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,80-6,90 (2H, m), 7,40 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,10 (1H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 451 (MH+).

Este material se convirtió en el compuesto del título añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno en éter (86 mg).

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Ejemplo 2 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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26

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La base libre del enantiómero E1 (63 mg) se preparó a partir de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (64 mg) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (35 mg) por el método general del Ejemplo 1(l) (se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano), y mostró las mismas propiedades espectroscópicas de RMN y MS.

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol, seguido de evaporación a sequedad y trituración con éter, para proporcionar un sólido (61 mg).

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Ejemplo 3 Dihidrocloruro del Diastereómero 1 de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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27

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(a) 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Éste se preparó a partir de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato y [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 34(a) (Enantiómero 1 cis)) de acuerdo con el método general de los Ejemplos 1(h), 1(i), 1(j) y 1(k) proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco, racémico en el centro bencílico.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 318 (MH+).

El material (racémico en el centro bencílico) se separó mediante hplc quiral preparativa en los dos diastereómeros D1 y D2 de manera similar al Ejemplo 1(k). La fase estacionaria fue Chiralpak AD-H de 5 \mum, eluyendo con 50 :50:0,1- CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina, Rt para D1 3,0 minutos y Rt para D2 27 minutos.

La recuperación fue D1 222 mg (>99% de) y D2 123 mg (>99% de) de 400 mg de amina diasteromérica.

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(b) Compuesto del título

Una solución de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (222 mg, 0,7 mmol, diastereómero D1) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (115 mg, 0,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (445 mg, 2,1 mmol). Después de 1 día, la mezcla se evaporó y el residuo se trató y se cromatografió de manera similar al Ejemplo 1(l), proporcionando la base libre del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (202 mg, 62%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 2,70-2,95 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,25-4,35 (4H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, t), 6,85 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,65 (1H, m), 8,10 (1H, s).

Este material se convirtió en el compuesto del título (220 mg) disolviéndolo en diclorometano y después añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno en éter de manera similar al Ejemplo 1.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

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Ejemplo 4 Dihidrocloruro del Diastereómero 2 de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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28

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La base libre del compuesto del título (93 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (diastereómero D2) (122 mg) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (64 mg) por el método general del Ejemplo 3 (se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano), proporcionando material con los mismos datos espectroscópicos de RMN y MS que el Ejemplo 3.

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (87 mg).

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Ejemplo 5 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-({(3R,4S)-3-hidroxi-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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La base libre del compuesto del título (41 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) con un rendimiento de 55% mediante el método general del Ejemplo 3(b).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,87 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 5,75 (2H, s), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,25 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,65 (1H, m), 8,00 (1H, s).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 469 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dihidrocloruro del título de manera similar al Ejemplo 1.

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Ejemplo 6 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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La base libre del compuesto del título (12 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (122 mg) y 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 58(d)) (75 mg) con un rendimiento de 6% mediante el método general del Ejemplo 3(b).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,78 (2H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,40-4,55 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,95 (1H, t), 7,16 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,90 (1H, d).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 497 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dihidrocloruro del título (9 mg) de manera similar al Ejemplo 1.

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Ejemplo 7 Dihidrocloruro de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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(a) Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo

Una solución de trifenilfosfina (39,3 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató a 0ºC con (E)-1,2-diazendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (30 ml, 152 mmol). Después de 10 minutos, se añadió acetato de [5-({[4-(metoxi)fenil]metil}oxi)-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil]metilo (33,5 g, 110 mmol) (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 60(c)). Después de 10 minutos, se añadió alcohol bencílico (13 g, 120 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20-40% proporcionaron un aceite (26,3 g, 67%) (que contenía algo de óxido de trifenilfosfina como impureza).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 394 (MH+).

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(b) Acetato de {5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo, sal trifluoroacetato

Una solución de acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo (que contiene óxido de trifenilfosfina como una impureza) (20 g, 50,8 mmol) en diclorometano (500 ml) se trató con trietilsilano (10 ml, 62,6 mmol). Se añadió una solución de ácido trifluoroacético (35 ml, 0,45 mol) en diclorometano (200 ml) a lo largo de 1 hora. Después de 2 horas, la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo - hexano al 50-100%, y después metanol - DCM al 5-10% proporcionando un sólido, la sal TFA en una mezcla 1:1 con óxido de trifenilfosfina (8,33 g).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 274 (MH+).

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(c) Acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo

Una solución de trifenilfosfina (24,1 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató a 0ºC con (E)-1,2-diacendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (18,1 ml, 92 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron una solución de la sal trifluoroacetato de acetato de 5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo como una mezcla 1:1 con óxido de trifenilfosfina (23,8 g, 61,3 mmol) y trietilamina (8,6 ml, 61,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 30 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 minutos más. Se añadió (2-hidroxietil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (9,5 ml, 61,3 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en petróleo proporcionó un aceite (40,2 g). El aceite (40,2 g) se disolvió en EtOH (300 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbón (20 g) durante 16 horas. La mezcla se filtró y evaporó para proporcionar un aceite amarillo (44,4 g).

Una solución del aceite amarillo (44,4 g) en diclorometano (500 ml) se trató con trietilamina (9,41 ml) y después con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (21,9 g). Después de 16 horas, la mezcla se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 0-100% proporcionó un aceite incoloro (19,7 g, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 459 (MH+).

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(d) 7-[(Acetiloxi)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (1,58 g, 3,4 mmol), (\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) (110 mg, 0,2 mmol), acetato de paladio (II) (25 mg, 0,1 mmol) y carbonato de cesio (1,57 g, 4,8 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó a 100ºC en una atmósfera de argón durante 16 horas y después se filtró y se evaporó. (Véase S. L. Buchwald, Org. Letts., 1999, 1, 35-37; para el procedimiento). El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 0-100%, para proporcionar un sólido de color blanco (0,84 g, 79%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 309 (MH+).

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(e) 7-(Hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 7-[(acetiloxi)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
(08,4 g, 2,7 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se trató con una solución de hidróxido sódico 2 M (2,72 ml, 5,4 mmol). Después de 0,5 horas, la mezcla se concentró hasta un volumen de 5 ml y después se dividió en acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro (0,78 g, 105%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 267 (MH+).

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(f) 7-Formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 7-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,78 g, 2,9 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con óxido de manganeso (IV) (2,02 g, 23,3 mmol) y se agitó durante una noche. La filtración y la evaporación proporcionaron un sólido de color blanco (0,62 g, 81%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 265 (MH+).

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(g) 7-[({(3R,4S)-1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) se hizo reaccionar con 7-formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (40 mg) por el método general del Ejemplo 3(b) proporcionando, después de cromatografía, y de eluir con metanol al 0-20% en diclorometano, un sólido de color blanco (62 mg, 69%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 566 (MH+).

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(h) Compuesto del título

Una solución de 7-[({(3R,4S)-1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (62 mg) en diclorometano (1,5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml). Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente con tolueno. La sal trifluoroacetato residual se convirtió en la base libre en bruto agitando con un exceso de base de MP-resina de carbonato a pH 7, filtrando y evaporando a sequedad. Se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M al 10-40%/metanol en diclorometano, seguido de otra purificación en un sistema de hplc de fase inversa con recolección dirigida a masa (MDAP) (eluyente acetonitrilo/agua/ácido fórmico, controlando para m/z 466), proporcionando un sólido de color blanco (35 mg, 62%).

\deltaH (d-6 metanol, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,50 (2H, t), 4,00 (2H, s), 4,05 (2H, s), 4,20 (2H, t), 4,40-4,55 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,72 (1H, s), 7,00 (1H, t), 7,60 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,95 (1H, d).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 466 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dihidrocloruro del título (22 mg) de manera similar al Ejemplo 1.

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Ejemplo 8 Dihidrocloruro de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

32

(a) Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo

Se disolvió acetato de (5-({[4-(metoxi)fenil]metil}oxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (para una síntesis, véase el documento WO2004058144 Ejemplo 60(d)) (10 g, 23 mmol) en acetonitrilo (400 ml) y se añadió trietilamina (65 ml) y yoduro de cobre (I) (0,44 g, 2,3 mmol). La mezcla se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadieron trimetilsililacetileno (10 ml, 69 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,645 g, 0,9 mmol) y la mezcla se calentó a 45ºC durante 18 horas. Después, la mezcla se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y secó (sulfato sódico).

La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20 - 75% en éter de petróleo 40-60, proporcionó un aceite (8,45 g, 96%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 384 (MH+).

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(b) Trifluoroacetato de acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo

Se trató acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo (8,45 g, 22 mmol) en diclorometano (70 ml) con ácido trifluoroacético (9,4 ml) y trietilsilano (3,33 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano al 2-8%. Esto proporcionó un aceite (10 g, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 264 (MH+).

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(c) Acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo

Se disolvió acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo, trifluoroacetato) (10 g, 22 mmol) en piridina (200 ml) y se trató con yoduro de cobre (I) (5,2 g, 27 mmol), después se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Esta mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los residuos de cobre. La capa orgánica se separó del filtrado, se secó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10%-60% en éter de petróleo 40-60. Esto proporcionó el acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1,15 g, 27%) y un producto menos polar, el acetato de [2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metilo (1,3 g, 23%), en forma de aceites.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 192 (MH+) y MS (electropulverización de iones positivos) m/z 264 (MH+).

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(d) Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol

Una solución de acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1,15 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se trató con hidróxido sódico 2 M (12 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron y después se evaporaron a sequedad. Esto proporcionó un aceite (0,63 g, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 150 (MH+).

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(e) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol

Se disolvió furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,29 g, 8,7 mmol) en etanol (50 ml) y se hidrogenó a S.T.P (temperatura y presión estándar) sobre paladio al 10% en pasta de carbón durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó a sequedad, para proporcionar (1,31 g, 100%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 152 (MH+).

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(f) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído

Se disolvió 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,31 g, 8,7 mmol) en diclorometano (100 ml), se trató con dióxido de manganeso (IV) (6 g, 69 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La filtración a través de tierra de diatomeas y la evaporación del filtrado a sequedad proporcionaron un aceite (0,9 g, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 150 (MH+).

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(g) Compuesto del título

La base libre del compuesto del título (65 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) y 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (23 mg) con un rendimiento de 91% por el método general del Ejemplo 3(b).

\deltaH (d-6 metanol, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,50 (2H, t), 4,10-4,20 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,50 (2H, t), 4,60 (2H, t), 6,60 (1H, d), 7,00 (1H, t), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 451 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dihidrocloruro del título (46 mg) de manera similar al Ejemplo 1.

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Ejemplo 9 Dihidrocloruro de 9-Fluoro-1-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

33

La base libre del compuesto del título (12 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) y 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO2003087098, Ejemplo 307(f) (sinónimo 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxaldehído)) (27 mg), con un rendimiento de 16% mediante el método general del Ejemplo 3(b).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,30 (4H, m), 2,40-2,75 (5H, m), 2,80-3,10 (3H, m), 3,95-4,10 (3H, m), 4,45 (2H, m), 6,65 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,00 (1H, dd), 7,35-7,45 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,30 (1H, s a).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 478 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dihidrocloruro del título (8 mg) de manera similar al Ejemplo 1.

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Ejemplo 10A Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

34

(a) 3,4,6-Tricloropiridazina

Ésta se preparó mediante una ligera variación del método de Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79.

Se suspendió sal sulfato de hidrazina (51 g) en agua (250 ml), se calentó a reflujo y se añadió gota a gota anhídrido bromomaleico (90,38 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se repitió con 29 g de sulfato de hidracina, 53 g de anhídrido bromomaleico y 130 ml de agua. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona y se secaron a vacío como una extracción combinada, para proporcionar 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona en forma de un sólido de color blanco (113 g).

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El sólido en dos extracciones se trató con oxicloruro de fósforo (2 x 200 ml) y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces más con DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron. Este residuo se disolvió nuevamente en diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice (300 g) (DCM como eluyente) para proporcionar un sólido de color blanco (101,5 g, 87%).

(El análisis por LC/MS mostró aprox. 20-30% de impurezas, isómeros de bromo-dicloropiridazina).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 228/229/231 (MH+), bromo-dicloropiridazina.

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(b) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol

Una solución de etilenglicol (55 ml) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató a aproximadamente 0ºC (enfriamiento en baño de hielo) con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 5,9 g) durante 40 minutos. Después de que se completara la adición, se añadió en porciones 3,4,6-tricloropiridazina que contenía isómeros de bromo-dicloropiridazina como impureza (27 g), se lavó con más THF seco (50 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró (hasta 1/3 del volumen), después se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (5 veces) y acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron y el sólido se retiró por filtración y se lavó con CHCl_{3} (x 3) y se secó al vacío durante una noche a 40ºC, proporcionando un sólido de color blanco (25,5 g, 83%), que contenía algo de derivado de bromo (10-15%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 209/211 (MH+).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo.

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(c) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Una solución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol que contenía algo de derivado de bromo (15,46 g; 0,0703 mol) en dioxano seco (1,2 l) se trató con hidruro de litio (2,3 g; 0,28 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de argón y después se calentó a 110ºC durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con dioxano húmedo y después con agua enfriada con hielo. La solución se evaporó hasta alcanzar la mitad del volumen, se llevó a un valor de pH 8 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó a sequedad. Se añadió agua y el residuo se extrajo 5 veces con cloroformo, se secó (sulfato sódico) y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco (12,4 g, aprox. 77%) (que contenía aprox. 15% de una especie de bromo).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+).

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(d) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina que contiene aprox. 15% de una especie de bromo (13,6 g, 0,079 mol) en dimetoxietano (400 ml) se desgasificó en una atmósfera de argón durante 10 minutos y después se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 g), carbonato potásico (10,33 g), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano y piridina (11,32 g) y agua (55 ml). La mezcla se calentó a 95ºC durante 48 horas, se enfrió y se evaporó a sequedad. La mezcla se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo (5 veces) con DCM. Los extractos se secaron (sulfato sódico), se evaporaron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo-hexano al 0-100%, proporcionando el producto (6,43 g, 50%); [también algunas fracciones impuras (1,8 g)].

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 165 (MH+).

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(e) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Método A

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (11,58 g) en dioxano/agua (600 ml/180 ml) se enfrió en hielo y se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (4% p/v, 25 ml) y peryodato sódico (43 g). Esta mezcla se dejó calentar a ta y después de 7 horas con agitación y la mezcla se evaporó a sequedad y se trató azeotrópicamente con dioxano. Se añadieron gel de sílice, dioxano y cloroformo y la mezcla se evaporó a sequedad durante una noche, después se añadió a una columna de sílice (400 g) y se cromatografió, eluyendo con cloroformo y después con acetato de etilo al 0-100% en hexano, para proporcionar un sólido de color blanco (7,55 g, 64%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 167 (MH+).

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Método B

(i) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo

Se burbujeó monóxido de carbono a través de una mezcla de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,58 mmol) y n-butanol (2,5 ml) durante 10 minutos y después se añadieron cloruro de paladio (II) (5 mg, 0,03 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (24 mg, 0,06 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 ml, 0,64 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 5 horas en una corriente de monóxido de carbono, se dejó enfriar y después se evaporó. La cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 75% en hexano proporcionó un producto ligeramente impuro (99 mg). Este material se tomó en acetato de etilo y se filtró eliminando una pequeña cantidad de sólido amarillo insoluble. La evaporación del filtrado proporcionó el producto (90 mg, 65%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 239 (MH+).

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(ii) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una solución de 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo (570 mg, 2,39 mmol) en THF (10 ml) se enfrió de aproximadamente -50 a -40ºC (baño de refrigeración de dióxido de carbono sólido/acetonitrilo) y se trató con una solución en tolueno de hidruro de di-isobutilaluminio (1 M; 4,6 ml, 4,6 mmol). Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 12 gotas) seguido por DCM (10 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a -40ºC y después se dejó calentar su temperatura. Se añadió sulfato sódico y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr lavando tres veces con 1:1 de THF:DCM y los filtrados combinados se evaporaron. La cromatografía sobre 10 g de sílice eluyendo con metanol al 0%-20% en DCM proporcionó el producto (290 mg, 73%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 167 (MH+).

Un procedimiento de trabajo alternativo comprende interrumpir la reacción con metanol en vez de con hidróxido sódico y DCM. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, después se disolvió en DCM y se añadió agua para formar un precipitado con apariencia de gel. Se añadió HCl concentrado y la mezcla se agitó y después se dividieron las fases y se separaron. Se añadió sal a la fase acuosa seguido de DCM, agua y metanol. Después de agitar, las capas se separan, la acuosa se extrajo con DCM y todos los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio.

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Método C

(i) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbonitrilo

Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (2 g, 11,6 mmol) en DMF (40 ml) se desgasificó en una atmósfera de argón durante 10 minutos y después se añadieron cianuro de cinc (II) (0,82 g, 7 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (0) (266 mg) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (322 mg). La mezcla se calentó a 120ºC durante una noche y después se evaporó a sequedad. El residuo se dividió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y DCM, extrayendo 3 veces con DCM. La fase de DCM se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se evaporó. La cromatografía en una columna de sílice de 50 g con acetato de etilo al 0-100% en hexano proporcionó el producto (1,5 g, 79%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 164 (MH+).

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(ii) 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo

Se suspendieron 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbonitrilo (0,5 g, 3,1 mmol) y carbonato de cesio (1,5 g, 4,6 mmol) en n-butanol (5 ml). Después de 5 horas de agitación, se añadió ácido clorhídrico (0,1 M, 15 ml) y después se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que se logró un pH 3-3,5. Después de 1 hora (se añadió más ácido clorhídrico hasta que el pH no subió más), la mezcla de reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron sobre sulfato sódico y después se evaporaron a sequedad. La cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano proporcionó el producto (0,55 g, 77%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 239 (MH+).

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(iii) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Se redujo 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo al compuesto del título de manera similar al Método B (ii) anterior.

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Método D

Se puede convertir 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina en amida de morfolina mediante el tratamiento con morfolina y CO, catalizado con PdCl_{2} y ligando (tal como difenilfosfinoferroceno) en un disolvente adecuado como butironitrilo. Después, la amida se redujo en el carbaldehído mediante reducción con hidruro de di-isobutilaluminio.

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(f) Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Método A)

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (16,5 g, 55 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (10,0 g, 60,3 mmol) en diclorometano/metanol (220 ml/60 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (29 g, 135 mmol). Se eliminó el baño de refrigeración. Después de 3 horas, se añadió más 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (1,5 g, 9,1 mmol) y se agitó durante una noche. Se añadió más aldehído (1,5 g, 9,1 mmol) y después de 1 hora, se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (2,5 g, 11,8 mmol). Después de dos horas más, la mezcla se añadió lentamente a una solución de bicarbonato sódico (250 ml) agitada vigorosamente. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con metanol al 15% en diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-25% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (base libre) en forma de un sólido amarillo (18,1 g, 73%).

