ES2342069T3 - Ligandos de tlr7 para el tratamiento de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
El uso de un ligando de TLR7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente, en el que el ligando de TLR7 se selecciona entre **(Ver fórmula)** en los que: cada R1 es H o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R2 es H, OH, SH, halo o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R3 es H, OH o SH, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), -NH(alquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(R4)(alquilo), -NH(R4)(arilo) o -NH(R4)(heteroarilo) sustituido o sin sustituir, en los que R4 es un alquilo sustituido o sin sustituir; X es O o S; Y es H, halo, OH, OR4, SH, SR4 o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir; Z es H, halo, OH, OR4, SH o SR4; o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho estereoisómero.
Description
Ligandos de TLR7 para el tratamiento de la
hepatitis C.
La presente invención se refiere al uso de un
ligando de TLR7 para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir infecciones por el virus de la hepatitis C en mamíferos.
Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de un
ligando de TLR7 para la fabricación de un medicamento para
administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del
mismo para el tratamiento o prevención de la infección por el virus
de la hepatitis C. La administración oral de estos ligandos
inmunomoduladores de TLR7 y profármacos de los mismos a un mamífero
proporciona cantidades terapéuticamente eficaces y efectos
secundarios indeseables reducidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede conseguirse inmunomodulación por moléculas
pequeñas por medio de la identificación de compuestos que se unen a
y activan Receptores Tipo Toll (TLR). Los TLR desempeñan un papel
importante en respuestas inmunes innatas en mamíferos y con
frecuencia son la primera línea de defensa contra patógenos tales
como bacterias y virus. Los diversos TLR varían en su abundancia en
diferentes tipos celulares de mamífero y también varían con
respecto a las estructuras moleculares que se unen al TLR y activan
rutas de señalización. Estas rutas de señalización conducen a la
serie de respuestas asociadas con la inmunidad innata.
Los TLR detectan PAMP (patrones moleculares
asociados a patógenos) y estimulan a las células inmunes a través
de la ruta de señalización de receptor de interleucina 1
(IL-1R)-TLR dependiente de MyD88, lo
cual conduce a la activación del factor de transcripción
NF-\kappaB2. En seres humanos se han identificado
diez miembros de la familia funcional de TLR (TLR1 a TLR10). Akira
S. y col., Nature Immunol., 2, 675-680 (2001). Los
TLR2, TLR4 y TLR5 son cruciales para el reconocimiento de
peptidoglicano, lipopolisacárido y flagelina. Hayashi, F. y col.,
Nature, 410, 1099-1103 (2001). El TLR6 se asocia con
TLR2 y reconoce lipoproteínas de micoplasma. Ozinsky, A., y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci USA., 97, 13766-13771 (2000).
El TLR9 detecta ADN bacteriano que contiene motivos CpG no
metilados y el TLR3 activa a las células inmunes en respuesta al ARN
bicatenario. Hemmi, H. y col., Nature, 408, 740-745
(2000).
Se han presentado varios compuestos, incluyendo
análogos de guanosina, pirimidinas sustituidas e imidazoquinolinas
como ligandos para TLR7. Véase, por ejemplo, Hemmi y col., Nature
Immunol., 3, 196-200 (2002) (imiquimod y
R-848 (resiquimod)); Jurk y col., Nat. Immunol., 3,
499 (2002) (R-848); y Lee y col., Proc. Natl. Acad.
Sci USA, 100, 6646-6651 (2003) (en el que los
análogos de guanosina loxoribina,
7-tia-8-oxoguanosina
(isatoribina) y 7-deazaguanosina, y las
imidazoquinolinas imiquimod y R-848 (resiquimod)
activan selectivamente TLR7).
Antes de asociarse como posibles ligandos de
TLR7, los análogos de guanosina y otros nucleósidos de D y L purina
han sido el objeto de una investigación considerable durante las dos
últimas décadas. Véase, por ejemplo, Reitz y col., J. Med. Chem.,
37, 3561-78 (1994); Michael y col., J. Med. Chem.,
36, 3431-36 (1993) (análogos de guanosina
inmunomoduladores que tienen sustituyentes en las posiciones 7 y/u
8); Patente Nº 5.821.236 de Krenitsky y col. (que describe
6-alcoxi derivados de derivados de arabinofuranosil
purina que son útiles para terapia de tumores); Patente de Estados
Unidos Nº 5.041.426 de Robins y col. (se describen ciertos
nucleósidos de
pirimido[4,5-d]pirimidina como agentes
eficaces en el tratamiento contra L1210 en ratones BDF1); Revankar
y col., J. Med. Chem., 27, 1489-96 (1984)
(nucleósidos y nucleótidos de 3-deazaguanina que
demuestran una actividad antiviral de amplio espectro significativa
contra ciertos virus de ADN y ARN);
Recientemente, en la bibliografía se han
identificado varios compuestos que se sabe que son
inmunoestimuladores como ligandos de TLR7, véase, por ejemplo, Heil
y col., Eur. J. Immunol., 33(11), 2987-97
(2003), Lore y col., J. Immunol., 171(8),
4320-8 (2003), Nagase y col., J. Immunol.,
171(8), 3977-82 (2003), Mohty y col., J.
Immunol., 171(7), 3385-93 (2003),
Pinhal-Enfield, y col., Am. J. Pathol.,
163(2), 711-21 (2003), Doxsee y col, J.
Immunol., 171(3), 1156-63 (2003), Bottcher y
col., Neurosci. Lett., 344(1), 17-20 (2003),
Kaisho y col., Curr. Mol. Med., 3(4), 373-85
(2003), Okada y col., Eur. J. Immunol., 33(4),
1012-9 (2003), Edwards y col., Eur. J. Immunol.,
33(4), 827-33 (2003), Akira y col., Immunol.
Lett., 85(2), 85-95 (2003), Ito y col., Hum.
Immunol., 63(12), 1120-5 (2002),
Rothenfusser y col., Hum. Immunol., 63(12),
1111-9 (2002), Yamamoto y col., J. Immunol.,
169(12), 6668-72 (2002), Gibson y col., Cell
Immunol., 218(1-2), 74-86
(2002), Horng y col., Nature, 420 (6913), 329-33
(2002), Yamamoto y col., Nature, 420(6913),
324-9 (2002), Applequist y col., Int. Immunol.,
14(9), 1065-74 (2002), Sato y col., Int.
Immunol., 14(7), 783-91 (2002); Jurk y col.,
Nat. Immunol., 3(6), 499 (2002); Hornung y col., J.
Immunol., 168(9), 4531-7 (2002), Hemmi y
col., Nat. Immunot., 3(2), 196-200 (2002);
Bruno y col., Eur. J. Immunol., 31(11),
3403-12 (2001); Jarrossay y col., Eur. J. Immunol.,
31(11), 3388-93 (2001); Miettinen y col.,
Genes Immun., 2(6), 349-55 (2001), Chuang y
col., Eur. Cytokine Netw., 11(3), 372-8
(2000) y Du y col., Eur. Cytokine Netw., 11(3),
362-71 (2000).
Se sabe que estos ligandos de TLR7 estimulan
respuestas inmunes in vitro y en especies animales, y esto
ha conducido al ensayo de los usos de estos compuestos para varios
usos terapéuticos, incluyendo terapias antivirales y para cáncer.
Estos compuestos se han caracterizado como análogos o derivados de
a) guanosina, b) imidazoquinolina y c) pirimidina. Véase Akira,
Current Opinion, 15, 5-11 (2003). Un miembro
(imiquimod) de la clase química de la imidazoquinolina se ha
considerado eficaz para tratar infecciones genitales tópicas por el
virus del papiloma. Un segundo miembro de la clase de
imidazoquinolina, resiquimod, se ha ensayado para el tratamiento
del VHC, pero este compuesto no mostró efecto
anti-VHC a dosis orales toleradas. Pockros y col.,
Gastroenterology, 124 (Suppl 1), A-766 (2003).
De esta manera, aunque ha habido algún uso
limitado de ligandos de TLR7 para el tratamiento de enfermedades
inmunológicas e infecciones virales; véanse, por ejemplo, las
Patentes de Estados Unidos Nº 5.041.426 y 4.880.784 de Robins y
col.
(3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]piridiminas
que demuestran inmunoactividad significativa, incluyendo
proliferación de células de bazo murinas y actividad in vivo
contra el virus Semliki Forest); Publicación de Solicitud de
Patente de Estados Unidos Nº US 2003/0199461 y documento WO
03/045968 de Averett y col. (nucleósidos de
(3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidina
que demuestran actividad contra infecciones agudas y crónicas de
virus de ARN y ADN); hasta la fecha, los ligandos han resultado
ineficaces para el tratamiento prevención del virus de la hepatitis
C.
También se sabe que la administración oral de
muchos análogos de nucleósidos de purina es el objeto de
dificultades debidas a una mala absorción, baja solubilidad o
degradación en el tracto digestivo como resultado de las
condiciones ácidas o alcalinas o de la acción de enzimas, y/o
combinaciones de estos fenómenos. De esta manera, sigue existiendo
la necesidad de análogos de nucleósidos de purina con mejores
disponibilidad y administración oral que se usen para modular
aspectos del sistema inmune.
Además, los nucleósidos inmunomoduladores tienen
una tolerabilidad oral relativamente mala en comparación con la de
la vía intravenosa. Además, el tracto gastrointestinal presenta una
barrera de tolerancia particular a agentes inmunológicos gracias a
la gran cantidad de tejido inmune asociado con la pared intestinal
(es decir, el intestino). Aunque éste es un mecanismo biológico
importante para prevenir la invasión del cuerpo por la flora
intestinal, el tejido inmune también puede verse afectado
preferentemente después de la administración oral de compuestos
inmunomoduladores debido a las altas concentraciones locales del
compuesto administrado en el intestino. Esto conduce a efectos
secundarios indeseables, por ejemplo en el caso de agentes
activadores inmunes se observa gastroenteritis y efectos
hemorrágicos localizados.
En la bibliografía no es evidente una solución
al problema de la administración oral eficaz de agentes
inmunomoduladores. Las pruebas disponibles indican que los niveles
sistémicos de fármacos administrados en esta clase se han limitado
por toxicidades gastrointestinales que se producen después de bajas
dosis orales. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de
ligandos de TLR7 inmunomoduladores que tengan mejor disponibilidad
oral y menor irritación gastrointestinal.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye usos de nuevos
ligandos de TLR7 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la infección por el virus de la
hepatitis C, y nuevas composiciones farmacéuticas que utilizan
ligandos de TLR7 o sales, hidratos o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la invención incluye el uso
de un ligando de TLR7 para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir una infección por el virus de la hepatitis C en un
paciente que lo necesita, en el que el ligando de TLR7 se selecciona
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
- cada R^{1} es H o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
- R^{2} es H, OH, SH, halo o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
- R^{3} es H, OH o SH, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), -NH(alquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(R^{4})(alquilo), -NH(R^{4})(arilo) o -NH(R^{4})(heteroarilo)sustituido o sin sustituir, en los que R^{4} es un alquilo sustituido o sin sustituir;
- X es O o S;
- Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH, SR^{4} o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir;
- Z es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4};
o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de dicho estereoisómero.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el uso de la invención
incluye un ligando de TLR7 seleccionado entre las Fórmulas Ia, Ib,
Ic, Id, Ie, If, Ig e Ih, en las que R^{1} es H o un alquilo,
alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir; R^{2} es H, OH,
halo o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir
o -CH_{2}-O-(alquilo); R^{3} es H, OH o SH, o un
-O-(alquilo), -S-(alquilo), o -NH(alquilo) sustituido o sin
sustituir; X es O o S; Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4}; y
Z es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4}.
\newpage
En otra realización, el uso de la invención
incluye un ligando de TLR7 seleccionado entre
o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, el uso de la invención incluye el
tratamiento o prevención de una infección por el virus de la
hepatitis C en un mamífero que lo necesita, preferentemente en un
ser humano que lo necesita.
En una realización alternativa, el uso de la
invención comprende adicionalmente administrar al paciente una
cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un ligando de
TLR7 y un excipiente, soporte o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En una realización alternativa, el uso de la
invención comprende adicionalmente administrar al paciente una
cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un ligando de
TLR7 por vía oral, mucosa, tópica o transdérmica.
En una realización preferida, el uso de la
invención comprende adicionalmente administrar al paciente una
cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un ligando de
TLR7 por vía parenteral.
En otra realización, el uso de la invención
comprende adicionalmente administrar al paciente una cantidad
terapéutica o profilácticamente eficaz de un ligando de TLR7 y un
agente terapéutico adicional, preferentemente un agente antiviral o
inmunomodulador adicional.
La invención también incluye composiciones
farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral a un
paciente que comprenden una cantidad terapéutica o farmacéuticamente
aceptable de un ligando de TLR7 de la invención en forma estéril;
composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral a un
paciente que comprenden una cantidad terapéutica o
farmacéuticamente aceptable de un ligando de TLR7 de la invención,
formulándose dichas composiciones para reducir la exposición de la
anatomía inmune subepitelial al ligando de TLR7 mientras que se
mejora la absorción sistémica del ligando de TLR7; composiciones
farmacéuticas adecuadas para la administración a través de la
mucosa a un paciente que comprenden una cantidad terapéutica o
farmacéuticamente aceptable de un ligando de TLR7 de la invención,
formulándose dichas composiciones para reducir la exposición de la
anatomía inmune subepitelial al ligando de TLR7 mientras se mejora
la absorción sistémica del ligando de TLR7; y composiciones
farmacéuticas adecuadas para la administración tópica a un paciente
que comprenden una cantidad terapéutica o farmacéuticamente
aceptable de un ligando de TLR7 de la invención, formulándose dichas
composiciones para reducir la exposición de la anatomía inmune
subepitelial al ligando de TLR7 mientras se mejora la absorción
sistémica del ligando de TLR7. Dependiendo del tejido específico a
tratar, pueden usarse componentes adicionales tales como
potenciadores de la penetración antes, junto con o después del
tratamiento con principios activos de la invención. En una
realización preferida, cada una de estas composiciones está en una
sola forma farmacéutica monodosis y que comprende
una cantidad de principio activo suficiente para tratar o prevenir la infección humana por el virus de la hepatitis C.
una cantidad de principio activo suficiente para tratar o prevenir la infección humana por el virus de la hepatitis C.
En una realización específica, la invención
incluye una composición farmacéutica que comprende un ligando de
TLR7 seleccionado entre análogos y derivados de a) guanosina, b)
imidazoquinolina, c) adenina y d) pirimidina.
En otra realización específica, la invención
incluye una composición farmacéutica que comprende un ligando de
TLR7 seleccionado entre las Fórmulas Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig y
Ih, o una sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable
del mismo o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho
estereoisómero.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye nuevos usos de
ligandos de TLR7 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la infección por el virus de la
hepatitis C, y nuevas composiciones farmacéuticas que utilizan
profármacos de ligandos de TLR7 o sales, hidratos, o estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen procedimientos para tratar
enfermedades que responden a inmunoterapia con agentes
inmunológicos, que comprenden administrar por vía oral un profármaco
de ligando de TLR7 a un paciente que necesita inmunoterapia, en el
que el profármaco de TLR7 consigue una concentración en plasma
terapéuticamente eficaz del ligando de TLR7 en el paciente.
En una realización, la invención incluye el uso
de un profármaco de ligando de TLR7 o una sal, hidrato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para tratar una infección por el
virus de la hepatitis C en un paciente, en el que la administración
oral del profármaco de ligando de TLR7 consigue una concentración
en plasma terapéuticamente eficaz del ligando de TLR7 reduciendo al
mismo tiempo los efectos secundarios indeseables asociados con los
ligandos de TLR7. En una realización preferida, el profármaco de
ligando de TLR7 es un profármaco de ligando de TLR7 enmascarado.
También se describe un procedimiento para tratar
enfermedades que responden a inmunoterapia reduciendo al mismo
tiempo los efectos secundarios indeseables asociados con agentes
inmunológicos, que comprende administrar por vía oral un profármaco
de ligando de TLR7 a un paciente que necesita inmunoterapia, en el
que el profármaco de TLR7 consigue una concentración en plasma
terapéuticamente eficaz del ligando de TLR7 en el paciente. En una
realización preferida, el profármaco de ligando de TLR7 es un
profármaco de ligando de TLR7 enmascarado.
En otra realización, la administración oral del
profármaco de ligando de TLR7 mejora la biodisponibilidad in
vivo del ligando de TLR7. En una realización preferida, la
administración oral del profármaco de ligando de TLR7 consigue una
concentración en plasma eficaz in vivo del ligando de TLR7
que es del 10% al 500% de la exposición eficaz in vivo
obtenida tras la administración oral del ligando de TLR7 solo. En
otra realización preferida, la administración oral del ligando de
TLR7 enmascarado consigue una concentración en plasma eficaz in
vivo del ligando de TLR7 que es del
50% al 200% de la exposición eficaz in vivo obtenida después de la administración oral del ligando de TLR7 solo.
50% al 200% de la exposición eficaz in vivo obtenida después de la administración oral del ligando de TLR7 solo.
En otra realización, la administración oral del
profármaco de ligando de TLR7 reduce efectos secundarios adversos.
En una realización preferida, el efecto secundario comprende
irritación gastrointestinal, comprendiendo la irritación
gastrointestinal hemorragias, lesiones y emesis.
En otra realización, el profármaco de ligando de
TLR7 mejora la disponibilidad oral al menos en un 25% y reduce la
irritación gastrointestinal al menos en un 50% en un paciente con
respecto a la administración oral del ligando de TLR7 solo. En otra
realización, el profármaco de ligando de TLR7 mejora la
disponibilidad oral al menos en un 50% y reduce la irritación
gastrointestinal en tal medida que otras toxicidades se vuelven
limitantes en un paciente con respecto a la administración oral del
ligando de TLR7 solo.
En una realización preferida, el profármaco de
ligando de TLR7 consigue una concentración en plasma
terapéuticamente eficaz que es del 25% al 200% de la concentración
eficaz in vivo del ligando de TLR7 en un paciente después de
la administración oral, con una irritación gastrointestinal
mínima.
En una realización, los usos de la
invención incluyen la administración a un paciente que lo necesita
de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un
profármaco de un ligando de TLR7 seleccionado entre análogos y
derivados de a) guanosina, b) imidazoquinolina, c) adenina; y d)
pirimidina.
En otra realización, los usos de la
invención incluyen la administración a un paciente que lo necesita
de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un
profármaco de un ligando de TLR7 seleccionado entre análogos y
derivados de a) guanosina, b) imidazoquinolina, c) adenina y d)
pirimidina, siendo el profármaco (a) un resto amida, carbamato o
amidina después de la conversión de un sustituyente amina del
ligando de TLR7, (b) un resto éster, carbonato, carbamato, éter,
imidato, acetal, aminal o cetal después de la conversión de un
sustituyente alcohol del ligando de TLR7, (c) un resto acetal o
cetal después de la conversión de un sustituyente ceto del ligando
de TLR7, (d) un resto imidato después de la conversión de un
carbonilo de un sustituyente amido del ligando de TLR7, (e) un
resto desoxi-
genado después de la conversión de un sustituyente oxo de pirimidina o guanosina del ligando de TLR7, o (f) amina.
genado después de la conversión de un sustituyente oxo de pirimidina o guanosina del ligando de TLR7, o (f) amina.
En otra realización, los procedimientos de la
invención incluyen la administración a un paciente que lo necesita
de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un
profármaco de un ligando de TLR7 seleccionado entre
en los
que:
- cada R^{1} es H o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
- R^{2} es H, OH, SH, halo o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R^{3} es H, OH o SH, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), -NH(alquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(R^{4})(alquilo), -NH(R^{4})(arilo) o -NH(R^{4})(heteroarilo) sustituido o sin sustituir;
- R^{4} es un alquilo sustituido o sin sustituir;
- R^{5} es independientemente H, -C(O)(alquilo C_{1-18}) o un grupo aminoácido L, D o racémico -C(O)CHNH_{2}R^{9};
- R^{6} es H, OR^{10} o N(R^{11})_{2};
- R^{7} es independientemente H o un -C(O)(alquilo C_{1-18}) o -C(O)_{2}(alquilo C_{1-18}) sustituido o sin sustituir;
- R^{8} es H, -OH, -O-(alquilo), -OCO_{2}(alquilo C_{1-18}), -OC(O)(alquilo C_{1-18}) o un grupo aminoácido L, D o racémico -OC(O)CHNH_{2}R^{1};
- R^{9} es H o un alquilo, C(O)CH(alquil C_{1-6})NH_{2} o -C(O)CH(CH_{2}-aril)NH_{2} sustituido o sin sustituir;
- R^{10} es independientemente H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-7}, alquinilo C_{3-7}, -(CR^{12}R^{13})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{12}R^{13})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{12}R^{13})_{t}(heterocíclico C_{4}-C_{10}), -(CR^{12}R^{13})_{t>1}OH, -(CR^{12}R^{13})_{t>0}CO_{2}alquilo C_{1-18} y -(CR^{12}R^{13})_{t>0}N(R^{14})CO_{2}alquilo C_{1-18} y SO_{2}(arilo), en los que t es un número entero de 0 a 6 a menos que se indique otra cosa, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterocíclico de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-}C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-alquilo, -N(alquilo)_{2}, -NH-arilo, -N(alquil)(arilo), -N(arilo)_{2}, -NH-CHO, -NHC(O)alquilo, -NHC(O)arilo, -N(alquil)C(O)H, -N(alquil)C(O)alquilo, -N(aril)C(O)H, -N(aril)C(O)alquilo, -NHCO_{2}alquilo, -N(alquil)CO_{2}alquilo, -NHC(O)NH_{2}, -N(alquil)C(O)NH_{2}, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)N(alquilo)_{2}, -N(alquil)C(O)NH-alquilo, N(alquil)C(O)N(alquilo)_{2}, -NHSO_{2}-alquilo, -N(alquil)SO_{2}-alquilo, -C(O)alquilo, -C(O)arilo, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -CO_{2}-alquilo, -CO_{2}-arilo, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)NH-arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(alquil)(arilo), -S(O)alquilo, -S(O)arilo, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}arilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo y -SO_{2}N(alquilo)_{2}; R^{11} es independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, o junto con nitrógeno forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
- R^{12} y R^{13} son independientemente H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{14} es H, alquilo C_{1-6} o -CH_{2}-arilo;
- X es O o S;
- Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH, SR^{4} o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir; y
- Z es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4};
o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de dicho estereoisómero.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención incluye un uso
de un ligando de TLR7 seleccionado entre la Fórmula IIa, IIb, IIc,
IId, IIe, IIf, IIg y IIh para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de una infección por el virus de la
hepatitis C en un paciente que lo necesita, en las que R^{1} es H
o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir;
R^{2} es H, OH, halo o un alquilo, alquenilo o alquinilo
sustituido o sin sustituir o -CH_{2}-O-(alquilo);
R^{3} es H, OH o SH, o un -O-(alquilo), -S-(alquilo) o
-NH(alquilo) sustituido o sin sustituir; R^{5} es
independientemente H, -C(O)(alquilo
C_{1-18}) o un grupo aminoácido L, D o racémico
-C(O)CHNH_{2}R^{9}, en el que R^{9} es un
alquilo sin sustituir; R^{6} es H o OR^{10}, en el que R^{10}
es independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{3-7}, alquinilo C_{3-7},
-(CR^{12}R^{13})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{12}R^{13})_{t}(heterocíclico
C_{4}-C_{10}) y
-(CR^{12}R^{13})_{t>0}N(R^{14})CO_{2}alquilo
C_{1-18}, en los que t es un número entero de 0 a
4 a menos que se indique otra cosa, y en los que los restos alquilo,
alquenilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CO_{2}-alquilo,
-CO_{2}-arilo, -OC(O)alquilo y
-OC(O)arilo, y en los que R^{12} y R^{13} son
independientemente H, alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6}; y R^{14} es H, -CH_{3} o
-CH_{2}CH_{3}; R^{7} es independientemente H o un
-C(O)(alquilo C_{1-18}) o
-C(O)_{2}(alquilo C_{1-18})
sustituido o sin sustituir; R^{8} es H, -OH, -O-(alquilo),
-OCO_{2}(alquilo C_{1-18}) o un grupo
aminoácido L, D o racémico -OC(O)CHNH_{2}R^{1}; X
es O o S; Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4}; y Z es H, halo,
OH, OR^{4}, SH o SR^{4}.
En una realización específica, la invención
incluye un uso de un ligando de TLR7 seleccionado entre
y
o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de dicho estereoisómero para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo
necesita.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de la invención,
el profármaco del ligando de TLR7 es un profármaco de éster de
aminoácido del ligando de TLR7. En otra realización preferida, el
profármaco de éster de aminoácido del ligando de TLR7 es un éster de
valilo.
En una realización de la invención, R^{5} no
es un grupo aminoácido L, D o racémico
-C(O)CHNH_{2}R^{9}. En otra realización, R^{5}
no es un grupo aminoácido L, D o racémico
-C(O)CHNH_{2}R^{9} cuando el profármaco del
ligando de TLR7 se selecciona entre un compuesto de Fórmula IIh.
En otra realización alternativa, la invención
incluye un uso de un profármaco de un ligando de TLR7 y un
excipiente, soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente que lo
necesita.
En otra realización, la invención incluye un uso
de un profármaco de un ligando de TLR7 y un agente terapéutico
adicional, preferentemente un agente antiviral o inmunomodulador
adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un
paciente que lo necesita.
La invención también incluye composiciones
farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral a un
paciente que comprenden una cantidad terapéutica o farmacéuticamente
aceptable de un profármaco de un ligando de TLR7 de la invención en
una forma estéril; composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración parenteral a un paciente que comprenden una cantidad
terapéutica o farmacéuticamente aceptable de un profármaco de un
ligando de TLR7 de la invención; composiciones farmacéuticas
adecuadas para la administración mucosa a un paciente que
comprenden una cantidad terapéutica o farmacéuticamente aceptable de
un profármaco de un ligando de TLR7 de la invención; y
composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica
a un paciente que comprenden una cantidad terapéutica o
farmacéuticamente aceptable de un profármaco de un ligando de TLR7
de la invención. Dependiendo del tejido específico que se trate,
pueden usarse componentes adicionales, tales como potenciadores de
la penetración, antes de, conjuntamente con, o después del
tratamiento con los principios activos de la invención. En una
realización preferida, cada una de estas composiciones está en una
sola forma farmacéutica individual y comprende una cantidad de
principio activo suficiente para tratar o prevenir la infección
humana por el virus de la hepatitis C.
En una realización específica, la invención
incluye una composición farmacéutica que comprende un profármaco de
un ligando de TLR7 seleccionado entre la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId,
IIe, IIf, IIg y IIh, o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de dicho estereoisómero.
