ES2346925T3

ES2346925T3 - Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores de la 11 beta-dihidroesteroide deshidrogenasa 1.

Info

Publication number: ES2346925T3
Application number: ES07761107T
Authority: ES
Inventors: John Gordon Allen; Alexei Pavlovych Krasutsky; Owen Brendan Wallace; Yanping Xu; Jeremy Schulenburg York
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2010-10-21
Anticipated expiration: 2027-04-23
Also published as: ATE473210T1; EP2029529A1; MX2008013644A; AU2007244960A1; CN101432263A; PL2029529T3; DK2029529T3; WO2007127693A1; JP2009534470A; CA2649650C; CN101432263B; EA016959B1; EA200870471A1; JP5189078B2; AU2007244960B2; US20090069326A1; DE602007007614D1; US7816349B2; CA2649650A1; PT2029529E

Abstract

Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:# **(Ver fórmula)** en la que#R1a es -halógeno,# R1b es -H o -halógeno,# R2 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R3 es -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R4 es -H o -halógeno,# R5 es# **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que la línea de puntos representa el punto de unión a la posición de R5,#en las que n es 0, 1 o 2, y en las que, cuando n es 0, "(CH2)n" es un enlace,# en las que m es 1 o 2,# R6 es -H. -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C1-3-O-R20, -alquilo C1-3 pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquilo C1-3-N(R20)(R20), -alquilo C1-3-N+(O-)(CH3)2, -alquilo C1-3-C(O)N(R41)(R41), -CH(C(O)OH)(CH2OR20), -CH(C(O)OH) (CH2N(R20)(R20), -alquilo C1-3-C(O)O-R20,# **(Ver fórmula)** en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por R6,# HET1 es# **(Ver fórmula)** en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET1,# HET2 es# **(Ver fórmula)** en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET2,# R7 es -H, -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o-alquilo C1-3-O-R20,# R8 es -H, -OH, -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C2-3-O-R20, -C(O)alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C3-8, -S(O2)-cicloalquilo C3-8, -S(O2)-cicloalquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R20)(R20),# R9 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R10 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,# R20 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R21 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C1-3,# R22 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R23 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C1-4 o -C(O)O-alquilo C1-4,# R24 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),# R31 es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C1-3, y# R41 es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH3,# o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores del la 11-\beta-dihidroesteroide deshidrogenasa 1.

La presente solicitud reivindica la protección de la Solicitud Provisional U.S. nº. 60/745.467 presentada el 24 de abril de 2006.

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 ("11-\beta-HSD1") y a composiciones farmacéuticas de la misma, y a los compuestos y composiciones para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos presentan una inhibición potente y selectiva de 11-\beta-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos responsables en la modulación de 11-\beta3-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognoscitivos y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculos son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas. Un exceso crónico de glucocorticoides está asociado con resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, que representan también las señales identificativas del síndrome metabólico. La 11-\beta-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva en cortisol activo y se la ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en roedores y seres humanos asocia la 11-\beta-HSD1 al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhiba específicamente 11-\beta-HSD1 en pacientes diabéticos de tipo 2 rebajará la glucosa en sangre por reducir la gluconeogénesis, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos lipoproteínicos aterogénicos, rebajará la presión sanguínea y reducirá la resistencia a la insulina. Se intensificarán los efectos de la insulina en músculo y también se puede incrementar la secreción de insulina de células beta de la isleta. La evidencia en estudios en animales y seres humanos indica también que un exceso de glucocorticoides empeora la función cognoscitiva. Estudios recientes indican que la inactivación de 11-\beta-HSD1 intensifica la función de la memoria en el hombre y en ratones. El inhibidor de 11-\beta-HSD1 carbenoxolona ha demostrado que mejora la función cognoscitiva en hombres mayores sanos y los diabéticos de tipo 2, y la inactivación de genes de 11-\beta-HSD1 evitaba el empeoramiento de ratones inducido por el envejecimiento. Recientemente se ha visto que la inhibición selectiva de 11-\beta-HSD1 con un agente farmacéutico mejora la retención de memoria en ratones.

Durante los últimos años han aparecido varias publicaciones que dan cuenta de agentes que inhiben 11-\beta-HSD1. Véanse la solicitud internacional WO2004/056744, que describe adamantilacetamidas como inhibidores de 11-\beta-HSD, la solicitud internacional WO2005/108360, que divulga derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-\beta-HSD y la solicitud internacional WO2005/108361 que divulga derivados de adamantilpirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-\beta-HSD. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que implican 11-\beta-HSD1, las terapias actuales adolecen de uno o varios inconvenientes, incluidos una eficacia mala o incompleta, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. Existe así necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-\beta-HSD1 y que traten las enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de 11-\beta-HSD1. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el hallazgo de una nueva clase de compuestos que tiene una actividad inhibidora selectiva de 11-\beta-HSD1. La presente invención es distinta en cuanto a las estructuras particulares y sus actividades. Hay una necesidad continua de nuevos procedimientos para tratar la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognoscitivos, y es objetivo de esta invención satisfacer estas y otras necesidades.

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I:

1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que

R^{1a}: es -halógeno,

R^{1b}: es -H o -halógeno,

R^{2}: es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{3}: es -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{4}: es -H o -halógeno,

R^{5}: es

2

o

200

en las que la línea punteada representa los puntos de unión a la posición de R^{5} de la fórmula I,

en las que n es 0, 1 o 2, y en las que, cuando n es 0, "(CH_{2})_{n}" es un enlace,

en las que m es 1 o 2,

R^{6}: es -H. -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3} pirrolidinilo, fenilo, -HET^{1}, -HET^{2}, -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-HET^{1}, -CH_{2}-HET^{2}, -alquilo C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH) (CH_{2}N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-C(O)O-R^{20},

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

en las que la línea puntuada indica el punto de unión a la posición indicada por R^{6},

HET^{1}: es

\vskip1.000000\baselineskip

4

\newpage

o

400

en las que la línea puntuada indica el punto de unión a la posición indicada por HET^{1},

HET^{2}: es

5

\vskip1.000000\baselineskip

o

6

en las que la línea puntuada indica el punto de unión a la posición indicada por HET^{2},

R^{7}: es -H, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o-alquilo C_{1-3}-O-R^{20},

R^{8}: es -H, -OH, -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{1-3}, S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),

R^{9}: es -H, -halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{10}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno,

R^{20}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{21}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3},

R^{22}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{23}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4},

R^{24}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{31}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3}, y

R^{41}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH_{3}.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de 11-\beta-HSD1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, o una de sus sales farmaceúticamente aceptable según se ha descrito antes detalladamente. Si bien son útiles todos los compuestos de la presente invención, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y preferidos. Los listados siguientes presentan varios grupos de compuestos preferidos.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R^{1a} es -halógeno, R^{1b} es -H o -halógeno, R^{2} es-halógeno, R^{3} es -halógeno, R^{4} es -H o -halógeno,

R^{5}: es

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

o

8

en las que la línea puntuada representa el punto de unión a la posición R^{5} en la fórmula I,

R^{6}: es -H, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3} pirrolidinilo, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41}(R^{41}), CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-C(O)O-R^{20},

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7}: es alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o alquilo C_{1-3}-O-R^{20},

R^{8}: es -H. -OH, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),

R^{22}: es, independientemente cada vez que esté presente, - o -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{24}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{41}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH_{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que

R^{1a}: es -halógeno; R^{1b} es -H o -halógeno,

R^{2}: es -flúor, -cloro o -bromo,

R^{3}: es -flúor, -cloro o -bromo,

R^{4}: es -H o -halógeno,

\newpage

R^{5}: es

10

11

R^{6} es -H. -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3} pirrolidinilo, -alquilo C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}, -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-C(O)O-R^{20},

12

R^{7}: es -H, -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}

R^{8}: es -H. -OH, -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),

R^{22}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{23}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-3} o -C(O)O-alquilo C_{1-4},

R^{24}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, y

R^{41}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H.