\deltaH (d6-DMSO, 250 MHz) 1,20-1,35 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,92 (1H, t), 2,10 (1H, t), 2,30-2,40 (1H, m), 2,52 (1H, m, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2,65 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, m), 4,20 (1H, dd), 4,35 (1H, dd), 4,40 (2H, m), 4,48 (2H, m) 6,50 (1H, d), 7,00 (1H, t), 7,60 (1H, dd), 7,91 (1H, d).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 452 (MH+).

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(g) Enantiómero E1 y E2 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Método B)

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (base libre racémica con algo de sal TFA) (3,5 g, 11,63 mmol que se asume es todo base libre) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (1,93 g, 11,63 mmol) en DMF (50 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (6,1 g, 29 mmol). El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso (\sim20 ml) y agua (200 ml), se enfrió a 0ºC y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para dar la base libre del racemato en forma de un sólido (3,6 g; 69%).

Éste se separó mediante hplc quiral preparativa en dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD de 20 \mum, eluyendo con 80:20:0,1- CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina con Rt para E1 10,2 min y Rt para E2 12,4 min.

La recuperación de E1 fue 1,3 g (98% de ee), y de E2 fue 1,3 g (96% de ee).

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(h) Compuesto del título

La base libre del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (\sim100 mg) se convirtió en la sal dihidrocloruro (132 mg) de forma similar al Ejemplo 1.

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Ejemplo 10B Monohidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Método A

La base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (55,6 g; 0,123 mol) se suspendió en etanol absoluto (700 ml), se calentó a reflujo para proporcionar una solución completa, después se enfrió a 67ºC y se añadió en una porción ácido clorhídrico acuoso 6,0 N (20,5 ml; 0,123 mol). La solución se mantuvo durante aproximadamente 2 minutos y después comenzó la cristalización. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se enfrió a 3ºC y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con etanol frío (100 ml) y se secó a 50ºC durante 18 horas a alto vacío para proporcionar 57,2 g. Se puede usar HCl 1 M en dioxano en lugar de HCl acuoso.

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Método B

la base libre del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (3,9 g; 8,64 mmol) durante 30 minutos a 25ºC se suspendió en acetona (66 ml). A esta suspensión se le añadieron unos pocos cristales seminales del compuesto del título, seguidos por una solución de HCl 1,0 M en dioxano (8,64 ml; 1,0 equiv.) La agitación se continuó durante 18 horas. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con acetona fría. El sólido blanquecino resultante se secó a 0,5 mm, 50ºC, 4 horas, para proporcionar 4,07 g (96%) del compuesto del título.

Monohidrocloruro del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 249ºC. (DSC Método A).

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Ejemplo 10C 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirro-lo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona. Sal mono-4-metilbencenosulfonato del Enantiómero E1

(a) Una suspensión de la base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina (244 mg, 0,54 mmol) y acetonitrilo (4 ml) se agitó durante 30 minutos y después se trató con una solución de ácido toluensulfónico en THF (1 M, 0,54 ml, 0,54 mmol) y se mantuvo durante una noche. El sólido se filtró para proporcionar 317 mg del compuesto del título. El sólido puede lavarse con acetonitrilo y secarse a 50ºC en una corriente lenta de nitrógeno proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

(b) La base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (1,0 g; 2,21 mmol) se suspendió durante 30 minutos a 25ºC en acetonitrilo (15 ml). A esta suspensión se le añadieron unos pocos cristales seminales del compuesto del título, seguidos por una solución de ácido p-toluensulfónico 1,0 M en THF (2,21 ml; 1,0 equiv.). La agitación se continuó durante 18 horas. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo frío. El sólido de color blanco resultante se secó a 0,5 mm, 50ºC, durante 4 horas, para proporcionar 1,14 g (83%) del compuesto del título. Se puede utilizar acetona en lugar de acetonitrilo y THF para proporcionar un rendimiento similar del producto.

Sal monosulfonato de 4-metilbenceno del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 245ºC. (DSC Método A).

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Ejemplo 10D Sal monobenzoato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Se añadió acetonitrilo (10 ml) para cristalizar el enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, base libre 1 (458,0 mg). A la suspensión se le añadió ácido benzoico (1,0 equivalente, solución 1,0 M en tetrahidrofurano). La suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, los sólidos se filtraron y se secaron en una estufa de vacío a 50ºC durante una noche para proporcionar aproximadamente 512,5 mg del compuesto del título.

Sal monobenzoato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 154ºC. (DSC Método A).

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Ejemplo 10E Sal mono (2E)-2-butenodioato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (a) Anhidrato I

Se añadió etanol (60 ml) a la base libre del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina (2,052 g). La suspensión se calentó a 50ºC durante 60 minutos, durante los cuales la base libre cristalina se disolvió completamente en el disolvente. A la solución se le añadió ácido fumárico (1,0 equivalente, 527,5 mg). La solución se calentó otra vez a 50ºC durante 10 horas y se volvió a enfriar a la temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó en una estufa de vacío a 50ºC con un suave proceso de purga con nitrógeno. El rendimiento del anhidrato de la sal fumarato cristalino fue de 94% (2,4275 g).

El ácido fumárico se puede disolver en DMSO antes de la adición, y si se añaden cristales seminales a la solución de base libre, preferentemente éstos se añaden inmediatamente antes de la adición del ácido fumárico.

Anhidrato I de la sal mono-(2E)-2-butenedioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 227ºC, pico de fusión 228ºC (DSC Método A).

Picos XRPD (valores dados en grados dos theta): 7,9 \pm 0,2 (2\theta), 8,9 \pm 0,2 (2\theta), 9,5 \pm 0,2 (2\theta), 10,5 \pm 0,2 (2\theta), 11,7 \pm 0,2 (2\theta), 17,5 \pm 0,2 (2\theta), 17,8 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método A).

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(b) Trihidrato

(i) Se cargaron 2,224 g de la sal mono (2E)-2-butenedioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona en un reactor de 50 ml. Se cargaron 9 volúmenes de acetona y 3 volúmenes de agua en el reactor. La solución se calentó a 60ºC. Se cargaron 4 volúmenes adicionales de acetona y 3,6 volúmenes de agua. Se observó disolución a 60ºC. Se enfrió a 45ºC. Se mantuvo a 45ºC durante 1 hora. Se enfrió a 0ºC. Se aisló el sólido a 0ºC. Se enjuagó el sólido con acetona. Se secó al vacío a 30ºC.

(ii) Se cargaron 65 g de la sal mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona en un reactor de 1 l. Se cargaron 4 volúmenes de acetona y 4 volúmenes de agua en el reactor. La solución se calentó a 55ºC. Se enfrió a 50ºC y se sembró con 1% (p/p) de gérmenes de trihidrato. Se mantuvo a 50ºC durante 1 hora. Desde 50ºC, se enfrió a 40ºC a lo largo de 100 minutos. Desde 40ºC, se enfrió a 25ºC a lo largo de 60 minutos. Desde 25ºC, se enfrió a 0ºC a lo largo de 30 minutos. Se cargaron 6 volúmenes de acetona a la suspensión, mientras se calentaba la suspensión a 2ºC. Se aisló el sólido a 2ºC. Se enjuagó el sólido con 5 volúmenes de acetona. Se secó al vacío a 35ºC durante una noche. El rendimiento final fue de 58 g de trihidrato.

Sal mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, trihidrato: Una fusión/deshidra-
tación amplia endotérmica entre 50-150ºC, seguido de un inicio de fusión brusco a 222ºC (DSC Método A). Picos XRPD (valores dados en grados dos theta): 5,7 \pm 0,2 (2\theta), 6,7 \pm 0,2 (2\theta), 8,1 \pm 0,2 (2\theta), 9,3 \pm 0,2 (2\theta), 9,9 \pm 0,2 (2\theta), 11,0 \pm 0,2 (2\theta), 11,5 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método B).

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(c) Anhidrato II

La sal mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona trihidrato se secó en una estufa de vacío a 80ºC para proporcionar el anhidrato II del título.

Anhidrato II de la sal mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 225ºC, pico de fusión 227ºC \DeltaH_{f} 137J/g. (DSC Método B).

Picos XRPD (valores dados en grados dos theta): 6,1 \pm 0,2 (2\theta), 10,5 \pm 0,2 (2\theta), 10,9 \pm 0,2 (2\theta), 16,0 \pm 0,2 (2\theta), 18,3 \pm 0,2 (2\theta), 21,0 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método C).

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(d) Dihidrato

Se añadió metanol:agua al 5% en vol (0,5 ml) a la base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina (\sim30 mg). La suspensión resultante, a una velocidad de vórtice de 750 rpm, se mantuvo a 40ºC durante 1 hora y después se cicló su temperatura desde 0-40ºC durante \sim48 horas (rampa a -1ºC/minuto a 0ºC, se mantuvo durante 1 h, +1ºC/min a 40ºC, se mantuvo durante 1 h). Finalmente la temperatura del producto se sometió a una rampa de -1ºC/min a 23ºC y se mantuvo durante 1 h a una velocidad de vórtice de 500 rpm. Los sólidos resultantes y el sobrenadante se separaron por filtración a temperatura ambiente y se colocaron en un frigorífico y se dejaron enfriar a \sim4ºC durante una noche. El sobrenadante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se dejó evaporar lentamente en condiciones ambientales de laboratorio produciendo mediante las mismas el sólido dihidrato.

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Sal mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona dihidrato: una fusión/deshidrata-
ción amplia endotérmica entre 20\sim120ºC, seguido de un inicio de fusión brusco a 173ºC (DSC Método A).

Picos XRPD (valores dados en grados dos theta): 6,1 \pm 0,2 (2\theta), 6,9 \pm 0,2 (2\theta), 7,9 \pm 0,2 (2\theta), 10,6 \pm 0,2 (2\theta), 12,2 \pm 0,2 (2\theta), 12,9 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método A).

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Ejemplo 11 Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxno[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

35

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E2) (100 mg, 0,33 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (56 mg, 0,332 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (216 mg, 0,997 mmol) durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con bicarbonato sódico acuoso, se extrajo con metanol al 10% en diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un sólido de color blanco (101 mg, 66%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 452 (MH+).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (114 mg).

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Ejemplo 12 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 9-Fluoro-1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

36

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (50 mg; 0,17 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase el documento WO2004058144 Ejemplo 1(l)) (30 mg; 0,17 mmol) en diclorometano/metanol (5 ml/0,5 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (212 mg, 1,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml) y la mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño. El sólido resultante se recogió y se lavó con agua para proporcionar la base libre (60 mg; 79%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 464 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 250 MHz) 1,52 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,10 (1H, t), 2,25 (1H, t), 2,48-2,71 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,10 (m, parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, m), 4,48 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,90 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,75 (1H, d).

La base libre en metanol/DCM se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (60 mg).

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Ejemplo 13 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

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37

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(a) (2E)-N-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida

Se añadió una solución de cloruro de cinamilo (89,6 g, 536 mmol) en acetato de etilo (400 ml) a una mezcla agitada vigorosamente de 3-bromo-2-metilanilina (99,8 g, 536 mmol), bicarbonato sódico acuoso saturado (850 ml), hielo (aprox. 100 g) y acetato de etilo (400 ml). Después de 1 hora, la mezcla se concentró (eliminando la mayoría del acetato de etilo) y se filtró. El residuo se suspendió nuevamente en una solución de metanol al 5% en agua (500 ml), se agitó durante 1 hora, se filtró y se secó al vacío (170 g, 100%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 317 (MH+).

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(b) 7-Bromo-8-metil-2(1H)-quinolinona

Una suspensión de (2E)-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida (50 g, 160 mmol) en clorobenceno (206 ml) se trató lentamente con tricloruro de aluminio (128 g, 960 mmol). La reacción se calentó a 125ºC durante 0,5 horas, en una atmósfera de argón. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y después se añadió a hielo en agua (aprox. 2 l). La mezcla se filtró y el sólido resultante se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar un sólido blanquecino (59,2 g, cant.).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 239 (MH+).

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(c) 7-Bromo-8-metil-2-(metiloxi)quinolina

7-bromo-8-metil-2(1H)-quinolinona (25 g, 105 mmol) en bruto se suspendió en DMSO (138 ml), después se trató con t-butóxido potásico (11,8 g, 115 mmol), en una atmósfera de argón (la temperatura interna estuvo estable a 30ºC). Después de 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (8,5 ml, 136 mmol) (la temperatura interna se elevó hasta 40ºC y se fijó en 35ºC después de 10 minutos). La mezcla de reacción se agitó a 35ºC durante 30 minutos. La mezcla se añadió a agua (1 l) y se extrajo dos veces con hexano (2 x 300 ml). Los extractos de hexano se lavaron adicionalmente con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido (19,3 g, 73%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 253 (MH+).

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(d) 7-Bromo-8-bromometil-2-(metiloxi)quinolina

Una solución de 7-bromo-8-metil-2-(metiloxi)quinolina (19,3 g, 76,6 mmol) en trifluorometilbenceno (292 ml) se trató con N-bromosuccinimida (27,3 g, 153,2 mmol) y peróxido de benzoílo (117 mg) y se calentó a reflujo mientras se irradiaba con una lámpara de tungsteno de 100 vatios durante 2 horas. La mezcla enfriada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano al 0-100% en éter de petróleo proporcionando un sólido blanco (23,2 g, 91%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 332 (MH+).

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(e) 7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetonitrilo

Una solución de 7-bromo-8-bromometil-2-(metiloxi)quinolina (19,3 g, 58,3 mmol) en DMF (345 ml) se trató con cianuro potásico (15,2 g, 233 mmol) y se agitó a 25ºC durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo oscuro se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano al 0-100% en éter de petróleo proporcionando un sólido de color blanco (12,8 g, 79%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 277 (MH+).

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(f) [7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo

Una solución de 7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetonitrilo (12,8 g, 46,2 mmol) en metanol seco (200 ml) se trató con cloruro de trimetilsililo (20 ml; 157,1 mmol) y se calentó a 60ºC durante 3 horas. El metanol se evaporó parcialmente al vacío. Se añadió agua (60 ml) y después carbonato potásico sólido (13 g). La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se pusieron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con diclorometano, proporcionando un sólido de color blanco (13,1 g, 91%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 311 (MH+).

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(g) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo

Una mezcla de [7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo (13,1 g; 42,2 mol), paraformaldehído (8,8 g; 295 mmol), carbonato potásico (5,8 g; 63 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (15,4 g; 67,6 mmol) en ciclohexano (275 ml) se calentó a 85ºC, con agitación vigorosa durante 18 horas. Se añadieron más paraformaldehído (8,8 g; 295 mmol), carbonato potásico (2,9 g; 29,5 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (7,7 g; 33,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 5 horas más y después a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío proporcionando un sólido de color blanco (12,4 g, 91%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 323 (MH+).

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(h) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-((2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo

Una solución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (1 g, 3,1 mmol), (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO 2004058144 Ejemplo 99(h)) (2,2 g; 6,2 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (15 gotas) en DMF seco (9,5 ml) se calentó a 90ºC durante 24 horas y después a 100ºC durante 23 horas más. La mezcla se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano, proporcionando un aceite amarillo (1,7 g; 81%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 672 (MH+).

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(i) (1-{2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piri-din-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-((2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)
{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amina)-1-piperidinil]propanoato de metilo (1,7 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (18,5 ml) a -78ºC se trató con una solución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1 M, 3 ml, 3 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora y después se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió una solución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1 M, 3 ml, 3 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico saturado y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 1-40% en diclorometano, proporcionando un sólido amarillo (835 mg, 51%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 644 (MH+).

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(j) {1-[(9-Bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de (1-{2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (835 mg, 1,29 mmol) en cloroformo (17 ml), a 0ºC, en una atmósfera de argón, se trató con diisopropiletilamina (0,48 ml, 2,85 mmol) y anhídrido metanosulfónico (271 mg, 1,55 mmol) en cloroformo (3 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a \sim10 ml y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-30% en acetato de etilo, proporcionando un aceite incoloro (641 mg, 58%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 612 (MH+).

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(k) {1-[(9-Ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de {1-[(9-bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (461 mg, 0,75 mmol) y cianuro de cobre (I) (16 mg, 1,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,2 ml) se calentó a 140ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se dividió en diclorometano/amoniaco concentrado/salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo de aceite pardo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando un aceite amarillo (203 mg, 48%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 558 (MH+).

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(l) Compuesto del título

Una solución de {1-[(9-ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (203 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (9 ml) se trató con ácido trifluoroacético (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol:diclorometano (20 ml) y se trató con MP-resina de carbonato (3 mmol/g). Después de 30 minutos, la mezcla se filtró al vacío. El filtrado se evaporó a sequedad proporcionando la base libre en forma de un aceite incoloro (141 mg, 85%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,55 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,1-2,4 (2H, m), 2,5 (2H, dt), 2,8 (1H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,79 (2H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,25-4,35 (4H, m), 4,43-4,60 (2H, m), 6,84 (1H, d), 7,34-7,36 (2H, d), 7,47-7,51 (1H, d), 7,71-7,74 (1H, d), 8,10 (1H, s).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 458 (MH+).

El material racémico (como base libre; 200 mg) se separó mediante HPLC preparativa quiral en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD 5 \mum, eluyendo con 50:50:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:isopropilamina con un Rt para E1 de 7 min y un Rt para E2 de 13,8. La recuperación fue para E1 de 80 mg (puro >99,5%) y para E2 de 86 mg (puro >99,4%).

El enantiómero E1 se convirtió en la sal dihidrocloruro disolviendo la base libre en una pequeña cantidad de metanol y un exceso de una solución de ácido clorhídrico 6 N. Después, la solución se evaporó al vacío para proporcionar un sólido.

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Ejemplo 14A Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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38

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(a) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxirancarboxilato de metilo

Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (50%; 6,95 g, 0,0201 mol) a una solución de mezcla 1:1 (5,251 g) de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (2,63 g; 0,0101 mol) y [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo en diclorometano (60 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 6,5 horas y después a 40ºC hasta 16 horas. [Se añadió más ácido-cloroperbenzoico (3,5 g) a las 2 horas]. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y DCM y se trató con exceso de sulfito sódico, seguido por bicarbonato sódico acuoso hasta pH \sim8, y después se extrajo (3 veces más) con diclorometano. La fracción orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%-éter de petróleo y después con metanol al 0-20%-acetato de etilo para proporcionar el producto (2,614 g; 94% basado en 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo como material de partida).