En otra realización de la invención, y
dependiendo del tejido específico que se trate, pueden usarse
componentes adicionales incluyendo, pero sin limitación,
potenciadores de la penetración, moléculas que se dirigen al área
de la infección y moléculas que reducen la toxicidad in vivo
del profármaco de un ligando de TLR7 antes de, conjuntamente con, o
después del tratamiento con uno o más profármacos de ligandos de
TLR7 de la invención.
Los profármacos de ligandos de TLR7 pueden ser
útiles como potenciadores del sistema inmune y tienen ciertas
propiedades del sistema inmune incluyendo modulación, mitogenicidad,
aumento y/o potenciación o son intermedios para compuestos que
tienen estas propiedades. Se espera que los compuestos expresen
efectos después de la administración a un mamífero sobre al menos
una de las poblaciones de células caracterizadas como los linfocitos
citolíticos naturales, macrófagos, células dendríticas y células
linfocíticas del sistema inmune de un huésped. Debido a estas
propiedades, son útiles como un agente
anti-infeccioso incluyendo, pero sin limitación,
agentes antivirales, y como agentes antitumorales o como
intermedios para los mismos. Pueden usarse para tratar a un huésped
afectado actuando como los principios activos de composiciones
farmacéuticas adecuadas.
En un aspecto de la invención, los profármacos
de ligando de TLR7 se utilizan para tratar la serie completa de
enfermedades virales en mamíferos por medio de la administración al
mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos.
Las enfermedades virales que se contempla tratar con profármacos de
ligando de TRL7 incluyen infecciones agudas y crónicas causadas
tanto por virus de ARN como por virus de ADN. Sin limitar de
ninguna manera la serie de infecciones virales que pueden tratarse,
los profármacos de ligando de TLR7 son particularmente útiles en el
tratamiento de infecciones producidas por adenovirus,
citomegalovirus, virus de la hepatitis A (VHA), virus de la
hepatitis B (VHB), flavivirus incluyendo el virus de la Fiebre
Amarilla, hepacivirus incluyendo el virus de la hepatitis C (VHC),
herpes simplex tipo 1 y 2, herpes zoster, herpesvirus 6 humano,
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma
humano (VPH), virus de la gripe A, virus de la gripe B, sarampión,
virus paragripal, pestivirus, poliovirus, poxvirus (incluyendo virus
de la viruela y virus de la viruela de los monos), rinovirus,
coronavirus, virus sincitial respiratorio (VSR), múltiples familias
de virus que producen fiebres hemorrágicas, incluyendo los
Arenavirus (LCM, virus Junin, virus Machupo, virus Guanarito y
Fiebre de Lassa), los Bunyavirus (virus Hanta y Fiebre de Valle de
Rift) y Filovirus (virus del Ébola y virus Marburg), una serie de
encefalitis virales que incluyen el virus del Nilo Occidental, el
virus de LaCrosse, el virus de la Encefalitis de California, el
virus de la Encefalitis Equina de Venezuela, el virus de la
Encefalitis Equina Oriental, el virus de la Encefalitis Equina
Occidental, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus Kysanur
Forest y virus que transmiten garrapatas tales como el virus de la
fiebre Hemorrágica de Crimea-Congo.
Los profármacos de ligando de TLR7 pueden
utilizarse para tratar infecciones bacterianas, fúngicas y
protozoarias en mamíferos por medio de la administración al
mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de los profármacos.
Se contempla que la serie completa de microorganismos patógenos se
puede tratar por los profármacos de ligando de TLR7 de la presente
invención, incluyendo sin limitación los organismos que son
resistentes a antibióticos. La capacidad de los profármacos de
ligando de TLR7 de activar múltiples componentes del sistema inmune
evita mecanismos de resistencia encontrados comúnmente para reducir
la susceptibilidad a antibióticos, y de esta forma también se
describe el tratamiento de infecciones causadas por dichos
microorganismos resistentes en un mamífero por profármacos de
ligando de TLR7.
Los profármacos de ligando de TLR7 pueden
utilizarse para tratar tumores en mamíferos por medio de la
administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz
de los profármacos. Los tumores o cánceres que se contempla tratar
incluyen los que se producen por aberraciones en procesos celulares
normales así como los causados por virus, y el efecto puede
implicar la inhibición de la propagación de células cancerosas, la
aceleración de la destrucción de células cancerosas, la inhibición
de la transformación de células infectadas por virus en un estado
neoplásico, la inhibición de la extensión de virus desde células
transformadas a otras células normales y/o la detención del
crecimiento de células transformadas con virus. Es de esperar que
los profármacos de ligandos de TLR7 sean útiles contra un amplio
espectro de tumores que incluyen, pero sin limitación, carcinomas,
sarcomas y leucemias. En esta clase se incluyen carcinomas mamarios,
de colon, de vejiga, de pulmón, de próstata, de estómago y de
páncreas y leucemias linfoblásticas y mieloides.
También se describe un procedimiento para tratar
a un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéutica
y/o profilácticamente eficaz de un agente farmacéutico que contiene
un profármaco de ligando de TLR7. En este aspecto, el efecto puede
relacionarse con la modulación de alguna parte del sistema inmune
del mamífero, especialmente la modulación de actividades de
citocinas Th1 y Th2, incluyendo pero sin restricción la familia de
las interleucinas, por ejemplo IL-1 a
IL-12, y otras citocinas tales como TNF alfa, e
interferones incluyendo el interferón alfa, interferón beta e
interferón gama, y sus efectores aguas abajo. Cuando se produce la
modulación de citocinas Th1 y Th2, se contempla que la modulación
puede incluir la estimulación tanto de Th1 como de Th2, la supresión
tanto de Th1 como de Th2, la estimulación de Th1 o Th2 y la
supresión del otro, o una modulación bimodal en la que se produce
un efecto sobre los niveles de Th1/Th2 (tal como una supresión
generalizada) a una alta concentración mientras que se produce otro
efecto (tal como la estimulación de Th1 o Th2 y la supresión del
otro) a una concentración inferior.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
profármaco de un ligando de TLR7 pueden administrarse en dosis
terapéuticamente eficaces a un mamífero que está recibiendo fármacos
inmunomoduladores no incluidos en la presente invención. Las dosis
del fármaco inmunomodulador se reducen por debajo de su dosis eficaz
habitual, para reducir los efectos adversos. El fármaco
inmunomodulador se usa a su dosis habitual, pero con un efecto
terapéutico mejorado cuando también se administra un profármaco de
un ligando de TLR7.
En otro aspecto de la invención, se administran
composiciones farmacéuticas que contienen un profármaco de un
ligando de TLR7 en una dosis terapéuticamente eficaz a un mamífero
que recibe fármacos anti-infecciosos no incluidos
en la presente invención. En un aspecto preferido de la presente
invención, las composiciones farmacéuticas que contienen un
profármaco de un ligando de TLR7 se administran en una dosis
terapéuticamente eficaz con uno o más fármacos antiinfecciosos que
actúan directamente sobre el agente infeccioso para inhibir el
crecimiento o destruir el agente infeccioso.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es una representación gráfica de
niveles en plasma de isatoribina e interferón alfa en ratones.
La Figura 2 es una representación gráfica de
cambios de carga viral en pacientes infectados por VHC que reciben
isatoribina.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando en esta memoria descriptiva se usan los
siguientes términos, se usan como se define a continuación:
Las expresiones "que comprende" y "que
incluye" se usan en el presente documento en su sentido abierto,
no limitante.
El término "nucleósido" se refiere a un
compuesto constituido por cualquier resto de pentosa o pentosa
modificada unido a una posición específica de un heterociclo o a la
posición natural de una purina (posición 9) o pirimidina (posición
1) o a la posición equivalente en un análogo.
El término "purina" se refiere a
heterociclos bicíclicos nitrogenados.
El término "D-nucleósidos"
se refiere a los compuestos nucleosídicos que tienen un resto de
azúcar de D-ribosa (por ejemplo, Adenosina).
El término "L-nucleósidos"
se refiere a los compuestos nucleosídicos que tienen un resto de
azúcar de L-ribosa.
El término "inmunomodulador" se refiere a
productos naturales o sintéticos que pueden modificar el sistema
inmune normal o aberrante por medio de estimulación o supresión.
El término "NOAEL" es el nivel de
Acontecimientos Adversos No Observados, que es un término de
toxicología para la dosis de fármaco que no produce una toxicidad
significativa en las condiciones especificadas de nivel de
dosificación, frecuencia y duración en una especie seleccionada.
"Ligando" significa una molécula de bajo
peso molecular capaz de unirse a un receptor biológico. Un ligando
puede ser un agonista o un antagonista, o puede no tener ningún
efecto.
Un "agonista" es un ligando que, después de
la unión, estimula al receptor para ejercer una respuesta biológica
que es coherente con la actividad biológica normal del receptor.
Un "antagonista" es un ligando que, después
de la unión, hace que el receptor no ejerza la actividad biológica
normal del receptor.
El término "mamífero" incluye tanto
animales como seres humanos.
El término "prevención" se refiere a la
capacidad de un compuesto o composición de la invención de prevenir
una enfermedad identificada en el presente documento en mamíferos a
los que se les ha diagnosticado la enfermedad o que tienen riesgo
de desarrollar dicha enfermedad. El término también incluye la
prevención de la progresión adicional de la enfermedad en mamíferos
que ya padecen o tienen síntomas de dicha enfermedad.
El término "tratamiento" se refiere a:
- (i)
- la prevención de que se produzca una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero que puede tener predisposición a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero en el que aún no se ha diagnosticado;
- (ii)
- inhibición de la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detención de su desarrollo; y
- (iii)
- alivio de la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocación de la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Los términos "\alpha" y "\beta"
indican la configuración estereoquímica específica de un
sustituyente en un átomo de carbono asimétrico en una estructura
química como la dibujada.
Los términos "paciente" o "sujeto"
significan un animal (por ejemplo, vaca, caballo, oveja, cerdo,
pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya,
etc.) o un mamífero, incluyendo animales y mamíferos quiméricos y
transgénicos. En el tratamiento o prevención de la infección por
VHC, el término "paciente" o "sujeto" preferentemente
significa un mono o un ser humano, más preferentemente un ser
humano. En una realización específica, el paciente o sujeto está
infectado por o expuesto al virus de la hepatitis C. En ciertas
realizaciones, el paciente es un bebé (edad 0-2),
niño (edad 2-17), adolescente (edad
12-17), adulto (edad 18 y más) o paciente
geriátrico (edad 70 y más) humano. Además, el paciente incluye
pacientes inmunocomprometidos tales como pacientes positivos para
VIH, pacientes con cáncer, pacientes sometidos a inmunoterapia o
quimioterapia. En una realización particular, el paciente es un
individuo sano, es decir no presenta síntomas de otras infecciones
virales.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad del ligando de TLR7 o
profármaco de un ligando de TLR7 de la invención suficiente para
proporcionar un efecto beneficioso en el tratamiento o prevención
de una enfermedad viral, para retrasar o minimizar síntomas
asociados con la infección viral o la enfermedad inducida por
virus, o para curar o mejorar la enfermedad o infección o la causa
de la misma. En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz
significa una cantidad suficiente para proporcionar un efecto
beneficioso terapéutico in vivo. Usada en relación con una
cantidad de un compuesto de la invención, el término
preferentemente incluye una cantidad no tóxica que mejora la terapia
global, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad, o
aumenta la eficacia terapéutica o sinergias con otro agente
terapéutico.
La expresión "cantidad profilácticamente
eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención
u otro principio activo suficiente para dar como resultado la
prevención de la infección, la recurrencia o la propagación de la
infección viral. Una cantidad profilácticamente eficaz puede
referirse a una cantidad suficiente para prevenir la infección
inicial o la recurrencia o propagación de la infección o una
enfermedad asociada con la infección. Usada en relación con una
cantidad de un compuesto de la invención, la expresión
preferentemente incluye una cantidad no tóxica que mejora la
profilaxis global o mejora la eficacia profiláctica o presenta un
efecto sinérgico con otro agente profiláctico o terapéutico.
La expresión "en combinación" se refiere al
uso de más de un agente profiláctico y/o terapéutico simultánea o
secuencialmente y de tal manera que sus efectos respectivos sean
aditivos o sinérgicos.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no
tóxicos farmacéuticamente aceptables, o bases que incluyen ácidos y
bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas. Si el profármaco del
ligando de TLR7 de la invención es una base, la sal
farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier
procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo,
tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal
como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido
mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido
oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido
piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un
alfa-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido
tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido
glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido
cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido
p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o
similares. Si el profármaco del ligando de TLR7 de la invención es
un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede
prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, el
tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal
como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de
metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los
ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas
obtenidas a partir de aminoácidos, tales como glicina y arginina,
amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas
cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales
inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio,
manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
El término "profármaco" pretende indicar
cualquier entidad química que después de la administración se
convierte a través de acciones metabólicas o solvólisis en una
entidad química diferente que mantiene la actividad biológica.
La expresión "profármaco del ligando de
TLR7" pretende indicar cualquier entidad química que, después de
la administración, se convierte a través de acciones metabólicas o
solvólisis en una entidad química diferente que mantiene la
actividad biológica y que es un ligando para TLR7. Un profármaco del
ligando de TLR7 puede ser por sí mismo un ligando para TLR7, o
puede estar "enmascarado" de tal forma que no funciona
eficazmente como un ligando de TLR7.
La expresión "profármaco del ligando de TLR7
enmascarado" pretende indicar cualquier entidad química que,
después de la administración, se convierte a través de acciones
metabólicas o solvólisis en una entidad química diferente que
mantiene la actividad biológica y que es un ligando para TLR7, y
donde la entidad química administrada es un ligando menos eficaz
para TLR7 que la entidad química que surge de la conversión
metabólica o solvólisis.
La expresión "un metabolito farmacéuticamente
activo" pretende indicar un producto farmacéuticamente activo
producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto
especificado o sal del mismo. Después de entrar en el cuerpo, la
mayoría de los profármacos son sustratos para reacciones químicas
que pueden cambiar sus propiedades físicas y efectos biológicos.
Estas conversiones metabólicas, que normalmente afectan a la
polaridad del ligando de TLR7, alteran la forma en la que los
fármacos se distribuyen y se excretan del cuerpo. Sin embargo, en
algunos casos, se requiere el metabolismo de un fármaco para
conseguir el efecto terapéutico. Por ejemplo, muchos fármacos
anticancerosos de la clase de los antimetabolitos deben convertirse
en sus formas activas después de que hayan sido transportados a la
célula cancerosa.
Como se usa en el presente documento, a menos
que se indique otra cosa, el término "alquilo" significa un
hidrocarburo saturado, no cíclico, de cadena lineal o ramificada,
que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente
1-10 átomos de carbono y aún más preferentemente
1-4 átomos de carbono. Los alquilos saturados de
cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo,
-n-propilo, -n-butilo,
-n-pentilo, -n-hexilo,
-n-heptilo, -n-octilo,
-n-nonilo y -n-decilo; mientras que
los alquilos saturados de cadena ramificada incluyen -isopropilo,
-sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo,
-isopentilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 4-metilpentilo,
2-metilhexilo, 3-metilhexilo,
4-metilhexilo, 5-metilhexilo,
2,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilpentilo,
2,4-dimetilpentilo,
2,3-dimetilhexilo,
2,4-dimetilhexilo,
2,5-dimetilhexilo,
2,2-dimetilpentilo,
2,2-dimetilhexilo,
3,3-dimetilpentilo,
3,3-dimetilhexilo,
4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo,
3-etilpentilo, 2-etilhexilo,
3-etilhexilo, 4-etilhexilo,
2-metil-2-etilpentilo,
2-metil-3-etilpentilo,
2-metil-4-etilpentilo,
2-metil-2-etilhexilo,
2-metil-3-etilhexilo,
2-metil-4-etilhexilo,
2,2-dietil-pentilo,
3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo,
3,3-dietilhexilo y similares. Un grupo alquilo puede
estar sin sustituir o sustituido.
Como se usa en el presente documento, a menos
que se indique otra cosa, el término "arilo" significa un
anillo aromático carbocíclico que contiene de 5 a 14 átomos en el
anillo. Todos los átomos en el anillo de un grupo arilo
carbocíclico son átomos de carbono. Las estructuras de anillo arilo
incluyen compuestos que tienen una o más estructuras de anillo
tales como compuestos mono-, bi- o tricíclicos así como restos
carbocíclicos benzo-condensados tales como
5,6,7,8-tetrahidronaftilo y similares.
Preferentemente, el grupo arilo es un anillo monocíclico o un
anillo bicíclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo,
tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y
naftilo. Un grupo arilo carbocíclico puede estar sin sustituir o
sustituido.
El término "sustituido" significa que el
grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término
"sin sustituir" significa que el grupo especificado no tiene
en ningún sustituyente. Un "alquilo sustituido" o "arilo
sustituido" está sustituido con uno o más sustituyentes
incluyendo halógeno (F, Cl, Br o I), alquilo
(C_{1-6}) inferior, -OH, -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}H, -O-alquilo inferior, -arilo,
-aril-alquilo inferior, -CO_{2}CH_{3},
-CONH_{2}, -OCH_{2}CONH_{2}, -NH_{2}, -SO_{2}NH_{2},
haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}),
-O-haloalquilo (por ejemplo, -OCF_{3},
-OCHF_{2}) y similares.
\newpage
Como se usa en el presente documento y a menos
que se indique otra cosa, la expresión "ópticamente puro" o
"estereoméricamente puro" significa una composición que
comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente
libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un
compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará
sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un
compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de
aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y
menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del
compuesto, más preferentemente más de aproximadamente el 90% en
peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente
el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, todavía
más preferentemente más de aproximadamente el 95% en peso de un
estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso
de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más
preferentemente de aproximadamente el 97% en peso de un
estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en
peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como muchos de los
compuestos de la invención comprenden sacáridos que pueden existir
en las formas D o L, la invención incluye cualquiera o ambos
azúcares D y L. Por lo tanto, por ejemplo, un azúcar D
estereoméricamente puro puede estar sustancialmente libre de la
forma L. En una realización alternativa, el uso de formas L de un
ligando de TLR7 estará sustancialmente libre de la forma D. Por lo
tanto, los procedimientos y composiciones desveladas en el presente
documento incluyen en una realización alternativa el uso de dichos
azúcares levorrotatorios o polímeros preparados a partir de los
mismos.
Los compuestos de la invención pueden mostrar el
fenómeno de tautomería. Como las Fórmulas I y II no pueden
representar expresamente todas las formas tautoméricas posibles, se
entiende que la Fórmula I pretende representar cualquier forma
tautomérica del compuesto representado y no se limitan meramente a
una forma específica del compuesto representada por los dibujos de
las fórmulas. Por ejemplo, se entiende que independientemente de si
se muestran o no los sustituyentes en su forma enol o en su forma
ceto, éstos representan el mismo compuesto (como se muestra en el
ejemplo de Fórmula IIa a continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ligandos de TLR7 conocidos incluyen, pero
sin limitación (1) análogos de guanosina tales como
7-deazaguanosina y compuestos relacionados,
incluyendo pero sin limitación los descritos en Townsend, J.
Heterocyclic Chem, 13, 1363 (1976), y Seela, y col., Chem. Ber.,
114(10), 3395-3402 (1981);
7-alil,
8-oxo-guanosina (loxorabina) y
compuestos relacionados, incluyendo pero sin limitación los
descritos en Reitz, y col., J. Med. Chem, 37,
3561-3578 (1994); 7-metil,
9-deazaguanosina y compuestos relacionados
incluyendo, pero sin limitación, los descritos en Girgis y col., J.
Med. Chem., 33, 2750-2755 (1990);
8-bromoguanosina y otros compuestos de purinas
8-halógeno sustituidas incluyendo, pero sin
limitación, los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº
4.643.992;
6-amino-9-bencil-2-butoxi-9H-purin-8-ol
y otras purinas 2, 6, 8, 9-sustituidas incluyendo,
pero sin limitación, las descritas en Hirota y col., J. Med. Chem.,
45, 5419-5422 (2002), Henry y col., J. Med. Chem.,
33, 2127-2130 (1990), Michael y col., J. Med.
Chem., 36, 3431-3436 (1993), Fumeaux y col., J. Org.
Chem., 64 (22), 8411-8412 (1999), Barrio y col; J.
Org. Chem., 61, 6084-6085 (1996), Patente de Estados
Unidos Nº 4.539.205, Patente de Estados Unidos Nº 5.011.828,
Patente de Estados Unidos Nº 5.041.426, Patente de Estados Unidos Nº
4.880.784 y Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO
94/07904; (2) imidazoquinolinas incluyendo, pero sin limitación,
1-(4-amino-2-etoximetil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
(imiquimoid), como se describe en la Publicación de Solicitud de
Patente Internacional Nº WO 94/17043;
1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilamina
(resiquimoid) como se describe en la Publicación de la Solicitud de
Patente Internacional Nº WO 94/17043 y Solicitudes de Patente de
Estados Unidos Nº 10/357.777 (Publicación de Solicitud de Patente de
Estados Unidos Nº US 2003/0195209), 10/357.733 (Publicación de
Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº US 2003/0186949),
10/358.017 (Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº
US 2003/0176458), 10/357.995 (Publicación de Solicitud de Patente
de Estados Unidos Nº US 2003/0162806), 10/165.222 (Publicación de
Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº US 2003/0100764),
10/011.921 (Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº
US 2003/0065005) y 10/013.059 (Publicación de Solicitud de Patente
de Estados Unidos Nº US 2002/0173655); Patente de Estados Unidos Nº
5.395.937; Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO
98/17279; y (3) derivados de pirimidina incluyendo, pero sin
limitación,
2-amino-6-bromo-5-fenil-3H-pirimidin-4-ona
(bropirimina), y pirimidinas sustituidas similares incluyendo, pero
sin limitación, las descritas en Wierenga y col., J. Med. Chem, 23,
239-240 (1980), Fan y col., J. Heterocyclic Chem.,
30, 1273 (1993), Skilnick y col., J. Med. Chem., 29,
1499-1504 (1986), Fried, y col., J. Med. Chem., 23,
237-239 (1980) y Fujiwara y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett., 10(12) 1317-1320 (2000).
Además de los ligandos de TLR7 anteriores,
pueden identificarse fácilmente otros ligandos de TLR7 por
procedimientos de selección conocidos. Véase, por ejemplo, Hirota y
col., J. Med. Chem., 45, 5419-5422 (2002); y Akira
S. y col., Immunology Letters, 85, 85-95 (2003).
Usando una variante de uno de estos procedimientos de selección
conocidos (como se describe en la Sección 6.1), también se
identificaron análogos y derivados de adenina como ligandos de
TLR7. Se describen derivados de adenina conocidos en la técnica en
las Publicaciones de Solicitud de Patente Europea Nº EP 1 035 123,
EP 1 043 021 y EP 0 882 727; Patente de Estados Unidos Nº 6.376.501;
Patente de Estados Unidos Nº 6.329.381; Patente de Estados Unidos
Nº 6.028.076 y Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos
Nº US 2003/0162806.
Los ligandos de TLR7 de Fórmulas
Ia-Ih pueden sintetizarse usando procedimientos
conocidos por un experto en la materia, particularmente a la luz de
las referencias y patentes indicadas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los profármacos de ligandos de TLR7 de la
invención se preparan fabricando una (a) amida, carbamato o resto
de amidina después de la conversión de sustituyente amina del
ligando de TLR7, (b) resto éster, carbonato, carbamato, éter,
imidato, acetal o cetal después de la conversión de un sustituyente
alcohol del ligando de TLR7, (c) resto acetal o cetal después de la
conversión de un sustituyente amina del ligando de TLR7, (d) resto
imidato después de la conversión de un carbonilo del ligando de TLR7
de un sustituyente amido, (e) resto desoxigenado después de la
conversión de un sustituyente oxo del ligando de TLR7 de pirimidina
o guanosina, o (f) amina. Por ejemplo, los profármacos de ligandos
de TLR7 se preparan (1) convirtiendo sustituyentes hidroxilo (OH)
del ligando de TLR7 en un éster de aminoácido, o (2) fabricando un
sustituyente de amina del ligando de TLR7 en una amida o carbamato.
El procedimiento para preparar profármacos es bien conocido en la
técnica y se describe por Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Chemistry, 1, 172-178, 949-982
(1995). Véase también Bertolini y col., J. Med. Chem., 40,
2011-2016 (1997); Shan, y col., J. Pharm. Sci., 86
(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34,
220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13,
224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs
(Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs,
Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y
col., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear y col., J.
Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul y col.,
J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10,
601-605 (1992); y Prox y col., Xenobiol., 3,
103-112 (1992).
Los Esquemas 1-18 muestran un
procedimiento general para preparar Compuestos representativos de
Fórmula II.
Los Esquemas 1-6 describen cómo
pueden sintetizarse ésteres de 5'-amino ácidos a
partir de análogos y derivados de guanosina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
En una ruta sintética típica, los grupos
2',3'-hidroxilo del resto
\beta-D-ribosa de Fórmula Ia, Ib,
Id, Ie o Ih pueden protegerse primero, preferentemente con un
acetónido como se muestra para 2, 6, 10 ó 14. Después, el
5'-hidroxilo libre puede someterse a una diversidad
de procedimientos de esterificación con un aminoácido
N-protegido para formar 3, 7, 11 ó 15. El nitrógeno del éster
de aminoácido y los 2',3'-hidroxilos de la unidad
ribosa pueden someterse después a diversas condiciones
desprotección, preferentemente de forma simultánea, seguido de
formación de sal de la amina libre del éster de aminoácido como se
ilustra para 4, 8, 12 ó 16.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
En las rutas sintéticas mostradas en los
Esquemas 5 y 6, los grupos 2',3'-hidroxilo del resto
\beta-D-ribosa de los compuestos
17 y 21 se protegieron primero con un acetónido para formar 18 y 22
respectivamente. Después, el 5'-hidroxilo libre se
sometió a esterificación con una
N-terc-butoxicarbonil valina para formar 19 y
23 respectivamente. El nitrógeno del éster de aminoácido y los
2',3'-hidroxilos de la ribosa se desprotegieron al
mismo tiempo formando las sales clorhidrato que se ilustran para 20
y 24.
\newpage
Los Esquemas 7 y 8 describen cómo pueden
sintetizarse carbamatos y carbonatos a partir de análogos y
derivados de adenina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
En una ruta sintética típica, el grupo amino de
Fórmula If puede someterse a una diversidad de condiciones con
carbonatos o cloroformiatos para formar carbamatos. En el caso de
27, la amina protegida N-terminal del éster de
aminoácido resultante puede someterse a condiciones de desprotección
para formar sales tales como 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 8, el grupo hidroxilo del derivado
de adenina 29 se esterificó con cloroformiato de
n-hexilo para dar el carbonato 30.
