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ES2336849T3 - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa 1. - Google Patents

Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa 1. Download PDF

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ES2336849T3
ES2336849T3 ES07761186T ES07761186T ES2336849T3 ES 2336849 T3 ES2336849 T3 ES 2336849T3 ES 07761186 T ES07761186 T ES 07761186T ES 07761186 T ES07761186 T ES 07761186T ES 2336849 T3 ES2336849 T3 ES 2336849T3
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ES
Spain
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dichloro
pyrrolidin
alkyl
ylmethyl
halogens
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Active
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ES07761186T
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English (en)
Inventor
Owen Brendan Wallace
Renhua Li
Thomas Edward Mabry
Leonard Larry Winneroski, Jr.
Yanping Xu
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R0 es **(Ver fórmula)** en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R0; en las que Ra es -H o -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H, -CH3 o -CH2-CH3; R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos); R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF3, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11), **(Ver fórmula)** en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6), **(Ver fórmula)** en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 o 3; en las que n es 0, 1 o 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R8 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R11 y R12 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R21 es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R22 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y R23 es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C1-C4), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibidores de 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los EE. UU. No. 60/745.569, presentada el 25 de abril de 2006.
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("11-\beta-HSD1"), y a sus composiciones farmacéuticas, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a novedosos intermediarios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición selectiva y potente de 11-\beta-HSD1, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos
sensibles a la modulación de 11-\beta-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y similares.
Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculos, son importantes reguladores del metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, las cuales también representan los puntos fundamentales del síndrome metabólico. La 11-\beta-HSD1 cataliza la conversión de la cortisona inactiva en cortisol activo, y se ha vinculado con el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en roedores y en humanos relaciona la 11-\beta-HSD1 con el síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhibe específicamente la 11-\beta-HSD1 en pacientes diabéticos tipo 2 reducirá la glucosa en sangre al reducir la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos de lipoproteínas aterogénicas, reducirá la presión arterial y reducirá la resistencia a la insulina. Los efectos de la insulina en los músculos se potenciarán, y la secreción de insulina de las células beta de los islotes también puede aumentarse. La evidencia de estudios en animales y humanos también indica que un exceso en los glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Estudios recientes indican que la inactivación de la 11-\beta-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en seres humanos como en ratones. Se demostró que el inhibidor de 11-\beta-HSD carbenoxolona mejora la función cognitiva en seres humanos sanos de edad avanzada y diabéticos tipo 2, y la inactivación del gen de 11-\beta-HSD1 evitó el deterioro inducido por el envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de la
11-\beta-HSD1 con un agente farmacéutico ha demostrado recientemente que mejora la retención de memoria en ratones.
Un número de publicaciones ha aparecido en los últimos años mencionando agentes que inhiben la 11-\beta-HSD1. Consultar la Solicitud Internacional WO2004/056744 que divulga adamantil acetamidas como inhibidores de 11-\beta-HSD, Solicitud Internacional WO2005/108360 que divulga pirrolidin-2-ona y derivados de piperidin-2-ona como inhibidores de 11-\beta-HSD, y Solicitud Internacional WO2005/108361 que divulga derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-\beta-HSD. A pesar de la cantidad de tratamientos para las enfermedades que incluyen 11-\beta-HSD1, los tratamientos actuales adolecen de uno o más inconvenientes, entre los que se incluye eficacia incompleta o deficiente, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De este modo, aún permanece la necesidad de un tratamiento mejorado que utilice agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-\beta-HSD1 y traten las enfermedades que podrían beneficiarse con la inhibición de la 11-\beta-HSD1. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basada en el hallazgo de que una novedosa clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre la 11-\beta-HSD1. La presente invención es distintiva en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una continua necesidad de lograr procedimientos de tratamiento novedosos para la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognitivos, y es un objetivo de esta invención cumplir con estas y otras necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I:
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
2
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en las que R^{a} es -H o -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H, -CH_{3} o -CH_{2}-CH_{3};
R^{1} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF_{3}, -C(O)O alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
3
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituidocon 1 hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil(R^{21})(R^{21}), -C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
4
5
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
en las que m es 1, 2, o 3;
en las que n es 0, 1, o 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
La presente invención proporciona compuestos de formula I que son útiles como inhibición potente y selectiva de la 11-\beta-MSD1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del síndrome metabólico y trastornos relacionados.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describió en detalle aquí con anterioridad. Si bien la totalidad de los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y se prefieren. Los siguientes listados indican varios grupos de compuestos preferidos.
En otra realización la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{0} es
6
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H, -CH_{3} o -CH_{2}-CH_{3};
R^{1} es -halógeno;
R^{2} es -halógeno;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF_{3}, -C(O)Oalquilo (C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
7
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R_{4} en la fórmula I;
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil (R^{21})(R^{21}), -C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
8
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en los que m es 1, 2 o 3;
en las que n es 0, 1 o 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;
R^{20} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
9
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H o -CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
10
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R_{4} en la fórmula I;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil(R^{21})(R^{21}), -C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en los que m es 1, 2 o 3; R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{23} es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
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R^{0} es
12
en los que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H o -CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
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en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es -H, -halógeno, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
14
15
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en los que m es 1, 2 o 3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H o -CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es
19
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
20
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H o -CH_{3};
R^{1} es cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
21
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R_{4} en la fórmula I;
R^{5} es -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}),
22
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en las que m es 1, 2 o 3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); y
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos).
En otra realización la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
23
24
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en las que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H o -CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
25
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es
26
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); y
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos).
Se proveen otras realizaciones de la invención en las que cada una de las realizaciones descritas aquí con anterioridad se estrechan como se describe en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias que siguen se combina independientemente con cada una de las realizaciones anteriores, y la combinación particular proporciona otra realización en la que la variable indicada en la preferencia se estrecha de acuerdo con la preferencia.
Preferiblemente las realizaciones de la invención están estructuralmente representadas por la fórmula:
27
en la que R^{0} es
28
Preferiblemente R^{0} es
29
Preferiblemente R^{0} es
30
Preferiblemente R^{0} es
31
Preferiblemente R^{0} es
32 
\newpage
Preferiblemente R^{0} es
33
Preferiblemente R^{0} es
34
Preferiblemente R^{0} es
35
o
36
Preferiblemente R^{0} es
37
o
38
Preferiblemente R^{a} es -halógeno. Preferiblemente R^{a} es -flúor. Preferiblemente R^{b} es halógeno. Preferiblemente R^{b} es -flúor. Preferiblemente R^{c} es -H. Preferiblemente R^{c} es -CH_{3}. Preferiblemente R^{1} es -halógeno. Preferiblemente R^{1} es -CH_{3}. Preferiblemente R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo. Preferiblemente R^{1} es -cloro. Preferiblemente R^{1} es -flúor. Preferiblemente R^{1} es -bromo. Preferiblemente R^{2} es -halógeno. Preferiblemente R^{2} es -CH_{3}. Preferiblemente R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo. Preferiblemente R^{2} es -cloro. Preferiblemente R^{2} es -flúor. Preferiblemente R^{2} es -bromo. Preferiblemente R^{1} es -cloro y R^{2} es -cloro. Preferiblemente R^{3} es -H. Preferiblemente R^{3} es -halógeno. Preferiblemente R^{1} es -cloro y R^{2} es -cloro, y R^{3} es -H. Preferiblemente R^{4} es
39
Preferiblemente R^{4} es
40
Preferiblemente R^{4} es
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
46 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{6} es -H. Preferiblemente R^{4} es
47 
\newpage
Preferiblemente R^{4} es
48
Preferiblemente R^{4} es
49
Preferiblemente R^{5} es -N(R^{8})(R^{8}),
50
Preferiblemente R^{5} es -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}),
51
52
en las que m es 1, 2 o 3. Preferiblemente R^{5} es
53
Preferiblemente R^{5} es
54
en las que R^{8} es -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), o
55
Preferiblemente R^{5} es
56
Preferiblemente R^{5} es
57
Preferiblemente R^{5} es
58
en las que R^{8} es -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R^{5} es cloro o flúor. Preferiblemente R^{6} es -H. Preferiblemente R^{6} es -halógeno. Preferiblemente R^{6} es -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R^{7} es -H. Preferiblemente R^{7} es -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R^{7} es -halógeno. Preferiblemente R^{7} es -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H. Preferiblemente R^{8} es independientemente cada vez que aparece -alquilo (C_{1}-C_{3}). Preferiblemente R^{8} es independientemente cada vez que aparece -CH_{3}. Preferiblemente R^{9} es -H. Preferiblemente R^{9} es -halógeno. Preferiblemente R^{7} es -flúor y R^{9} es -flúor.
En otra realización la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
59
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I; en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H o -CH_{3};
R^{1} es -cloro;
R^{2} es -cloro;
R^{3} es -H;
R^{4} es -halógeno, -OH, -O-CH_{3},
60 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula I;
R^{5} es -H, -cloro, -flúor, -CH_{3}, -CF_{3}, -C(CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -O-C(CH_{3})_{2}, -C(O)O-CH_{3}, C(O)OH,
61 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
R^{6} es -H, -cloro, -flúor,-bromo, -CH_{3} o -CF_{3};
R^{7} es -H, -cloro, -flúor, o -bromo;
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -CH_{3},-CH_{2}-CH_{3}, -C(CH_{3})_{3} o -CH(CH_{3})_{2};
R^{9} es -H o -cloro, -flúor o -bromo;
R^{20} es independientemente cada vez que aparece -H o -CH_{3}, y
R^{22} es independientemente cada vez que aparece -H.
Una realización preferida de la invención son compuestos de la fórmula 3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona y 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona. Una realización adicional de la invención son las novedosas preparaciones de intermediarios descritas aquí que son útiles para preparar los inhibidores de 11-\beta-HSD1 de acuerdo con la fórmula I y las realizaciones descritas aquí. Una realización adicional de la invención son las novedosas preparaciones de intermediarios descritas aquí que son útiles para preparar 3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona y 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los pacientes con diabetes tipo 2 con frecuencia desarrollan "resistencia a la insulina" que produce homeostasis anormal de la glucosa e hiperglucemia conduciendo a aumento de morbilidad y mortalidad prematura. La homeostasis anormal de la glucosa está asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo de los lípidos, las lipoproteínas y las apolipoproteínas. Los diabéticos del tipo 2 se encuentran ante un riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ej. aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, la obesidad y la hipertensión son importantes en el manejo y el tratamiento de la diabetes mellitus. Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina aunque no han desarrollado diabetes tipo 2 también presentan riesgo de desarrollar "Síndrome X" o "Síndrome metabólico". El síndrome metabólico se caracteriza por resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, híperinsulinemia, alta presión arterial, HDL bajas, VLDL altas, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes presentan un aumento del riesgo de desarrollar las complicaciones cardiovasculares enumeradas con anterioridad desarrollen o no diabetes mellitus manifiesta.
