ES2340732T3 - Sistema terapeutico transdermico que contiene particulas de una sustancia activa, con un flujo aumentado de la sustancia activa. - Google Patents
Sistema terapeutico transdermico que contiene particulas de una sustancia activa, con un flujo aumentado de la sustancia activa. Download PDFInfo
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico (TTS) con una matriz que contiene una sustancia activa, la cual contiene a su vez un material de base insoluble en agua esencialmente, que tiene unos cuerpos de inclusión solubles en agua o hinchables en agua, los cuales contienen unas partículas de la sustancia activa en forma de micro- o nano-partículas.
Description
Sistema terapéutico transdérmico que contiene
partículas de una sustancia activa, con un flujo aumentado de la
sustancia activa.
El invento se refiere a sistemas terapéuticos
transdérmicos con una sustancia activa encerrada en forma de
partículas (cuerpos de inclusión), que es activable por humedad, por
ejemplo por la humedad de la piel, así como a procedimientos para la
producción de tales sistemas.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS,
acrónimo de Transdermale Therapeutische Systeme) son conocidos
desde hace una serie de años en el mundo especializado y se han
introducido en el mercado. Los sistemas terapéuticos transdérmicos
son unas formulaciones galénicas autoadhesivas, que se han de
aplicar sobre la piel, con una superficie de aplicación fijamente
establecida, que entregan una sustancia medicamentosa, de un modo
controlado en cuanto al tiempo y a la cantidad, al cuerpo humano o
animal.
El progreso terapéutico de estos sistemas frente
a las tradicionales formas de aplicación consiste en que la
sustancia activa no es aportada al cuerpo de un modo intermitente,
tal como por ejemplo en el caso de la ingestión de tabletas, sino de
un modo continuo.
De esta manera, por un lado se prolonga la
duración del efecto de una sustancia medicamentosa y por otra parte
se evitan ampliamente los efectos secundarios mediante evitación de
innecesarias puntas del nivel en sangre.
Para tales sistemas se emplean usualmente unas
formas planas estratificadas, mediando utilización de diferentes
polímeros, entre los cuales se han de mencionar a modo de ejemplo
los de poli(tereftalato de etileno), poli(isobutileno)
y polisiloxano.
Con la finalidad de obtener la fuerza adhesiva
mejorada sobre superficies húmedas, junto a numerosas sustancias
(resinas, aceites, materiales de carga, agentes estabilizadores),
que son conocidas para un experto en la especialidad, se incorporan
también unos aditivos solubles en agua o hinchables (documento de
patente europea EP 0307187). También se han empleado de un modo
experimental sustancias auxiliares en forma de nanopartículas para
la entrega transdérmica (J. Microencaps. (1991), páginas
369-374), si bien con un éxito restringido. Junto a
las sustancias auxiliares poliméricas más usuales se han ensayado,
además de ello, unos agentes portadores de lípidos
nanoestructurados para sustancias activas, p. ej. con indometacina
(J. Pharm. Sec. (2005), páginas 1149-1159).
En la época temprana de los sistemas
transdérmicos predominaba entre los expertos la opinión de que la
dificultad principal de la entrega a través de la piel consistía en
la necesidad de un control de la velocidad de entrega. Por este
motivo se han incorporado en tales sistemas la sustancia activa y,
entre otras cosas, también las membranas que controlan a los
opcionales agentes reforzadores de la resorción, p. ej. el documento
de patente de los EE.UU. US 4.460.372). También se ensayó regular
de esta manera el control de la entrega a través de unos tamaños de
partículas dimensionados de manera diversa hasta llegar a micro- y
nano-partículas (documento US 4.687.481).
Puesto que la piel humana, sin embargo, no tiene
una permeabilidad suficiente para todas las sustancias
medicamentosas que entran en consideración, en los sistemas
terapéuticos del tipo habitual solamente se puede emplear un
pequeño número de sustancias activas. Se han emprendido por lo tanto
numerosos ensayos con la finalidad de aumentar la permeabilidad
natural de la piel.
Una tal posibilidad es la utilización de los
denominados agentes reforzadores de la penetración o fomentadores
de la resorción. Se entienden por este concepto unas sustancias que
mediante una interacción química y física con la microestructura de
la piel consiguen un manifiesto aumento del flujo de las sustancias
activas. Sin embargo, muchas de estas sustancias actúan sobre la
piel de una manera tóxica o causan irritaciones. También el efecto
de estos agentes fomentadores de la resorción no siempre se inicia
con suficiente rapidez, de manera tal que el efecto es difícil de
controlar.