\newpage
Los Esquemas 9 y 10 describen cómo pueden
sintetizarse carbamatos a partir de análogos de
imidazoquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
En una ruta sintética típica, el grupo amino de
los análogos de Fórmula Ic puede someterse a una diversidad de
condiciones con carbonatos, pirocarbonatos o cloroformiatos para
formar carbamatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
En el Esquema 10, la imidazoquinolina 31 se
trató con pirocarbonato de n-pentilo para dar el
carbamato de pentilo 34.
Los Esquemas 11-12 describen
cómo sintetizar carbamatos e imidatos de pirimidinas de fórmula
Ig.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
En una síntesis típica de carbamatos, el grupo
amino de 35 se sometió a pirocarbonato de etilo en las condiciones
mostradas anteriormente para formar el carbamato 36.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una síntesis típica de imidatos, el grupo
amino de 35 se sometió a alcohol etílico en las condiciones de tipo
Mitsunobu mostradas anteriormente para formar el derivado de etoxi
37.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 13 describe cómo pueden prepararse
carbamatos y sintetizarse a partir de análogos de
imidazoquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una ruta sintética típica, el grupo amino de
un derivado de Fórmula Ic puede someterse a una diversidad de
condiciones con carbonatos, pirocarbonatos o cloroformiatos para
formar carbamatos.
\newpage
El Esquema 14 muestra un procedimiento general
para preparar
7-alil-2-Amino-9-\beta-D-ribofuranosil-7,9-dihidro-purin-8-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
En una ruta sintética típica, la
7-alil-2-amino-9-\beta-D-ribofuranosil-7,9-dihidro-1H-purin-6,8-diona
17 se protegió en los grupos 2',3',5'-hidroxilo de
la \beta-D-ribosa, preferentemente
con grupos acilo como se muestra para 40, y puede someterse a una
diversidad de condiciones para convertir el carbonilo de la posición
C-6 en diversos grupos, incluyendo, pero sin
limitación, halógeno, como se muestra para 41, que son sensibles a
la reducción. Después de la reducción en condiciones de reacción
hetero- u homogéneas, los 2',3',5'-hidroxilos de la
unidad ribosa se someten a condiciones de desprotección apropiadas,
para producir 43. El compuesto 43 puede modificarse apropiadamente
si se desea.
El Esquema 15 muestra un procedimiento general
para preparar
7-alil-2-Amino-6-etoxi-9-\beta-D-ribofuranosil-7,9-dihidro-purin-8-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
15
En una ruta sintética típica, 40 puede someterse
a una diversidad de condiciones para convertir el carbonilo de la
posición C-6 en diversos imido-éteres, incluyendo,
pero sin limitación, etilo, como se muestra para 44. Los
2',3',5'-hidroxilos de la unidad ribosa se someten
después a condiciones de desprotección apropiadas, para producir 45.
Además, el compuesto 45 puede modificarse apropiadamente si se
desea.
El Esquema 16 describe cómo pueden sintetizarse
éteres a partir de análogos y derivados de adenina.
Esquema
16
En una ruta sintética típica, el derivado de
adenina puede halogenarse en C-8. Después, el
halógeno puede desplazarse con un alcóxido apropiado para formar
derivados tales como 64.
El Esquema 17 muestra un procedimiento general
para preparar
7-alil-2-Amino-6-alcoxi
sustituido-9-\beta-D-ribofuranosil-7,9-dihidro-purin-8-onas.
Esquema
17
En una ruta sintética típica, los grupos
hidroxilo de la ribosa de 17 pueden protegerse en forma de silil
éteres. El carbonilo de la posición C-6 de 69 puede
someterse a una diversidad de condiciones para convertir el
carbonilo en diversos imido-éteres, incluyendo, pero sin limitación,
el éter de
4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona,
como se ha mostrado para 70. Después, los
2',3',5'-hidroxilos de la unidad ribosa se someten a
condiciones de desprotección apropiadas, para producir 71.
El Esquema 18 muestra un procedimiento general
para preparar
7-alil-2-Amino-6-alcoxi
sustituido-9-\beta-D-ribofuranosil-7,9-dihidro-purin-8-onas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
18
\vskip1.000000\baselineskip
El carbonilo de la posición C-6
de 69 puede someterse a una diversidad de condiciones para convertir
el carbonilo en diversos imido-éteres, incluyendo, pero sin
limitación, el éter de
N-metil-N-(hidroximetil)uretano, como
se ha mostrado para 72. Después, los
2',3',5'-hidroxilos de la unidad ribosa se someten a
condiciones de desprotección apropiadas, para producir 73. Además,
el compuesto 73 puede modificarse apropiadamente si se desea.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona el uso de un
ligando de TLR7 para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir una infección por el virus de la hepatitis C en un paciente
que lo necesita.
La presente invención proporciona además el uso
de un ligando de TLR7 para la fabricación de un medicamento para
introducir una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando de
TLR7 o un profármaco del mismo, o una combinación de dichos
ligandos y profármacos en el torrente sanguíneo de un paciente en el
tratamiento y/o prevención de infecciones por el virus de la
hepatitis C.
La magnitud de la dosis profiláctica o
terapéutica de un ligando de TLR7 o profármaco de ligando de TLR7 de
la invención o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento o
prevención aguda o crónica de una infección, variará, sin embargo,
con la naturaleza y gravedad de la infección y la vía por medio de
la cual se administra el principio activo. La dosis, y en algunos
casos la frecuencia de dosificación, también variarán de acuerdo
con la infección a tratar, la edad, el peso corporal y la respuesta
del paciente individual. Las pautas de dosificación adecuadas pueden
seleccionarse fácilmente por los expertos en la materia con la
consideración debida de estos factores.
Los usos de la presente invención son
particularmente adecuados para pacientes humanos. En particular, los
procedimientos y dosis de la presente invención pueden ser útiles
para pacientes inmunocomprometidos incluyendo, pero sin limitación
pacientes con cáncer, pacientes infectados por VIH, y pacientes con
una enfermedad inmunodegenerativa. Además, los procedimientos
pueden ser útiles para pacientes inmunocomprometidos que actualmente
están en estado de remisión. Los procedimientos y dosis de la
presente invención también son útiles para pacientes que se someten
a otros tratamientos antivirales. Los procedimientos de prevención
de la presente invención son particularmente útiles para pacientes
con riesgo de infección viral. Estos pacientes incluyen, pero sin
limitación, trabajadores sanitarios, por ejemplo médicos,
enfermeras, cuidadores de centros de cuidados paliativos; personal
militar; profesores; trabajadores del cuidado de niños; pacientes
que viajan o que viven en sitios extranjeros, en particular en
sitios del tercer mundo incluyendo trabajadores sociales, misioneros
y diplomáticos extranjeros. Finalmente, los procedimientos y
composiciones incluyen en tratamiento de pacientes refractarios o
pacientes resistentes al tratamiento tal como resistencia a
inhibidores de polimerasas virales, inhibidores de proteasas,
etc.
\vskip1.000000\baselineskip
La toxicidad y eficacia de los compuestos de la
invención puede determinarse por procedimientos farmacéuticos
convencionales en cultivos celulares o animales experimentales,
por ejemplo, para determinar la DL_{50} (la dosis letal
para el 50% de la población) y la DE_{50} (la dosis
terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de
dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice
terapéutico y puede expresarse como la relación
DL_{50}/DE_{50}.
DL_{50}/DE_{50}.
Los datos obtenidos a partir de los ensayos de
cultivo celular y estudios animales pueden usarse en la formulación
de una serie de dosificaciones de los compuestos para uso en seres
humanos. La dosificación de estos compuestos está preferentemente
dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen
la DE_{50} con toxicidad pequeña o nula. La dosificación puede
variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica
empleada y de la vía de administración utilizada. Para cualquier
compuesto usado en el procedimiento de la invención, la dosis
terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de
ensayos de cultivo celular. Una dosis puede formularse en modelos
animales para conseguir un intervalo de concentraciones plasmáticas
circulantes que incluyen la CI_{50} (es decir, la
concentración del compuesto de ensayo que consigue una inhibición
semi-máxima de los síntomas), como se determina en
cultivo celular; como alternativa, la dosis del profármaco de
ligando de TLR7 puede formularse en modelos animales para conseguir
un intervalo de concentraciones plasmáticas circulantes del ligando
de TLR7 que corresponda a la concentración necesaria para conseguir
una magnitud de respuesta fija. Esta información puede usarse para
determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos.
Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, por cromatografía
líquida de alta resolución.
Los protocolos y composiciones de la invención
preferentemente se ensayan in vitro y después in vivo
con respecto a la actividad profiláctica o terapéutica deseada,
antes del uso en seres humanos. Por ejemplo, en ensayos in
vitro que pueden usarse para determinar si la administración de
un protocolo terapéutico específico está indicada, incluyen ensayos
de cultivos celulares in vitro en los que células que
responden a los efectos de los ligandos de TLR7 se exponen al
ligando y se mide la magnitud de respuesta por una técnica
apropiada. La evaluación de la potencia del ligando de TRL7 después
se evalúa con respecto a la potencia del profármaco de ligando de
TLR7, y el grado de conversión del profármaco de ligando de TLR7.
Los compuestos para uso en los procedimientos de la invención
pueden ensayarse en sistemas modelo animales adecuados antes del
ensayo en seres humanos, incluyendo pero sin limitación ratas,
ratones, pollos, vacas, monos, conejos, hámsteres etc. Los
compuestos después pueden usarse en los ensayos clínicos
apropiados.
La magnitud de la dosis profiláctica o
terapéutica de un profármaco de un ligando de TLR7 de la invención
o una sal, solvato, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo en el tratamiento o prevención aguda o crónica
de una infección o afección variará con la naturaleza y gravedad de
la infección y la vía por medio de la cual se administra el
principio activo. La dosis y quizás la frecuencia de dosificación
también variarán de acuerdo con la infección a tratar, la edad, el
peso corporal y la respuesta del paciente individual. Los regímenes
de dosificación adecuados pueden seleccionarse fácilmente por los
expertos en la materia con la consideración debida de estos
factores. En una realización, la dosis administrada depende del
compuesto específico a usar, y el peso y estado del paciente.
Además, la dosis puede diferir para diversos profármacos de ligando
de TLR7 particulares; las dosis adecuadas pueden predecirse
basándose en las mediciones in vitro mencionadas
anteriormente, en particular mediante el uso de estas mediciones del
ligando de TLR7 con el que está relacionado el profármaco de
ligando de TLR7 y basándose en estudios animales, de tal forma que
dosis más pequeñas sean adecuadas para los profármacos de ligando
de TLR7 que muestran eficacia a concentraciones menores que otros
profármacos de ligando de TLR7 cuando se miden en los sistemas
descritos o mencionados en el presente documento. En general, la
dosis por día está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 100
mg/kg, preferentemente de aproximadamente 1 a 25 mg/kg, más
preferentemente de aproximadamente 5 a 15 mg/kg. Para el
tratamiento de seres humanos infectados por virus de la hepatitis C,
se administra de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 15 g al
día en aproximadamente una a cuatro divisiones al día,
preferentemente de 100 mg a 12 g al día, más preferentemente de 100
mg a 8000 mg al día. En una realización preferida para compuestos
tales como profármacos de
3-\beta-D-ribofuranosiltiazolo[4,5-d]pirimidinas
se administra de 200 mg a 8000 mg al día en aproximadamente una a
cuatro divisiones al día. Además, la dosis diaria recomendada puede
administrarse en ciclos como agentes individuales o en combinación
con otros agentes terapéuticos. En una realización, la dosis diaria
se administra en una sola dosis o en dosis igualmente divididas. En
una realización relacionada, la dosis diaria recomendada puede
administrarse una vez por semana, dos veces por semana, tres veces
por semana, cuatro veces por semana o cinco veces por semana.
En una realización preferida, los compuestos de
la invención se administran para proporcionar la distribución
sistémica del compuesto dentro del paciente. En una realización
relacionada, los compuestos de la invención se administran para
producir un efecto sistémico en el cuerpo.
En otra realización los compuestos de la
invención se administran por vía oral, mucosa (incluyendo
sublingual, bucal, rectal, nasal, o vaginal), parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección en embolada,
intraarterial, o intravenosa), administración transdérmica o tópica.
En una realización específica adicional, los compuestos de la
invención se administran por administración oral. En otra
realización específica, los compuestos de la invención no se
administran por administración oral.
\newpage
Pueden ser aplicables diferentes cantidades
terapéuticamente eficaces para diferentes infecciones, como es bien
conocido por los expertos habituales en la materia. De forma
similar, también se incluyen por las cantidades de dosificación
descritas anteriormente y los programas de frecuencia de
dosificación cantidades suficientes para tratar o prevenir estas
infecciones pero insuficientes para producir o suficientes para
reducir los efectos adversos asociados con las terapias
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los usos específicos de la invención además
comprenden la administración de un agente terapéutico adicional
(es decir, un agente terapéutico distinto de un compuesto de
la invención). En ciertas realizaciones de la presente invención,
los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con al
menos otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos incluyen,
pero sin limitación antibióticos, agentes antieméticos,
antidepresivos y agentes antifúngicos, agentes antiinflamatorios,
agentes antivirales, agentes anticancerosos, agentes
inmunomoduladores, interferones \beta, agentes alquilantes,
hormonas o citocinas. En una realización preferida, la invención
incluye la administración de un agente terapéutico adicional que es
específico para VHC o demuestra actividad
anti-VHC.
Los profármacos de ligando de TLR7 de la
invención pueden administrarse o formularse en combinación con
antibióticos. Por ejemplo, pueden formularse con un macrólido
(por ejemplo, tobramicina (Tobi®)), una cefalosporina
(por ejemplo, cefalexina (Keflex®), cefradina (Velosef®),
cefuroxim (Ceftin®), cefprozilo (Cefzil®), cefaclor (Ceclor®),
cefixim (Suprax®) o cefadroxilo (Duricef®)), una claritromicina
(por ejemplo, claritromicina (Biaxin®)), una eritromicina
(por ejemplo, eritromicina (EMycin®)), una penicilina (por
ejemplo, penicilina V (V-Cillin K® o Pen Vee
K®)) o una quinolona (por ejemplo, ofloxacina (Floxin®),
ciprofloxacin (Cipro®) o norfloxacin (Noroxin®)), antibióticos
aminoglucósidos (por ejemplo, apramicina, arbecacina,
bambermicinas, butirosina, dibecacina, neomicina, neomicina,
undecilenato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina
y espectinomicina), antibióticos de anfenicol (por ejemplo,
acidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol y tianfenicol),
antibióticos de ansamicina (por ejemplo, rifamida y
rifampin), carbacefemes (por ejemplo, loracarbef),
carbapenemes (por ejemplo, biapenem e imipenem),
cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxilo,
cefamandol, cefatricina, cefacedona, cefozopran, cefpimizol,
cefpiramida y cefpiroma), cefamicinas (por ejemplo,
cefbuperazona, cefmetazol y cefminox), monobactamas (por
ejemplo, aztreonam, carumonam y tigemonam), oxacefemes (por
ejemplo, flomoxef y moxalactam), penicilinas (por
ejemplo, amdinocilina, amdinocilina pivoxilo, amoxicilina,
bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina de sodio,
epicilina, fenbenicilina, floxacilina, penamcilina, hidruro de
penetamat, penicilina obenetamina, penicilina 0, penicilina V,
penicilina V benzatina, penicilina V hidrabamina, penimepiciclina y
fencihicilina de potasio), lincosamidas (por ejemplo,
clindamicina y lincomicina), anfomicina, bacitracina, capreomicina,
colistin, enduracidina, enviomicina, tetraciclinas (por
ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina y
demeclociclina), 2,4-diaminopirimidinas (por
ejemplo, brodimoprim), nitrofuranos (por ejemplo,
furaltadona y furazolio de cloruro), quinolonas y análogos de los
mismos (por ejemplo, cinoxacina clinafloxacina, flumequina y
grepagloxacina), sulfonamidas (por ejemplo, acetil
sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, noprilsulfamida,
ftalilsulfacetamida, sulfacrisoidina y sulfacitina), sulfones
(por ejemplo, diatimosulfona, glucosulfona de sodio y
solasulfona), cicloserina, mupirocina y tuberina.
Los profármacos de ligando de TLR7 de la
invención también pueden administrarse o formularse en combinación
con un agente antiemético. Los agentes antieméticos adecuados
incluyen pero sin limitación metoclopromida, domperidón,
proclorperacina, prometacina, clorpromacina, trimetobenzamida,
ondansetron, granisetron, hidroxicina, acetilleucina
mo-noetanolamina, alizaprida, azasetrón,
benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida,
ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclicina,
metallatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamacina,
escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinoles, tietilperacina,
tioproperacina, tropisetrón y mezclas de los mismos.
Los profármacos de ligando de TLR7 de la
invención pueden administrarse o formularse en combinación con un
antidepresivo. Los antidepresivos adecuados incluyen pero sin
limitación binadalina, caroxazona, citalopram, dimetazan,
fencamina, indalpina, hidrocloruro de indeloxazina, nefopam,
nomifensina, oxitriptán, oxipertina, paroxetina, sertralina,
tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclocida, iproniacid,
isocarboxacid, nialamida, octamoxina, fenelcina, cotinina,
roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina,
mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido,
amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina,
dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina,
imipramina, imipramina N-óxido, iprindol, lofepramina, melitraceno,
metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina,
propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina,
adrafinilo, benactizina, bupropión, butacetina, dioxadrol,
duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol,
fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina,
levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprán, minaprina,
moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano,
pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio,
sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona,
tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina,
viloxacina y
cimeldina.
cimeldina.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un agente antifúngico. Los agentes antifúngicos
adecuados incluyen, pero sin limitación anfotericina B,
itraconazol, quetoconazol, fluconazol, intratecal, flucitosina,
miconazol, butoconazol, clotrimazol, nistatina, terconazol,
tioconazol, ciclopirox, econazol, haloprogrina, naftifina,
terbinafina, undecilenato y griseofuldina.
\newpage
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligados de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un agente antiinflamatorio. Los agentes
antiinflamatorios útiles incluyen, pero sin limitación,
antiinflamatorios no esteroideos tales como ácido salicílico, ácido
acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato,
olsalacina, sulfasalacina, acetaminofeno, indometacina, sulindac,
etodolac, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina,
quetorolac, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno de sodio,
fenoprofeno, quetoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam,
meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetomo,
fenilbutazona, oxidenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y
nimesulida; antagonistas de leucotrienos incluyendo pero sin
limitación, cileuton, aurotioglucosa, gold sodium tiomalato y
auranofina; esteroides incluyendo pero sin limitación,
alclometasona dipropionato, amcinonida, dipropionato de
beclometasona, betametasona, betametasona benzoato, dipropionato de
betametasona, betametasona de sodio fosfato, betametasona valerato,
clobetasol propionato, clocortolona pivalato, hidrocortisona,
derivados de hidrocortisona, desonida, desoximatasona,
dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida,
halcinocida, medrisona, metilprednisolona, methprednisolona
acetato, metilprednisolona de sodio succinato, mometasona furoato,
parametasona acetato, prednisolona, prednisolona acetato,
prednisolona de sodio fosfato, prednisolona tebuatato, prednisona,
triamcinolona, triamcinolona acetónido, triamcinolona diacetato y
triamcinolona hexacetónido; y otros agentes antiinflamatorios
incluyendo pero sin limitación, metotrexato, colchicina, alopurinol,
probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con otro agente antiviral. Los agentes antivirales
útiles incluyen pero sin limitación inhibidores de proteasa,
inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos, inhibidores de
transcriptasa inversa no nucleosídicos y análogos de nucleósido.
Los agentes antivirales incluyen pero sin limitación zidovudina,
aciclovir, gangciclovir, vidarabina, idoxuridina, trifluridina,
levovirina, viramidina y ribavirina, tal como foscarnet, amantadina,
rimantadina, saquinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir,
ritonavir, los interferones alfa, interferón beta, interferón gama,
adefovir, clevudina, entecavir y pleconaril.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un agente inmunomodulador. Los agentes
inmunomoduladores incluyen pero sin limitación metotrexato,
leflunomida, ciclofosfamida, ciclosporina A, micofenolato mofetilo,
rapamicina (sirolimus), mizoribina, desoxispergualina, brequinar,
malononitriloaminas (por ejemplo, leflunamida), moduladores del
receptor de linfocitos T y moduladores del receptor de citocinas,
miméticos de péptidos y anticuerpos (por ejemplo, humanos,
humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fvs, ScFvs,
fragmentos Fab o F(ab)2 o fragmentos de unión a
epítopos), moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de
ácido nucleico antisentido y triples hélices), moléculas pequeñas
compuestos orgánicos y compuestos inorgánicos. Los ejemplos de
moduladores del receptor de linfocitos T incluyen pero sin
limitación anticuerpos contra receptores de linfocitos T (por
ejemplo, anticuerpos anti-CD4 (por ejemplo,
cM-T412 (Boeringer), IDEC-CE9,1®
(IDEC y SKB), mAB 4162W94, Orthoclone y OKTcdr4a
(Janssen-Cilag)), anticuerpos
anti-CD3 (por ejemplo, Nuvion (Product Design Labs),
OKT3 (Johnson & Johnson), o Rituxan (IDEC)), anticuerpos
anti-CD5 (por ejemplo, un inmunoconjugado
anti-CD5 unido a ricina), anticuerpos
anti-CD7 (por ejemplo, CHH-380
(Novartis)), anticuerpos anti-CD8, anticuerpos
monoclonales anti-ligando de CD40 (por ejemplo,
IDEC-131 (IDEC)), anticuerpos
anti-CD52 (por ejemplo, CAMPATH 1H (Ilex)),
anticuerpos anti-CD2, anticuerpos
anti-CD11a (por ejemplo, Xanelim (Genentech)) y
anticuerpos anti-B7 (por ejemplo,
IDEC-114 (IDEC)) y
CTLA4-inmunoglobulina. Los ejemplos de moduladores
de receptores de citocinas incluyen, pero sin limitación, receptores
de citocinas solubles (por ejemplo, el dominio extracelular de un
receptor de TNF-\alpha o un fragmento del mismo,
el dominio extracelular de un receptor de
IL-1\beta o un fragmento del mismo, y el domino
extracelular de un receptor de IL-6 o un fragmento
del mismo), citocinas o fragmentos de las mismas (por ejemplo,
interleucina (IL)-2, IL-3,
IL-4, IL-5, IL-6,
IL-7, IL-8, IL-9,
IL-10, IL-11, IL-12,
IL-15, TNF-\alpha, interferón
(IFN)-\alpha, IFN-\beta,
IFN\gamma y GM-CSF), anticuerpos
anti-receptor de citocinas (por ejemplo, anticuerpos
anti-receptor de IFN, anticuerpos
anti-receptor de IL-2 (por ejemplo,
Zenapax (Protein Design Labs)), anticuerpos
anti-receptor de IL-4, anticuerpos
anti-receptor de IL-6, anticuerpos
anti-receptor de IL-10 y anticuerpos
anti-receptor de IL-12, anticuerpos
anti-citocina (por ejemplo, anticuerpos
anti-IFN, anticuerpos
anti-TNF-\alpha, anticuerpos
anti-IL-1\beta, anticuerpos
anti-IL-6, anticuerpos
anti-IL-8 (por ejemplo,
ABX-IL-8 (Abgenix)) y anticuerpos
anti-IL-12).
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligandos
de TLR de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un agente que inhibe enzimas virales, incluyendo
pero sin limitación inhibidores de la proteasa de VHC, tales como
BILN 2061 e inhibidores de la NS5b polimerasa tales como NM107 y su
profármaco NM283 (Idenix Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA).
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un agente que inhibe polimerasa de VHC tales como
los descritos en Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003;3
(3):207-19 o en combinación con compuestos que
inhiben la función de la helicasa del virus tales como los
descritos en Bretner M, y col Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.
2003; 22(5-8):1531, o con inhibidores de
otras dianas específicas de VHC tales como los descritos en Zhang X.
IDrugs. 2002; 5(2):154-8.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un agente que inhibe la replicación viral.
Los ligandos de TRL7 o profármacos de ligandos
de TLR de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con citocinas. Los ejemplos de citocinas incluyen, pero
sin limitación, interleucina-2
(IL-2), interleucina-3
(IL-3), interleucina-4
(IL-4), interleucina-5
(IL-5), interleucina-6
(IL-6), interleucina-7
(IL-7), interleucina-9
(IL-9), interleucina-10
(IL-10), interleucina-12
(IL-12), interleucina 15 (IL-15),
interleucina 18 (IL-18), factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), eritropoyetina (Epo), factor del
crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF), factor estimulador de colonias de
granulocitos (G-CSF), factor estimulador de colonias
de macrófagos (M-CSF), prolactina e interferón
(IFN), por ejemplo, IFN-alfa e
IFN-gama).
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con hormonas. Los ejemplos de hormonas incluyen pero sin
limitación hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH),
hormona de crecimiento (GH), hormona de liberación de hormona de
crecimiento, ACTH, somatostatina, somatotropina, somatomedina,
hormona paratifoidea, factores de liberación hipotalámicos,
insulina, glucagón, encefalinas, vasopresina, calcitonina,
heparina, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, opioides
sintéticos y naturales, hormonas estimuladoras del tiroides
insulina, y endorfinas.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con interferones beta que incluyen, pero sin limitación
el interferón beta 1a y el interferón beta 1b.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con interferones alfa que incluyen, pero sin limitación,
interferón alfa-1, interferón
alfa-2a (roferón), interferón
alfa-2b, intrón, Peg-Intron,
Pegasys, interferón consenso (infergen) y albuferon.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un potenciador de la absorción, particularmente los
que se dirigen al sistema linfático, incluyendo pero sin limitación
glicocolato sódico; caprato sódico;
N-lauril-\gamma-D-maltopiranósido;
EDTA; micelas mixtas; y los presentados en Muranishi Crit. Rev.
Ther. Drug Carrier Syst., 7-1-33,
que se incorpora en el presente documento por referencia en su
totalidad. También pueden usarse otros potenciadores de la absorción
conocidos. De esta manera, la invención también incluye una
composición farmacéutica que comprende uno o más profármacos de
ligando de TLR7 de la invención y uno o más potenciadores de la
absorción.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención pueden administrarse o formularse en
combinación con un agente alquilante. Los ejemplos de agentes
alquilantes incluyen pero sin limitación mostazas nitrogenadas,
etileniminas, metilmelaminas, alquil sulfonatos, nitrosoureas,
triacenos, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan,
clorambucilo, hexametilmelanina, tiotepa, busulfán, carmustina,
estreptozocina, dacarbacina y temozolomida.