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(b) Ácido 9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxílico

Una mezcla de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxirancarboxilato de metilo (3,105 g; 0,012 mol) y perclorato de litio (2,38 g; 0,0224 mol) en acetonitrilo (30 ml) y agua (30 ml) se calentó a 85ºC durante 120 horas, se enfrió y se evaporó a sequedad. Se añadió metanol al 10% en diclorometano y el sólido resultante se recogió y se secó para proporcionar (1,4 g; 51%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 249 (MH+).

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(c) 9-Fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo

Una solución de ácido 9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxílico (1,30 g) en metanol (52 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0,52 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se inactivó agitando con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH \sim7, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido amarillo (0,855 g; 62%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 264 (MH+).

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(d) 9-Fluoro-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Una solución de 9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo (0,855 g; 3,25 mmol) en metanol (85 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro sódico (0,123 g; 3,25 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se inactivó con cloruro de amonio (5 ml), se evaporó a sequedad y el residuo se trató con metanol y después se evaporó nuevamente a sequedad. Se añadieron agua y diclorometano y la fracción acuosa se evaporó a sequedad y nuevamente se trató con metanol. El sólido resultante se filtró y se secó, (0,765 g), siendo lo suficientemente puro para la siguiente reacción.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 236 (MH+).

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(e) Bencenosulfonato de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il-4-metilo

Una mezcla de 9-fluoro-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,765 g; 3,25 mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (0,62 g, 3,25 mmol) y di-n-butil(oxo)estannano (40,5 mg; 0,1626 mmol) en diclorometano (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml), DMF (3 ml) y trietilamina (0,68 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se añadió una solución de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con metanol al 10%-diclorometano. La fracción orgánica se secó y se evaporó para proporcionar un aceite amarillo que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%-éter de petróleo seguido de metanol al 0-20%-acetato de etilo para proporcionar un aceite amarillo (0,968 g) (77% de rendimiento a lo largo de 2 etapas).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 390 (MH+).

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(f) {1-[(9-Fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-
nolin-1-ilo (0,968 g; 2,49 mmol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (0,47 g; 2,35 mmol) y carbonato sódico anhidro (0,746 g; 7,04 mmol), en etanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con metanol al 10%-diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo (1,038 g; 100%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 418 (MH+).

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(g) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Una solución de {1-[(9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}
carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,038 g) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, durante las cuales se añadieron 2 ml más de ácido trifluoroacético, y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 diclorometano/metanol y se agitó con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH \sim8, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite amarillo (0,638 g; 81%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 318 (MH+).

El material racémico (0,90 g) se separó mediante hplc quiral preparativa en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD de 10 \mum (21 x 250 mm), eluyendo con 80:20:0,1- CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina (20 ml/min) con Rt para E1 5,5 min y Rt para E2 7,0 min.

La recuperación fue E1 379 mg (>99% de ee) y E2 395 mg (>99% de ee).

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(h) Compuesto del título

Una solución del enantiómero E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg, 0,13 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (20 mg, 0,13 mmol) en DCM (0,5 ml) y metanol (0,10 ml) se agitó a temperatura ambiente con triacetoxiborohidruro sódico (85 mg, 0,40 mmol) durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso (2 ml) y se extrajo con metanol al 5% en diclorometano (2 ml) y la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite amarillo (30 mg, 49%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

\deltaH (CD_{3}OD, 400 MHz) 1,13-1,25 (1H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,70-1,78 (1H, m), 1,85-1,93 (1H, m), 2,18-2,25 (1H, t), 2,28-2,35 (1H, t), 2,50-2,58 (1H, m), 2,65-2,70 (1H, m), 3,00 (2H, s), 3,10-3,18 (1H, m), 3,80 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,25-4,30 (2H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,65 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,05 (1H, t), 7,68-7,72 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,00 (1H, s).

La base libre en metanol-DCM (0,5 ml/0,5 ml) se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter (2 ml), seguido de más éter (3 ml), para precipitar un sólido (34 mg).

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Ejemplo 14B Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

El compuesto del título se preparó a partir de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-
nolin-1-il4-metilbencenosulfonato y (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 99(h)) de manera similar a los procedimientos descritos en la presente memoria.

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Ejemplo 14C Hidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

El compuesto del título se preparó a partir de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-
nolin-1-il4-metilbencenosulfonato y (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 99(h)) seguido de separación del enantiómero E2 y preparación de la sal hidrocloruro, de manera similar a los procedimientos descritos generalmente en la presente memoria.

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Ejemplo 15 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

39

Una solución del enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 60(i)) (22 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (79 mg, 0,37 mmol) durante 18 horas a 60ºC. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con metanol al 5% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió, dos veces, sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-50% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite incoloro (56 mg, 94%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 483 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) Las primeras señales están oscurecidas parcialmente por un pico de agua, 1,40-1,65 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,35 (1H, t), 2,55 (2H, m), 2,82 (1H, d), 3,0 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,35 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,40 (4H, m), 6,62 (1H, d), 6,88 (1H, t), 7,00 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 8,03 (1H, s).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (40 mg).

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Ejemplo 16 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-hidroxi-1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

40

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (44 mg, 0,138 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 31(e)) (25 mg, 0,138 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (87 mg, 0,414 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con metanol al 10% en diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite incoloro (34 mg, 52%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 480 (MH+).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 1,10-1,30 (1H, m), 1,35-1,55 (1H, m), 1,70-2,00 (4H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,0 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,62 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,95 (1H, d).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (42 mg).

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Ejemplo 17 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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41

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(a) 2-[(3,6-Cloro-4-piridazinil)tio]etanol

Una solución de 3,4,6-tricloropiridazina (25 g) en tetrahidrofurano (200 ml) y trietilamina (19 ml) se trató a 0ºC (baño de hielo de refrigeración) con 2-mercaptoetanol (8,33 ml) a lo largo de 5 minutos. Tras completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se agitó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano y el sólido se recolectó, se lavó con agua, éter y pentano y se secó al vacío, proporcionando (22,9 g). Las fracciones orgánica y acuosa combinadas se evaporaron hasta la mitad de su volumen para proporcionar más sólido, que se lavó y se secó como se ha indicado anteriormente (5,0 g). El rendimiento total de sólido (27,9 g; 91%) contenía una pequeña cantidad de análogo de bromo (5-10%) mediante análisis por RMN.

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(b) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Una solución de 2-[(3,6-cloro-4-piridazinil)tio]etanol (13 g) (previamente secado a 50ºC al vacío) en dioxano seco (250 ml) se trató con hidruro de litio (3 g) en porciones y se calentó a 105-110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua enfriada con hielo. La solución se llevó a un valor de pH de 10-11 con ácido clorhídrico 5 M y se evaporó. Se añadió agua y la mezcla se extrajo 4 veces con diclorometano, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo - hexano al 0-100%, para proporcionar un sólido de color blanco (1,61 g) (que contenía aproximadamente 10% de la especie de bromo).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 189/91 (Cl MH+); 233/5 (Br MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,23 (2H, m), 4,67 (2H, m), 7,26 (1H, s) (para el compuesto de cloro principal).

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(c) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina

Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (1,0 g) en dimetoxietano (25 ml) se desgasificó en una atmósfera de argón y después se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (135 mg), carbonato potásico (0,695 g), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano y piridina (0,8 g) y agua (3,7 ml). La mezcla se calentó a 105ºC, durante una noche. Se añadió más complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano y piridina (0,4 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg) y se continuó calentando durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo (4 veces) con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (70 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100%- hexano, proporcionando un sólido (0,56 g) (87% puro por LC-MS).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 181 (MH+).

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(d) 6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (320 mg) en dioxano/agua (20 ml/5 ml) se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (4% p/v, 2 ml) y peryodato sódico (1,08 g), inicialmente se agitó en un baño de hielo y después se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, la mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió en dioxano y cloroformo. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a sequedad, se añadió a una columna de sílice (50 g) y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo en hexano al 0-100%, para proporcionar un sólido de color blanco (116 mg, 36%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 183 (MH+).

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(e) Compuesto del título

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,133 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (24 mg, 0,133 mmol) en diclorometano/metanol (1 ml/0,3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (93 mg, 0,44 mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (8 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (93 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió bicarbonato sódico acuoso y la mezcla se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (4 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato sódico), se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20% en diclorometano, proporcionando la base libre del compuesto del título en forma de un sólido.

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,42 (2H, m), 1,85 (2H, t), 1,98 (2H, s a), 2,05 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,45-2,55 (2H, m), 2,75 (1H, d a), 2,85 (1H, dd) 3,00 (1H, d a), 3,21 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 4,65 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,40 (2H, m), 7,67 (1H, d).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

La base libre en metanol-cloroformo se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, se evaporó y se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (43 mg).

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Ejemplo 17B Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Una solución de Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (890 mg, 1,9 mmol) en metanol se trató con ácido clorhídrico 5 M (0,4 ml, 2 mmol) se evaporó a sequedad y se trituró con éter para proporcionar un sólido de color blanco (950 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

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Ejemplo 18 Dihidrocloruro de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

42

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (44 mg, 0,138 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (23 mg, 0,138 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (87 mg, 0,414 mmol) a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió más 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (12,5 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (43,5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas más. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite incoloro (25 mg, 40%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 1,10-1,30 (1H, m), 1,30-1,50 (1H, m),1,60-1,95 (2H, m), 2,15-2,40(2H, m), 2,45-2,75 (2H, m), 3,06 (1H, s), 3,14 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,30-4,60 (4H, m), 4,66 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,95 (1H, d).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido.

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Ejemplo 19 Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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43

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(a) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Se disolvió {1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de
1,1-dimetiletilo (316 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó a sequedad y se trató azeotrópicamente con cloroformo. El residuo se disolvió en DCM/metanol (1:1) y se agitó con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH 7-8. La filtración y la evaporación proporcionaron un aceite amarillo (238 mg, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 302 (MH+).

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(b) 7-[({1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (40 mg, 0,132 mmol) y 7-formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (35 mg, 0,132 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y metanol (0,1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (84 mg, 0,398 mmol) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con metanol al 5% en diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió, sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre (82 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 550 (MH+).

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(c) Compuesto del título

Una solución de 7-[({1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (82 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 3 horas, la mezcla se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente con cloroformo. La sal trifluoroacetato residual se convirtió en la base libre en bruto disolviendo en DCM:MeOH (1:1), agitando con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH 7-8, filtrando y evaporando a sequedad para proporcionar un aceite trasparente (aprox. 44 mg).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,30-1,55 (2H, m), 1,70-2,00 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,40-2,70 (2H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,70 (2H, s),3,90-4,10 (1H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 4,35-4,55 (2H, m), 4,61 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,38 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,90 (1H, s).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 450 (MH+).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol (0,3 ml), seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (44 mg).

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Ejemplo 20 Hidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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44

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(a) 5-[(2-Hidroxietil)tio]-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo

Se sometió a microondas 5-yodo-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinacarboxilato de etilo (0,59 g, 2,01 mmol) (preparado de acuerdo con el método de I. Houpis et al, Tet. Lett. 1994, 9355) con yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,105 mmol), carbonato potásico (0,55 g, 3,96 mmol) y 2-mercaptoetanol (1 ml, 14,3 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) (150W) para alcanzar una temperatura interna máxima de 170ºC durante 20 minutos. La reacción se enfrió y se combinó con la mezcla de reacción a partir de una segunda reacción llevada a cabo con idénticos medios en la misma escala. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió en agua y metanol al 10% en diclorometano. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (4 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano para proporcionar un sólido de color blanco (0,86 g, 88%).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 242 (M-H^{-}).

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(b) 2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carboxilato de etilo

Se añadió trifenilfosfina (0,796 g, 3,03 mmol) a una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,60 ml, 3,05 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) a 0ºC y se agitó durante 15 minutos. Después, se añadió 5-[(2-hidroxietil)tio]-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (0,52 g, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar un sólido de color blanco (0,25 g, 52%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 226 (MH+).

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(c) 2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetanol

Se enfrió 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carboxilato de etilo (0,25 g, 1,11 mmol) en tetrahidrofurano seco en hielo/agua y se trató con hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en tetrahidrofurano (3,75 ml). La mezcla se agitó durante una noche y se añadió más solución de hidruro de diisobutilaluminio (2 ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla se trató con una solución acuosa de tartrato sódico y potasio (25 ml), se agitó durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se dividió en agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 1-100% en hexano para proporcionar un sólido de color blanco (60 mg, 30%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 184 (MH+).

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(d) 2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído

Se agitó 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetanol (0,14 g, 0,765 mmol) en diclorometano (20 ml) durante una noche con óxido de manganeso (IV) (0,60 g, 3,8 mmol), se filtró a través de kieselguhr y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco (100 mg, 72%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 182 (MH+).

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(e) Compuesto del título

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (150,5 mg, 0,5 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (100 mg, 0,55 mmol) en metanol (7 ml) y ácido acético (3 gotas) se trató con cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (0,49 g, 2 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de dejarla en reposo a temperatura ambiente durante 6 días, la mezcla se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite naranja (282 mg). El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con amoniaco 2 M-metanol al 0-10%/diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite incoloro (149 mg; 64%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,40 (2H, m), 1,88 (2H, t), 2,08 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, d a), 2,85 (1H, dd), 3,02 (1H, d a), 3,12 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,0 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,60 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,38 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,88 (1H, s).

La base libre, en diclorometano se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un equivalente de una solución de cloruro de hidrógeno 1 M en éter, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (150 mg).

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Ejemplo 21 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

45

Éste se preparó a partir de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (20 mg, 0,12 mmol) mediante el método general del Ejemplo 15, para proporcionar la base libre (22 mg; 38%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter seguido de evaporación a sequedad para dar un sólido (21 mg).

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Ejemplo 22 Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

46

Éste se preparó a partir de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona (racémica) (200 mg, 0,66 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (109,6 mg, 0,66 mmol) por el método general del Ejemplo 20(e) (con la excepción de que la mezcla de reacción se filtró después de agitar durante la noche), para proporcionar la base libre en forma de un sólido (217 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 451 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,40 (2H, m), 1,88 (2H, t), 2,08 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, d a), 2,85 (1H, dd), 3,02 (1H, d a), 3,72 (2H, s), 4,0 (1H, m), 4,23 (2H, m), 4,40 (4H, m), 6,60 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,21 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,74 (1H, s).

La base libre en diclorometano se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (186 mg).

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Ejemplo 23 Dihidrocloruro de 1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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47

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Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (48 mg, 0,15 mmol) y 1,2,3-benzotiadiazol-5-carbaldehído (preparada mediante oxidación con óxido de manganeso(IV) de benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-metanol, para una síntesis véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 6(a)) (25 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (95 mg, 0,45 mmol) durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió un exceso de solución de bicarbonato sódico y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-50% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite (25 mg, 36%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 466 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,51 (2H, m), 1,95-2,25 (m, señales parcialmente oscurecidas por un pico de agua), 2,38 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,65 (2H, m), 2,85 (1H, d), 3,0 (2H, d a), 3,36 (1H, d), 4,05 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,50 (1H, c), 7,70 (2H, m), 8,05 (1H, d), 8,60 (1H, s).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (30 mg).

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Ejemplo 24 Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

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48

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El enantiómero E2 del Ejemplo 13 se convirtió en la sal dihidrocloruro disolviendo la base libre en una pequeña cantidad de metanol y un exceso de una solución de ácido clorhídrico 6 N. Después, la solución se evaporó al vacío para proporcionar un sólido.

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Ejemplo 25A Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

49

Una solución del enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (20 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con triacetoxiborohidruro sódico (85 mg, 0,40 mmol) por el método general descrito para el enantiómero E2 (Ejemplo 14) proporcionando la base libre en forma de un aceite de color amarillo (36 mg, 60%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

\deltaH (CD_{3}OD, 400 MHz): RMN idéntica a la del enantiómero E2 (Ejemplo 14).

La base libre en metanol-DCM se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter, seguido de más éter para precipitar un sólido (52 mg).

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Ejemplo 25B Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

El compuesto del título se preparó a partir de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-
nolin-1-il4-metilbencenosulfonato y (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO 2004058144 Ejemplo 99(h)) seguido de separación del enantiómero E1, de manera similar a los procedimientos descritos generalmente en la presente memoria.

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Ejemplo 26 Hidrocloruro de 9-fluoro-1-[(4-{[(5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihi-dro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

50

(a) 2-Cloro-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)piridina

Una solución de [2-cloro-6-(metiloxi)-4-piridinil]metanol (para una síntesis, véase Adamczyk, M.; Akireddy, S. R.; Reddy, Rajarathnam E. Tetrahedron 2002, 58(34), 6951)(8,02 g, 46,22 mmol) en dimetilformamida seca (100 ml) se trató con cloruro de terc-butildimetilsililo (8,36 g, 55,46 mmol) e imidazol (3,77 g, 55,46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo 3 veces con diclorometano, se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con 1:4 de acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto deseado (12,38 g, 93%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 288/290 (MH+).

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(b) (2E)-3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2-propenoato de butilo

Una solución de 2-cloro-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)piridina (9,20 g, 32,01 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se trató con bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (327 mg, 0,64 mmol), tris(dibencildenoacetona)dipaladio (0) (293 mg, 0,32 mmol), diciclohexilmetilamina (7,53 ml, 35,21 mmol) y acrilato de butilo (5,96 ml, 41,62 mmol). La reacción se calentó a 120ºC durante 1 hora y después se trató con agua, se extrajo 3 veces con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (250 g), eluyendo con 1:4 de acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto deseado (8,25 g, 68%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 380 (MH+).

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(c) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]propanoato de butilo

Una mezcla de (2E)-3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2-propenoato de butilo (4,84 g, 12,49 mmol) y paladio al 10% sobre carbono en metanol (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de kieselguhr y se evaporó para proporcionar el producto deseado (4,76 g, 98%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 382 (MH+).

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(d) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-1-propanol

Una solución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]propanoato de butilo
(4,76 g, 12,49 mmol) en THF (120 ml) se trató con una solución de LiAlH_{4} (1 M en THF, 12,49 ml, 12,49 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20ºC y después de agitar a -20ºC durante 15 minutos, la mezcla se trató con agua (9 ml) y se dejó en agitación durante 1 hora antes de filtrarse y evaporarse para proporcionar un producto ligeramente impuro (3,98 g, 102%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 312 (MH+).