Debido a su inhibición de 11-\beta-HSD1, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos en los que la inhibición de la 11-\beta-HSD1 resulta beneficiosa. Estos trastornos y afecciones se definen aquí como "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico". Una persona con experiencia en la técnica es capaz de identificar los "trastornos diabéticos" y los "trastornos del síndrome metabólico" por el compromiso de la actividad de la 11-\beta-HSD1 ya sea en la fisiopatología del trastorno o en la respuesta homeostática al trastorno. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar enfermedades o afecciones o síntomas o secuelas asociados a los "Trastornos diabéticos" y los "trastornos del síndrome metabólico".
"Trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico" incluyen, sin carácter limitativo, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglucemia, híperinsulinemia, reposo de células beta, aumento de la función de las células beta al restaurar la respuesta de primera fase, hiperglucemia prandial, prevención de la apoptosis, intolerancia a la glucosa en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia, híper-/hipocalemia, normalización de los niveles de glucagón, mejoramiento de la relación LDL/HDL, reducción del consumo de aperitivos, trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome poliquístico de ovarios (PCOS), obesidad como consecuencia de la diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis, trasplante de células de los islotes, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro-/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas en los pies, reducción de la motilidad intestinal debido a la administración de glucagón, síndrome de intestino corto, antidiarreico, aumento de la secreción gástrica, reducción del flujo sanguíneo, disfunción eréctil, glaucoma, estrés posquirúrgico, alivio de lesión de tejidos orgánicos causada por reperfusión del flujo sanguíneo posterior a isquemia, daño cardíaco isquémico, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, cicatrización de heridas, intolerancia a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis que incluye aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de la obesidad, dislipidemia diabética, etc. De este modo la presente invención también proporciona un método de tratamiento de los "Trastornos diabéticos" y los "trastornos del síndrome metabólico" al mismo tiempo que se reduce o elimina uno o más de los efectos colaterales no deseados asociados con los tratamientos actuales.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticas, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos del síndrome metabólico en un mamífero; y para usar en el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad isquémica cardíaca, accidente cerebrovascular, neuropatía y cicatrización de heridas. La presente invención abarca la administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticas, para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la 11-\beta-HSD1; para la fabricación de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por la actividad de 11-\beta-HSD1 en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para reducir el nivel de glucemia en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad que se origina en una excesiva actividad de 11-\beta-HSD1; para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros trastornos del síndrome metabólico en un mamífero; y para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, accidente cerebrovascular, neuropatía y cicatrización inapropiada de heridas.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable adaptado para usar en la inhibición de la actividad de la 11-\beta-HSD1; adaptado para usar en la inhibición de las respuestas celulares asociadas con la actividad de 11-\beta-HSD1; adaptado para usar en la reducción del nivel glucémico en un mamífero; adaptado para usar en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros trastornos del síndrome metabólico en un mamífero; y adaptado para usar en la prevención o el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad isquémica cardíaca, accidente cerebrovascular, neuropatía y cicatrización de heridas.
En un aspecto adicional de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con uno o más principios activos adicionales en cualquier relación apropiada. Dichos principios activos adicionales pueden, por ejemplo, seleccionarse de antidiabéticos, agentes anti-obesidad, agentes anti-hipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o están asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de o están asociados con la obesidad. El siguiente listado determina varios grupos de combinaciones. Se entenderá que cada uno de los agentes mencionados puede combinarse con otros agentes para crear combinaciones adicionales.
De este modo, en una realización adicional de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más antidiabéticos.
Los agentes antidiabéticos apropiados incluyen insulina, análogos y derivados de la insulina tales como los que se describen en EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana N^{eB29}-tetradecanoil des (B30),
EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo Asp^{B28} insulina humana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como los descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), así como agentes hipoglucémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglucémicos activos por vía oral preferiblemente comprenden imidazolina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, tales como glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agentes que actúan sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las células \beta, por ejemplo abridores de canales de potasio tales como los descritos en WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), o mitiglinida, o un bloqueador de canales de potasio, tales como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón tales como los descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de PTPasa (proteína tirosina fosfatasa), inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogenesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, activadores de glucoquinasa (GK) tales como los descritos en WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o los descritos en WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (Astra-Zeneca), inhibidores de GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo de los lípidos tales como agentes anti-lipidémicos tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la ingesta de alimentos, ligandos de PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisomas), entre los que se incluyen los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta, y agonistas del RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069.
En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de la insulina, tales como insulina humana N^{eB29}-tetradecanoil des (B30), insulina humana Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, Lantus® o una preparación mixta que comprende uno o más de estos.
En una realización adicional de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidam, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida.
En otra realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina.
Incluso en otra realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo repaglinida o nateglinida.
Incluso en otra realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador de insulina de tipo tiazolidindiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, dar-glitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174 o los compuestos descritos en WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
Incluso en otra realización de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
En una realización adicional de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las células \beta, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
Incluso en otra realización de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con nateglinida.
Incluso en otra realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antilipidémico o agente anti-hiperlipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastina.
\newpage
Incluso en otra realización de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con compuestos que reducen la ingesta de alimentos.
En otra realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados con anterioridad, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc.
Los términos generales usados en la descripción de los compuestos que se describen aquí llevan sus significados usuales.
Como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo (C_{1}-C_{3})", "alquilo (C_{1}-C_{4})" o "alquilo (C_{1}-C_{6})" se refieren a grupos alifáticos saturados de cadena recta o de cadena ramificada del número indicado de átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi (C_{1}-C_{6})" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} unido a través de un oxígeno e incluye restos tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "cicloalquilo (C_{3}-C_{8})" se refiere a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de desde 3 hasta 8 átomos de carbono, típicamente 3 hasta 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) incluyen, sin carácter limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
La expresión "sustituido en forma opcional" o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente memoria, significa que los grupos en cuestión están o bien no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En forma adicional, cuando se usan las expresiones "independientemente", "independientemente son" y "seleccionados independientemente de" significan que los grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Algunos de los términos definidos aquí pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales, y con tal aparición cada término se definirá independientemente del otro.
Se entenderá que los cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, entre los que se incluyen los seres humanos, son ejemplos de pacientes dentro del alcance del significado del término "paciente". Los pacientes preferidos incluyen seres humanos. El término "paciente" incluye el ganado. El ganado incluye animales criados para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales "rumiadores" tales como vacas, toros, arces, ciervos, ovejas, búfalo, bisonte, cabras, antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. El paciente que se tratará es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
Los términos "tratamiento", "tratar" y "tratar", como se usa en la presente memoria, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el fin de prevenir, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una afección o enfermedad determinada, prohibir, restringir, aliviar, atenuar, reducir, detener, demorar o revertir la progresión o severidad, y controlar y/o tratar características existentes, de una enfermedad, trastorno o condición patológica, descritos aquí, entre los que se incluye el alivio de los síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, el trastorno o la afección. El presente procedimiento incluye tanto el tratamiento terapéutico como profiláctico, según corresponda.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de varios estados patológicos descritos aquí. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención será determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado del paciente y la condición patológica a tratar.
"Composición" significa una composición farmacéutica y pretende abarcar un producto farmacéutico que comprende el(los) principio(s) activo(s) entre los que se incluyen los compuesto(s) de Fórmula I y el(los) excipiente(s) que componen el vehículo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "disolvente apropiado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes a la reacción en curso que solubiliza en forma suficiente los reactivos para producir un medio dentro del que se produce la reacción deseada.
La expresión "forma de dosificación unitaria" significa unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros animales no humanos, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico apropiado.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales los compuestos de la presente invención pueden presentarse como racematos, como enantiómeros individuales o mezclas de enantiómeros, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos los citados racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas se encuentran dentro del alcance de la presente invención, ya sea mezclas puras, parcialmente purificadas o no purificadas. Para los ejemplos provistos aquí, cuando se presenta una molécula que contiene un centro quiral o centros de configuración conocida, su estereoquímica se designa en el nombre y la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica es desconocida o no está definida, su estereoquímica no está designada en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Las realizaciones de la invención incluyen los Ejemplos provistos aquí, y aunque el Ejemplo provisto puede ser de una forma quiral o conformacional, o una de sus sales, las realizaciones adicionales de la invención incluyen todas las otras formas estereoisoméricas o conformacionales de los ejemplos descritos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas realizaciones incluyen cualquier enantiómero, diastereómero y/o confórmero aislado de estas estructuras, así como cualquier mezcla que contiene más de una forma.
En forma adicional, cuando un doble enlace o un sistema anular totalmente o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con capacidad de rotación restringida está presente en la molécula, pueden formarse diastereómeros. Se pretende que cualquier diasterómero, ya sea diasterómero separado, puro o parcialmente purificado o sus mezclas estén incluidos dentro del alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquier forma tautomérica que los compuestos sean capaces de formar esté incluida dentro del alcance de la presente invención.
El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa aquí se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación:
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en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. De este modo, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como están presentes en una mezcla racémica, y se logra un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee mayor que 90%, se prefiere aún más un ee mayor que 95% y especialmente se prefiere un ee mayor que 99%. El enriquecimiento enantiomérico lo determina fácilmente una persona con experiencia en la técnica usando técnicas y procedimiento estándares, tales como cromatografía gaseosa o líquida de alta resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par de enantiómeros se encuentra dentro del conocimiento de una persona con experiencia usual en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados por una persona con experiencia usual en la técnica usando técnicas y procesos conocidos, tales como los descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización y cromatografía quiral.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados por una persona con experiencia usual en la técnica siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los procedimientos y esquemas expuestos a continuación. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular sintetizado, del compuesto de partida y de la labilidad relativa de los restos sustituidos. Los reactivos o materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para una persona con experiencia en la técnica, y en la medida que no se encuentren disponibles en el mercado, son fácilmente sintetizados por una persona con experiencia usual en la técnica siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas expuestos a continuación.
Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención y no deben interpretarse bajo ningún concepto como limitativos del alcance de la misma. Aquellas personas con experiencia en la técnica reconocerán que pueden realizarse diversas modificaciones sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de aquellas personas con experiencia en la técnica a la cual pertenece esta invención.
El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede determinarse monitoreando el progreso de la reacción a través de técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere efectuar las reacciones de la invención en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del disolvente generalmente no es crítica en tanto el disolvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilice lo suficiente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos preferiblemente se aíslan y purifican antes de su uso en reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizarse a partir de la solución de reacción durante su formación y luego recolectarse por filtración, o el disolvente de la reacción puede eliminarse por extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I pueden purificarse en forma adicional, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.
La persona con experiencia en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un punto conveniente de la síntesis por métodos conocidos en la técnica.
Los términos y abreviaturas usados en los presentes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen sus significados normales salvo que se indique de otro modo. Por ejemplo, como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "TLC" se refiere a cromatografía en capa delgada; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "R_{f}" se refiere a factor de retención; "R_{t}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón a partir de tetrametilsilano; "MS" se refiere a espectrometría de masa, Masa Observada indica [M+H] salvo que se indique de otro modo. "MS" (APCi) se refiere a espectrometría de masa con ionización química a presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "^{1}H RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear protónica. "LCMS" se refiere a espectrometría de masa - cromatografía líquida, "GC/MS" se refiere a cromatografía gaseosa/espectrometría de masa. "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y los máximos de absorción enumerados para los espectros IR son sólo aquellos de interés y no todos los máximos observados. "RT" se refiere a temperatura ambiente.
"THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LAH" se refiere a hidruro doble de litio y aluminio, "LDA" se refiere a diisopropilamiduro de litio, "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio sobre carbón, "DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a Hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere a hidrocloruro de N-Etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" se refiere a 1-Hidroxibenzotriazol, "Bn-9-BBN" se refiere a Bencil-9-bor-abiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)Cl_{2}" se refiere a [1,1'-Bis(difenilfosfin)-ferroceno)dicloropaladio(II), "EDCI" se refiere a hidrocloruro de N-Etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]un-decen-7, "TBSCl" se refiere a cloruro de terc-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida, "TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a trifluoruro de (Dietilamino)azufre, "EA/H" se refiere a mezcla de acetato de etilo/hexanos, "Pd_{2}(dba)_{3}" se refiere a Bis(dibencilidenacetona)paladio, "BINAP" se refiere a 2,2'-Bis(difenilfosfin-1,1'-binaftaleno, "NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina, "TMSCN" se refiere a cianuro de trimetilsililo, "TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio, "Tf_{2}O" se refiere a anhídrido trifluorometansulfónico, "TBSO" se refiere a terc-butil-dimetil-silaniloxi, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, MeTi(Oi-Pr)_{3} se refiere a triisopropóxido de metiltitanio, "BBr_{3}" se refiere a tribromuro de boro, "PBr_{3}" se refiere a tribromuro de fósforo, "Pd(PPh_{3})_{4}" se refiere a tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), "OAc" se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano, "Et_{2}O" se refiere a éter dietílico, "(Ph_{3}P)_{4}Pd" se refiere a tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), "DMFDMA" se refiere a N,N-dimetilformamida dimetil acetal, "Et_{3}N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a t-butilo, "DIPEA" se refiere a diisopropiletil amina, "EDC" se refiere a hidrocloruro de (3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo. En una estructura, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, "TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a terc-butil-dimetil-silaniloxi.
Los Ejemplos provistos en la presente memoria son ilustrativos de la invención reivindicada aquí y no pretenden limitar el alcance de la invención reivindicada bajo ningún concepto. Las preparaciones y los ejemplos se nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Draw versión 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o son provistos por Chemical Abstracts Services.
Se usa un espectrómetro Varian INOVA 400 MHz para obtener los Espectros ^{1}H RNM en el disolvente indicado. Se usa un instrumento Agilent HP 1100 equipado con un Espectrómetro de Masa (Agilent MSD SL) para obtener LCMS. Se usa un Waters Xterra C 18 (2,1 X 50 mm, 3,5 micrones) como fase estacionaria y un método estándar es un gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con 0,2% de formiato de amonio durante 3,5 minutos; después se mantiene a 100% de B durante 0,5 minuto a una temperatura de columna de 50ºC y un caudal de flujo de 1,0 ml/min. Otro método estándar es un gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con 0,2% de formiato de amonio durante 7,0 minutos y después se mantiene a 100% de B durante 1,0 minuto a una temperatura de columna de 50ºC y un caudal de flujo de 1,0 ml/min. El análisis adicional de MS con Agilent MSD (máquina de circuito) es el Análisis de Inyección de Flujo estándar (FIA), no hay columna presente y el flujo es de 0,5 ml/min de 80% de MeOH con Acetato de amonio 6,5 mM para un tiempo de corrida de 30 seg.
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Esquema A
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En el Esquema A, un fenol opcionalmente sustituido(1) se protege (por ej. con TBSCl) para formar el compuesto 2, y luego el compuesto 2 se convierte en el aldehído (3). El Compuesto 3 se hace reaccionar con un compuesto que contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para dar el compuesto éter 4. El Pg puede ser -CH_{3} o -CH_{2}-fenilo y el Lg puede ser mesilato o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es I-CH_{3} o Br-CH_{2}-fenilo. El aldehído se reduce para formar el alcohol (5) y luego se convierte en el compuesto 6. Preferiblemente, el compuesto 5 se halogena con PBr_{3} para dar el compuesto 2-bromo-metilado.
La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de Fórmula I y otros resultan muy conocidos para la persona con experiencia en la técnica y se describen en la bibliografía. (Por ejemplo, ver: Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons Inc., 1999).
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Esquema B
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En el Esquema B, la anilina (7) se convierte en el bromo-fenil derivado (8) que se convierte en el compuesto bromometilado 9.
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Esquema C
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En el Esquema C, el Compuesto 10 puede sintetizarse siguiendo procedimientos incluidos en las referencias: J. Org. Chem vol 43, pg 4662 (1978), Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998), y Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998). El Compuesto 10 se reduce para formar la ciclohexil furan-2-ona (11) y luego la ciclohexil pirrolidin-2-ona (12).
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Esquema D
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En el Esquema D, un haluro de bencilo protegido en forma apropiada (6) se convierte en la correspondiente bencilamina en dos etapas por reacción realizada con ftalimida potásica en un disolvente tal como DMF y la amina se libera luego del tratamiento con hidrazina en un disolvente tal como etanol.
Esquema E
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En el Esquema E, se hace reaccionar la lactona (16) con una bencilamina sustituida en forma apropiada en presencia de trimetilaluminio para obtener la amida (17), que se convierte en el correspondiente bromuro (18) luego del tratamiento con bromo/trifenilfosfina y una base tal como imidazol en un disolvente tal como diclorometano. La lactama (19) se forma por tratamiento del bromuro (18) con una base tal como diisopropiletilamina en un disolvente tal como THF con aplicación de calor. El fenol (20) se forma luego del tratamiento de (19) con tribromuro de boro y el triflato (21) se forma luego del tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico y una base tal como piridina. Se realiza una reacción de acoplamiento sobre (21) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetrakis trifenilfosfin paladio, para preparar un éster que se hidroliza para producir el ácido (23). El ácido (23) se acopla con una amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida (24).
Esquema F
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En el Esquema F, la lactama (25) se alquila con un haluro de bencilo sustituido en forma apropiada por tratamiento con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF para preparar el bromuro (26). Se realiza una reacción de acoplamiento sobre (26) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetrakis trifenilfosfina paladio, para preparar un éster que se hidroliza para producir el ácido (28). El ácido (28) se acopla con una
amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida (29).
Esquema G
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En el Esquema G, el fenol (30) se reduce hasta obtener el correspondiente alcohol ciclohexílico (31) por tratamiento con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como óxido de rodio o aluminio y un disolvente tal como etanol. El alcohol se protege para formar el correspondiente terc-butil difenil silil éter (32) en condiciones estándar y luego se alquila con bromoacetonitrilo usando una base tal como diisopropil amiduro de litio y un disolvente tal como THF. El nitrilo (33) se trata con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como hidrato de PtO_{2} y calor para formar la lactama ciclada (34). La lactama (34) se alquila con un haluro de bencilo sustituido en forma apropiada por tratamiento con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF para preparar (35). El fenol (36) se forma luego del tratamiento de (35) con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como Pd(OH)_{2} 20% sobre carbón y el triflato (37) se forma tras el tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico y una base tal como piridina. Se realiza una reacción de acoplamiento sobre (37) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetrakis trifenilfosfin paladio, para preparar un éster que se hidroliza para producir el ácido (39). El ácido (39) se acopla con una amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida (40). El grupo protector sililo se elimina para producir el alcohol (41) en condiciones estándar tales como tratamiento con TFA.
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Esquema H
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En el Esquema H, se hace reaccionar 1-piperidinacetato de etilo comercial (42) con una base tal como LDA y se alquila en un disolvente no prótico (preferiblemente THF) con bromoacetonitrilo para formar el compuesto (43). Se reduce el nitrilo (43) y se cicla para producir (44) tras el tratamiento con hidrógeno e óxido-hidrato de platino en metanol a 50ºC. Se trata el compuesto con una base (preferiblemente NaH) y se alquila con (9) para formar (45). Se realiza una reacción de acoplamiento sobre (45) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetrakistrifenilfosfina paladio para preparar un éster que se hidroliza para producir el ácido (46). El ácido (46) se acopla con una amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida (47).
Preparación 1
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
Se disolvió 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) en 3 l de dimetilformamida (DMF) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió imidazol (918,74 g, 6,75 mol), seguido de cloruro de terc-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Se entibió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se vertió en agua (6 L) y se extrajo con éter (4 L). Se lavó la fase orgánica con agua 2 veces, solución acuosa al 10% de cloruro de litio, a continuación salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró al vacío para obtener terc-butil-(3,5-diclorofenoxi)-dimetil-silano (1700 g) como un aceite.
