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TWI383987B - 製備５-胺基-３Ｈ-噻唑并〔４，５-ｄ〕嘧啶-２-酮之新穎方法 - Google Patents

製備５-胺基-３Ｈ-噻唑并〔４，５-ｄ〕嘧啶-２-酮之新穎方法 Download PDF

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TWI383987B
TWI383987B TW095142739A TW95142739A TWI383987B TW I383987 B TWI383987 B TW I383987B TW 095142739 A TW095142739 A TW 095142739A TW 95142739 A TW95142739 A TW 95142739A TW I383987 B TWI383987 B TW I383987B
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TW
Taiwan
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pyrimidine
amino
thiazolo
diamino
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Application number
TW095142739A
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English (en)
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TW200736265A (en
Inventor
Tingmin Wang
John S Ng
Stephen E Webber
Original Assignee
Anadys Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Anadys Pharmaceuticals Inc filed Critical Anadys Pharmaceuticals Inc
Publication of TW200736265A publication Critical patent/TW200736265A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI383987B publication Critical patent/TWI383987B/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

製備5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮之新穎方法
本發明關於一種製備主題化合物5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮之方法，該主題化合物為製備某些可具有作為免疫調節劑用途之噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷之有效中間物。
許多D－嘌呤及L－嘌呤核苷類似物已被探究作為免疫調節劑之用途。一種可用於此等目之核苷類似物為噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷，例如揭示於美國公開申請案第2005/0070556中之化合物，該申請案係讓渡於Anadys藥品公司，其完整揭露書係合併於本案以供參考。此等化合物包含例如下式之5－胺基－3－β－D－核呋喃糖基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮
於製備此種和其他噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷中之有效中間物為嘧啶基劑，下式5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮
將有必要提供一種有效率且符合成本效益的方法，以製備此化合物。本發明提供此一方法。
 發明概述
本發明關於一種製備5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮之方法。該方法包含：(i)使下式2,4－二胺基嘧啶鹵化 以形成下式2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶 其中X代表選自F、Cl、Br及I之鹵基；(ii)使2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶環縮合，以形成下式5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮 (iii)使5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮氧化，以形成5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮。
於一具體例中，本發明關於一種使下式之2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶環縮合 其中X代表選自F、Cl、Br及I之鹵基，以形成下式5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮之方法，其中該環縮合步驟係於具有下式黃酸鹽化合物存在下進行： 其中M為金屬陽離子，且R1 為烷基基團；並且其中該反應包含在惰性溶劑存在下加熱以上反應物之溶液。
於另一具體例中，本發明關於一種使5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮氧化形成5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮之方法，其中該方法包含鹼性條件下使5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮與氧化劑反應，並且進行接續的酸性水解作用，俾生成所需的5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮。