Los compuestos de la invención y los otros
agentes terapéuticos pueden actuar de forma aditiva o, más
preferentemente, de forma sinérgica. En una realización preferida,
una composición que comprende un compuesto de la invención se
administra conjuntamente con la administración de otro agente
terapéutico, que puede formar parte de la misma composición o en
una composición diferente de la que comprende los compuestos de la
invención. En otra realización, un compuesto de la invención se
administra antes o después de la administración de otro agente
terapéutico. En una realización distinta, un compuesto de la
invención se administra a un paciente que previamente no ha
experimentado o no está experimentando actualmente tratamiento con
otro agente terapéutico, particularmente un agente antiviral.
En una realización, los procedimientos de la
invención comprenden la administración de uno o más ligandos de TLR7
o profármacos de ligandos de TRL7 de la invención sin un agente
terapéutico adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también incluye composiciones
farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias individuales que
comprenden un ligando de TLR7 o profármaco de la invención, o una
sal, hidrato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, del
mismo. La formas farmacéuticas individuales de la invención pueden
ser adecuadas para administración oral, mucosa (incluyendo
sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular, inyección en embolada, intraarterial o
intravenosa), transdérmica o tópica. Las composiciones farmacéuticas
y formas farmacéuticas de la invención típicamente también
comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
También se contemplan formas farmacéuticas estériles.
En una realización alternativa, una composición
farmacéutica incluida en esta realización incluye un ligando o
profármaco de TLR7 de la invención, o una sal, hidrato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un
agente terapéutico adicional. Los ejemplos de agentes terapéuticos
adicionales incluyen, pero sin limitación, los indicados
anteriormente en la sección 5.2.2.
La composición, forma y tipo de las formas
farmacéuticas de la invención típicamente variarán dependiendo de
su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica usada en el tratamiento
agudo de una enfermedad o una enfermedad relacionada puede contener
mayores cantidades de uno o más de los principios activos si
comprende más de una forma farmacéutica usada en el tratamiento
crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma
farmacéutica parenteral puede contener menores cantidades de uno o
más de los principios activos si comprende más de una forma
farmacéutica oral usada para tratar la misma enfermedad o
trastorno.
Estos y otros modos en los que la presente
invención incluye formas farmacéuticas específicas variarán de uno
a otro como será evidente para los expertos en la materia. Véase,
por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack
Publishing, Easton PA (1990). Los ejemplos de formas farmacéuticas
incluyen, pero sin limitación: comprimidos; comprimidos oblongos;
cápsulas tales como cápsulas de gelatina elásticas blandas; obleas;
trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios;
pomadas; cataplasmas; pastas; polvos; vendas; cremas; emplastos;
soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo pulverizaciones nasales
o inhaladores); geles; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para
administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones
(por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones
de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite),
soluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para
administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por
ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse
para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para
administración parenteral a un paciente.
Las composiciones farmacéuticas típicas y las
formas farmacéuticas típicas comprenden uno o más vehículos,
excipientes o diluyentes. Los expertos en el campo farmacéutico
conocen bien los excipientes adecuados y en el presente documento
se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. Si
un excipiente particular es adecuado para incorporarse en una
composición o forma farmacéutica depende de una diversidad de
factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin
limitación, la forma en la que se administrará la forma
farmacéutica a un paciente. Por ejemplo, formas farmacéuticas orales
tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados
para uso en las formas farmacéuticas parenterales. La idoneidad de
un excipiente particular también puede depender de los principios
activos específicos en la forma farmacéutica.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras que
comprenden principios activos, ya que el agua puede facilitar la
degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua
(por ejemplo un 5%) está ampliamente aceptada en las técnicas
farmacéuticas como medio para simular el almacenamiento a largo
plazo para determinar características tales como la vida útil o la
estabilidad de formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por
ejemplo Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles &
Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.
379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la
descomposición de algunos compuestos. De esta manera, el efecto del
agua sobre una formulación puede tener gran significado ya que
durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento,
transporte y uso de las formulaciones comúnmente se encuentra
humedad y/o humectación.
Las composiciones farmacéuticas y formas
farmacéuticas anhidras de la invención pueden prepararse usando
ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de
baja humedad o baja humectación.
Una composición farmacéutica anhidra debe
prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza
anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras
preferentemente se envasan usando materiales que se sabe que
impiden la exposición al agua de tal forma que puedan incluirse en
kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados
incluyen, pero sin limitación, laminados cerrados herméticamente,
plásticos, recipientes de una sola dosis (por ejemplo, viales),
blisteres y tiras.
La invención incluye además composiciones
farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más
compuestos que reducen la velocidad en la que se descompondrá un
principio activo. Estos compuestos, que en el presente documento se
denominan "estabilizantes", incluyen pero sin limitación
antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones
de sales.
Del mismo modo las cantidades y tipos de
excipientes, las cantidades y tipos específicos de principios
activos en una forma farmacéutica pueden diferir dependiendo de
factores tales como, pero sin limitación, la vía mediante la cual
se van a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas
farmacéuticas típicas de la invención comprenden profármacos de
ligando de TLR7 de la invención, o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprenden de 0,1 mg
a 1500 mg por unidad para proporcionar dosis de aproximadamente 0,01
a 200 mg/kg al día.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención
que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como
formas farmacéuticas discretas, tales como, pero sin limitación
comprimidos (por ejemplo comprimidos masticables), comprimidos
oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo jarabes aromatizados).
Estas formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de
principios activos y pueden prepararse por procedimientos de
farmacia bien conocidos por los expertos en la materia. Véase, en
general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed., Mack
Publishing, Easton PA (1990).
Las formas farmacéuticas orales típicas de la
invención se preparan combinando el principio (o principios) activo
en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con
técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los
excipientes pueden adaptar una amplia diversidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para usar en
formas farmacéuticas líquidas o de aerosol orales incluyen, pero
sin limitación, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de
excipientes adecuados para uso en formas farmacéuticas sólidas
orales (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos
oblongos) incluyen, pero sin limitación almidones, azúcares,
celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes de
granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas
unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por
técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas
farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los
procedimientos de farmacia. En general, las composiciones
farmacéuticas y formas farmacéuticas se preparan mezclando de forma
uniforme e íntima los principios activos con vehículos líquidos,
vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después
transformando el producto en la presentación deseada si es
necesario.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por
compresión o moldeo. Los comprimidos de compresión pueden
prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los principios
activos en una forma fluida tal como polvos o gránulos,
opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos de moldeo
pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que pueden usarse en
formas farmacéuticas orales de la invención incluyen, pero sin
limitación, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los
aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y
formas farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, almidón de maíz,
almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y
sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico
otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus
derivados (por ejemplo etil celulosa, acetato de celulosa,
carboxilmetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio),
polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón
pre-gelatinizado, hidroxipropilmetil celulosa (por
ejemplo Nº 2208, 2906, 2910), celulosa
micro-cristalina y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de cargas adecuadas para uso en las
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas descritas en el
presente documento incluyen, pero sin limitación, talco, carbonato
de cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa
microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol,
ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón
pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El
aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas de la
invención típicamente está presente en una cantidad de
aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de
la composición o forma farmacéutica.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina
incluyen, pero sin limitación, los materiales vendidos como
AVICEL-PH-101,
AVICEL-PH-103 AVICEL
RC-581,
AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC
Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook,
PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una
mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica
vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o
aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen
AVICEL-PH-103^{TM} y Starch 1500
LM.
En las composiciones de la invención, los
disgregantes se usan para proporcionar comprimidos que se disgregan
cuando se exponen a un medio acuoso. Los comprimidos que contienen
demasiado disgregante pueden disgregarse en almacenamiento,
mientras que los que contienen demasiado poco pueden no disgregarse
a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. De esta
manera, para formar formas farmacéuticas orales sólidas de la
invención debe usarse una cantidad suficiente de disgregante que no
sea ni demasiado grande ni demasiado pequeña para no modificar de
forma perjudicial la liberación de los principios activos La
cantidad de disgregante usado varia basándose en el tipo de
formulación y se puede averiguar fácilmente por los expertos
habituales en la materia. Las composiciones farmacéuticas típicas
comprenden de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 por
ciento en peso de disgregante, específicamente de aproximadamente un
1 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de disgregante.
Los disgregantes que pueden usarse en
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la invención
incluyen, pero sin limitación, agar-agar, ácido
algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa
sódica, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato
sódico, almidón de patata o tapioca, almidón
pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras
alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden usarse en
composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la invención
incluyen, pero sin limitación, estearato cálcico, estearato de
magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina,
sorbitol, manitol, polietilenglicol otros glicoles, ácido esteárico,
lauril sulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de girasol,
aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de
soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar
y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por
ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R.
Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice
sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX),
CAB-O-SIL (un producto de dióxido de
silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas
de los mismos. Si se usan, los lubricantes típicamente se usan en
una cantidad menor de aproximadamente un 1 por ciento en peso de
las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en las que se
incorporan.
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Los principios activos de la invención pueden
administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos
de liberación conocidos por los expertos habituales en la materia.
Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los descritos en las
Patentes de Estados Unidos Nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809;
3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548,
5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566, cada una de las cuales
se incorpora en el presente documento por referencia. Esta formas
farmacéuticas pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o
controlada de uno o más principios activos usando, por ejemplo,
hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices de polímeros, geles,
membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa,
micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los
mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en
proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada
adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las
descritas en el presente documento, pueden seleccionarse fácilmente
para uso con los principios activos de la invención. De esta
manera, la invención incluye formas farmacéuticas monodosis
adecuadas para administración oral tales como, pero sin limitación,
comprimidos cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que se
adaptan para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación
controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con
fármacos con respecto a lo conseguido por sus homólogos no
controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación
controlada diseñada de forma óptima en el tratamiento médico se
caracteriza por emplear un mínimo de sustancia farmacéutica para
curar o controlar la afección en una cantidad de tiempo mínima. Las
ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una
actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación
reducida y un aumento del seguimiento por parte del paciente.
Además, pueden usarse formulaciones de liberación controlada para
afectar al tiempo de inicio de la acción u otras características,
tales como los niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto puede
afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo
adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación
controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad
de fármaco (principio activo) que produce inmediatamente el efecto
terapéutico deseado, y liberar de forma gradual y continua otras
cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico
o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para
mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco
debe liberarse de la forma farmacéutica a una velocidad que
reemplace la cantidad de fármaco que se está metabolizando y
excretando del cuerpo. La liberación controlada de un principio
activo puede estimularse por diversas condiciones que incluyen,
pero sin limitación, el pH, la temperatura, enzimas, agua u otros
estados fisiológicos o compuestos.
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Las formas farmacéuticas parenterales pueden
administrarse a los pacientes por diversas vías que incluyen, pero
sin limitación, la vía subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección
en embolada), intramuscular e intraarterial. Como su administración
típicamente evita las defensas naturales de los pacientes contra
contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales
preferentemente son estériles o capaces de esterilizarse antes de la
administración a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas
parenterales incluyen, pero sin limitación, soluciones listas para
inyección, productos secos y/o liofilizados listos para disolverse o
suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para
inyección (polvos reconstituibles), suspensiones listas para
inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden usarse para
proporcionar formas farmacéuticas parenterales de la invención son
bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos
incluyen, pero sin limitación: Agua para Solución Inyectable USP;
vehículos acuosos tales como, pero sin limitación, Solución
Inyectable de Cloruro Sódico, Solución Inyectable de Ringer,
Solución Inyectable de Dextrosa, Solución Inyectable de Dextrosa y
Cloruro Sódico, Solución Inyectable de Ringer con Lactato;
vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitación,
alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos
no acuosos tales como, pero sin limitación, aceite de maíz, aceite
de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato
de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de
uno o más de los principios activos descritos en el presente
documento también pueden incorporarse en las formas farmacéuticas
parenterales de la invención.
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Las formas farmacéuticas transdérmicas incluyen
parches de "tipo de depósito" o "tipo de matriz" que
pueden aplicarse a la piel y llevarse puestas durante un periodo de
tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad
deseada de principios activos.
Los excipientes adecuados (por ejemplo,
vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para
proporcionar formas farmacéuticas transdérmicas y tópicas incluidas
en la presente invención son bien conocidos por los expertos en las
técnicas farmacéuticas y dependen del tejido particular al que se le
aplica una composición o forma farmacéutica dada. Con este hecho en
mente, los excipientes típicos incluyen, pero sin limitación, agua,
acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol,
butano-1,3-diol, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los
mismos.
Dependiendo del tejido específico a tratar,
pueden usarse componentes adicionales antes, junto con o después
del tratamiento con principios activos de la invención. Por ejemplo,
pueden usarse potenciadores de la penetración para ayudar a
administrar los principios activos en el tejido. Los potenciadores
de la penetración adecuados incluyen, pero sin limitación: acetona;
diversos alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo;
alquil sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; dimetil acetamida;
dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como
polivinilpirrolidona; calidades Kollidon (Povidone, Polyvidone);
urea; y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua
tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de
sorbitan).
El pH de una composición o forma farmacéutica, o
del tejido en el que se aplica la composición o forma farmacéutica
también puede ajustarse para mejorar la administración de uno o más
principios activos. De forma similar, la polaridad de un vehículo o
disolvente, su fuerza iónica o tonicidad pueden ajustarse para
mejorar la liberación. También pueden añadirse a las composiciones
farmacéuticas o formas farmacéuticas compuestos tales como
estearatos para modificar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia
de uno o más principios activos para mejorar la liberación. A este
respecto, los estearatos pueden servir como vehículo lipídico para
la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo y como
un agente potenciador de la liberación o potenciador de la
penetración. Para ajustar adicionalmente las propiedades de la
composición resultante pueden usarse diferentes sales, hidratos o
solvatos de los principios activos.
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Las formas farmacéuticas tópicas de la invención
incluyen, pero sin limitación, cremas, lociones, pomadas, geles,
soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por un
experto en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA
(1990); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea
& Febiger, Philadelphia (1985).
Los excipientes adecuados (por ejemplo,
vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para
proporcionar formas farmacéuticas transdérmicas y tópicas incluidas
en la presente invención son bien conocidos por los expertos en las
técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al que se
aplicará una composición o forma farmacéutica dada. Con este hecho
en mente, los excipientes típicos incluyen, pero sin limitación,
agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol,
butano-1,3-diol, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los
mismos.
Dependiendo del tejido específico a tratar,
pueden usarse componentes adicionales antes, junto con o después
del tratamiento con principios activos de la invención. Por ejemplo,
pueden usarse potenciadores de la penetración para ayudar a liberar
los principios activos en el tejido. Los potenciadores de la
penetración adecuados incluyen, pero sin limitación: acetona;
diversos alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo;
alquil sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; dimetil acetamida;
dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como
polivinilpirrolidona; calidades Kollidon (Povidone, Polyvidone);
urea; y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua
tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de
sorbitano).
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Las formas farmacéuticas de la invención para la
mucosa incluyen, pero sin limitación, soluciones oftálmicas,
pulverizaciones y aerosoles u otras formas conocidas por un experto
en la materia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18t eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); y
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea &
Febiger, Philadelphia (1985). Las formas farmacéuticas adecuadas
para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden
formularse como elixires bucales o como geles orales. En una
realización, el aerosol comprende un vehículo. En otra realización,
el aerosol carece de vehículo.
Los ligandos de TLR7 o profármacos de ligando de
TLR7 de la invención también pueden administrarse directamente en
el pulmón por inhalación. Para la administración por inhalación, un
ligando de TLR7 puede liberarse convenientemente en el pulmón por
varios dispositivos diferentes. Por ejemplo, para liberar un ligando
de TLR7 directamente en el pulmón puede usarse un inhalador de
dosis medida ("MDI") que utiliza cartuchos que contienen un
propulsor de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.
Los dispositivos MDI están disponibles en varios proveedores tales
como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest
Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y
Vectura.
Como alternativa, para administrar un ligando de
TLR7 en el pulmón puede usarse un dispositivo Inhalador de Polvo
Seco (DPI) (véase, por ejemplo, Raleigh y col., Proc. Amer. Assoc.
Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, que se incorpora en
el presente documento por referencia). Los dispositivos DPI
típicamente usan un mecanismo tal como una liberación rápida de gas
para crear una niebla de polvo seco dentro de un recipiente, que
después puede inhalar el paciente. Los dispositivos DPI también son
bien conocidos en la técnica y pueden adquirirse a partir de varios
vendedores que incluyen, por ejemplo, Fisons,
Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML
Laboratories, Qdose y Vectura. Una variación conocida es el sistema
DPI de múltiples dosis ("MDDPI"), que permite la liberación de
más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI están
disponibles en compañías tales como AstraZeneca,
Glax-oWellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y
Vectura. Por ejemplo, pueden formularse cápsulas y cartuchos de
gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contienen una
mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como
lactosa o almidón para estos sistemas.
Otro tipo de dispositivo que puede usarse para
liberar un ligando de TLR7 o un profármaco de ligando de TRL7 en el
pulmón es un dispositivo de pulverización líquida suministrado, por
ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas de pulverización de
líquidos usan orificios de boquilla extremadamente pequeños para
aerosolizar formulaciones líquidas de fármaco que después pueden
inhalarse directamente en el pulmón.
En una realización preferida, se usa un
dispositivo nebulizador para liberar ligandos de TLR7 o profármacos
de ligando de TLR7 en el pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a
partir de formulaciones líquidas de fármaco usando, por ejemplo,
energía ultrasónica partículas finas que pueden inhalarse fácilmente
(Véase, por ejemplo, Verschoyle y col., British J. Cancer, 1999,
80, Suppl 2, 96, que se incorpora en el presente documento por
referencia). Los ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos
suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd,
Aventis, and Batelle Pulmonary Therapeutics. Véanse las Patentes de
Estados Unidos Nº 5.954.047; 5.950.619; 5.970.974, que se incorporan
en el presente documento por referencia.
En una realización particularmente preferida, se
usa un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD")
para liberar ligandos de TLR7 y profármacos de ligando de TLR7 en el
pulmón. Los dispositivos de aerosol EHD usan energía eléctrica para
aerosolizar soluciones o suspensiones líquidas de fármaco (véase,
por ejemplo, Noakes y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.765.539;
Coffee, Patente de Estados Unidos Nº 4.962.885; Coffee, Solicitud
de Patente PCT WO 94/12285; Coffee, Solicitud de Patente PCT WO
94/14543; Coffee, Solicitud de Patente PCT WO 95/26234, Coffee,
Solicitud de Patente PCT WO 95/26235, Coffee, Solicitud de Patente
PCT WO 95/32807, que se incorporan en el presente documento por
referencia). Las propiedades electroquímicas de los ligandos de
TLR7 y las formulaciones de profármacos de ligando de TLR7 pueden
ser parámetros importantes para optimizar cuando se libera este
fármaco en el pulmón con un dispositivo de aerosol EHD y esta
optimización se realiza rutinariamente por un experto en la
materia. Los dispositivos de aerosol EHD pueden liberar fármacos de
forma más eficaz en el pulmón que las tecnologías de liberación
pulmonar existentes. Los expertos en la materia conocerán otros
métodos de liberación intrapulmonar de ligando de TLR7 y profármacos
de ligando de TLR7 y están dentro del alcance de la invención.
Las formulaciones líquidas de fármaco adecuadas
para uso con nebulizadores y dispositivos de pulverización de
líquidos y dispositivos de aerosol EHD típicamente incluirán un
ligando de TLR7 o profármaco de ligando de TLR7 con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el vehículo
farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua,
polietilenglicol o un perfluorocarburo. Opcionalmente, puede
añadirse otro material para modificar las propiedades de aerosol de
la solución o suspensión del ligando de TLR7 o profármaco de un
ligando de TLR7. Preferentemente, este material es líquido tal como
un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Los expertos en la
materia conocen otros procedimientos de formulación de soluciones
líquidas de fármaco o suspensiones adecuadas para uso en
dispositivos de aerosol (véase, por ejemplo, Biesalski, Patente de
Estados Unidos Nº 5.112.598; Biesalski, 5.556.611, que se incorporan
en el presente documento por referencia). Un ligando de TLR7 o
profármaco de un ligando de TLR7 también puede formularse en
composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas
de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, un ligando de TLR7 o profármaco de ligando de TLR7
también puede formularse como preparación de depósito. Estas
formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por
implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por
inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los
compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por
ejemplo, como una sal poco soluble.
Como alternativa, pueden emplearse otros
sistemas de liberación farmacéutica. Los liposomas y emulsiones son
ejemplos bien conocidos de vehículos de liberación que pueden usarse
para liberar ligandos de TLR7 y profármacos de ligando de TLR7.
También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como
dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor
toxicidad. Un ligando de TLR7 o profármaco de un ligando de TLR7
también puede liberarse en un sistema de liberación controlada. En
una realización, puede usarse una bomba (Sefton, CRC Crit. Ref
Biomed Eng., 1987, 14,201; Buchwald y col., Surgery, 1980, 88, 507;
Saudek y col., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). En otra
realización, pueden usarse materiales poliméricos (véase Medical
Applications of Controlled Release Langer and Wise (eds.), CRC
Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability,
Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley,
New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev.
Macromol. Chem., 1983, 23, 61; véase también Levy y col., Science,
1985, 228, 190; During y col., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard
y col., 1989, J. Neurosurg. 71, 105). En otra realización, puede
colocarse un sistema de liberación controlada en las proximidades de
la diana de los compuestos de la invención, por ejemplo el pulmón,
requiriéndose de esta manera sólo una fracción de la dosis sistémica
(véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled
Release, anteriormente, vol. 2, pág. 115 (1984)). Puede usarse otro
sistema de liberación controlada (véase, por ejemplo Langer,
Science, 1990, 249, 1527).
Los excipientes adecuados (por ejemplo,
vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para
proporcionar formas farmacéuticas para la mucosa incluidos por la
invención son bien conocidos por los expertos en las técnicas
farmacéuticas y dependen del sitio particular o procedimiento con el
que se administrará una composición o forma farmacéutica dada. Con
este hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero sin
limitación, agua, etanol, etilenglicol, propilenglicol,
butano-1,3-diol, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de
los mismos, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la
técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990).
El pH de una composición o forma farmacéutica, o
el tejido en el que se aplica la composición o forma farmacéutica,
también pueden ajustarse para mejorar la liberación de uno o más
principios activos. De forma similar, la polaridad de un vehículo
disolvente, su fuerza iónica o tonicidad pueden ajustarse para
mejorar la liberación. También pueden añadirse compuestos tales
como estearatos a las composiciones farmacéuticas o formas
farmacéuticas para modificar ventajosamente la hidrofilia o
lipofilia de uno o más principios activos para mejorar la
liberación. A este respecto, los estearatos pueden servir como
vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulsionante
o tensioactivo y como agente potenciador de la liberación o
potenciador de la penetración. Pueden usarse diferentes sales,
hidratos o solvatos de los principios activos para ajustar
adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona un paquete o kit
farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden un
profármaco de ligando de TLR7 útil para el tratamiento o prevención
de la infección por el virus de la hepatitis C. En otras
realizaciones, la invención proporciona un paquete o kit
farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden un
profármaco de ligando de TLR7 útil para el tratamiento o prevención
de una infección por el virus de la hepatitis C y uno o más
recipientes que comprenden un agente terapéutico adicional,
incluyendo pero sin limitación los indicados en la sección 5.2.2
anterior, en particular un agente antiviral, un interferón, un
agente que inhibe enzimas virales o un agente que inhibe la
replicación viral, preferentemente el agente terapéutico adicional
es específico de VHC o demuestra actividad anti VHC.
La invención también proporciona un paquete o
kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden
uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de
la invención. Opcionalmente asociado con dicho recipiente o
recipientes puede haber un aviso en la forma prescrita por una
agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de
productos farmacéuticos o biológicos, reflejando dicho aviso la
aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para
administración en seres humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ligandos de TLR7, profármacos de ligandos de
TLR, composiciones y formas farmacéuticas de la invención pueden
ensayarse in vitro o in vivo por una diversidad de
procedimientos conocidos en la técnica para ensayar la actividad.
Véanse, por ejemplo, los procedimientos analizados más adelante y
usados a lo largo de los ejemplos.
Se dispone de una serie de ensayos con el
objetivo de evaluar la actividad de TLR7, y se describen en las
siguientes publicaciones, cada una de las cuales incorporada por
referencia: Hirota y col., J. Med. Chem., 45,
5419-5422 (2002); y Akira S. y col., Immunology
Letters, 85, 85-95 (2003). Por ejemplo, un sistema
útil para el ensayo de ligandos de TLR7 es uno en el que el gen de
TLR7 se clona por procedimientos conocidos por los expertos en la
materia y se introduce por transfección en un tipo celular apropiado
de tal forma que TLR7 se expresa y se acopla a un plásmido
indicador de NFkB-luciferasa. En este sistema
celular, la exposición a profármacos de ligando de TLR7 en cultivo
celular produce una señal de luminiscencia medible. Véase, por
ejemplo, Lee y col., Proc. Nat. Acad USA, 100,
6646-6651 (2003); Hemmi y col., Nat. Immunol., 3,
196-200 (2002); y Jurk y col., Nat. Immunol., 3,
499 (2002) (wherein the Lee y col., Hemmi y col., y Jurk y col.
Otro ejemplo de un procedimiento in vitro
es exponer células mononucleares de sangre periférica (CMSP)
humanas al profármaco de ligando de TLR7 candidato durante un
intervalo predeterminado (por ejemplo, de 2 horas a 24 horas),
seguido de la medición de la actividad inmunológica. Esta actividad
inmunológica puede incluir la inducción de la síntesis de
citocinas, que puede medirse en el sobrenadante de cultivo por
ensayo ELISA de la proteína citocina, tal como un interferón de
Tipo 1 (interferón alfa, interferón beta) o interferón de Tipo 2
(interferón gamma). Como alternativa, las CMSP pueden recogerse
después de la incubación con el profármaco de ligando de TLR7
candidato, extraerse el ARN de las CMSP y determinarse el nivel de
inducción de genes del sistema inmune por ensayos de protección de
ARNasa del ARN extraído. Los genes típicamente inducidos incluyen
2'5'-OAS, o interferón gama, pero puede medirse una
serie de citocinas. Véase, por ejemplo, Hirota y col., J. Med.
Chem., 45, 5419-5422 (2002).
Los ensayos de protección de ARNasa (RPA) son un
procedimiento conocido en la técnica en la que se cuantifican
analitos de ARN hibridándolos primero con una secuencia de ARN
radiomarcada específica para el ARN del analito, seguido de
digestión con enzimas que degradan selectivamente el ARN
monocatenario. La muestra después se somete a electroforesis en gel
en condiciones que resuelven el ARN bicatenario protegido hibridado.