Otra posibilidad es la utilización de unos
principios físicos, tales como por ejemplo la ionoforesis, el
refuerzo de la permeación apoyado en ultrasonidos (sonoforesis) o
también la utilización de microagujas (p. ej. el documento US
3.964.482). Estos procedimientos, sin embargo, exigen unas
disposiciones adicionales comparativamente costosas en el sistema
terapéutico transdérmico, que por regla enteramente general hacen
antieconómica a esta forma de la
terapia.
terapia.
Una vía fundamentalmente distinta para aumentar
la permeabilidad de la piel, se encuentra en la elevación de la
actividad termodinámica de la sustancia activa. Los ensayos llevados
a cabo a este respecto tienen como meta una elevación de la
concentración de la sustancia activa, que actúa desde el exterior,
con el fin de aumentar la permeación. Estos esfuerzos encontraron
su límite en el hecho de que en general la concentración de una
sustancia activa no se puede aumentar más allá de la solubilidad de
saturación. Por otra parte, tampoco conduce a más utilidad el hecho
de usar en el sistema terapéutico transdérmico unas bases galénicas
con una solubilidad más alta para la sustancia activa, puesto que
aquí pasa a tener importancia y actúa limitando la vinculación entre
el coeficiente de reparto y la solubilidad de acuerdo con la ley de
reparto de Nernst.
Transitoriamente pueden resultar de esta manera
unos denominados estados sobresaturados, en cuyos casos la
concentración de la sustancia activa disuelta está situada por
encima de la concentración de saturación, p. ej. al enfriar una
solución saturada. Tales sistemas están descritos p. ej. en el
documento US 5.174.995, en los cuales unas soluciones saturadas de
sustancias activas se llevan sobre la piel y, mediante la influencia
del efecto reductor de la solubilidad que tiene la humedad de la
piel, conducen a una sobresaturación y a un transporte de la
sustancia activa, aumentado por consiguiente. Resulta evidente que
queda paralizado con rapidez el aprovechamiento de tales estados en
líquidos mediante una precipitación de la sustancia activa y por las
concentraciones y las velocidades de entrega disminuidas como
consecuencia de ella. Se pueden producir y mantener durante más
largo tiempo que en unas soluciones de medios líquidos unos estados
sobresaturados en polímeros adhesivos usuales en la vía
transdérmica (J. Pharm. Sec. (2004), páginas
2039-2048). Aquí se mantuvo con éxito durante desde
varios minutos hasta varios días una concentración de hasta el
cuádruplo de la solubilidad de saturación. Sin embargo, tampoco
esta estabilidad es suficiente ni con mucho para sistemas
transdérmicos comercializables. En el caso de determinadas
sustancias activas, cuyo punto de fusión está situado muy cerca por
encima de la temperatura ambiente, tales como p. ej. la
escopolamina, tales sobresaturaciones, no obstante, se pueden
estabilizar durante un período de tiempo suficientemente largo en
ciertas circunstancias mediante unas medidas técnicas de producción
(documento US 6.238.700).
Para unas sustancias activas presentes en forma
de partículas, cuyo punto de fusión está situado manifiestamente
por encima de la temperatura ambiente (por consiguiente, por lo
tanto, por encima de aproximadamente 50ºC), con esta solución
propuesta no se puede conseguir ningún sistema estable. Mediante la
combinación de una capa que limita la entrada de la humedad de la
piel y de una matriz con un material de base insoluble en agua y
con unas inclusiones contenidas en él, que a su vez contienen la
sustancia activa, de acuerdo con el documento de patente alemana DE
39 10 543 se puede conseguir no obstante un sistema apto para el
almacenamiento, que tan solo mediando la actuación de la humedad de
la piel pasa a un estado sobresaturado y por consiguiente tan solo
al realizarse el uso desencadena el deseado flujo aumentado de la
sustancia activa.