Se disolvió terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano (425 g, 1,5 mol) en 4 l de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta -68ºC. Se añadió lentamente 1,1 equivalentes de sec-butil litio (103,1 g, 1,61 mol) a -68ºC (\sim1,75 hr). Una vez completa la incorporación, se agitó la reacción a -70ºC durante 30 min. Se añadió dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) y se agitó la reacción a -70ºC durante 1 hr. Se añadió ácido clorhídrico 1 M en agua (3,5 l) y se dejó que la reacción se entibiara hasta alcanzar la temperatura ambiente.
Se vertió la mezcla de reacción en éter (5 l), se lavó con agua, después salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío hasta obtener un sólido naranja. Se trituró con diclorometano frío y se filtró para recuperar 250 g (80%) de sólido amarillo pálido.
Preparación 2
2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído
Se combinó 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (120 g, 628,24 mmol) y carbonato de potasio (173,65 g, 1256,5 mmol) en 900 ml de dimetilformamida y se trató con yodometano (107 g, 753,9 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtraron los sólidos y se vertió en 6 l de agua. Se filtraron los sólidos, se lavó varias veces con agua, se secó al aire y se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con agua, seguido de salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró al vacío hasta un volumen de \sim100 ml, momento en el que los sólidos comienzan a precipitar. Se filtró, después se concentró el filtrado para producir una segunda cosecha. Se lavó con hexano, combínense todos los sólidos y se secó al vacío para producir 112,3 g de sólido blancuzco: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Preparación 3
2,6-dicloro-4-benciloxi-benzaldehído
Se trató una mezcla de 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 g, 1,3 mol) y carbonato de potasio (361,8 g, 2,62 mol) en 2 l de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268,64 g, 1,57 mol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtraron los sólidos y se vertió en 12 l de agua. Se filtró el sólido, se lavó varias veces con agua, se secó al aire y se disolvió en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta \sim1,5 l. Se dejó reposar hasta la mañana siguiente, después se filtró. Se lavó el sólido con la mínima cantidad de hexano y se secó al vacío. Se concentró al vacío y se trituró con hexano para producir una segunda cosecha de producto que cuando se combina con la primera cosecha es igual a 245 g de cristales blancos. Se repitió para obtener una 3ra. cosecha de 80 g como un polvo tostado claro (88% de rendimiento global): ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Preparación 4
(2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol
Se suspendió 2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 ml de etanol y se enfrió en un baño de hielo hasta 7ºC. Se añadió borohidruro de sodio (20,67, 546 mmol) en porciones para obtener una solución. Se retiró el baño de hielo y se agitó durante 2 horas. Cuidadosamente se añadió la mezcla de reacción a una solución saturada de cloruro de amonio (\sim4 l) y se agitó hasta que esté completamente inactivado. Se extrajo con diclorometano
(3 x 1 l) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró al vacío para producir 113 g de un sólido tostado claro: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). 2,07
(s, 1H).
Preparación 5
(2,6-dicloro-4-benciloxi-fenil)-metanol
Se preparó el compuesto del título esencialmente como se prepara con la aplicación del procedimiento de la Preparación 4. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).
Preparación 6
2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno
Se disolvió (2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76 mmol) en 1200 ml de THF anhidro y se enfrió hasta 0 grado bajo nitrógeno. Se añadió PBr_{3} (59,1 g, 218,3 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó y se concentró al vacío para obtener 129,4 g de producto. RMN (CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Preparación 7
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno
Se preparó el compuesto del título esencialmente como se prepara con la aplicación del procedimiento de la Preparación 6 con un 89% de rendimiento. ES MS (m/z): 347 (M + 1).
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Preparación 8
3,5-dicloro-4-metilanilina
Se disolvió 1,3-dicloro-2-metil-5-nitrobenceno (0,50 g, 2,43 mmol) en DMF y se trató con cloruro de estaño (II) dihidrato (2,74 g, 12,1 mmol) en una porción única. Se agitó la reacción durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. Se lavó el filtrado cuatro veces con agua y dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite oscuro. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5% hasta 10% acetato de etilo en hexanos para dar 342 mg (80%) del producto del título como escamas blancas.
Preparación 9
5-bromo-1,3-dicloro-2-metilbenceno
Se suspendió 3,5-dicloro-4-metilanilina en HBr al 48% (5 ml) y agua (5 ml) y se calentó con una pistola de calor hasta que la mezcla se encuentre cerca del punto de ebullición. Se enfrió la suspensión hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo/salmuera. Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (109 mg, 1,58 mmol) en agua (2 ml). Luego completar la adición, se agitó la reacción 15 min adicionales en el baño frío. Se añadió una solución de CuBr (1,08 g, 7,53 mmol) en HBr al 48% (2 ml) y se calentó la reacción con agitación rápida hasta 50ºC durante 1 hora. Se enfrió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y descártese la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró a través de celite y se concentró hasta obtener un residuo naranja. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice eluyendo con hexanos para producir 164 mg (45%) del producto como un sólido amarillo.
Preparación 10
5-bromo-2-(bromometil)-1,3-diclorobenceno
Se calentó a reflujo una solución de 5-bromo-1,3-dicloro-2-metilbenceno (97 mg, 0,40 mmol), N-bromosuccinimida (76 mg, 0,425 mmol) y peróxido de benzoílo (16 mg, 0,06 mmol) en CCl_{4} (5 ml) durante 3 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró hasta obtener un residuo naranja. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice eluyendo con hexanos para producir 112 mg (87%) del producto como cristales blancos.
Preparación 11
Éster etílico del ácido 3-ciano-3-fenil-propiónico
Se preparó el compuesto del título por aplicación del procedimiento descrito en J. Org. Chem vol 43, pg 4662 (1978).
Preparación 12
Hidroxi-2-fenil-butironitrilo
Se preparó el compuesto del título por aplicación del procedimiento descrito en Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparación 13
3-Fenil-dihidro-furan-2-ona
Se preparó el compuesto del título por aplicación del procedimiento descrito en Synth Commun vol 28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparación 14
3-Ciclohexil-dihidro-furan-2-ona
Se agitó una mezcla de 3-fenil-dihidro-furan-2-ona (9,0 g), rodio sobre carbón (5%, 3,62 g) y etanol (220 ml) en un agitador de Parr para hidrogenación a 413,7 kPa, 60ºC durante 18 horas. Se retiró la reacción del agitador de parr y se filtró la mezcla a través de celite, se concentró el filtrado para producir 8,6 g (92%) del compuesto del título.
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Preparación 15
3-Ciclohexil-pirrolidin-2-ona
Se calentó una mezcla de 3-ciclohexil-dihidro-furan-2-ona (32,2 g), hidróxido de amonio (700 ml) y etanol (700 ml) a 230ºC en un frasco de acero sellado durante 18 horas. Se enfrió la reacción y se eliminó el disolvente al vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (500 ml) y HCl (1N, 300 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Luego de la filtración y concentración, se recristalizó con acetato de etilo:hexano 1:3 para producir 30 gramos (94%) del compuesto del título.
Preparación 16
2-(2,6-Dicloro-4-metoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona
Se agitó una mezcla de ftalimida potásica (1,85 g, 10 mmol), 2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno (2,68 g, 10 mmol) y DMF (20 ml) a 50ºC durante 12 horas. Se enfrió la reacción y se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua tres veces y con salmuera una vez. Luego de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:3 para producir 2,74 g (82%) del compuesto del título. MS (m/z): 336 (M+H)^{+}.
Preparación 17
Hidrocloruro de 2,6-dicloro-4-metoxi-bencilamina
Se trató una solución de 2-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona (2,74 g, 8,18 mmol) en etanol con hidrato de hidrazina (0,61 g, 12,27 mmol) a 70ºC durante 12 horas. Se enfrió la reacción y se filtró el precipitado. Se concentró el filtrado y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Luego de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo, se añadió acetato de etilo (20 ml) y HCl (4 N en dioxano, 5 ml). Se recolectó el cristal blanco por filtración y se secó al aire para producir 1,65 g (84%) del compuesto del título. MS (m/z): 242 (M+H)^{+}.
Preparación 18
2-Ciclohexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-butiramida
Se trató una mezcla de hidrocloruro de 2,6-dicloro-4-metoxi-bencilamina (4,0 g, 16,6 mmol) y tolueno (100 ml) con trimetilaluminio (2 M en tolueno, 16,6 ml, 33,2 mmol) a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla, se añadió una solución de 3-ciclohexil-dihidro-furan-2-ona (2,51 g, 14,94 mmol) en tolueno (50 ml). Se agitó la reacción a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la reacción e se inactivó con HCl (1 N, 50 ml). Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y HCl (1 N). Se separó la fase orgánica y se lavó con agua y salmuera. Luego de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y filtración, se concentró el filtrado para producir 4,5 g (81%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/z): 374 (M+H)^{+}.
Preparación 19
4-Bromo-2-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-butiramida
Se agitó una mezcla de trifenilfosfina (3,16 g, 12,06 mmol), bromo (1,91 g, 12,06) y cloruro de metileno (150 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla, se añadió una solución de imidazol (0,98 g, 14,48 mmol), 2-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-butiramida (4,5 g, 12,06 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se lavó la reacción con HCl (1 N), agua y salmuera. Luego de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1: 3 para producir 2,5 g del compuesto del título. MS (m/z): 436 (M+H)^{+}.
Preparación 20
Éster 3,5-dicloro-4-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico
Se trató una solución a 0ºC de 3-ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona (1,20 g, 3,52 mmol) y piridina (2,4 g, 30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) con anhídrido trifluorometansulfónico (2,98 g, 10,56 mmol) durante 1 hora. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N y agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente. Se purificó el residuo a través de cromatografía con gel de sílice para producir 0,82 g (49%) del producto del título. MS (m/z): 474 (M+).