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(e) 7-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona

Una solución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-1-propanol (5,16 g,
16,59 mmol) en diclorometano (250 ml) se trató con piridina (2,94 ml, 36,47 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (3,1 ml, 19,88 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de tratarse con yoduro de tetrabutilamonio (30,61 g, 82,95 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se lavaron de nuevo con agua. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar el producto deseado (3,93 g, 14,09 mmol).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 280 (MH+).

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(f) 7-(Hidroximetil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona

Una solución de 7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona (3,93 g, 14,09
mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con ácido acético (1,61 ml, 28,17 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 21 ml, 21,13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de evaporarse. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para proporcionar el producto deseado (1,87 g, 80%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 166 (MH+).

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(g) 5-Oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolicincarbaldehído

Una solución de 7-(hidroximetil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona (237 mg, 1,44 mmol) en acetona (12 ml) se trató con ácido orto-yodoxibenzoico (603 mg, 2,16 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se evaporó, se disolvió en diclorometano y se filtró, se redisolvió en diclorometano y se filtró nuevamente para proporcionar el producto deseado (238 mg, 101%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 164 (MH+).

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(h) Compuesto del título

Una mezcla de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (97 mg, 0,322 mmol), 5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolicincarbaldehído (52 mg, 0,322 mmol) y tamices moleculares de 3 A en cloroformo (5 ml) y DMF (0,2 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,137 g, 0,644 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió, se filtró, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20%-DCM para proporcionar un sólido de color blanco (66 mg, 46%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 449 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,05-2,10 (1H, m) 2,15-2,25 (3H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,73-2,82 (1H, m), 2,83-2,89 (1H, m), 2,98-3,10 (3H, m), 3,57 (2H, s), 3,99-4,07 (1H, m), 4,10-4,17 (2H, t), 4,40-4,52 (2H, m), 6,21 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,79 (1H, m), 7,67 (1H, d).

La base libre en metanol y cloroformo se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un equivalente de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido (50 mg).

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Ejemplo 27 Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

51

El enantiómero E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 60(i)) (22 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trataron con triacetoxiborohidruro sódico (79 mg, 0,37 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite incoloro (48 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 483 (MH+).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 1,12 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,65 (1H, d a), 1, 80 (1H, d a), 2,10-2,45 (3H, m) 2,62 (1H, d a), 2,99 (2H, s), 3,08 (1H, d), 3,20 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,17 (1H, d), 4,37 (2H, m), 4,62 (1H, d), 6,60 (1H, d), 7,02 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 7,84 (1H, s), 7,92 (1H, d).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido crema (51 mg; 86%).

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Ejemplo 28

Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

52

Éste se preparó a partir de enantiómero E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (20 mg; 0,12 mmol) mediante el método general del Ejemplo 27 para proporcionar, después de la cromatografía, la base libre en forma de un aceite amarillo (40 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 1,20 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,75 (1H, d a), 1, 91 (1H, d a), 2,24 (2H, m) 2,65 (2H, m), 3,11 (2H, s), 3,18 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,22 (3H, m), 4,40 (2H, m), 4,64 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,03 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,70 (2H, m), 7,94 (1H, d).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en metanol, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido crema (41 mg).

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Ejemplo 29 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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53

Una solución del enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg, 0,126 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (27,5 mg, 0,151 mmol) en metanol (0,3 ml) y diclorometano (1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (95 mg) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (10 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora, momento en el que se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (95 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se trató con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo (3 veces) con metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-25% en diclorometano, proporcionando la base libre en forma de un aceite incoloro.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 484 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,48 (2H, m), 1,91 (2H, t a), 2,36 (1H, t), 2,51 (1H, t), 2,58 (1H, m), 2,82 (1H, d), 2,95 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,32 (1H, d), 3,97 (2H, s), 4,39 (2H, c), 4,64 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,3 (1H, s), 7,49 (1H, m), 7,69 (1H, d).

La base libre en metanol se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, seguido de evaporación a sequedad y trituración con éter, para proporcionar un sólido blanquecino (34 mg).

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Ejemplo 30 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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54

(a) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina

Una solución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)tio]etanol (34 g, 0,15 mol) en dioxano seco (700 ml) se trató con hidruro de litio (1,52 g, 0,18 mol) y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió más hidruro de litio (1,15 g) y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua enfriada con hielo y se filtró. El filtrado se evaporó hasta un cuarto de su volumen. Se añadió agua. La capa acuosa se acidificó, se extrajo 4 veces con diclorometano, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano, proporcionando un sólido amarillo (170 mg, 0,5%), en las primeras fracciones. La trituración con acetato de etilo-hexano proporcionó el producto puro (98 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 189/91 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,29 (2H, m), 4,51 (2H, m), 6,86 (1H, s).

[Fracciones posteriores dieron 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina isomérica (4,2 g) - véase el Ejemplo 17(b)]

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(b) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina

Una solución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (450 mg, 2,4 mmol) en dimetoxietano (12 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (61 mg), carbonato potásico (313 mg), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano y piridina (375 mg) y agua (1,5 ml). La mezcla se calentó a 96ºC, durante una noche. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo (4 veces) con DCM, se secó (sulfato sódico), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con 1:1 acetato de etilo-hexano, proporcionando un sólido (200 mg, 46%), que contenía un producto ligeramente impuro.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 181 (MH+).

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(c) 6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-carbaldehído

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (200 mg, 1,11 mmol) en dioxano/agua (10 ml/2 ml) se trató con una solución acuosa de tetraóxido de osmio (4% p/v, 1 ml) y peryodato sódico (0,55 g), inicialmente se agitó en un baño de hielo durante 1,5 horas, después se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla se trató con una solución de bicarbonato sódico, se evaporó a sequedad y se disolvió en dioxano y cloroformo. Se añadió gel de sílice y la mezcla se evaporó a sequedad, se añadió a una columna de sílice (20 g) y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, para proporcionar un sólido amarillo pálido (63 mg, 31%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 183 (MH+).

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(d) Compuesto del título

Una solución del enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona (53 mg, 0,176 mmol), 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-carbaldehído (31 mg, 0,17 mmol) en metanol (0,5 ml) y diclorometano (3 ml) se agitó con tamices moleculares de 3 A durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,113 g, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron diclorometano y carbonato sódico y la mezcla se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (4 veces). Los extractos se secaron con sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para proporcionar la base libre en forma de un aceite.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m), 1,85-2,05 (4H, m), 2,07 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,77 (1H, d), 2,84 (1H, m), 3,02 (1H, d), 3,28 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,40-4,55 (4H, m), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 6,91 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,67 (1H, d).

La base libre en metanol, y cloroformo se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, seguido de evaporación a sequedad y trituración con éter, para proporcionar un sólido blanquecino (60 mg).

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Ejemplo 31 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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55

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(a) 4-Bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona

Una solución de alcohol 4-metoxibencílico (6,2 ml, 50 mmol) en éter seco (120 ml) se trató gota a gota con tribromuro de fósforo (2,07 ml, 22 mmol), se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El bromuro de 4-metoxibencilo así producido se añadió a una mezcla de 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (para una preparación, véase el Ejemplo 10A(a)) (4 g, 21 mmol) y carbonato potásico (8,28 g, 60 mmol) en DMF seco (60 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a bajo volumen. Se separó por filtración algo de sólido y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano. Esto proporcionó el menos polar de los dos productos deseados (3,233 g), el más polar de los dos productos deseados (1,626 g) y una mezcla de éstos (1,351 g). Rendimiento total 6,30 g, 70%.

MS del producto menos polar (electropulverización de iones positivos) m/z 431 y 433 (MH^{+}, 15%), 121 (100%). MS producto más polar (electropulverización de iones positivos) m/z 431 y 433 (MH^{+}, 15%), 121 (100%).

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(b) (2E)-3-[2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo y (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butilo

Se burbujeó argón a través de una mezcla de 4-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil] metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona (1,35 g, 3,14 mmol) en dioxano seco (7,5 ml) durante 20 minutos. Después, la solución se trató con bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (32 mg, 0,0628 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (29 mg, 0,0314 mmol), diciclohexilmetilamina (0,74 ml, 3,45 mmol) y acrilato de n-butilo (0,543 ml, 3,78 mmol), se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 95ºC durante una noche. La mezcla se enfrió y se dividió en acetato de etilo y agua, se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexano para obtener el producto menos polar y acetato de etilo al 35%/hexano para el más polar.

Producto menos polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (838 mg, 55%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).

El producto más polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (580 mg, 39%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).

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(c) 3-(2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo

Una solución de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (838 mg) en etanol (15 ml)/dioxano (10 ml) se trató con Pd al 10%/C (400 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró utilizando kieselguhr y el filtrado se evaporó para proporcionar el producto (0,56 g, 89%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 361 (MH^{+}, 60%), 121 (100%).

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(d) 5-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Se disolvió 3-(2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,56 g, 1,56 mmol) en dioxano y la solución se evaporó a sequedad, después se disolvió nuevamente en THF seco (30 ml). La solución, en una atmósfera de argón, se enfrió a -30ºC, y se trató gota a gota con una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF (1,8 ml, 1,8 mmol), se dejó calentar gradualmente a 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el valor del pH fue 3 y la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y la solución orgánica combinada se secó y se evaporó. La cromatografía del residuo, eluyendo con acetato de etilo, proporcionó el producto (300 mg,
67%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 291 (MH^{+}, 30%), 121 (100%).

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(e) 4-(3-Hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Se trató 5-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,734 g) con anisol (10 ml) y TFA (100 ml) y se agitó a 40ºC durante una noche. La solución se enfrió, se evaporó a sequedad y se mantuvo a alto vacío durante 30 minutos. El residuo se tomó en metanol (150 ml), se sometió a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se mantuvo 1 hora a alto vacío, se trituró con éter y el sólido se filtró y se lavó con éter. El secado al vacío proporcionó el producto en forma de un sólido (1,48 g, 92%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 171 (MH^{+}, 100%).

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(f) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (1,48 g, 8,7 mmol) en THF (105 ml) se mantuvo en baño de ultrasonidos durante 5 minutos, después se enfrió en una atmósfera de argón en un baño de hielo. Se añadió trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol), seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (2,76 ml, 14 mmol). Después de 30 minutos, el disolvente se evaporó y el residuo se mantuvo a alto vacío durante una noche. La cromatografía, eluyendo primero con metanol al 2,5%/diclorometano hasta que se eliminó el óxido de trifenilfosfina y después con metanol al 5%/diclorometano, proporcionó el producto en forma de un sólido blanquecino (1,049 g, 79%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 153 (MH^{+}, 100%).

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(g) 3-(1-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo

Una solución de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (580 mg) en etanol (15 ml)/dioxano (5 ml) se trató con Pd al 10%/C (400 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró utilizando kieselguhr y el filtrado se evaporó para proporcionar el producto (0,43 g, 98%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 361 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).

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(h) 4-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Se disolvió 3-(1-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,43 g, 1,19 mmol) en dioxano y la solución se evaporó a sequedad y después se disolvió nuevamente en THF seco (20 ml). La solución en una atmósfera de argón se enfrió a -30ºC, se trató gota a gota con una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF (1,4 ml, 1,4 mmol), se dejó calentar gradualmente a 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que el pH fue 3 y la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y la solución orgánica combinada se secó y se evaporó. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo, se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar el producto (241 mg, 70%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 291 (MH^{+}, 10%), 121 (100%).

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(i) 2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,624 g, 9,1 mmol) en THF (100 ml) se mantuvo en baño de ultrasonidos durante 15 minutos y después se enfrió en una atmósfera de argón a -10ºC. Se añadió trifenilfosfina (3,57 g, 13,6 mmol), seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (2,68 ml, 13,6 mmol) y la mezcla se dejó calentar gradualmente a la temperatura ambiente. Después de 1 hora, el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo para eliminar los productos derivados y después con etanol al 10%/acetato de etilo, proporcionó el producto contaminado con un poco de óxido de trifenilfosfina (2,55 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 273 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).

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(j) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona

Se trató la 2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (2,75 g, 10,1 mmol) con anisol (10 ml) y TFA (100 ml) y se calentó a 70ºC durante 24 horas. La solución se enfrió y se evaporó y el residuo se recogió en metanol/diclorometano al 2,5%. Éste se aplicó a una columna de gel de sílice y después la elución con esta mezcla de disolventes seguido de metanol al 5%/diclorometano proporcionó el producto (1,36 g, 88%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 153 (MH^{+}, 100%).

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(k) Trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo

Una solución de 6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (152 mg, 1 mmol) en DMF (2,5 ml) en una atmósfera de argón se enfrió con hielo, se trató con hidruro sódico (60 mg de dispersión al 60% en aceite, 1,5 mmol) y se agitó durante 1 hora, permitiendo que se calentase a temperatura ambiente. Se añadió N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (505 mg, 1,4 mmol) y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano, proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco (228 mg, 80%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 285 (MH^{+}, 100%).

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(l) 3-Etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina

Se burbujeó argón durante 15 minutos a través de una solución de trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo (228 mg, 0,8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6,5 ml). Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0,0475 mmol) y la solución se agitó durante 20 minutos en una atmósfera de argón. Después, la mezcla se trató con carbonato potásico (111 mg, 0,8 mmol), agua (1,9 ml) y complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano:piridina (180 mg, 0,75 mmol) (para una preparación de este reactivo, véase F. Kerins y D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971). Después de la agitación durante 2 horas a 80ºC, la mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo dos veces con metanol al 20%/diclorometano. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 77%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 163 (MH^{+}, 100%).

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(m) 6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una solución de 3-etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,617 mmol) en dioxano (5,5 ml)/agua (1,1 ml) se enfrió en hielo/agua y se trató con peryodato sódico (306 mg, 1,43 mmol) y una solución acuosa al 4% de tetraóxido de osmio (0,55 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después de una hora, y después de un total de 4,75 horas de agitación, el disolvente se evaporó. Se añadió dioxano y se evaporó, seguido de diclorometano y la mezcla se mantuvo brevemente en un baño de ultrasonidos. Toda la mezcla se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para proporcionar el producto (55 mg, 54%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 165 (MH^{+}, 100%).

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(n) Compuesto del título

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (82 mg, 0,272 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (50 mg, 0,305 mmol) en cloroformo/metanol (1,6 ml/1,6 ml) se calentó con tamices moleculares de 3 A a 65ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro sódico (115 mg, 0,544 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró y se dividió en bicarbonato sódico y metanol al 20%-DCM (3 veces). La fase orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/metanol/0,88 de amoniaco (95:5:0,5) para proporcionar una espuma blanca (92 mg; 75%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 450 (MH^{+}, 20%), 226 (100%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,67 (1H, d), 2,80-2,90 (3H, m), 3,02 (1H, d), 3,95-4,15 (3H, m), 4,35-4,55 (4H, m), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 7,67 (1H, d).

La base libre en DCM se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter, seguido de evaporación a sequedad, para proporcionar un sólido amarillo pálido (110 mg).

Se convirtió 1-({4-[(6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona en la sal hidrocloruro de manera similar a los procedimientos descritos en la presente memoria.

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Ejemplo 32 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-[((3R)-3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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56

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(a) (3R)-3-{[(Trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo

A una solución de (3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2 g, 10 mmol), trietilamina (2,9 ml, 21mmol) y dimetilaminopiridina (0,13 g, 1 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (1,5 ml, 10,5 mmol) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se trató con agua (150 ml) y se extrajo con metanol al 10% en DCM (3 x 100 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0%-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (3,12 g, 105%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,5 (9H, s), 1,64 (2H, d), 2,04 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,01 (0,5H, m), 3,10 (0,5H, m), 3,20-3,60 (4H, m), 6,50 (0,5H, s a), 6,80 (0,5H, s a).

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(b) Hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acetamida

Una solución de (3R)-3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,12 g, 10
mmol) en DCM (50 ml) se trató lentamente con una solución de HCl 4 M en dioxano (25 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se eliminó el disolvente para proporcionar un aceite amarillo pálido (2,6 g, 112%). \deltaH (MeOD, 400 MHz) 1,77 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,70 (5H, m), 9,5 (1H, s a).

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(c) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-((3R)-3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)propanoato de metilo

Una solución de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (2,4 g, 9,2 mmol), hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acetamida (2,4 g, 10,12 mmol) y trietilamina (3,4 ml, 23 mmol) en DMF (30 ml) se agitó y se calentó a 60ºC durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0%-10%-DCM para proporcionar un aceite pardo (4,2 g, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 458 (MH+).

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(d) 3-[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo

Se trató 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-((3R)-3- {[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)propanoato de metilo (3,4 g, 7,4 mmol) con una solución al 7% de carbonato potásico en 2:5 de agua:metanol (119 ml) durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se redisolvió en metanol al 20% en DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente al 0-20% de amoniaco 2 M-metanol en DCM para proporcionar el compuesto deseado (2,2 g, 82%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 362 (MH+).

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(e) 3-{(3R)-3-[({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo

Una solución de 3-[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (2,2 g, 6,1 mmol) y trietilamina (0,86 ml, 6,1 mmol) en DCM (30 ml) se trató con una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g, 6,1 mmol) en DCM a 0ºC. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua (50 ml) y la fracción acuosa se extrajo con metanol al 20% en DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-10%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (2,56 g, 87%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 462 (MH+).

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(f) [((3R)-1-{2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 3-{(3R)-3-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (2,56 g, 5,55 mol) en tetrahidrofurano seco (60 ml) a -78ºC en una atmósfera de argón se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 7,2 ml, 7,2 mmol) y después se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, se añadió agua (0,5 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 0,9 ml) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró y se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (1,88 g, 78%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 434 (MH+).

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(g) ({(3R)-1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-pirrolidinil}metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de [((3R)-1-{2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,88 g, 4,4 mmol) en cloroformo (20 ml) se trató con diisopropiletilamina (1,2 ml, 7,04 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,45 ml, 5,5 mmol) a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, se calentó a ta y se agitó durante 1 hora y después se calentó a 45ºC durante una noche, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con metanol al 10% en DCM (3 x 80 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-10%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (1,47 g, 84%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 402 (MH+).

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(h) 1-{[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Se disolvió ({(3R)-1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-pirrolidinil}metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,47 g, 3,7 mmol) en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se evaporó a sequedad. El residuo se redisolvió en metanol y se agitó con exceso de resina de intercambio iónico Amberlyst® A21 (Aldrich: Una resina macroreticular, débilmente básica, con funcionalidad alquilamina) durante 1 hora y después se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente al 0-20% de amoniaco 2 M en metanol-DCM para proporcionar el compuesto deseado (0,75 g, 68%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 302 (MH+).