Desgraciadamente, la solución del problema de
acuerdo con el precedente estado de la técnica sigue estando
provisto de desventajas. Así, la solución imaginada en el documento
DE 39 10 543 necesita el empotramiento o la imbibición de la
sustancia activa en una forma disuelta (en forma de una solución
sólida). Por consiguiente, para unas sustancias activas sensibles
está vinculado el peligro de la prematura desactivación por
descomposición química, puesto que las sustancias activas son menos
estables en una solución que en una forma cristalina sólida
(documento US 5.716.636). Además, el grado y la evolución
cronológica de la sobresaturación son difícilmente ajustables,
puesto que éste y ésta son dependientes del grado de hinchamiento de
las inclusiones (islotes) en conexión con la obligatoria capa que
limita la entrada de humedad. Una desventaja adicional de este
estado de la técnica consiste, de nuevo a causa de la exigencia de
poner a disposición una fase interna disuelta de la sustancia
activa, y de la necesidad de un empleo de unas cantidades
comparativamente altas de las sustancias auxiliares para el
material de base de los islotes, puesto que en caso contrario unos
medicamentos solubles no se pueden llevar a la forma de una
solución sólida. Esto hace que unos parches flexibles y delgados,
que son preferidos por los consumidores y respectivamente por los
pacientes, sean constructivamente desde difíciles hasta
imposibles.
El documento de la solicitud de patente
internacional WO 00/47191 divulga un estratificado que contiene una
sustancia activa para sistemas transdérmicos, habiendo sido
incorporada una imbibición de la sustancia activa en una matriz
adhesiva polimérica. Esta imbibición de la sustancia activa se
compone de un polímero hidrófilo no reticulado y de una sustancia
activa embebida en este polímero.
Una misión del invento que seguidamente se
describe en particular, es por lo tanto la puesta a disposición de
unos sistemas terapéuticos transdérmicos con un flujo aumentado de
la sustancia activa y con una estabilidad mejorada con respecto al
estado de la técnica, una uniformidad mejorada en la puesta a
disposición del flujo aumentado de la sustancia activa y un menor
consumo de sustancias auxiliares.
El problema planteado por esta misión es
resuelto conforme al invento mediante un sistema terapéutico
transdérmico, que tiene preferiblemente una capa trasera orientada
hacia el exterior, que limita la difusión del agua, y numerosos
cuerpos de inclusión (islotes) separados entre sí, que se encuentran
dentro de una fase externa (material de base) coherente,
esencialmente insoluble en agua, los cuales se componen de un
material soluble en agua o hinchable en agua y contienen la parte
predominante del contenido de la sustancia activa de la formulación,
la cual a su vez se presenta en su parte predominante en una forma
de estado de partículas reducidas a la escala de micropartículas o
nanopartículas.
Como componentes esenciales del material de base
se han de mencionar unos polímeros tales como un caucho, homo- o
copolímeros o polímeros de bloques sintéticos similares al caucho,
poli(ésteres de ácido acrílico) y sus copolímeros, poliuretanos,
copolímeros de etileno, un poli(isobutileno), un
poli(butileno) y poli(siloxanos). Fundamentalmente
entran en cuestión todos los polímeros que esencialmente son
insolubles en agua y que en un contacto directo e indirecto con la
piel no ejercen ningún efecto desventajoso sobre los seres
humanos.
Puesto que la unión adhesiva puede efectuarse
también a través de una capa adhesiva aplicada adicionalmente, el
material de base no debe de ser ajustado indispensablemente de modo
primario a la condición adhesiva por contacto, pero esta propiedad
es preferida para una constitución del sistema especialmente delgada
y flexible, no sobrecargadora, que también haría posible un sistema
de una sola capa. Se pueden emplear otras sustancias, conocidas
para un experto en la especialidad, con una influencia funcional
sobre el material de base, tales como p. ej. agentes
plastificantes, conferidores de pegajosidad, mediadores de
resorción, estabilizadores o materiales de carga y relleno.
Como sustancias auxiliares apropiadas para la
constitución de los cuerpos de inclusión que contienen una sustancia
activa se pueden emplear en primer lugar unos polímeros solubles en
agua o hinchables en agua. Entre éstos se han de mencionar a modo
de ejemplo: un poli(alcohol vinílico) y sus copolímeros una
poli(vinil-pirrolidona) y sus copolímeros,
poli(etilenglicoles), preferiblemente con un peso molecular
por encima de 1.000 Dalton (que por consiguiente son sólidos a la
temperatura ambiente). Los procedentes polímeros se pueden componer,
con ventaja para el dispersamiento controlado de los cuerpos de
inclusión en el material de base, ya a base de estructuras
reticuladas en forma de partículas. Otros polímeros que se pueden
emplear bien son alginatos, pululano, goma guar con goma arábiga u
otras gomas vegetales, celulosas, en particular celulosas
microcristalinas y sus derivados, tales como p. ej. una
metil-celulosa, una
hidroxietil-celulosa, una
hidroximetil-propil-celulosa, etc.,
pero también otros hidratos de carbono, tales como p. ej. almidones,
de manera especialmente preferida en una forma derivatizada o
modificada. Sin embargo, perfectamente entran en consideración
también unos polímeros peptídicos tales como colágenos y gelatinas.