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Preparación 21
Éster etílico del ácido (4-hidroxi-ciclohexil)-acético
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido (4-hidroxi-fenil)-acético (78,86 g), rodio sobre óxido de aluminio (40%, 31,87 g) y etanol (1 l) en un agitador de Parr para hidrogenación a 413,7 kPa, 60ºC durante 18 horas. Se retiró la reacción del agitador de parr. Se filtró la mezcla a través de celite y se concentró para producir 81,25 g (99%) del compuesto del título.
Preparación 22
Éster etílico del ácido [4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acético
Se trató una mezcla de éster etílico del ácido (4-hidroxi-ciclohexil)-acético (17,2 g, 100 mmol), imidazol (8,16 g, 120 mmol) y DMF (150 ml) con cloruro de tetrabutil difenil sililo (32,8 g,120 mmol) a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó la reacción con éter y se lavó con agua tres veces. Luego de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó a través de cromatografía flash usando acetato de etilo al 7% en hexanos para producir 32,5 g (80%) del compuesto del título. MS (m/z): 411 (M+).
Preparación 23
Éster etílico del ácido 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-3-ciano-propiónico
Se trató una solución a -78ºC de éster etílico del ácido [4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acético (4,71 g, 11,49 mmol) en THF (40 ml) con una solución 1,6M de diisopropilamiduro de litio en THF (7,18 ml, 14,36 mmol) y se agitó a -78ºC durante 20 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (1,71 g, 14,36 mol) y se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se inactivó la reacción con HCl 1N a 0ºC. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto, y se purificó con 25% hasta 40% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para producir 2,62 g (50%) del producto del título. MS (m/z): 450 (M+1).
Preparación 24
[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)ciclohexil]-pirrolidin-2-ona
Se purgó una mezcla de éster etílico del ácido 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-3-ciano-propiónico (2,6 g) e hidrato de PtO_{2} (0,8 g) en etanol (30 ml) con N_{2} y luego se agitó bajo 344,7 kpPa de H_{2} a 50ºC durante 16 horas. Se enfrió la reacción y se filtró a través de celite. Se eliminó el disolvente del filtrado al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 50% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para producir 0,75 g (31%) del producto del título. MS (m/z): 422 (M+).
Preparación 25
1-(4-Benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona
Se trató una solución de 3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (0,75 g, 1,78 mmol) en DMF (25 ml) con hidruro de sodio al 60% (0,11 g, 2,67 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, se trató con 2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno (0,74 g, 2,13 mmol) y se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos bajo N_{2}. Se inactivó la reacción con agua y se diluyó con éter dietílico. Se lavó la fase orgánica con agua tres veces, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto. Se purificó con 0 a 30% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para producir 1,2 g (99%) del producto del título. MS (m/z): 686
(M+).
Preparación 26
3-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
Se purgó una mezcla de 3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (1,15 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbón (0,200 g) en etanol (25 ml) con N_{2} y H_{2} y se agitó bajo un globo de H_{2} durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de celite. Se concentró el filtrado al vacío para producir 0,62 g (62%) del producto del título. MS (m/z): 596 (M+).
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Preparación 27
Éster 4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico del ácido trifluorometansulfónico
Se trató una mezcla de 3-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona (0,62 g, 1,04 mmol), piridina (0,41 g, 5,21) y diclorometano (15 ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometansulfónico (0,59 g, 2,08 mmol). Se agitó la reacción durante 1 hora a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de piridina al vacío y al residuo se añadió diclorometano y se lavó con agua y cloruro de amonio saturado. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto en columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo en para producir 0,61 g (80%) del compuesto del título. MS (m/z): 728 (M+).
Preparación 28
Éster metílico del ácido 4'-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
Se llevó una mezcla de éster 4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico del ácido trifluorometansulfónico (0,61 g, 0,84 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,18 g, 1 mmol), carbonato de sodio (0,267 g, 2,52 mmol) en THF (15 ml) y agua (5 ml) hasta 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,048 g, 0,04 mmol). Se elevó la temperatura de reacción hasta 80ºC y se agitó durante 1 hora. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto y se purificó en columna de gel de sílice con 25% de acetato de etilo en hexanos para producir 0,56 g (93%) del producto del título. MS (m/z): 714 (M+).
Preparación 29
Ácido 4'-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
Se trató una solución de éster metílico del ácido 4'-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-1-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico (0,56 g) en THF (5 ml) y metanol (1 ml) con LiOH 2N (5 ml) y se agitó a 50ºC durante 2 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con HCl 1 N (10 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para producir 0,55 g (99%) del compuesto del título. MS (m/z): 700 (M+).
Preparación 30
3-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidin-1-carbonil)-bifenil-ilmetil]- pirrolidin-2-ona
Se trató una solución de ácido 4'-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico (0,35 g, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,162 g, 1,0 mmol) y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se trató la reacción con hidrocloruro de 4-trifluorometilpiperidina (0,142 g, 0,75 mmol) y diisopropiletilamina (0,097 g, 0,75 mmol), y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se cargó la mezcla en columna de gel de sílice y córrase con 25% hasta 50% de acetato de etilo en hexanos para producir 0,21 g (50%) del compuesto del título. MS (m/z): 835 (M+).
Preparación 31
Éster etílico del ácido 3-ciano-2-piperidin-1-il-propiónico
Se trató una solución a -78ºC de 1-piperidinacetato de etilo (20,0 g, 0,117 mol) en THF (200 ml) con una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en heptano/THF/etilbenceno (70,1 ml, 0,140 mol) y se agitó a -78ºC durante 20 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (21,00 g, 0,175 mol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó 4 horas. Se inactivó la reacción en cloruro de amonio saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto, y se purificó con 0 a 20% de acetato de etilo en gradiente de hexanos para producir 6,74 g (27%) del producto del título. R_{f} = 0,41 (hexanos/acetato de etilo 3/1). ES MS (m/z): 211 (M+1).
Preparación 32
3-Piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
Se purgó una mezcla de éster etílico del ácido 3-ciano-2-piperidin-1-il-propiónico (2,36 g, 11,2 mmol) e hidrato de PtO_{2} (0,400 g) en metanol (40 ml) con N_{2} y se agitó bajo 344,7 kpPa de H_{2} a 50ºC durante 16 horas. Se enfrió la reacción y se filtró a través de hyflo. Se eliminó el disolvente del filtrado al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 1,11 g (59%) del producto del título. R_{f} = 0,18 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 169 (M+).
Preparación 33
Éster metílico del ácido (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-acético
Se trató una solución a 0ºC de HCl de 4,4-difluoropiperidina (17,91 g, 0,113 mol) y (CH_{3}CH_{2})_{3}N (28,75 g, 0,284 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) con bromoacetato de metilo (17,37 g. 0,113 mol), se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó 16 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con NaHCO_{3} saturado y agua y se extrajo dos veces con cloroformo:isopropanol 3:1. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con 0 a 5% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 14,22 g (65%) del producto del título. R_{f} = 0,77 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 194 (M+).
Preparación 34
Éster metílico del ácido (4-hidroxi-piperidin-1-il)-acético
Se trató una solución a 0ºC de 4-hidroxi-piperidina (20,0 g, 0,19 mol) y (CH_{3}CH_{2})_{3}N (24,0 g. 0,24 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) con bromoacetato de metilo (30,21 g, 0,197 mol), se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó 2 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con cloroformo:isopropanol 3:1. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con 5% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 20,13 g (59%) del producto del título. R_{f}= 0,13 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 174 (M+).
Preparación 35
Éster metílico del ácido [4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-acético
Se trató una solución de éster metílico del ácido (4-hidroxi-piperidin-1-il)-acético (10,0 g, 57,7 mmol) e imidazol (4,71 g, 69,2 mmol) en DMF (100 ml) con cloruro de t-butildifenilsililo (19,04 g, 69,3 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con dietil éter y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con 2% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 17,38 g (73%) del producto del título. R_{f}= 0,71 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 412 (M+).
Preparación 36
Éster metílico del ácido 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-3-ciano-propiónico
Se trató una solución a -78ºC de éster metílico del ácido 4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-acético (17,36 g, 42,2 mmol) en THF (100 ml) con una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en heptano/THF/etilbenceno (25,3 ml, 50,6 mmol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos bajo N_{2}. Se entibió la reacción hasta -20ºC y luego re-se enfrió hasta -78ºC. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (7,57 g, 63,2 mmol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó 2 horas. Acidifíquese la reacción e se inactivó en NH_{4}Cl saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo en hexanos para producir 4,83 g (25%) del producto del título. R_{f}= 0,51 (hexanos/acetato de etilo 1/1). ES MS (m/z): 451 (M+).
Preparación 37
3-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-pirrolidin-2-ona
Se trató una mezcla a 0ºC de éster metílico del ácido 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-3-ciano-propiónico (3,32 g, 7,40 mmol) y cloruro de cobalto (II) hexahidrato (0,87 g, 3,65 mmol) en THF (60 ml) y agua (30 ml) en porciones con borohidruro de sodio (1,39 g, 36,7 mmol), se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días bajo N_{2}. Se trató la reacción con hidróxido de amonio al 28% (1 ml) y se filtró a través de hyflo. Se eliminó el disolvente del filtrado al vacío, se diluyó el residuo con mínima cantidad de agua y salmuera, y se extrajo tres veces con cloroformo:isopropanol 3:1. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 1,68 g (54%) del producto del título. R_{f} = 0,39 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 423 (M+).
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Preparación 38
1-(4-Benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-pirrolidin-2-ona
Se trató una solución a -78ºC de 3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-pirrolidin-2-ona (0,25 g, 0,59 mmol) en THF (6 ml) con n-butil litio 1,6 M en hexanos (0,37 ml, 0,59 mmol) y se agitó a -78ºC durante 10 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con 5-benciloxi-2-bromometil-1,3-dicloro-benceno (0,204 g, 0,59 mmol), se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas bajo N_{2}. Se enfrió de nuevo la reacción hasta -78ºC, se trató con n-butil litio 1,6 M en hexanos (0,37 ml, 0,59 mmol), se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se inactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,263 g (65%) del producto del título. R_{f} = 0,18 (acetato de etilo/hexanos 3/1). ES MS (m/z): 687 (M+).