El gel después se autorradiografía para revelar la localización e
intensidad de las bandas. Éstas pueden cuantificarse por
procedimientos bien conocidos en la técnica. Pueden ensayarse
simultáneamente múltiples especies de ARN de analito si los
fragmentos protegidos son suficientemente diferentes en tamaño como
para permitir su separación por electroforesis en gel. La
comparación de los niveles de un ARN de analito con una especie de
ARN de control que se expresa a niveles constantes en células
proporciona un control interno que permite controlar cambios en los
niveles de la especie de ARN de analito aunque varíe la cantidad
total de ARN. Estos ensayos de protección de ARNasa pueden
realizarse como se indica a continuación:
Se purifica ARN a partir de sedimentos de CMSP
usando el kit "RNAeasy" (Qiagen), de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. Pueden obtenerse series de moldes a
partir de PharMingen (BD Biosciences); una serie útil que está
disponible en el mercado de este proveedor contiene materiales que
permiten el ensayo de TNF-a, IL12 p35, IP10,
IL-1a, IL-1b, IL-6,
Interferón gama y la especie de ARN de control L32 y GAPDH. Esta
serie de moldes contiene ADN que es apropiado para la síntesis de
la sonda de ARN apropiada para cada uno de los genes indicados.
La síntesis de sondas se realiza usando el kit
de transcripción in vitro PharMingen proporcionado en el
kit. La reacción contiene inhibidor de ARNasa; tampón de
transcripción; 50 ng de la serie de moldes; 0,1375 mM de cada uno
de rGTP, rCTP, rATP; rUTP 0,003 mM; DTT 10 mM, 0,010 mCi de [alfa
32P] UTP y 20 Unidades de ARN polimerasa de T7 en un volumen de 20
microlitros. La mezcla de reacción se incuba durante una hora a 37ºC
y después se detiene por la adición de 2 unidades de ADNasa sin
ARNasa con una incubación adicional de 30 minutos a 37ºC. Las
sondas de ARN sintetizadas en esta incubación se extraen una vez con
EDTA 5,2 mM, 25 \mul de fenol Saturado con Tris, 25 \mul de
cloroformo y 4 \mug de ARNt de levadura, y después se extraen con
50 \mul de cloroformo. El ARN se precipita por adición de 50
\mul de acetato amónico 4 M y 250 \mul e etanol al 100%
enfriado con hielo, y después de la incubación a -80ºC durante 30
minutos, la preparación se centrifuga a alta velocidad durante 30
minutos. El sedimento se lava en etanol al 10% y después de retirar
el etanol la sonda se resuspende y se usa en la incubación de
protección de ARNasa.
El ensayo de protección de ARNasa usa el
material de sonda preparado anteriormente y ARN extraído de CMSP.
El ARN de CMSP se lava en etanol al 100%, se cuantifica por
absorbancia a 260 nM. El RPA se realiza como se ha descrito en el
protocolo proporcionado en el kit RiboQuant de PharMingen. Se
mezclan 8 \mul del ARN de CMSP con los 2 \mul de la serie de
sondas en un tubo de PCR de paredes finas, se mezcla bien, se
centrifuga brevemente y después se recubre con aceite mineral. El
tubo después se pone en un bloque de PCR a 90ºC, se enfría a 56ºC y
se incuba durante 16 horas. Las muestras después se enfrían a 37ºC y
se añade ARNasa y ARNasa T1. La mezcla se incuba durante 45 minutos
a 30ºC y la reacción se detiene con una mezcla de proteasa K y ARNt
de levadura. El ARN se extrae con fenol-cloroformo y
después se precipita del fenol-cloroformo con
acetato amónico-etanol. El sedimento se lava con
etanol y se resuspende en tampón para la electroforesis. Las
muestras se analizan por electroforesis en gel por procedimientos
bien conocidos en biología molecular.
De acuerdo con la presente invención pueden
emplearse varios ensayos para determinar el grado de actividad
antiviral de un compuesto de la invención tal como cultivo celular,
modelos animales y administración a seres humanos. Los ensayos
descritos en el presente documento pueden usarse para ensayar el
crecimiento viral a lo largo del tiempo para determinar las
características de crecimiento de un virus en presencia de un
compuesto de la invención.
En otra realización, se administra un virus y un
compuesto de la invención a sujetos animales susceptibles de
infección con el virus. La incidencia, gravedad, duración, carga de
virus, mortalidad, porcentaje de infección, etc. puede compararse
con la incidencia, gravedad, duración, carga de virus, mortalidad,
porcentaje de infección etc. observados cuando a los sujetos se les
administra el virus solo (en ausencia de un compuesto de la
invención). La actividad anti-virus del compuesto
de la invención se demuestra por una reducción en la incidencia,
gravedad, duración, carga de virus, mortalidad, porcentaje de
infección etc. en presencia del compuesto de la invención. En una
realización específica, el virus y el compuesto de la invención se
administran al sujeto animal al mismo tiempo. En otra realización
específica, el virus se administra animal antes que el compuesto de
la invención. En otra realización específica, el compuesto de la
invención se administra al sujeto animal antes que el virus.
En otra realización, la velocidad de crecimiento
del virus puede ensayarse extrayendo muestras de fluidos
biológicos/muestras clínicas (por ejemplo aspirado nasal, frotis de
garganta, esputos, lavado broncoalveolar, orina, saliva, sangre o
suero) de los sujetos humanos o animales en múltiples momentos
después de la infección tanto en presencia como en ausencia de un
compuesto de la invención y midiendo los niveles de virus. En
realizaciones específicas, la velocidad de crecimiento de un virus
se ensaya evaluando la presencia de virus en un muestra después del
crecimiento en cultivo celular, crecimiento en un medio de
crecimiento permisible o crecimiento en un sujeto usando cualquier
procedimiento bien conocido en la técnica, por ejemplo pero sin
limitación inmunoensayo (por ejemplo ELISA; para un análisis en
relación con los ELISA véase, por ejemplo, Ausubel y col.,
eds, 1994, Current Protocols en Molecular Biology, Vol. I, John
Wiley & Sons, Inc., New York at 11,2,1), tinción
inmunofluorescente o análisis de inmunotransferencia usando un
anticuerpo que reconoce inmunoespecíficamente el virus a ensayar o
la detección de un ácido nucleico específico de virus (por ejemplo,
por transferencia Southern o análisis de RT-PCR,
etc.).
En una realización específica, pueden
determinarse los títulos virales obteniendo fluidos
biológicos/muestras clínicas de células infectadas o de un sujeto
infectado, preparando una dilución en serie de la muestra e
infectando una monocapa de células que son susceptibles de infección
con el virus (por ejemplo, células primarias, líneas celulares
transformadas, muestras de tejido de pacientes etc) a una dilución
del virus que permite la aparición de pequeñas placas. Las placas
después pueden contarse y el título viral expresarse como unidades
de formación de placas por mililitro de muestra.
En una realización específica, la velocidad de
crecimiento de un virus en un sujeto puede estimarse por el título
de anticuerpos contra el virus en el sujeto. El título de suero de
anticuerpos puede determinarse por cualquier procedimiento bien
conocido en la técnica, por ejemplo, pero sin limitación, la
cantidad de anticuerpo o fragmento de anticuerpo en muestras de
suero puede cuantificarse, por ejemplo, por ELISA.
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Además, la actividad in vivo de un
ligando de TLR7 o un profármaco de un ligando de TLR7 puede
determinarse administrando directamente el compuesto a un animal de
ensayo, recogiendo fluidos biológicos (por ejemplo aspirado nasal,
frotis de garganta, esputos, lavado broncoalveolar, orina, saliva,
sangre o suero) y ensayando la actividad antivirus en el fluido.
En realizaciones en las que las muestras a
ensayar con respecto a los niveles de virus son fluidos
biológicos/muestras clínicas (por ejemplo, aspirado nasal, frotis
de garganta, esputo, lavado broncoalveolar, orina, saliva, sangre o
suero), las muestras pueden contener o no células intactas. Las
muestras de sujetos que contienen células intactas pueden
procesarse directamente, mientras que los aislados sin células
intactas pueden cultivarse primero o no en una línea celular
permisiva (por ejemplo células primarias, líneas celulares
transformadas, muestras de tejidos de pacientes etc) o medio de
crecimiento (por ejemplo caldo LB/agar, caldo YT/agar, agar sangre,
etc.). Las suspensiones celulares pueden aclararse por
centrifugación, por ejemplo, a 300 xg durante 5 minutos a
temperatura ambiente, seguido de un lavado con PBS, PH 7,4 (sin Ca++
y Mg++) en las mismas condiciones. Los sedimentos celulares pueden
resuspenderse en un pequeño volumen de PBS para el análisis. Los
aislados clínicos primarios que contienen células intactas pueden
mezclarse con PBS y centrifugarse a 300 xg durante 5 minutos a
temperatura ambiente. Se retira moco de la superficie de contacto
con una punta de pipeta estéril y los sedimentos celulares pueden
lavarse una vez más con PBS en las mismas condiciones. Después los
sedimentos pueden resuspenderse en un pequeño volumen de PBS para el
análisis.
En otra realización, un compuesto de la
invención se administra a un sujeto humano infectado con un virus.
La incidencia, gravedad, duración, carga viral, mortalidad,
porcentaje de infección etc. puede compararse con la incidencia,
gravedad, duración, carga viral, mortalidad, porcentaje de infección
etc. observado en sujetos humanos infectados con un virus en
ausencia de un compuesto de la invención o en presencia de un
placebo. La actividad antiviral del compuesto de la invención se
demuestra por una reducción en la incidencia, gravedad, duración,
carga viral, mortalidad, porcentaje de infección etc. en presencia
del compuesto de la invención. Puede usarse cualquier procedimiento
conocido en la técnica para determinar la actividad antiviral en un
sujeto tales como los descritos previamente.
Además, la actividad in vivo de un
ligando de TLR7 o profármaco de ligando de TLR7 puede determinarse
administrando directamente el compuesto a un sujeto animal o humano,
recogiendo fluidos biológicos/muestras clínicas (por ejemplo
aspirado nasal, frotis de garganta, esputo, lavado broncoalveolar,
orina, saliva, sangre y suero) y ensayando en los fluidos
biológicos/muestras clínicas la actividad antiviral (por ejemplo por
adición a las células en cultivo en presencia del virus).
Lo anterior ha demostrado las características
pertinentes e importantes de la presente invención. Un experto en
la materia apreciará que pueden preverse numerosas modificaciones y
realizaciones. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones
adjuntas incluyan todas estas modificaciones y realizaciones.
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Los siguientes ejemplos tienen el objetivo único
de ilustración y no deben considerarse limitantes del alcance de la
invención.
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Hay tres clases químicas conocidas de ligandos
de TLR7: guanosinas, imidazoquinolinas y pirimidinas (véase la
Sección 5.2). Como se ha descrito anteriormente, los ligandos de
TLR7 adicionales se identifican fácilmente por procedimientos de
exploración conocidos. Por ejemplo, los análogos de adenina y
derivados se identificaron como ligandos de TLR usando el siguiente
procedimiento de exploración. Véanse las Tablas 1 y 2.
Se obtuvo una línea celular
HEK293-hTLR7 estable en Invivogen (San Diego,
California), se transfectó con pNiFty2-Luc, un
plásmido indicador de luciferasa inducible por
NF-\kappaB (Invivogen) y se seleccionaron
transfectantes estables (dobles). Las líneas celulares dobles
(hTLR7/pNiFty2-Luc) resultantes se ensayaron
funcionalmente por respuesta a loxoribina e isatoribina como se
mide por inducción de luciferasa en veces con respecto a un control
sin fármaco. Se eligió la línea C23 debido a su perfil de
sensibilidad y respuesta satisfactoria con estos (y otros)
agonistas de TLR7. El fundamento biológico que relaciona el vínculo
de TLR7 y la activación de NF-\kappaB se ha
encontrado con una aceptación extendida (para una revisión, véase
Akira S. y col., Immunol. Lett., 85, 85-95 (2003))
y como consecuencia el sistema indicador inducible
HEK293-TLR-NF-kB se
acepta como ensayo convencional que se ha usado consecuentemente
para ensayar agonistas de TLR(7), en un formato de sistema
estable o transitorio. Véase, por ejemplo, Hemmi H. y col., Nat.
Immunol., 3, 196-200 (2002); Jurk M. y col., Nat.
Immunol., 3, 499 (2002); y Lee J. y col., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 100, 6646-51 (2003).
Para un ensayo C23 típico, las células se
siembran a 6x10^{4} células/pocillo en placas de 96 pocillos y
4-24 horas después se tratan con diversas
concentraciones de compuesto. Después de 2-48 horas
de exposición, las monocapas celulares se lisan con tampón de lisis
pasiva (Promega) y el ensayo de luciferasa de luciérnaga se realiza
usando el reactivo de ensayo de luciferasa (Promega) como se
especifica por el fabricante. Las actividades relativas de
luciferasa se expresan como veces de inducción en comparación con el
control sin fármaco. Una inducción de dos veces con respecto al
nivel basal se considera un agonista de TLR7 auténtico, dependiente
de que esto que sea un aumento estadísticamente significativo.
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En la Tabla 1 se añadió isatoribina a células
C23 durante cuarenta y ocho horas, y las células después se
recogieron y ensayaron con respecto a la actividad luciferasa. Cada
momento se ensayó por triplicado. Los datos presentados son la media
de veces de inducción en comparación con el control sin fármaco,
junto con la desviación típica entre paréntesis.
En la Tabla 2 se añadió un derivado de adenina
29 a células C23 durante veinticuatro horas, y las células después
se recogieron y se ensayaron con respecto a la actividad luciferasa.
Cada momento se ensayó por triplicado. Los datos presentados son la
media en veces de inducción en comparación con el control sin
fármaco, junto con la desviación típica entre paréntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suministró el producto farmacéutico de
investigación isatoribina como una solución de 1 mg/ml en solución
salina normal estéril contenida en un vial de 50 ml. La isatoribina
se administró a seres humanos por infusión intravenosa una vez al
día durante 7 días, a 200, 400, 600 u 800 mg por dosis. Todas las
dosis se administraron por una infusión de velocidad constante
durante un periodo de 60 minutos, excepto la dosis de 800 mg que se
administró durante un periodo de 80 minutos. El caudal para cada
dosis fue el siguiente: 3,33 ml/min para la dosis de 200 mg; 6,67
ml/min para la dosis de 400 mg; 8,33 ml/min para la dosis de 500 mg;
o 10,0 ml/min para la dosis de 600 mg y 800 mg.
En cada uno de los grupos de dosificación (200
mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg por dosis) se incluyeron de cuatro a
doce pacientes y recibieron infusiones intravenosas una vez al día
durante 7 días. Antes de la dosificación, se extrajo una muestra de
sangre de cada paciente para la evaluación del genotipo del virus
VHC.
Se determinó el ARN de VHC en plasma
inicialmente (una media de 2 mediciones antes del tratamiento
tomadas el Día -1 o antes del tratamiento y en el Día 1) y una vez
al día antes del inicio del primer día de infusión intravenosa de
isatoribina los Días 2 a 7 para estos grupos de dosificación diaria
(x 7 días). Véase la Figura 2. La carga viral se midió por el
procedimiento de ADN ramificado (ensayo Versant^{TM} v3,0 bDNA,
Bayer Diagnostics). Para el ARN de VHC en plasma, se estimó el
cambio máximo del nivel basal previo al tratamiento usando valores
transformados en logaritmos.
El ARN de VHC en plasma se redujo durante el
transcurso del tratamiento con isatoribina, produciéndose los
mayores cambios en general en pacientes que recibieron las mayores
dosis diarias (Figura 2). Ocho de 12 pacientes que recibieron 800
mg de isatoribina QD x 7 días mostraron una reducción de carga viral
en plasma mayor de 0,5 unidades log10, con un cambio medio en estos
12 pacientes de -0,76 unidades log10 y un intervalo de -2,85 a
+0,21 unidades log10. Esta reducción en la carga viral fue
estadísticamente significativa para el grupo de dosificación de 800
mg QD (p=0,008). La carga viral en plasma desciende generalmente de
forma inversa después de cesar el tratamiento.
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Se ha demostrado que los replicones de VHC son
muy sensibles a los efectos inhibidores del interferón \alpha y
el interferón \gamma. Por lo tanto, el replicón de VHC pasa a ser
un sistema muy útil para medir la cantidad de interferones
biológicamente activos en sobrenadantes de CMSP humanas estimuladas
con un agonista de TLR7. Se desarrolló un ensayo cuantitativo que
se basa en la medición de la actividad del gen indicador de
luciferasa que se integró en un replicón de VHC. Usando este
sistema se midieron interferones de CMSP tratadas con agonista de
TLR7 y se evaluó su actividad inhibidora usando replicón indicador
de luciferasa.
Se pusieron CMSP humanas aisladas de un donante
sano en pocillos de cultivo de células por replicado (5 x 10^{6}
células por pocillo). Las CMSP se incuban en ausencia de compuestos
de ensayos a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene un 5%
de CO_{2} durante 24 horas para permitir la estabilización a las
condiciones de cultivo, y después se añade ligando de TLR7 o un
control sin fármaco a los pocillos por replicado que contienen CMSP
del mismo donante. Las concentraciones de ligando de TRL7 pueden
variarse para adaptarse al experimento particular, y los cultivos
de CMSP después se incuban a 37ºC en una atmósfera humidificada que
contiene un 5% de CO_{2} durante 8 horas. Se toman muestras del
sobrenadante de cultivo celular en el momento de 8 horas (o el
momento de 24 horas en el caso de loxoribina y sus profármacos) a
partir de los pocillos tratados con ligando de TLR7 y de control y
se ensaya con respecto a la producción de interferón alfa por ELISA.
Los sobrenadantes de las células tratadas con compuesto y un
control sin fármaco se diluyeron a 1:10, 1:100 y 1:1000 en medio
RPMI y se aplicaron a una placa de 96 pocillos de hepatocitos Huh7
que contenían el replicón indicador de luciferasa. Las células se
incubaron durante 48 horas a 37ºC en un incubador de cultivo de
tejidos.
Después del periodo de incubación, las placas de
96 pocillos se lavaron 2 veces con PBS y se lisaron con tampón de
lisis pasivo (Promega). Las placas se agitan a temperatura ambiente
durante 20 minutos y se añade reactivo de ensayo luciferasa
convencional (Promega) a cada pocillo por inyección y la placa se
lee en un luminómetro Lmax (Molecular Devices). Las unidades de luz
relativas de partida se convierten en un porcentaje de inhibición
que se compara con los pocillos de control sin fármaco para
determinar el nivel de inhibición observado en el ensayo replicón.
La concentración máxima estimada de interferones necesaria para
inhibir la replicación del replicón de VHC se determinó a una
dilución 1:10 de sobrenadante de células estimuladas con CMSP que
está dentro de nuestro intervalo de ensayo de la serie de dilución.
Para todos los agonistas de TLR7 ensayados, se observó una
inhibición del 100% en el sistema de replicón de indicador de
luciferasa a la dilución de 1:10.
Los datos presentados en las Tablas
3-8 representan la inhibición del sistema replicón
de VHC por el sobrenadante recogido después de la exposición de
células CMSP al compuesto a una concentración inicial durante el
tiempo de incubación indicado y diluidas como se especifica en la
primera columna ("CMSP expuestas al compuesto"). Como control
se usó un sobrenadante recogido a partir de células CMSP no
expuestas al compuesto y diluidas como se especifica en la primera
columna ("sobrenadante Blanco"). Las células CMSP se aislaron a
partir de un solo donante de sangre como se especifica.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse usando la metodología descrita en los Esquemas
1-18 presentados anteriormente. A menos que se
indique otra cosa, todas las temperaturas se indican en grados
Centígrados y todas las partes y porcentajes son en peso. Los
reactivos se adquieren a partir de proveedores comerciales tales
como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usan
sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. El
tetrahidrofurano (THF) y la N,N-dimetilformamida
(DMF) se adquieren en Aldrich en frascos Sure Seal y se usan como
se reciben. A menos que se indique otra cosa, los siguientes
disolventes y reactivos se destilan bajo una atmósfera de nitrógeno
seco. El THF y Et_{2}O se destilan en
Na-benzofenona cetilo; el CH_{2}Cl_{2} (DCM),
diisopropilamina, piridina y Et_{3}N se destilan en CaH_{2}; el
MeCN se destila primero en P_{2}O_{5}, y después en CaH_{2};
el MeOH se destila en Mg; el PhMe, EtOAc e i-PrOAc
se destilan en CaH_{2}; el TFAA se purificó por medio de una
destilación atmosférica sencilla en una atmósfera de argón seco.
Las reacciones indicadas se realizan
generalmente bajo una presión positiva de argón a una temperatura
ambiente (a menos que se indique otra cosa) en disolventes
anhidros, y a los matraces de reacción se les ajustan tabiques de
goma para la introducción de sustratos y reactivos por medio de una
jeringa. Los artículos de vidrio se secan en una estufa y/o se
secan por calor. Las reacciones se ensayan por TLC y se terminan a
juzgar por el consumo del material de partida. La cromatografía de
capa fina (TLC) analítica se realiza en placas de gel de sílice con
soporte de aluminio 60 F254 de 0,2 mm (EM Science) y se visualiza
con luz UV (254 nm) seguido de calentamiento con ácido
fosfomolíbdico etanólico comercial. La cromatografía de capa fina
(TLC) preparativa se realiza en placas de gel de sílice con soporte
de aluminio 60 F254 de 1,0 mm (EM Science) y se visualizan con luz
ultra violeta (254 nm). La HPLC se realiza en el sistema Waters
Micromass ZQ consistente en una bomba de gradiente binario modelo
2525 con un detector ELSD Alltech modelo 800 y un detector de matriz
de fotodiodos Waters modelo 996.
Los procedimientos típicamente se realizan
duplicando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o
disolvente de extracción y después lavando con las soluciones
acuosas indicadas usando un 25% del volumen de extracción a menos
que se indique otra cosa. Las soluciones de productos se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y/o Mg_{2}SO_{4} anhidro antes de la
filtración y evaporación de los disolventes a presión reducida en
un evaporador rotatorio y se indica como disolvente retirados al
vacío. La cromatografía en columna se completa a presión positiva
usando gel de sílice de malla 230-400 o alúmina
neutra de malla 50-200. La hidrogenolisis se realiza
a la presión indicada en los ejemplos o a temperatura ambiente.
Los espectros de RMN ^{1}H se registran en un
instrumento Varian Mercury-VX400 que funciona a 400
MHz y los espectros de RMN ^{13}C se registran funcionando a 75
MHz. Los espectros de RMN se obtienen como soluciones de CDCl_{3}
(presentadas en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia
(7,27 ppm y 77,00 ppm), CD_{3}OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm),
DMSO-d_{6}, o tetrametilsilano internamente (0,00
ppm) cuando es apropiado. Cuando es necesario se usan otros
disolventes de RMN. Cuando se presentan multiplicidades de picos, se
usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t
(triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete
de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de
acoplamiento, cuando se proporcionan, se presentan en Hercios
(Hz).
Los espectros infrarrojos (IR) se registran en
un Thermo Nicolet Avatar 370 FT-IR como aceites
puros o sólidos, y cuando se proporcionan se indican en números de
onda (cm^{-1}). Los espectros de masas presentados como
(+)-ES Thermo Finnegan LCQ CL/EM se realizaron por
el Analytical Chemistry Department en Anadys Pharmaceuticals, Inc.
Los análisis elementales se realizan por el Atlantic Microlab, Inc.
en Norcross, GA o por NuMega, en San Diego, CA. Los puntos de fusión
(pm) se determinan en un aparato capilar abierto y están sin
corregir.
Las rutas sintéticas descritas y los
procedimientos experimentales utilizan muchas abreviaturas químicas
comunes, THF (tetrahidrofurano), DMF
(N,N-dimetilformamida), EtOAc (acetato de etilo),
DMSO (dimetil sulfóxido), DMAP
(4-dimetilaminopiridina), DBU
(1,8-diazaciclo[5,4,0]undec-7-eno),
DCM
(4-(dicianometileno)-2-metil-6-(4-dimetilamino-estiril)-4-H-pirano),
MCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico), EDC
(clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
HATU (hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio),
HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol), TFAA
(anhídrido trifluoroacético), pyBOP (hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio),
DIEA (diisopropiletilamina) y similares.
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Etapa
1
Una mezcla heterogénea de
7-alil-2-amino-9-\beta-D-ribofuranosil-7,9-dihidro-1H-purin-6,8-diona
17 (1,00 g, 2,95 mmol, preparada de acuerdo con Reitz y col., JMC,
37, 3561-3578 (1994)), DMAP (0,036 mg, 0,29 mmol) y
NEt_{3} (2,05 ml, 14,74 mmol) se agitó en acetonitrilo seco (25
ml). A la suspensión se le añadió lentamente anhídrido acético
(0,862 ml, 9,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se disolvió en diclorometano (DCM). Después, la fase
orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado
(NaHCO_{3}) y salmuera y posteriormente se secó con sulfato de
magnesio anhidro (MgSO_{4}) El disolvente se concentró al vacío y
se secó a temperatura ambiente a alto vacío, dando 1,33 g de 40
(97%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
6,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,82 (t, J =
6,0 Hz, 1H), 5,39 (s a, 2H), 5,21 (m, 2H), 4,58 (s a, 2H), 4,51 (m,
1H), 4,32 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); EM
EN-(+) [M+H]^{+} 466,2 m/z.
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Etapa
2
El Compuesto 40 (0,65 g, 1,39 mmol) se disolvió
en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se calentó a 75ºC durante 16 h.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto
se disolvió en DCM. Después, la mezcla se lavó con una solución de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El
filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando un gradiente del 10 al 50% de acetato de etilo
en hexanos. La retirada del disolvente proporcionó 280 mg (41%) del
producto deseado 41: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
5,87 (m, 1H), 5,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18 (m, 4H), 4,59
(d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,31
(m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} 484,2 m/z.
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Etapa
3
El Compuesto 41 (0,27 g, 0,56 mmol) se disolvió
en ácido acético y a la solución se le añadió la pareja
Zn-Cu. La mezcla se calentó a 70ºC durante 18 h.
Las partículas suspendidas se retiraron por filtración y el filtrado
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando un gradiente del 10% al 100% de acetato de
etilo en hexanos. El disolvente se retiró, dando 150 mg (60%) de 42
en forma de un sólido de color blanquecino: RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 6,05 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,03 (d,
J = 4,0 Hz, 1H), 5,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,83 (m,
1H), 5,48 (s a, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H),
4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10
(s, 3H), 2,05 (s, 3H); EM EN-(+) [M+H]^{+} 450,0
m/z.