Los polímeros solubles en agua e hinchables en agua tienen la
ventaja de que ellos en el caso de la absorción de agua se hacen más
dúctiles y difusibles, no de una manera repentina, sino tan solo de
un modo gradual, y por consiguiente entregan de una manera más
uniforme la(s) sustancia(s) activa(s)
encerrada(s) en él. Esto es conveniente en particular en los
casos de utilización en los cuales las partículas dispersadas de
una sustancia activa deben ser incluidas en el proceso de entrega de
la sustancia activa tan solo de una manera escalonada.
Si se prefiriese una transición más rápida, como
sustancias auxiliares a solas o añadidas a la mezcla para la
constitución de los cuerpos de inclusión que contienen una sustancia
activa se puede recurrir ventajosamente a unas sustancias de menor
peso molecular, que sean solubles en agua. En primer término entran
en cuestión aquí, a causa de su propiedad de formar partículas
resistentes a la difusión que solidifican de un modo vítreo,
azúcares y sus derivados, predominantemente sacarosa, glucosa,
lactosa y fructosa, pero también alcoholes de azúcares, tales como
sorbitol o manitol. Fundamentalmente también son apropiadas todas
las sustancias solubles en agua, farmacéuticamente compatibles, que
tienen la propiedad de licuarse bajo una tensión de vapor de agua
de aproximadamente 98 por ciento de humedad relativa (tal como se
pone a disposición por la piel), tales como p. ej. cloruro de sodio,
urea, ácido málico y ácido cítrico.
Unos aditivos para la consecución de las
funcionalidades adicionales conocidas por el experto en la
especialidad, tales como p. ej. agentes estabilizadores (en
particular antioxidantes), materiales de carga, pero también unos
agentes modificadores que actúan micelarmente (lecitinas), pueden
estar previstos según la respectiva necesidad.
Puesto que para la finalidad del invento es
esencial que los cuerpos de inclusión se formen como una fase
interna aislada en el material de base o en la fase externa, como
agentes formadores de fases se pueden añadir unas partículas
hidrófilas corpusculares, tales como un gel de sílice finamente
dividido, un dióxido de silicio nanodisperso, sulfato de calcio,
pero también ciertos polímeros tales como derivados de celulosas y
otras sustancias, p. ej. ya mencionadas más arriba, como polímeros
posibles para los cuerpos de inclusión.
Junto al complejo formado por el material de
base y los cuerpos de inclusión, que es esencial para el invento,
que en el caso más sencillo ya puede formar conjuntamente con una
capa trasera un sistema TTS completo, se pueden combinar
convenientemente con el principio conforme al invento otros
componentes del sistema que son conocidos para el mundo
especializado.
Por consiguiente el TTS conforme al invento, de
manera preferida en forma de un parche transdérmico, puede estar
constituido fundamentalmente igual a como los sistemas conocidos a
partir del estado de la técnica. La diferencia esencial para el
invento consiste en el reservorio de una sustancia activa (matriz de
una sustancia activa) mejorado conforme al invento, hecho de un
material de base esencialmente insoluble en agua, que tiene unos
cuerpos de inclusión solubles en agua o hinchables en agua, los
cuales contienen las partículas de una sustancia activa (fase en
forma de partículas).
Entre los otros componentes del sistema, arriba
mencionados, se han de mencionar p. ej. unas capas o también unas
membranas que contienen polímeros, que pueden tener una propiedad
controladora del flujo de entrada de una sustancia activa hacia la
piel o también puede moderar la absorción demasiado rápida de la
humedad procedente de la piel.
Como materiales para tales membranas son usuales
y conocidos para un experto en la especialidad un polietileno, una
poliamida, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, pero también
unas capas porosas rellenas con sustancias de bajo peso molecular.
Sin o con la utilización de una membrana, se pueden aportar también
unas capas adhesivas adicionales para la mejor fijación por el lado
de la piel, cuyas sustancias auxiliares esenciales se han mencionado
ya más arriba al realizar la explicación de los materiales de base.
Aquí se han de mencionar de una manera especialmente preferida unos
polímeros lipófilos altamente difusibles, tales como p. ej.
poli(siloxanos) y copolímeros de acrilatos. El principio
conforme al invento se puede combinar además de esto con otros
métodos para el refuerzo de la resorción. Así, se pueden añadir
unos agentes reforzadores de la penetración, que aumentan la
permeabilidad de la piel y se pueden emplear unos principios físicos
tales como una iontoforesis, una electroporación o también
ultrasonidos, así como unas microagujas.