Preparación 39
8-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona
Se purgó una mezcla de 1-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-pirrolidin-2-ona (0,452 g, 0,65 mmol) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbón (90 mg) en THF (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) con N_{2} y H_{2} y se agitó bajo un globo de H_{2} durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió sulfato de sodio a la mezcla y se filtró a través de hyflo. Se eliminó el disolvente al vacío del filtrado para obtener 0,354 g (90%) del producto del título. R_{f}= 0,45 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 597 (M+).
Preparación 40
Éster 4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico del ácido trifluorometansulfónico
Se trató una solución a 0ºC de 8-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona (0,351 g, 0,58 mmol), piridina (0,140 g, 1,77 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,007 g, 0,057 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) con anhídrido trifluorometansulfónico (0,284 g, 1,01 mmol) y se agitó durante 1 hora a 0ºC bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 0 hasta 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 0,363 g (85%) del producto del título. R_{f} = 0,66 (CH_{2}Cl_{2}/metano l9/1). ES MS (m/z): 729
(M+).
Preparación 41
71 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster 4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico del ácido trifluorometansulfónico (0,357 g, 0,49 mmol) y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,106 g, 0,589 mmol) en THF (8 ml) y carbonato de sodio 2M (0,73 ml) se purga con N_{2}. La reacción se trata con Pd (PPh_{3})_{4} (0,028 g, 0,024 mmol) y se calienta hasta 80ºC durante 1 hora bajo N_{2}. La reacción se enfría y se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 50 hasta 85% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,249 g (71%) del producto del título. R_{f} = 0,16 (hexanos/acetato de etilo 3/1). MS (m/z): 715 (M+).
Preparación 42
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de la Preparación 41 (0,246 g, 0,344 mmol) en THF (15 ml) y metanol (3 ml) con hidróxido de litio 2M (0,86 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó la reacción con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para obtener 0,245 g (100%) del producto del título. R_{f} = 0,38 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 701 (M+).
Preparación 43
3-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4- ilmetil]-pirrolidin-2-ona
Se trató una solución de la Preparación 42 (0,241 g, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,095 g, 0,58 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se trató la reacción con HCl de 4-(trifluorometil)piperidina (0,130 g, 0,68 mmol) y diisopropiletilamina (0,18 g, 1,38 mmol) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 0,251 g (87%) del producto del título. R_{f}= 0,60 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 836 (M+).
Esquema I
73
En el Esquema I, se alquila una piperidina sustituida en forma apropiada con bromoacetato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina para formar el éster (43). El éster (43) se hace reaccionar con una base tal como LDA y se alquila en un disolvente no prótico (preferiblemente THF) con bromoacetonitrilo al nitrilo, que se reduce y cicla para dar (44) tras el tratamiento con hidrógeno y óxido-hidrato de platino en metanol a 50ºC. El Compuesto (44) se trata con una base (preferiblemente NaH) y se alquila con un haluro de bencilo sustituido en forma apropiada para formar (45). El tratamiento de (45) con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón produce el correspondiente fenol que se trata con anhídrido trifluorometansulfónico y una base tal como piridina para preparar (46). Se realiza una reacción de acoplamiento sobre (46) usando un reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como tetrakistrifenilfosfina paladio para preparar un éster que se hidroliza para producir el ácido (47). El ácido (47) se acopla con una amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol para dar la amida (48).
Preparación 44
Éster metílico del ácido 3-ciano-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-propiónico
Se trató una solución a -78ºC de éster metílico del ácido (4,4-difluoro-piperidin-1-il)acético (14,21 g, 73,6 mmol) (Preparación 33) en THF (150 ml) con una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en heptano/THF/etilbenceno (44,2 ml, 88,4 mmol) y se agitó a -78ºC durante 20 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (13,25 g, 110,5 mmol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó 4 horas. Se vertió la reacción en NH_{4}Cl saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto. Luego, se purificó sobre sílice con un gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo en hexanos para obtener 3,74 g (22%) del producto del título. R_{f} = 0,50 (hexanos/acetato de etilo 1/1). ES MS (m/z): 233 (M+).
Preparación 45
3-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se trató una mezcla a 0ºC de éster metílico del ácido 3-ciano-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-propiónico (3,74 g, 16,1 mmol) y cloruro de cobalto (II) hexahidrato (1,92 g, 8,07 mmol) en THF (50 ml) y agua (25 ml) en porciones con borohidruro de sodio (3,05 g, 80,6 mmol) y se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días bajo N_{2}. Se trató la reacción con hidróxido de amonio al 28% (2 ml) y se filtró a través de hyflo. Se eliminó el disolvente del filtrado al vacío y se diluyó el residuo con mínima cantidad de agua y salmuera y se extrajo tres veces con cloroformo:isopropanol 3:1. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. Se purificó sobre sílice con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 1,53 g (46%) del producto del título. R_{f} = 0,43 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1, revelado con I_{2}). ES MS (m/z): 205
(M+).
Preparación 46
1-(2,6-Dicloro-4-hidroxi-bencil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se purgó una mezcla de 1-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (3,10 g, 6,62 mmol), hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbón (310 mg) en THF (25 ml) y acetato de etilo (100 ml) con N_{2} y H_{2} y se agitó bajo un globo de H_{2} durante 6 horas a temperatura ambiente. Se añadió sulfato de sodio a la mezcla y se filtró a través de hyflo. Se eliminó el disolvente al vacío del filtrado para producir 4,41 g de material que se recristaliza de acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} para dar 1,05 g (42%) del producto del título ya que se forman algunas impurezas no cloradas durante la desprotección.
R_{f} = 0,48 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 379 (M+).
Preparación 47
Éster 3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil]-fenílico del ácido trifluorometansulfónico
Se trató una solución a 0ºC de 1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (1,05 g, 2,78 mmol), piridina (0,88 g, 11,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,034 g, 0,287 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con anhídrido trifluorometansulfónico (1,57 g, 5,56 mmol) y se agitó durante 2 horas a 0ºC bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. Se purificó sobre sílice con acetato de etilo al 100% para obtener 1,20 g (85%) del producto del título. R_{f} = 0,41 (acetato de etilo al 100%). ES MS (m/z): 511 (M+).
Preparación 48
1-[3,5-Dicloro-4'-(ácido 4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
Se trató una mezcla de 1-[3,5-dicloro-4'-( éster metílico del ácido 4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (1,03 g, 2,08 mmol) en THF (50 ml) y metanol (5 ml) con hidróxido de litio 2M (5,2 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó la reacción con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para producir 1,01 g (100%) del producto del título. ES MS (m/z): 483 (M+).
Preparación 49
3-(4-metoxifenil)-dihidro-furan-2-ona
Se preparó el compuesto del título por aplicación del procedimiento descrito en Synth Commun [SYNCAV] vol 28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparación 50
3-(4-metoxiciclohexil)-dihidro-furan-2-ona
Se agitó una mezcla de 3-(4-metoxifenil)-dihidro-furan-2-ona (0,98g), rodio sobre carbón (5%, 0,98 g) y etanol (50 ml) en un agitador de Parr para hidrogenación a 413,7 kPa, 60ºC durante 18 horas. Se retiró la reacción del agitador de parr y se filtró la mezcla a través de celite, se concentró el filtrado para obtener 0,92 g (90%) del compuesto del título.
\newpage
Preparación 51
3-(4-metoxiciclohexil)-pirrolidin-2-ona
Se calentó una mezcla de 3-(4-metoxiciclohexil)-dihidro-furan-2-ona (0,91 g), hidróxido de amonio (20 ml) y etanol (20 ml) a 230ºC en un frasco de acero sellado durante 12 horas. Se enfrió la reacción y se eliminó el disolvente al vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y HCl (1N, 60 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y concentración, se recristalizó con acetato de etilo:hexano 1:3 para producir 0,71 gramos del compuesto del título.
Preparación 52
(4-Bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
Se trató una solución de 3-(4-metoxiciclohexil)-pirrolidin-2-ona (0,0,71 g, 3,6 mmol) en DMF (20 ml) con hidruro de sodio (0,0,29 ml, 7,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con 5-bromo-bromometil-1,3-dicloro-benceno (1,36 g, 4,3 mmol). Se agitó la mezcla durante 14 horas. Se inactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto, y se purificó con 25% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,45 g del compuesto del título.
Preparación 53
1-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(4-Bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (0,4 g, 0,92 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (0,19 g, 1,38 mmol) en THF (15 ml) y agua (5 ml) y carbonato de sodio (0,29, 0,75 g) se purga con N_{2}. Se trató la reacción con Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 g, 0,046 mmol) y se calentó hasta 80ºC durante 2 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl (1N) y agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto y se purificó con 35% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,45 g del producto del título. MS (m/z): 451 (M+).
Ejemplo 1 Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
74 
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Se trató una solución de 4-bromo-2-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-butiramida (2,0 g, 4,6 mmol) en THF (30 ml) con diisopropil etil amina (1,19 g, 9,19 mmol) a 40ºC durante 12 horas y a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl (1N) y agua. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice con acetato de etilo:hexano 1:4 para producir 1,3 g (80%) del compuesto del título. MS (m/z): 356 (M+).
Ejemplo 2 3-Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
75 
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Se trató una solución de 3-ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona (1,3 g, 3,66 mmol) en dicloroetano (30 ml) a -20ºC con tribromuro de boro (1,0 M en DCM, 18,3 ml) durante 2 horas. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se inactivó la reacción con metanol y se eliminó el disolvente al vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y HCl (1 N). Se lavó la fase orgánica con agua. Después de secar la fase orgánica, se filtró y se concentró para obtener 1,2 g (99%) del compuesto del título. MS (m/z): 342 (M+).
Ejemplo 3 Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico 
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76 
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Se llevó una mezcla de éster 3,5-dicloro-4-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-fenílico del ácido trifluorometansulfónico (0,80 g, 1,69 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,457 g, 2,53 mmol), carbonato de sodio (0,538 g, 5,07 mmol) en THF (20 ml) y agua (5 ml) hasta 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,098 g, 0,084 mmol), se elevó la temperatura de reacción hasta 80ºC y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó en columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,62 g (80%) del producto del título. MS (m/z): 460 (M+).
Ejemplo 4 Ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)bifenil-4-carboxílico 
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Se trató una solución de éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,6 g) en THF (15 ml) con NaOH 5N (5 ml) y se agitó a 50ºC durante 12 horas. Se inactivó la reacción con HCl (1N, 25 ml). Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para producir 0,56 g (96%) del compuesto del título. MS (m/z): 446 (M+).