R^{1a}: es -halógeno, R^{1b} es -H o -halógeno, R^{2} es -flúor, -cloro o -bromo,

R^{3}: es -flúor, -cloro o -bromo, R^{4} es H,

R^{5}: es

13

o

130

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en las que la línea puntuada representa el punto de unión a la posición de R^{5}en la fórmula I,

R^{22}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), y

R^{23}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}.

Se proporcionan otras realizaciones de la invención en las que cada una de las realizaciones descritas aquí antes se limita como se describe en las preferencias siguientes. Específicamente, cada una de las preferencias siguientes se combina independientemente con las realizaciones anteriores y la combinación particular proporciona otra realización en la que la variable indicada en la preferencia se limita de acuerdo con la preferencia.

Preferiblemente, las realizaciones de la invención se representan estructuralmente por la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1a} es -flúor, -cloro o -bromo. Preferiblemente R^{1a} es -flúor. Preferiblemente, R^{1b} es -H. Preferiblemente, R^{1b} es -flúor, -cloro, -bromo. Preferiblemente R^{1b} es -flúor. Preferiblemente, R^{2} es halógeno, -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{2} es -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{2} es -flúor, -cloro o -bromo. Preferiblemente, R^{2} es -cloro. Preferiblemente, R^{3} es -halógeno. Preferiblemente, R^{3} es -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{3} es halógeno. Preferiblemente, R^{3} es -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{3} es -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{3} es -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{3} es -cloro, -flúor o -bromo. Preferiblemente, R^{3} es -cloro. Preferiblemente, R^{3} es -flúor. Preferiblemente, R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo y R^{3} es -cloro, -flúor o -bromo. Preferiblemente, R^{4} es -H. Preferiblemente R^{4} es -halógeno. Preferiblemente, R^{4} es -flúor o -cloro.

Preferiblemente, R^{5} es

15

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Preferiblemente, R^{5} es

16

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Preferiblemente, R^{5} es

17

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{5} es

18

\newpage

Preferiblemente, R^{5} es

19

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Preferiblemente, R^{5} es

20

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Preferiblemente, R^{5} es

21

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Preferiblemente, R^{5} es

22

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{5} es

23

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{5} es

24

Preferiblemente, R^{5} es

25

Preferiblemente, R^{5} es

26

Preferiblemente, R^{5} es

27

en las que R^{8} es alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), R^{9} es -H, -halógeno o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y R^{10} es, independientemente cada vez que está presente, -H o -halógeno. Preferiblemente, R^{5} es

28

Preferiblemente R^{5} es

29

en la que R^{10} es alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{5} es

30

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{5} es

31

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, R^{5} es

32

Preferiblemente, R^{6} es alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3}-pirrolidinilo, fenilo, -HET^{1}, -HET^{2}, -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-HET^{1}, -CH_{2}-HET^{2}, -alquilo C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}. -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH)(CH_{2}N(R^{20})(R^{20})),
-alquilo C_{1-3}-C(O)OR_{20},

33

Preferiblemente, R^{6} es alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}, -alquilo C_{1-3}-pirrolidinilo, -alquilo C_{1-3}-N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-N^{+}(O^{-})(CH_{3})_{2}. -alquilo C_{1-3}-C(O)N(R^{41})(R^{41}), -CH(CO)OH)(CH_{2}OR^{20}), -CH(C(O)OH)(CH_{2})N(R^{20})(R^{20}), -alquilo C_{1-3}-C(O)O-R^{20},

34

Preferiblemente, R^{7} es -H. Preferiblemente R^{7} es alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{7} es -alquilo C_{1-3}-O-R^{20}.

Preferiblemente, R^{8} es -H. Preferiblemente, R^{8} es -alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)O-alquilo C_{1-4} o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}). Preferiblemente, R^{8} es alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{8} es -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}-C(O)-alquilo C_{1-4}, -C(O)O-alquilo C_{1-4} o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}). Preferiblemente, R^{8} es -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}. Preferiblemente, R^{8} es -C(O)O-alquilo C_{1-4}. Preferiblemente, R^{8} es -C(O)O-alquilo C_{1-4}. Preferiblemente, R^{8}-C(O)-N(R^{20})(R^{20}).

Preferiblemente, R^{9} es -H. Preferiblemente, R^{9} es -halógeno. Preferiblemente, R^{9} es -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R^{10} es -H. Preferiblemente, R^{10} es -halógeno. Preferiblemente, R^{9} es -H y R^{10} es -H. Preferiblemente, R^{9} es -halógeno y R^{10} es halógeno.

Son realizaciones preferentes de la invención compuestos de la fórmula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil) pirrolidin-2-ona y (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona. Otra realización de la invención son las nuevas preparaciones de intermedios descritas aquí que son útiles para preparar los inhibidores de 11-\beta-HSD1 de acuerdo con la fórmula I y las realizaciones aquí descritas. Otra realización más de la invención son las nuevas preparaciones de intermedios descritas aquí que son útiles para preparar (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona y (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Los pacientes con diabetes de tipo 2 desarrollan a menudo "resistencia a la insulina" que da por resultado una homeoestasis anormal de glucosa e hiperglucemia que conduce a una morbidez acrecentada y mortalidad prematura. La homeoestasis anormal de glucosa esta asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteína. Los diabéticos de tipo 2 tienen un riesgo incrementado de tener complicaciones cardiovasculares, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por tanto, el control terapéutico de la homeoestasis de glucosa, el metabolismo de lípidos, la obesidad y la hipertensión es importante en la gestión y el tratamiento de la diabetes mellitus. Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina pero que no han desarrollado la diabetes de tipo 2 tienen también riesgo de desarrollar el "síndrome X" o "síndrome metabólico". El síndrome metabólico se caracteriza por la resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea alta, bajo HDL, alto VLDL, hipertensión, ateroesclerosis, enfermedad cardíaca coronaria y fallo renal crónico. Estos pacientes tienen un riesgo acrecentado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares mencionadas antes, hayan desarrollado o no diabetes mellitus manifiesta.

Debido a su inhibición de 11-\beta-HSD1, los compuestos presentes son útiles en el tratamiento de una amplia gama de afecciones y trastornos en los que es beneficiosa la inhibición de 11-\beta-HSD1. Estos trastornos y afecciones se definen aquí como "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome diabético". Un experto en la técnica es capaz de identificar los "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome diabético" por implicación de la actividad de 11-\beta-HSD1 en la patofisiología del trastorno o en la respuesta homeoestática del trastorno. Así, los compuestos pueden tener uso, por ejemplo, en la prevención, el tratamiento o alivio de enfermedades y afecciones, o síntomas o secuelas asociadas de "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico".

Entre los "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome diabético" están incluidos, no limitativamente, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hiperglucemia, hiperisulinemia, detención de células beta, función de células beta mejorada por restablecimiento de la respuesta de primera fase, hiperglucemia prandial, prevención de apoptosis, ayuno de glucosa mejorado (IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia, hiper/hipocalemia, niveles normalizadores de glucagón, relación mejorada de LDL/HDL, reducción de comidas entre horas, trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome de ovario policístico (PCOS), obesidad como consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis, trasplante de isletas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas en los pies, motilidad intestinal reducidas debida a la administración de glucagón, síndrome de intestino corto, antidiarreico, aumento de la secreción gástrica, flujo sanguíneo aminorado, disfunción eréctil, glaucoma, tensión posquirúrgica, mejora de lesión del tejido causada por repercusión de la circulación sanguínea después de isquemia, lesión cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca, fallo congestivo del corazón, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura, antiapoptosis, curación de heridas, tolerancia a la glucosa empeorada (IGT), síndromes de resistencia a la glucosa, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arterioesclerosis incluida ateroesclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de obesidad, dislipìdemia diabética, etc.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: para uso para inhibir la actividad de 11-\beta-HSD1; para uso para inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de 11-\beta-HSD1 en un mamífero; para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad que deriva de una actividad excesiva de 11-\beta-HSD1; para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero, y para uso en el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico, la obesidad, la hiperglucemia, la ateroesclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, accidentes cardiocerebrales, neuropatía, y la curación de heridas. Así, los procedimientos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de fórmula I.