Como sustancias activas apropiadas para las
partículas de sustancias activas pasan a emplearse preferiblemente
unas sustancias, cuyo punto de fusión está situado por encima de
50ºC. En este contexto se han de mencionar por ejemplo atropina,
cloropromazina, haloperidol, efedrina, propranolol, clonidina,
moxonidina, fentanil, indometacina,
etinil-estradiol, desogestrel, testosterona,
granisetrona, pramipexol, tetrahidrocanabinol y vinpocetina, junto
con otras muchas sustancias. Además de ello, son apropiadas, sin
embargo, también unas sustancias activas que son líquidas a la
temperatura ambiente, siempre y cuando que ellas se puedan
transformar a una forma coloidal. Dentro de este conjunto entran
por ejemplo nicotina, nitroglicerina, selegilina y bupropiona.
Esta enumeración no es exhaustiva, puesto que se
pueden emplear fundamentalmente todas las sustancias activas que
sean apropiadas farmacéuticamente para la administración por vía
transdérmica, procedentes de numerosos conjuntos de indicaciones.
Son especialmente preferidas unas sustancias activas, cuyo flujo de
saturación sobre la piel no es suficiente sin la utilización de
otros principios adicionales para el refuerzo de la resorción. Para
la determinación de estas sustancias activas especialmente
apropiadas, un experto en la especialidad llevará a cabo ensayos
previos con investigaciones de permeación en trozos aislados de la
piel, determinando él la velocidad de entrega referida a un
centímetro cuadrado, que se ha de comprobar en el caso de la
saturación en un medio inerte. Como candidatos especialmente
preferidos se pueden seleccionar por consiguiente aquellas
sustancias activas cuyo flujo de saturación (por lo tanto la
velocidad de entrega sin aplicación del principio del invento),
calculado con referencia a un área de superficie del sistema
relevante comercialmente, de 30 cm^{2}, constituya un 50% o menos
de la dosificación terapéuticamente necesaria.
El tamaño de granos de las partículas de
sustancias activas es fundamentalmente libre, siempre y cuando se
encuentre manifiestamente (de manera preferida en menos que 20%, de
manera especialmente preferida en menos que 10% y de manera muy
especialmente preferida en menos que 5%) por debajo del tamaño de
partículas de los cuerpos de inclusión (éste se encuentra
típicamente en un valor menor o igual que 50 \mum, de manera
preferida en 10-50 \mum). La plena ventaja del
invento se consigue en el caso de unos tamaños de partículas
especialmente pequeños de la sustancia activa mediante el recurso de
que entonces se puede aprovechar un aumento de la solubilidad de
saturación y por consiguiente de la actividad termodinámica.
Unas ventajas especiales del presente invento se
establecen también a partir de la estabilización de partículas de
sustancias activas muy finamente desmenuzadas. En este contexto hay
que mencionar que el conocido fenómeno de la "maduración de
Ostwald" tiene como consecuencia, de lo contrario, una
desestabilización física:
- Unas partículas finamente divididas, reducidas a una escala de micrómetros o incluso de nanómetros, tienden a un aumento del tamaño de las partículas, con la consecuencia de una energía superficial disminuida. Este fenómeno se puede observar en particular cuando las partículas de una sustancia activa están unidas unas con otras mediante un medio difusivo y entonces pueden crecer unas partículas grandes a costa de unas más pequeñas, que luego se disuelven.
Mediante la puesta a disposición conforme al
invento de un complejo con sustancias auxiliares de los cuerpos de
inclusión, que se ha hecho difícilmente difusible por desecación o
respectivamente por substracción del agua o de los disolventes, los
sistemas terapéuticos transdérmicos permanecen ampliamente
protegidos durante el almacenamiento con respecto del efecto de la
maduración de Ostwald o de la recristalización. Por consiguiente,
es posible colocar de una manera estable en almacenamiento también
unas partículas que están situadas manifiestamente por debajo de
1-10 \mum, de manera preferida incluso por debajo
de 50 nm. Tan pronto como este sistema ha sido aplicado sobre la
piel, entonces repercute positivamente la solubilidad de saturación
aumentada, debida a causas termodinámicas, de las partículas, en
relación con el aumento del flujo de una sustancia activa. También
la observación de la solubilidad de saturación aumentada (no
solamente de la velocidad de saturación) de una partícula tan
pequeña se remonta a Ostwald y es descrita mediante una fórmula por
la "ley de Ostwald-Freundlich"
("Physikalische Chemie" [Química física], VEB deutscher Verlag
für Grundstoffindustrie, Leipzig 1974, página 384).