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(i) Compuesto del título

Una solución de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) (55 mg) en metanol (4 ml) y cloroformo (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (210 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (137 mg) en forma de una sal acetato.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 453 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,53 (1H, m), 2,00 (2H, m), 2,30-3,00 (8H, m), 3,80-4,10 (3H, m), 4,50 (2H, m), 4,88 (2H, s a), 5,75 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,19 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,66 (1H, d), 8,03 (1H, d).

La sal acetato en DCM se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, seguido de evaporación a sequedad y trituración con éter para proporcionar un sólido.

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Ejemplo 33 Dihidrocloruro de 1-{[(3R)-3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

57

Éste se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (50 mg) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003064421 Ejemplo 15(c)) (35,2 mg) mediante el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-15%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (66 mg) en forma de una sal acetato.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 498 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3}, 100 MHz) 1,55 (1H, m), 2,00 (2H, m), 2,30-3,00 (8H, m), 4,00 (3H, m), 4,50 (2H, m), 4,6 (2H, s), 5,79 (2H, s a), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,66 (1H, m).

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Ejemplo 34 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

58

Éste se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO 2004058144A2 Ejemplo 7(d)) (64,5 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (127 mg) en forma de una sal acetato.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 480 (MH+).

\deltaH (CDCl_{3,} 400 MHz) 1,53 (1H, m), 2,00 (2H, m), 2,30-3,00 (8H, m), 3,15 (1H, s a), 3,86 (2H, s), 4,00 (1H, m), 4,49 (2H, m), 6,63 (1H, m), 6,87 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,39 (1H, m), 7,59 (1H, d), 7,67 (1H, d).

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Ejemplo 35 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

59

Éste se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (50 mg) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 1) (30 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (63 mg) en forma de una sal acetato.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 464 (MH+).

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Ejemplo 36 Dihidrocloruro de 1-[((3R)-3-{[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

60

Éste se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (54,8 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (140 mg) en forma de una sal acetato.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 451 (MH+).

La sal acetato en DCM se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano seguido de evaporación a sequedad y trituración con éter para dar un sólido.

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Ejemplo 37 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-[(3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

61

Éste se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lin-4-ona (preparado a partir de 3-(aminometil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo por el método general descrito para el enantiómero (R) en el Ejemplo 32) (100 mg) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) (55 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (110 mg) en forma de una sal acetato.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 453 (MH+).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 38A Dihidrocloruro de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

62

Éste se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lin-4-ona (100 mg) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003064421 Ejemplo 15(c)) (58 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (105 mg) en forma de una sal acetato.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 498 (MH+).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 38B Hidrocloruro de los Isómeros 1, 2, 3 y 4 de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Se sometió dihidrocloruro de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}
metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg) a purificación por hplc quiral preparativa en una columna Chiralpak AD-H de 5 \mum eluyendo con 80:20:0,1 de acetonitrilo:metanol:isopropil-
amina, proporcionando el Isómero 1 (6,0 mg), el Isómero 2 (10,0 mg), el Isómero 3 (9,0 mg) y el Isómero 4 (9,2 mg), todos ellos con pureza >99,5%. Entonces, estas bases libres se convirtieron en las sales hidrocloruro.

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Ejemplo 39 Hidrocloruro de 1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

63

(a) (2E)-N-(2-Bromofenil)-3-fenil-2-propenamida

A una solución de 2-bromoanilina (22,27 g, 0,13 mol) y carbonato potásico (26,8 g, 0,13 mol) en acetona (50 ml) y agua (65 ml) a 0ºC se le añadió en porciones cloruro de cinamoílo (21,57 g, 0,13 mol) a lo largo de 15 minutos. Después, se añadieron otros 150 ml tanto de acetona como de agua para facilitar la agitación. La reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC antes de añadirse a agua enfriada con hielo (400 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (500 ml) y se secó al vacío. El sólido resultante se trituró con hexano caliente y se secó al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (29,50 g, 75%).

MS (ES+) m/z 303 (MH+, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 8-Bromo-2(1H)-quinolinona

A una suspensión de (2E)-N-(2-bromofenil)-3-fenil-2-propenamida (22,9 g, 76,0 mol) en clorobenceno (100 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente se le añadió tricloruro de aluminio (60,78 g, 133,34 mmol). La reacción se calentó durante 2 horas a 125ºC y después de ese periodo de tiempo la mezcla de reacción se enfrió a 50ºC antes de que se añadiera cuidadosamente a agua enfriada con hielo (3 l). El sólido resultante se filtró y después se lavó con agua (500 ml), después se trituró con etanol caliente, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (7,39 g, 75%).

MS (ES+) m/z 225 (MH+, 100%).

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(c) 8-Bromo-2-(metiloxi)quinolina

A una suspensión de 8-bromo-2(1H)-quinolinona (2,76 g, 12,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) en una atmósfera de argón a 0ºC se le añadió carbonato potásico (3,4 g, 24,63 mmol). Después, la reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se añadiera yoduro de metilo (0,91 ml, 14,78 mmol). Se dejó que la reacción se calentara a la temperatura ambiente y después se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trató con diclorometano y agua. La fracción acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Después, las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), el disolvente se eliminó a presión reducida y después el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (2,16 g, 74%).

MS (ES+) m/z 239 (MH^{+}, 100%).

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(d) Ácido [2-(metiloxi)-8-quinolinil]bórico

Conforme al procedimiento de la bibliografía (Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394) una solución de 8-bromo-2-(metiloxi)quinolina (1,95 g, 8,19 mmol) y borato de triisopropilo (2,30 ml, 9,83 mmol) en tolueno (20 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) en una atmósfera de argón se enfrió a -78ºC. Después, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 3,9 ml, 9,83 mmol) a lo largo de 20 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas y después se calentó a -20ºC. Después, la reacción se interrumpió con una solución de HCl 2 M (10 ml) y se trató con diclorometano. La fracción acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Después, las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con hexano para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (453 mg, 40%).

MS (ES+) m/z 204 (MH^{+}, 100%).

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(e) 2-[2-(Metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo

A una solución de 2-bromo-2-propenoato de metilo (452 mg, 2,74 mmol) (para una síntesis véase Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006) en tetrahidrofurano desgasificado (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron ácido [2-(metiloxi)-8-quinolinil]bórico (506 mg, 2,49 mmol), bis(tri-t-butilfosfin)paladio (0) (25 mg, 0,05 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (23 mg, 0,025 mmol) y fluoruro potásico (477 mg, 8,217 mmol). La reacción se calentó a 70ºC durante 24 horas y después se trató con agua y diclorometano. La fracción acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Después, las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexano. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (381 mg, 63%).

MS (ES+) m/z 244 (MH^{+}, 100%), 212 (80%).

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(f) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo

A una solución de 2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (381 mg, 1,57 mmol) en N,N'-dimetilfor-
mamida (5 ml) y tetrametilguanidina (0,05 ml) se le añadió 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (345 mg, 1,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 60ºC y después de este periodo de tiempo el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (546 mg, 79%).

MS (ES+) m/z 444 (MH^{+}, 100%).

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(g) (1-{3-Hidroxi-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

A una solución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (546 mg, 1,23 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78ºC se le añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 1,50 ml, 1,48 mmol). Después, la reacción se agitó a -78ºC durante 0,5 horas antes de que se añadieran agua (0,2 ml) y después una solución de NaOH 2 M (0,4 ml) y la mezcla se calentó a 25ºC. Después, la mezcla se filtró, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (370 mg, 72%).

MS (ES+) m/z 416 (MH+, 100%).

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(h) {1-[(4-Oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

A una solución de (1-{3-hidroxi-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (370 mg, 0,892 mmol) en cloroformo (20 ml) a 0ºC se le añadieron diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,96 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,186 g, 1,07 mmol). Después, la reacción se calentó a 70ºC durante 5 horas y después se trató con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto deseado (0,276 g, 81%).

MS (ES+) m/z 384 (MH+, 10%), 284 (100%).

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(i) Dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Una solución de {1-[(4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (276 mg, 0,721 mmol) en cloroformo (5 ml) y MeOH (5 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el compuesto deseado (0,283 g, 110%) en forma de la sal dihidrocloruro ligeramente impura que se usó sin purificación adicional.

MS (ES+) m/z 306 (M +Na, 10%), 284 (MH+, 100%).

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(j) Compuesto del título

A una solución de la sal dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lin-4-ona (32 mg, 0,089mmol) en metanol (0,1 ml) y diclorometano (1 ml) se le añadieron trietilamina (24 \mul, 0,178 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098, Ejemplo 301(d)) (17 mg, 0,089 mmol). Esta mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de que se le añadiera triacetoxiborohidruro sódico (57 mg, 0,178 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora más. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (39 mg, 95%).

MS (ES+) m/z 462 (MH^{+}, 100%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,66-1,75 (2H, m), 2,03-2,22 (3H, m), 2,55 (1H, dd), 2,79 (1H,dd), 2,81-2,89 (1H, m), 2,96-3,11 (3H, m), 3,47 (2H, s), 3,84-3,89 (1H, m), 3,91 (2H, s), 4,28 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, d), 7,50 (1H, s a), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d).

Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en diclorometano/metanol, añadiendo 1 equivalente de HCl 1 M/éter dietílico y después evaporándolo a sequedad.

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Ejemplo 40 Hidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

64

El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (58 mg, 0,163 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (24 mg, 0,148 mmol) (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) por el método general del Ejemplo 39(j), para proporcionar el compuesto deseado (69 mg, rendimiento de 98%).

MS (ES+) m/z 433 (MH+, 100%), 284 (30%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,64-1,75 (2H, m), 2,02-2,18 (3H, m), 2,56 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 2,78-2,84 (1H, m), 2,96-3,11 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4,47-4,53 (1H, m), 6,68 (1H, d), 6,94 (1H, s), 7,16 (1H, t), 7,41-7,44 (2H, m), 7,97 (1H, d), 8,10 (1H, s).

Este material se convirtió en la sal hidrocloruro disolviéndolo en diclorometano/metanol, añadiendo 1 equivalente de HCl 1 M/éter dietílico y después evaporándolo a sequedad.

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Ejemplo 41 Hidrocloruro de 1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

65

El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) de acuerdo con el método general del Ejemplo 39(j), con un rendimiento de 76%.

MS (ES+) m/z 435 (MH+, 100%), 284 (40%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,64-1,73 (2H, m), 2,00-2,03 (2H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2,55 (1H, dd), 2,70-2,82 (2H, m), 2,96-3,11 (2H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,29 (1H, dd), 4,52 (1H, dd), 5,76 (2H, s), 6,69 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,29 (1H, s), 7,41-7,43 (2H, m), 7,71 (1H, d), 8,00 (1H, s).

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Ejemplo 42 Hidrocloruro de 1-[(4-{[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

66

El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003064421, Ejemplo 15(c)) por el método general del Ejemplo 39(j), con un rendimiento de 96%.

MS (ES+) m/z 479 (MH^{+}, 100%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,88-2,27 (5H, m), 2,57 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,01-3,14 (4H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,30 (1H, dd), 4,51 (1H, dd), 4,59 (2H, s), 6,67 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,24 (1H, s), 7,40-7,43 (2H, m), 7,71 (1H, d).

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Ejemplo 43 Hidrocloruro de 1-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

67

El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 126(e)) de acuerdo con el método general del Ejemplo 39(j), con un rendimiento de 100%.

MS (ES+) m/z 431 (MH+, 100%).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,85-1,88 (2H, m), 1,90-2,21 (4H, m), 2,55 (1H, dd), 2,72 (1H, d), 2,80 (2H, t), 2,94-3,15 (5H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,02-4,29 (5H, m), 4,46 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d), 8,06 (1H, s).

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Ejemplo 44 Dihidrocloruro de 1-[(3-{[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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68

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Éste se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lin-4-ona y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) por el método general del Ejemplo 36.

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Ejemplo 45 Dihidrocloruro del Enantiómero E2 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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69

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Éste se preparó a partir del enantiómero E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído por el método general del Ejemplo 29.

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Ejemplo 46 Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-{[3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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70

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Éste se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lin-4-ona y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144A2 Ejemplo 7(d)) por el método general del Ejemplo 34.

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Ejemplo 47 Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

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71

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(a) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo

Una solución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (12,4 g, 38,5 mmol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (8,5 g, 42,3 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (10 gotas) en DMF seco (120 ml) se calentó a 70ºC durante 3 días. Se añadió más 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,5 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante un día más. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano, proporcionando un sólido amarillo pálido (17,1 g, 85%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 523 (MH+).

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(b) (1-{2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo (17 g, 32,5 mmol) en THF (300 ml) a -78ºC en una atmósfera de argón se trató con una solución de hidruro de aluminio y litio en THF (1 M, 39 ml, 39 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (18 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 40 ml) y más agua (20 ml). La filtración y la evaporación proporcionaron un sólido. Éste se cromatografió eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano, proporcionando un sólido amarillo (9,9 g, 61%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 495 (MH+).

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(c) {1-[(9-Bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de (1-{2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (9,9 g, 20 mmol), anhídrido metanosulfónico (4,2 g, 24 mmol) y diisopropiletilamina (7,7 ml, 44 mmol) en cloroformo (260 ml) se calentó a 60ºC (temperatura de baño de aceite) durante 1 hora y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-30% en acetato de etilo, proporcionando un sólido de color blanco (4,7g, 51%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 463 (MH+).

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(d) {1-[(9-Ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de {1-[(9-bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (4,7g, 10,2 mmol), cianuro de cobre (I) (3,3 g, 36,6 mmol) y DMF (60 ml) se calentó a 135ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió en amoniaco acuoso saturado y diclorometano. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron (3,2 g). La fase acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con acetato de etilo y estos extractos se combinaron, se secaron y se evaporaron (0,5 g). Los residuos (3,7 g en total) se combinaron y se cromatografiaron eluyendo con metanol al 0-15% en acetato de etilo, proporcionando un sólido de color blanco (2,7 g, 65%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 409 (MH+).

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(e) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

Una solución de {1-[(9-ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,65 g, 6,5 mmol) en diclorometano (50 ml) y se trató con TFA (50 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente dos veces más con cloroformo y después se trituró con éter (tres veces). El sólido resultante se redisolvió en diclorometano/metanol (60 ml/120 ml) y se trató con MP-resina de carbonato (3 mmol de carbonato por gramo, 22 g, 66 mmol). La resina se eliminó por filtración, lavando con diclorometano y metanol. La evaporación del filtrado proporcionó un sólido de color blanco (2 g).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 309 (MH+).

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(f) Hidrocloruro del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
(200 mg) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (100 mg) en diclorometano/metanol (4 ml/1 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (400 mg). Se añadieron en porciones más 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (100 mg) y más triacetoxiborohidruro sódico (200 mg) a lo largo de 6 horas. La mezcla se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Un sólido se aisló por filtración y después se cromatografió eluyendo con metanol al 0-40% en diclorometano, proporcionando un sólido de color blanco (110 mg).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,38-1,50 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,10-2,22 (1H, dt), 2,22-2,35 (1H, dt), 2,50-2,60 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 4,45-4,60 (4H, m), 6,82 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,78 (1H, d).

Éste se separó utilizando hplc quiral preparativa en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD-H de 5 \mum, eluyendo con 80:20:0,1- CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina. El enantiómero que se desplazaba más rápido (denominado E1) se convirtió en el compuesto del título mediante el tratamiento con 1 equivalente de ácido clorhídrico, proporcionando un sólido (50 mg), >98% e.e.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 459 (MH+).

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Ejemplo 48 Hidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

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72

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La base libre del compuesto del título se preparó mediante hplc quiral preparativa del material racémico (el enantiómero que se desplazaba más despacio, véase el Ejemplo 47). Este material se convirtió en el compuesto del título con 1 equivalente de ácido clorhídrico proporcionando un sólido (54 mg), >98% e.e.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 459 (MH+).

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Ejemplo 49 Dihidrocloruro de 1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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73

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(a) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo

Una mezcla de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (10,55 g, 40 mmol), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (6,28 g, 44 mol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2,4 ml) en dimetilformamida (200 ml) se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano proporcionó el producto (11,41 g, 71%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 405 (MH+).

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(b) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol

A una solución de 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (10,85 g, 27 mmol) en THF anhidro (130 ml) a -70ºC se le añadió gota a gota una solución de hidruro de aluminio y litio (2 M en THF, 14 ml). La mezcla se agitó durante 5 h mientras se dejaba calentar a -10ºC. Se añadió agua (5,5 ml) cuidadosamente, seguido de hidróxido sódico (2 M, 6,5 ml), éter (87 ml) y sulfato sódico. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de kieselguhr, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se evaporó para proporcionar el alcohol bruto (11,25 g).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 377 (MH+).

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(c) 1-(R/S)-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)-9-fluoro-1,2-dlhidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Una muestra en bruto de 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol (11,25 g) se agitó con anhídrido metanosulfónico (5,92 g, 34 mmol) y di-isopropiletilamina (11,4 ml, 67 mmol) en cloroformo seco (130 ml) a 70ºC durante tres días. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso, la fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron para proporcionar un sólido pardo (7,70 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 345 (MH+).

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(d) 9-Fluoro-1-(R/S)-[(4-oxo-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Se calentó 1-(R/S)-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-
ona (7,70 g, 22 mmol) en acetona (600 ml) y ácido clorhídrico 5 M (300 ml) durante una noche a 60ºC. La mezcla se basificó con bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano, proporcionó un sólido amarillo (4,44 g, 67%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 301 (MH+).

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(e) Compuesto del título

Se agitaron 9-fluoro-1-(R/S)-[(4-oxo-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,10 g, 0,33 mmol) y [(3S)-2,3-dlhidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amina (para una preparación véase el documento EP0559285A1, Ej. 5) (0,055 g, 0,33 mmol) en diclorometano seco y metanol (5 ml cada vez) con ácido acético glacial (10 gotas) y tamices moleculares de 3 A a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,084 g, 1,33 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió bicarbonato sódico acuoso para basificar y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con metanol al 10%/diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-20%/diclorometano proporcionó la base libre del compuesto del título (0,12 g).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,09 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 2,97 (2H, m), 3,00 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,05 (1H, dd), 4,30 (1H, dd), 4,45 (3H, m), 6,62 (1H, d), 6,87 (2H, m), 7,20 (1H, dd), 7,39 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,82 (1H, dd).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 451 (MH+).

La base libre se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,4 M, 1,33 ml), se evaporó y se secó al vacío para proporcionar la sal dihidrocloruro (0,12 g).

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Ejemplo 50 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

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(a) Enantiómeros 1 y 2 de 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

Se separó 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo racémico (2,1 g) mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD-H de 5 \mum eluyendo con 95:5:0,1 de acetonitrilo:metanol:isopropilamina, proporcionando el enantiómero E1 750 mg, >98% de ee, y después el enantiómero E2, 760 mg, 98% de ee.