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Etapa
4
A una solución de 42 (0,13 g, 0,29 mmol) en
metanol (4 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} sólido (0,024 g, 0,17
mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A
la mezcla turbia se le añadió Amberlite CG-50 (0,5
g), se agitó hasta que se volvió neutra y se filtró. El filtrado se
concentró, dando un sólido de color blanquecino, que se lavó con
agua y se secó a alto vacío, dando 93,5 mg de 43 puro con
rendimiento cuantitativo en forma de un sólido de color
blanquecino: RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 7,88 (s, 1H), 6,33 (s a, 2H), 5,85 (m, 1H), 5,66 (d,
J = 6,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,20 (s,
1H), 5,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 4,8 Hz,
1H), 4,89 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,35 (d,
J = 5,2 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 8,4 Hz, 1) 3,80 (c,
J = 3,6 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,44 (m, 1H). EM EN-(+)
[M+H]^{+} 324,1 m/z.
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Etapa
1
A una solución de 40 (0,30 g, 0,64 mmol) en THF
seco (15 ml) se le añadieron trifenilfosfina soportada con polímero
(0,89 g, 1,93 mmol) y EtOH (0,11 ml, 1,93 mmol) a temperatura
ambiente. A la mezcla en agitación se le añadió azodicarboxilato de
dietilo (0,12 ml, 0,77 mmol) y la agitación se continuó durante 18
h. El soporte polimérico consumido se retiró por filtración y el
disolvente se retiró al vacío. Después, el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 10 al 50% de
acetato de etilo en hexanos. La retirada del disolvente proporcionó
85 mg (26%) del producto deseado 6 en forma de un aceite
transparente: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,07
(d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,01
(d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,87
(m, 1H), 5,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,80 (s a,
2H), 4,46 (m, 4H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,29 (m, 2H),
2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,6
Hz, 3H); EM EN-(+) [M+H]^{+} 494,1 m/z.
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Etapa
2
A una solución de 44 (0,084 g, 0,17 mmol) en
metanol (4 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} sólido (0,014 g, 0,17
mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A
la mezcla turbia se le añadió Amberlite CG-50 (0,5
g), se agitó hasta que se volvió neutra y se filtró. El filtrado se
concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando de
DCM al 100% a 10% de metanol en DCM. La retirada del disolvente
proporcionó 62 mg de 7 (99%) en forma de un aceite transparente:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,97 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,25 (d, J = 32,4, Hz, 1H), 5,21
(s, 1H), 5,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (s a, 2H), 4,47 (d,
J = 5,6 Hz, 2H), 4,25-4,45 (m, 3H), 4,21 (c,
J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (ABc, \Delta\upsilon_{AB} =
0,14, J_{AB} = 12,4 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz,
3H), 1,27 (t, 7,6, 2H); EM EN-(+) [M+H]^{+} 368,0
m/z.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 2
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco a partir de
2-amino-5-bromo-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona
35 (Wierenga, y col., JMC, 23, 239-240 (1980)) con
un rendimiento del 13%: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,61 (m, 2H0, 7,42 (m, 3H), 5,15 (s a, 2H), 4,23 (c, J =
7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, 6,8 Hz, 3H); EM EN-(+) [M]^{+} 294,1
[M+2]^{+} 296,0 m/z. Análisis elemental para
C_{12}H_{12}BrN_{3}O: calc.: C, 49,00; H, 4,11; N, 14,29;
encontrado: C, 48,94; H, 4,18; N, 14,01,
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 2
se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco a partir de
2-Amino-5-bromo-6-fenil-3H-pirimidin-4-ona
35 con un rendimiento del 4%: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,62 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 5,07 (s, 2H),
2,26 (s, H); EM EN-(+) [M]^{+}378,2
[M+2]^{+}
380,1 m/z. Análisis elemental para C_{15}H_{12}BrN_{3}O_{4}: calc.: C, 47,64; H, 3,20; N, 11,11; encontrado: C, 46,98; H, 3,23; N, 10,70.
380,1 m/z. Análisis elemental para C_{15}H_{12}BrN_{3}O_{4}: calc.: C, 47,64; H, 3,20; N, 11,11; encontrado: C, 46,98; H, 3,23; N, 10,70.
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Etapa
1
A una solución de bromobenceno (4,43 ml, 42,06
mmol) en THF seco (100 ml) a -78ºC se le añadió BuLi (394 ml, 63,08
mmol) y la mezcla se dejó en agitación a -78ºC durante 2 h. A esto
se le añadió 2-aminopirimidina (2,0 g, 21,03 mmol)
en tolueno caliente (80 ml) durante un periodo de 15 minutos. La
mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con NaHCO_{3}
acuoso. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío.
Después, el residuo se disolvió en DCM, se lavó con NaHCO_{3}
acuoso y salmuera y se secó (MgSO_{4}) El disolvente se retiró,
proporcionando 350 mg de 47 (10%) en forma de un sólido de color
amarillo pálido: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32
(d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,02
(J = 4,8 Hz, 1H). 5,27 (s a, 2H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} 172,2 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El Compuesto 47 (0,30 g, 1,75 mmol) se disolvió
en ácido acético glacial (15 ml) y se calentó a 45ºC. Se añadió
lentamente Br_{2} (0,09 ml, 1,75 mmol). Después, la mezcla
resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h.
El disolvente se retiró al vacío, dando un residuo sólido. Después,
éste se transfirió a un embudo de filtración y se lavó con DCM,
seguido de agua. Después, el sólido restante se secó a alto vacío
durante 16 h, dando 197 mg de 13 (45%) en forma de un sólido de
color amarillo pálido: RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,40 (s, 1H), 7,61 (m, 2H),
7,45 (m, 3H), 6,96 (s, 2H); EM EN-(+) [M]^{+} 250,0
[M+2]^{+} 252,0 m/z. Análisis elemental para
C_{10}H_{8}BrN_{3}: calc.: C, 48,02; H, 3,22; Br, 31,95; N,
16,80; encontrado: C, 47,91; H, 3,28; Br, 32,15; N, 16,80.
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Etapa
1
A una solución de 35 (0,25 g, 0,94 mmol) en DMF
(8 ml) se le añadieron NEt_{3} (0,14 ml, 0,99 mmol) y
pirocarbonato de dietilo (0,27 ml, 1,89 mmol). La mezcla de
reacción se mantuvo at 65ºC durante 20 h. El disolvente se retiró y
el residuo se trató con DCM. La mezcla resultante se filtró para
retirar el material de partida restante 35 y el filtrado se lavó
con NaHCO_{3} acuoso y salmuera y se secó (MgSO_{4}). El
filtrado se concentró y se purificó por HPLC (columna Thomson
ODS-A 100A 5 \mum 150 x 21,2 mm; caudal = 30
ml/min; CH_{3}CN con TFA al 0,05% (A), Agua con TFA al 0,05% (B);
Flujo de la bomba de preparación = 0,9 ml/min; Fase móvil de la
bomba de preparación; MeOH con TFA al 0,05% usando un sistema de
gradiente como se indica a continuación: t = 0; 15% de A, 85% de B;
t = 3,0 min; 15% de A, 85% de B; t = 9,5 min; 70% de A, 30% de B; t
= 10,0 min; 100% de A, 0% de B; t = 12,0 min; 100% de A, 0% de B; t
= 12,5 min; 15% de A, 85% de B; t = 15,0 min; 15% de A, 85% de B),
proporcionando 54 mg de 36 (17%) en forma de un aceite transparente:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (m, 1H), 7,44
(m, 3H), 4,26 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 t, J = 6,8 Hz,
3H); EM EN-(+) [M]^{+} 338,1 [M+2]^{+} 340,0
m/z. Análisis elemental para
C_{13}H_{12}BrN_{3}O_{3}: calc.: C, 46,17; H, 3,58; N,
12,43; encontrado: C, 46,43; H, 3,74; N, 11,95.
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Etapa
1
De una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo
6, el compuesto del título se preparó a partir de 35 y pirocarbonato
de dipentilo en forma de un aceite transparente con un rendimiento
del 9% después de la purificación por HPLC (columna Thomson
ODS-A 100A 5 \mum 150 x 21,2 mm; caudal = 30
ml/min; CH_{3}CN con TFA al 0,05% (A), Agua con TFA al 0,05% (B);
Flujo de la bomba de preparación = 0,9 ml/min; Fase móvil de la
bomba de preparación; MeOH con TFA al 0,05% usando un sistema de
gradiente como se indica a continuación: t = 0; 35% de A, 65% de B;
t = 3,0 min; 35% de A, 65% de B; t = 10 min; 100% de A, 0% de B; t =
12,0 min; 100% de A, 0% de B; t = 12,5 min; 35% de A, 65% de B; t =
15,0 min; 35% de A, 65% de B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,69 (s a, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz,
3H), 4,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64 (t; J = 6,8 Hz,
2H), 1,34 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,4 Hz, 3H); EM EN-(+)
[M]^{+} 380,1 [M+2]^{+} 382,1 m/z.
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Etapa
1
A una suspensión de la
1-Isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilamina
31 (0,15 g, 0,62 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento
dado en el documento WO94/17043) en CHCl_{3} (5 ml) se le
añadieron NEt_{3} (0,09 ml, 0,65 mmol) y pirocarbonato de
dipentilo (0,231 g, 0,94 mmol). La mezcla se agitó a 40ºC durante
60 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} acuoso y
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El filtrado se concentró y se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 10%
al 70% de acetato de etilo en hexanos, dando 50,5 mg de 34 (23%) en
forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,31 (s a, 1H), 8,15 (t, J = 8,0 Hz,
2H), 7,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 4,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31
(m, 1H), 1,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36 (m, 4H), 1,06 (d,
J = 6,4 Hz, 6H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} 355,3 m/z.
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Etapa
1
De una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo
8, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco a partir de 31 y pirocarbonato de dietilo con un
rendimiento del 67% en forma de un sólido de color blanco: RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,32 (s a, 2H), 8,2 (d,
J = 8,0 Hz, 2H) 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (t,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz,1H) 4,43 (m, 4H),
2,35 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J =
6,4 Hz, 6H); EM EN-(+) [M+H]^{+} 313,2 m/z.
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Etapa
1
Se suspendió
6-amino-9-bencil-2-(2-metoxi-etoxi)-9H-purin-8-ol,
29 (11,75 mg, 0,027 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito por Kurimota, y col., Bioorg. Med Chem., 12,
1091-109 (2004) en CH_{2}Cl_{2} (0,6 ml) y se
enfrió a 0ºC. Después, a la suspensión se le añadieron DIEA (11,96
\mul, 0,068 mmol) y etil cloroformiato (3,86 mg, 0,036 mmol,
añadido en forma de una solución al 10% en volumen en
diclorometano). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10
minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante
15 minutos. El análisis por TLC de la mezcla de reacción muestra que
aún queda material de partida. La mezcla de reacción se calentó a
35ºC, se añadieron DMAP (cat.) y metanol (porciones de 60 \mul)
para disolver 29 y se añadieron alícuotas adicionales de
cloroformiato de etilo (3,86 mg, 0,036 mmol, añadido en forma de
una solución al 10% en volumen en diclorometano) hasta que se
completaron las reacciones. La mezcla en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 0 al 100% de
acetato de etilo en hexano. Los picos deseados se recogieron y se
concentraron al vacío, dando 8,5 mg (80%) del compuesto 51 en forma
de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,45 (d, J = Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,46 (m,
4H), 3,74 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,46 (t, 3H); EM [M+H]+ m/z
388,3,
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 11-20 se prepararon
a partir de
6-amino-9-bencil-2-(2-metoxi-etoxi)-9H-purin-8-ol,
29 y el cloroformiato apropiado de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 10.
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Rendimiento del 86% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d,
J = 6,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,46 (m, 4H),
3,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,46 (t, J =
7,6 Hz, 3H); EM [M+H]^{+} m/z 402,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 92% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d,
J = 6,4 Hz 2H), 7,27 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,17 (d, J
=7,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,15 (m, 1H),
1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H); EM [M+H]+ m/z 416,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 92% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d,
J = 6,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,45 (t, J = 4,8 Hz,
2H, 4,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,4 (s, 3H),
2,15 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 3H);
EM [M+H]+ m/z 430,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 93% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (d,
J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,0 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,35 (m,
1H), 4,99 (s, 2H), 4,89 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 4,8 Hz,
2H), 3,74 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H); EM [M+H]+ m/z
400,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 98% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (d,
J = 6,0 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,45 (m, 4H), 3,63 (t,
J = 5,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,99 (m, 4H); EM [M+H]+ m/z
450,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 100% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d,
J = 6,0 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,41 (t,
J = 4,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,79 (m,
2H), 1,48 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM [M+H]+ m/z
416,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 100% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (d,
J = 6,8 Hz, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 4,99 (s,
2H), 4,47 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,43 (s,
3H); EM [M+H]+ m/z 436,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 100% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (d,
2H), 7,25 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,75
(t, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,07 (s, 9H); EM [M+H]+ m/z 430,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 100% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d,
J = 6,0 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,46 (t, J = 5,2 Hz,
2H), 4,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,42 (s,
3H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (m, 6H) 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
EM [M+H]+ m/z 458,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 74% en forma de un sólido de
color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d,
J = 5,6 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,45 (t, J = 4,8 Hz,
2H), 4,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,42 (s,
3H), 1,81 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,89
(t, J = 2 Hz, 3H); EM [M+H]+ m/z 444,4.
Los Ejemplos 22 y 23 se prepararon a partir de
9-bencil-2-(2-metoxi-etoxi)-9H-purin-6-ilamina,
62, a través de
9-bencil-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-9H-purin-6-ilamina,
63 y etóxido o metóxido sódico, respectivamente, de acuerdo con los
procedimientos de Kurimota y col., Bioorg. Med. Chem., 12,
1091-1099 (2004).
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Rendimiento del 100% en forma de un sólido de
color pardo: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (s,
1H), 7,27 (m, 5H), 5,83 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,49 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H); EM
[M+H]^{+} m/z 300,2.
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Rendimiento del 91% en forma de un sólido de
color pardo: RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 7,24 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 4,42 (m, 2H),
4,27 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H),
3,26 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM [M+H]^{+}
m/z 344,1,
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento del 91% en forma de un sólido de
color pardo: RMN de ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO)
\delta 7,28 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 6,86 (s, 2H), 5,01 (s, 2H),
4,26 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,58 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H); EM [M+H]^{+} m/z
330,2.
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Etapa
1
El Compuesto 17 (0,17 g, 0,49 mmol) se disolvió
en DMF (4,0 ml) y a la suspensión se le añadió acetona (3,0 ml). A
la mezcla se le añadieron 2,2-dimetoxipropano (0,18
ml, 1,47 mmol) y MeSO_{3}H (0,02 ml, 0,05 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 n y se inactivó
con NaHCO_{3} acuoso saturado. Después, la fase acuosa se extrajo
(4 x) con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando 130
mg de 66 con un rendimiento del 70% en forma de un sólido de color
blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 5,97 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 4,4, 2,0
Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,98
(m, 1H), 4,52 (d, J = 5,6, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,71 (m, 2H),
1,56 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); EM EN-(+) [M+H]^{+} 380,0
m/z.
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Etapa
2
Una mezcla de 66 (0,13 g, 0,34 mmol),
BOC-Valina (0,08 g, 0,36 mmol), EDC (0,07 g, 0,38
mmol), DMAP (0,05 g, 0,38 mmol) en THF (8,0 ml) y piridina (0,8 ml)
en una atmósfera de N_{2} se agitó a temperatura ambiente durante
16 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se disolvió
en EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se
concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando un gradiente del 2% al 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, dando
180 mg de 67 (91%) en forma de un sólido de color amarillo pálido:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,07 (s, 1H), 5,80
(m, 1H), 5,56 (s a, 2H), 5,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,15 (m,
3H), 4,97 (s a, 1H), 4,53 (s a, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,32 (m, 2H),
4,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (s,
3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz,
3H); EM EN-(+) [M]^{+} 578,9 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de 67 (0,18 g, 0,311 mmol) en
MeOH (10 ml) se le añadió AcCl (0,86 ml, 12,07 mmol) en una
atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 18 h y después se neutralizó
cuidadosamente con NaHCO_{3} acuoso saturado. A la mezcla se le
añadió gel de sílice y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del 10%
al 20% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, dando 80 mg de 68 (59%) en
forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 6,72 (s a, 2H), 5,84 (m,
1H), 5,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 5,15 (s a, 1H), 5,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,0 (d,
J = 18,8 Hz, 1H), 4,77 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 4,36 (m,
3H), 4,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),
3,57 (s a, 1H), 2,01 (m, 1H), 0,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 0,85
(d, J = 5,2 Hz, 3H); EM EN-(+) [M+H]^{+} 439,1
m/z.
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Etapa
1
A una solución de 17 (0,46 g, 1,36 mmol) e
imidazol (0,93 g, 13,64 mol) en DMF (13 ml) se le añadió gota a
gota cloro-trietilsilano (0,92 ml, 5,46 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción
se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado y las dos fases resultantes
se separaron. La fase acuosa se lavó con éter dietílico (2 x). Las
fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron después de la filtración. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente del
2% al 10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, dando 830 mg de 69 (89%) en
forma de un aceite de color amarillo pálido: RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 5,92 (m, 1H), 5,85 (d, J = 6,8 Hz,
1H), 5,3 (m, 1H), 5,15-5,23 (m, 2H), 5,09 (s a,
2H), 4,54 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,98 (m, 1H),
3,67-3,80 (m, 2H), 0,85-1,02 (m,
26H), 0,48-0,71 (m, 19H): EM EN-(+) [M]^{+}
682,6 m/z.
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Etapa
2
De una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo
2, el compuesto 70 se preparó a partir del compuesto 69 y
4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona
(preparada de acuerdo con el procedimiento de Alepegiani, Syn.
Comm., 22(9), 1277-82 (1992)) con un
rendimiento del 5% en forma de un sólido de color blanco después de
la purificación por HPLC (columna Thomson ODS-A 100A
5u 50 x 21,2 mm; caudal = 30 ml/min; CH_{3}CN con TFA al 0,05%
(A), Agua con TFA al 0,05% (B); Flujo de la bomba de preparación =
1,0 ml/min; Fase móvil de la bomba de preparación; MeOH con TFA al
0,05% usando un sistema de gradiente como se indica a continuación:
t = 0; 50% de A, 50% de B; t = 2,0 min; 50% de A, 50% de B; t = 5,0
min; 100% de A, 0% de B; t = 9,5 min; 100% de A, 0% de B; t = 10,0
min; 50% de A, 50% de B; t = 13,0 min; 50% de A, 50% de B); EM
EN-(+) [M]^{+} 794,1 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de 70 (9,0 mg, 0,012 mmol) en
MeOH (1,5 ml) se le añadió 3HFNEt_{3} (0,01 ml, 0,07 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró
al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida.
El producto deseado se eluyó con un gradiente del 2% al 5% de MeOH
en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando 3,26 mg de 71 (64%) en forma de
un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
5,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,17 (m, 4H), 4,96
(t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25
(J = 5,2 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,81 (ABc,
\Delta\upsilon_{AB} = 0,17, J_{AB} = 11,6 Hz, 2H),
2,22 (s, 3H): EM EN-(+) [M+H]^{+} 452,4 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
De una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo
2, el compuesto 72 se preparó con un rendimiento del 4% a partir
del compuesto 69 y
N-metil-N-(hidroximetil)uretano
(Kelper, JOC, 52, 1987, p. 453-455) en forma de un
sólido de color blanco después de la purificación por HPLC: RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,94 (m, 1H), 5,82 (d,
J = 6,4 Hz, 1H), 5,53 (s a, 1H), 5,23-5,29
(m, 2H), 5,15 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,2
Hz, 2H), 4,35 (s a, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,96 (s a, 1H), 3,73 (m, 2H),
3,06 (s, 3H), 1,30 (m, 4H), 0,87-1,01 (m, 24H),
0,57-0,68 (m, 19H): EM EN-(+) [M+H]^{+}
797,7 m/z.
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Etapa
2
De una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo
25 se preparó el compuesto del título 73 en un 64% en forma de un
sólido de color blanco después de la purificación por HPLC (columna
Thomson ODS-A 100A 5 \mum 50 x 21,2 mm; caudal =
30 ml/min; CH_{3}CN con TFA al 0,05% (A), Agua con TFA al 0,05%
(B); Flujo de la bomba de preparación = 1,0 ml/min; Fase móvil de
la bomba de preparación; MeOH con TFA al 0,05% usando un sistema de
gradiente como se indica a continuación: t = 0; 50% de A, 50% de B;
t = 2,0 min; 50% de A, 50% de B; t = 5,0 min; 100% de A, 0% de B; t
= 9,5 min; 100% de A, 0% de B; t = 10,0 min; 50% de A, 50% de B; t =
13,0 min; 50% de A, 50% de B). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,92 (m, 1H), 5,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51 (m,
2H), 5,22 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 9,2 Hz,
1H), 4,92 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0, 2H),
4,40 (d, J = 6,0, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,79 (ABc,
\Delta\upsilon_{AB} = 0,178, J_{AB} = 14,0 Hz, 2H),
3,06 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H): EM EN-(+)
[M]^{+} 455,4 m/z.
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Etapa
1
A una mezcla heterogénea de 21 (5,37 g, 17,0
mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento dado en la patente
de Estados Unidos Nº 5.041.426 (Ejemplo 2), que se incorpora por
referencia en su totalidad) en acetona (40 ml) contenida en un
matraz Morton de 250 ml se le añadieron sucesivamente
2,2-DMP (6,26 ml, 50,9 mmol), DMSO (6,6 ml) y
MeSO_{3}H (220 \mul, 3,39 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó vigorosamente, volviéndose homogénea y
de color amarillo dorado según se consumía el diol. El análisis por
TLC (SiO_{2} MeOH al 10%-CHCl_{3}) indicó que la reacción se
había completado después de 6 h. Los sólidos no disueltos se
retiraron por filtración por gravedad usando papel de filtro Whatman
tipo 1 doblado en forma de zig-zag. Esto vertido
fue seguido por vertido del filtrado en 10 volúmenes de agua
enfriada con hielo (\sim400 ml), dando como resultado la
inmediata precipitación de un sólido de color blanco. Después de un
breve periodo de agitación, se añadió NaHCO_{3} (285 mg, 3,39
mmol) disuelto en agua (10 ml) para neutralizar el MeSO_{3}H. la
agitación vigorosa en el reactor Morton se continuó durante 15 min,
después de lo cual la mezcla se filtró a través de un embudo de
vidrio sinterizado grueso. El material sólido se lavó con agua
enfriada con hielo (100 ml), se secó al aire y después se secó
adicionalmente a alto vacío a 65ºC, proporcionando 5,36 g (88%) del
acetónido 22 en forma de un sólido de color blanco: p.f.
280-81ºC; ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 3H), 1,47
(s, 3H), 3,43-3,55 (m, 2H),
3,95-3,99 (m, 1H), 4,77-4,80 (m,
1H), 4,88-4,91 (m, 1H), 5,24-5,26
(m, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,97 (s a, 2H), 11,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
N-butoxicarbonil-(L)-valina (671 mg, 2,81
mmol) en THF (9 ml) a 0ºC se le añadió EDC (588 mg, 3,07 mmol). La
mezcla homogénea resultante se agitó durante 45 min a 0ºC, momento
en el que se volvió heterogénea, y se añadió en una porción el
acetónido sólido 2 de la Etapa 1 anterior (1,00 g, 2,81 mmol).
Posteriormente, se añadió DMAP sólido (522 mg, 4,27 mmol). Se dejó
que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y se
agitó durante 5 h más, después de lo cual se concentró a 25ºC por
evaporación rotatoria, dando un jarabe de color amarillo. El
residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se repartió con HCl 1 N (10
ml) seguido de neutralización del ácido con NaHCO_{3} acuoso
saturado (10 ml). La fase acuosa ácida se extrajo adicionalmente
con EtOAc (2 x 50 ml) y después se repartió con la fase acuosa
básica. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron a través de un lecho corto de
SiO_{2} y se concentraron, proporcionando 1,480 g (96%) del éster
de aminoácido protegido con Boc 23 en forma de una espuma: p.f.
158ºC (desc.); ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,86 (d, J =
7,0, 3H), 0,95 (d, J = 7,0, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,44 (s, 9H),
1,56 (s, 3H), 1,75 (s a, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H),
4,20-4,24 (m, 2H), 4,30-4,37 (m,
1H), 4,56 (dd, J =11,0, 5,9, 1H), 4,96 (dd, J = 6,2,
3,7, 1H), 5,11 (d a, J = 8,8, 1H), 5,29 (d a, J = 6,6,
1H), 5,88 (s a, 2H), 6,23 (s, 1H).
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Etapa
3
Se pasó una corriente de gas HCl a través de un
burbujeador de H_{2}SO_{4} concentrado, y posteriormente se
llevó (mediante un tubo de dispersión fritado) a un matraz Morton de
3 bocas y de 250 ml que contenía acetato de isopropilo seco (80 ml)
a 0ºC hasta que se obtuvo una solución saturada. A esto se le añadió
una solución del éster de Boc-aminoácido de la
Etapa 2 anterior (5,53 g, 9,95 mmol) en acetato de isopropilo (30
ml), dando como resultado la formación de un precipitado sólido de
color blanco en un intervalo de 5 min. A esto se le añadió IPA al
10% (v/v) (11 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura
ambiente y después se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción
heterogénea se diluyó con tolueno seco (100 ml). La filtración
usando un embudo de vidrio sinterizado de poro medio en una
atmósfera de N_{2} proporcionó un sólido amorfo de color
blanquecino. La trituración del sólido en THF seco filtración y
secado al vacío a 65ºC, proporcionando 3,677 g (81%) del compuesto
del título 24 en forma de un sólido de color blanco: p.f.
166-68ºC (desc.); ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,90 (d, J = 7,0, 3H), 0,94 (d, J = 7,0, 3H),
2,14-2,18 (m, 1H), 3,83-3,85 (m,
1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 4,23-4,28
(m, 2H), 4,42 (dd, J = 11,7, 3,4, 1H), 4,75 (dd, J =
10,3, 5,5, 1H), 5,81 (d, J = 4,4, 1H), 6,46 (s a, 3H), 7,23
(s a, 2H), 8,47 (s, 3H), 11,5 (s a, 1H). Análisis elemental
para
C_{15}H_{21}N_{5}O_{7}S \cdot 2HCl: calc.: C, 36,89; H, 4,75; Cl, 14,52; N, 14,34; S, 6,57; encontrado: C, 37,03: H, 4,74; Cl, 14,26; N, 14,24; S, 6,42.
C_{15}H_{21}N_{5}O_{7}S \cdot 2HCl: calc.: C, 36,89; H, 4,75; Cl, 14,52; N, 14,34; S, 6,57; encontrado: C, 37,03: H, 4,74; Cl, 14,26; N, 14,24; S, 6,42.