La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de 11-\beta-HSD1; para la fabricación de un medicamento para inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de 11-\beta-HSD1 en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para reducir el nivel glucémico en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad que deriva de una actividad excesiva de 11-\beta-HSD1; para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero, y para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la diabetes, el síndrome metabólico, la obesidad, la hiperglucemia, la ateroesclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, accidentes cardiocerebrales, neuropatía, y la curación inapropiada de heridas.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo, diluyente o excipiente: adaptada para uso para inhibir la actividad de 11-\beta-HSD1; adaptada para inhibir inhibir respuestas celulares mediadas por la actividad de 11-\beta-HSD1; adaptada para uso en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; adaptada para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero, y adaptada para uso en la prevención o el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico, la obesidad, la hiperglucemia, la ateroesclerosis, la enfermedad cardiaca isquémica, accidentes cardiocerebrales, neuropatía, y la curación inapropiada de heridas.

En otro aspecto de la invención, los compuestos presentes se administran en combinación con una u otras varias sustancias activas en cualesquiera proporciones adecuadas. Tales sustancias activas adicionales se pueden seleccionar, por ejemplo, entre antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de la obesidad o asociadas a la obesidad. La lista posterior presenta varios grupos de combinaciones. Se apreciará que cada uno de los agentes citados se puede combinar con otros agentes citados para crear combinaciones adicionales.

Así, en otra realización más de la invención se pueden administrar los presentes compuestos en combinación con uno o varios antidiabéticos.

Entre los agentes antidiabéticos adecuados figuran insulina, análogos y derivados de insulina tales como los descritos en los documentos EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, N^{\varepsilon B29}-tetradecanoílo des(B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo Asp^{B28} insulina humana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo, Lys^{B28} Pro^{B29} insulina humana, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo, Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como los descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), así como agentes hipoglucémicos oralmente activos.

Los agentes hipoglucémicos oralmente activos preferiblemente comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biaguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina tales como glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo, abridores de canal de potasio tales como los descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), o mitiglinida, o un bloqueante de canal de potasio tal como los descritos en BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón tales como los descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceutical, Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV(dipeptidil peptidasa -IV), inhibidores de PTPasa (fosfatasa de tirosina de proteína), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de gluconcogénesis y/o glucocogenolisis, moduladores de la asimilación de glucosa, activantes de glucoquinasa (GK) tales como los descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche), o los descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267, WO 03/15774 (Astra-Zeneka), inhibidores de GSK-3 (glucogensintasa quinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tales como agentes antilipidémicos tales como inhibidores de HMGCoA (estatinas), compuestos que rebajan la ingestión de alimento, ligandos de PPAR (receptor activado por proliferador de peroxisoma), incluidos los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor X de retinoide) tales como ALRT-286, LG-1268 o LG-1069.

En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como N^{\varepsilon B29}-tetradecanoílo des(B30) insulina humana, Lys^{B28} Pro^{B29} insulina humana, Lantus®, o un preparado mezcla que comprende uno o varios de éstos.

En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida, glimepirida, glicazida y gliburida.

En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformín.

En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con una metglinitida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida.

En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/Cl-103 o T 174, o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).

En otra realización más de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-HO49020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725), (Dr. Reddy's research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).

En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.

En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.

En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con nateglinida.

En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antilipidémico o un agente antihiperlipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clorofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastatina.

En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con agentes que rebajan la ingestión de alimentos.

En otra realización más de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina, etc.

Los términos generales usados en la descripción de los compuestos aquí descritos tienen el significado usual.

Tal como se usan aquí, los términos "alquilo C_{1-3}", "alquilo C_{1-4}" o "alquilo C_{1-6}" se refieren a grupos alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono indicado, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi C_{1-6}" representa un grupo alquilo C_{1-6} unido a través de un oxígeno e incluye restos tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "cicloalquilo C_{3-8}" se refiere a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Entre los ejemplos de cicloalquilo C_{3-8} figuran, no limitativamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", tal como se usa aquí, significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o varios de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "son independientemente" y "seleccionados independientemente entre", significan que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Algunos de los términos aquí definidos pueden presentarse más de una vez en las fórmulas estructurales y, para cada presencia, cada término se debe definir independientemente de los otros.

Ha de entenderse que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hamsters y primates, incluidos seres humanos, son ejemplos de pacientes dentro del alcance del término "paciente". Los pacientes preferidos incluyen los seres humanos. El ganado son animales criados para la producción de alimento. Los animales rumiantes, tales como vacas, toros, terneros, novillos, corderos, búfalos, bisones, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Entre otros ejemplos de ganado figuran cerdos y aves (aves de corral) tales como gallinas, patos, pavos y gansos. Preferiblemente, el paciente a tratar es un mamífero, en particular un ser humano.

Los términos "tratamiento", "tratar" y "trato", tal como se usan aquí, incluyen su significado generalmente aceptado, esto es, la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de prevenir, reducir el riesgo de que se presente o se desarrolle una afección o enfermedad dada, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, ralentizar, aplazar o invertir el progreso o la gravedad, y mantener el control y/o tratar las características existentes de una enfermedad, un trastorno o el estado patológico aquí descrito, incluido el alivio o mitigación de síntomas y complicaciones, o la curación o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El presente procedimiento incluye como apropiado tanto el tratamiento terapéutico como el profiláctico.

Tal como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de diversas afecciones patológicas aquí descritas. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención se determinará, obviamente, para las circunstancias particulares del caso, en las que están incluidos, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente y la afección patológica que se está tratando.

"Composición" significa una composición farmacéutica y se entiende que abarca un producto farmacéutico que incluye el (los) ingrediente(s) activo(s), incluidos los compuestos de fórmula I y el (los) ingrediente(s) que constituyen el vehículo. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El término "sustancialmente puro" se refiere a la forma cristalina de un compuesto que comprende más de aproximadamente 90% de la forma cristalina deseada y, preferiblemente, más de aproximadamente 95% de la forma cristalina deseada.

El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte para la reacción que se realiza, que solubiliza suficientemente los reactantes para obtener un medio en el cual se realice la reacción deseada.

El término "forma de monodosis" significa unidades físicamente discretas adecuadas como unidad de dosificación para sujetos humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o varios centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisómeras. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden presentarse como modificación racémica, como enantiómeros individuales o mezclas de enantiómeros, y también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todas estas modificaciones racémicas, enantiómeros, diastereómeros y mezclas están dentro del alcance de la presente invención, sean mezclas puras, parcialmente purificadas o impurificadas. Para los ejemplos proporcionados aquí, cuando se presenta una molécula que contiene un centro quiral o centros quirales de configuración conocida, su estereoquímica se designa en el nombre y en la representación estructural de las molécula. Si la estereoquímica es desconocida o indefinida, su estereoquímica no se designa en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Las realizaciones de la invención incluyen los Ejemplos proporcionados aquí y, aunque el Ejemplo dado puede ser uno de forma quiral o conformativa, o una de sus sales, otras realizaciones de la invención incluyen todas las otras formas quirales o conformativas de los ejemplos descritos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas realizaciones incluyen cualesquier enantiómeros, diastereómeros y conformadores de estas estructuras, así como cualesquiera mezclas que contienen más de una forma.