發明詳述
本發明提供一種製造及純化5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮之方法，其為製備噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷(例如5－胺基－3－β－D－核呋喃糖基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮)中之有效中間物。該方法涉及將2,4－二胺基嘧啶轉化為2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶，接著進行環縮合作用以提供5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮，進行接續氧化作用為主題化合物。
該方法可於操作上簡單、有效率及健全地進行，因而生成高的總產率及高生產量。舉例來說，本發明之三步驟方法可生成產率超過50%。此外，該方法可符合環保方式進行，係具有低的總廢料體積。再者，該方法涉及使用便宜的試劑、不需使用色層分析而實施以及可修正至放大規模。就此方面而論，供該方法使用的起始材料，2,4－二胺基嘧啶，是相當便宜且於商業上可大量取得的。
此中所用的”鹵素”一詞代表氟、氯、溴及碘，並且”鹵基”一詞代表彼等的取代基。
此中所用的”烷基”一詞代表具有線型、分支鏈或環狀部分(包含稠合和架橋雙環及螺環狀部分)之飽和一價烴基團，或上述部分的組合。為了使烷基基團具有環狀部分，基團必須具有至少三個碳原子。特別值得注意的烷基基團包含甲基、乙基、丙基及丁基。
本發明的化合物可展現互變異構現象。雖然所提供之每一分子式圖無法明確地說明所有可能的互變異構形式，但應瞭解每一式意欲代表所述化合物的任一種互變異構形式，並且不是僅受限於分子式圖所述之特定化合物形式。舉例來說(參照如下)，應瞭解不論取代基以其烯醇或其酮基形式顯示下式，其係代表相同的化合物。
此中所用的”金屬陽離子”一詞代表陽離子型金屬梨子。特別值得注意的金屬陽離子為週期表第1A族者，包含鋰(Li)、鈉(Na)及鉀(K)的陽離子。
此中所用的”惰性溶劑”一詞包含任一種可溶解但將不會明顯地與給定的反應或反應系統反應之溶劑。舉例來說，於2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶環縮合形成5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮之過程中，適合的惰性溶劑可包含例如N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、N,N－二甲基乙醯胺(DMAc)及N－甲基吡咯烷酮(NMP)。
此中所用的”氧化劑”一詞代表在化學反應中得到電子之物質或物種。舉例來說，於5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮氧化形成5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮過程中，適合的氧化劑可包含例如過氧化氫(H2 O2 )、尿素過氧化氫(NH2 CONH2 ．H2 O2 )及次氯酸鈉(NaClO)。
在本發明範圍內之該方法的第一步驟涉及2,4－二胺基嘧啶鹵化形成2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶。舉例來說，此步驟可經由首先溶解2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶於適合的溶劑中且接著將鹵化劑引入反應混合物中而進行。
於該步驟中之反應混合物的溫度可例如在約－20℃至50℃之範圍內，例如從約0℃至室溫(約25℃)。此外，2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶對鹵化劑之莫耳比例可為例如在1.0：1.5至1.0：1.0之範圍內，例如1.0：1.1至1.0：1.0。每克2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶之惰性溶劑體積係在約5毫升至100毫升之範圍內，例如約10毫升至30毫升。適合的溶劑的實例包含四氫呋喃(THF)、乙腈、甲醇、乙醇、水及醋酸。較佳的溶劑包含THF及醋酸。鹵化劑的實例包含Br2 、Cl2 、F2 、I2 及三溴吡錠(PyHBr3 )。較佳的鹵化劑包含Br2 及PyHBr3 。當Br2 或PyHBr3 用作鹵化劑時，於第一步驟中製得的化合物為2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶。
可經由熟習本技藝之人士已知的任一種手段，使來自第一步驟之反應產物可與反應混合物分離。舉例來說，可經由過濾、中和、過濾與溶劑(例如水)清洗及/或此等之組合，使反應產物與反應混合物分離。
另外，來自第一步驟之反應產物可經中和、濃縮以及繼續進行下一步驟，而不需分離。
其他鹵化經取代的嘧啶化合物之方法已揭示於例如English等人，J.Am.Chem.Soc’y ，68，453－58(1946)。
在本發明範圍內之該方法的第二步驟涉及使2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶環縮合形成5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮。該步驟可例如經由使2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶(例如2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶)與具有以下通式之黃酸鹽化合物反應而進行： 其中M代表金屬陽離子，且R1 代表烷基基團。此一反應可例如經由在N2 下溶解二種試劑於惰性溶劑中(伴隨著加熱)達一段特定期間而進行。