Ejemplo 5 3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona 
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78 
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Se disolvió ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,207 g, 0,465 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió 1,1'-carbonil-diimidazol (0,151 g, 0,93 mmol). Se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente 1 hora, a continuación se añadió bistrifluoroacetato de N-2-fluoro-etilpiperazina (0,234 g, 0,651 mmol) y diisopropil etil amina (0,168 g, 1,3 mmol). Se agitó 1 hora, se diluyó la reacción con agua, sepárense las fases, y luego se lavó en forma consecutiva con carbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó a través de cromatografía flash usando 7% de metanol en diclorometano para producir 0,2 g (77%) del compuesto del título. MS (m/z): 560 (M+).
Ejemplo 6 3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
79
Se preparó el compuesto del título esencialmente como se describe en el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5. MS (m/z): 556 (M+).
Ejemplo 7 3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
80
Se preparó el compuesto del título esencialmente como se describe en el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5. MS (m/z): 515 (M+).
Ejemplo 8a
3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
81
Se preparó el compuesto del título esencialmente como se describe en el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5. MS (m/z): 581 (M+).
Preparación 9a y Ejemplo 10
Hidrocloruro de (R) y (S)-3-ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}- pirrolidin-2-ona
82
Se separó la 3-ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona racémica (Ejemplo 5) (0,224 g) en los enantiómeros por HPLC quiral (columna Chiralcel OJ-H 4,6 x 150 mm, isocrática 3A etanol:acetonitrilo 80:20 con 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 ml/min, UV 260 nm) para producir 100 mg del enantiómero 1 (>99% ee, Ret.: 7,1 min.) y 95 mg del enantiómero 2 (98% ee, Ret.: 11,5 min.). Se trataron ambos enantiómeros con HCl (1 N en éter) para producir la sal hidrocloruro.
Enantiómero 1 = Preparación 9a
Enantiómero 2 = Ejemplo 10
Ejemplo 11 [3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
83
Se trató una mezcla de 3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (0,18 g), THF (6 ml) y agua (6 ml) con TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente a 55ºC durante 12 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio (sat.). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto y se purificó en columna de gel de sílice con gradiente de 50% de acetato de etilo a 100% de acetato de etilo en hexanos para producir 0,075 g (59%) del producto del título. MS (m/z): 599 (M+).
Preparación 12a
1-(4-Bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
84
Se trató una solución de 3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona (0,33 g, 1,96 mmol) en DMF (6 ml) con hidruro de sodio al 60% (0,12 g, 3,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, se trató con 5-bromo-(bromometil)-1,3-diclorobenceno (0,70 g, 2,19 mmol), se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas bajo N_{2}. Se inactivó la reacción con agua y se diluyó con éter dietílico. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 0 a 5% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,718 g (90%) del producto del título. R_{f} = 0,29 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 407 (M+).
Preparación 13a
1-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
85
Se purgó una mezcla de 1-(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona (0,150 g, 0,37 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (0,150 g, 1,07 mmol) en tolueno (7 ml) y carbonato de sodio 2M (1,3 ml) con N_{2}. Se trató la reacción con Pd(PPh_{3})_{4} (0,043 g, 0,037 mmol) y se calentó hasta 90ºC durante 4 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,050 g (32%) del producto del título. R_{f} = 0,46 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 421 (M+).
Ejemplo 14 Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
86
Se purgó una mezcla de 1-(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona (0,429 g, 1,06 mmol) y ácido 4-metoxicarbonil fenilborónico (0,57 g, 3,16 mmol) en tolueno (15 ml) y carbonato de sodio 2M (3,7 ml) con N_{2}. Se trató la reacción con Pd(PPh_{3})_{4} (0,061 g, 0,053 mmol) y se calentó hasta 90ºC durante 7 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,19 g (39%) del producto del título. R_{f}= 0,40 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 461 (M+).
Preparación 15a
Ácido 3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,190 g, 0,41 mmol) en metanol (15 ml) con NaOH 5N (0,82 ml), se calentó a reflujo y se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un residuo y se neutralizó con HCl 1N. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, se purificó con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,106 g (58%) del producto del título. R_{f}= 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 4/1). ES MS (m/z): 447 (M+).
Ejemplo 16 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de la Preparación 15a (0,097 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,056 g, 0,34 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se trató la reacción con 4-(trifluorometil)piperidina HCl (0,058 g, 0,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,059 g, 0,46 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó sobre sílice con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,092 g (73%) del producto del título. R_{f} = 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 582 (M+).
Ejemplo 17 y Preparación 18a
(R) y (S)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Se separó 1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona racémica en los enantiómeros por HPLC quiral (columna Chiralpak AD 8 x 33 cm, isocrático 3A etanol:acetonitrilo 50:50 con 0,2% de dimetiletilamina, 375 ml/min, UV 260 nm) para producir 36 mg del enantiómero 1 (98,4% ee) y 39 mg del enantiómero 2 (98,4% ee). HPLC analítica: Columna Chiralpak AD-H 4,6 x 150 mm, isocrática 3A etanol:acetonitrilo 50:50 con 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 ml/min, UV 260 nm.
Ejemplo 17 = el enantiómero 1 eluye a los 5,1 minutos. ES MS (m/z): 582 (M+).
Preparación 18a = el enantiómero 2 eluye a los 6,5 minutos. ES MS (m/z): 582 (M+).
\newpage
Preparación 19a
1-(4-Benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de 3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona (3,34 g, 19,8 mmol) en DMF (35 ml) con hidruro de sodio al 60% (1,19 g, 29,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, se trató con bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno (7,56 g, 21,8 mmol), se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se entibió hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas bajo N_{2}. Se inactivó la reacción con agua y se extrajo con éter dietílico. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó sobre sílice con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 8,01 g (93%) de producto. Se purificó el producto en forma adicional por trituración con éter dietílico para dar 5,78 g (67%) del producto del título. R_{f}= 0,48 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 433 (M+).
Preparación 20a
1-(4-Benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
91 
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Se preparó el producto del título a partir del éster metílico del ácido (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-acético de acuerdo con el procedimiento utilizado para elaborar la Preparación 19a para obtener 3,25 g del producto del título. R_{f}= 0,22 (acetato de etilo:hexano 1:1). MS (m/z): 469 (M+).
Preparación 21a
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-ona
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de 3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona (0,25 g, 0,299 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml) con ácido trifluoroacético (5 ml), se calentó a reflujo y se agitó durante 4 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción y alcalinícese con NaOH 5N. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto. Se purificó con un gradiente de 5 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,078 g (44%) del producto del título. R_{f}= 0,34 (CH_{2}Cl_{2}/metano l9/1). ES MS (m/z): 598 (M+).
Ejemplo 22 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-fluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-ona
93 
\newpage
Se trató una solución a 0ºC de 1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,090 g, 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,049 g, 0,305 mmol) y se agitó durante 1 hora a 0ºC bajo N_{2}. Se inactivó la reacción con NaHCO_{3} saturado, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,019 g (85%) del producto del título. R_{f}=0,56 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 600 (M+).
Ejemplo 23 1-(3,5-Dicloro-[1,1';4',1'']terfenil-4-ilmetil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
94
Se purgó con N_{2} una mezcla de éster 3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-fenílico del ácido trifluorometansulfónico (0,097 g, 0,19 mmol), ácido 4-bifenilborónico (0,045 g, 0,23 mmol) en THF (5 ml) y carbonato de sodio 2M (0,29 ml). Se trató la reacción con Pd(PPh_{3})_{4} (0,01 g, 0,01 mmol) y se calentó a 80ºC durante 1 hora bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. Se purificó sobre sílice con acetato de etilo al 100% para obtener 0,098 g (100%) del producto del título. R_{f}= 0,44 (acetato de etilo al 100%). MS (m/z): 515 (M+).
Ejemplo 24 1-[3,5-Dicloro-4'-(éster metílico del ácido 4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
95
Se purgó con N_{2} una mezcla de éster 3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-fenílico del ácido trifluorometansulfónico (1,13 g, 2,21 mmol), ácido 4-metoxicarbonil fenilborónico (0,48 g, 2,67 mmol) en THF (35 ml) y carbonato de sodio 2M (3,32 ml). Se trató la reacción con Pd(PPh_{3})_{4} (0,125 g, 0,108 mmol) y se calentó a 80ºC durante 1 hora bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. Se purificó sobre sílice con un gradiente de 20 a 100% de acetato de etilo en hexanos para obtener 1,06 g (97%) del producto del título. R_{f} = 0,34 (acetato de etilo al 100%). MS (m/z): 497 (M+).
Ejemplo 25 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin- 2-ona
96
Se trató una solución de 1-[3,5-dicloro-4'-(4-carboxilicacid)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona (0,11 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,073 g, 0,45 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. A continuación, se trató la reacción con HCl de 4-(trifluorometil)piperidina (0,071 g, 0,68 mmol) y diisopropiletilamina (0,085 g, 0,66 mmol) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. Se purificó sobre sílice con acetato de etilo al 100% y luego por HPLC para obtener 0,051 g (38%) del producto del título. R_{f}= 0,35 (acetato de etilo al 100%). ES MS (m/z): 618 (M+).
Ejemplo 26 3-(4-Bromo-ciclohexil)-1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
97
Se trató una mezcla de 1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (0,45 g, 1,0 mmol) en DCE (20 ml) con tribromuro de boro a -20ºC durante 2 horas bajo nitrógeno. Lentamente se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se inactivó la reacción con metanol y se concentró. Se purificó el producto en bruto en columna de gel de sílice con gradiente de 25 a 50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,096 g del producto del título. MS (m/z): 499 (M+).