Además, cuando está presente en la molécula un enlace doble o un sistema anular total o parcialmente saturado, o más de un centro de asimetría o un enlace con capacidad de rotación restringida, se pueden formar diastereómeros. Se entiende que cualesquier diastereómeros, como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de ellos, están incluidos en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se entiende que cualesquiera formas tautómeras que los compuestos son capaces de formar están incluidas en el alcance de la presente invención.

El término "enriquecimiento enantiomérico", tal como se usa aquí, se refiere al aumento de la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la ecuación:

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en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Así, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como acaece en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30, el ee respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee respecto al primer enantiómero es 80%. Se prefiere un ee de más de 90%, siendo muy preferido un ee de más de 95% y, muy especialmente preferido, un ee de más de 99%. Un experto de cualificación normal en la técnica determina fácilmente el enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos estándar, tales como cromatografía de gases o cromatografía de líquidos de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiómero corresponde al saber de un experto en la técnica de cualificación normal. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por un experto corriente en la técnica utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por J. Jacques y otros, Enantiomers, Racemates and Resoluctions, John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, (Wiley-Interscience 1994), y solicitud de patente europea nº. EP-A-838446, publicada
el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.

Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por un experto en la técnica de cualificación normal siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los procedimientos y esquemas que se presentan más adelante. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I depende del compuesto particular que se está sintetizando, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente asequibles para un experto en la técnica y, si no están disponibles comercialmente, un experto normal en la técnica puede sintetizarlos fácilmente siguiendo procedimientos estándar comúnmente empleados en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas que se presentan mas adelante.

Los esquemas, preparaciones, ejemplos y procedimientos siguientes se presentan para explicar mejor la practica de la presente invención y de ninguna forma debe interpretarse como limitativos de su alcance. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden hacer diversas modificaciones sin desviarse del espíritu y el alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a que corresponde esta invención.

El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los esquemas, preparaciones, ejemplos y procedimientos se puede determinar controlando el progreso de la reacción por procedimientos cromatográficos convencionales. Además, se prefiere realizar las reacciones de la invención bajo atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, bajo argón, nitrógeno. La elección de disolvente generalmente no es crítica siempre que el disolvente empleado sea inerte para la reacción que se realiza y solubilice suficientemente los reactantes para efectuar la reacción deseada. Preferiblemente, los compuestos se aíslan y purifican antes de su uso en posteriores reacciones. Algunos compuestos pueden cristalizar en la solución de reacción durante su formación y se pueden recoger luego por filtración, o el disolvente se puede eliminar por extracción, evaporación o decantación. Los intermedios y productos finales se pueden purificar, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.

El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados en un punto conveniente de la síntesis por procedimientos conocidos en la técnica.

Los términos y abreviaturas usados en los presentes esquemas, preparaciones, ejemplos y procedimientos tienen su significado normal a no ser que se indique lo contrario. Por ejemplo, tal como se usan aquí, los términos siguientes tienen el significado que se indica: "kg/cm^{2}" se refiere a kilogramos por centímetro cuadrado; "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía de líquidos de alto rendimiento; "R_{f}" se refiere a factor de retención; "R_{t}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón campo abajo de tetrametisilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas. La masa observada indica [M+H] a no ser que se indique lo contrario; "EM(APCi)" se refiere a espectrometría de masas de ionización química a presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría de ultravioleta; "RMN ^{1}H" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear con protón; "EMCL" se refiere a espectrometría de masas-cromatografía de líquidos; "CG/EM" se refiere a cromatografía de gases/espectrometría de masas; "IR" se refiere a espectrometría de infrarrojo, y las absorciones máximas dadas para los espectros de IR son sólo las de interés y no todas las observadas. "ta" se refiere a temperatura ambiente.

"THF" se refiere a tetrahidrofurano; "HAL" se refiere a hidruro de aluminio litio; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "AcOEt" se refiere a acetato de etilo; "Pd-C" se refiere a paladio sobre carbón; "DCM" se refiere a diclorometano; "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina; "LiHDMS" se refiere a hexametildisilano de litio; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "EDAC" se refiere a hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dietilaminopropil)carbodiimida; "HOBT" se refiere a 1-hidroxi-benzotriazol; "Bn-9-BBN" se refiere a bencil-9-burabiciclo[3.3.1]nonato; "Pd(dppf)Cl_{2}" se refiere a [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(II); "EDCI" se refiere a hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; "DBU" se refiere a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undecen-7; "TBSCl" se refiere a cloruro de t-butil-dietilsilaniloximetilo; "NBS" se refiere a N-bromosuccinimida; "TsOH" se refiere a ácido p-toluenosulfónico; "DCE" se refiere a dicloroetano; "DAST" se refiere a trifluoruro de (dietiletano)azufre; "EA.H" se refiere a mezcla de acetato de etilo/hexanos; "Pd_{2}(dba)_{3}" se refiere a bis(dibencilidenacetona)paladio; "BINAP" se refiere a 2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftaleno; "NMP" se refiere a N-metilpirrolidina; "TMSCN" se refiere a cianuro de trimetilsililo; "TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio; "Tf_{2}O" se refiere a anhídrido trifluorometanosulfónico; "TBSO" se refiere a t-butil-dimetil-silaniloxi; "OTP" se rerfiere a trifluorometanosulfonato; MeTi(Oi-Pr)_{3} se refiere a triisopropóxido de metiltitanio; "BBr_{3}" se refiere a tribromuro de boro; "PBr_{3}" se refiere a tribromuro de fósforo; "Pd(PPh_{3})_{4}" se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); "OAc" se refiere a acetato; "DME" se refiere a dimetiletano; "Et_{2}O" se refiere a dietil éter;
"(Ph_{3}P)_{4}Pd" se refiere a tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); "DMFDMA" se refiere a N,N-dimetilformamida dimetilacetal; "Et_{3}N" se refiere a trietilamina; "tBu" se refiere a t-butilo; "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina; "EDC" se refiere a hidrocloruro de 3(-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; "HOAc" se refiere a ácido acético; "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo. En una estructura, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo. "MeOH" se refiere a metanol; "OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato, "TlPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a t-butil-dimetil-silaniloxi.

Los ejemplos dados aquí son ilustrativos de la invención y no debe interpretarse que limitan en forma alguna la invención reivindicada. Las preparaciones y ejemplos se denominan usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en versión MDL ISIS/ Draw 2,5 SP1 de MDL Information Systems, Inc. o las denominaciones son proporcionadas por Chemical Abstracts Services.

Se usa un espectrómetro Varian INOVA de 400 MHz para obtener los espectros de RMN ^{1}H en el disolvente indicado. Para obtener EMCL se usa un instrumento Agilent HP100 equipado con un espectrómetro de masas (Agilent MSD SL). Como fase estacionaria se usa una C18 (2,1 x 50 mm, 3,5 micrómetros) Waters Xterra y un procedimiento estándar es un gradiente de 5-100% de acetonitilo/metanol (50:50) con 0,2% de formiato amónico a lo largo de 3,5 min, luego se mantiene a 100% de B durante 0,5 min a una temperatura de la columna de 50ºC y un caudal de 1,0 ml/min. Otro procedimiento estándar es un gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con 0,2% de formiato amónico durante 7,0 min y luego se mantiene a 100% de B durante 1,0 min a una temperatura de la columna de 50ºC y un caudal de 1,0 ml/min. Un análisis por EM con Agilent MSD (máquina de lazo) es el análisis por inyección estándar de corriente (FIA), no hay columna y el caudal es de 0,5 ml/min de MeOH al 80% con acetato amónico durante un tiempo por tanda de 30 s.