於該步驟中之反應溶液的溫度可為例如在50℃至200℃之範圍內。於另一具體例中，該步驟之溫度範圍為約130℃至180℃。此外，2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶對黃酸鹽化合物之莫耳比例可為例如在1：10至1：1之範圍內，例如從1：2至1：1。每克2,4－二胺基－5－鹵基－嘧啶之惰性溶劑體積可為例如在約5毫升至100毫升之範圍內，例如從約10毫升至40毫升。
適合的惰性溶劑之實例為包含DMF、NMP、DMAc(二甲基乙醯胺)、DMSO(二甲基亞碸)、二甲基碸及硫醇類(四亞甲基碸)。
相對於黃酸鹽化合物，適合的金屬陽離子的實例包含鉀及鈉。烷基基團的實例包含甲基及乙基。較佳的黃酸鹽化合物為乙基黃酸鉀。
可經由熟習本技藝之人士已知的任一種手段，使來自此步驟之反應產物可與反應混合物分離。舉例來說，可經由加水、中和、過濾、溶劑(例如水及/或乙醇)清洗及/或此等之組合，使反應產物與反應混合物分離。
在本發明範圍內之該方法的下一步驟涉及使5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮氧化形成5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮。該步驟步驟可為例如在鹼性條件下使5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮與氧化劑反應，並且進行接續的酸性水解作用。
於該步驟中之反應溶液的溫度可例如在約0℃至100℃之範圍內。於另一具體例中，溫度係在約20℃至90℃之範圍內。
此外，5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮對氧化劑之莫耳比例可為例如在約1：5至1：1之範圍內，例如從約1：3至1：2。每克5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮之溶劑體積可為例如在約5毫升至100毫升之範圍內，例如從約10毫升至30毫升。
於本發明之至少一具體例中，可經由首先溶解鹼類(例如無機鹼)於水中，接著經由添加5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮於所生成的溶液中，來提供5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮與氧化劑反應之鹼性條件。接著可將氧化劑加入溶液中。鹼類對5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮之莫耳比例可為例如在約1：5至1：1之範圍內，例如從約1：3至1：1。
可使用的鹼類的實例包含(但不限於)無機鹼類，例如NaOH及KOH。氧化劑的實例包含(但不限於)過氧化氫、尿素過氧化氫及次氯酸鈉。可用於水解中之酸類包含任一種適合的酸類，例如HCl(包含濃HCl)。
可經由熟習本技藝之人士已知的任一種手段，使來自此步驟之反應產物(為主題化合物)可與反應混合物分離。舉例來說，可經由過濾、以鹼中和、過濾與以溶劑(例如水及/或乙腈)清洗及/或此等之組合，使反應產物與反應混合物分離。
於本發明之一具體例中，於三個個別步驟之每一者中，可不需使用色層分離或純化作用製得主題化合物。
以下非限定實施例係用以說明本發明。
化合物之製備
於以下所述之實施例中，除非另外指明，否則所有溫度為攝氏度數，並且所有份數係以重量計。試劑係購自供應商，例如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，並且除非另外指明，否則不需進一步純化使用。四氫呋喃(THF)及N,N－二甲基甲醯胺(DMF)係購自Aldrich(於Sure Seal瓶中)，並且一接收及使用。
以下提出之反應通常係於氬氣或氮氣正壓下，於環境溫度下(除非另外指明)，於無水溶劑中進行。反應係經由TLC評估及/或經由LC－MS分析，並且經由起始材料之消耗判斷其終止。於玻璃支持的矽膠60 F254 0.2毫米板(EM Science)進行分析性薄層色層分析，並且以UV光(254毫米)顯像，接著加熱。
1 H－NMR頻譜及13 C－NMR係記錄於Varian Mercury VX400儀器(以400 MHz操作)上。NMR頻譜係於CDCl3 溶液中獲得(報告為ppm)，使用氯仿作為參考標準品(7.27 ppm及77.00 ppm)，當適當時則為CD3 OD(3.4及4.8 ppm及49.3 ppm)、DMSO－d6 或內標準四甲基矽烷。必要時使用其他NMR溶劑。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s(單譜線)、d(雙譜線)、t(三譜線)、m(多重譜線)、q(四重線)、br(擴大)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。偶合常數(當提供時)，係以赫茲(Hz)報告。
所報告之質譜為由Anadys藥品公司的分析化學部門進行之(＋)－ES或APCI(＋)LC/MS。
所述的合成路徑及試驗程序使用許多常見的化學縮寫，THF(四氫呋喃)、DMF(N,N－二甲基甲醯胺)、EtOAc(醋酸乙酯)、DMSO(二甲基亞碸)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、HPLC(高壓液體色層分析)、TLC(薄層色層分析)、Br2 (溴)、H2 O2 (過氧化氫)等等。
實施例1
步驟1：鹵化為2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶 於室溫下，添加Br2 (36.3克，0.23莫耳，1.0當量)於2,4－二胺基嘧啶(25克，0.23莫耳，1.0當量)(於醋酸中)之攪拌混合物中。於室溫下(約25℃)攪拌所生成的混合物2小時，接著過濾之。使黃色固形物與水(250毫升)混合，並且使用50% NaOH調整所生成的混合物的pH至8－9。於室溫下持續攪拌30分鐘，並且過濾混合物，以水清洗，接著於真空下乾燥，以提供38克(87%)為白色固形物之2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶。1 H NMR(400 MHz,d6 －DMSO)δ 6.06(s,2H,ex.D2 O),6.05(br,2H,ex.D2 O),7.76(s,1H)；MS(＋)－ES[M＋H]＋ m/z 191。