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(b) Compuesto del título

Una solución del enantiómero 1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-
lin-9-carbonitrilo (40 mg; 0,13 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (26,7 mg, 0,167 mmol) en MeOH (1 ml), cloroformo (1 ml) con tamices de 3 A se calentó a 65ºC en una atmósfera de Ar durante 5 h. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (55 mg; 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, la reacción se filtró a través de kieselguhr, lavando con 1:1 de MeOH/DCM. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió en NaHCO_{3} saturado acuoso y MeOH al 20% en DCM. La fase acuosa se extrajo dos veces más con MeOH al 20% en DCM y después los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de DCM, MeOH y amoniaco acuoso para proporcionar la base libre del compuesto del título (39 mg, 66%).

MS (ES+) m/z 457 (MH^{+}).

^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 1,38-1,52 (2H, m), 1,83-1,99 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 2,96 (1H, m), 3,01-3,08 (1H, s), 3,92-4,07 (3H, m), 4,24-4,07 (m, 3H), 4,51-4,61 (1H, m), 6,81 (1H, d, J), 7,30 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,73 (1H, d).

Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en DCM, añadiendo HCl 1 M/éter dietílico y después evaporando a sequedad.

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Ejemplo 51 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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Una solución del enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg; 0,13 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (25,7 mg, 0,157 mmol) en MeOH (1 ml), cloroformo (1 ml) con tamices de 3 A se calentó a 65ºC en una atmósfera de Ar durante 5 h. Se enfrió y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (55 mg; 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, la reacción se filtró a través de kieselguhr, lavando con 1:1 de MeOH/DCM. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió en NaHCO_{3} saturado acuoso y MeOH al 20% en DCM. La fase acuosa se extrajo dos veces más con MeOH al 20% en DCM y después los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de DCM, MeOH y amoniaco acuoso para proporcionar la base libre del compuesto del título (32 mg, 55%).

MS (ES+) m/z 466 (MH^{+}).

^{1}H RMN (400 MHz) \delta(CDCl_{3}) 1,41-1,91 (3H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,31-2,41 (1H, m), 2,51-2,65 (2H, m), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 3,56 (1H, d), 4,01 (2H, s), 4,34-4,49 (4H, m), 6,63 (1H, d, J), 6,89-6,93 (1H, m), 7,28 (1H), 7,48-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d J).

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Ejemplo 52 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 9-Fluoro-1-[(4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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76

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Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1, 45 mg, 0,15 mmol) y 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-carboxaldehído (para una síntesis véase el documento WO 2003087098, Ejemplo 312(d)) (19 mg, 0,1 mmol) en cloroformo/metanol (3 ml, 3 ml) se agitó durante 6 horas y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico. Después de 72 horas, la mezcla se dividió en agua, carbonato sódico y metanol al 10% en cloroformo. La fase acuosa se extrajo 3 veces más con metanol al 10% en cloroformo y después los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-15% en diclorometano, proporcionando la base libre del compuesto del título en forma de un sólido. \deltaH (d-6 metanol, 400 MHz) 2,02-2,15 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,70 (1H, t), 2,85 (1H, t), 3,15 (2H, t), 3,35-3,55 (3H, m), 3,70 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,70 (2H, m), 7,20 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, s), 8,10 (1H, m), 8,45 (1H, d).

MS (ES+) m/z 481 (MH^{+}).

Este material se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano. La evaporación proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco gelatinoso (28 mg).

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Ejemplos 53 y 54

Hidrocloruro de los Enantiómeros E1 y E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo

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77

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(a) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxirancarboxilato de metilo

Una solución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (4,9 g, 15,2 mmol) en DCM (100 ml) se trató con ácido meta-cloroperbenzoico (5,24 g) y se calentó a 45ºC durante 21 horas. Se añadió 1 equivalente más de ácido meta-cloroperbenzoico y se continuó calentando durante 4 horas. Se añadió 1 equivalente más de ácido meta-cloroperbenzoico y se continuó calentando durante 17 horas. Se añadieron agua y DCM seguidos de sulfito sódico y después bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente (tres veces) con metanol al 10% en DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo. Éste se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en hexano, proporcionando un sólido amarillo pálido (4,3 g, 84%).

MS (ES+) m/z 339 (MH^{+}).

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(b) 9-Bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo

Una mezcla de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxiranocarboxilato de metilo (4,3 g, 12,7 mmol), perclorato de litio (4,06 g, 38 mmol, 3 equivalentes), acetonitrilo (43 ml) y agua (43 ml) se agitó a 85ºC durante 17 horas. Se añadió más perclorato de litio (2 equivalentes) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 7 horas. Se añadió más perclorato de litio (2 equivalentes) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se trató con metanol al 10% en DCM. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar un sólido amarillo (4,2 g). La cromatografía sobre sílice proporcionó un sólido amarillo pálido (3,07 g, 74%).

MS (ES+) m/z 327 (MH^{+}).

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(c) {1-[(9-Bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 9-bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo (1,56 g, 4,6 mmol) en metanol (50 ml) se trató a 0ºC con borohidruro sódico (528 mg, 13,9 mmol). Después de 1 hora, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió más borohidruro sódico (528 mg, 13,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivó con cloruro de amonio acuoso. La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 10-30% en DCM, proporcionando un sólido (aprox. 10 g). Esta mezcla se suspendió en metanol al 10% en DCM (100 ml) y se agitó durante una noche. La filtración y la evaporación proporcionaron un sólido (4,2 g) consistente con una mezcla de 9-bromo-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e inorgánicos.

MS (ES+) m/z 297 (MH^{+}).

Una porción de este material (que se asume es 1,5 mmol de 9-bromo-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona) se suspendió en DCM (17 ml), THF (17 ml) y DMF (1,7 ml) y después se trató con (oxo)estannato de dibutilo (19 mg, 0,07 mmol), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (293 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,3 ml, 2,3 mmol). Después de 41 horas, se añadieron cloroformo (25 ml), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (95 mg) y dibutil(oxo)estannato (25 mg). Después de 2 horas, la mezcla se evaporó sobre sílice y la mezcla se sometió a cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, proporcionando un sólido de color blanco (350 mg). Este material fue consistente con una mezcla 2:1 de 4-metilbencenosulfonato de (9-bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metilo [MS (ES+) m/z 451 (MH^{+})] y 9-bromo-1-(clorometil)-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona [MS (ES+) m/z 315 (MH^{+})].

Este material (350 mg, estimado 0,9 mmol) se trató con (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase el documento WO 2004058144, Ejemplo 99(h)) (453 mg, 1,3 mmol), carbonato sódico (318 mg, 3 mmol) y etanol (10 ml) y se calentó a 38ºC durante 40 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió en DCM y salmuera diluida. La fase orgánica se añadió en la parte superior de una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20% en DCM, proporcionando una espuma blanca
(400 mg).

MS (ES+) m/z 629 (MH^{+}).

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(d) {1-[(9-Ciano-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

Una mezcla de {1-[(9-bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}
(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (400 mg, 0,64 mmol), cianuro de cobre (I) (200 mg, 2,3 mmol) y DMF (6 ml) se calentó a 130ºC durante 16 horas y después se evaporó a sequedad. El residuo se dividió en acetato de etilo/salmuera/solución acuosa concentrada de amoniaco. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar una espuma pardo. La cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol al 0-30% en DCM proporcionó el producto (220 mg, 60%).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 574 (MH^{+}).

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(e) Compuestos del título

Una solución de {1-[(9-ciano-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}
(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (220 mg, 0,38 mmol) en TFA/DCM (5 ml, 5 ml) se agitó durante 45 minutos, después se evaporó, se destiló azeotrópicamente con cloroformo y después se secó al vacío. El residuo se disolvió en DMF/metanol (10 ml/10 ml) y se trató con MP-resina de carbonato (3 g; 3 mmol de carbonato por gramo, 9 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se filtró y se evaporó, proporcionando un aceite pardo que se sometió a cromatografía, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-30% en DCM, que proporcionó la base libre de los compuestos del título en forma de un aceite amarillo pálido (110 mg, 61%).

^{1}H RMN (250 MHz) \delta(CDCl_{3}) 1,40-1,65 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,35-2,70 (3H, m), 2,85 (1H, d), 2,92-3,10 (2H, m), 3,35 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 6,80-6,88 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,10 (1H, s).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 474 (MH^{+}).

Una porción de este material (90 mg) en primer lugar se purificó parcialmente por HPLC preparativa C 18 usando una columna semi-prep. de 2,54 cm (1 pulgada) Luna C18 eluyendo con un sistema de disolventes de formiato de amonio ac. 50 mmolar pH 4,0 y acetonitrilo. Después, el racemato puro (>99%) se resolvió en sus dos enantiómeros mediante hplc quiral preparativa utilizando una columna Chiralpak IA de 5 \mum, eluyendo con 90:10:0,1- CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina, Rt 2,6 minutos para E1 y 3,3 minutos para E2. Ambos enantiómeros se convirtieron en sus sales monohidrocloruro del Enantiómero E1 (40 mg) y Enantiómero E2 (39 mg).

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Ejemplo 55 Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-[(4-{[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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78

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Una solución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Enantiómero E1, 70 mg, 0,23 mmol) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO 2006010040, Preparación 6(h)) (49 mg, 0,23 mmol) en cloroformo/metanol (3 ml/3 ml) se agitó durante 2 horas y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (146 mg, 0,65 mmol). Después de 2 horas, los disolventes se eliminaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano, proporcionando la sal acetato de la base libre del compuesto del título (105 mg).

^{1}H RMN (400 MHz) \delta(CDCl_{3}) 1,55-1,70 (2H, m), 1,95-2,05 (5H, m), 2,15 (1H, t), 2,25 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,70 (1H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,10 (1H, m), 4,00-4,05 (3H, m), 4,45-4,50 (2H, m), 4,65 (2H, s), 6,65 (2H, m), 6,85 (1H, t), 7,38 (1H, m), 7,68 (1H, d).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 498 (MH^{+}).

Este material se convirtió en la sal dihidrocloruro del título.

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Ejemplos 56 y 57

1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómeros E1 y E2, Hidrocloruro

y

1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Dihidrocloruro del Enantiómero E1

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79

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(a) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

Una solución de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (1,74 g, 4,64 mmol) en metanol (17 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, se trató con metóxido sódico al 25% en metanol (2,5 ml, 11,5 mmol). Después, la reacción se calentó a 85ºC durante 2 horas y después se añadió más cantidad de metóxido sódico al 25% en metanol (5 ml). La reacción se dejó a 85ºC durante una noche (16 horas). Se requirió una adición más de metóxido sódico al 25% en metanol (5 ml) en la mañana y la reacción se dejó a 85ºC durante la mayor parte del día. La mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio (saturado) hasta que el pH alcanzó 8, momento en el que el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se redisolvió en metanol al 10% en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora con sulfato sódico. Después, esta mezcla se filtró y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido amarillo (3,81 g). Éste se purificó en una columna SCX de 10 g eluyendo
con metanol y después amoniaco 2 M en metanol para proporcionar un sólido aceitoso amarillo (0,832, 57%).

MS (ES+) m/z 314 (MH^{+}).

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(b) Compuesto del título

Se disolvió 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,108g, 0,345 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (véase la publicación internacional
WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (0,057g, 0,345 mmol) en cloroformo (2,5 ml) y metanol (0,25 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,219 g, 1,03 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esto, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 g) utilizando un gradiente de metanol al 0-30% en diclorometano para proporcionar la sal acetato de la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,175 g, 100%).

MS (ES+) m/z 463 (MH^{+}).

^{1}H RMN (250 MHz) \delta (MeOD) 1,55-1,97 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,05-2,38 (4H, m), 2,49 (1H, t), 2,90-3,30 (5H, m), 3,94 (3H, s), 4,19 (2H,s), 4,30-4,38 (6H, m), 6,43 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,11 (1H, s).

Una porción de este material (60 mg) se purificó en primer lugar en una columna Chiralpak AD-H de 5 \mum eluyendo con 80:20:0,1 de CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina y después finalmente en una columna Chiralpak AS-H de 5 \mum eluyendo con 90:10:0,1 de CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina proporcionando la base libre del enantiómero E1 (aproximadamente 10 mg) (Rt 4,8 minutos, 100% de ee, 99,5 de pureza química) y después la base libre del enantiómero E2 (aproximadamente 10 mg, Rt 6,9 minutos, 100% de ee, 98,5% de pureza).

Cada enantiómero se convirtió separadamente en la correspondiente sal hidrocloruro, disolviendo la base libre en metanol, y se añadió la cantidad apropiada de HCl 6 N. La reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora y el metanol se eliminó para dejar las sales mono HCl restantes. El enantiómero E1 también se convirtió en la sal dihidrocloruro.

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Ejemplo 58 Dihidrocloruro del enantiómero 1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

80

Una solución de Enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,301 g, 1,0 mmol) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, se trató con metóxido sódico al 25% en metanol (0,432 ml, 2,0 mmol). Después, la reacción se calentó a 85ºC durante 2 horas, momento en el que se realizó una adición más de metóxido sódico en metanol (0,432 ml) y la reacción se dejó a 85ºC durante una noche (16 horas). Nuevamente, se requirió una adición más de metóxido sódico al 25% en metanol (1,73 ml) y la reacción se dejó a 85ºC durante un par de horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Después, se añadió cloruro de amonio (saturado) hasta que el pH fue de 8 y después el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se redisolvió en MeOH al 10% en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el que se añadió sulfato sódico. Después, esta mezcla se filtró y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido amarillo (2,49 g). Éste se purificó en una columna SCX de 10 g eluyendo con metanol y después amoniaco 2 M en metanol para proporcionar un sólido aceitoso (0,693).

Este material fue consistente con una mezcla de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y material inorgánico. MS (ES+) m/z 314 (MH^{+}).

Una porción de este material (108 mg) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (0,057 g, 0,345 mmol) se disolvió en cloroformo (2,5 ml) y metanol (0,25 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,219 g, 1,03 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la reacción se diluyó con 5 ml de bicarbonato sódico (saturado) y la fase acuosa después se separó y se extrajo adicionalmente con metanol al 10% en DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó proporcionando un sólido amarillo (0,120 g). Después, éste se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 g) utilizando un gradiente de metanol al 0-30% en diclorometano para proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente
(54 mg).

^{1}H RMN (250 MHz) \delta (MeOD) 1,46-1,58 (2H, m), 1,82-2,26 (5H, m), 2,42 (1H, t), 2,49-2,62 (1H, m), 2,80 (1H, d a), 2,95 (1H, dd), 3,19 (1H, d a), 3,93 (3H, s), 3,97 (1H, s), 4,28-4,38 (2H, m), 4,39-4,47 (2H, m), 4,51-4,62 (2H, m), 6,42 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,79 (1H, d).

MS (ES+) m/z 464 (MH^{+}).

Este material se convirtió en la sal dihidrocloruro tratando una solución en metanol (1 ml) con un exceso de ácido clorhídrico 1 M en metanol (0,1 ml) seguido de evaporación a sequedad.

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Ejemplo 59 Dihidrocloruro del Diastereómero D1 de 9-fluoro-1-{[4-({[(7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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81

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(a) 3,6-Dicloro-4-({[(4R/S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)piridazina

Se enfrió en hielo [(4R/S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanol (3,3 ml) en THF y se añadió hidruro sódico (1,2 g, dispersión al 60% en aceite) 10ºC por debajo de la temperatura interna. Después de 15 minutos, se añadió 3,4,6-tricloropiridazina (5 g, 27,2 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió hielo/agua y la mezcla se evaporó. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron y se evaporaron para proporcionar el producto (4,78 g, rendimiento de 63%).

MS (ES+) m/z 280 (MH^{+}).

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(b) (2R/S)-3-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]-1,2-propanodiol

Una solución de 3,6-dicloro-4-({[(4R/S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)piridazina (4,78 g, 17,2 mmol) en metanol (100 ml) y cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (100 ml) se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en metanol al 10% en DCM (100 ml) y se trató con MP-carbonato (50 g). Se añadió más MP-carbonato (50 g y 25 g) después de 2 horas y se agitó durante una noche. Después de 2 horas más, la mezcla se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10-20% en DCM proporcionó el producto (1,89 g, 46%).

MS (ES+) m/z 240 (MH^{+}).

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(c) [(7R/S)-3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol

Se destiló azeotrópicamente ((2R/S)-3-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]-1,2-propanodiol (1,89 g) con dioxano (20 ml), después se disolvió en dioxano y se agitó con hidruro de litio durante 4 días a 104ºC. La mezcla se inactivó con hielo, se acidificó a pH 7-8 con ácido clorhídrico 2 M y después se evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo y los extractos se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1-3% en DCM proporcionó el producto (147 mg).

MS (ES+) m/z 203 (MH^{+}).

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(d) [(7R/S)-3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol

Se desgasificó [(7R/S)-3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol (147 mg, 0,72 mmol) en 1,2-dimetoxietano con una corriente de argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (18 mg), trietenilboroxin piridina (110 mg) carbonato potásico (100 mg) y agua (1,5 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante una noche. La mezcla se evaporó y la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (94 mg, rendimiento de 67%).

MS (ES+) m/z 195 (MH^{+}).

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(e) (7R/S)-7-(Hidroximetil)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

[(7R/S)-3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol (94 mg) en dioxano (4,4 ml) y agua (0,85 ml) se agitó con tetraóxido de osmio acuoso 4 M (0,43 ml) y peryodato sódico (238 mg) durante 7 h. La mezcla se evaporó y se diluyó con metanol, acetato de etilo y DCM. Se añadió sílice y la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-40% en acetato de etilo para proporcionar el producto (19 mg, rendimiento de 20%).

MS (ES+) m/z 197 (MH^{+}).

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(f) Compuesto del título

Se agitaron (7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (19 mg, 0,097 mmol) y el enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (35 mg, 0,116 mmol) en metanol (0,5 ml) y cloroformo (3 ml) con tamices de 3 A durante 24 h. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (62 mg) y la mezcla se agitó durante 72 h con la adición de más triacetoxiborohidruro sódico después de 8 h. Se añadió carbonato sódico saturado (5 gotas) seguido de sílice. Después, la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para proporcionar la base libre del compuesto del título.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 7,82 (1H, s), 7,51 (1H, m), 7,21 (1H, m), 6,97 (1H, t), 6,63 (1H, d), 4,60-4,40 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,73 (3H, m), 3,92 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,58 (1H, t), 2,27 (1H, t), 2,14 (1H, t) 1,56 (2H, m).