Esquema A

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En el Esquema A, se protege (por ejemplo, con TBSC1) un fenol opcionalmente sustituido (1) para formar el compuesto 2 y luego se convierte el compuesto 2 en el aldehído (3). Se hace reaccionar el compuesto 3 con un compuesto que contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para obtener el compuesto éter 4. Pg puede ser -CH_{3} o -CH_{2}-fenilo y Lg puede ser mesilato o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es I-CH_{3} o Br-CH_{2}-fenilo. El aldehído se reduce para formar el alcohol (5) y luego se convierte en el compuesto 6. Preferiblemente, se halogena el compuesto 5 con PBr_{3} para obtener el compuesto 3-bromometilo.

La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de fórmula I y otros es bien conocida por un operario experimentado y está descrita en la bibliografía. (Véase, por ejemplo, Greene y Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999).

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Esquema B

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El Esquema B muestra la síntesis estereoselectiva para formar el compuesto intermedio 10. El compuesto 8 se forma por acilación de cloruro de (R)-4-benzoil-2-ona comercialmente adquirible con cloruro de pentenoílo. Luego se alquila con un compuesto 6 opcionalmente sustituido (véase Esquema A), obteniéndose el compuesto 9. El compuesto 9 se oxida para formar el compuesto intermedio aldehído usando ozono y trifenilfosfina o tetróxido de osmio y un oxidante tal como metaperyodato sódico.

Preparación 1 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído

Se disuelve 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) en 3 l de dimetilformamida (DMF) y se enfría a 0ºC. Se añade imidazol (918,74 g, 6,75 mol) y seguidamente cloruro de t-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mmol). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 15 min. Se vierte en agua (6 l) y se somete a extracción con éter (4 l). La capa orgánica se lava con agua dos veces, solución acuosa de cloruro de litio al 10% y luego se seca sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose t-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (1700 g) como un aceite.

Se disuelve t-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (425 g, 1,5 mol) en 4 l de tetrahidrofurano seco y se enfría a -68ºC. Se añaden lentamente 1,1 equivalentes de s-butil-litio (103,1 g, 1,61 mol) a -68ºC (aprox. 1,75 h). Finalizada la adición, se agita la mezcla de reacción a -70ºC durante 30 min. Se añade dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) y se agita la mezcla de reacción a -70ºC durante 1 h. Se añade ácido clorhídrico 1 M en agua (3,5 l) y se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente.

Se vierte la mezcla de reacción en éter (5 l), se lava con agua y luego con salmuera. Se seca sobre sulfato sódico y se concentra en vacío, obteniéndose un sólido naranja. Se tritura con diclorometano frío y se filtra, recuperándose 250 g (80%) de un sólido amarillo pálido.

Preparación 2 2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído

Se combinan 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (120 g, 628,24 mmol) y carbonato potásico (173,65 g, 1256,5 mmol) en 900 ml de dimetilformamida y se trata con yodometano (107 g, 753,9 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se separan los sólidos por filtración y se vierte en 6 l de agua. Se filtran los sólidos, se lavan varias veces con agua, se secan al aire y se disuelven en acetato de etilo. Se lava con agua y seguidamente con salmuera, luego se seca sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra en vacío a aprox. 100 ml de volumen, momento en el que los sólidos comienzan a desmoronarse. Luego se filtra y se concentra el filtrado, obteniéndose una segunda cosecha. Se lavan con hexano, se combinan todos los sólidos y se seca en vacío, obteniéndose 112,3 g de un sólido blancuzco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

Preparación 3 2,6-dicloro-4-benciloxi-benzaldehído

Se trata una mezcla de 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 g, 1,3 mol) y carbonato potásico (361,8 g, 2,62 mol) en 2 l de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268,64 g, 1,57 mol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se separan los sólidos por filtración y se vierte en 12 l de agua. Se separa el sólido por filtración, se lava varias veces con agua, se seca al aire y se disuelve en acetato de etilo. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra en vacío a aprox.1,5 l. Se deja en reposo durante la noche, luego se filtra. Se lava el sólido con una mínima cantidad de hexano y se seca en vacío. Se concentra el filtrado en vacío y se tritura con hexano, obteniéndose una segunda cosecha de producto que, cuando se combina con la primera cosecha, totaliza 245 g de cristales blancos. Se repite el procedimiento para obtener una tercera cosecha de 80 g como un polvo castaño claro (rendimiento global de 88%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).

Preparación 4 (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol

Se pone en suspensión 2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 ml de etanol y se enfría en baño de hielo a 7ºC. Se añade borohidruro sódico (20,67 g, 546 mmol) en porciones, obteniéndose una solución. Se quita el baño de hielo y se agita durante 2 horas. Se añade la mezcla de reacción cuidadosamente a una solución saturada de cloruro amónico (aprox. 4 l) y se agita hasta que se apaga totalmente. Se somete a extracción con diclorometano (3 x 1 l) y la combinación de extractos orgánicos se seca sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose 113 g de un sólido castaño claro: RMN ^{1}H (400 Hz, CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s, 1H),

Preparación 5 (2,6-dicloro-4-benciloxi-fenil)-metanol

El compuesto del título se prepara esencialmente por el procedimiento de la Preparación 4. RMN (DMSO-d6) \delta 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).

Preparación 6 2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno

Se disuelve (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol (113 g, 546,76 mmol) en 1200 ml de THF seco y se enfría a 0º bajo nitrógeno. Se añade PBr_{3} (59,1 g, 218,3 mmol) bajo nitrógeno y se agita a 0ºC durante 30 min. Se vierte en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se somete a extracción con EtOAc. Se seca y se concentra en vacío, obteniéndose 129,4 g de producto como un sólido blancuzco. RMN (CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

Preparación 7 2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno

El compuesto del título se prepara esencialmente por el procedimiento de la Preparación 6 con un rendimiento de 89%. SE EM (m/z): 347 (M+1).

Preparación 8 (R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona

Se purga con nitrógeno un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, equipado con agitador mecánico, toma de la temperatura interior/entrada de N_{2}, embudo de adición para 20 min y luego se añade (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Se diluye con tetrahidrofurano (THF) (1,8 l) y se enfría en baño de hielo seco/acetona hasta que la temperatura es de -74ºC. Se pasa al embudo de adición mediante una cánula una solución 1,6 M en hexanos de n-butil-litio (970 ml, 1,552 mol) y se añade a la solución de oxazolidinona a una velocidad tal que la temperatura interna no sea superior a -65ºC. Finalizada la adición, se agita la solución en el baño de enfriamiento durante 30 min. Se pasa cloruro de 4-pentanoílo (175 ml, 1,585 mol) al embudo de adición y se añade a la solución de anión a lo largo de un período de 25 min. Se agita la mezcla de reacción durante 45 min en el baño de enfriamiento. Se quita el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción durante 18 h a medida que alcanza lentamente la temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1,5 l) y dietil éter (1 l). Se separan las capas y la fase orgánica se lava con agua (2 x 1 l) y luego con salmuera (1 l). La combinación de lavados acuosos se somete a extracción con éter (1 l). La combinación de fases orgánicas se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a 390 g de un aceite de color canela claro. Este material se purifica por cromatografía en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo, obteniéndose 345 g (94,5%) de un aceite amarillo claro.