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Etapa
1
El compuesto 21 anhidro (8,0 g, 39,5 mmol) se
disolvió en piridina seca (65 ml). Se añadieron secuencialmente
DMAP (3,1 g, 25,3 mmol) y anhídrido acético (19,1 ml 202,4 mmol). Se
dejó que la reacción se desarrollara durante 2 h a temperatura
ambiente, después de lo cual se interrumpió con NaHCO_{3} saturado
(100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica se
concentró y después se trituró con éter. Esto proporcionó 12,5 g
(103%) de
5-acetilamino-3-(2,3,5-tri-O-acetil-\beta-D-ribofuranosil)tiazolo-[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-diona
ligeramente impura en forma de un sólido de color blanco 74: p.f.
246,7-248,1ºC; F_{r} = 0,20 (SiO_{2}, EtOAc al
50%-CHCl_{3}); RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 12,23 (s, 1H), 11,85
(s, 1H), 5,97 (m, 2H), 5,48 (t, J = 6, 1H),
4,35-4,40 (m, 1H), 4,25-4,31 (m,
1H), 4,08-4,18 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
2,01 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
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Etapa
1
A una suspensión de 21 (5,00 g, 15,8 mmol) en
acetonitrilo (160 ml) a 0ºC se le añadieron sucesivamente Et_{3}N
(11,0 ml, 79,0 mmol), DMAP (195 mg, 1,59 mmol) y Ac_{2}O (4,47 ml,
47,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, después de lo cual se concentró, dando un jarabe de
color pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (sílice, MeOH/CHCl_{3} = 1-10%),
proporcionando 6,22 g (89%) del triacetato 75 en forma de un sólido
de color blanco: p.f. 198-199ºC; ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11,34 (s, 1H), 7,02
(s a, 2H), 5,90 (m, 2H), 5,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,36 (dd,
J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,08 (c, J = 6,0
Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} m/z 443,3.
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Etapa
1
De una manera similar al Ejemplo 2, etapa 1, se
preparó 76 a partir de 74 y etanol con un rendimiento del 72% en
forma de una espuma de color blanco: EM EN-(+) [M+H]^{+}
m/z 513, F_{r} = 0,45 (acetato de etilo al
75%-CHCl_{3}).
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Etapa
2
De una manera similar al Ejemplo 2, etapa 2, el
compuesto del título se preparó a partir de 76 con un rendimiento
del 65% en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (400
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 6,87 (s, 2H),
5,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,36
(m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,40 (m, 1H),
1,29 (m, 3H); EM EN-(+) [M+H]^{+} m/z 445,
[2M+H]^{+} m/z 689. F_{r} = 0,2 (50%
THF-CHCl_{3}). Análisis Elemental para
C_{12}H_{16}N_{4}O_{6}S-0,25 H_{2}O:
calc.: C, 41,31; H, 4,77; N, 16,06; S, 9,19. Encontrado: C, 41,24;
H, 4,71; N, 15,89; S, 9,06.
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Etapa
1
De una manera similar al Ejemplo 2, etapa 1, se
preparó 77 a partir de 74 y metanol con un rendimiento del 65% en
forma de una espuma de color blanco: EM EN-(+) [M+H]^{+}
499. F_{r} = 0,5 (acetato de etilo al 75%-CHCl_{3}).
\newpage
Etapa
2
De una manera similar al Ejemplo 2, etapa 2, el
compuesto del título se preparó a partir de 78 con un rendimiento
del 78% en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (400
MHz, d_{6}-DMSO) \delta 6,91 (s, 2H),
5,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H),
4,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,09
(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (m, 1H); EM
EN-(+) [M+H]^{+} 331. F_{r} = 0,2 (50% THF=CHCl_{3}).
Análisis Elemental para C_{11}H_{14}N_{4}O_{6}S\cdot0,25
H_{2}O: calc.: C, 39,46; H, 4,37; N, 16,73; S, 9,58. Encontrado:
C, 39,59; H, 4,17; N, 16,55; S, 9,52.
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Etapa
1
A una suspensión de 21 (1,00 g, 3,16 mmol) en
DMF (20 ml) a temperatura ambiente se le añadieron sucesivamente
imidazol (753 mg, 11,06 mmol), DMAP (39 mg, 0,32 mmol) y
clorotrietilsilano (1,64 ml, 9,80 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se
interrumpió con una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La
mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 20 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (sílice, MeOH/CHCl_{3} =
1-5%), proporcionando 1,91 g (92%) del compuesto 80
en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 5,99 (s, 1H), 5,62 (s
a, 2H), 5,19 (dd, J = 4,4, 6,0 Hz, 1H), 4,35 (dd, J =
2,8, 4,4 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 7,6, 10,8
Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 4,8, 10,4 Hz, 1H), 1,10 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 0,68 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 0,61 (c, J = 7,1
Hz, 2H), 0,54 (m, 2H); EM EN-(+) [M+H]^{+} m/z
660,0.
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Etapa
2
De una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo
2, el compuesto 81 se preparó a partir de 80 y
N-etiluretano en forma de un sólido de color blanco
con un rendimiento del 31%: [M+H]^{+} 760,5; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,43 (s a, 2H), 6,09 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,31 (d, J =
4,8 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 1H), 4,35 (dd,
J = 4,8, 2,8 Hz, 1H), 4,19 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 3,98
(m, 1H), 3,76 (dd, J = 10,8, 7,6 Hz, 1H), 3,68 (dd, J
= 10,4, 4,8 Hz, 1H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (t,
J = 8,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 (t,
J = 8,0 Hz, 3H), 0,69 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 0,61 (c,
J = 8,0 Hz, 2H), 0,55 (m, 2H); [M+H]^{+} 760,5.
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Etapa
3
Una solución de 81 (244 mg, 321 |mmol), HF 5 M
en piridina (321 \mul, 1,60 mmol) y THF (3,20 ml) se agitaron a
temperatura ambiente durante 5 h. La retirada de los disolventes al
vacío dejó un residuo que se purificó por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}, MeOH al 10%-CHCl_{3}), proporcionando 82
(119 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H
(400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,43, (s a,
1H), 7,76 (s a, 2H), 5,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H),
5,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz,
1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,82 (c, J = 5,6 Hz,
1H), 4,68 (t, J = 6,0, 1H), 4,11 (c, J = 5,2 Hz, 1H),
4,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (c, J = 5,6 Hz, 1H),
3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
[M+H]^{+} 418,2.
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Etapa
1
De una manera similar al Ejemplo 2, etapa 1, el
compuesto 83 se preparó a partir de 75 y
N-metil-N-(hidroximetil)uretano
en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 24%:
F_{r} = 0,4 (EtOAc al 33%-CHCl_{3}); RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 11,49 (s a, 1H), 6,08 (d, J = 4,0 Hz,
1H), 5,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,49 (dd,
J = 13,5, 8,4 Hz, 1H), 4,30 (m, 5H), 3,62 (c, J = 7,2
Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H),
1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H);
[M+H]^{+} 614,2.
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Etapa
2
De una manera similar al Ejemplo 1, etapa 4, el
compuesto del título se preparó a partir de 83 en forma de un
sólido de color blanco con un rendimiento del 20%: RMN de ^{1}H
(400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,86 (s a,
2H), 5,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,31 (d,
J = 5,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,82 (c,
J = 5,2 Hz, 1H), 4,67 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 4,18 (c,
J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,78 (c, J = 6,0 Hz,
1H), 3,60 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,27 (t, J =
6,8 Hz, 3H); [M+H]^{+} 432,3.
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Etapa
1
A una solución del triacetato 75 (1,55 g, 3,50
mmol) en THF (50 ml) a 0ºC se le añadió trifenilfosfina soportada
en polímero (4,95 g, 10,50 mmol, Argonaut). A esta mezcla se le
añadió
4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona
(0,91 g, 7,00 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento de
Alepegiani, Syn. Comm., 22(9), 1277-82
(1992). Después, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo
(0,73 ml, 4,60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 48 h, se filtró y se lavó con MeOH y CHCl_{3}. El
filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (sílice, acetona/CHCl_{3} = 10-20%),
proporcionando el derivado de dioxolona 85 (1,38 g, 71%) en forma
de un sólido de color blanco: ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO); \delta 7,06 (s, 2H), 6,00
(d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 6,6, 4,4 Hz, 1H),
5,56 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,38 (dd, J =
11,6, 3,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,10 (c,
J = 6,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,07 (s, 3H),
2,00 (s, 3H); EM EN-(+) [M+H]^{+} m/z 555,3.
Análisis Elemental calc. para
C_{21}H_{22}N_{4}O_{12}S\cdotMe_{2}CO: C, 47,06; H,
4,61; N, 9,15; S, 5,23. Encontrado: C, 47,25; H, 4,37; N, 9,53; S,
5,52.
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Etapa
1
De una manera similar al Ejemplo 34, el
compuesto 86 se preparó a partir de 80 y
4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona
en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 45%:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,06 (d, J =
6,0 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 1H), 5,18 (d,
J = 3,2 Hz, 2H), 4,94 (s a, 2H), 4,38 (dd, J = 4,8,
2,8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H),
3,69 (dd, J = 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (t,
J = 8,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (t,
J = 8,4 Hz, 3H), 0,70 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 0,61 (c,
J = 8,0 Hz, 2H), 0,53 (m, 2H); [M+H]^{+} 771,5.
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Etapa
2
De una manera similar a la Etapa 3 del Ejemplo
32, el compuesto del título se preparó a partir de 86 en forma de
un sólido de color blanco con un rendimiento del 89%: RMN de ^{1}H
(400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,03 (s a,
2H), 5,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,02 (d,
J = 4,8 Hz, 1H), 4,83 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 4,71 (t,
J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 3,80 (c,
J = 4,8 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,27 (s, 3H);
[M+H]^{+} 429,2.
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Etapa
1
A una solución de 75 (1 g, 2,26 mmol) en
piridina (50 ml) se le añadió a temperatura ambiente P_{2}S_{5}
(2,13 g, 4,79 mmol). La solución se calentó suavemente a reflujo
(temperatura del baño 130-140ºC) durante 29 h. La
mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El exceso de
P2S_{5} se descompuso mediante la adición de H_{2}O (40 ml) a
60ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 60ºC y después se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 40
ml). La fase orgánica secada (MgSO_{4}) se evaporó, produciendo
un jarabe, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(sílice, acetona/CHCl_{3} = 15%), proporcionando 0,93 g (90%) de
88 en forma de un sólido de color amarillo: ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 12,50 (s, 1H), 7,35
(s a, 2H), 5,89 (m, 2H), 5,51 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,36 (dd,
J = 12,0,4,0 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,10 (c, J = 6,0
Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} m/z 459,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una suspensión de níquel Raney® 2800 (3
espátulas grandes, prelavada con H_{2}O, MeOH y acetona) en
acetona (50 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h.
Posteriormente, a la suspensión anterior se le añadió el triacetato
88 (0,93 g, 2,03 mmol) a la temperatura de reflujo. La mezcla se
agitó durante 5 min y se enfrió a temperatura ambiente durante 30
min. La reacción se interrumpió burbujeando H_{2}S (g) en la
mezcla durante 2 h. La mezcla resultante se filtró a través de un
lecho corto de Celite® y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró
y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice,
MeOH/CHCl_{3} = 1-2%), proporcionando 0,52 g
(60%) de 89 en forma de un sólido de color blanco: p.f.
121-123ºC; ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,38 (s, 1H), 6,93
(s, 2H), 6,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 6,4,
3,6 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J =
11,6, 3,6 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,11 (c, J = 6,0 Hz, 1H),
2,08 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} m/z 427,2. Análisis Elemental calc. para
C_{16}H_{18}N_{4}O_{8}S\cdot0,5 CH_{3}OH\cdot0,25
H_{2}O: C, 44,34; H, 4,62; N, 12,54; S 7,17. Encontrado: C, 44,54;
H, 4,88; N, 12,16; S, 7,17.
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Etapa
3
A una solución de 89 (0,52 g, 1,22 mmol) en MeOH
(20 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (25 mg, 0,18 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después
se neutralizó con AcOH (21 \mul, 0,36 mmol). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más, se concentró y
se trituró con H_{2}O (2 ml), proporcionando 0,33 g del compuesto
90 (89%) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 220ºC (Desc.);
^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,34
(s, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,31 (d,
J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,81 (c,
J = 5,2 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (c,
J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 10,8, 4,8 Hz, 1H), 3,58
(m, 1H), 3,44 (m, 1H); EM EN-(+) [M+H]^{+} m/z
301,1. Análisis Elemental calc. para
C_{10}H_{12}N_{4}O_{5}S\cdot0,3 H_{2}O: C, 39,29; H,
4,15; N, 18,33; S 10,49. Encontrado: C, 39,51; H, 4,18; N, 17,95; S,
10,27.
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Etapa
1
A una solución de 90 (0,68 g, 2,28 mmol) en DMF
(10 ml) se le añadieron secuencialmente imidazol (0,54 g, 7,93
mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,68 g, 4,56
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h, momento en el que se concentró y se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH/CHCl_{3};
gradiente = 5-20%), proporcionando 0,49 g (52%) de
91 en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,33 (s, 1H), 6,87 (s,
2H), 5,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 5,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,79 (c, J = 5,2 Hz,
1H), 4,16 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,64 (dd,
J = 12,0, 7,2 Hz, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} m/z 415,4.
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Etapa
2
A una solución de 91 (0,20 g, 0,48 mmol) en
acetonitrilo (5 ml) a 0ºC se le añadieron sucesivamente Et_{3}N
(0,26 ml, 1,86 mmol) y Ac_{2}O (91 \mul, 0,96 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después
de lo cual se concentró y se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (sílice, acetona/CHCl_{3}: gradiente =
5-10%), proporcionando 0,22 g (92%) de 92 en forma
de un sólido de color blanco: ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,36 (s, 1H), 6,90 (s,
2H), 6,00 (m, 2H), 5,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,07 (c,
J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H),
0,83 (s, 9H), 0,00 (d, J = 2,4 Hz, 6H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} m/z 499,5.
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Etapa
3
A una solución de 92 (0,22 g, 0,44 mmol) en THF
(5 ml) en un vial de plástico se le añadió HF/piridina (0,70 ml).
La reacción se agitó durante 2 h, se concentró y se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, MeOH/CHCl_{3}:
gradiente = 5-10%), proporcionando 0,17 g (100%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: p.f.
109-111ºC; ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,37 (s, 1H), 6,91
(s, 2H), 6,00 (m, 2H), 5,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,91 (t,
J = 6,0 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1H),
3,64 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); EM EN-(+)
[M+H]^{+} m/z 385,3. Análisis Elemental calc. para
C_{14}H_{16}N_{4}O_{7}S\cdot0,5 CH3OH\cdot0,2
CHCl_{3}: C, 41,61; H, 4,32; N, 13,21; S 7,56: Encontrado: C,
41,73; H, 4,29; N, 12,86; S, 7,33.
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Etapa
1
De una manera similar a la etapa 1 del Ejemplo
8, con la excepción de que se sustituyó MeOH como disolvente, se
preparó el compuesto del título a partir de
1-(4-amino-2-etoximetil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
(38) (preparado de acuerdo con el procedimiento dado en la
Publicación Internacional Nº: WO 94/17043) y pirocarbonato de
dietilo en forma de un aceite con un rendimiento del 39%: RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,2 Hz,
1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,96 (s a, 2H), 4,80 (s, 2H),
4,39 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (c, J = 7,2 Hz, 2H),
1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 (s a, 6H), 1,24 (t, J =
6,8 Hz, 3H); EM EN-(+) [M+H]^{+} 387,4 m/z.
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Un experimento típico usaría células
mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas aisladas de un
donante sano y colocadas en pocillos de cultivo celular por
duplicado; típicamente, se ponen 2x10^{6} a 5x10^{6} células en
cada pocillo. Las CMSP se incuban en ausencia de compuestos de
ensayo a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene un 5% de
CO_{2} durante 24 horas para permitir la estabilización en las
condiciones de cultivo, y después se añaden isatoribina 100
micromolar, el ligando de TLR7 y un profármaco de ligando de TLR7
correspondiente a pocillos separados que contienen CMSP del mismo
donante; y se incluyen controles sin tratar. Las concentraciones de
ligando de TLR7 y profármaco de ligando de TLR7 pueden variarse para
adecuarse al experimento particular, y los cultivos de CMSP después
se incuban a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene un 5%
de CO_{2} durante un periodo de tiempo que varía de dos horas a
48 horas. Se toman muestras de medio de sobrenadante de cultivo
celular durante la incubación. Estas se ensayan con respecto a la
producción de citocinas por ELISA. Además, la cantidad de ligando
de TLR7 y profármaco de ligando de TRL7 que queda al final de la
incubación puede ensayarse por CL-EM. La producción
de citocinas se calcula con respecto a la producción en el control
de isatoribina, después de restar la producción de citocinas en
controles no tratados. Los resultados de citocinas se comparan para
determinar el grado en el que el ligando de TLR7 es más activo que
el profármaco de ligando de TRL7 correspondiente.
De esta manera, si el ligando de TLR7 genera más
interferón alfa (una citocina medida convenientemente) que el
profármaco de ligando de TRL7 correspondiente después de una
duración similar de exposición y concentración, el profármaco de
ligando de TRL7 puede considerarse un profármaco de ligando de TRL7
"enmascarado". La magnitud de reducción en la producción de
citocinas que constituye el "enmascarado" puede ser tan pequeña
como una reducción del 25% con respecto al TLR parental, ya que
esto produciría un aumento correspondiente en dosis administrada
para un nivel de tolerancia dado.
Las Tablas 9 a 14 proporcionan datos que
ilustran que ligandos de TRL7 de múltiples clases químicas pueden
enmascararse. Los ejemplos mostrados demuestran el enmascarado
sustancial con respecto al ligando de TRL7 parental. Las
sustituciones químicas mostradas son ilustrativas y de ninguna forma
restrictivas de la invención, ya que otras sustituciones químicas
adicionales también pueden presentar enmascarado y se contemplan en
la invención. El enmascarado puede conseguirse por introducción de
sustituciones en un intervalo de localizaciones en cualquier
ligando de TRL7, y como se muestra puede incorporar una diversidad
de enlaces químicos. Se apreciará que la sustitución y el enlace
preferido pueden variar para diferentes ligandos de TRL7
parentales.
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La propiedad enmascarada de los profármacos de
isatoribina puede demostrarse en un ensayo de CMSP. Los resultados
del ensayo de CMSP (Tabla 9) muestran la cantidad de INFa liberado
después de la exposición del compuesto parental y sus profármacos
durante 8 horas (val-isatoribina, 24) o 24 horas
(otros profármacos) a la concentración inicial de 100 \muM. La
cantidad de INFa liberado se normalizó con respecto a la inducida
por una concentración 100 \muM de isotiribina a 100 \muM en el
mismo donante de sangre con el mismo tiempo de exposición.
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La propiedad enmascarada de los profármacos de
loxoribina puede demostrarse en un ensayo de CMSP. Los resultados
del ensayo de CMSP (Tabla 10) muestran la cantidad de INFa liberado
después de la exposición del compuesto parental y sus profármacos
durante 24 horas a la concentración inicial de 100 \muM. La
cantidad de INFa liberado se normalizó con respecto a la inducida
por una concentración 100 \muM de isotiribina a 100 \muM en el
mismo donante de sangre con el mismo tiempo de exposición.
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La propiedad enmascarada de los profármacos de
imiquimod puede demostrarse en un ensayo de CMSP. Los resultados
del ensayo de CMSP (Tabla 11) muestran la cantidad de INFa liberado
después de la exposición del compuesto parental y sus profármacos
durante 24 horas a la concentración inicial de 100 \muM. La
cantidad de INFa liberado se normalizó con respecto a la inducida
por una concentración 100 \muM de isotiribina a 100 \muM en el
mismo donante de sangre con el mismo tiempo de exposición.
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La propiedad enmascarada de los profármacos de
resiquimob puede demostrarse en un ensayo de CMSP. Los resultados
del ensayo de CMSP (Tabla 11) muestran la cantidad de INFa liberado
después de la exposición del compuesto parental y sus profármacos
durante 24 horas a la concentración inicial de 100 \muM. La
cantidad de INFa liberado se normalizó con respecto a la inducida
por una concentración 100 \muM de isatoribina a 100 \muM en el
mismo donante de sangre con el mismo tiempo de exposición.
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La propiedad enmascarada de los profármacos de
bropirimina puede demostrarse en un ensayo de CMSP. Los resultados
del ensayo de CMSP (Tabla 13) muestran la cantidad de INFa liberado
después de la exposición del compuesto parental y sus profármacos
durante 24 horas a la concentración inicial de 100 \muM. La
cantidad de INFa liberado se normalizó con respecto a la inducida
por una concentración 100 \muM de isatoribina a 100 \muM en el
mismo donante de sangre con el mismo tiempo de exposición.
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La propiedad enmascarada de los profármacos de
adenina puede demostrarse en un ensayo de CMSP. Los resultados del
ensayo de CMSP (Tabla 14) muestran la cantidad de INFa liberado
después de la exposición del compuesto parental y sus profármacos
durante 24 horas a la concentración inicial de 100 \muM. La
cantidad de INFa liberado se normalizó con respecto a la inducida
por una concentración 100 \muM de isatoribina a 100 \muM en el
mismo donante de sangre con el mismo tiempo de exposición.
Los profármacos de ligando de TLR7 también
pueden ensayarse in vitro con respecto a su conversión en el
ligando de TLR7 parental activo. Esto puede medirse por incubación
del profármaco en sangre, plasma o en un cultivo celular de
hepatocitos. A intervalos de tiempo seleccionados, se toman muestras
para determinar la cantidad de profármaco que queda y la cantidad
de ligando de TLR7 producido. Estas determinaciones se realizan
fácilmente mediante el uso de herramientas analíticas conocidas en
la técnica tales como CL-EM. La determinación del
grado de conversión de un profármaco de ligando de TLR7 enmascarado
en el ligando de TLR7 parental es útil para interpretar datos en
los que el enmascarado es evidente a tiempos más cortos pero
disminuye después de largas incubaciones en el ensayo de PBMC
descrito en el presente documento. La velocidad de conversión del
profármaco en el ligando de TRL7 puede determinarse para asegurar
que los resultados de citocinas se producen predominantemente por
la exposición al profármaco en lugar de por la exposición al ligando
de TRL7 generado por conversión rápida del profármaco en las
condiciones del experimento.
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La biodisponibilidad mejorada de profármacos de
ligando de TLR7 puede evaluarse realizando estudios in vivo.
En estos experimentos, los profármacos candidatos se administran por
administración oral a ratones, ratas, monos y/o perros, y se toman
muestras de sangre a intervalos seleccionados. Las muestras de
sangre se analizan tanto con respecto al profármaco como con
respecto al ligando de TLR7 deseado. Pueden analizarse muestras
adicionales de sangre o hígado con respecto a la presencia de
interferones y otras citocinas que indican activación funcional de
la ruta de TLR7 in vivo. Los candidatos deseados demostrarán
una exposición de la sangre al profármaco y también demostrarán un
exposición de la sangre al ligando de TLR7 deseado de
aproximadamente un 10% a un 90% de la dosis aplicada, medido en una
base molar.
Un ejemplo representativo es el resultado
obtenido con el profármaco de ligando de TLR7
val-isatoribina (24), que como se describe más
adelante en el ratón y perro generaba cantidades significativas del
ligando de TRL7 parental isatoribina (21) en la sangre. Véase la
Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/305,061 (incorporada en
el presente documento por referencia en su totalidad)
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El ratón normal proporciona un sistema útil para
la evaluación del grado en el que las invenciones descritas en el
presente documento proporcionan mejora de material en el suministro
oral de 21 (isatoribina). No sólo se pueden medir las
concentraciones plasmáticas de isatoribina procedentes de la
administración oral de dicho profármaco (o profármacos), sino
también la investigación inmunológica extensiva realizada en el
ratón que ha proporcionado reactivos adecuados para medir los
niveles de interferón alfa, una citocina de interés que refleja una
de las actividades biológicas deseadas de la isatoribina.
Los presentes solicitantes han usado el sistema
murino en una serie de experimentos que demuestran que 24, el éster
de 5' valina de 21 (val-isatoribina) induce una
respuesta de interferón sustancialmente mejorada con respecto a la
resultante de la administración de la propia isatoribina.
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La Tabla 15 registra los resultados de un ensayo
con respecto al interferón alfa murino en el plasma de ratones que
se dosificaron dos veces con isatoribina, formulada en bicarbonato,
a un nivel de 50 mg/kg por vía oral. Es evidente que no pudo
medirse interferón incluso cuando la dosis se repitió después de un
intervalo de cuatro horas.
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La Tabla 16 registra los resultados de ensayo
con respecto al interferón alfa murino en el plasma de ratones que
primero se dosificaron con bicarbonato y después, cuatro horas más
tarde se dosificaron por vía oral con isatoribina, formulada en
bicarbonato, a un nivel de 50 mg/kg. El interferón se presentó en el
plasma de cuatro ratones, incluyendo dos que habían recibido la
dosis de vehículo de bicarbonato. Todos los valores indicados en
este experimento eran bajos y los niveles de interferón indicados no
se presentaron sistemáticamente para los tres ratones evaluados en
cada momento, lo que sugiere que estas señales pueden ser artefactos
debidos a la medición cerca de los límites inferiores del
ensayo.
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La Tabla 17 registra los resultados de ensayos
con respecto al interferón alfa murino en el plasma de ratones que
se dosificaron por vía oral con val-isatoribina,
disuelta en bicarbonato, a una dosis que es equivalente a 50 mg/kg
de isatoribina en una base molar. Es evidente que el interferón ya
podía medirse fácilmente a 1,0 horas, 1,5 horas y 2,0 horas después
de la dosificación. Se detectó interferón en todos los ratones
ensayados en un momento dado, lo que indica la fiabilidad del
efecto después de la administración de
val-isatoribina. De esta manera, una sola
administración de val-isatoribina fue superior a una
sola dosis o a una dosis repetida de isatoribina.
Los datos presentados en las Tablas 15, 16 y 17
también pueden considerarse desde el punto de vista de la
incidencia de los niveles de interferón que pueden medirse. Se
detectó interferón en el plasma de sólo 4 de los 114 ratones usados
en los estudios de isatoribina, mientras que en 10 de los 30 ratones
que recibieron val-isatoribina se detectó
interferón en su plasma. De esta manera, el profármaco aumentó la
proporción de ratones que presentaban una respuesta de interferón
del 4% al 30% y la magnitud de la respuesta media y máxima se
aumentó dos veces (100%).