La base libre se disolvió en metanol y DCM, se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (0,4 ml) y el precipitado se trituró con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (32 mg)

LC/MS (electropulverización de iones positivos): m/z 482 (MH+).

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Ejemplo 60 Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

82

(a) Ácido (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acético

Una mezcla de ácido (2,5-dioxo-2,5-dihidro-3-furanil)acético (9 g) y sulfato de hidrazina (7,2 g) en agua se calentó a reflujo durante 4 horas y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El precipitado se filtró, lavándolo con agua y después acetona. El secado al vacío proporcionó un sólido de color blanco (8,04 g, 82%).

MS (ES+) m/z 171 (MH^{+}).

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(b) (3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acetato de metilo

Una mezcla de ácido (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acético, (5,0 g), metanol (75 ml) y ácido clorhídrico 4 M en dioxano (20 ml) se agitó durante una noche. La evaporación proporcionó un sólido de color blanco.

MS (ES+) m/z 185 (MH^{+}).

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(c) 4-(2-Hidroxietil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona

Una suspensión de (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acetato de metilo (11,1 g, 60,3 mmol) en THF (2 litros) se sometió a ultrasonidos para proporcionar una fina dispersión. La mezcla se enfrió a -15ºC y se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (1 M; 90 ml, 90 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió hidróxido sódico (2 M; 15 ml, 30 mmol) y después la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 5 M hasta un pH aproximado de 4-5. El sobrenadante se decantó y se eliminó. El residuo aceitoso se extrajo con agua/metanol (500 ml/1 litro). Este extracto se decantó de residuo restante, se trató con sílice y se evaporó. El residuo de sílice se añadió a la parte superior de una columna, eluyendo con metanol al 10-30% en DCM, proporcionando un aceite amarillo pálido (2,7 g).

MS (ES+) m/z 157 (MH^{+}).

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(d) 5,6-Dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona

Una mezcla de 4-(2-hidroxietil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,7 g) en THF (200 ml) se trató con trifenilfosfina (6,6 g) y (E)-1,2-diazendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (5,0 ml) se calentó a 40ºC. Después de 3 horas, la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre sílice que se añadió a la parte superior de una columna. La cromatografía eluyendo con metanol al 0-10% en DCM proporcionó el producto impuro (420 mg) que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de manera similar proporcionando el producto (390 mg).

MS (ES+) m/z 139 (MH^{+}).

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(e) Trifluorometanosulfonato de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo

Una solución de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona (780 mg) en DMF (15 ml) se trató con hidruro sódico (435 mg) y después después de 2 horas con N-feniltrifluorometanosulfonimida (3,62 g). Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo adicionalmente (dos veces) con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron proporcionando el producto (937 mg).

MS (ES+) m/z 271 (MH^{+}).

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(f) 3-Etenil-5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazina

Una solución de trifluorometanosulfonato de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo (500 mg, 1,85 mmol) en dimetoxietano (20 ml) se desgasificó y después se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg), carbonato potásico (257 mg), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano (416 mg) y agua (3,6 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas y después se repartió entre DCM y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con metanol al 10% en DCM y después los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con acetato de etilo, proporcionando un sólido de color blanco (111 mg, 36%).

MS (ES+) m/z 149 (MH^{+}).

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(g) 5,6-Dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído

Una mezcla de 3-etenil-5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazina (110 mg, 0,74 mmol), tetraóxido de osmio al 4% en agua (0,66 ml), peryodato sódico (367 mg), dioxano (6,6 ml) y agua (1,3 ml) se agitó durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con cloroformo y se añadió a la parte superior de una columna. La elución con acetato de etilo proporcionó el producto (23 mg).

MS (ES+) m/z 151 (MH^{+}).

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(h) Compuesto del título

Una solución del Enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona (52 mg, 0,173 mmol) y 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (23 mg, 0,153 mmol) en DCM/
metanol (3 ml/0,5 ml) se agitó durante una noche y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (97 mg). Después de 8 horas, se añadió más triacetoxiborohidruro sódico (97 mg) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y metanol al 10% en DCM. El extracto se secó y se evaporó y después el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-20% en DCM, proporcionando la base libre del compuesto del título (34 mg).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,35-1,55 (2H, m), 1,80-2,10 (4H, m) 2,20 (1H, t), 2,40-2,65 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 2,98-3,08 (1H, m), 3,32 (2H, t), 3,95-4,05 (3H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 4,70 (2H, t), 6,65 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,35-7,42 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,78 (1H, d).

MS (ES+) m/z 436 (MH^{+}).

La base libre se disolvió en metanol (2 ml) y se trató con ácido clorhídrico 0,1 M (0,8 ml) y después se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y se añadió a éter. El sólido resultante se aisló por centrifugación y se secó in vacuo (26 mg).

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Ejemplo 61 Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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83

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Una solución del enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (48 mg) y 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (20 mg, 0,133 mmol) en DCM/
metanol (3 ml/0,5 ml) se agitó durante una noche y después se trató con triacetoxiborohidruro sódico (85 mg). Después de 7 horas, se añadió una porción adicional de triacetoxiborohidruro sódico (85 mg). Después de 17 horas, la mezcla se dividió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y metanol al 10% en DCM. El extracto se secó y se evaporó y después el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-20% en DCM, proporcionando la base libre del compuesto del título (8 mg). \deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,65 (2H, m), 1,90-2,70 (5H, m) 2,80 (1H, d), 2,90-3,05 (2H, m), 3,30-3,40 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 4,70 (2H, t), 6,62 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, m), 7,70 (1H, d).

MS (ES+) m/z 452 (MH^{+}).

Este material se convirtió en el compuesto del título por tratamiento de una solución metanólica de ácido clorhídrico y evaporación, seguido de disolución del residuo en metanol al 20% en DCM y después precipitación con éter y aislamiento por centrifugación, proporcionando un sólido de color blanco (4,5 mg).

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Ejemplo 62 Fumarato de (1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

84

(a) 3,6-Dicloro-4-{[(2S)-2-oxiranilmetil]oxi}piridazina

Una solución de (2R)-2-oxiranilmetanol (400 mg) en THF (50 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con hidruro sódico (dispersión al 60%, 230 mg). Después de que la adición se completara, se añadió en porciones 3,4,6-tricloropiridazina (1,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se dividió en DCM y agua. La fase acuosa se extrajo adicionalmente dos veces más con DCM, después los residuos combinados se secaron y se evaporaron proporcionando el producto (1,1 g).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 221 (MH+).

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(b) (2S)-1-Azido-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]-2-propanol

Una mezcla de 3,6-dicloro-4-{[(2S)-2-oxiranilmetil]oxi}piridazina (1,1 g) y azida sódica (600 mg) en dioxano/agua (25 ml/5 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas y después se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió eluyendo con hexano y después con metanol al 5% en DCM, proporcionando el producto (400 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 264 (MH+).

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(c) (7S)-7-(Azidometil)-3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina

Una mezcla de (2S)-1-azido-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]-2-propanol (400 mg) e hidruro de litio (200 mg) en dioxano (50 ml) se calentó a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se trató con hielo y después se llevó a un pH aproximado de 7,5 con ácido clorhídrico 5 M y después se concentró a bajo volumen. La mezcla se dividió en agua y DCM. La fase acuosa se extrajo tres veces más con DCM y los extractos combinados se secaron y se evaporaron. La cromatografía eluyendo con metanol al 0-10% en DCM proporcionó el producto (250 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 228 (MH+).

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(d) Hidrocloruro de [(7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amina

Una solución de (7S)-7-(azidometil)-3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (250 mg) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (120 mg) durante 18 horas. La mezcla se filtró y se evaporó, proporcionando el producto (220 mg).

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(e) Compuesto del título

Una mezcla de hidrocloruro de [(7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amina (220 mg), (1R/S)-9-fluoro-1-[(4-oxo-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (330 mg), acetato sódico (540 mg), ácido acético (30 gotas) y tamices moleculares 3A en metanol/DCM (15 ml/15 ml) se agitó durante 2 horas, después se trató con cianoborohidruro sódico (280 mg) y se agitó durante una noche. La mezcla se basificó y se extrajo con metanol al 10% en DCM seguido de secado y evaporación. El residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-50%/DCM, proporcionando la base libre del compuesto del título (29 mg).

\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,75-2,80 (1H, m), 2,88 (1H, dd), 2,95-3,05 (3H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,20-4,55 (5H, m), 6,65 (1H, d), 6,90 (1H, t), 6,95 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,68 (1H, d).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 452 (MH+).

Este material (29 mg) se disolvió en metanol/DCM y se trató con una solución de ácido fumárico en metanol seguido de éter. El precipitado resultante se aisló por centrifugación y después se secó al vacío (13 mg).

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Ejemplo 63 (\pm)-9-Fluoro-1-{[(3S*,4S*)-3-hidroxi-4-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

85

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(a) N-(2-Bromo-3-fluorofenil)-3-fenil-2-propenamida

86

A una solución de 2-bromo-3-fluoroanilina (5,29 g, 27,8 mmol) en acetona (12 ml) se le añadió carbonato potásico (5,75 g, 41,8 mmol) seguido de agua (15 ml) y la mezcla agitada se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones cloruro de cinnamoílo (4,63 g, 27,8 mmol) durante 15 min y después la mezcla se agitó durante 2 h más. Después de esto, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y el precipitado resultante se recogió y se secó para producir un sólido de color blanco (8,1 g).

MS (ES+) m/z 320/322 (MH)^{+}.

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(b) 8-Bromo-7-fluoro-2(1H)-quinolinona

87

A una suspensión agitada de N-(2-bromo-3-fluorofenil)-3-fenil-2-propenamida (8,0 g, 25 mmol) en clorobenceno (40 ml) se le añadió en porciones cloruro de aluminio (20,0 g, 150 mmol) durante aproximadamente 5 min. Después, la mezcla se calentó a 120ºC durante 1,5 h, se enfrió a \sim50ºC y se añadió lentamente sobre hielo. Un aceite/sólido de color rosa se retiró por separación y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los productos orgánicos se secaron y se concentraron para dar un sólido de color rojizo (4,9 g) que era en su mayor parte el compuesto del título. Los sólidos se lavaron con hexano y se secaron para producir un sólido de color rosa (2,35 g).

MS (ES+) m/z 242/244 (MH)^{+}.

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(c) 8-Bromo-7-fluoro-2-(metiloxi)quinolina

88

A una solución de 8-bromo-7-fluoro-2(1H)-quinolinona (2,0 g, 8,3 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió carbonato potásico (2,28 g, 16,6 mmol) seguido de yoduro de metilo (1,0 ml, 9,9 mmol) y la mezcla agitada durante 3 h. La mezcla se separó entre acetato de etilo y agua y los productos orgánicos se aislaron, se secaron y se concentraron para proporcionar un sólido de color oscuro (2,1 g).

MS (ES+) m/z 257 (MH)^{+}.

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(d) [7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanedioato de dimetilo

89

Se disolvió 8-bromo-7-fluoro-2-(metiloxi)quinolina (20,10 mmol, 5,12 g) en dimetilmalonato (36 ml) y la solución se desgasificó por una purga de N_{2} durante 15 min. Se añadió bromuro de cobre (I) (24,00 mmol, 3,95 g) seguido de metóxido sódico (48,00 mmol, 2,59 g). La reacción se calentó a 100ºC durante 20 h. La mezcla enfriada se diluyó con 100 ml de 1:1 de MTBE:acetato de etilo; la solución se lavó bien con HCl acuoso 2 N y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel sílice, 4:1 de hexano:acetato de etilo). La masa entera de malonato de dimetilo se retiró por destilación a presión reducida; el secado a alto vacío durante 24 h dio un sólido de color blanquecino. (5,47g, 89%).

MS (ES) m/z 308,2 [M+H]^{+}.

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(e) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanediol

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90

Se añadió terc-amil alcohol (40 ml) a borohidruro de litio (40 mmol, 872 mg) en una atmósfera de N_{2} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente según se añadía en porciones [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanedioato de dimetilo (8,00 mmol, 2,46 g). La mezcla se calentó a 40ºC y se añadió una solución de MeOH (80,0 mmol, 3,2 ml) en terc-amil alcohol (12 ml) durante 1 h. La reacción se agitó a 40ºC durante 30 min, después de lo cual se añadió más cantidad de MeOH puro (3,2 ml) durante 30 min. La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) seguido de la adición de HCl acuoso 1 N. La reacción se agitó durante 1 h y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía en columna usando el ISCO Companion (columna de gel de sílice Redi-Sep^{TM}, gradiente de acetato de etilo del 0% al 100%:hexano) dio un sólido de color blanco (1,214 g, 61%).

MS (ES) m/z 252,2 [M+H]^{+}.

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(f) Metanosulfonato de (9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metilo

91

A 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanediol (3,59 mmol, 902 mg) en dicloroetano (18 ml) se le añadió piridina (14,37 mmol, 1,16 ml) seguido de anhídrido metanosulfónico (10,76 mmol, 1,878 g). La reacción se calentó a 70ºC durante 70 min y después a 75ºC durante 30 min. La reacción enfriada se repartió entre HCl acuoso 2 N y CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2.} Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La trituración con MTBE produjo un sólido de color blanquecino (732 mg, 73%).

MS (ES) m/z 300,2 [M+H]^{+}.

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(g) ({(3S,4S)-1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)carbamato de fenilmetilo

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92

Se calentaron metanosulfonato de (9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metilo (2,26
mmol, 706 mg) y {[(3R,4S)-4-hidroxi-3-pirrolidinil]metil}carbamato de fenilmetilo (4,60 mmol, 1,13 g, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO2006/002047) junto con acetonitrilo (14 ml) a 80ºC durante 24 h. La reacción enfriada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando el ISCO Companion (columna de gel de sílice Redi-Sep^{TM}, gradiente del 0% al 20% de metanol:diclorometano) produciendo un aceite de color ámbar (677 mg, 66%).

MS (ES) m/z 452,2 [M+H]^{+}.

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(h) 1-{[(3S,4S)-3-(Aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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93

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Se hidrogenó ({(3S,4S)-1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-hidroxi-3-pirrolidinil}metil)carbamato de metilfenilo (1,50 mmol, 677 mg) en metanol (20 ml) en presencia de 140 mg de paladio al 5% sobre carbono a 30 psi de H_{2} a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó bien con metanol. El filtrado combinado y los lavados se concentraron para producir un aceite de color ámbar claro que solidificó en reposo (476 mg, 100%). MS(ES) m/z 318,1 [M+H]^{+}.

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(i) Compuesto del título

A una solución de 1-{[(3S,4S)-3-(aminometil)-4-hidroxi-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,
1-ij]quinolin-4-ona (107 mg, 0,30 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (58 mg, 0,30 mmol) se le añadió Na_{2}SO_{4} (355 mg, 2,50 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El intermedio de imina se trató con triacetoxiborohidruro sódico (180 mg, 0,75 mmol) y se agitó durante 16 h más. Los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía en columna usando el ISCO Companion (columna de gel de sílice Redi-Sep^{TM}, gradiente de metanol de 1% a 20% (que contenía hidróxido de amonio concentrado al 0,25%):diclorometano) proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido (111 mg, 47%). ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) \delta ppm 2,41-2,51 (m, 1 H) 2,54-2,59 (m, 1 H) 2,61 - 2,72 (m, 3 H) 2,73-2,78 (m, 1 H) 2,85-2,96 (m, 5 H) 3,77-3,87 (m, 2 H) 3,96 (s, 1 H) 4,45-4,57 (m, 3 H) 4,59-4,65 (m, 1 H) 6,63-6,73 (m, 1 H) 6,86-6,96 (m, 2 H) 7,42 (dd, J = 4,80, 3,54 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J = 9,35, 2,78 Hz, 1 H).

MS(ES) m/z 496,4 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 64-77

Los Ejemplos 64-77 se prepararon usando métodos análogos a aquellos descritos para los Ejemplos anteriores, usando los materiales de partida indicados en la tabla siguiente.

94

95

96

97

98

99

100

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Ejemplos 78a y 78b

Enantiómeros de 9-fluoro-1-{[4-(2-hidroxi-2-[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-il-etil)-1-piperazinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y sus sales hidrocloruro

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101

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(a) 4-[2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-(metiloxi)-3-oxopropil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (5,38 g, 20,6 mmol) (para una síntesis, véase el Ejemplo 1(g)), 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (4,6 g, 24,7 mmol) y TMG (tetrametilguanidina) (0,5 ml) en DMF (100 ml) se calentó a 80ºC durante 8 h y a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH al 0-10%/diclorometano como eluyente para proporcionar un sólido de color blanco (8,4 g, rendimiento de 91%).

MS (ES+) m/z 448 (MH+).

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(b) 4-{2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

A una solución de 4-[2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-(metiloxi)-3-oxopropil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (8,4 g, 18,8 mmol) en THF (200 ml) a -78ºC en una atmósfera de Ar se le añadió LiAlH_{4} (18,8 ml, THF 1 M) y la mezcla se agitó a -10ºC durante 30 min. La reacción se interrumpió secuencialmente con H_{2}O/NaOH/H_{2}O, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se filtró, se aclaró con THF (100 ml) y finalmente los productos orgánicos combinados se evaporaron al vacío para proporcionar 7,65 g de una espuma de color blanco (97%).

MS (ES+) m/z 420 (MH+).

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(c) 4-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solución de 4-{2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (7,65 g, 0,019 mol) en cloroformo (1 l) se trató con diisopropiletilamina (6,82 ml, 0,04 mol) y anhídrido metanosulfónico (3,82 g, 0,021 mol) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, después se calentó a 65ºC durante 5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua (100 ml), se extrajo (3 x 200 ml con MeOH al 10%/DCM), se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH de 0 a 10%/DCM). El compuesto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (6,43 g; 91%).

MS (ES+) m/z 388 (MH+).

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(d) Enantiómeros E1 y E2 de 9-Fluoro-1-(1-piperazinilmetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómeros separados por HPLC quiral pero estequiometría de cada uno no aclarada)

Se trató 4-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (6,43 g, 116 mmol) en 50 ml de CHCl3 con una solución de HCl 4 M/dioxano (50 ml). Después de 20 min, se añadieron 50 ml de MeOH y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla se concentró, se trató con 50 ml de una solución sat. de NaHCO_{3} y se extrajo 3 x 200 ml (MeOH al 20%/DCM). Los productos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. Los 4,6 g del sólido obtenido se purificaron por HPLC quiral.

MS (ES+) m/z 288 (MH+).