Preparación 9 (R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil)-oxazolidin-2-ona

Se agita una mezcla de (R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) y THF (1,8 l) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 12 l, equipado con agitador mecánico, toma de la temperatura interior/entrada de N_{2}, embudo de adición, bajo atmósfera de nitrógeno y se enfría a -75ºC. Se aporta LiHMDS 1 M (1,6 l) al embudo de adición y se añade a una velocidad tal que la temperatura interna no llegue a ser superior a -60ºC. Finalizada la adición, se agita la mezcla de reacción a -25ºC durante 30 min y luego se enfría a aproximadamente -60ºC. En este momento se añade en porciones 2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno sólido a lo largo de 5 min. Finalizada la adición, se pasa el recipiente de la mezcla de reacción a un baño de acetona a -10ºC y la temperatura interna de reacción se mantiene por debajo de 10ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a 0ºC, luego se apaga con 2 l de ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se pasa a un embudo separador de 22 l y se diluye con 2,5 l de agua y 2 l de éter. Se separan las capas y la capa acuosa se somete a extracción con éter. Se seca la fase orgánica combinada sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose 800 g de un aceite espeso. Se purifica por cromatografía en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo, obteniéndose 597 g (86%) de un aceite incoloro.

Preparación 10 (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-diclorobencil)-4-oxo-butiraldehído

Se enfría a -74ºC una mezcla de (R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) y diclorometano (800 ml). Se hace burbujear ozono producido por un generador de ozono A-113 al 75%, mediante aire como vehículo a un caudal de 141 x 10^{3} cm^{3}/min hasta que la solución adquiere un color azul (aprox. 3 h). Se añade trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmol) como solución en 200 ml de diclorometano y se deja la mezcla de reacción en agitación mientras que alcanza la temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra en vacío y se purifica por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 20-50% de acetato de etilo en hexanos, obteniéndose 82,1 g (82%) del producto como una espuma blanca. EM (m/z): 526 (M+).

Procedimiento alternativo para preparar (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído

Se trata una mezcla de (R)-4-bencil-3-[(S)-2-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21 ml) y agua (7 ml) con 2,5% de tetróxido de osmio en t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Se añade peryodato sódico (1,17 g, 5,5 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se apaga la reacción con agua y se somete a extracción con acetato de etilo. La fase organica se lava con tiosulfato sódico acuoso 1 N y luego con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra en vacío. El material en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice usando hexanos:acetato de etilo para eluir el producto puro. La concentración en vacío de fracciones que contienen producto da 0,46 g (48%) del producto deseado . EM (m/z): 526 (M+).

Esquema C

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Preparación 11 R-3-(4-benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-1-(4,4'-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

Se trata una solución de (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-4-oxo-butiraldehído (4,2 g, 8,0 mmol) en hidrocloruro de 4,4-difluorociclohexilamina (1,4 g, 8,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) con HOAc (0,4 ml, 8,00 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se trata la mezcla de reacción con triacetoxiborohidruro sódico (6,8 g, 32 mmol) y se agita durante 4 h más a temperatura ambiente. La reacción se apaga con agua y se separa la capa orgánica. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos:EtOAc para eluir el producto puro. Se elimina el disolvente, obteniéndose 1,8 g (48%) del producto deseado. EM (m/e): 468 (M+1).

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Preparación 12 (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

Se trata una solución de 3-(4-benciloxi-2,6-difluoro-bencil)-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (1,8 g, 3,8 mmol) en EtOAc (30 ml) con hidróxido de paladio sobre carbón (0,2 g) y la solución se purga con hidrógeno. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a 1 atm de hidrógeno. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita para eliminar el catalizador. Se elimina el disolvente, obteniéndose 1,4 g (97%) del producto deseado. EM (m/e): 378 (M+1).

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Preparación 13 Éster 3,5-dicloro-4-[(R)-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico

Se enfría una solución de 1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-3-(2,6-difluoro-4-hidroxibencil)-pirrolidin-2-ona (1,4 g, 3,7 mmol) en piridina (15 ml) a 0ºC y se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,9 ml, 5,6 mmol). Se deja que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se apaga la reacción con HCl 1 N y se somete a extracción con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Se elimina el disolvente, obteniéndose 1,8 g (95%) del producto deseado. EM (m/e): 510 (M+1).

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Preparación 14 Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-(difluoro-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico

Se trata una solución de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (1,8 g, 3,5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (1,3 g, 7,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,4 g, 0,4 mmol) en DME (20 ml) con solución acuosa 2 M de K_{2}CO_{3} (5,2 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC y se agita durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción y se apaga con HCl 1 N. La fase acuosa se somete a extracción con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos:EtOAc para eluir el producto puro. Se elimina el disolvente, obteniéndose 1,0 g (57%) del producto deseado EM (m/e): 498 (M+1).

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Preparación 15 Ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-(difluoro-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico

Se trata una solución de éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-(difluoro-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (Preparación 14) (1,0 g, 2,0 mmol) en THF/agua (15 ml/5 ml) con solución acuosa 2 M de LiOH (3,0 ml). Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se apaga la reacción con HCl 1 N y se somete a extracción con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto deseado (0,97 g, 100%). EM (m/e): 482 (M+1).

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Esquema D

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En el Esquema D, se hace reaccionar el compuesto 10 con trans-4-amino-ciclohexanol para formar 4-hidroxi-ciclohexil lactama (17). Se retiene la configuración trans en el compuesto 24.

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Esquema E

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En el Esquema E, se hace reaccionar el compuesto 24 con cloruro de metanosulfonilo para formar el compuesto 25. El grupo mesilato del compuesto 25 está en la configuración trans. Se hace reaccionar el compuesto 25 con TBAF\cdot5H_{2}O para formar el compuesto 26, cis-4-fluoro-ciclohexilo.

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Preparación 16 (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

Se mezcla (R)-4-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-2-il)-3-(4-benciloxi-2,6-diclorobencil)-4-oxo-butiraldehído (Preparación 10 (3,054 g, 5,8 mmol), trans-4-amino-ciclohexanol (1,35 g, 11,6 mmol), NaBH(OAc)_{3} (5,18 g, 23,21 mmol) y ácido acético (0,63 g, 11,2 mmol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano. Se agita durante 12 h a temperatura ambiente. Se apaga con solución saturada de NaHCO_{3} y se somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida en columna se recogen 1,39 g (54%) del compuesto del título. EM (apmcí) m/z = 448 (M+H).

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Preparación 17 (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

Se mezcla (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (Preparación 16) (1,37 g, 3,07 mmol) con imidazol (0,527 g, 68,08 mmol) en 10 ml de DFM seca. Se añade cloruro de triisopropilsililo (0,81 ml, 3,07 mmol) a gotas y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Se apaga con HCl 1 N y se somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava con NaHCO_{3} y salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida en columna resultan 1,83 g (99%) del compuesto del título. Espectro de masas (apcí) m/z = 604 (M+H).

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Preparación 18 (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

Se agitan (R)-3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (Preparación 17) (1,83 g, 3,03 mmol) e hidróxido de paladio (20% sobre carbón) (0,200 g, 10% en peso) en 100 ml de acetato de etilo. Se hace burbujear hidrógeno a través de la solución mientras que se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Se agita la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno durante 5 h. Se filtra a través de celita y se elimina el disolvente, obteniéndose 1,42 g del compuesto del título (91%). EM (apcí) m/z = 514 (M+H).

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Preparación 19 Éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico

Se disuelve (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona Preparación 18) (1,42 g, 2,78 mmol) en 10 ml de piridina seca a 0ºC. Se añade anhídrido trifluorometanosulfónico (0,71 ml, 4,17 mmol) a gotas. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se apaga con HCl 1 N y se somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava con HCl 1 N, NaHCO_{3} y salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida en columna se obtienen 1,70 g (96%) del compuesto del título. EM (apcí) m/z = 646 (M+H).