Los métodos para la producción de tan pequeños
tamaños de partículas en el caso de cristales de sustancias activas
son conocidos para un experto en la especialidad y no son críticos
para la funcionalidad del invento. Las posibilidades de efectuar la
precipitación controlada se pueden clasificar como operaciones
farmacéuticas de base y se establecen por ejemplo a partir de la
mezcladura de una solución saturada de una sustancia activa en un
disolvente al que se le añade escalonadamente mediante mezcladura
constante un disolvente peor.
Las partículas resultantes se pueden producir
casi en cada etapa, incluso ya en la etapa de los coloides,
idealmente ya mediando adición de las sustancias o mezclas de
sustancias que posteriormente sirven como cuerpos de inclusión, por
eliminación del disolvente (desecación por atomización, desecación
superficial). Otras posibilidades de producción para sustancias
activas reducidas a la escala de nanómetros o micrómetros se
establecen a partir de técnicas de la molienda en molinos de perlas
o de la homogeneización de partículas en un entorno acuoso o no
acuoso. A modo de ejemplo se ha remitir, para una breve
recopilación, a la obra de Bushrab y Müller, (New Drugs, 5ª
edición, de 2003) pero también se pueden utilizar otros
procedimientos tales como el de la producción mediante dióxido de
carbono hipercrítico (Kümmel y colaboradores, GIT
Labor-Fachzeitschrift 5/99, (1999) páginas
511-514).
La capa trasera de los sistemas transdérmicos
puede consistir, para la finalidad conforme al invento, p. ej. en
una membrana de un poliéster (poli(tereftalato de etileno))
que actúa bloqueando al vapor de agua y oclusivamente, la cual
protege tanto contra la pérdida de la sustancia activa como también
contra la pérdida de humedad. Mediante una correspondiente
adaptación de los espesores o una elección de otros materiales (un
polietileno, un poliuretano, o estratificados de diferentes
materiales en bruto termoplásticos) se puede efectuar un ajuste
exacto del resultante estado de hinchamiento o de disolución de los
cuerpos de inclusión.
La producción de los sistemas conformes al
invento, propiamente dichos, es posible de un modo variado y
múltiple. Se han de resaltar especialmente y se prefieren, pero a
fin de cuentas se dan a modo de ejemplos, las siguientes
posibilidades, que conciernen en particular a la producción del
reservorio de una sustancia activa conforme al invento (material de
base con cuerpos de inclusión que contienen una sustancia
activa).
Por lo demás, la constitución y la producción de
los TTS conformes al invento (constitución de las capas,
materiales, sustancias auxiliares y aditivas) se puede efectuar, tal
como se ha descrito, de acuerdo con métodos conocidos para un
experto en la especialidad a partir del estado de la técnica (véase
p. ej. "Dermatological Formulation and Transdermal Systems"
[Formulación dermatológica y sistemas transdérmicos], Kenneth A.
Walters y Keith R. Brain en Dermatological and Transdermal
Formulations [Formulaciones dermatológicas y transdérmicas], NY
2002, Marcel Dekker, páginas 319-399):
- 1.
- Dispersamiento de las partículas de una sustancia activa, reducidas a la escala de micrómetros o nanómetros en una solución acuosa de la(s) sustancia(s) auxiliar(es) para la constitución de los cuerpos de inclusión que contienen una sustancia activa, la cual evita una disolución de las partículas de una sustancia activa, y una subsiguiente desecación. La desecación puede efectuarse p. ej. mediante desecación por atomización, obteniéndose inmediatamente partículas finamente desmenuzadas, o sino mediante desecación superficial con subsiguiente desmenuzamiento de las partículas. Los cuerpos de inclusión, obtenidos de esta manera, son aportados a una solución o suspensión del material de base, que se encuentra en una solución orgánica o incluso producida sin disolventes (según un procedimiento rápido de fusión en caliente), a continuación de lo cual, después de un subsiguiente revestimiento sobre la capa trasera y de una desecación de la capa, se obtiene, tras de un troquelado, un producto ya capaz de funcionar. El reservorio con la sustancia activa (material de base y cuerpos de inclusión) se ha estructurado aquí en forma autoadhesiva.
- 2.