步驟2：環縮合為5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮 於N2 下，將2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶(9.5克，50毫莫耳，1.0當量)與乙基黃酸鉀(16克，100毫莫耳，2當量)(於300毫升DMF中)之溶液加熱至迴流10小時。將反應溶液冷卻至室溫，並且加入水(600毫升)。接著使用H2 SO4 (2毫升)將pH調整至約5，並且於50－60℃下攪拌所生成的懸浮液30分鐘，冷卻至約30℃，過濾，並且以水清洗之。於50－60℃之真空中乾燥產物，以提供8.2克(89%)為黃色固形物之5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮。1 H NMR(400 MHz,d6 －DMSO)δ 6.91(s,2H,ex.D2 O),8.34(s,1H),12.3(br,1H,ex.D2 O)；MS(＋)－ES[M＋H]＋ m/z 185。
步驟3：氧化為5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮 程序A： 將5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮(0.92克，5毫莫耳，1.0當量)加入NaOH(0.6克，15毫莫耳，3當量)於水中(20毫升)之溶液中。攪拌混合物至溶解。緩慢地逐滴添加H2 O2 的水溶液(0.68克，2.3毫升(30%)，20毫莫耳，4當量)於以上溶液中，將溫度保持低於50℃。接著將反應冷卻至室溫(約25℃)。添加濃HCl(37%，6毫升)於以上溶液中，直到pH小於1為止。於室溫下攪拌混合物30分鐘。將助濾劑(2克)加入懸浮液中，並且過濾懸浮液且以水(10毫升)清洗之。加入50% NaOH溶液於濾液中，以調整pH至5－5.5，攪拌30分鐘，過濾，以水清洗，並且於50℃真空中乾燥，以提供0.52克(62%)為淺黃色固形物之5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮。1 H NMR(400 MHz,d6 －DMSO)δ 6.70(s,2H,ex.D2 O),8.2(s,1H),12.2(br,1H,ex.D2 O)；MS(＋)－ES[M＋H]＋ m/z 169。
另外，可使用尿素過氧化氫替代過氧化氫進行步驟3之程序。
程序B： 將5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮(0.92克，5毫莫耳，1.0當量)加入NaOH(0.6克，15毫莫耳，3當量)於水中(20毫升)之溶液中。攪拌混合物至溶解。緩慢地逐滴添加尿素過氧化氫的水溶液(2.8克，30毫莫耳，6當量)於以上溶液中，將溫度保持低於50℃。接著將反應冷卻至室溫(約25℃)。添加濃HCl(37%，6毫升)於以上溶液中，直到pH小於1為止。於室溫下攪拌混合物30分鐘。將助濾劑(2克)加入懸浮液中，並且過濾懸浮液且以水(10毫升)清洗之。加入50% NaOH溶液於濾液中，以調整pH至5－5.5。將溶液加熱至50－60℃達30分鐘。將所生成的溶液冷卻至室溫，過濾，以水清洗，並且於50℃真空中乾燥，以提供0.56克(67%)為淺黃色固形物之5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮。該產物之1 H NMR、HPLC及LCMS分析與以上實施例1的步驟2中之程序A 所述的產物相同。
實施例1
步驟2：鹵化為2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶 於0℃下，以三等份添加三溴吡錠(17.5克，0.055莫耳，1.1當量)於2,4－二胺基嘧啶(5.5克，0.05莫耳，1.0當量)與THF之混合物中。於約0℃下，攪拌所生成的混合物2小時，接著過濾，並且以THF(20毫升)清洗之。使黃色固形物與水(100毫升)混合，並且使用10% NaOH中和所生成的混合物至pH為約7。室溫下持續攪拌30分鐘，之後過濾混合物，以水(2×20毫升)清洗，並且於50℃真空下乾燥，以提供8.2克(87%)為白色固形物之2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶。該產物之1 H NMR、HPLC及LCMS分析與以上實施例1的步驟1中所述的產物相同。
步驟2：環縮合為5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮 於N2 下，將2,4－二胺基－5－溴基－嘧啶(0.95克，5毫莫耳，1.0當量)與乙基黃酸鉀(1.6克，10毫莫耳，2當量)(於30毫升DMF中)之溶液加熱至迴流10小時。將反應溶液冷卻至室溫(約25℃)，並且加入水(30毫升)。接著以3.6 N H2 SO4 將pH調整至約5。將所生成的混合物加熱至50－60℃達1小時，冷卻至室溫，攪拌2小時，過濾，以水(20毫升)及乙醇(20毫升)清洗，並且乾燥之，以提供0.8克(87%)為黃色固形物之5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮。該產物之1 H NMR、HPLC及LCMS分析與以上實施例1的步驟2中所述的產物相同。