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Preparación 20 Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico

Se mezclan éster 3,5-dicloro-4-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (Preparación 19) (1,70 g, 2,64 mmol), ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico (0,576 g, 3,17 mmol), tetraquis-(trifenilfosfino)paladio(0) (0,305 g, 0,26 mmol) y 1,32 ml de una solución 2 M de K_{2}CO_{3} en DME (10 ml). Se agita a 80ºC durante 12 h. Se apaga la reacción con agua y se somete a extracción con acetato de etilo. Se lava el extracto con salmuera y se seca sobre sulfato magnésico. La cromatografía rápida da 1,32 g (80%) del compuesto del título. EM (apcí) m/z = 632 (M+H).

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Preparación 21 Ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico

Se pone éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (Preparación 20) (1,32 g, 2,09 mmol) en MeOH (10 ml) y solución 1 N de NaOH (10 ml). Se agita durante 3 h a reflujo. Se elimina la mayor parte del disolvente y se apaga con HCl 1 N. Se separa por filtración un precipitado blanco y se enjuaga en el filtro con agua. Después de secar se recogen 0,95 g (74%) del compuesto del título. EM (pací) m/z = 617 (M+H).

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Preparación 22 (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

Se mezclan ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-2-oxo-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (Preparación 21) (0,94 g, 1,52 mmol), EDCl (0,358 g, 1,83 mmol), N-metilmorfolina (0,50 ml, 4,57 mmol), HOBT (0,511 g, 1,52 mmol) e hidrocloruro de 4-trifluorometil-piperidina (0,466 g, 3,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se agita durante 12 h a temperatura ambiente. Se apaga con HCl 1 N y se somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava con NaHCO_{3} y salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida en columna se recogen 0,586 g (51%) del compuesto del título. EM (apcí) m/z = 753
(M+H).

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Preparación 23 (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

Se mezclan (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-triisopropilsilaniloxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (Preparación 22) (0,548 g, 0,78 mmol) y TBAF (1,55 ml, 1,55 mmol) en 15 ml de THF seco. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se apaga con NaHCO_{3} saturado y se somete a extracción con acetato de etilo. Se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida en columna se recogen 0,448 g (97%) del compuesto del título. EM (apcí) m/z = 596 (M+H).

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Preparación 24 Éster trans-4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1-il} ciclohexílico del ácido metanosulfónico

Se disuelve (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (Preparación 23) (0,419 g, 0,70 mmol) en 10 ml de diclorometano seco a 0ºC. Se añade trietilamina (0,18 ml, 1,41 mmol) y seguidamente cloruro de metanosulfonilo (0,06 ml, 0,77 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Se apaga con HCl 1 N y se somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava con HCl 1N, NaHCO_{3} y salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se filtra a través de un taco de gel de sílice, obteniéndose 0,45 g (95%) del compuesto del título. Espectro de masas (apci) m/z = 675
(M+H).

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Ejemplo 1 (R)-3-{3,5-dicoloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

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41

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Se agita una solución de ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-(difluoro-ciclohexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico (Preparación 15) (0,2 g, 0,4 mmol), ácido 1-(2-fluoro-etil)-piperazinditrifluoroacético (0,18 g, 0,5 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,09 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,17 g, 0,5 mmol) y 4-metilmorfolina (0,18 ml, 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se apaga la reacción con HCl 1 N y se somete a extracción con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexanos:EtOAc para eluir el producto puro. Se elimina el disolvente, obteniéndose 0,09 g (39%) del producto deseado. EM (m/e): 596 (M+1).

\newpage

TABLA 1 Los Ejemplos de la Tabla 1 se preparan esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que el ácido 1-(2-fluoro-etil)-piperazin-ditrifluoroacético es reemplazado por el reactivo indicado en la columna 3

42

43

Ejemplo 9 (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil)-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-cis-1-(4-fluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

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Se disuelve TBAF\cdot3H_{2}O (0,436 g, 1,36 mmol) en 5 ml de acetonitrilo. Se añade agua (0,05 ml, 2,72 mmol) y se agita durante 10 min. Se añade éster trans-4-{(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}ciclohexílico del ácido metanosulfónico (Preparación 24) (0,458 g, 0,68 mmol). Se agita a 80ºC durante 12 h. Se apaga la reacción con solución saturada de NaHCO_{3} y se somete a extracción con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera. Se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Después de cromatografía rápida en columna se recogen 0,036 g (9%) del compuesto del título. Espectro de masas (apcí)
m/z = 599 (M+H).

En la sección siguiente se describen ensayos de enzimas y funcionales que son útiles para evaluar los compuestos de la invención.

Ensayo de la enzima 11-\beta-HSD de tipo 1

Se mide la actividad de 11-\beta-HSD de tipo 1 humano determinando la producción de NADPH por ensayo de fluorescencia. Se disuelven los compuestos sólidos en DMSO a una concentración de 10 mM. Luego se pasan 20 microlitros de cada solución a una columna de una placa Nunc de polipropileno de 96 pocillos en la que se diluyen 50 veces, a lo que sigue una doble filtración, 10 veces a través de la placa con más DMSO usando un sistema Tecan Genesis 200 automatizado. Luego se pasan las placas a un sistema Tecan Freedom 200 con una cabeza anexa Tecan Temo de 96 pocillos y un lector de placas Ultra 384. Los reactivos se suministran en placas Nunc de polipropileno de 96 pocillos y se dispensan individualmente en placas de ensayo negras de Molecular Devices High Efficiency de 96 pocillos (40 \mul/pocillo de capacidad) de la siguiente manera: 9 \mul/pocillo de sustrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 \muM de Cortisol, Tris 10 mM, 0,25% de Prionex, 0,1% de Triton x 100), 3 \mul/pocillo de agua a los pocillos de compuesto o 3 \mul a los pocillos de control y patrón, 6 \mul/pocillo de enzima 11-\beta-HSD de tipo 1 recombinante humana, 2 \mul/pocillo de diluciones de compuesto. Para el cálculo final de la inhibición porcentual se añade una serie de pocillos que representan ensayo mínimo y máximo, un juego que contiene sustrato con carbenoxolona 667 \muM (fondo) y otro juego que contiene sustrato y enzima sin compuesto (señal máxima). La concentración final de DMSO es 0,5% para todos los compuestos, controles y patrones. Luego se ponen las placas en una tabla de sacudidas con un brazo robótico Tecan durante 15 s antes de cubrirlas y se apilan durante un período de incubación de 3 h a temperatura ambiente. Finalizada esta incubación, el brazo robótico quita individualmente cada placa del rimero y se ponen en posición para añadir 5 \mul/pocillo de una solución 250 \muM de carbenoxolona para parar la reacción enzimática. Luego se sacuden una vez más las placas durante 15 s y luego se ponen en un lector de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para la detección de la fluorescencia de NADPH.

Los datos de compuestos ejemplares en el ensayo de 11-\beta-HSD1 se indican seguidamente.

45

Los compuestos de la invención se pueden ensayar también en cuanto a la selectividad frente a 11-\beta-SD2 en un ensayo similar al descrito para 11-\beta-HSD1 pero usando la enzima 11-\beta-SD2. El ensayo usando la enzima 11-\beta-SD2 se puede realizar por los procedimiento descritos aquí y suplementados por procedimientos conocidos en la técnica.