- La formulación de los cuerpos de inclusión sólidos en común con la sustancia activa se puede conseguir ya también en presencia del material de base. Para esto, se produce por agitación una solución orgánica del material de base, no miscible con agua, y en ésta se produce una solución o dispersión de las sustancias auxiliares para la constitución de los cuerpos de inclusión (incluyendo a la sustancia activa) en una mezcla acuosa o que se compone por lo menos de un disolvente más polar, la cual es dispersada en la solución del material de base. La dispersión del tipo líquido/líquido es a continuación revestida asimismo sobre la lámina de capa trasera en un espesor de capa uniforme. Mediante el subsiguiente proceso de desecación, los cuerpos de inclusión se consolidan mediando pérdida del disolvente. Mediante una apropiada regulación del procedimiento de desecación, se consigue que en la última etapa de la eliminación del disolvente, se formen en los cuerpos de inclusión unas formas precipitadas reducidas a la escala de nanómetros o micrómetros de la sustancia activa, cuyo crecimiento ulterior de las partículas es reprimido por la terminación del proceso de desecación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una variante de este segundo procedimiento es la
adición de unas sustancias activas, que ya han sido reducidas a la
escala de nanómetros, a la mezcla total de los disolventes. Un
enriquecimiento preferido de los cristales de las sustancias
activas en los cuerpos de inclusión previamente formulados, que
todavía contienen disolventes, se efectúa regularmente mediante la
mojabilidad en la fase interna, que ha sido mejorada a causa de la
polaridad.
La elección exacta de los dimensionamientos de
los espesores de capas y de las polaridades de los componentes
individuales del sistema se debe establecer naturalmente por
separado para cada caso individual de utilización. Para que se
presente la ventaja conforme al invento, hay que retener dos
procedimientos de regulación para la magnitud del flujo de la
sustancia activa que se ha aumentado conforme al invento.
- 1.
- La elección del tamaño de granos del contenido de la sustancia activa en forma de partículas de los cuerpos de inclusión, que, de acuerdo con la ecuación de "Ostwald-Freundlich-Gleichung" ya mencionada, tiene como consecuencia una correspondiente solubilidad más alta de saturación, y
- 2.
- El efecto adicional, que se establece a partir de la desecación de las capas del sistema transdérmico que se efectúa mediante calor, y una sobresaturación condicionada por el calor.
\vskip1.000000\baselineskip
2,5 g de una gelatina se disuelven en 100 ml de
un agua caliente a 50ºC. Después de esto se suspenden en la
solución de la gelatina 0,5 g de cristales de una sustancia activa
(testosterona, reducida a tamaño de micrómetros) (con el agitador
de 4 paletas, de 500-1.000 rpm). A continuación, la
suspensión se vierte en un vaso de precipitados, que contiene una
solución acuosa de goma arábiga (al 2,5%, en p/v = peso/volumen).
Se añaden a esto 400 ml de agua, el valor del pH se disminuye a
3,0-4,3 con ácido clorhídrico (1 N) y la mezcla se
enfría a 4ºC. Después de la sedimentación de las microcápsulas
durante dos horas, el material sobrenadante se decanta y las
partículas se endurecen, por adición de 2 veces 150 ml de etanol al
sedimento. Al final, las microcápsulas se separan por filtración y
se secan durante una noche hasta obtener una constancia de la
masa.
Las partículas producidas se suspenden en 10,0 g
de un pegamento de silicona (p. ej. Bio PSA 4201) y se agitan
homogéneamente para formar una masa. Esta masa es luego extendida
con una rasqueta manual sobre una lámina de PET de 100 \mum
polimerizada con flúor en una capa de base de 50 a 100 \mum, y es
secada a 30ºC y forrada con una lámina transparente de PET de 15
\mum.
\vskip1.000000\baselineskip
0,5 g de testosterona se disuelven en 10,0 g de
una solución de una etil-celulosa en etanol (al
27,3%). Luego la solución se suspende en 14,0 g de un pegamento de
silicona (p. ej. Bio PSA 4201) y se agita homogéneamente para
formar una masa. Esta masa es extendida luego con una rasqueta
manual sobre una lámina de PET de 100 \mum polimerizada con
flúor, en un espesor de capa de 50 a 100 \mum, y es secada a 80ºC
y forrada con una lámina transparente de PET de 15 \mum.