En otros experimentos, se midieron los niveles
plasmáticos de isatoribina e interferón alfa en ratones que se
dosificaron con isatoribina por vía intravenosa, y estos niveles se
compararon con los niveles de isatoribina e interferón alfa que se
produjeron después de la administración oral de
val-isatoribina. Estos datos se resumen en la
Figura 1. En esta Figura es evidente que los niveles de interferón
alfa inducidos por val-isatoribina oral
("val-isator") (a 50 mg/kg de equivalente molar
de isatoribina) fueron similares a los de la isatoribina
intravenosa ("isator") a 25 mg/kg. De esta manera, la
val-isatoribina oral proporciona niveles de
isatoribina e interferón que son aproximadamente un 50% de los
observados después de la administración intravenosa de la propia
isatoribina.
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Se investigó el efecto de un profármaco
(val-isatoribina, 24) sobre la exposición sistémica
a isatoribina (21) después de la administración oral en perros
sabuesos. Se preparó isatoribina en solución de bicarbonato sódico.
La val-isatoribina e isatoribina se prepararon como
las siguientes formulaciones, que se eligieron para asegurar la
solubilidad:
Formulación 1: Isatoribina en solución de
bicarbonato sódico 1 y 4 mg/ml.
Formulación 2: Val-isatoribina
en solución salina tamponada con fosfato, 1,62 y 6,48 mg/ml,
equivalente a 1 y 4 mg/ml de isatoribina en una base molar.
Al principio del estudio se usaron cuatro perros
sabuesos adultos machos y cuatro hembras que pesaban entre 15 y 27
kg de aproximadamente 1-2 años de edad. Los animales
se dividieron en 2 grupos de 2 machos y 2 hembras cada uno. El
material de ensayo se administró por medio de una sonda los Días 1 y
8, dejando un periodo de eliminación de 7 días entre las
administraciones. Se recogieron muestras de sangre (2 ml) de cada
animal antes de la dosis, 15, 30 minutos, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10
horas en tubos con heparina de litio después de cada dosificación.
El plasma se congeló a -70ºC hasta el análisis. El plasma se analizó
con respecto al contenido de isatoribina por un ensayo de
HPLC-EM/EM.
Los parámetros farmacocinéticos para la
isatoribina procedente de isatoribina o
val-isatoribina en cada perro se resumen en las
Tablas 18 y 19. Las relaciones para los parámetros farmacocinéticos
clave que definen la concentración máxima (Cmax) y la exposición
total medida por el área bajo la curva de
tiempo-concentración (AUC) para el profármaco y la
solución de bicarbonato a la dosis de 50 mg/kg se resumen en la
Tabla 20. Para el Profármaco 24, la relación de Cmax fue 2,98 \pm
0,695 y la relación del AUC 2,38 \pm 0,485. Estos resultados
indican que a una dosis de 50 mg/kg, el profármaco
val-isatoribina proporcionaba una Cmax
sustancialmente mayor y mayor biodisponibilidad que la isatoribina
en solución bicarbonato.
Las relaciones para la Cmax y el AUC para el
Profármaco con respecto a la solución de bicarbonato para la dosis
de 10 mg/kg se resumen en la Tabla 21. Para el profármaco, la
relación de Cmax fue de 2,24 \pm 0,249 y la relación del AUC fue
de 1,82 \pm 0,529. Estos resultados indican que a la dosis de 10
mg/kg, el profármaco val-isatoribina proporcionó
mayor Cmax y mayor biodisponibilidad que isatorbina en solución
bicarbonato.
De esta manera, las máximas concentraciones de
isatoribina conseguidas después de la dosificación oral al menos se
duplican, y la exposición sistémica a isatoribina se aumenta
aproximadamente dos veces después de la administración oral del
profármaco val-isatoribina en comparación con la
propia isatoribina, tanto a una dosis de 10 como a una dosis de 50
mg/kg.
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El Profármaco val-isatoribina se
prefiere por varias razones. En primer lugar, el profármaco se
formula fácilmente para proporcionar una alta proporción de agente
activo. Esto tiene como resultado cápsulas de pequeño tamaño para
una dosis dada, que es una ventaja para el producto oral. En segundo
lugar, a las dosis ensayadas, la val-isotarbina
proporciona niveles plasmáticos de isatoribina que están bien dentro
del intervalo deseable para el efecto biológico después de la
administración oral, que no es el caso para la propia
isatoribina.
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En el estudio de ensayo en animales se usaron de
dos a cuatro monos cynomolgus macho o hembra. El compuesto del
estudio se formuló en un vehículo apropiado para la administración
oral o intravenosa al animal. Los vehículos usados fueron como
tampones acuosos o una solución que contenía Cremophor. Los animales
se dosificaron por medio de una sonda oral o una inyección en
embolada intravenosa para cada artículo de ensayo. Se recogieron
muestras de sangre (aproximadamente 0,5 ml) en momentos
predeterminados (normalmente, antes de la dosis, 15, 30 y 45
minutos y 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 8 y 24 horas después de la dosis),
se pusieron en tubos que contenían EDTA disódico. Las muestras se
pusieron en hielo húmedo después de la recogida y el plasma se
separó tan rápidamente como fue posible. Las muestras de plasma se
dividieron en alícuotas en un solo vial y se almacenaron congeladas
a aproximadamente -20ºC hasta que se transportaron en hielo seco al
patrocinador. Los animales recibieron alimento y agua
aproximadamente 4 horas después de la dosis.
Las muestras de plasma se analizaron con
respecto al profármaco y un compuesto parental usando técnicas de
cuantificación de CLEM/EM bien conocidas por instrumentos de triple
cuadrupolo, es decir, Sciex API3000. Los resultados de
cuantificación para el compuesto parental liberado por
administración oral del propio compuesto parental o por su
profármaco administrado por vía oral se usaron para calcular los
valores del área bajo la curva (AUC) de tiempo 0 a 24 horas (PO
AUC0-24h). La comparación de los valores del AUC
para el compuesto parental liberado en la circulación sistémica con
el liberado por el profármaco permitió calcular una biodisponiblidad
oral relativa del profármaco. Véanse los resultados proporcionados
en las Tablas 22-26. Cuando los datos del AUC para
el compuesto parental liberado por el propio compuesto parental
después de su administración intravenosa estaban disponibles (AUC
IV), esto permitió el cálculo de la biodisponiblidad oral absoluta
dividiendo el PO AUC (0-24h) para el profármaco por
el IV AUC (0-24 h) para la molécula parental.
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Los profármacos de ligando de TLR7 de la
invención también demuestran efectos toxicológicos inesperados y muy
reducidos, y en particular una irritación GI reducida.
El tracto gastrointestinal ("GI") está
revestido con un tejido inmune sustancial (por ejemplo placas de
Peyer etc.). Los profármacos del ligando de TLR7 ofrecen la
posibilidad de enmascarar la estructura activa cuando el agente pasa
a través del tejido linfoide que reviste el intestino, lo que
minimizaría la activación de este tejido y por lo tanto reduciría la
irritación GI.
Robins y col. han demostrado que la eliminación
del 5-hidroxilo del nucleósido de isatoribina
elimina la actividad. Véase Robins y col., Adv. Enzyme
Regul., 29, 97-121 (1989). Sin desear quedar ligado
a teoría alguna, se propuso la hipótesis de que el bloqueo de este
sitio hidroxilo por una sustitución de éster eliminaría de forma
similar la actividad pero permitiría el transporte en la circulación
sistémica, en la cual el éster de valina se escindiría y produciría
la exposición a isatoribina.
Los presentes inventores han descubierto que la
hipótesis se confirmó. Se realizaron estudios toxicológicos formales
de isatoribina administrada por vía intravenosa e isatoribina
administrada por vía oral y val-isatoribina en
perros sabuesos. Los resultados toxicológicos para la isatoribina
administrada por vía oral proceden de un estudio realizado por
ICN/Nucleic Acid Research Institute.
Los presentes inventores compararon en el perro
la toxicología oral de 21 y 24, y la toxicología intravenosa de 21.
Se observó que la toxicología oral de 24 era mucho más parecida a 21
intravenoso que lo era 21 oral. En particular, la toxicología
limitante de la dosis de 3 oral fue similar en naturaleza a la de 21
intravenoso, y se produjo a exposiciones sanguíneas que fueron
similares a las observadas después de 21 intravenoso. Por el
contrario, 21 oral tenía una toxicidad limitante diferente (lesiones
gastrointestinales) y esta toxicidad se observó a un dosis menor
que la dosis tóxica de 21 intravenoso o 24 oral. Además, se observó
emesis en perros tratados con 21 oral a dosis menores que la dosis
de 24 oral que produjo la emesis. Véase la Tabla 27. También
se muestran otros sistemas para la evaluación de la emesis tales
como en hurones, que permiten la comparación de la administración
oral e intravenosa de compuestos. Véase, por ejemplo,
Strominger N. y col., Brain Res. Bull, 5, 445-451
(2001).
En cada caso, el compuesto se administró como
una solución, por medio de una sonda esofágica o por infusión
intravenosa. Se evaluaron múltiples parámetros, como es habitual en
un estudio de toxicología. En los estudios que proporcionan mayor
exposición potencial a isatoribina, la concentración plasmática de
isatoribina se evaluó por un procedimiento de CL/EM. Los
descubrimientos GI notables se clasificaron y se presentan en la
Tabla 27.
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Para la isatoribina administrada por vía oral
los descubrimientos principales estaban relacionados con la
tolerancia GI como se mide por la irritación GI. Los signos clínicos
indicados en la Tabla 27 fueron emesis y/o deposiciones sueltas.
Estos signos clínicos fueron más frecuentes en el grupo de 10 mg/kg,
y en un animal a esta dosis se observó una deposición
sanguinolenta. La evaluación histopatológica macroscópica del tracto
GI detectó múltiples lesiones rojas dispersas en la mucosa
intestinal en cuatro de ocho perros a 10 mg/kg, que en una
evaluación microscópica reveló congestión celular y hemorragia como
podría esperarse a partir de un procedimiento inflamatorio
localizado en curso. Los efectos GI establecieron el NOAEL como 5
mg/kg.
La isatoribina administrada por vía intravenosa
produjo emesis y/o deposiciones sueltas como un descubrimiento
común en perros; este efecto se produjo a dosis aplicadas
sustancialmente mayores que la isatoribina administrada por vía
oral. No se observaron lesiones en el tracto GI ni en la necropsia
ni en la evaluación histopatológica de los tejidos. La toxicidad GI
no afectó al NOAEL, que se estableció como 12,5 mg/kg basándose en
otros descubrimientos.
La val-isatoribina administrada
por vía oral demostró un perfil de toxicología similar a la
isatoribina administrada por vía intravenosa. A mayores dosis
aplicadas, se observaron emesis y deposiciones sueltas. No se
observaron lesiones GI, aunque esto fue un centro de evaluación en
este estudio. En cuanto a la isatoribina administrada por vía
intravenosa, el NOAEL se estableció basándose en otros
descubrimientos. La correspondencia de la toxicidad observada con
exposiciones sistémicas de isatoribina es de interés en este
estudio; el umbral del AUC de isatoribina para la observación de la
emesis y las deposiciones sueltas es similar para la isatoribina
administrada por vía intravenosa y la
val-isatoribina administrada por vía oral (Tabla
27).
Los datos de la Tabla 27 indican que la
val-isatoribina administrada por vía oral
proporciona un perfil de toxicidad mejorado con respecto a la
isatoribina administrada por vía oral, y es coherente con la
hipótesis de que el enmascaramiento químico de la actividad de
isatoribina se produce sustituyendo químicamente un éster en la
posición 5' hidroxilo del nucleósido. Como se ilustra en las Tablas
9 a 14, es posible enmascarar químicamente cualquier ligando de
TLR7 usando una diversidad de sustituyentes. Modificando por
ingeniería genética esta sustitución para que pueda escindirse tras
la entrada en el cuerpo se produce una exposición sistémica a la
actividad útil del compuesto sin la toxicidad GI limitante debida a
la estructura anatómica del tracto GI. Como se ilustra en las
Tablas 22 a 25, es posible diseñar la sustitución química en un
ligando de TLR7 enmascarado para que sea escindible después de la
administración. De esta manera, pueden generarse profármacos de
ligando de TLR7 enmascarados para cualquier ligando de TLR7. Esto
permite la administración de dosis que son sustancialmente mayores
en una base molar de lo que sería aceptable de otra manera, con el
resultado de una mayor eficacia y menos efectos secundarios en
comparación con la administración del compuesto "no
enmascarado" parental solo.
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La Tabla 28 ilustra una formulación de lote y
una formulación de una unidad monodosis que contiene 100 mg de
val-isatoribina.
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Los componentes de celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica y la val-isatoribina se pasan a
través de un tamiz de malla Nº 30 (de aproximadamente 430 \mu a
aproximadamente 655 \mu). El tensioactivo Pluronic
F-68® (fabricado por JRH Biosciences, Inc. of
Lenexa, KS) se pasa a través de un tamiz de malla Nº 20 (de
aproximadamente 457 \mu a aproximadamente 1041 \mu). El
tensioactivo Pluronic F-68® y 0,5 kg de
croscarmelosa sódica se cargan en un mezclador giratorio de doble
cubierta de 16 qt y se mezclan durante aproximadamente 5 minutos.
La mezcla después se transfiere a un mezclador giratorio de doble
cubierta de 3 pies cúbicos en el que se añade la celulosa
microcristalina y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos. Se
añade la talidomida y se mezcla durante 25 minutos más. Esta
premezcla se pasa a través de un compactador de rodillo con un
molino de martillo unido a la descarga del compactador de rodillo y
se desplaza de nuevo al mezclador giratorio. La croscarmelosa
sódica restante y el estearato de magnesio se añaden al mezclador
giratorio y se mezclan durante aproximadamente 3 minutos. La mezcla
final se comprime en una prensa rotatoria de comprimidos con 250 mg
por comprimido (tamaño del lote de comprimidos 200.000).
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Se prepara un concentrado combinando isatoribina
y una parte de 12,6 kg del tricloromonofluorometano en un
recipiente de acero inoxidable cerrado herméticamente equipado con
un mezclador de alta cizalla. La mezcla se realiza durante
aproximadamente 20 minutos. Después se prepara la suspensión a
granel en un recipiente cerrado herméticamente combinando el
concentrado con el resto de los propulsores en un depósito de
producto a granel que tiene la temperatura controlada a 21º a 27ºC
y la presión controlada a 2,8-4,0 BAR. Recipientes
de aerosol de 17 ml que tienen una válvula dosificadora que está
diseñada para proporcionar 100 inhalaciones de la composición de la
invención. Cada recipiente se proporciona con los siguientes:
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La formulación intravenosa se prepara
reconstituyendo un compuesto de la invención con un medio líquido
apropiado, tal como agua para solución inyectable (WFI) o una
solución de dextrosa al 5%. Puede obtenerse una concentración
deseada de la formulación intravenosa reconstituyendo una cantidad
apropiada de un compuesto de la invención con un volumen apropiado
de medio líquido. Una concentración deseada de la formulación
intravenosa proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención al paciente, preferentemente un mamífero,
más preferentemente un ser humano, en necesidad de la formulación
farmacéutica intravenosa y mantiene un nivel terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención en el paciente. La dosis que
es terapéuticamente eficaz dependerá de la velocidad a la que se
libera la formulación intravenosa al paciente y la concentración de
la formulación intravenosa.
Por ejemplo, un vial que contiene una
composición (por ejemplo 50 mg de un compuesto de la invención por
vial) se reconstituye con una solución de dextrosa al 5% (14 ml de
solución de dextrosa al 5% por vial) produciendo un total de 25 ml
de solución. La solución reconstituida se incorpora en una solución
de dextrosa en una bolsa de infusión y c.s. hasta 50 ml, dando como
resultado una solución que contiene 1 mg/ml de un compuesto de la
invención adecuado para la administración por infusión intravenosa.
La concentración preferida de un compuesto de la invención en el
medio líquido, en la bolsa de infusión, es de aproximadamente 0,001
a aproximadamente 3 mg/ ml, preferentemente de aproximadamente 0,75
a aproximadamente 1 mg/ ml.
Lo anterior ha demostrado las características
pertinentes e importantes de la presente invención. Pueden
realizarse muchas modificaciones y variaciones de la presente
invención sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente
por los expertos en la materia. Las realizaciones específicas
descritas en el presente documento se ofrecen a modo de ejemplo
solamente y la invención sólo debe limitarse por los términos de las
reivindicaciones adjuntas junto con el alcance entero de
equivalentes a los que otorgan derecho dichas reivindicaciones.
Claims (21)
1. El uso de un ligando de TLR7 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
por el virus de la hepatitis C en un paciente, en el que el ligando
de TLR7 se selecciona entre
en los
que:
- cada R^{1} es H o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
- R^{2} es H, OH, SH, halo o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
- R^{3} es H, OH o SH, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), -NH(alquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(R4)(alquilo), -NH(R^{4})(arilo) o -NH(R^{4})(heteroarilo) sustituido o sin sustituir, en los que R^{4} es un alquilo sustituido o sin sustituir;
- X es O o S;
- Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH, SR^{4} o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir;
- Z es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4};
o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de dicho estereoisómero.
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2. El uso de la reivindicación 1 en el que el
ligando de TLR7 se selecciona entre la Fórmula Ia, Ib, Ic, Id, Ie,
If, Ig e Ih, en las que R^{1} es H o un alquilo, alquenilo o
alquinilo sustituido o sin sustituir; R^{2} es H, OH, halo o un
alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir o
-CH_{2}-O-(alquilo); R^{3} es H, OH o SH, o un
-O-(alquilo), -S-(alquilo), o -NH(alquilo) sustituido o sin
sustituir; X es O o S; Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4}; y
Z es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4}.
3. El uso de la reivindicación 1 en el que el
ligando de TLR7 se selecciona entre la Fórmula Ic y If.
4. El uso de la reivindicación 1 en el que el
ligando de TLR7 se selecciona entre
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5. El uso de la reivindicación 1 en el que el
ligando de TLR7 se administra por vía parenteral, en el que el
ligando de TLR7 se administra por vía intravenosa, en el que el
ligando de TLR7 se administra por vía oral o en el que el ligando de
TLR7 se administra por vía mucosa.
6. Uso de un profármaco de un ligando de TLR7
enmascarado para la fabricación de un medicamento para la
administración oral en el tratamiento de una infección por el virus
de la hepatitis C en un paciente, en el que la administración oral
del profármaco de un ligando de TLR7 enmascarado alcanza una
concentración plasmática terapéuticamente eficaz del ligando de TLR7
reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios indeseables
asociados con la administración oral de ligandos de TLR7, en el que
el profármaco es (a) un resto de amida, carbamato o amidina después
de la conversión de un sustituyente amina del ligando de TLR7, (b)
un resto éster, carbonato, carbamato, éter, imidato, acetal, aminal
o cetal después de la conversión de un sustituyente alcohol del
ligando de TLR7, (c) un resto acetal o cetal después de la
conversión de un sustituyente ceto del ligando de TLR7, (d) un resto
imidato después de la conversión de un carbonilo de un sustituyente
amido de TLR7, (e) un resto desoxigenado después de la conversión de
un sustituyente oxo de pirimidina o guanosina del ligando de TLR7, o
(f) una amina y en el que el profármaco del ligando de TLR7
enmascarado se selecciona entre
en los
que:
- cada R^{1} es H o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
- R^{2} es H, OH, SH, halo o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin sustituir, que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos O, S o N, o un -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
- R^{3} es H, OH o SH, o un alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -O-(alquilo), -O-(arilo), -O-(heteroarilo), -S-(alquilo), -S-(arilo), -S-(heteroarilo), -NH(alquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(R^{4})(alquilo), -NH (R^{4})(arilo) o -NH(R^{4})(heteroarilo) sustituido o sin sustituir;
- R^{4} es un alquilo sustituido o sin sustituir;
- R^{5} es independientemente H, -C(O)(alquilo C_{1-18}) o un grupo aminoácido L, D o racémico -C(O)CHNH_{2}R^{9};
- R^{6} es H, OR^{10} o N(R^{11})_{2};
- R^{7} es independientemente H o un -C(O)(alquilo C_{1-18}) o -C(O)_{2}(alquilo C_{1-18}) sustituido o sin sustituir;
- R^{8} es H, -OH, -O-(alquilo), -OCO_{2}(alquilo C_{1-18}), -OC(O)(alquilo C_{1-18}) o un grupo aminoácido L, D o racémico -OC(O)CHNH_{2}R^{1};
- R^{9} es H o un alquilo, C(O)CH(alquil C_{1-6})NH_{2} o -C(O)CH(CH_{2}-aril)NH_{2} sustituido o sin sustituir;
- R^{10} es independientemente H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-7}, alquinilo C_{3-7}, -(CR^{12}R^{13})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{12}R^{13})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), -(CR^{12}R^{13})_{t}(heterocíclico C_{4}-C_{10}), -(CR^{12}R^{13})_{t>1}OH, -(CR^{12}R^{13})_{t>0}CO_{2}alquilo C_{1-18} y -(CR^{12}R^{13})_{t>0}N(R^{14})CO_{2}alquilo C_{1-18} y SO_{2}(arilo), en los que t es un número entero de 0 a 6 a menos que se indique otra cosa, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y heterocíclico de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-}C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH-alquilo, -N(alquilo)_{2}, -NH-arilo, -N(alquil)(arilo), -N(arilo)_{2}, -NHCHO, -NHC(O)alquilo, -NHC(O)arilo, -N(alquil)C(O)H, -N(alquil)C(O)alquilo, -N(aril)C(O)H, -N(aril)C(O)alquilo, -NHCO_{2}alquilo, -N(alquil)CO_{2}alquilo, -NHC(O)NH_{2}, -N(alquil)C(O)NH_{2}, -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)N(alquilo)_{2}, -N(alquil)C(O)NH-alquilo, N(alquil)C(O)N(alquilo)_{2}, -NHSO_{2}-alquilo, -N(alquil)SO_{2}-alquilo, -C(O)alquilo, -C(O)arilo, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -CO_{2}-alquilo, -CO_{2}-arilo, -CO_{2}H, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, -C(O)NH-arilo, -C(O)N(arilo)_{2}, -C(O)N(alquil)(arilo), -S(O)alquilo, -S(O)arilo, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}arilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo y -SO_{2}N(alquilo)_{2};
- R^{11} es independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, o junto con nitrógeno forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
- R^{12} y R^{13} son independientemente H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- R^{14} es H, alquilo C_{1-6} o -CH_{2}-arilo;
- X es O o S;
- Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH, SR^{4}, NH_{2}, NHR^{4}, N(R^{4})_{2} o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir; y
- Z es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4} ;
o una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de dicho estereoisómero.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso de la reivindicación 6 en el que
R^{1} es H o un alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o sin
sustituir; R^{2} es H, OH, halo o un alquilo, alquenilo o
alquinilo sustituido o sin sustituir o
-CH_{2}-O-(alquilo); R^{3} es H, OH o SH, o un
-O-(alquilo), -S-(alquilo) o -NH(alquilo) sustituido o sin
sustituir; R^{5} es independientemente H, -C(O)-(alquilo
C_{1-18}) o un grupo aminoácido L, D o racémico
-C(O)CHNH_{2}R^{9}, en el que R^{9} es un
alquilo sin sustituir; R^{6} es H o OR^{10}, en el que R^{10}
es independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{3-7}, alquinilo C_{3-7},
-(CR^{12}R^{13})_{t}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CR^{12}R^{13})_{t}(heterocíclico
C_{4}-C_{10}) y
-(CR^{12}R^{13})_{t>0}N
(R^{14})CO_{2}alquilo C_{1-18}, en los
que t es un número entero de 0 a 4 a menos que se indique otra cosa,
y en los que los restos alquilo, alquenilo, arilo y heterocíclico de
los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-}C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CO_{2}-alquilo,
-CO_{2}-arilo, -OC(O)alquilo y
-OC(O)arilo, y en los que R^{12} y R^{13} son
independientemente H, alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6}; y R^{14} es H, -CH_{3} o
-CH_{2}CH_{3}; R^{7} es independientemente H o un
-C(O)(alquilo C_{1-18}) o
-C(O)_{2}(alquilo C_{1-18})
sustituido o sin sustituir; R^{8} es H, -OH, -O-(alquilo),
-OCO_{2}(alquilo C_{1-18}) o un grupo
aminoácido L, D o racémico -OC(O)CHNH_{2}R^{1}; X
es O o S; Y es H, halo, OH, OR^{4}, SH o SR^{4}; y Z es H, halo,
OH, OR^{4}, SH o SR^{4}.
8. El uso de la reivindicación 6 en el que el
profármaco del ligando de TLR7 enmascarado se selecciona entre IIc y
IIf.
\newpage
9. El uso de la reivindicación 6 en el que el
profármaco del ligando de TLR7 enmascarado se selecciona entre
10. El uso de la reivindicación 6, en el que la
administración oral del profármaco de ligando de TLR7 enmascarado
consigue una concentración en plasma eficaz in vivo del
ligando de TLR7 que es del 10% al 500% de la exposición eficaz in
vivo obtenida después de la administración oral del ligando de
TLR7 solo, o en el que la administración oral del profármaco de
ligando de TRL7 enmascarado consigue una concentración en plasma
eficaz in vivo del ligando de TRL7 que es del 50% al 200% de
la exposición eficaz in vivo obtenida después de la
administración oral del ligando de TRL7 solo.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que la
administración oral del profármaco de ligando de TLR7 enmascarado
consigue una concentración en plasma terapéuticamente eficaz del
ligando de TRL7 correspondiente sin producir irritación
gastrointestinal.
12. El uso de la reivindicación 6, en el que la
administración oral del profármaco de ligando de TLR7 enmascarado
reduce los efectos secundarios indeseables en un paciente con
respecto a los efectos secundarios después de la administración oral
del ligando de TRL7 solo, o en el que la administración oral del
profármaco de ligando de TLR7 enmascarado reduce los efectos
secundarios indeseables en un 50% en un paciente con respecto a los
efectos secundarios después de la administración oral del ligando de
TRL7 solo.
13. El uso de la reivindicación 6, en el que el
efecto secundario es irritación gastrointestinal.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que la
irritación es hemorragia, en el que la irritación es lesiones o en
el que la irritación es emesis.
15. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 6, en el que el paciente es un ser humano.
16. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 6 que comprende además administrar un excipiente,
soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de la reivindicación 10, que
comprende además administrar un agente terapéutico adicional.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que el
agente terapéutico adicional es un agente antiviral.
19. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 6, en el que la dosis terapéutica o profilácticamente
eficaz es de 0,001 a 100 mg/kg al día, en el que la dosis
terapéutica o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 0,1 a
25 mg/kg al día o en el que la dosis terapéutica o profilácticamente
eficaz es de aproximadamente 1 a 20 mg/kg al día.
20. El uso de la reivindicación 6, en el que el
profármaco de ligando de TRL7 enmascarado se administra por vía
parenteral, oral o mucosa.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que,
en caso de administración parenteral, el profármaco de ligando de
TLR7 enmascarado se administra por vía intravenosa.
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