Ensayo de células del músculo liso aórtico humano

Se cultivan células primarias de músculo liso aórtico humano (AoSMC) en medio de crecimiento de 5% de FBS a un número de paso 6, luego se peletizan por centrifugación y se vuelven a pone en suspensión a una densidad de 9x10^{14} células/ml en medio de ensayo de FBS que contiene 12 ng/ml de TNF\alphah para inducir la expresión de 11-\beta-HSD1. Las células se siembran en placas de ensayo de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 100 \mul/pocillo (9x10^{3} células/pocillo) ) y se incuban a 37ºC durante 48 h, 5% de CO_{2}. Después de la inducción, las células se incuban durante 4 h a 37ºC en medio de ensayo con 5% de CO_{2} que contiene compuestos de ensayo, luego se tratan con 10 \mul/pocillo de cortisona 10 \muM solubilizada en medio de ensayo y se incuban durante 15 h a 37ºC, 5% de CO_{2}. Se pasa el medio de cada pocillo a una placa para posterior análisis de cortisol usando un inmunoensayo competitivo de tiempo resuelto de resonancia de fluorescencia. En la solución, un conjugado de aloficocianina (APC)-cortisol y analito de cortisol libre compiten para la unión a complejo de anticuerpo anticortisol de ratón/IgG de Europium-antirratón. Niveles más altos de cortisol libre dan por resultado la disminución de transferencia de energía de IgG de Europium al complejo de APC-mcortisol, lo que da lugar a menor fluorescencia de APC. Las intensidades de fluorescencia de Europium y APC se miden usando un aparato LJL Analyst AD. La excitación de Europium y APC se mide usando emisión a 615 nm y filtros de emisión a 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos de tiempo para Europium fueron 1000 \mus de tiempo de integración con un retraso de 200 \mus. Los parámetros para APC se fijan a 150 \mus con un retraso de 50 \mus. Las intensidades de fluorescencia medidas para APC se modifican dividiendo por la fluorescencia de Eu (APC/Eu). Esta relación se usa luego para determinar por interpolación la concentración de cortisol desconocida usando una curva patrón de cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones se usan luego para determinar la actividad de un compuesto representando la concentración frente a la inhibición porcentual, ajustando con una curva de 4 parámetros y expresando la CI_{50}.

Todos los ejemplos considerados aquí demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con una CI_{50} inferior a 300 nM. Seguidamente se muestran para los compuestos ejemplares del ensayo de células de músculo liso aórtico humano.

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Ensayo agudo de conversión de cortisona in vivo

En general, los compuestos se administran oralmente en ratones, los ratones son provocados con una inyección subcutánea de cortisona en un momento ajustado después de la inyección y se recoge la sangre de cada animal algo más tarde. Luego se aísla suero separado y se analizan los niveles de cortisona y cortisol por CL-EM/MS, y se calcula la media de cortisol y la inhibición porcentual de cada grupo de dosificación. Específicamente, se obtuvieron de Harlan Sprague Dawley ratones macho C57BL/6 de un peso medio de 25 g. Los pesos exactos se toman después de la llegada y los ratones se ordenan por azar en grupos de peso similar. Los compuestos se preparan en 1% p/p de HEC, 0,25% p/p de polisorbato 80, 0,5% p/p de antiespumante nº. 1510-US de Dow Corning a varias dosis sobre la base de un peso medio supuesto de 25 g. Los compuestos se administran oralmente, 200 \mul por animal, a ello sigue una dosis subcutánea, 200 \mul por animal, de 30 mg/kg de cortisona al cabo de 1 a 24 horas después de administración del compuesto. Al cabo de 10 min de la provocación con cortisona, se sacrifica por eutanasia cada animal en una cámara de CO_{2} durante 1 min y seguidamente se recoge sangre por punción cardíaca en tubos separadores de suero. Una vez totalmente coagulados, los tubos se centrifugan a 2500 x g a 4ºC durante 15 min, se pasa el suero a pocillos de placas de 96 pocillos (Corning Inc, Costar nº. 4410, tubos de cúmulo, de 1,2 ml, de polipropileno) y las placas se congelan a -20ºC hasta el análisis por CL-EM/MS. Para el análisis, se descongelan las muestras de suero y se precipitan las proteínas por adición de acetonitrilo que contiene 4d-cortisol como patrón interno. Las muestras se mezclan con vórtex y se centrifugan. Se separa el material sobrenadante y se seca bajo una corriente de nitrógeno seco. Los extractos se reconstituyen en metanol/agua (1:1) y se inyectan en el sistema de CL-EM/MS. Los niveles de cortisona y cortisol se determinan por control selectivo de reacción después de ionización por ACPI en un espectrofotómetro de masas cuadripolar triple. Segui-
damente se muestran los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo agudo in vivo de conversión de cortisona.

47

Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología corriente para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl y otros, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge y otros, Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, nº. 1, enero de 1977. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de vías. Muy preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y los procedimientos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro y otros, edts., 19ª edición, Mack Publishing Co., 1995).

La dosificación particular de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable requerida para constituir una cantidad eficaz de acuerdo con la presente invención dependerá de las circunstancias particulares de las afecciones a tratar. Cuestiones tales como la dosificación, vía de administración y frecuencia de las dosis lo mejor es que las decída el médico que atiende al paciente. Generalmente, la dosis aceptada y eficaz para administración oral o parenteral será de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, lo que se traduce en aproximadamente de 6 mg a 600 mg y, más típicamente de 30 mg a 200 mg para pacientes humanos. Tales dosificaciones se administrarán a un paciente que necesita tratamiento de una a tres veces al día o tan frecuentemente como sea necesario para tratar eficazmente una enfermedad seleccionada entre las descritas antes.

Un experto en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o la afección a tratar, la etapa evolutiva del trastorno o afección y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª. edición, Mack Publishing Co., (1990). Los compuestos reivindicados en este documento se pueden administrar por varias vías. Al tratar un paciente afectado por los trastornos aquí descritos o con riesgo de desarrollarlos, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se puede administrar de cualquier forma o modo que haga biodisponible el producto en una cantidad eficaz, incluidas las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos activos se pueden administrar rectalmente, oralmente, por inhalación o por las vías subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal y otras. En aquellos casos en que sea imposible o no preferida la administración oral, la composición se puede hacer adecuada para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims

1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:

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en la que

R^{1a}: es -halógeno,

R^{1b}: es -H o -halógeno,

R^{4}: es -H o -halógeno,

R^{5}: es

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49

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50

500

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en las que la línea de puntos representa el punto de unión a la posición de R^{5},

en las que m es 1 o 2,

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51

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en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por R^{6},

\newpage

HET^{1}: es

52

en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET^{1},

HET^{2}: es

53

en los que la línea de puntos indica el punto de unión a la posición indicada por HET^{2},

R^{8}: es -H, -OH, -alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -alquilo C_{2-3}-O-R^{20}, -C(O)alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)O-alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{3-8}, -S(O_{2})-cicloalquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -C(O)-N(R^{20})(R^{20}),

R_{24}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H, -halógeno o -alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{41}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -CH_{3},

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1a} es -flúor y R^{1b} es-H, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1a} es flúor y R^{1b} es flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} y R^{3} son cloro, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es:

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en los que

R^{8}: es alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

R^{9}: es -H, -halógeno o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) y

R^{10}: es, independientemente cada vez que esté presente, -H o -halógeno.

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que

R^{5}: es

55

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

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8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que

R^{5}: es

56

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

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9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que

R^{5}: es

57

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

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10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que

R^{5}: es

58

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

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11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que

R^{5}: es

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:

(R)-3-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona,

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil)-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-di-fluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,

(R)-3-[4'-(4-t-butil-piperazin-1-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,

(R)-3-[4'-(4-adamant-2-il-piperazin-1-carbonil)-3,5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona y

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-cis-1-(4-fluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

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13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil)-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil]-bifenil-4-ilmetil]-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o uno de sus estereoisómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

18. Un intermedio para preparar un compuesto según la reivindicación 12 o 13, siendo el intermedio

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