El presente invento es explicado adicionalmente
a modo de ejemplo con mayor detalle mediante las Figuras 1 a 3:
La Fig. 1 muestra un TTS (parche transdérmico)
conforme al invento, que se compone solamente de 2 capas:
Significan: (1) una capa trasera orientada hacia el exterior, (2) un
material de base de la capa activa -que contiene la sustancia
activa-, (3) unos cuerpos de inclusión, que contienen las partículas
de sustancia activa (4), y (5) una lámina protectora desprendible,
que protege al TTS con respecto del uso. Después de la retirada de
la lámina protectora (5), el TTS es aplicado sobre la piel con esta
cara autoadhesiva.
La Fig. 2 muestra un TTS conforme al invento,
que tiene una capa adhesiva (6) adicional.
La Fig. 3 muestra un TTS conforme al invento,
que adicionalmente dispone de una membrana de control (7).
Claims (18)
1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) con
una matriz que contiene una sustancia activa, la cual contiene a su
vez un material de base insoluble en agua esencialmente, que tiene
unos cuerpos de inclusión solubles en agua o hinchables en agua, los
cuales contienen unas partículas de la sustancia activa en forma de
micro- o nano-partículas.
2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una
constitución estratificada.
3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende dos
capas, una capa trasera orientada hacia el exterior y una capa que
contiene la sustancia activa.
4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque tiene una
capa adhesiva.
5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizado porque tiene
una membrana de control.
6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 5,
caracterizado porque los cuerpos de inclusión tienen un
tamaño de partículas de menos que 50 mm.
7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 6,
caracterizado porque el tamaño de las partículas de una
sustancia activa es de menos que 10% del tamaño de partículas de los
cuerpos de inclusión; de manera preferida el tamaño está situado por
debajo de 50 nm.
8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 7,
caracterizado porque la sustancia activa tiene un punto de
fusión situado por encima de 50ºC.
9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 8,
caracterizado porque el material de base de la matriz de la
sustancia activa contiene un caucho, homo- o
co-polímeros o polímeros de bloques sintéticos
similares al caucho, poli(ésteres de ácido acrílico) o sus
copolímeros, poliuretanos, un poli(isobutileno), un
poli(butileno) o poli(siloxanos).
10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9,
caracterizado porque los cuerpos de inclusión contienen un
poli(alcohol vinílico) o sus copolímeros, una
poli(vinil-pirrolidona) o sus copolímeros, un
poli(etilenglicol), un alginato, pululano, goma guar con goma
arábiga, una celulosa o sus derivados, o almidones o derivados de
almidones.
11. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 10,
caracterizado porque la sustancia activa es atropina,
cloropromazina, haloperidol, efedrina, propranolol, clonidina,
moxonidina, fentanil, indometacina,
etinil-estradiol, desogestrel, testosterona,
gramisetrona, pramipexol, tetrahidrocanabinol o vinpocetina.
12. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 11,
caracterizado porque la matriz con un contenido de la
sustancia activa contiene otras sustancias auxiliares o aditivas
adicionales.
13. Procedimiento para la producción de la
matriz que contiene la sustancia activa de un sistema terapéutico
transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1
hasta 12, que comprende las etapas de:
- a)
- dispersamiento de las partículas de la sustancia activa, reducidas a la escala de micrómetros o de nanómetros, en una solución de las sustancias auxiliares para la constitución de los cuerpos de inclusión,
- b)
- desecación de la dispersión y desmenuzamiento de las partículas obtenidas, y
- c)
- incorporación de los cuerpos de inclusión que contienen la sustancia activa, obtenidos después de la etapa b), en una solución o suspensión del material de base.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, realizándose que la incorporación de los cuerpos
de inclusión en el material de base se efectúa sin disolventes según
la etapa c).
15. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, realizándose la incorporación de los cuerpos de
inclusión del material de base de acuerdo con la etapa c) se efectúa
según un procedimiento rápido de fusión en caliente.
\newpage
16. Procedimiento para la producción de la
matriz que contiene una sustancia activa de un sistema terapéutico
transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1
hasta 12, que comprende las etapas de:
- a)
- preparación de una dispersión del tipo líquido/líquido, que se compone de una solución del material de base no miscible con agua y de una solución o dispersión de la sustancia activa y de las sustancias auxiliares para la constitución de los cuerpos de inclusión en agua, un disolvente polar o una mezcla de agua y de un disolvente polar, y
- b)
- desecación de la dispersión que se ha obtenido después de la etapa a).
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 13 hasta 16, caracterizado porque las
sustancias auxiliares comprenden un agente formador de fases.
18. Utilización de un sistema terapéutico
transdérmico de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1
hasta 12 para la aplicación de sustancias activas medicinales sobre
la piel de un paciente.
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