En la sección siguiente se describen ensayos funcionales y enzimáticos que son útiles para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo enzimático de 11\beta-HSD tipo 1
La actividad de la 11\beta-HSD humana tipo 1 se mide evaluando la producción de NADPH por ensayo de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en DMSO hasta una concentración 10 mM. Luego se transfieren veinte microlitros de cada uno a una columna de una placa de polipropileno de 96 pocillos Nunc donde se diluyen 50 veces más seguido de la posterior titulación a la mitad, diez veces en la placa con DMSO adicional usando un sistema automático Tecan Genesis 200. Después se transfieren las placas a un sistema Tecan Freedom 200 con un cabezal anexo de 96 pocillos Tecan Temo y un lector de placas Ultra 384. Los reactivos se proveen en placas Nunc de polipropileno de 96 pocillos y se dispensan individualmente a placas de ensayo negras de 96 pocillos Molecular Devices High Efficiency (40 \mul/capacidad del pocillo) del siguiente modo: 9 \mul/pocillo de sustrato (NADP 2,22 mM, Cortisol 55,5 \muM, Tris 10 mM, 0,25% de Prionex, 0,1% de Triton X 100), 3 \mul/pocillo de agua a los pocillos de compuesto o 3 \mul a los pocillos de control y estándar, 6 \mul/pocillo de enzima recombinante humana 11\beta-HSD tipo 1, 2 \mul/pocillo de diluciones de compuesto. Para el cálculo final de la inhibición porcentual, se añade una serie de pocillos que representan el mínimo y máximo para el ensayo: un conjunto que contiene sustrato con 667 carbenoxolona \muM (fondo), y otro conjunto que contiene sustrato y enzima sin compuesto (señal máxima). La concentración final de DMSO es de 0,5% para todos los compuestos, controles y estándares. Posteriormente las placas son colocadas en un agitador mecánico por el brazo robótico del Tecan durante 15 segundos antes de ser cubiertas y apiladas durante un período de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Tras completarse esta incubación, el brazo robótico Tecan retira cada placa individualmente del apilador y la coloca en posición para la adición de 5 \mul/pocillo de una solución 250 mM de carbenoxolona para interrumpir la reacción enzimática. A continuación se sacuden las placas una vez más durante 15 segundos, luego se colocan en un lector de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para detección de la fluorescencia del NADPH.
Los compuestos de la invención también pueden evaluarse para determinar la selectividad contra 11-\betaHSD2 en un ensayo similar al que se describe para 11-\betaHSD1, pero usando la enzima 11-\betaHSD2. El ensayo que utiliza la enzima 11-\betaHSD2 puede llevarse a cabo por los procedimientos descritos aquí y suplementarse con procedimientos conocidos en la técnica.
Ensayo de células de musculo liso aórtico humano
Se cultivan células primarias de músculo liso aórtico humano (AoSMC) en medio de cultivo al 5% de FBS hasta una cantidad de pasajes de 6, luego se peletizan por centrifugación y se suspenden nuevamente a una densidad de 9x10^{4} células/ml en medio de ensayo al 0,5% de FBS que contiene 12 ng/ml de hTNFa para inducir la expresión de 11\beta-HSD1. Se siembran las células en placas para ensayo de cultivo de tejidos de 96 pocillos a razón de 100 \mul/pocillo (9 x 10^{3} células/pocillo) y se incuba durante 48 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. Luego de la inducción, las células se incuban durante 4 horas a 37ºC, 5% de CO_{2} en medio de ensayo que contiene compuestos de prueba, posteriormente se tratan con 10 \mul/pocillo de cortisona 10 mM solubilizada en medio de ensayo, y se incuba durante 16 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. El medio de cada pocillo se transfiere a una placa para análisis posterior de cortisol usando un inmunoensayo competitivo resuelto en el tiempo de resonancia por fluorescencia. En solución, un conjugado de aloficocianina (APC)-cortisol y el analito de cortisol libre compiten por unirse a un complejo de anticuerpo anti-cortisol de ratón/IgG anti-ratón-Europio (Eu). Los niveles más altos de cortisol libre producen reducción de la transferencia de energía de la Europio-IgG al complejo APC-cortisol que producen menor fluorescencia de APC. Las intensidades fluorescentes para Europio y APC se miden usando un LJL Analyst AD. La excitación del Europio y la APC se mide usando filtros de 360 nm de excitación y de 615 nm y 650 nm de emisión, respectivamente. Los parámetros resueltos en el tiempo para el Europio fueron tiempo de integración de 1000 \mus con un retardo de 200 \mus. Los parámetros de APC se fijan en 150 \mus de tiempo de integración con un retardo de 50 \mus. Las intensidades fluorescentes medidas para APC se modifican dividiendo por la fluorescencia del Eu (APC/Eu). Esta relación se usa posteriormente para determinar la concentración desconocida de cortisol por interpolación usando una curva estándar de cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones se usan después para determinar la actividad del compuesto graficando concentración versus % de inhibición, ajustando con una curva de 4 parámetros e informando los valores de IC_{50}.
Todos los ejemplos descritos en la presente memoria demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con valores de IC_{50} menores que 500 nM. Los ejemplos preferidos descritos en la presente memoria demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con valores de IC_{50} menores que 300 nM. Se muestran a continuación datos para compuestos representativos en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano:
98 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de Conversión Aguda de Cortisona In vivo
En general, los compuestos se administran por vía oral a ratones, los ratones se provocan con una inyección subcutánea de cortisona en un momento establecido después de la inyección de compuesto, y se recolecta sangre de cada animal un tiempo después. A continuación se aísla el suero separado y se analiza para determinar los niveles de cortisona y cortisol por LC-MS/MS, seguido del cálculo de cortisol promedio y el porcentaje de inhibición de cada grupo de dosificación. Específicamente, se obtienen ratones C57BL/6 macho de Harlan Sprague Dawley con un peso promedio de 25 gramos. Se toman los pesos exactos al arribo y los ratones se distribuyen en forma aleatoria en grupos de pesos similares. Se preparan los compuestos en HEC al 1% p-p, polisorbato 80 al 0,25% p-p, antiespumante Dow Corning #1510-US al 0,05% p-p en varias dosis basadas en el peso promedio supuesto de 25 gramos. Los compuestos se administran por vía oral, 200 \mul por animal, seguido de una dosis subcutánea. 200 \mul por animal, de 30 mg/kg de cortisona entre 1 y 24 horas después de la dosis del compuesto. 10 minutos después de la provocación con cortisona, cada animal es sacrificado durante 1 minuto en una cámara de CO_{2}, seguido de recolección de sangre a través de punción cardíaca en tubos separadores de suero. Una vez coagulados totalmente, los tubos se centrifugan a 2500 x g a 4ºC durante 15 minutos, el suero se transfiere a los pocillos de placas de 96 pocillos (Corning Inc, Costar #4410, tubos de clúster, 1,2 ml, polipropileno), y las placas se congelan a -20ºC hasta el análisis por LC-MS/MS. Para el análisis, se descongelan muestras de suero y las proteínas se precipitan por incorporación de acetonitrilo que contiene estándar interno de d4-cortisol. Las muestras se mezclan por vórtex y se centrifugan. El sobrenadante se elimina y se seca bajo corriente de nitrógeno tibio. Los extractos se reconstituyen en metanol/agua (1:1) y se inyectan en el sistema de LC-MS/MS. Los niveles de cortisona y cortisol se evalúan por el modo de monitoreo de reacción selectiva tras la ionización ACPI positiva en un espectrofotómetro de masa con cuadrupolo tiple.
Se muestran a continuación datos para compuestos representativos en el ensayo de conversión aguda de cortisona in vivo:
99 
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas se conocen en la técnica. Véase, por ej., P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de vías. Más preferiblemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas son conocidos en la técnica. Véase, por ej., REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995).
La dosificación particular de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables requerida para constituir una cantidad efectiva de acuerdo con esta invención dependerá de las circunstancias particulares de las afecciones que deben tratarse. El médico a cargo del tratamiento decidirá mejor aspectos tales como dosificación, vía de administración y frecuencia de administración. Generalmente, los intervalos aceptados y efectivos de dosis para administración oral o parenteral serán desde aproximadamente 0,1 mg/kg/ día hasta aproximadamente 10 mg/kg/día, lo que se traduce en aproximadamente 6 mg hasta 600 mg, y más típicamente entre 30 mg y 200 mg para pacientes humanos. Tales dosificaciones se administrarán a un paciente que necesita tratamiento de una a tres veces por día o con la frecuencia necesaria para tratar en forma efectiva una enfermedad seleccionada de las descritas aquí.
Una persona con experiencia en la técnica de preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma apropiada y el modo de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o la afección que se tratará, la etapa del trastorno o la enfermedad y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados aquí pueden administrarse por una variedad de vías. En la realización del tratamiento de un paciente afectado con o que presenta riesgo de desarrollar los trastornos que se describen aquí, un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en cualquier forma o modo que torne al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, entre los que se incluye las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos activos pueden administrarse por vía rectal, oral, por inhalación, o por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal, u otras vías. La administración oral puede ser el tratamiento preferido de los trastornos que se describen aquí. En aquellos casos en los que la administración oral es imposible o no se prefiera, la composición puede estar disponible en una forma apropiada para administración parenteral, por ej. intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims (22)

1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:
100
en la que
R^{0} es
101
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R^{0}; en las que R^{a} es -H o -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H, -CH_{3} o -CH_{2}-CH_{3};
R^{1} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno, -O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF_{3}, -C(O)Oalquilo (C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
102
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R_{4};
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}), -fenil(R^{21})(R^{21}), -C(O)-NH-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
103
en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5};
en las que m es 1, 2 o 3;
en las que n es 0, 1 o 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;
R^{20} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{0} es
104
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{0} es
105
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{0} es
106
o
107
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{0} es
108
o
109
o
110
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{0} es
111
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} es -cloro y R^{2} es -cloro, y R^{3} es -H, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} es o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} es
112
y R^{6} es -H
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es
113
en las que R^{8} es -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), o
114
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es
115
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es
116 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9, en el que R^{5}
117 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{8} es -alquilo (C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es cloro o flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
3-Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona;
3-Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona;
Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
Ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;
3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;
3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;
(R)-3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;
(S)-3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-
ona;
Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;
(R)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;
(S)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-fluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;
1-(3,5-Dicloro-[1,1';4',1'']terfenil-4-ilmetil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(éster metílico del ácido 4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirro-
lidin-2-ona; y
3-(4-Bromo-ciclohexil)-1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es 3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
21. Un intermediario para preparar un compuesto de la Reivindicación 16 en el que el intermediario es
118
22. Un intermediario para preparar un compuesto de la Reivindicación 17 en el que el intermediario es
119
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