步驟3：氧化為5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮 將5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－硫酮(0.24克，1.3毫莫耳，1.0當量)溶解於8毫升含有0.1克NaOH(2.5毫莫耳，2.5當量)之水中。將所生成的溶液加熱至80℃。緩慢地添加次氯酸鈉(NaClO)(4.4毫升，10－13%溶液，5當量)於以上溶液中(於約80℃)，並且於80－90℃下持續攪拌30分鐘。將溶液冷卻至約70℃，並且添加濃HCl溶液(0.3毫升，37%，2.3當量)，之後將所生成的溶液加熱至80－90℃達1小時。將反應冷卻至室溫，並且通過助濾劑墊過濾之。使用10% NaOH溶液將濾液的pH調整至5－5.5。將所生成的混合物加熱至60℃達1小時，冷卻至室溫，攪拌至少2小時，過濾，並且以乙腈清洗，俾提供0.06克(27%)為淺黃色固形物之5－胺基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮。該產物之1 H NMR、HPLC及LCMS分析與以上實施例1的步驟3中所述的產物相同。
應瞭解以上說明書本質上為例示及闡釋之用，意欲說明本發明及其較佳具體例。透過例行的試驗，熟習本技藝之人士得施以明顯的修飾和變化，而皆不脫本發明之精神。因此，本發明非以前述說明為限，而係定義為以下申請專利範圍及其相當者。

Claims (19)

  1. 一種製備下式5-胺基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮之方法 其包含：(i)使下式2,4-二胺基嘧啶鹵化 以形成下式2,4-二胺基-5-鹵基-嘧啶 其中X代表選自F、Cl、Br及I之鹵基；(ii)使2,4-二胺基-5-鹵基-嘧啶環縮合，以形成下式5-胺基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-硫酮 (iii)使5-胺基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-硫酮氧化，以形成5-胺基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中X係選自Br及Cl。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中X為Br。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該環縮合步驟係於具有下式黃酸鹽化合物存在下進行： 其中M代表金屬陽離子，且R1 代表烷基基團。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中M係選自鉀陽離子及鈉陽離子，且R1 係選自甲基基團及乙基基團。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中M為鉀陽離子，且R1 為乙基基團。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該氧化步驟包含在鹼性條件下使5-胺基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-硫酮與氧化劑反應，並且進行接續的酸性水解作用。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該氧化劑係選自過氧化氫、尿素過氧化氫及次氯酸鈉。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該氧化劑為過氧化氫。
  10. 如申請專利範圍第4項之方法，其中X係選自Br及Cl，M係選自鉀陽離子及鈉陽離子，R1 係選自甲基基團及乙基基團，且該氧化步驟包含在鹼性條件下使5-胺基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-硫酮與氧 化劑反應，並且進行接續的酸性水解作用。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中X為Br，M為鉀陽離子，R1 為乙基基團，且該氧化劑為過氧化氫。
  12. 一種使下式之2,4-二胺基-5-鹵基-嘧啶環縮合： 其中X代表選自F、Cl、Br及I之鹵基；以形成下式5-胺基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-硫酮之方法， 其中該環縮合步驟係於具有下式黃酸鹽化合物存在下進行： 其中M為金屬陽離子，且R1 為烷基基團；並且其中該反應包含在惰性溶劑存在下加熱以上反應物之溶液。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中X係選自Br及Cl，M係選自鉀陽離子及鈉陽離子，R1 係選自 甲基基團及乙基基團，且該惰性溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中X為Br，M為鉀陽離子，R1 為乙基基團，且該惰性溶劑為DMF。
  15. 如申請專利範圍第12項之方法，其中2,4-二胺基-5-鹵基-嘧啶對該黃酸鹽化合物之莫耳比例係在1：10至1：1之範圍內，溫度範圍為從約50℃至200℃，並且每克2,4-二胺基-5-鹵基-嘧啶之惰性溶劑體積係在約5毫升至100毫升之範圍內。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中2,4-二胺基-5-鹵基-嘧啶對該黃酸鹽化合物之莫耳比例係在1：2至1：1之範圍內，溫度範圍為從約140℃至165℃，並且每克2,4-二胺基-5-鹵基-嘧啶之惰性溶劑體積係在約10毫升至40毫升之範圍內。
  17. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該鹼類係選自NaOH及KOH。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該鹼類為NaOH，該氧化劑為過氧化氫，且該酸類為HCl。
  19. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該氧化反應及接續的酸性水解反應的溫度係在約20℃至100℃之範圍內。
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