Se separó material racémico (como sal hidrocloruro; 4,1 g) por HPLC preparativa quiral en los dos enantiómeros, E1 y E2, usando una columna de 20 \mum Chiralpak AD, eluyendo con 95:5:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:isopropilamina con Rt de E1 4,1 min y de E2 7,2 min.

La recuperación fue E1 1,75 g (97,2% de ee) y E2 1,42 g (97,2% de ee).

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(e) 6-(2-Oxiranil)[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina

A una solución de yoduro de trimetilsulfonio (484 mg, 2,2 mmol) en DMSO (3 ml) en una atmósfera de argón y ligeramente enfriada en hielo-agua se le añadió NaH (dispersión al 60% p:p en aceite mineral, 88 mg, 2,2 mmol). Después de la agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente, se añadió [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento WO2004058144, Ejemplo 61). La reacción se agitó durante 45 minutos antes de la adición de H_{2}O y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40% en hexano para proporcionar el compuesto deseado (124 mg, 34%).

MS (ES+) m/z 181 (MH+).

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(f) Compuesto del título: Ejemplo 78a

Una mezcla de 6-(2-oxiranil)[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina y el Enantiómero E1 de 9-fluoro-1-(1-piperazinilmetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona se calentó a 45ºC en una atmósfera de argón durante 24 h. El disolvente se evaporó a sequedad con vacío. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 96:4:4 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MH_{4}OH para proporcionar la base libre del Ejemplo 78a (103 mg).

La base libre en CHCl_{3} se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo cloruro de hidrógeno 1 M en Et_{2}O (0,2 ml) seguido de evaporación, para dar un sólido.

MS (ES+) m/z 469 (MH+). La sal dihidrocloruro se ensayó en los ensayos.

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(g) Compuesto del título: Ejemplo 78b

Una mezcla de 6-(2-oxiranil)[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridina y el Enantiómero E2 de 9-fluoro-1-(1-piperazinilmetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona se calentó a 45ºC en una atmósfera de argón durante 48 h. El disolvente se evaporó a sequedad con vacío. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 97:3:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MH_{4}OH para proporcionar la base libre del Ejemplo 78b (78 mg).

La base libre en CH_{2}Cl_{2} se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo cloruro de hidrógeno 1 M en Et_{2}O (0,34 ml) seguido de evaporación, para dar un sólido (93 mg). MS (ES+) m/z 469 (MH+). La sal dihidrocloruro se ensayó en los ensayos.

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Ejemplo 79 Hidrocloruro de (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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102

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Este compuesto se preparó usando una aminación reductora entre (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (preparación descrita en este documento como Ejemplo 1(k)) y 8-metoximetoxi-1,2-dihidro-1-oxo-3-isoquinolincarbaldehído (para un procedimiento de aminación reductora, véase el documento WO 2002008224, ejemplo 622-(e)) usando un método análogo al que se ha descrito para el ejemplo 32 (i) pero usando 2 equiv. de NaBH_{4} en lugar de NaBH(AcO)_{3} y una mezcla 2,5:1 de diclorometano:MeOH como disolvente. Después de la purificación por cromatografía ultrarrápida, el grupo protector MOM (metoximetilo) se escindió con HCl 4 N en dioxano y purificación adicional por cromatografía usando como eluyente una mezcla 2:20:78 de NH_{4}OH:MeOH:CH_{2}Cl_{2} para proporcionar la base libre del compuesto del título. Éste se convirtió en la sal hidrocloruro correspondiente de acuerdo con el compuesto del título, usando un procedimiento análogo al que se ha descrito para los Ejemplos 78a y 78b.

Compuesto del título (sal hidrocloruro) [ES MS] m/z 475 (MH+)

La sal dihidrocloruro se ensayó en los ensayos.

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Ejemplo 80 (1R)-9-Fluoro-1-[(4-{[(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

y

Ejemplo 81 Hidrocloruro de (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona

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103

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Los compuestos del título se sintetizaron juntos y después por separado tras la etapa final según se indica a continuación:

(a) 5-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina

Una solución de 3-fluoro-1,2-bencenodiol (5,278 g, 41,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se trató con carbonato potásico (17,08 g, 124 mmol) y 1,2-dibromoetano (3,91 ml, 45,3 mmol) y se agitó a ta durante 72 h. La reacción se trató con agua (200 ml) y se extrajo 3 x 200 ml (EtOAc). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se sometieron a cromatografía (ISCO, 120 g, EtOAc al 0-20%-ciclohexano, Rf = 0,5 en 4:1 de EtOAc-ciclohexano) para dar 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (\delta, ppm, CDCl_{3}): 6,78-6,65 (m, 3H); 4,35-4,27 (m, 4H).

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(b) 5-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído y 8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbaldehído

Una solución de 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (0,878 g, 5,70 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se trató con cloruro de estaño (IV) (1,070 ml, 9,11 mmol) y después gota a gota con diclorometil metil éter (1,015 ml, 11,39 mmol) durante 0,25 h. Después, la reacción se dejó calentar a ta durante 10 min, se agitó a ta durante 1 h y se vertió cuidadosamente sobre 200 g de hielo-agua. Se añadieron agua (200 ml) y diclorometano (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar la mezcla de productos regioisoméricos en una proporción \sim3:1 a favor de 8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbaldehído en forma de un sólido de color pardo.

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 183 (MH+).

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(c) Compuestos del título Ejemplos 80 y 81

Una suspensión de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (177 mg, 0,587 mmol) en cloroformo (5 ml) y metanol (0,1 ml) a ta en una atmósfera de argón se trató con 5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído y 8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carbaldehído (107 mg, 0,587 mmol de una mezcla de aldehído total \sim3:1) y se agitó a ta durante 0,25 h. Después, la solución se trató con triacetoxiborohidruro sódico (747 mg, 3,52 mmol) y se agitó durante 1 h más.

Después, la reacción se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con metanol al 20%/diclorometano (3 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a cromatografía usando gel de sílice para dar la base libre del Ejemplo 80 (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Rf = 0,5 en metanol al 15%:DCM, aceite transparente, 35 mg, 0,075 mmol) y la base libre del Ejemplo 81 (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Rf = 0,4 en metanol al 15%:diclorometano, aceite transparente, 92 mg, 0,197 mmol).

La base libre del Ejemplo 80 (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: ^{1}H RMN (\delta, ppm, CDCl_{3}): 7,70 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,65-5,90 (m, 2H), 4,51-4,40 (m, 2H); 4,32-4,24 (m, 4H); 4,05-3,95 (m, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,04-2,97 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H); 2,79-2,73 (m, 1H); 2,56-2,43 (m, 2H), 2,20 (t, 1H); 2,08 (t, 1H); 1,89 (t, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

La base libre del Ejemplo 80 en una mezcla de diclorometano/MeOH (2:1) se convirtió en la sal dihidrocloruro del Ejemplo 80 añadiendo cloruro de hidrógeno 1 M en Et_{2}O (0,075 ml) seguido por evaporación, para dar un sólido (37 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

La sal monohidrocloruro del Ejemplo 80 se ensayó en los ensayos.

La base libre del Ejemplo 81 (1R)-9-fluoro-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: ^{1}H RMN (\delta, ppm, CDCl_{3}): 7,64-(d, 1H); 7,36 (dd, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,49-4,38 (m, 2H); 4,33-4,28 (m, 4H); 4,03-3,95 (m, 1H); 3,73 (s, 2H); 3,04-2,97 (m, 1H), 2,84 (dd, 1H); 2,78-2,71 (m, 1H); 2,53-2,42 (m, 2H), 2,19 (t, 1H); 2,04 (t, 1H); 1,87 (t, 2H), 1,51-1,38 (m, 2H). MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

La base libre del Ejemplo 81 en una mezcla de diclorometano/MeOH (2:1) se convirtió en la sal dihidrocloruro del Ejemplo 81 añadiendo cloruro de hidrógeno 1 M en Et_{2}O (0,2 ml) seguido de evaporación, para dar un sólido (114 mg).

MS (electropulverización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

La sal monohidrocloruro del Ejemplo 81 se ensayó en los ensayos.

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Ejemplos 82a y 82b

Enantiómeros de 1-({4-[2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y sus sales hidrocloruro

104

(a) 1-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-(trimetilsilil)etanol

Una solución de 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase el documento
WO2004058144 Ejemplo 2(c)) (5 g, 30,3 mmol) en THF (80 ml) a 0ºC se trató con cloruro de [(trimetilsilil)metil]magnesio (1 M, 33,3 ml, 33,3 mmol) en una atmósfera de argón. Después, la mezcla se repartió entre Et_{2}O (80 ml) y una solución de cloruro de amonio (80 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-(trimetilsilil)etanol (7,03 g, 27,7 mmol).

LCMS: FHJ18089-1. MS (ES+) m/z 254 (MH+).

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(b) 7-Etenil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina

Se disolvió 1-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)-2-(trimetilsilil)etanol (6,4 g, 25,3 mmol) en THF (80 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones KOt-Bu (solución 1 M en THF, 30,4 ml, 30,4 mmol). Después, la mezcla se repartió entre EtOAc y una solución de cloruro de amonio. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 7-etenil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina (4,08 g, 25,0 mmol).

MS (ES+) m/z 164 (MH+).

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(c) 4-[2-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Se disolvieron 7-etenil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina (4,08 g, 25,0 mmol) y 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (4,2 g, 22,72 mmol) en etanol (54 ml) y se añadió AcOH (1,31 ml, 22,72 mmol). La mezcla se calentó durante 2 días, se evaporó a sequedad, se disolvió en metanol al 10% en EtOAc, se lavó con una solución de NaHCO_{3} y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica con metanol de 0 a 5% en diclorometano proporcionó 4-[2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (5,96 g, 17 mmol).

MS (ES+) m/z 350 (MH+).

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(d) 7-[2-(1-Piperazinil)etil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina

Se disolvió 4-[2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (5,96 g, 17 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 40 ml,160 mmol). Después de agitar durante 1 h, se añadió metanol y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió de nuevo en metanol y se añadió la resina amberlyst hasta que el pH se hizo neutro. La resina se retiró por filtración y la base libre se liberó usando una columna SCX y amoniaco 2 M en metanol. La purificación cromatográfica se realizó usando un gradiente de 0 a 20% de amoniaco metanólico 2 M en diclorometano para producir 7-[2-(1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina (2,9 g, 11,6 mmol).

MS (ES+) m/z 250 (MH+).

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(e) 3-{4-[2-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo

Una solución de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (940 mg, 3,6 mmol) (para una síntesis, véase el Ejemplo 1(g)), 7-[2-(1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina (1 g, 4,0 mmol) y TMG (tetrametilguanidina) (0,1 ml) en DMF (15 ml) se calentó a 60ºC durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH al 0-15%/diclorometano como eluyente para proporcionar un sólido (1,19 g, rendimiento de 64%).

MS (ES+) m/z 511 (MH+).

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(f) 3-{4-[2-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol

A una solución de 3-{4-[2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (1,14 g, 2,2 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC en una atmósfera de argón se le añadió LiAlH_{4} (2,9 ml, THF 1 M). La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió secuencialmente con H_{2}O (0,2 ml), NaOH 2 M (0,36 ml) y H_{2}O (0,4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se retiró por filtración y finalmente los productos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 0-8%/diclorometano como eluyente para proporcionar un sólido (810 mg, rendimiento de 76%).

MS (ES+) m/z 483 (MH+).

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(g) Compuestos del título: bases libres de los Ejemplos 82a y 82b

Una solución de 3-{4-[2-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-il)etil]-1-piperazinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol (810 mg, 1,6 mmol) en cloroformo (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de Ar se trató con diisopropiletilamina (0,33 ml, 2,56 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,23 ml, 1,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 1 hora y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM y se trató con NaHCO_{3} saturado. Las capas acuosas y orgánicas se separaron y se extrajeron tres veces adicionalmente con MeOH al 10%/DCM. La capa orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH de 0 a 10%/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de los enantiómeros 82a y 82b (500 mg) en forma de la base libre.

MS (ES+) m/z 451 (MH+).

La base libre de la mezcla enantiomérica en DCM se convirtió en la sal dihidrocloruro añadiendo cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,56 ml) seguido de evaporación para dar un sólido. LCMS: FHH19032-1. MS (ES+) m/z 451 (MH+). El material racémico (como sales dihidrocloruro de los Ejemplos 82a y 82b; 474 mg) se separó por HPLC preparativa quiral en los dos enantiómeros, (pero con estereoquímica absoluta de cada uno sin aclarar) Ejemplos 82a y 82b, usando una columna Chiralpak AD eluyendo con 80:20:1-CH_{3}CN:isopropanol:isopropilamina con un Rt de la base libre del Ejemplo 82a de 6,3 min y un Rt de la base libre del Ejemplo 82b de 8,2 min.

La recuperación fue base libre del Ejemplo 82a 153 mg (>99,9% de ee) y base libre del Ejemplo 82b 160 mg (>98% de ee).

Los enantiómeros de la base libre del Ejemplo 82a y la base libre del Ejemplo 82b se convirtieron individualmente en las sales monohidrocloruro correspondientes disolviendo la base libre en una pequeña cantidad de metanol y añadiendo la cantidad apropiada de una solución 6 N de ácido hidroclorhídrico. Después, las soluciones se evaporaron al vacío para dar un sólido. La recuperación fue de 172 mg del monohidrocloruro del Ejemplo 82a y 179 mg del monohidrocloruro del Ejemplo 82b. La sal monohidrocloruro de cada uno de los Ejemplos 82a y 82B se ensayó en los ensayos.

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Actividad Biológica Ensayo general de actividad antimicrobiana

La actividad antimicrobiana en células enteras puede determinarse mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Los compuestos pueden ensayarse en diluciones dobles seriadas en un intervalo desde 0,016 hasta 16 mcg/ml.

Los compuestos pueden evaluarse frente a un panel de organismos Gram positivos, incluyendo Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.

Además, pueden evaluarse compuestos contra un panel de cepas Gram negativas incluyendo Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Stenotrophomonas maltophilia.

La concentración mínima inhibidora (MIC) puede determinarse como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Puede usarse un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.

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Ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv

La medida de la concentración inhibitoria mínima (MIC) de cada compuesto ensayado se realizó en placas de microtitulación de poliestireno de fondo plano de 96 pocillos. Se realizaron diez diluciones dobles en DMSO puro, comenzando en 400 \muM. Se añadieron 5 \mul de estas soluciones de fármaco a 95 \mul de medio Middlebrook 7H9 (líneas A-H, filas 1-10 del plano de la placa). Como control positivo se usó Isoniazid, se prepararon 8 diluciones dobles de Isoniazid empezando a 160 \mug ml^{-1} y se añadieron 5 \mul de esta curva de control a 95 \mul de medio Middlebrook 7H9. (fila 11, líneas A-H). Se añadieron 5 \mul de DMSO puro a la fila 12 (controles de crecimiento y blanco).

El inóculo se estandarizó a aproximadamente 1x10^{7} cfu/ml y se diluyó 1 en 100 en caldo Middlebrook 7H9, para producir el inóculo final de la cepa H37Rv (ATCC25618). Se añadieron 100 \mul de este inóculo a toda la placa excepto a los pocillos G-12 y H-12 (controles del blanco). Se colocaron todas las placas en una caja herméticamente cerrada para evitar que los pocillos periféricos se secasen, y se incubaron a 37ºC sin agitación durante seis días. Se preparó una solución de Alamar azul (Ref 330884Y VWR International Ltd) disolviendo un comprimido en 30 ml de PBS estéril. Se añadieron a cada pocillo 25 \mul de esta solución. Se midió la fluorescencia (Spectramax M5 Molecular Devices, excitación 530 nm, emisión 590 nm) después de 48 horas para determinar el valor de la MIC.

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Resultados del ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv

Los ejemplos 2, 4, 8, 10A, 10B, 13, 14B, 15-17, 22-24, 26, 28-30, 32-37, 38A, 44, 46, 50, 52, 55, 56 y 57 y 63-82b se ensayaron en el ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Los ejemplos 2, 8, 10A, 10B, 13, 15-17, 22, 23, 29, 30, 33-35, 38A, 46, 50, 52, 55, y 63-65, 67-75, 78a, 78b, 79 y 80, mostraron un valor de MIC de 4,0 \mug/ml o inferior. Los ejemplos 10B, 13, 15-17, 23, 30, 34, 38A, 46, 50, 52, 55, 63-65, 67-74, 78a y 79 mostraron un valor de MIC de 1,7 \mug/ml o inferior.

Claims

1. El uso de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo:

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En la que:

O bien

1): A es un grupo (ia) o (ib):

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\quad: o

2): o A es un grupo (ii)

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\quad: en el que: W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8}

\quad: o W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N; X es O, CR^{4}R^{8} o NR^{6};

\quad: R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); o junto con R^{2} forma Y;

o

b) A, N y R^{2} juntos forman un anillo de piperazina;

U se selecciona entre (C=O)Q^{1} o CH_{2}Q^{2} en los que

\quad: Q^{1} es un enlace, CH_{2} o CH_{2}Z;

\quad: Q^{2} es un enlace, CH_{2}Z, CH=CH o (CHR^{16})_{p};

\quad: Z es O, S o N(R^{17})_{;}

\quad: R^{16} es H, F, O H o NR^{17};

\quad: R^{17} es H o alquilo C_{1-4};

\quad: p es 1 o 2;

R^{5} es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (B):

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que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR_{13}, O, S(O)^{x}, C=O, CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

R^{14} y R^{15} juntos pueden representar oxo;

cada x es independientemente 0, 1 ó 2; y

R^{9} es hidrógeno o hidroxi,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.

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2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado@por que R^{1a} se selecciona entre hidrógeno; halógeno; ciano; e hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), y R^{1b} es hidrógeno.

3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado por que R^{2} es hidrógeno y

1): A es un grupo (ia):

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\quad: o

2): o A es un grupo (ii)

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4. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R^{7} es hidrógeno.

5. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}).

6. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que U es CH_{2}Q^{2} en el que:

\quad: Q^{2} es un enlace o (CHR^{16})_{p};

\quad: R^{16} es H u OH;

\quad: p es 1 ó 2.

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7. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R^{5} es un sistema de anillos bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (B):

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que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{5} e Y^{1} son como se han definido en la reivindicación 1; y

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8. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que X^{1} es C.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que X^{2} es N o CR^{14}.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el compuesto se selecciona entre:

Hidrocloruro de 1-{[(3R)-3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}
metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

Dihidrocloruro de (1S)-9-fluoro-1-hidroxi-1-[(4-{[(7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-2-il)metil]
amino}1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;

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11. Un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.